FI88918B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benshydryloxietylpiperazinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benshydryloxietylpiperazinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI88918B
FI88918B FI873021A FI873021A FI88918B FI 88918 B FI88918 B FI 88918B FI 873021 A FI873021 A FI 873021A FI 873021 A FI873021 A FI 873021A FI 88918 B FI88918 B FI 88918B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
dihydro
formula
compounds
theophylline
Prior art date
Application number
FI873021A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI873021A0 (fi
FI88918C (fi
FI873021L (fi
Inventor
Andre Buzas
Roland Ollivier
Jean Yves Merour
Original Assignee
Meram Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meram Lab filed Critical Meram Lab
Publication of FI873021A0 publication Critical patent/FI873021A0/fi
Publication of FI873021L publication Critical patent/FI873021L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88918B publication Critical patent/FI88918B/fi
Publication of FI88918C publication Critical patent/FI88918C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Breakers (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentshydryloksi- etyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi 1 88918 Tämän keksinnön kohteena on uusien bentshydryloksi-5 etyylipiperatsiinijohdannaisten valmistusmenetelmät.
Nykyään tunnetaan jo lukuisia bentshydrolijohdannaisia, joilla on eri terapeuttisia aktiivisuuksia. Näillä yleiskaavan I mukaisilla johdannaisilla: 10
C - O-(CH-) - N
, 2 n \ I
. "O - jossa R, R' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, alkyyliä, alkoksia tai halogeenia ja R" on joko vety tai alkyyli, yksikkö NR",,R"', merkitsee substituoitua dialkyyliami-2 0 no-, alkyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfo-lino- tai piperatsiinoryhmää, on kuitenkin vaikutusta keskushermostoon ja erityisesti rauhoittava osatekijä. Tässä asiassa voidaan viitata seuraaviin dokumentteihin: 25 - BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY 4. painos, osa III, Manfred WOLFF, ss. 559-564, julk. WILEY N.Y.
- J. M. MELON ja A. BUZAS, FR 7423262 ja FR 7613592 - GOOTJES J. et ai, EP 0099148.
30
Ranskalainen hakemusjulkaisu 2276824 kuvaa alla olevan kaavan mukaisia bentshydryloksietyylipiperatsiinijoh-dannaisia: (Ö)\ ,-v 35 CH-0-CHo-CVN N-C-CH2-C^ ^ S ' 2 88918
Yhdisteillä on spasmolyyttistä aktiivisuutta, ja niiden rakenteessa piperatsiinin vieressä on -C-CHj-CHj -ryhmä.
5 " 0
Eurooppalainen hakemusjulkaisu 113266 kuvaa alla 10 olevan kaavan mukaisia bentshydryylipiperatsiinijohdannaisia:
R1-A-N// ^N-Z
\_/ 15
Kaavassa A on alempi alkyyli, Z on bentshydryyli mahdollisesti halogeenilla substituoituna ja Rt on amino, aryyli, pyridyyli, asyyli tai asylamino, ja aryyli ja pyridyyli on substituoitu nitro-, amino-20 tai asylaminoryhmällä (erityisesti ftalimido), sillä ehdolla, että Z on halogeenilla substituoitu bentshydryyli kun R, on amino.
Yhdisteillä on antiallergista aktiivisuutta. Yhdiste-25 perhe ei edusta bentshydryloksietyylipiperatsiinijohdannaisia, vaan bentshydryylipiperatsiinijohdannaisia.
Suomalaisessa patentissa 66178 kuvataan alla olevan kaavan mukaisia yhdisteitä: 30 . 1 /-\ Λγ B-C H0 -N XA-(0)m-CH^ ~ n 2n ^_/ At 35 Kaavassa B on erityisesti substituoimaton oksokinatso-liiniryhmä, m = 0 tai 1, A on ^N- tai ^CH-, sillä ehdolla, että A:n ollessa ^N-, m on 0 ja A:n ollessa ^C-, m on 1. Lisäksi Ar1 ja Ar2 ovat erityisesti etyyliryhmä.
3 88918
Yhdisteet ovat bentshydryloksipiperidiinin (A = ^C- ja m = 1) tai bentshydryylipiperatsiinin (A = ^N- ja m = 0) johdannaisia, ja niillä on antihistamiini-aktiivisuutta ja antianafylaktista aktiivisuutta. Ne 5 eroavat bentshydryloksietyylipiperatsiinista, koska niillä ei ole samanaikaisesti oksietyyliketjua ja piperatsiinirengasta.
Nyt on löydetty uusi yhdisteperhe, jonka yhdisteillä 10 on antihistamiiniaktiivisuus, joka on identtinen tai jopa parempi edellä mainittujen johdannaisten aktiivisuuteen verrattuna, mutta joilla ei ole rauhoittavaa osatekijää.
15 Keksintö kohdistuu menetelmään em. yhdisteperheeseen kuuluvien, seuraavaa yleiskaavaa II vastaavien, terapeuttisesti aktiivisten bentshydryloksietyyli-piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi: “ / \
2 CH—O—CH CH „—N N—(CH_) —N 7T
6 jossa: * 25 R1( R2, Rj ja R4, riippumatta toisistaan merkitsevät vetyatomia, halogeeniatomia, alempaa alkyyliryhmää, alempaa alkoksiryhmää tai trifluorometyyliryhmää; n on lukujen 1-6 välillä oleva kokonaisluku, nämä mukaanlukien; 30 R^ ja R6 merkitsevät toinen vetyatomia ja toinen hydroksyyli-, karboksyyli- tai nitroryhmällä substi-tuoitua bentsoyyliryhmää tai substituoimatonta bentso-yyliryhmää; tai R5 ja R6 muodostavat sen typen kanssa, johon ne ovat 35 liittyneet, 5- tai 6-jäsenisen substituoidun tai substituoimattoman heterosyklisen ryhmän, joka on valittu seuraavien ryhmien joukosta: sukkinimidyyli, 4-fenyylisukkinimidyyli, ftalimidyyli, naftalimidyyli, 4 8 8 9 i 8 ftalimidinyyli, 3-hydroksiftalimidinyyli, 2-oksobentsi-midatsolinyyli, 3-bentsyyli-2-oksobentsimidatsolinyyli, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolinyyli, 3,4- dihydro-4-oksokinatsolinyyli, 3,4-dihydro-4-okso-2- 5 metyylikinatsolinyyli, 3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-2,6-diokso-lH-purinyyli, 3,7-dihydro-3,7-dimetyyli-2,6-diokso-lH-purinyyli. Menetelmälle on tunnusomaista, että kun 10 (a) NR5R6 merkitsee yhtä seuraavista ryhmistä: sukkinimidyyli, 4-fenyylisukkinimidyyli, ftalimi-dyyli, naftalimidyyli, 2-oksobentsimidatsolinyyli, 3-bentsyyli-2-oksobentsimidatsolinyyli, 3,4-dihydro-4-okso-kinatsolinyyli, 3,4-dihydro-2-15 metyyli-4-oksokinatsolinyyli, 3,7-dihydro-l, 3- dimetyyli-2,6-dioksi-lH-purinyyli, 3,7-dihydro- 3,7-dimetyyli-2,6-diokso-lH-pyrinyyli, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolinyyli, menetelmässä kaavan III mukainen johdannainen: 20
X-(CHJ -N III
2 n v XR6 25
jossa n, R, ja R6 ovat kuten edellä on määritelty ja X on halogeeni- tai tosyyliryhmä, saatetaan 30 reagoimaan palautus jäähdytyksessä kaavan IV
mukaisen bentshydryloksietyylipiperatsiinin ylimäärän kanssa: n
35 2 ~2^CH-0-(CH,)--N N-H IV
,σ ^
3 rT
5 889i8 jossa R,, R2, Rj ja R4 ovat kuten edellä on määritelty, reagoinnin tapahtuessa sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa, ksyleenissä tai metyylietyyliketonissa, ja kun 5 (b) NR5R6 merkitsee ftalimidinyyliryhmää, menetelmässä pelkistetään sinkin läsnäollessa ja palautusjääh-dytyksessä kaavan V mukaista yhdistettä: - ^
CHO(CH2)2n N (CH2)nK^ I V
R,
H
15 joka on saatu kohdan (a) mukaisella menetelmällä, ja kun (c) NRjR^ on 3-hydroksiftalimidinyyliryhmä, menetelmässä saatetaan kohdassa (b) määritelty kaavan v 20 mukainen yhdiste reagoimaan natriumborohydridin kanssa sopivissa liuottimissa, kuten esim. metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa, ja kun 2 5 (d) Rs on vety ja R6 on 3-karboksibentsoyyliryhmä, kohdassa (b) määritelty kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan natriumsulf idin vesiliuoksen kanssa alle 5°C lämpötilassa, ja kun 30 (e) R5 merkitsee vetyatomia ja R6 on bentsoyyliryhmä, mahdollisesti hydroksi- tai nitroryhmällä substi-tuoituna, menetelmässä kaavan VI mukainen happo-kloridi: n
; cC
... | | o 6 88918 jossa R7 on vety, hydroksiryhmä tai nitroryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen amiinin 5 kanssa: ‘Ä -
R2 N(CH-) NH. VII
2 2 W 2 „ 2
M
jossa R1, R2, Rj ja R4 ovat kuten edellä on määri-15 telty, reagoinnin tapahtuessa pyridiinin läsnäol lessa inertissä liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai tolueenissa, tai klooratussa liuottimessa, esim. kloroformissa tai metyleenikloridissä.
