HU194874B - Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof - Google Patents

Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof Download PDF

Info

Publication number
HU194874B
HU194874B HU852801A HU280185A HU194874B HU 194874 B HU194874 B HU 194874B HU 852801 A HU852801 A HU 852801A HU 280185 A HU280185 A HU 280185A HU 194874 B HU194874 B HU 194874B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pyrimidinyl
piperazinyl
pyrrolidinone
methyl
Prior art date
Application number
HU852801A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38342A (en
Inventor
Joseph P Yevich
Ronald J Mattson
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HUT38342A publication Critical patent/HUT38342A/hu
Publication of HU194874B publication Critical patent/HU194874B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, bioaktív hatású és gyógyszerként alkalmazható heterociklusos vegyületek, közelebbről megjelölve olyan 1,4-diszubsztituált piperazinszármazékok előállítására, amelyekben az egyik szubsztituens egy pirimidin-2-il-gyűrü, a másik pedig egy hídként szereplő csoport útján a piperazingyűrű másik nitrogénatomjához kapcsolódó l-pirfolidin-2-on gyűrűs csoport. Ezek az új vegyületek a gyógyászatban különféle öregkori demenciák és hasonló szenilitási állapotok gyógykezelésére alkalmazhatók.
A különféle öregkori demenciák klinikai vonatkozásai, valamint az ezekkel járó geriátriái problémák jól ismertek a szakmabeliek előtt. Az ilyen öregkori rendellenességek különféle gyógyszeres kezelési lehetőségei ma is kutatás tárgyát képezik. Az ilyen célra alkalmazott gyógyszerek egyik csoportját az úgynevezett nootrop szerek képezik; egyes ilyen szereknek az Alzheimer-kór néven ismert betegségben szenvedők kezelésére való alkalmazhatósága jelenleg is klinikai vizsgálatok tárgyát képezi. (Az Alzheimer-kór az idősebb korban viszonylag gyakran fellépő központi idegrendszeri kóros állapot).
A jelenleg klinikai vizsgálatok alatt álló ilyenfajta gyógyszerek a csatolt rajz szerinti (1) általános képletnek megfelelő N-helyettesített 2-pirrolidinon-származékok sorába tartoznak; a fontosabb ilyen (1) általános képletű szerek az alábbi szubsztituenseket tartalmazzák;
a: X = H; R = -CH2CONH2 (piracetam) b: X = OH; R = -CH2CONH2 (oxiracetam) c: X = H; R = -CH2CONH(CH2)2N[CH/ /(CH3)2]2 (pramiracetam) d: X = H; R = p-CH3O-G6H4-CO- (aniracetam).
A fenti vegyületekkel eddig rendelkezésre álló klinikai eredmények azt mutatják, hogy ezeknek a szereknek lehet bizonyos előnyös hatásuk az öregkori demenciás állapotok gyógykezelése terén.
További ilyenfajta szerek általában a csatolt rajz szerinti (2) általános képletnek megfelelő szerkezetet mutatnak; ebben a képletben A valamely hídként szereplő csoport, mint alkil-, alkanolil-, alkil-amido-alkil- és hasonló, B pedig valamely szubsztituens csoportot képvisel.
A 2 023 594. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szorongásos és depressziós állapotok gyógykezelésére ajánlott 1-helyettesített alkil-4- (3-trifluor-metil - tio-fenil)-piperazinokat ismertet, amelyek a (3) általános képletnek megfelelő szerkezetűek (n = 2 vagy 3).
Az 1979.03.20. napján kiadott 4 145 347. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (L’Italien és társai) szenilitásban szenvedő személyek gyógykezelésében hatásosnak mondott N-(helyettesített-amino-alkil) -2-oxo- 1-pirrolidin-karbonsav-amidokat ismertet; az e leírásban ismertetett legfontosabb vegyületek a (4) általános képletnek megfelelő 2 szerkezetűek; e képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metiicsoportot képvisel, n = 1-4.
Az 1983.02.08. napján ugyancsak L’Italien részére megadott 4 372 960. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás N-(helyettesített-amino-alkil) -2-oxo-l-pirrolidin-karbonsav-amidok kvaterner származékait ismerteti, amelyek az (5) általános képletnek megfelelő szerkezetűek és szenilitás elleni, memória-fokozó és amnézia gyógykezelésére alkalmas hatásúak; az (5) általános képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoportot, X'valamely gyógyászati szempontból elfogadható aniont képvisel, n = 1-4.
Az 1983.09.28.napján közzétett 899OO.sz. európai szabadalmi bejelentés a (6) általános képletnek megfelelő szerkezetű piperazinszármazékokat — ahol R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, R1 allil-, cinnamil- vagy p-metoxi-benzil-csoportot képvisel — ismertet, amelyek a leírás szerint különösen az öregkori agyi érrendszeri kóros állapotok kezelésére alkalmasak.
Malawska és munkatársai „Synthesis and Pharmacologícal Properties of Somé 2-Pyrrolidinone Mannich Bases“ c. közleményükben [Polish Journal of Pharmacology, 34, 373-382 (1982)] többek között a (7) általános képletnek megfelelő vegyületeket — ahol X hidrogén- vagy klóratomot képvisel — ismertetnek, amelyek a közlemény szerint fájdalomcsillapító és gyengén gyulladásgátló hatásúak.
A fent idézett közleményekben leírt valamennyi vegyület eltér a jelen találmány szerinti új vegyületektől, amelyek szintén a fentebb említett (2) általános képletnek megfelelő szerkezetűek, de ezekben az új vegyületekben a B szubsztituens helyén heterociklusos gyűrű, mégpedig a 2-pirimidinil-csoport áll, szemben a fentebb ismertetett közlemények szérinti vegyületekkel, amelyek a B szubsztituens helyén alkil-, aril- vagy aralkilcsoportokat tartalmaznak.
