RU2032680C1 - Способ получения производных бензгидрилоксиэтилпиперазина - Google Patents

Способ получения производных бензгидрилоксиэтилпиперазина Download PDF

Info

Publication number
RU2032680C1
RU2032680C1 SU874202982A SU4202982A RU2032680C1 RU 2032680 C1 RU2032680 C1 RU 2032680C1 SU 874202982 A SU874202982 A SU 874202982A SU 4202982 A SU4202982 A SU 4202982A RU 2032680 C1 RU2032680 C1 RU 2032680C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydro
arom
hydrogen
hal
halogen
Prior art date
Application number
SU874202982A
Other languages
English (en)
Inventor
Бюзас Андре
Мерур Жан-Ив
Оливье Ролан
Original Assignee
Ле Лаборатуар Мерам
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Мерам filed Critical Ле Лаборатуар Мерам
Application granted granted Critical
Publication of RU2032680C1 publication Critical patent/RU2032680C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
  • Breakers (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: продукт-производные бензгидрилоксиэтилпиперазина ф-лы 1, где R1-H, Hal низший алкил, низший алкокси, трифторметил; R2-H, Hal; R3-H, Hal, CF3; n - целое число 2 - 6, R4 и R5 - один Н, другой бензоил, замещенный NO2 или CH3O или R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклическую группу, как-то сукцинимидил, 4-фенилсукцинимидил, 2- оксобензимидазолинил, 3- бензил -2- оксобензимидазолинил,1,2,3,4- тетрагидро -2,4- диоксохин - азолинил,3,4-дигидро-4- оксохиназолинил,3,4- дигидро-4-оксо-2-метилхиназолинил, 3,7-дигидро-1,3-диметил- 2,6-диоксо-1Н-пуринил, 3,7-дигидро-3,7-диметил-2,6-диоксо-1Н-пуринил. Реагент 1: амин ф-лы X-(CH2)n-NR4R5, где x-Ha1, тозил. Реагент 2: бензгидрилоксиэтилпиперазин. Условия реакции: избыток реагента указанного амина, апротонный растворитель. Соединения обладают противогистаминной активностью без побочного седативного действия. Структура соединения ф-лы 1

Description

Изобретение касается способа получения новых производных бензгидрилоксиэтил-пиперазина, которые могут найти применение в медицине.
Известны производные бензгидрола, общей формулы
Figure 00000002
в которой RR1 представляют, независимо один от другого, водород, алкил, алкокси или галоген, Rll представляет водород или алкил, группа NRll'' Rll' означает замещенную группу диалкиламино, алкиламино, пирролидино, пиперидино, морфолино или пиперазино. Эти соединения воздействуют на центральную нервную систему и, в частности, оказывают седативный эффект. [См. нижеприведенные документы: -BURGER, MEDICINAL CHMISTRY 4-е издание, том III, Manfred WOLFF, стр. 559-564 WIL EYN.Y. Eds -I.M.MELON и А. BuZAS Fr 74.23.262 и Fr 76.13.592 -GOOTIES I. и Coll Е.Р. 0.099.148]
Цель изобретения разработка новых соединений, имеющих противогистаминную активность, идентичную или же превышающую противогистаминную активность названных производных, но не имеющих седативного действия.
Эта цель достигается предлагаемым способом получения производных бензгидрилоксиэтил-пиперазина общей формулы I
Figure 00000003