20 Tässä selityksessä termi "alempi alkyyli" merkitsee tyydyttyneitä tai tyydyttymättömiä alifaattisia hiilivetyradikaaleja, jotka sisältävät 1-6 hiiliatomia, ja edullinen alkyyliryhmä keksinnön tarkoituksia 25 varten on metyyliryhmä; termi "alempi alkoksi" merkitsee edellä määritellyllä alemmalla alkyylillä substi-tuoitua hydroksiryhmää. Bentsoyyliryhmä on substituoitu hydroksi-, karboksi- tai nitroryhmällä edullisesti asemassa 2.
30
Saadut johdannaiset voidaan muuttaa niiden happoaddi-tiosuoloiksi, jotka voidaan saada aikaan klassisilla menetelmillä farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen aikaansaamiseksi. Suolat voidaan muodostaa yleisesti 35 käytettyjen happojen kanssa, joita on esim. etikka-happo, kloorivetyhappo, trif luoroetikkahappo, ja metaanisulfonihappo.
7 88918
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja varsinkin antihista-miinisia ja kouristusta vastustavia ominaisuuksia ja 5 ne soveltuvat erityisesti kouristustilojen ja allergioiden hoitoon.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja johdannaisia voidaan käyttää farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka 10 sisältävät keksinnön mukaista johdannaista vaikuttavana aineosana yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään väliaineeseen. Koostumukset voivat olla suun kautta annettavia tai ruiskeena annettavia koostumuksia. Ne voivat olla liuosten, puristeiden, pillereiden, 15 geelivalmisteiden tai ruiskeena annettavien koostumusten muodossa.
Keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin seuraavien havainnollisten esimerkkien avulla: 20
Valmistetut johdannaiset on identifioitu ja karakterisoitu niiden NMR- ja infrapunaspektrien tulkinnan avulla sekä niiden alkuaineanalyysin avulla.
25 ESIMERKKI 1: 1-Γ2-(bentshvdrvloksi^ etwlil-4-Γ (ftali- mido)-metyylilpiperatsiinin dimetaani-sulfonaattil (1)
Reaktoriastiaan sijoitettiin 7,35 g ftalimidia, 14,8 g 30 bentshydryloksietyylipiperatsiinia 70 ml:ssa absoluuttista etanolia. Lisättiin tipoittain 0°C:ssa 5 ml 35% formaldehydiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia tässä lämpötilassa. Saostuma suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin 50 ml.ssa etanolia (s.p. = 35 124 °C).
8 8 8 91 8
Saatuun 9 g:aan tuotetta, joka oli liuotettu 50 ml:aan asetonia, lisättiin 3,7 g metaanisulfonihappoa. Kiinteä aine suodatettiin ja saatiin 12,2 g dimetaanisulfonaat-tia (s.p. = 116°C), jonka bruttokaava on x 5 2(CH403S).
Alkuaineanalyysi : laskettu % : C : 55,64 H : 5,72 N : 6,49 S : 9,89 10 havaittu % : C : 55,56 H : 5,48 N : 6,48 S : 9,82 NMR-spektri (emäs, CDCl^, sisäinen referenssi TMS) : 7,5 ppm (m), 4H (ftalimido); 7,0 ppm (s), 10H (02 C) ; 15 5,1 ppm (s), 1H (CH-O); 4,4 ppm (s), 2H (N-CH2-N); 3,4 ppm (t), 2H (CH2-0); 2,5 ppm (m), 10H (CH2~N) IR-spektri (1% KBrtssa) : 20 1780 cm ^ (C=0 Asym.), 1710 cm ^ (C=0 Sym.), 1190 cm ^ (S02), 1050 cm-1 (S02) ESIMERKKI 2 : 1-[2-(bentshydryloksi)etyyli]-4-[2-(fta limido) etyyli]-piperatsiinin dimetaanisulfonaatti (2) 25
Reaktioastiaan sijoitettiin 15,3 g bromoetyyliftalimi-dia, 36 g bentshydryloksietyylipiperatsiinia, 500 mg kaliumjodidia 250 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Reaktio-seosta kuumennettiin 6 tunnin ajan 120°C:ssa. Jäännös 30 erotettiin 100 ml :11a vettä. Lisäuutto suoritettiin 100 ml:11a tolueenia. Liuottimet kuivattiin ja haihdutettiin. Näin saatiin 27 g öljyä, joka kiteytyi etanolissa. Kiinteä aine suodatettiin ja saatiin 25,5 g kiteitä (s.p. = 101°C).
9 88918 Tähän 25,5 g:aan kiinteää ainetta, joka oli liuotettu 100 ml:aan asetonia, lisättiin 10,5 g metaanisulfoni-happoa. Suodatus suoritettiin ja näin saatiin 34 g di-metaanisulfonaattia (s.p. = 124°C), jonka bruttokaava 5 on: C29H3iN3°3 x 2(CH4C>3S).
Alkuaineanalyysi : laskettu % : C : 59,26 H : 5,94 N : 6,35 S : 9,69 10 havaittu % : C : 59,24 H : 5,99 N : 6,36 S : 9,79 NMR-spektri (emäs liuoksena CDCl^rssa, referenssi TMS): 7,6 ppm (m) , 4H, (ftalimido); 7,1 ppm (m), 10H, (02O· 15 5,3 ppm (s) , 1H, (CH-0); 3,8 ppm (t), 2H, (CH2-N-C=0); 3,5 ppm (t) , 2H, (CH2~0); 2,5 ppm (m), 12H, (CH2~N).
IR-spektri (1% KBr:ssa) : 20 1780 cm ^ (C=0 Asym. ) ; 1710 cm ^ (C=0 Sym. ) ; 1200 cm ^ (S02) ; 1070 cm-1 (SC»2) .
ESIMERKKI 3 : 1-[2-(bentshydryloksi)etyyli]-4-[2-(fta- limidino)etyyli]-piperatsiinin dimetaanisuifonaatti 25 (22)
Reaktioastiaan sijoitettiin 12 g 1-(~2-(bentshydryloksi ) etyyli]-4-[2-(ftalimido)etyyli]piperatsiinia ja 8,4 g sinkkiä 45 ml:ssa jääetikkaa. Seosta kuumennettiin pa-30 lautusjäähdytyksessä 5 tunnin ajan. Erotus suoritettiin 100 ml:lla 2N kloorivetyhappoa ja 100 ml:lla bentsee-niä. Dekantoinnin jälkeen vesifaasi tehtiin alkaalisek-si NaHCC>3:lla 100 ml:n metyleenikloridimäärän läsnäollessa. Liuottimet kuivattiin ja haihdutettiin. Näin 35 saatiin 7,4 g kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytyi etanolissa (s.p. : 107°C).