A találmány szerinti új vegyületektől még nagyobb mértékben különbözik az a nagyszámú vegyület, amelyeket Wu, Temple, New és munkatársaik írtak le pszichotróp hatású szerekként (Wu és társai, 3 717 634. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1973.02.20.; Temple: 4 423 049. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1983.12.27; New és Yevich: 1983.09.12. napján benyújtott 531 519. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés). Ezek a vegyületek általában a (8) általános képletnek megfelelő szerkezetűek (n = 1-4). Ezek és a hozzájuk hasonló vegyületek azonban N-helyettesített gyűrűs imid-, például szukcinimid-, glutárimid- stb. származékok és így határozottan eltérnek a jelen találmány szerinti új vegyületektől.
Hasonlóan eltérő szerkezetűek az Okazaki és társai (4 420 481. sz. amerikai egyesült
-2194874 államokbeli szabadalmi leírás, kiadva 1983.12.13. által leírt és a (9) képletnek megfelelő szerkezetű,valamint a Weber és társai Í4 216 216. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, kiadva 1980.08.05.) által leírt és a (10) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületek, amelyek sem laktám-gyűrűt, sem 2-pirimidinil-csoportot nem tartalmaznak.
összefoglalólag tehát megállapítható, hogy az eddigi irodalomban ismertetett nagyszámú analóg vegyület egyike sem hasonló a találmány szerinti új pszichogeriatriai gyógy hatású vegyületekhez.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek felelnek meg; ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R2 hidrogénatomot, vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor -metil vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoportot,
X kémiai kötést, -C-, -CH2- vagy -ONH-CH2i t
O - θ
-CH2- csoportot képvisel.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók főként öregkori demenciás állapotok gyógykezelésére alkalmas geriátriái gyógyszerkészítményekben. Számos ilyen vegyület a farmakológiai vizsgálatok során az agyműködést javító és/vagy enyhe központi idegrendszeri stimuláló hatást is mutatott. Ezeket a hatásokat EEG (elektroenkefalográfiai) vizsgálatokkal, valamint a patkányon ECS által kiváltott amnézia megelőzése alapján és idős patkányokon végzett labirintus-tesztekkel igazoltuk.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmaznak; a különösen előnyös (I) általános képletű vegyület X helyén kémiai kötést tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati alkalmazása céljaira egyes esetekben előnyösebbek lehetnek a gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók, vagyis az olyan sók, amelyek anionja nem idéz elő szignifikáns toxikusságot vagy nem befolyásolja a szerves kation farmakológiai aktivitását. Az ilyen savaddíciós sók általában az (1) általános képletnek megfelelő bázisnak a kívánt szerves vagy szervetlen savval, előnyösen oldatban lefolytatott reagáltatása, vagy bármely más szokásos és a szakmabeliek által ismert módszer alkalmazása útján állíthatókelő. Az ilyen savaddíciós sók előállítására alkalmas szerves savak példáiként a maleinsav, ecetsav, borkősav, propionsav, fumársav, izetionsav, borostyánkősav, embonsav, pivalinsav és hasonlók, az alkalmazható szervetlen savak példáiként a hidrogén-halogenidek, mint a sósav, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid, továbbá a kénsav, foszforsav és hasonlók említhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a találmány értelmében az alábbi szintézis-módszerekkel állíthatók elő:
a) az X helyén kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R’ és R2 jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely A helyén -NH csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol R' jelentése egyezik a fent megadottal — és a B helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet egy R2CHO általános képletű aldehiddel — ahol R2 jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk; vagy
b) az X helyén -CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely A helyén oxigénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fentivel egyező — egy B helyén H2N-CHR2-CH2- csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott köztiterméket tionil-kloriddal cikiizáljuk, vagy
c) az X helyén -CO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 és R2 á fenti jelentésüek — előállítása esetén valamely A helyén >N-CHR2-COOMe csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — a B helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy
d) az X helyén -CO-NH-(CH2)2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely A helyén )N-CHR2-COOMe- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — egy B helyén H2N-CH2-CH2- csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A fenti a) eljárást vázlatosan a csatolt rajz szerinti 1. reakcióvázlaton bemutatott „A. módszer szemlélteti. A reakcióvázlaton Rl és R2 jelentése egyezik a fentebb megadottal. Az „A. módszer szerinti eljárásban a (Ila) általános képletű, adott esetben R‘-helyettesített 2-pirrolidont formaldehiddel,illetőleg az Rz szubsztituenst tartalmazó aldehiddel és a (lile) képletű l-pirimidin-2-il-piperazinnal kondenzáljuk, és így a szűkebbkörü (la) általános képletnek megfelelő szerkezetű, X helyén egyszerű kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű terméket kapjuk.
A fenti b) eljárás szerint — amelyet az
1. reakcióvázlaton a „B. módszer szemléltet — a (Hb) általános képletű gamma-butirolaktont az 1 -pirimidin-2-il-piperazin (Illb) általános képletű amino-alkil-származékával reagáltatjuk, amikoris egy (IV) általános képletű gamma-hidroxiamid köztitermék kelet kezik, amelyet azután alkalmas oldószerben, 3
-3194874 például acetonitrilben tionil-kloriddai ciklizálunk és így az ugyancsak az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (Ib) általános képletnek megfelelő szerkezetű, X helyén -CH2- csoportot tartalmazó terméket kapjuk.
A fenti c) eljárást az 1. reakcióvázlat második lapján bemutatott „C. módszer szemlélteti, amely szerint egy (IIc) általános képletű pirrolidin-ecetsavésztert reagáltatunk (lile) képletű l-pirimidin-2-il-piperazinnal, és így az (Ic) általános képletnek megfelelő szerkezetű, X helyén -CO- csoportot tartalmazó (1) általános képietü vegyülethez jutunk.