где R1 водород, галоид, низший алкил, низший алкокси или трифторметилрадикал;
R2 водород или галоид;
R3 водород, галоид или трифторметилрадикал;
n целое число между 2 и 6 включительно;
R4 и R5 представляют один атом водорода и другой группу бензоила, замещенную нитро или метокси, или R4 и R5 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклическую группу, выбираемую из групп: сукцинимидил, 4-фенилсукцинимидил, 2-оксобензимидазолинил, 3-бензил-2-оксобензимидазолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохинахолинил, 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил, 3,4-дигидро-4-оксо-2-метилхиназолинил, 3,7-дигидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-1Н-пуринил, 3,7-дигидро-3,7-диметил-2,6-диоксо-1Н-пу- ринил, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
X-(CH2)n-N
Figure 00000004
где n, R4 и R5 имеют определенные значения и Х представляет группу галогена или тозила, подвергают взаимодействию с избытком бензгидрилоксиэтил-пиперазина общей формулы III
Figure 00000005
-(CH2)2-N
Figure 00000006
NH где R1-R3 имеют приведенные значения в среде инертного апротонного растворителя, такого как толуол, и в случае необходимости, полученный целевой продукт превращают в кислые аддитивные соли.
Кислые аддитивные соли соединений по изобретению получают классическим способом путем взаимодействия с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как, например, уксусная кислота, хлористоводородная кислота, торфторуксусная кислота, метансульфокислота.
Соединения по изобретению имеют ценные фармакологические свойства, в частности, противогистаминные и антиспазматические свойства и могут применяться, в частности, для лечения спазматических состояний и аллергий.
Полученные производные идентифицированы и охарактеризованы с помощью спектров ядерного магнитного резонанса и инфракрасного спектра, а также их элементным анализом.
П р и м е р 1. 1-[2-(Бензгидрилокси)этил]-4-[2-(фталимидо)этил]пиперазиндиметансу -льфонат (формула I, R1=R2=R3=H;
NR4R5= -
Figure 00000007
n=2;)
В реактор загружают 15,3 г бромоэтилфталимида, 36 г бензгидрилоксиэтил-пиперазина, 500 мг йодистого калия в 250 мл безводного толуола. Реакционную смесь нагревают в течение 6 ч до 120оС. Поглощают остаток 100 мл воды, экстрагируют 100 мл толуола. Сушат и выпаривают растворители. Таким путем получают 27 г масла, которое кристаллизуют из этанола. Твердое вещество обезвоживают и получают 25,5 г кристаллов (Т.пл.101оС).
К этим 25,5 г полученного твердого вещества, растворенного в 100 мл ацетона, добавляют 10,5 г метансульфокислоты. Обезвоживают и получают таким путем 34 г диметансульфоната (Т.пл.124оС) эмпирической формулы:
С29Н31N3О3, 2(СН4О3S)
Вычислено, С 59,26; Н 5,94; N 6,35; S 9,69.
Найдено, С 59,24; Н 5,99; N 6,36; S 9,79.
Спектр ЯМР (основание в растворе в СDСl3, этанол ТМ С):
7,6 ппм (m), 4Н, (фталимидо); 7,1 ппм (m), 10Н, (Ф2С);
5,3 ппм (S), 1Н, (СН-0); 3,8 ппм (t), 2Н (СН2-N-С=0);
3,5 ппм (t), 2Н, (СН2-0); 2,5 ппм (m), 12Н, (СН2-N).
Спектр ИК (1%в КВr)
1780 см-1 (С= 0 асимметр.); 1710 см-1 (С=0 симметр.): 1200 см-1 (SO2); 1070 см-1 (SO2).
П р и м е р 2. 1-[2-(Бензгидрилокси)этил]-4-[2-(окси-бензамидо)этил]-пиперазин-диметансульф онат (формула 1, R1=R2=R3=Н; n=2;
NR4R5= -NH
Figure 00000008