10 8 8 918
Dimetaanisulfonaatti valmistettiin asetonissa saattamalla kiinteä aine reagoimaan 3,2 g:n metaanisulfoni-happomäärän kanssa. Saatiin 10,3 g dimetaanisulfonaat-tia, jonka sulamispiste (s.p. = 135°C) ja jolle kehi-5 telty kaava on: x 2(CH4°3S)·
Alkuaineanalyysi : laskettu % : C : 57,50 H : 6,34 N : 6,41 S : 9,89 10 havaittu % : C : 57,61 H : 6,48 N : 5,53 S : 9,95 NMR-spektri (emäs liuoksena CDCl^rssa, referenssi TMS): 7,5 ppm (m), 1H, (ftalimido); 7,1 ppm (s), 10H, (02C); 6,2 - 7,4 ppm (m), 3H, (ftalimido); 5,2 ppm (s), 1H, 15 (CHO) 4,3 ppm (s), 2H, (N-CH2)-0); 3,6 ppm (t), 2H, (CH2N-C=0); 3,4 ppm (t), 2H, (CH2-0); 2,6 ppm (m), 12H, (CII2-N) .
IR-spektri (1% KBr:ssa) : 20 1665 cm-1 (C=0) ; 1230 cm"1 (S02) ; 1070 cm"1 (SC>2) ESIMERKKI 4 : 1-[2-(bentshydryloksi) etyyli^-4-[3-(hyd- roksiftaiimidino)etyyli] -piperatsiinin dimetaanisulfo-25 naatti) (23)
Reaktoriastiaan sijoitettiin 15 g 1-[2-(bentshydrylok-si)etyyli]-4- {2-(ftalimido)-etyyli] piperatsiinia 100 ml:ssa metanolia 90°C:ssa. Lisättiin tipoittain 30 mi-30 nuutin aikana 30°C:ssa liuosta, jossa oli 4,8 g nat- riumborohydridiä 100 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 7 tunnin aikana 30°C:ssa ja sen jälkeen 10 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos suodatettiin ja liuottimet li 8 δ 9 I 8 haihdutettiin. Öljy otettiin talteen 100 ml :11a bentseeniä. Lisättiin 50 ml IN kloorivetyhappoa ja muodostunut saostuma suodatettiin. Vesifaasi tehtiin al-kaaliseksi NaHCO^Ha metyleenikloridin läsnäollessa 5 (100 ml). Liuottimet kuivattiin ja haihdutettiin. Saa tiin 6,4 g väritöntä öljyä.
Dimetaanisulfonaatti valmistettiin saattamalla eetteriin liuotettu saatu tuote reagoimaan metaanisulfoniha-10 pon kanssa. Saatiin kiinteä aine, jolla sulamispiste s.p. = 98°C ja bruttokaava: C^H^N^O^ x 2(CH^02S).
Alkuaineanalyysi : 15 laskettu % : C : 56,10 H : 6,18 N : 6,33 S : 9,65 havaittu % : C : 56,09 H : 6,15 N : 6,28 S : 9,52 NMR-spektri (emäs liuoksena CDCl^issa, referenssi TMS): 6,9 - 7,6 ppm (m), 14H, (aromaattiset); 5,4 ppm (s), 20 1H, (CHOH), 5,1 ppm (s), 1H, (CH-O) ; 4,5 ppm (s), 1H, (OH); 3,8 ppm (t) ; 2H, (CH2-N-CO) ; 3,3 ppm (t) , 2H, (CH20); 2,5 ppm (m), 12H, (CH2N).
IR-spektri (1% KBr:ssa) : 25 3240 cm-1 (OH), 1680 cm-1 (C=0), 1200 cm-1 (S02), 1060 cm-1 (S02).
ESIMERKKI 5 : 1-[2-(bentshydryloksi)etyyli]-4-{2 (kar- 30 boksibentsamido)-etyyli]-piperatsiini (48)
Reaktoriastiaan sijoitettiin 20 g 1-[2-(bentshydryloksi )etyyljQ -4-[2-(ftalimido)-etyyli] -piperatsiinia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisättiin tipoittain 0°C:ssa 35 liuos, jossa oli 20,4 g Na2S x 9h20 80 ml:ssa vettä.
Dekantointi suoritettiin ja liuottimet haihdutettiin.
12 8 8 9 I 8
Kiinteä aine otettiin talteen 50 mlraan vettä ja 100 ml:aan metyleenikloridia. Liuoksen jäähdytyksen jälkeen pH säädettiin 3,7:ksi ja uutto suoritettiin 2 x 50 ml :11a metyleenikloridia. Kuivaus suoritettiin ja 5 liuottimet haihdutettiin. Saatiin 17 g kiinteää ainet ta, jolla sulamispiste s.p. = 45°C ja bruttokaava: C29H33N3°4*
Alkuaineanalyysi : 10 laskettu % : C : 71,46 H : 6,78 N : 8,62 havaittu % : C : 71,42 H : 6,74 N : 8,70 NMR-spektri (liuotin: CDCl^, sisäinen referenssi TMS) : 15 10 ppm (s), 1H, (COOH); 7,8 ppm (s), 1H, (NH); 6,7 - 7,3 ppm (m), 14H, (0); 5,0 ppm (s), 1H, (CH-O); 2,2 - 3,7 ppm (m) 16H, (CH2~N).
20 IR-spektri (1% KBr:ssa) : 3200 cm-1 (OH), 1650 cm-1 (C=0).
ESIMERKIT 6-38 25
Toistamalla jotain esimerkkien 1-5 suoritustapaa saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt yhdisteet, jossa taulukossa esiintyvät myös edellisten esimerkkien 1-5 yhdisteet.
i 5 13 8 δ 9 ί 8 ESIMERKKI 39: 1-f 2-bentshvdrvloksietyvli 1 -4- Γ2- (hvdrok-sibentsamidoetvvlilpjperatsiinil : n dimetäänisu1tönäätte) 10 Tuote valmistettiin esimerkin 2 menetelmällä. Reaktio-astiaan sijoitettiin 8,4 g N-(2-bromoetyyli)-3,4-dihydro-2,4-diokso-2H-l, 3-bentsoksatsiinia (0,0311 mol), 18,4 g bentshydryloksietyyli-piperatsiinia (0,0622 mol) ja 250 mg kaliumjodidia 150 ml:ssa 15 tolueenia. Reaktioseosta lämmitettiin 6 h ajan 120°C:ssa ja jäännös hydrolysoitiin 100 ml:11a vettä. Vesifaasi dekantoitiin ja uutettiin uudestaan 50 ml:11a tolueenia. Kuivatut tolueenifraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin. Näin saatiin 16 g 20 raakaa öljyä, joka puhdistettiin piidioksidikolonnissa suoritetussa kromatografiässä. Puhdas tuote eristettiin ja saatiin 6,65 g haluttua johdannaista. Tähän 6,65 g:aan asetoniin (50 ml) liuotettua öljyä lisättiin 2,3 ekvivalenttia metaanisulfonihappoa. Kiteet kuivat-25 tiin linkoamalla ja näin saatiin 7,8 g seuraavan bruttokaavan mukaista dimetaanisulfonaattia: C28H33N3O3, 2 CH3SO3H.