Végül a fenti d) eljárás szerint — amelyet az 1. reakcióvázlaton ugyancsak bemutatott „D. módszer szemléltet — a (IIc) általános képletnek megfelelő pirrolidinon-ecetsavésztert az 1 -pirimidin-2-il-piperazin (Illb) általános képletű alkil-amino-származékával reagáitatjuk, és így az (Id) általános képletnek megfelelő szerkezetű, X helyén -CO-NH-(CH2)2- csoportot tartalmazó (I) általános képietü terméket kapjuk.
Az (1) általános képletű vegyületeknek a fenti A., B., C. vagy D. módszerrel előállítása során ismert és a kémiai irodalomban részletesen leírt eljárási műveleteket alkalmazunk. E módszerek példáit, a megfelelő kiindulási anyagok szintézisének a leírásával, az alábbiakban ismertetni fogjuk. A fent leírt módszerek egyes kiindulási anyagai szintén ismert és a kereskedelemben is beszerezhető vegyületek, mint például a (II) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint az R2CHO általános képletű aldehidek, így ezek előállítási módjának részletes leírására nincs szükség.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képietü vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek;fokoz zák az ember és az emlős állatok emlékező és tanuló képességét.Ebből a szempontból ezek a vegyületek állatkísérletben patkányon olyan kortikális EEG diagramokat mutatnak, amelyek enyhe központi idegrendszeri stimulációnak felelnek meg és hasonlóak az aniracetam nootrop szerrel (amelyet összehasonlításul alkalmaztunk) kapott diagramokhoz. Egyes ilyen vegyületeket állatkísérletekben, az Y-utas próbában is alkalmaztunk idős patkányokon; azt tapasztaltuk, hogy a vizsgált vegyületek növelik az állatok tanuló képességét ebben a kísérletben. Alkalmaztunk más kísérleti módszereket is a vegyületek központi idegrendszeri hatásainak meghatározására. Azt tapasztaltuk, hogy ezek a vegyületek másfajta központi idegrendszeri hatásokat nem mutatnak és így előnyös szelektív hatású szereknek mutatkoznak.
A találmány szerinti vegyületek különböző hatásainak értékelésére és a vegyületek ennek megfelelő osztályozására az alább ismertetett in vivő teszteket alkalmaztuk.
1. In vivő tesztek, az (I) általános képietü vegyületek hatásainak értékelésére
1. Kondicionált kikerülési reakció (CÁR), a szer trankvillizáló aktivitásának mérésére, 4 gyakoroltatott, koplaltatok patkányokon, az elektromos sokk kikerülési reakciójának gyengülése alapján; vő.: Albert, Pharmacologist 4, 152 (1962); Wu és munkatársai, J. Med. Chem. 12, 876-881 (1969).
2. Katalepszia visszafordítása, patkányon, a neuroleptikus szer által előidézett katalepszia visszafordítása szempontjából mutatott hatás mértékeként.
3. Vogel-féle konfliktus-ellenes teszt, a szer lehetséges anxiolitikus aktivitásának mérésére; a kísérlet során azt vizsgálják, hogy növeli-e a szer a szomjas patkány víz után való nyaldosását az állat elektrosokkal szembeni averziójának elnyomása útján.
4. EEG: ez kvantitatív teszt, amellyel meghatározhatók a központi idegrendszerre ható .vegyületek különféle hatásai, a vegyületek EEG-profiljának különböző standard referencia-vegyületek EÉG-profiljával való összehasonlítása Útján.
5. Az útvesztő-tesztben való tanulás idősebb patkányoknál: az idős (körülbelül 24 hónapos korú) patkányokat 24 óra hosszat éheztetik az Y-alakú útvesztőben való gyakoroltatás megkezdése előtt. A gyakoroltató kísérlet során az Y-útvesztő mindkét ágának végén táplálék-pasztillákat helyezünk el a cél-dobozokba. A patkány az Y-útvesztő bármelyik ágát választhatja, hogy táplálékhoz jusson. Ha valamelyik ágat választotta, akkor a patkányt visszatartják a választott ágban és engedik, hogy rágcsálja a jutalom-táplálékot. Közvetlenül ezután beadják a patkánynak a vizsgálandó vegyület kívánt adagját. A döntő kísérlet 24 óra múlva következik; a patkányokat éjjelen át megint koplaltatják, majd az útvesztőbe helyezik az állatot. Ekkor azonban egyik cél-dobozba sem helyeznek táplálékot. Helyes reakcióként azt regisztrálják, ha a patkány újból az előző napon választott ágba lép be. A patkánynak a kiindulási doboztól a cél-dobozig való haladása során mutatott késlekedését stopperórával mérik.
6. Az ECS által kiváltott amnézia megelőzése: ennek a tesztnek a gyakorlási szakaszában beadják az állatoknak a vizsgálandó vegyületet, illetőleg a hatóanyag nélküli kontroli-oldatot és 30 perccel később egy elektromos áram alá helyezett rácson levő szigetelt ’apra helyezik az állatot. Ha az állat lelép erről a lapról, a lábán elektromos sokkot szenved mindaddig, míg vissza nem mászik a szigetelt lapra. Ha 24 óra múlva ismét a szigetelt lapra helyezik az állatot (retenciós teszt), a kontroli-patkányok nem lépnek le a lapról, hanem a biztonságos helyen maradnak, ami arra mutat, hogy emlékeznek az előző napi kellemetlen tapasztalatra. Azok a patkányok, amelyek ECS-kezelésben részesültek (50 mA, 400 Msec ideig, szaruhártyaelektródon keresztül) (közvetlenül a gyakoroltatás után, majd 24 óra múlva vizsgálták őket a fenti módon, sokkal hamarább léptek ’e a szigetelt lapról, mint a kontroli-állatok. \z ECS-kezelésben részesített patkányok ilyen
-4194874 emlékezethiánya azt mutatja, hogy az (ECS-kezelés amnéziát okozott és ez nyilvánul meg a patkánynak a teszt során mutatott viselkedésében. A vizsgált vegyület beadása gátolhatja az ECS által okozott amnézia kialakulását; a vegyület ezirányú hatásosságát az bizonyítja, hogy a „gyakoroltatás 4- ECS” után 24 órával az állatoknak a szigetelt lapról való lelépésig mutatkozó késlekedése a vegyülettel kezelt állatoknál szignifikánsan hosszabb idejű, mint a csupán kontroli-oldattal kezelt állatoknál.