В реактор помещают 8,4 г N-(2-бром-этил)-3,4-дигидро-2,4-диоксо-2Н-1,3-бензо- ксазина (0,0311 моль), 18,4 бензгидрилоксиэтилпиперазина В (0,0622 моль) и 250 мг йодида калия в 150 мл толуола. Реакционную смесь нагревают в течение 6 ч при 120оС и остаток гидролизуют 100 мл воды, декантируют и снова экстрагируют водную фазу 50 мл толуола. Высушенные толуольные фракции объединяют и растворитель выпаривают. Таким образом получают 16 г сырого масла, которое очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем. Чистый продукт выделяют и получают 6,65 г целевого продукта. К этим 6,65 г масла, растворенных в ацетоне (50 мл) добавляют 2,3 эквивалента метансульфокислоты. Кристаллы отсасывают и таким образом получают 7,8 г диметансульфоната брутто-формулы
С28Н33N3O3˙2СН3SO3H.
Cпектр ЯМР (растворитель СDСl3; этанол ТМС)
2,2 2,9 (m), 12Н, СН2 N; 3,4 (t), 2Н,O-CH2; 3,6(t), 2Н, СН2-N-СH; 5,2(S), 1Н, СН 0; 6,5 8,1(m), 14Н, аром. 7,6 (m), 1Н, NH; 9,2 (m), 1Н, ОН.
Действуя по аналогичной методике, получают следующие соединения, указанные в табл. 1. Результаты ЯМР-анализа полученных соединений приведены ниже.
5 2.1 2.7 (m), 12Н, СН2-N; 3.4 (t), 2Н, СН2-О;
3.5 (s), 3H, CH3-O; 3.6 (t), 2H, CH2-N- C=O;
5.1 (s), 1Н, СН-О; 6.7 (m), 4Н, arom;
7.0 (s), 5H, аром; 7.1-7.8 (m), 4Н, аром.
8 2.3-2.7 (m), 12H, CH2-N; 3.5 (t), 2Н, О-СН2;
3.7 (t), 2Н, СН2-N-C=0; 5.2 (s), 1H, CH-O;
7.0-7.4 (m), 4H, аром; 3.0-7.6 (m), 4H, CH2-N-C=0.
14 2.2-2.7 (m), 12H, CH2-N; 3.5 (t), 2H, O-CH2;
3.7 (t), 2H, CH2-N-C=O; 5.3 (s), 1H, CH-O;
6.9-7.8 (m), 12H, аром.
16 1.4-1.9 (m), 4H, C-CH2-CH2-C;
2.1-2.7 (m), 12H, CH2-N; 3.5 (t), 2H, CH2-O.
3.6 (t) 2H, CH2-N-C=O; 5.2 (s), 1H, CH-O;
7.1 (m), 10H, аром. 7.3-7.6 (m), 4H, аром.
17 1.0-1.9 (m), 6H, C-(CH2)3-C; 2.0-2.8 (m), 12H, CH2-N;
3.4 (t), 2H, CH2-O; 3.5 (t), 2H, CH2-N- C=O;
5.1 (s), 1H, CH-O; 7.0 (s), 10H, аром;
7.2-7,6 (m) 4H, аром.
18 1.1-1.8 (m), 8H, C-(CH2)4 C; 1.9-2.7 (m), 12H, CH2-N.
3.4(t); 2H, CH2-O; 3.5 (t), 2H, CH2-N- C=O;
5.1 (s), 1H, CH-O; 7.0 (s) 10H, аром;
7.2-7.6 (m), 4H, аром.
24 2.2-2.8 (m), 12H, CH2-N; 3.4 (t), 2H, CH2-O
3.9(t), CH2-N-C; 5.2 (s), 1H, CH-O; 6.9 (s), 10H, аром;
6.8-8.0 (m), 5H, аром.
25 2.2-2.6 (m), 12H, CH2-N; 2.4 (s), 3H, CH3;
3.4 (t), 2H, O-CH2;
3.9 (t), 2H, CH2-N-C;
5.1 (s), 1H, CH-O; 7.0 (s), 10H, аром;
6.8-8.0 (m), 4H, аром.
27 2.1-2.7(m), 12H, CH2-N; 3.4(t), 2H, CH2-O;
3.8(t), 2H, CH2-N-C; 5.1(s), 1H, CH-O;
6.7(m), 4H, аром; 7.0(m), 10H, аром; 6.9(s), 1H, NH.
28 1.7(m), 2H, C-CH2-C; 2.4-2.7(m), 12H, CH2-N;
3.4(t), 2H, CH2-O; 3.8(t), 2H, CH2-N-C;
5.1(s), 1H, CH-O;
6.6-7.2(m), 15H, аром, NH.
30 2.3-3.0(m), 12H, N-CH2; 3.2(s), 3H, N-CH3;
3.3(t), 2H, CH2-O; 3.4(s), 3H, N-CH3;
4.2(t), 2H, CH2-N; 5.2(s), 1H, CH-O;
7.0(s), 10H, аром; 7.3(s), 1H, CH=N.
31 1.2-1.9(m), 4H, C-(CH2)2-C; 2.0-2.4(t), 2H, CH2-N;
3.2(s), 3H, CH3-N; 3.3(t), 2H, CH2-O;
5.1(s), 1H, CH-O; 7.1(s), 10H, аром; 7.9(s), CH=N.
38 1.2-2(m), 4H, C-CH2-CH2-C; 2.1(s), 3H, CH3 (arom);