14 8 8 9 I 8
Esimerkki 6: 1-[ 2-(bentshydryloksi) etyyli]- 4 -[2 - ( 2 - n itrokarboksiamido)etyyli]piperatsiini: n dimetaanisulfonaatti (49) 5 a) 1- [ 2- (bentsyhydry loksi) etyyli]-4-[syanometyyli]-piperatsiini 30 gbentshydryloksietyyliperatsiinia, 17,5 g vedetöntä 10 K2C03 ja 150 ml dimetyyliformamidia sijoitettiin reaktoriin. Lisättiin tipoittain 9,32 g klorometyyli-syanidia liuoksessa 15 ml:ssa DMF:a. Seosta hämmennettiin huoneenlämmössä 16 h ajan. Liuos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Öljy otettiin talteen 100 15 ml :11a etyylieetteriä ja pestiin 100 ml:11a kylläistä
NaCl-liuosta ja sen jälkeen vedellä. Kuivauksen jälkeen liuotin haihdutettiin. Saatiin 31 g väritöntä öljyä (saanto 92 %).
20 b) 1-[ 2-(bentshydryloksi) etyyli]-4-[2-aminoetyyli]- piperatsiini 31 g 1-[2-(bentshydryloksi)etyyli]-4-[syanometyyli]-piperatsiinia ja 200 ml tetrahydrofuraania sijoitettiin 25 reaktoriin. Lisättiin tipoittain 0°C:ssa 5,50 g AlLiH4 suspensiossa 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 12 h ajan. Liuoksen jäähdyttyä lisättiin 10 ml vettä ja sen jälkeen 6 ml 15 % NaOH. Dekantoinnin ja kuivauksen 30 jälkeen liuotin haihdutettiin ja saatiin 29,3 g oranssinväristä öljyä.
i 5 c) l-[2-(bentshydryloksi)etyyli]-4-[2-(2-nitrokarboksi- amido)etyyli]piperatsiinin dimetaanisulfonaatti is 8 δ 9 ΐ 8 5,4 g 2-nitrobentsoyylikloridia ja 60 ml bentseeniä sijoitettiin reaktoriin. Lisättiin tipoittain 0°C:ssa 10 10 g l-[2-(bentshydryloksi)etyyli]-4-[2-aminoetyyli]- piperatsiinia liuoksessa 5 ml:ssa trietyyliamiinia ja 15 ml:ssa bentseeniä. Seosta hämmennettiin huoneenlämmössä 12 h ajan. Tämän jälkeen lisättiin 150 ml vettä ja 50 ml metyleenikloridia. Dekantoinnin jälkeen 15 orgaaninen faasi pestiin 100 ml:11a vettä. Kuivauksen jälkeen liuottimet haihdutettiin, ja saatiin 10,2 g oranssinväristä öljyä, jolle suoritettiin kromatografia piidioksidigeelissä. Näin saatiin 5,9 g väritöntä öljyä.
20
Dimetaanisulf onaatti valmistettiin antamalla 5 g öljyä reagoida 2 g metaanisulfonihappomäärän kanssa. Näin saatiin 6,8 g dimetaanisulfonaattia (s.p.: 170°C), jonka bruttokaava on C28H32N4°4' 2(CH403S).
25 16 8891 8 m I cl
3 -H C
+-1 tn :rO tn φ tn •h tn ε rt CM CO Tt
^ -P M
S S g_____ I u tn o
•H
e a) i0 4-> i tn ό *3· «λ oo « . . «M CO o> S p, - -___ ffi ΓΊ <o °
vO CO ' * CO I - Z
X x O X
\ / 3 y
N / (/1 X
Z CM
c______ s—.
CM <0 X >
3 2 Λ ro {M CO
I S O O O O
M ' X ro co ro ro
Czm o z z z z 1 4J O -h CO ro xj CM CO CO ro I ΐ! X X X * 9 p x on σ\ σι
2 1-1 CM CM CM CM
j I ω u o o o 1 f 7q q~ q
GfQ s Ύ^. °v 4
/ ' / ' C -H CM CM CM
Γ pT x'*-----
^X XX* X
CO
bo XXX X
CM
X X X X X
"x xxx X
z__ tM co__<r 17 8 8 9 ί 8 a
X I
tn ω 3 E o +J -S C tn tn
y^tnivi CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
-¾ c tn Ν (0 1)--1 > *j x i u tn o
•H
j= ^ cn-« tn <r nOiöO
to+J n -T σι -τ m m o 3 -h m a.___________ x X en
nl en <T O
,—i O O en n en - z z -e· en r r : = 5
_ « en XX
-> ar 'T cj
5 W W U X
O Λ CM CM
_v <N
^ Π} ^ 10 % tn en en en o f> «J m o OO o en
—' (TJ en O (n-T-Tcnmcn-a-cn-SE
o rnzoozzooz «m
m n en Zi-imm>-iPnmpn>-i<H
m z Chuzzcjxizzocj , en OOenenasOenmO<T>
tJ J-1 m (nmcncncMcncncncncM
X 3 X xxxxxxxxxx X S-l 00 (TiOIOOTiOOOOicT!
rj CO CM CMCMmcncMcnmcnCMCM
j o cjoocjouocjuo
> O* Q
O*!, ti J ^ JL * ο^ζ/^ο __T__‘_______________
C CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
-Τ X X xxxxxxxxxx m X <-i X xxxxxxxxxu
-T
CM
X X xxxxxxxxxx h o O en en o fecjmcni-ifexcni-Hi-i - x x i ιχχυυαχυο -r ~r cj cj i i i u i i
'T-Tcsim-rmn-T
o Z en von-cocT-o—cMci'-yu-i ,8 8 8 S i 8 -1----μ—____ ___
5 I
μ 3 i ° ti» ‘
.j-|(D-n CVJ CM CM CM CM CM CM CM CM
>5 c 2
05 a) T
> -P _________ I u (/) 0
~β· O
E <U r*. <r ui o O
Its 4-) —I —I o —I CM
H II) —· Ή Λ 3 ·Η M O.___________
X
CO
O
—j w •0 rn r s s r s r z z *—i x
HS O tJ
O 3 *
Ai w ^ -P___________ ns •r~t m — ίο O m — ·> tn o £ z cn cn cn cn m en m en M S «NXOOOOO o o nJi-i vo en en en en en m m
O AiCJ(*.ZZZZZ Z Z
Z O σ\ on m m σ\ —4 ui n v- n cm cm en en en en en n n S TjXXXXXXX X x *-c "Jz σ\ -h o ·-* <m en ui -h n ►p 3 cm en en en en en cm en m D P o o uuuuo u u < m > ft jaiaPr1
« oA k 1 · JL JL
T ° I
C cn cm m <f m vo cm cn cm as x se x as x a: x x x en m u, PS X V X X X X X x x
__CM
CSI iH _ " X V X X X X x x x x
«—< i-H CO
X CJ pLi
I U X X X X X X X
<N |
__CN
o Z Ό r** 00 ON O ^ CN en ^
»h __^_CN__^4_CN_CN_ CN
19 88 9 i 8 j : ' 2 Μ Ή 3 λ; * m οι Ϊ 3 .§ 03 w .5 Do
S C CM C\J CM CM
« :(0 > -a o) I o 03 o H «3 eg ED on rv td +J —1 -1 r—I 03 ω cl__ ac ^ ci (0 o r-t to td O co s r r 0 3 g 3 w ~ rd —----- •n ·<—« id :2 CO CO eg CN — ^2° o o o M (0 sr CO ~T -S’
M Z Z Z Z
O 0 cm co eg -3 v; ±j co co co co Ξ j, z an * x
Z τ; σ' O' O
-J -J eg eg eg co J a c_> cj cj o
-. Q P R Q
•Λ O— ο Z-BB _z o 0=0 Z 0=0 Z
g v< Y VC VI
as ο
C CN CN CM CN
<r 0Ö 32 SC K Ä m oi K as as a:
CM
05 X Ä X Ä os z x vc, bb
Ο ιΛ VO
5Z CN CN f"* 00
1 I CN I_CN
20 8 8 9 1 8 -1----- -- I tn 3 ·Η
St X
i-l tn Q1 3 § u •'j tn tn
c ® ° CM CM CM CM CM CM
-5 c
Ifl <U :<! > 4-1· m
I U
tn o _ c·» , oo r» e <u 2 -
HJ -u r-t tn 3 -H
cm a___ a tn
<TJ O
TJ 0 xn - - .