A fent felsorolt tesztek során a vizsgált vegyületek által mutatott farmakológiai profil azt bizonyítja, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag is hatásosaknak ígérkeznek a felismerőképesség javítására; a vegyületek által mutatott .EEG kép összhangban áll a központi idegrend szerre gyakorolt enyhe stimuláló hatással; il le főleg a vegyületek EEG-profilja minőségileg hasonló a standard nootrop szerként ismert aniracetaméhöz. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselői az idős patkányokkal végzett Y-útvesztő tesztben az állatok tanulóképességének szignifikáns megnövekedését és a normális korú patkányoknál az ECS-kezelés által kiváltott amnézia megelőzését okozták. Emellett úgy látszik, hogy ezek a vegyületek szelektív hatásúak annyiban, hogy az említett hatás mellett csak kevéssé vagy elhanyagolható mértékben mutattak hatásosságot az egyéb központi idegrendszeri hatások kimutatására szolgáló tesztekben.
A találmány szerinti eljárással előállítható legelőnyösebb (I) általános képletű vegyület (amely R1 és Ic helyén egyaránt hidrogénatomot, X helyén pedig kémiai kötést tartalmaz) patkányon az aniracetam referencia-vegyületéhez hasonló EEG-profilt mutat, de erősebb hatású, mint az aniracetam. E vegyületnek az aniracetamhoz viszonyítva nagyobb hatásosságát idős patkányokon az Y-útvesztő teszttel is kimutattuk; ez a teszt jól értékelhető modellt nyújt az állatok viselkedésének értékelésére.
A fent ismertetett teszttelési módszerekkel a találmány szerinti vegyületek egyes jellemző képviselőivel az alábbi farmakológiai kísérleti eredményeket kaptuk;
a) A kondicionált kikerülési (CÁR) tesztben az 1 -{2-[4 - (2 - pirimidinil)-1 -piperazi nil] -etil)-2-pirrolidinon-hidroklorid-hidrát (op. 185-187°C) patkányon orális beadás esetén
52,6 mg/kg ED50-értéket mutat.
b) A trifluoperazinnal kiváltott katalepszia visszaíordítási tesztben ugyanez a vegyület patkányon, orális beadás esetén 12,9 mg/ /kg ED50-értéket mutatott.
c) Az EEG-tesztben, patkányon, orális beadással a fenti vegyület 10,0 mg/kg adagban, az 5-metil-1 -{[4- (2-pirimidinil) -1 -piperazinil] -metil}-2-pirrolidinon-hidroklorid (op. 188-190°C, boml.), valamint az l-{[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil] -etil}-2-pirrolidinon - hid8 roklorid (op. 161-I63°C) 100 mg/kg adagban mutatott az aniracetam referencia vegyületével egyező vagy azt meghaladó aktivitást, míg az 1-[(2-oxo-1-pirrolidinil )-acetil] -4- (2-pirimidinil) -piperazin-2-propanolát (op. Í85-187°C) valamivel gyengébb aktivitású volt.
d) Az ECS-amnézia megelőzési tesztben patkányon az 1-{[4-. (2-pirimíd inil) -1 -piperaziuil]-metilj-2-pírrolidinon 10 mg/kg, az 1-{(3-klór-fenil) - [4-(2-pirimidinil) -1 - píperazinil]-metil}-2-pirrolidinon pedig 25,0 mg/kg s.c. adagban mutatott határozott aktivitást.
összefoglalólag megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek nootrop tulajdonságúak és így különösen alkalmasak a felismerőképesség javítását célzó gyógykezelésre. Ez a gyógykezelés oly módon történhet, hogy a fenti meghatározásnak megfellelő (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik hatásos adagját adják be a kezelendő embernek vagy emlős állatnak. Az (1) általános képletű vegyületek beadási és adagolási módja ugyanolyan lehet, mint a referencia-vegyületként már említett piracetam esetében, vö.: Reisberg és munkatársai, Drug Development Research 2, 475-480 (1982); Weng és munkatársai, Rational Drug Therapy 17 (5), 1-4 (1983); Reisberg és munkatársai, „Psvchopathalogy in the Aged, Colé és Barrett kiadása, Raven Press, New York, 1980., 243245 old. Az adagolás mértékét és módját azonban minden esetben gondosan a körülményekhez kell szabni,az orvos szakmai Ítélőképessége alapján, a kezelendő személy vagy állat korát, testsúlyát és állapotát,az adagolás módját, valamint a mentális gyengülés természetét és mértékét is figyelembe véve; így a napi ad ag körülbelül 0,1 g és 10 g között, előnyösen 0,5 g és 5 g között lehet orális beadás esetén. Egyes esetekben kielégítő therápiás hatás érhető el kisebb adagokkal is, míg más esetekben nagyobb adagok alkalmazása is szükséges lehet. Amint ez a klinikai farmakológiában járatos szakember számára nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyület szükséges napi adagja egyszerre vagy a nap folyamán több rész-adagra elosztva is beadható.
Az (I) általános képletű vegyületekkel vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikkal való kezelés orális, rektális vagy parenterális (tehát intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután úton történhet.. Általában előnyös az orális úton történő beadás, figyelembe veendő azonban, hogy ilyen úton nagyobb adag szükséges ugyanolyan hatás elérésére, mint parenterális beadás esetén. A helyes klinikai gyakorlatnak megfelelően, a találmány szerinti vegyületek beadása olyan koncentráció-szinten eszközlendő, amely elegendő a kívánt nootrop hatások kifejtésére anélkül, hogy káros vagy nem kívánatos mellékhatások fellépését idézné elő.