2.3-2.7(m), 12H, CH2-N; 3.3(s), 3H, CH3- N;
3.4(t), 2H, CH2-O; 4.2(t), 2H, CH2-N;
5.1(s), 1H, CH-O; 7.0(m), 9H аром;
7.2(s), 1H, CH=N
39 1.2-1.9(m), 4H, C-CH2-CH2-C;
2.3-2.8(m), 12H, CH2-N; 3.3(s), 3H, CH3- N;
3.4(t), 2H, CH2-O; 3.5(s), 3H, CH3-N;
4.2(t), 2H, CH2-N; 5.3(s), 1H, CH-O;
6.9(m), 4H, аром; 7.1(s), 5H, аром;
7.4(s), 1H, CH=N
42 1.3-2(m), 4H, C-CH2-CH2-C; 2.3-2.6(m), 12H, CH2-N;
3.3(s), 3H, CH2-N; 3.4(t), 2H, CH2-O;
3.5(s), 3H, CH3-N; 4.2(t), CH2-N; 5.2(s), 1H, CH-O;
7.1(m), 8H, аром; 7.4(s), 1H, CH=N.
43 1.2-2.0(m), 4H, C-CH2-CH2-C
2.3-2.8(m), 12H, CH2-N; 3.2(s), 3H, CH3- N;
3.3(t), 2H, CH2-O; 3.4(s), 3H, CH3-N;
3.6(s), 3H, CH3-O; 4.1(t), 2H, CH2-N;
5.1(s), 1H, CH-O; 6.7(m), 4H, аром; 7.0(s), 9H, аром.
44 2.3-2.7(m), 12H, CH2-N, 3.3(s), 3H, CH3-N;
3.4(t), 2H, CH2-O; 3.7(s), 3H, CH3-N;
4.1(t), 2H, CH2-N; 5.1(s), 1H, CH-O;
7.0(s), 10H, аром; 7.2(s), 1H, CH=N.
Описание фармакологических тестов
1) Актиметрия
Двигательная активность мышей определялась при помощи фотоэлектрического актиметра Буассье и Симона.
Помещали по пять мышей в коробку, закрытую крышкой, с проходящими через нее двумя перпендикулярными лучами света, которые мыши пересекали при передвижении.
Эти передвижения подсчитывались компьютером через тридцать минут и один час.
Планка с отверстиями.
Через 30 мин после внутрибрюшинного введения производных, соответствующих изобретению, каждую мышь помещали на 5 мин на автоматизированную планку с отверстиями и отмечали по минутам количество обследованных отверстий.
Эффективная доза 50 вычисляется как функция полученных результатов.
Фенилбензохинон (ФБХ).
Боль в брюшине у мышей вызывается внутрибрюшинной инъекцией фенилбензохинона (ФБХ). Уменьшение болевого синдрома, характеризующегося скрюченным положением животного, исследуют при помощи инъекции испытуемого продукта за 30 мин до введения ФБХ.
Эффективная доза 50 вычисляется как функция процентного отношения ослабления болевого синдрома к контрольным животным.
Антагонизм к бронхоспазму, вызванному гистамином.
Морских свинок помещали в замкнутое пространство, где распыляли гистамин и оставляли только тех животных, у которых ясные признаки асфиксии возникали в течение 4 мин.
Исследуемое вещество вводится партии морских свинок за 30 мин до нового помещения их в камеру для контроля за резистентностью к гистамину. Морская свинка считается защищенной, если она выдерживает десять минут, оставаясь в аэрозоле гистамина, без появления признаков асфиксии.
Средняя эффективная доза рассчитывается как функция полученных результатов.
Противогистаминная активность.
Определяли дозу, защищающую 50% морских свинок относительно смертельной дозы гистамина.
Продукт вводится за 30 мин до внутривенной инъекции солянокислого гистамина. Эффективная доза 50 высчитывается, как функция полученных результатов.
Результаты приведены в табл. 2.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗГИДРИЛОКСИЭТИЛПИПЕРАЗИНА общей формулы
    Figure 00000009