0 3 u * -- M CO cm
-P
---------- «Μ “ <0 o > <r — <0 Z CM CM CM ,*1 cn m ifl cm oo o oo i> *“M <T "T Ό" irt srt
n n ° Z Z Z Z Z
g ° cm CM <r 03 ST 00 Z 4-> . cn m cn cn c—ten z -p a_ as a a as 330 co on in ao J Vc -Τ' c Γ r Γ* rr CM cn
30Q° OU O OO
Jf" -(¾ JSq !
‘ \A^ S
a T <u en I E-.
C cm CM cn CM CM O’ «a- a a a a a a a cn x x a a a a a
CM
x as a a a a a xx a a a a a «θ' O —< cm cn ·» Z cm c-ι cn m cn cn 21 8891 8 c
G) o P c P
M :(C
ΰ w ΓΜΓΝ<ΝΓΜ<Ν(Ν<ΝίΝ(*>4(Ν(Ν<Ν CO u n ip tn > φ__ i u en o
•H
pm ie o en in r\i §ij invDmr^mm
. «"H «-H »—H ^ rH rH *H
rH (0
D -H
w Qj U x------— -----1-1__ n
Π3 O
»-H CO
O n ! : s s s s : : : : : P =
CO CJ
rs» . m m ’ — [p m O n m n o ·> ro OvO O ro O O vo
tO OrOrHZ ·<τ vO ro Q νο νο Z
<0 vo O U r\i O Z O vo Z Z cm O
Λί Z vo vo «H vo i-H vo Z -h rvi ^ VO
O EuZZUZUZCuUk'tJZ
_p rOvororvjvoroor-r-tNvOO
rorororororo^rorororOTr M XXXXXZXXXXXX
j, οοσνοοοοσνοο—'OocDO—i is fNrvirvirvltNrvirorororviroro " uuuucjuuuuuuu
-H
" e
•H
•H
VO 3 ιΛ CC Ή Z 0
. · <D
H
— ΓνΙΓΜίΝίΝίνίΓΊ'ί'ΤτΤΓνΙτΓ^Τ
TT
« XXXXXXXXXXXX
rH »H
m U U- U
Ä XXXIXXXXXI IX
T
_ — " —— ne xxxxxxxxxxxx
rn O ro O
X «-H #H CO rH X rH rH .Ό
-H ChUUCJXUUChU&hUX
o: it i i u i i i i i i u *tt*t*t | cm ττ *y «τ j . o ιηοΓ^οοσ»ο e* r-> m ιχ» „2 rororoeoro^r^^^^r^r^· 22 8 8 9 ί 8 -1---- ' .3 3
* U
0) S
0 .g M S w "> •H ® O CVi e c c * «’-<0 > -1-1 tn___ i u (Λ 0 • r-4 E 0) o <0 jj m r-« .-t tn ^ —
D -H
w g____
s X
ro m
_ O O
'T 10 «o co <0 Ή CO 4) ro
0 o x te X
^ 3 u 5 o 4J W ™ ra---- Ί I , (0 ro *-* «o «5 °«Π °m-
S Z 85 SS
O X CO CM
X O CO tn ro sr: +J . x * *
3 o S ^ S
r-4 3 <N pj pj
D i-ι U
< m E----- M Of) o o- u ·υ ο=-υ rsi <U ΙΟ \ o
E-· X O X Z
z x z ___I__I_
C CM CM CM
<r 01 x x a
CO
x x x x
CM
XXX X
xxx x --L____ °2 S S 5 23 38913
TAULUKKO II
Yhdisteiden 33, 34, 41, 42, 45 ja 46 NMR-spektrit 33 : 2,3 ä 3,0 Cm) 12H N-CH2 ; 3,2 (s) 3H N CH3 ; 3.3 (t) 2H CH2O ; 3,4 (s) 3H N CHs ; 4.2 (t) 2H CH2-(theophyllin) ; 5,2 (s) 1H CH-Q ;
7.0 (s) 10H arom ; 7,3 (s) 1H CH=N
34 : 1,2 a 1,9 (m) 4H C-(CH2)2 C ; 2,0 k 2,4 CH2-N ; 3.2 (s) 3H CHs N ; 3,3 (t) 2H CH2-O ; 3.4 (s) 3H - CHsN ; 4,1 (t) 2H CH2-theophyllin ;
5.1 (s) 1H CH-0 ; 7,1 (s) 10B arom ; 7,9 (s) H CH=N
li : 1,2 ä 2 (ra) 4H C-CH2CH2-C ; 2,1 (s) 3H CHs-arom ; 2.3 ä 2,7 (m) 12H CH2N ; 3,3 (s) 3H CHsN ; 3.4 (t) 2H CHaN ; 4,2 (t) 2H CHaN(theophyllin) ;
5.1 (s) 1H CH-0 ; 7,0 (m) 9H arom ; 7,2 (s) 1H CH=N
42 : 1,2 ä 1,9 (m) 4H C-CH2CH2-C ; 2,3 ä 2,8 (m) 12H CH2-N ; 3,3 (s) 3H CH3N ; 3,4 (ΐ) 2H CH2-O ; 3,5 (s) 3H CH3 N ; 4.2 (ΐ) 2H CH2-N-theophyllin ; 5.3 (s) 1H CH-0 ; 6,9 (AB) 4H F-arom ;
7.1 (s) 5H arom ,4 (s) 1H CH=N
45 : 1,3 ä 2 (m) 4H C-CHaCIfc-C ; 2,3 a 2,6 (m) 12H CH2N : 3.3 (s) 3H CH2N ; 3,4 (t) 2H CH2-O ; 3,5 (s) 3H CHsN ; 4.2 (t) CH2-N(theophyllin) ; 5,2 (s) 1H CH-0 ;
: 7,1 (m) 8H arom ; 7,4 (s) 1H CH=N
46 : 1,2 k 2,0 (m) 4H C-CH2CH2 -C ; 2,3 ä 2,3 (m) 12H CH2N ; 3.2 (s) 3H CHsN ; 3,3 (t) 2H CH2-O ; 3,4 (5) 3H CHsN ; 3,6 (s) 3H CHsO ; 4,1 (t) 2H CH2-N(theophylIin) ; 5,1 (s) 1H CH-0 ; 8,7 (AB) 4H arom ; 7,o (s) 9H arom 24 8 8SI 8
Keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys määritettiin seuraavan suoritusesimerkin mukaisesti:
I - TOKSISUUSKOE
5 Kuolettavan annoksen 50 (L.D.^q) määrittäminen hiiril lä.
Tutkitut johdannaiset annettiin vatsaontelonsisäisesti ryhmille, jotka koostuivat viidestä uroshiirestä ja 10 viidestä naarashiirestä, annoksina, jotka olivat suu ruudeltaan 0,1 ml/10 g ruumiinpainoa. Kuolettava annos 50 arvioitiin havaitun kuolleisuuden perusteella.
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa II: 15
TAULUKKO II
Johdannainen numero L.D.^j _ mg x kg I.P.
20 2 211 19 133 22 146 32 400 25 33 240 5 185 36 178 49 131
30 II - FARMAKOLOGISET KOKEET
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet määritettiin käyttäen seuraavia testejä: 25 8 8 9 18
Kokeiden pöytäkirjat A - Spontaanin liikuntakyvyn tutkimus g Hiirten liikunta-aktiviteetti määritettiin Boissier'in ja Simon'in fotoelektrisen aktimetrin avulla.
Hiiret sijoitettiin viiden erissä kannella suljettuun laatikkoon, jonka läpäisi kaksi kohtisuoraa valonsädet-tä, joita hiiret siirtyessään leikkasivat.