-5194874
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyászatban általában valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal elkészített gyógyszerkészítmény alakjában alkalmazzuk. Az ilyen célokra alkalmas gyógyszerkészítmények legalább egyfajta (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak kisebb vagy nagyobb mennyiségben, általában 95 tömeg %-tól 0,5 tömeg %-ig terjedő mennyiségi arányban, valamely (vagy többféle) szilárd, félszilárd vagy folyékony vivőanyag vagy hígítószer, továbbá adott esetben a gyógyhatás szempontjából közömbös, nem toxikus és gyógyszerészeti szempontból elfogadható töltőanyag és/vagy segédanyag kíséretében. A gyógyszerkészítményeket előnyösen adagolási egységek, vagyis fizikailag különálló, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységek alakjában készítjük el. Az adagolási egység az egyszeriadagot vagy esetleg annak többszörösét vagy például felét, egyharmadát vagy ennél is kisebb részét tartalmazhatja. Előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk egy adagolási egységben, amely elegendő ahhoz, hogy egy vagy több ilyen adagolási egység beadásával a kívánt gyógyászati hatás elérhető legyen. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények kívánt esetben valamely más (nem szinergetikus hatású) gyógyszer-hatóanyagot is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolási egységenként célszerűen 0,1-1,0 g hatóanyagot tartalmazhatnak és a szokásos gyógyszeralakokban, tehát tabletták, pilulák, kapszulák, porok, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, elixirek vagy vizes oldatok alakjában készíthetők el. Orális beadás céljaira szolgáló készítmények előnyösen tabletták vagy kapszulák alakjában készíthetők el, a szokásos segédanyagok, mint kötőanyagok (például szirup, akácia, zselatin, szorbit, tragakanta vagy polivinil-pirrolidon) töltőanyagok (például laktóz, szacharóz, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin), simítószerek (például magnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol vagy szilícium-dioxid) a szétesést elősegítő adalék ( például keményítő) és nedvesítőszer ( például nátrium-lauril-szulfát) alkalmazásával. Az (I) általános képletű vegyületeket oldat vagy szuszpenzió alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények elkészítéséhez a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok alkalmazhatók, így parenterális beadás céljaira vizes oldatokat (intravénás injekciókhoz) vagy olajos szuszpenziókat (intramuszkuláris injekciókhoz) készítünk. A kívánt tisztaságú, stabilitású és parenterális beadásra alkalmas készítmények előállítása oly módon történhet, hogy vízben vagy például többértékü alifás alkoholban, mint glicerinben, propilén-glikol6 bán, polietilén-glikolban vagy ezek elegyében 0,1 tömeg % és 10 tömeg % közötti menynyiségű hatóanyagot oldunk. Polietilén-glikol· ként nem illékony, általában folyékony, vízben és a szerves folyadékokban egyaránt oldódó, körülbelül 200 és 1500 közötti molekula tömegű polietilén-glikolok elegyét alkalmazhatjuk.
Atalálmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, valamint az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a konkrét kiviteli példákra korlátozva. A példákban megadott hőmérséklet-értékek. Celsius-fokokban értendők.
A példákban megadott magmágneses rezonancia-színkép-értékek a δ kémiai eltolódásokat mutatják 1 rész/1 000 000 rész (ppm) értékekben, tetrametil - szilán (TMS) referencia - standardra vonatkoztatva. A proton-NMR spektrális adatoknál a különböző eltolódásokra megadott viszonylagos felület-értékek megfelelnek az adott molekulabeli funkciós egység hidrogénatom-számának. Az eltolódások multiplicitás szempontjából való természetét széles szingulett (bs), szingulett (s), multiplett (m), dublett (d), dublettek dublettje (dd) vagy kvadruplett (q) alakjában adjuk meg. A további alkalmazott rövidítések: (DMSO-d6 (deutero-dimetil-szulfoxid), CDC13 (deuterokloroform), egyébként csak a szokásos rövidítéseket alkalmazzuk. Az infravörös spektrum-adatok (IR) csupán a funkcionális csoportok azonosítására alkalmas hullámszámokat (cm*1) tartalmazzák. Az infravörös spektrum-adatok meghatározása során kálium-bromidot (KBr) alkalmaztunk hígítószerként. Az elemzési adatokban szereplő százalékok tömeg%-ban értendő.
Az alábbi 1. és 2. pél'da a találmány szerinti eljárás köztitermékeinek előállítási módját szemlélteti.
1. példa l-Pirimidin-2-il-piperazin (lile)
100 g (1,16 mól) vízmentes piperazin es 58 g (0,47 mól) natrium-karbonát 465 ml vízzel készített meleg (körülbelül 50°C hőmérsék letű) oldatához keverés közben, kis részletekben, körülbelül 1 óra alatt 53 g (0,46 mól) 2-klór-pirimidint adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét eközben külső hűtéssel 50°C és 65°C között tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 1 óra hosszat keverjük 50-65°C hőmérsékleten, majd lassan, 2 óra alatt 35°C-ra hagyjuk lehűlni. Az elegyet ezután leszűrjük az 1,4-dipirimidinil-pipera· zin eltávolítása céljából, majd a szürletet 350-350 ml kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; maradékként 62 g olajos szilárd terméket (az elméleti hozam 82 %-a) kapunk, amelyet kívánt esetben desztillálással tisz-6194874 tít'unk (forráspont 266 Pa nyomáson 118-120°C) vagy sóvá alakítjuk át.