    где: R1 водород, галоид, низший алкил, низший алкокси или трифторметилрадикал;
    R2 водород или галоид;
    R3 водород, галоид или трифторметилрадикал;
    n-2-6 целое число;
    R4 и R5 один водород, другой группа бензоила, замещенная нитро или метокси, или R4 и R5 образуют вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую группу, выбираемую из группы: сукцинимидил, 4-фенилсукцинимидил, 2-оксобензимидазолинил, 3-бензил-2-оксобензимидазолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолинил, 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил, 3,4-дигидро-4-оксо-2-метилхиназолинил, 3,7-дигидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-1H-пуринил, 3,7-дигидро-2,7-диметил-2,6-диоксо-1H-пуринил,
    отличающийся тем, что соединение общей формулы
    Figure 00000010

    где n, R4 и R5 имеют указанные значения;
    X группа галогена или тозила,
    подвергают взаимодействию с избытком бензгидрилоксиэтил-пиперазина общей формулы
    Figure 00000011

    где R1 R3 имеют указанные значения,
    в среде инертного апротонного растворителя, такого, как толуол, и в случае необходимости полученный целевой продукт превращают в кислые аддитивные соли.
SU874202982A 1986-07-10 1987-07-09 Способ получения производных бензгидрилоксиэтилпиперазина RU2032680C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8610114 1986-07-10
FR8610114A FR2601366B1 (fr) 1986-07-10 1986-07-10 Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2032680C1 true RU2032680C1 (ru) 1995-04-10

Family

ID=9337332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202982A RU2032680C1 (ru) 1986-07-10 1987-07-09 Способ получения производных бензгидрилоксиэтилпиперазина

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4908365A (ru)
EP (1) EP0254627B1 (ru)
JP (1) JPS6323873A (ru)
CN (1) CN87104734A (ru)
AT (1) ATE77376T1 (ru)
AU (1) AU604718B2 (ru)
CA (1) CA1306461C (ru)
DE (1) DE3779825T2 (ru)
DK (1) DK355687A (ru)
ES (1) ES2042593T3 (ru)
FI (1) FI88918C (ru)
FR (1) FR2601366B1 (ru)
GR (1) GR3005341T3 (ru)
MA (1) MA21030A1 (ru)
NO (1) NO171637C (ru)
OA (1) OA08635A (ru)
RU (1) RU2032680C1 (ru)
TN (1) TNSN87087A1 (ru)
ZA (1) ZA874971B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
DK178490D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
US5276035A (en) * 1990-07-26 1994-01-04 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituted piperazines
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
CA2038066A1 (en) * 1990-08-09 1992-02-10 Hiroshi Fukumi (benzhydryloxyethylpiperidyl) aliphatic acid derivatives and their use in the treatment of allergies and asthma
JP2671059B2 (ja) * 1990-11-30 1997-10-29 富士レビオ株式会社 ナフトエ酸誘導体
WO1993000811A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-21 The General Hospital Corporation Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof
EP0539164A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-28 Sankyo Company Limited Nitrogen-containing tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use
SE9202265D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives
AU6167696A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Dade Chemistry Systems Inc. Preparation of immunogens and other conjugates of drugs
WO1998052919A1 (fr) * 1997-05-21 1998-11-26 Japan Tobacco Inc. Derives de phtalimide et produit pharmaceutique contenant ces derives
CA2346659A1 (en) 1998-10-06 2000-04-13 Michiyo Gyoten Condensed pyridazine compounds, their production and use
US6627630B1 (en) 1998-10-21 2003-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyridazine derivatives, their production and use
EP1165508B1 (en) * 1999-04-07 2004-06-23 The University of Virginia Patent Foundation Anticancer calcium channel blockers
US6946475B1 (en) 1999-04-07 2005-09-20 University Of Virginia Patent Foundation Anticancer calcium channel blockers
US9427429B2 (en) 2010-03-01 2016-08-30 Tau Therapeutics Llc Cancer diagnosis and imaging
PL235807B1 (pl) * 2018-04-11 2020-10-19 Politechnika Rzeszowska Im Ignacego Lukasiewicza Sposób nanoszenia okładziny ciernej, zwłaszcza na blachę klocka hamulcowego