Nämä siirtymiset laskettiin laskurilla, joka luettiin 30 minuutin ja tunnin jälkeen.
^ B - Tutkimuskäyttäytyminen 30 minuuttia keksinnön mukaisten johdannaisten vatsaon-telonsisäisen antamisen jälkeen jokainen hiiri sijoitettiin automatisoidulle reikäpöydälle 5 minuutin ajak-2Q si, ja joka minuutti merkittiin muistiin tutkittujen reikien lukumäärä.
Saaduista tuloksista voidaan laskea tehollinen annos 50.
25 C - Lihaksia rentouttava vaikutus (vetovoimakoe) Tämä testi arvioi etukäpälistään vaakasuoralla metalli-langalla olevassa hiiressä esiintyvät tai esiintymättö-2Q mät suoristukset.
Niiden hiirten lukumäärä merkitään muistiin, jotka eivät pystyneet tarttumaan toisella takakäpälällään lankaan viiden sekunnin sisällä. Tehollinen annos 50 voi-daan laskea saatujen tulosten perusteella.
26 889; 8 D - Vaikutus pentobarbitaalin kanssa
Mahdollista barbituraattien aiheuttaman unen lisääntymistä tutkitaan antamalla vatsaontelonsisäisesti tes-5 tattavaa tuotetta 5 minuuttia ennen pentobarbitaalin vatsaontelonsisäistä ruisketta.
Saatujen tulosten perusteella voidaan laskea tehollinen annos 50.
10 E - Periferaalinen kivuntuntoa turruttava aktiivisuus
Hiirelle aiheutetaan vatsaontelon kipu fenyylibentsoki-nonin (PBQ) vatsaontelonsisäisesti annettavalla ruis-15 keella. Vatsan vääntöliikkeen ilmaiseman kipuoireen vä henemistä tutkitaan antamalla ruiskeena testattavaa tuotetta 30 minuuttia ennen PBQtn annostusta.
Tehollinen annos 50 lasketaan kipuoireen prosentuaali-20 sen vähenemisen perusteella suhteessa vertailueläimiin.
F - Keuhkoputken kouristus histamiiniliuoksen sisään-hengityksen johdosta 25 Marsut sijoitetaan suljettuun kammioon, johon sumute taan histamiinia, ja valitaan vain ne, jotka osoittavat hyvin selviä tukehtumisen merkkejä 4 minuutin kuluessa.
Tutkittava aine annetaan marsujen ryhmille 30 minuuttia 30 ennen uutta vaihetta kammiossa histamiinin vastustusky vyn tarkkailemiseksi. Marsu katsotaan suojatuksi, jos se pysyy 10 minuutin ajan histamiiniaerosolissa ilman, että siinä on havaittavissa tukehtumisen merkkejä.
35 Tehollinen annos 50 lasketaan saatujen tulosten perus teella.
889 i S
G - Antihistamiiniaktiivisuus
Tutkimus annoksesta, joka suojelee 50% marsuista histamiinin kuolettavaa annosta vastaan.
5
Tuote annetaan 30 minuuttia ennen histamiinin kloori-hydraatin laskimonsisäistä ruisketta. Saatujen tulosten perusteella lasketaan tehollinen annos 50.
10 Tulokset
Saadut tulokset on koottu jäljempänä seuraavaan tauluk koon III.
15 Vertailevat kokeet
Vertailun vuoksi edellä olevat testit on toteutettu Terfenadiinilla, joka edustaa tekniikan tason mukaista yhdistettä; tämä yhdiste on antanut seuraavat tulokset 20 edellä määritellyissä eri testeissä.
HIIRI
Toksisuus vatsaonte- L.D.^q = 100 mg.kg ^ I.P.
25 lonsisäisesti annettuna
Liikeaktiivisuus merkittävä vähennys arvolla 25 mg.kg ^ I.P.
Tutkimuskäyttäytyminen E.D.^q = 37 mg.kg ^ I.P.
Lihaksia rentouttava 30 vaikutus - vetovoimakoe E.D.5Q = 31 mg.kg I.P.
Vaikutus pentobarbi- taalin kanssa E.D.^q = 25 mg.kg ^ I.P.
Periferaalinen kivun-tuntua turruttava 35 aktiivisuus E.D.^g = 3,1 mg.kg I.P.
28 88 91 8
MARSU
Keuhkoputken kouristus E.D.^Q = 1,60 mg.kg-^ P.O.
suun kautta annettuna
Histamiinishokki suun E.D.^q = 2,58 mg.kg-^ P.O.
5 kautta annettuna
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset on esitetty taulukossa III.
10 Nämä tulokset osoittavat, että testatun tekniikan tason mukaisen yhdisteen suhteen keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat oleellisesti yhtäsuurta tai suurempaa anti-histamiiniaktiivisuutta, mutta niillä ei ole rauhoittavaa osatekijää.
** 88918 d 'tn o! d οΰ o" d d d Η Λί .......
'is h "d tn jh (¾ μ ο. 1¾ ο. ο.
-Ρλ?{ηΟ m o in o r-- 'ί ιη tn o <d in OfsrMninojin •hx;EW * tn tn — Q (Nt^rotNtNtno C — dj —l — —> (O— — — — · x i ... ^ ... . o tn o.oo<—iooo<o 3 3 λ; ...o···· o.
Q.4J — MO.h5o.O.MO. " O tn Dpi —· — — L _ _ — X H tn E >0 in .c 4| ly o v o in en ιο σ-> o.
3 3 td m iom<ni»p».ino—ι Ή P O E W * * * m cn * «Λί'-'α ninnn^yotNO tn C rl i 0) -u -y C-H.H —. — — — ~ •3 (0 4-1 I ... . .
H 3 .¾ en 0.0.0 UU · 4J td -p ro λ; ... . . cj m dc · m m o. tn tn w 4t 3 io ~ tn — — tn λ: p 4-> > w -h £ — O «-I c td 3 H o in m in i o tn to —ι ·η 3 4J 3 ·3 in —i in m r-stin to 3 >4 > 4J W -H W * » -
4-1 G) ·Η p -rt jC Q ΙΌ —I ID —( IN
O. Λί U > ~ c .¾ i p 4J idiototonjid <o .¾ C · 4J4J4-l4Jtn4->in4-> 4-> o p c o. tncntntntNin^tnid tn X 0.-.-1 3in3in3in3-3!N3in4Jin 3 m
M H 4J(N4JfN4Jrsl4JO4J—I4JINWCM 4J N
etnid 3333330 3 m q ti —- -ι 5(ολ;(Ολ;<ο5ιολ;(ο5(044ιο λ: io
44 4-* 4-1 P Ή | -3.H-3—1*3—|-rl—(-rt—1-3—I 3—1 Ή —I
tn 3-ytn H en io —i id -t ro-H io ry m h <o ry 5 h <o —i •h .¾ -Q M -3 .¾ >0>0>0>P>P>PE0 > p O <5 P § jr tn -H 5 -rl C -H M -rt C -r. C -H ζ -H ζ -r. £ r-H>xS^—-E pidpidoidoppidoidoid otto o 6 -p
§ B
in 4J tn C D li .