2. példa
2- [4- (2-Pirimidinil) -1-piperazinil] -etán-amin (Illb)
38,1 g (0,15 mól) N-(bróm-etíl)-ftálimid,
24,6 g (0,15 mól) 1-pirimidin-2-il-piperidxn (előállítva az 1. példa szerint), 20,7 g (0,15 mól) porított kálium-karbonát és 1,5 g kálium-jodid elegyét 450 ml acetonitrilben mágneses keverővei történő keverés közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet forrón leszűrjük és a szürletet hűtőszekrény-hőmérsékletre lehűtjük. A képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük; 21,4 g fehér szilárd terméket kapunk. A szűrlet részleges bepárlása útján további termék kristályosodik ki, ezt izopropanolból átkristályosítjuk és egyesítjük az első termék-generációval, így 26,1 g (51%). összhozammal kapjuk a ftálimid-származék köztiterméket, amely 119-122°C-on olvad.
A kapott 26,1 g (0,077 mól) köztitermék és 5,9 ml 99%-os hidrazin - hidrát elegyét 210 ml etanolban,keverés közben 16 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő'alatt. A kapott reakcióelegyet lehűlés után leszűrjük és vákuumban bepároljuk, majd az így kapott szilárd maradékot 20 ml vízzel és 75 ml kloroformmal eldörzsöljük. A vizes fázist 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen megldgosítjuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és vizes fázist kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk; sárga olajszerü maradékot kapunk és ezt golyóscsöves desztillációval, 26,6 Pa nyomáson tisztítjuk. Ily módon 7,9 g cím szerinti terméket ( az elméleti hozam 50%-a) kapunk.
A következő példák az (I) általános képletű vegyületek előállítási módját szemléltetik,
3. példa
-{[4- (2-Pirimidinil) -1-piperazinil] -metil}-2-pirrolidinon; A/módszer
13,6 g (0,6 mól) 2-pirrolidinon, 26,2 g (0,16 mól) 1 -pirimidin-2-il-piperazin, 19,6 g (0,65 mól) paraformaldehíd és 420 ml etanol elegyét keverés közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. A kapott oldatot forrón leszűrjük, majd lehűtjük és hűtőszekrényben állni hagyjuk; a kapott kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etanolból kétszer átkristályosítjuk.
19,5 g cím szerinti terméket (az elméleti hozam 47%-a) kapunk, 161-163°C-on olvadó fehér szilárd termék alakjában.
Elem zési adatok a C ,3H, 9N5O képlet alapj án számított értékek: C 59,75%, H. 7,33%,
N 26,80%;
talált értékek: C 59,73%, H 7,38%,
N 26,88%.
NMR (CDC13): 2,00 (2, m); 2,39 (2, t, 7,0 Hz); '2,57 (4, m); 3,49 (2, t, 6,8 Hz); 3,81 (4, m);4,02 (2, s); 6,43 (1, t, 4,8 Hz); 8,27 (2, d, 4,8 Hz).
IR (KBr): 795, 980, 1000, 1280, 1365,
1515, 1545, 1585, 1675, 2780, 2800, 2910 és 2950 cm *.
4. példa
5-Metil-l-{ [4-(2-pirimidinil) - 1 - piperazinil] - metil}-2-pirrolidinon - hidrokiorid Ezt a vegyületet a 3. példában- leírthoz hasonló módon állítjuk elő. A nyers termékként kapott bázis 13,3 Pa nyomáson 190-200°C forráspontú olaj, amelyet azután etanolos hidrogén-klorid-oldattal való reagáltatás útján hidroklorid-sóvá alakítunk át. A kapott nyers hidrolkoridot etanolból átkristályosítjuk, í-gy 68%-os hozammal kapjuk a 188190°C-on olvadó fehér szilárd terméket. Elemzési adatok: a C|4H21N5O.HC1 képlet alapján számított értékek: C 53,93%, H 7,11%
N 22,46%;
talált értékek: C 53,64%, H 7,04%,
N 22,49%.
5. példa
1-í (2-.Klór-fenil) - [4 - (2 - pirimidinil) - 1-piperazinil] - metil j-2-pirrolidinon
4,25 g (0,05 mól) 2-pirrolidinon, 8,2 g (0,05 mól) l-pirimidin-2-il-piperazin és 7,05 g (0,05 mól) 2-klór-.benzaldehid 200 ml toluollal készített oldatát keverés közben 16 óra hosszat forraljuk, az eközben képződő víz azeotropos eltávolítására szolgáló Dean-Stark-féle csapdával felszerelt visszafolyató hűtő alatt. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk; maradékként 16,2 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 87%-a) kapunk, amely etanolból történő átkristályosítás után 166-177°C-on olvadó fehér kristályokat képez.
Elemzési adatok: a C|9H22C1N5O képlet alapján számított értékek: C 61,37%, H 5,96%,
N 18,63%, Cl 9,53%; talált értékek: C 61,00%, H 6,15%,
N 18,75%, Cl 9,32%.
NMR (CDClj): 1,92 (2, m); 2,42 (2, m);
2,55 (4, m); 2,86 (1, m); 3,31 (1, m); 3,85 (4,m); 5,84(1,s); 6,47 (l,t,4,7 Hz);7,32 (3, m); 7,80 (1, m); 7,28 (2, d, 4,7 Hz).
IR (KBr): 770, 795, 980, 1260, 1360, 1450, 1500, 1545, 1585, és 1690 cm'1.
6. példa
1-{(3-Klór-fenil)- [4-(2 - pirimidinil) - 1-piperazinilj -metilj-2-pirrolidinon
Ezt a vegyületet az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, 3-klór-benzaldehidnek a 2-klör-benzaldehid helyett történő alkalmazásával. A kapott nyers terméket ciklohexánból átkristályosítjuk, így 62%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, 136-138,5°C-on olvadó fehér por alakjában.
Elemzési adatok: a C,9H22C1N5O képlet a’apján
-7194874 számított értékek: C 61,34%, H 5,96%,
N 18,83%, Cl 9,53%; talált értékek: C 61,14%, H 6,03%,
N 18,75%, Cl 9,66%.