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795375A1 (de) * 1968-09-21 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
GB1443598A (en) * 1973-07-06 1976-07-21 Acraf 1- 3-acetylaminopropyl-4-2,5-dichlorophenyl-piperazine
FR2276824A1 (fr) * 1974-07-04 1976-01-30 Melon Jean Marie Derives de la piperazine 1,4-disubstituee, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FR2350100A1 (fr) * 1976-05-06 1977-12-02 Sauba Lab Derives disubstitues de la piperazine, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
GB1545094A (en) * 1976-12-14 1979-05-02 Gist Brocades Nv Piperazine derivatives
FR2374318A1 (en) * 1976-12-14 1978-07-13 Gist Brocades Nv 1-Benzhydryl:oxy-alkyl-4-phenylalkyl- or cinnamyl-piperazine derivs. - with dopaminergic, anticholinergic and antiparkinson activity (BE 14.6.78)
US4377578A (en) * 1976-12-21 1983-03-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperazine derivatives
NL8202636A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Gist Brocades Nv Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
CS244821B2 (en) * 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
US4673684A (en) * 1984-04-04 1987-06-16 Terumo Corporation Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient
IT1190375B (it) * 1985-06-20 1988-02-16 Recordati Chem Pharm N-benzidrildiazacicloalchil-alcanilidi ad attivita' antianafilattica ed antibroncospastica
GB8601160D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
HU196194B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
HU196196B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
US4748247A (en) * 1986-10-21 1988-05-31 American Home Products Corporation 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkyl]alkyl]pyrido- and pyrazino-indole-1,3-dione derivatives as histamine H1 antagonists
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент N 0.099148, кл. C 07D 295/08, 1984. *
Патент Великобритании N 1529782, кл. C 07D 295/04, 1978. *
Патент США N 4068069, кл. C 07D 295/04, 1978. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI873021A0 (fi) 1987-07-08
AU7539687A (en) 1988-01-21
EP0254627A1 (fr) 1988-01-27
AU604718B2 (en) 1991-01-03
CA1306461C (en) 1992-08-18
ES2042593T3 (es) 1993-12-16
FI88918C (fi) 1993-07-26
US4908365A (en) 1990-03-13
NO872821D0 (no) 1987-07-07
DE3779825T2 (de) 1992-12-24
NO171637B (no) 1993-01-04
ZA874971B (en) 1988-03-30
NO872821L (no) 1988-01-11
TNSN87087A1 (fr) 1990-01-01
DE3779825D1 (de) 1992-07-23
DK355687D0 (da) 1987-07-09
FR2601366B1 (fr) 1988-11-25
JPS6323873A (ja) 1988-02-01
DK355687A (da) 1988-01-11
ATE77376T1 (de) 1992-07-15
FI873021A (fi) 1988-01-11
EP0254627B1 (fr) 1992-06-17
CN87104734A (zh) 1988-04-06
MA21030A1 (fr) 1988-04-01
NO171637C (no) 1993-04-14
FR2601366A1 (fr) 1988-01-15
GR3005341T3 (ru) 1993-05-24
FI88918B (fi) 1993-04-15
OA08635A (fr) 1988-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2032680C1 (ru) Способ получения производных бензгидрилоксиэтилпиперазина
US5792770A (en) Enantiomers of 1- (4-chlorophenyl)phenylmethyl!-4- (4-methylphenyl) sulfonyl!piperazine
EP0359311B1 (en) Butynylamine derivatives
US4267328A (en) 1-Phenylpiperazines
US3632587A (en) Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates
US3573291A (en) Cinnamylpiperazine preparations
US4269832A (en) Method of treating arthritic disease
US20040180871A1 (en) Anti-inflammatory compositions and methods
US3337562A (en) Substituted 2-pyrrylketones
EP0094065B1 (en) 2-aminobenzoic acid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions
PL188287B1 (pl) Nowe, 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-ony, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierającyte pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia schorzeń epileptycznych
US3598825A (en) 2(4 phenyl piperazino methyl)3 quinuclidinones
US3366674A (en) N-2, 6 dimethylphenyl-n-tertiaryamino alkyl-alpha hydrocarbon acetamides
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
CA1099642A (en) Compositions containing cis-2-benzoyl-3- hydroxycrotononitrile and method of use to treat inflammation and joint deterioration
DE2352615A1 (de) Neue ester und amide der 3-aryl-1,4benzodioxan-2-carbonsaeure
US3701786A (en) Dibenzofuranyl-aminoalcohols
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US3474095A (en) Beta - morpholinoethyl - alpha - phenoxy-isobutyrate hydrochloride or citrate salt
US4590193A (en) 3-(2-(4-phenylpiperazinylethyl)anilino)-isobenzofuranones, their method of preparation and their use as antihypertensive and antiallergic drugs
US4119719A (en) Piperazine compounds
US4486430A (en) Method of treating arthritic disease
GB2146994A (en) Pyrimidones