moi4jo o. ia o ia m ia ia ia »o m 4.3.¾ · 4i o .-»tn -Min 4Jin 44 in .j in 44 in t-t _ -¾ P m tn —t tn cn μγμ tntN in ry mm tn ry
„ td H E o O O o O O O
O -H Id H —I 44 p 44 P 4-110 4JI0 4410 44 P 44 P
gtn>P-HI 3H 3 H 3 -t 3 ry 3—1 3 —I 3H
"i^ id & ^ ^ ^ -1 ^ —I 3 i—I 3 ry ^ —t 3 —I —I
-3 10 P .C Q1 -H ζ -H ζ -H P -H £ -H £ -H !y -H £ «ij4j> — E p p tom m o p id p p p p pid
H
•p · m O. tdt0id*t0f0id(d (0 C · 4-i04Jin4J(N4Jin4Jin4Jin4Jin 4Jin 4^P m wininryin—itncywrywryinry ui γμ WC ooooooo o
3 H — —I 44p44p4Jp4Jp44P44p44p 44 P
EE -HI 3H 3.-4 3-t 3-1 3^y 3^ 3^H 3—1 | g % x lp lp lp lp lp lp lo lp
2 :<0 .C 31 -H H *H C -y ly -H w -H ζ -H m ,r4 H -H H
H4j — e piopiopiapSpidpSpio pid o! ccc.cc m p p p i i p p itn m p _ p p ie (a-OcectoidciflOc X 3 4JO 4Jtn 4Jin -Pm 4J(N 3-3 -3 id —l -M «o —-t 3-3
ip 3 — ^y min tn nJ m cv tn cv ® —i 3 E E—t w —i PE
itn -hi O o o O O w>i>iPpoppw>i P-H 4. tn 41 O 4-1 P 44(0 4JI0 4> O -H 4-1 41 H n 4J —I tn -H 4-1
-3 Λ! 3 —t 3 H 3—1 3-1 3-t >C C—li 2^-¾ >S
-rt -H -H · 3 —I 3 —I 3 —I 3-t 3 —| -H :io ;io O 3 3 id 3 -H lio •H H Ätr EpEPEPEPEp-H:p:PA'44E>4J-rt:p iJ4j — E > > > > >4Jtntn-3w i; w 4-i in
•rt M -rt L .rl L ·Η L -rl L X -rt -rl P 8 -rt fl O -¾ -H
! Pid pid pid PS pid (0—1 —1£|5 p > e <0—1
Is 11 S e -HcootcniNottninie σι ό . —i m m n m tt op p £ *3 C ä2 >1

Claims (16)

  1. 30 88 9 1 8
  2. 1. Menetelmä seuraavaa yleiskaavaa II vastaavien, terapeuttisesti aktiivisten bentshydryloksietyyli-piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi: /“Λ Λ 2 \h-0-CH2-CH2-N N-<CH2)n'N\R H · 10. jossa: R^, R2/ R3 ja R^, riippumatta toisistaan merkitsevät 15 vetyatomia, halogeeniatomia, alempaa alkyyliryhmää, alempaa alkoksiryhmää tai trifluorometyyliryhmää; n on lukujen 1-6 välillä oleva kokonaisluku, nämä mukaanlukien ? R5 ja Kg merkitsevät toinen vetyatomia ja toinen 20 hydroksyyli-, karboksyyli- tai nitroryhmällä subs- tituoitua bentsoyyliryhmää tai substituoimatonta bentsoyyliryhmää; tai R^ ja Rg muodostavat sen typen kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5- tai 6-jäsenisen substituoidun tai sub-25 stituoimattoman heterosyklisen ryhmän, joka on valittu seuraavien ryhmien joukosta: sukkinimidyyli, 4- fenyylisukkinimidyyli, ftalimidyyli, naftalimidyyli, ftaiimidinyyli, 3-hydroksiftalimidinyyli, 2-okso- bents imidat soiinyyli, 3-bentsyyli-2-oksobentsimidat-30 solinyyli, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinatsolinyy-li, 3,4-dihydro-4-oksokinatsolinyyli, 3,4-dihydro-4- okso-2-metyylikinatsolinyyli, 3,7-dihydro-1,3- 3i 8 8 9 i 8 dimetyyli-2,6-diokso-lH-purinyyli, 3,7-dihydro-3,7-dimetyyli-2,6-diokso-lH-purinyyli, tunnettu siitä, että kun 5 (a) NR^Rg merkitsee yhtä seuraavista ryhmistä: suk- kinimidyyli, 4-fenyylisukkinimidyyli, ftalimi-dyyli, naftalimidyyli, 2-oksobentsimidatsoli-nyyli, 3-bentsyyli-2-oksobentsimidatsolinyyli , 3.4- dihydro-4-okso-kinatsolinyyli, 3,4-dihydro- 10 2-metyyli-4-oksokinatsolinyyli, 3,7-dihydro- 1,3-dimetyyli-2,6-dioksi-lH-purinyyli, 3,7-di- hydro-3,7-dimetyyli-2,6-diokso-lH-purinyyli, 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioksokinatsolinyyli, menetelmässä kaavan III mukainen johdannainen: 15 Λ x-(CH2)n-“ m R6 20 jossa n, Rg ja Rg ovat kuten edellä on määritelty ja X on halogeeni- tai tosyyliryhmä, saa- 2 5 tetaan reagoimaan palautusjäähdytyksessa kaavan IV mukaisen bentshydryloksietyylipiperatsiinin ylimäärän kanssa: 36 - 2 ^CH-Q-(CHJ^-N N-H IV g 32 88 9 1 8 jossa R^, R2, R^ ja R^ ovat kuten edellä on määritelty, reagoinnin tapahtuessa sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa, ksyleenissä tai metyylietyyliketonissa, ja kun 5 (b) NR^Rg merkitsee ftalimidinyyliryhmää, menetelmässä pelkistetään sinkin läsnäollessa ja palautus jäähdytyksessä kaavan V mukaista yhdistettä: 10 Wh2)2„ »(ch2)h 1 A V " R4 20 joka on saatu kohdan (a) mukaisella menetelmäl lä, ja kun (c) NRgRg on 3-hydroksiftalimidinyyliryhmä, menetelmässä saatetaan kohdassa (b) määritelty kaa- 25 van V mukainen yhdiste reagoimaan natrium- borohydridin kanssa sopivissa 1iuottimissa, kuten esim. metanolissa, etanolissa tai isopro-panolissa, ja kun 30 (d) Rg on vety ja Rg on 3-karboksibentsoyyliryhmä, kohdassa (b) määritelty kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan natriumsulfidin vesiliuoksen kanssa alle 5°C lämpötilassa, ja kun t 33 88918 (e) R5 merkitsee vetyatomia ja Rg on bentsoyyli-ryhmä, mahdollisesti hydroksi- tai nitroryhmäl-lä substituoituna, menetelmässä kaavan VI mukainen happokloridi ·· cC 10 δ jossa on vety, hydroksiryhmä tai nitroryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen 15 amiinin kanssa: 32. ‘ \ ^ CH0(CH,),N N(CH ) NH, VII ^ w R ^ k jossa R^, R2, R^ ja R4 ovat kuten edellä on 25 määritelty, reagoinnin tapahtuessa pyridiinin läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai tolueenissa, tai klooratussa liuottimessa, esim. kloroformissa tai metyleenikloridissa, 30 ja että saadut johdannaiset muutetaan mahdollisesti niiden happoadditiosuoloiksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R^, R2, ja R4 = H, n= 2 tai 4 ja Rg ja Rg muodostavat typpiatomin kanssa teofyl-liiniryhmän (yhdisteet 33 ja 34). 34 88518
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rl = 4-F,
  5. 5 R2, R3 j a R4 — H, n * 2 tai 4 ja NR5Rg = teofylliiniryhmä (yhdisteet 35 ja 42). 10
  6. 4. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rx - 4-CH3,
  7. 15 R2, R3 ja R4 = H, n = 2 tai 4 ja NR5R5 = teofylliiniryhmä (yhdisteet 36 ja 41). 20
  8. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rx = 4-Cl,
  9. 25 R2, R3 ja R4 = H, n = 2 tai 4 ja NR5R6 = teofylliiniryhmä (yhdisteet 37 ja 43). 30
  10. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rl ja R3 = 4-C1,
  11. 35 R2 ja R4 = H, n = 2 tai 4 ja NR5R6 = = teofylliiniryhmä (yhdisteet 38 ja 45). 35 8 8 i i 8 «
  12. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 5 % = 4-CH30, R2, R3 ja R4 = H, n = 2 tai 4 ja NR5R6 = teofylliiniryhmä 10 (yhdisteet 39 ja 46).