7. példa l-{ (4-Metoxi-fenil) - [4-(2-pirimidinil) - 1-píperazinil] -metilj-2-pirrolidinon
Ezt a vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő, de 4-metoxi-benzaldehid alkalmazásával 2-klór-benzaldehid helyett. A kapott nyers terméket ciklohexánból átkristályosítjuk; így 81 %-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, 166,5— — 169,5°C-on olvadó fehér kristályok alakjában.
Elemzési adatok: a C20H25N5O2 képlet alapján számított értékek: C 65,38%, H 6,86%,
N 19,06%;
talált értékek: C 65,33%, H 6,97%,
N 19,14%.
8. példa
1-{(4-Ciano-fenil) - [4-(2-pirimidini 1) - 1-piperazinil] -metil)-2-pirrolidinon Ezt a vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő, de 4-ciano-benzaldehid alkalmazásával 2-klór-benzaldehid helyett. A kapott nyers terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk és etil-acetáttal etuálunk. így 16 %-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 185-188°C-on olvad.
Elemzési adatok: a C20H22N6O képlet alapján számított értékek: C 66,28%, H 6,12%,
N 23,19%;
talált értékek: C 66,55%, H 6,40%,
N 22,59%.
9. példa l-{2- [4- (2-Pirimidinil) - 1-piperazinil] -etilj-2-pirrolidinon-hidroklorid-hidrát;
B/ módszer
1,81 g (0,02 mól) y-butirolakton, 4,52 g (0,02 mól) 2- [4-(2-pirimidinil) - 1-piperazinil] -etán-amin (előállítva a 2. példa szerint) és katalitikus mennyiségi p-toluolszulfonsav 28 ml benzollal készíteti oldatát keverés közben 6 óra hosszat forraljuk visszafolyatással. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd levegőn megszárítjuk. Ily módon 3,78 g (61%) (IV) általános képletű 4-hidroxi-N-{2-[4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil] -etil]-butiramidot kapunk, amely 93-97°C-on olvad.A (IV) képletű vegyület 3,6 g-ját (0,012 mól) és 1,45 g (0,012 mól) tionil - kloridot 30 ml acetonitrilben keverés közben 16 óra hosszat forralunk visszafolyatás alkalmazásával. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 2,66 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 69 %-a ) kapunk, 185-187°Con olvadó fehér kristályos termék alakjában. 8
Elemzési adatok: a C14H21N5O. 2,2HC1. 0,2H2O képlet alapján számított értékek:
C 46,05%, H 6,60%,
N 19,60%, Cl 21,83%, H2O 0,50%;
talált értékek: C 46,90%, H 6,68%,
N 20,09%, Cl 21,83%, H2O 0,48%.
NMR (DMSO-d6): 1,96 (2, m); 2,30 (2, m); 3,20 (4, m); 3,55 (6, m); 3,64 (2, t, 6,7Hz);
4,58 (2, m); 5,40 (1, bs); 6,75 (1, t, 4,9 Hz);
8,49 (2, d, 4,9 Hz); 11,50 (1, bs);.
IR (KBr); 795, 950, 980, 1370, 1435, 1475, 1555, 1590 és 1665 cm-1.
10. példa
1- [ (2-Oxo-1 -pirrolidinil) - acetil] -4-(2-pirimidinil)-piperazin - 2 - propanolát; C/módszer
12,58 g (0,08 mól) 2-oxo-1-pirrolidin-ecetsav-metil-észter, 13,12 g (0,08 mól) 1-pirimidin-2-il-piperazin és 1,84 g (0,08 mól) nátrium 200 ml metanollal készített oldatát keverés közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. A reakcióelegyet lehűlés után telített vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a kapott szilárd maradékot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 7,66 g cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti hozam 32 %-a), fehér szilárd termék alakjában; op.: 185-187°C.
Elemzési adatok: a C14H19N5O2,0,lC3H8O képlet alapján számított értékek: C 58,15%, H 6,76%,
N 23 71 % · talált értékek: C 57,76%, H 6,80%,
N 23,55%.
NMR (CDClj): 2,06 (2, m); 2,42 (2, m);
3,61 (6, m); 3,78 (4, m); 4,19 (2, s); 6,50 (1, t,
4,8 Hz); 8,28 (1, d, 4,8 Hz).
IR (KBr): 795, 980, 1240, 1260, 1305, 1355, 1490, 1545, 1580, 1645, 1680, 2860, 2930, és 3020 cm-1.
11. példa
2- Oxo-N-]2- [4 -(2-pirimidinil)-1 -piperazinil] -etil)-1-pirrolidin - acetamid - hidrát Ezt a vegyületet a 10. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával. A kapott nyers terméket izopropanolból átkristályosítjuk; 40 % hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, 105-107,5°C-on olvadó élénkfehér szilárd termék alakjában.
Elemzési adatok: a C16H24N6O2.0,2H2O képlet alapján számított értékek: C 57,19 %, H 7,32 %, N 25,01 %, H2O 1,07 %; talált értékek: C 56,98 %, H 7,25 %,
N 24,71 %, H2O 0,39 %.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-diszubsztituált piperazinszármazékok — ebben a képletben
    R* hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot;
    R2 hidrogénatomot, vagy egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilvagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoportot,
    X kémiai kötést, -CO-, -CH2- vagy -CO-NH-CH2-CH2- csoportot képvisel — és gyógyászati szempontból elfogadható savaddfciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az X helyén kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely A helyén — NH csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal — és egy a B helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet egy R2CHO általános képletű aldehiddel — ahol R2 jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk; vagy
    b) az X helyén -CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely A helyén oxigénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fentivel egyező — egy B helyén H2N-CHR2-CH2- csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 a fenti jelentésűek — tionil-klorid dal ciklizáljuk; vagy
    c) az X helyén -CO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol Rl és R2 a fenti jelentésűek — előállítása esetén valamely A helyén> N-CHR2-COOMe csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — a B helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy
    d) az X helyén -CO-NH-(CH2)2-. csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely A helyén/ N-CHR-COOMe csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol R’ és R2 jelentése a fentivel egyező — egy B helyén H2N-CH2-CH2- csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk;
    és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletnek megfelelő, alább felsorolt vegyületek:
    1 -{[4- (2-pirimidiniI) -1 -piperazinil] -metil}-25 -pirrolidinon,
    5-metil-1-{ [4- (2-pirimidinil) -1 -piperazinil] -metil}-2-pirrolidinon,
    1-{(3-klór-fenil) - [4- (2-pirimidinil) -1 -piperazinil] -metil]-2-pirrolidinon,
    10 1 -{(2-klór-fenil) - [4- (2-pirimidinil) -1 -piperazinil] -metil]-2-pirrolidinon,
    1 -{(4-metoxi-fenil)- [4- (2-pirimidinil) -1-piperazinil] -metil}-2-pirrolidinon,
    1 -] (4-ciano-fenil) - [4- (2-pirimidinil) -1 -pipera15 zinil] -metil}-2-pirrolidinon, l-(2- [4- (2-pirimidinil) -1-piperazinil] -etil)-2-pirrolidinon,
    1- [(2-oxo-1-pírrolidinil) -acetil] -4- (2-pirimidinil)-piperazin-2-propanolát, 20 2-oxo-N-{2- [4- (2-pirimidinil) -1 -piperazinil] -etil]-l-pirrolidin-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti vegyületeknek megfelelő sz.ubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazzuk.
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az
    1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és X jelentése
    30 megegyezik az I. igénypontban adott meghatározás szerintivel — vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal történő összekeverés útján 35 orális, rektális vagy' parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben hatóanyagként az alábbi vegyületek valamelyikét alkal40 mázzuk:
    1 -{[4- (2-pirimidinil) -1 - piperazinil] -metil}-2-pirrolidinon,
  5. 5-metil-1-{ [4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil] - me til]-2-pir rolidinon,
    45 1 -((3-klór-fenil) - [4- (2-pirimidinil) - 1-piperazinil] -metil]-2-pirrolidinon,
    1.-{(2-klór-fenil) - ]4- (2-pirimidinil)-1-piperazinil] -metil]-2-pirrolidinon,
    1-{(4-metoxi-fenil) - [4-(2-pirimidinil) -1 - piperazinil] -metil}-2-pirrolidinon,
    1 -{(4-ciano-fenil) - [4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil] -metil]-2-pirrolidinon,
    1- {2- [4- (2-pirimidinil) -1-piperazinil] -etil}-2-pirrolidinon,
    55 1- [ (2-oxo-1-pírrolidinil) -acetil] -4- (2-pirimidinil) -piperazin-2-propanolát,
    2- oxo-N-{2- [4- (2-pirimidinil) - 1-piperazinil] -etil]-l-pirrolidin-acetamid.
HU852801A 1984-07-23 1985-07-23 Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof HU194874B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63337184A 1984-07-23 1984-07-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38342A HUT38342A (en) 1986-05-28
HU194874B true HU194874B (en) 1988-03-28

Family

ID=24539376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852801A HU194874B (en) 1984-07-23 1985-07-23 Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS61106570A (hu)
CA (1) CA1250291A (hu)
DK (1) DK333485A (hu)
FR (1) FR2567886B1 (hu)
GB (1) GB2162843B (hu)
HU (1) HU194874B (hu)
IT (1) IT1187699B (hu)
SE (1) SE463715B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
KR0173310B1 (ko) * 1989-04-22 1999-02-01 폴 에이 리쳐 피페라진 유도체
US5340812A (en) * 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
US5250528A (en) * 1989-08-02 1993-10-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminopiperazine derivatives
GB8917687D0 (en) * 1989-08-02 1989-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Aminopiperazine derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP1043320A4 (en) * 1997-10-09 2000-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co INNOVATIVE METHOD FOR THE PRODUCTION OF AMINOPIPERAZINES

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts

Also Published As

Publication number Publication date
DK333485D0 (da) 1985-07-22
FR2567886A1 (fr) 1986-01-24
SE8503557D0 (sv) 1985-07-22
SE463715B (sv) 1991-01-14
FR2567886B1 (fr) 1988-03-25
CA1250291A (en) 1989-02-21
IT1187699B (it) 1987-12-23
GB8518452D0 (en) 1985-08-29
GB2162843A (en) 1986-02-12
HUT38342A (en) 1986-05-28
GB2162843B (en) 1988-04-20
IT8521657A0 (it) 1985-07-22
JPS61106570A (ja) 1986-05-24
SE8503557L (sv) 1986-01-24
DK333485A (da) 1986-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4668687A (en) Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4833140A (en) 1-(benzyl or pyridylmethyl)-4 or 5-aminomethyl-pyrrolidin-2-ones
CA1175432A (en) N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use
CS258119B2 (en) Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production
HU178362B (en) Process for preparing lactam-n-acetic acids and amides thereof
EP0379990A1 (en) Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US4670456A (en) 4-Aminocarbonylaminomethyl-1-benzylpyrrolidin-2-ones as nootropic agents and as agents for treating cerebral insufficiency
HU182884B (en) Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances
FI88300C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara diazinylpiperidinderivat av cykliska amider och imider
US5254548A (en) Compounds having an aryltriazine structure
HU194874B (en) Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof
US4826843A (en) Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
JPH01193264A (ja) 精神分裂病の治療に有効な１−（（５−（（４−置換−１−ピペラジニル）メチル）−ピロール−２−イル又はフラン−２−イル）メチル−２−ピペリジノン類
EP1120410B1 (en) Nicotinic acid esters useful as CNS agents and having affinity for 5-HT receptors
KR950007591B1 (ko) 피로글루타미드 유도체
US5149808A (en) N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones
US4183933A (en) Diarylbutyl octahydropyrazinopyrimidinones and methods of medical treatment using them
CA2053980A1 (en) 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituted lactams
JPH045675B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628