  13. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että
  14. 15 Rx = 2-Cl, r2» r3 ja R4 “ n = 2 ja NR5Rg = teofylliiniryhmä 20 (yhdiste 40).
  15. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että
  16. 25 Rl ja R3 = 4-F, r2 ja r4 = H, n = 2 ja NR5R6 = teofylliiniryhmä 30 (yhdiste 44). 36 889 i 8
FI873021A 1986-07-10 1987-07-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benshydryloxietylpiperazinderivat FI88918C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8610114A FR2601366B1 (fr) 1986-07-10 1986-07-10 Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
FR8610114 1986-07-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873021A0 FI873021A0 (fi) 1987-07-08
FI873021L FI873021L (fi) 1988-01-11
FI88918B true FI88918B (fi) 1993-04-15
FI88918C FI88918C (fi) 1993-07-26

Family

ID=9337332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873021A FI88918C (fi) 1986-07-10 1987-07-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benshydryloxietylpiperazinderivat

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4908365A (fi)
EP (1) EP0254627B1 (fi)
JP (1) JPS6323873A (fi)
CN (1) CN87104734A (fi)
AT (1) ATE77376T1 (fi)
AU (1) AU604718B2 (fi)
CA (1) CA1306461C (fi)
DE (1) DE3779825T2 (fi)
DK (1) DK355687A (fi)
ES (1) ES2042593T3 (fi)
FI (1) FI88918C (fi)
FR (1) FR2601366B1 (fi)
GR (1) GR3005341T3 (fi)
MA (1) MA21030A1 (fi)
NO (1) NO171637C (fi)
OA (1) OA08635A (fi)
RU (1) RU2032680C1 (fi)
TN (1) TNSN87087A1 (fi)
ZA (1) ZA874971B (fi)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
DK178490D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5276035A (en) * 1990-07-26 1994-01-04 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituted piperazines
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
ZA911813B (en) * 1990-08-09 1991-12-24 Sankyo Co (benzhydryloxyethylpiperidyl)aliphatic acid derivatives and their use in the treatment of allergies and asthma
JP2671059B2 (ja) * 1990-11-30 1997-10-29 富士レビオ株式会社 ナフトエ酸誘導体
WO1993000811A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-21 The General Hospital Corporation Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof
EP0539164A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-28 Sankyo Company Limited Nitrogen-containing tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use
SE9202265D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives
AU6167696A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Dade Chemistry Systems Inc. Preparation of immunogens and other conjugates of drugs
AU7449198A (en) * 1997-05-21 1998-12-11 Japan Tobacco Inc. Phthalimide derivatives and pharmaceutical containing said derivatives
AU6003099A (en) * 1998-10-06 2000-04-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused pyridazine compounds, process for the preparation of the same and uses thereof
EP1123936B1 (en) * 1998-10-21 2003-12-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused pyridazine derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
US6946475B1 (en) 1999-04-07 2005-09-20 University Of Virginia Patent Foundation Anticancer calcium channel blockers
DE60011755T2 (de) * 1999-04-07 2005-06-30 The University Of Virginia Patent Foundation Calciumkanalblocker als antikrebsmittel
RU2202690C2 (ru) * 1999-11-22 2003-04-20 Общество с ограниченной ответственностью "Надымгазпром" Способ разработки газового месторождения
ES2557407T3 (es) 2010-03-01 2016-01-25 Tau Therapeutics Llc Procedimiento de imaginología de una enfermedad
PL235807B1 (pl) * 2018-04-11 2020-10-19 Politechnika Rzeszowska Im Ignacego Lukasiewicza Sposób nanoszenia okładziny ciernej, zwłaszcza na blachę klocka hamulcowego

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795375A1 (de) * 1968-09-21 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
GB1443598A (en) * 1973-07-06 1976-07-21 Acraf 1- 3-acetylaminopropyl-4-2,5-dichlorophenyl-piperazine
FR2276824A1 (fr) * 1974-07-04 1976-01-30 Melon Jean Marie Derives de la piperazine 1,4-disubstituee, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FR2350100A1 (fr) * 1976-05-06 1977-12-02 Sauba Lab Derives disubstitues de la piperazine, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
GB1545094A (en) * 1976-12-14 1979-05-02 Gist Brocades Nv Piperazine derivatives
FR2374318A1 (en) * 1976-12-14 1978-07-13 Gist Brocades Nv 1-Benzhydryl:oxy-alkyl-4-phenylalkyl- or cinnamyl-piperazine derivs. - with dopaminergic, anticholinergic and antiparkinson activity (BE 14.6.78)
US4377578A (en) * 1976-12-21 1983-03-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperazine derivatives
NL8202636A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Gist Brocades Nv Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
CS244821B2 (en) * 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
US4673684A (en) * 1984-04-04 1987-06-16 Terumo Corporation Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient
IT1190375B (it) * 1985-06-20 1988-02-16 Recordati Chem Pharm N-benzidrildiazacicloalchil-alcanilidi ad attivita' antianafilattica ed antibroncospastica
GB8601160D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
HU196194B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
HU196196B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
US4748247A (en) * 1986-10-21 1988-05-31 American Home Products Corporation 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkyl]alkyl]pyrido- and pyrazino-indole-1,3-dione derivatives as histamine H1 antagonists
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides

Also Published As

Publication number Publication date
FI873021A0 (fi) 1987-07-08
RU2032680C1 (ru) 1995-04-10
JPS6323873A (ja) 1988-02-01
EP0254627B1 (fr) 1992-06-17
EP0254627A1 (fr) 1988-01-27
AU604718B2 (en) 1991-01-03
FR2601366B1 (fr) 1988-11-25
NO872821D0 (no) 1987-07-07
ES2042593T3 (es) 1993-12-16
ZA874971B (en) 1988-03-30
DE3779825D1 (de) 1992-07-23
GR3005341T3 (fi) 1993-05-24
FI88918C (fi) 1993-07-26
DE3779825T2 (de) 1992-12-24
NO171637C (no) 1993-04-14
NO171637B (no) 1993-01-04
DK355687D0 (da) 1987-07-09
TNSN87087A1 (fr) 1990-01-01
FI873021L (fi) 1988-01-11
DK355687A (da) 1988-01-11
AU7539687A (en) 1988-01-21
NO872821L (no) 1988-01-11
CN87104734A (zh) 1988-04-06
FR2601366A1 (fr) 1988-01-15
ATE77376T1 (de) 1992-07-15
US4908365A (en) 1990-03-13
OA08635A (fr) 1988-11-30
CA1306461C (en) 1992-08-18
MA21030A1 (fr) 1988-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88918B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benshydryloxietylpiperazinderivat
Boido et al. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of some cytisine derivatives
JPS61293977A (ja) ピペラジン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬
NZ199650A (en) 2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)-acetic acid derivatives
JPH0647586B2 (ja) １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体
GB2071095A (en) Heterocyclic compounds processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1202971A (en) Theophylline derivatives and process for their production
US5164397A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in urinary therapeutics
HU178652B (en) Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-amino-butoxy-bracket closed stylbenes
CS274446B2 (en) Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production
US4183930A (en) Amino derivatives of pyrazolo [1,5-a]s-triazine, and their therapeutic applications
DK149133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
GB2120234A (en) Triazole and imidazole derivates having fungicidal and plant-growth regulating activity
US3753981A (en) 4-amino-2-styrylquinazoline compounds
EP0356152B1 (en) Quaternary ammonium salts
CA1249274A (en) Derivatives of 2-piperazinyl 4-phenyl quinazoline having antidepressant properties, process for preparing said compounds and drugs containing same
CA1126758A (en) 1,1,3,5-substituted biuret compound and a pharmaceutical composition containing the same
CS229692B2 (en) Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline
PL188287B1 (pl) Nowe, 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-ony, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierającyte pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia schorzeń epileptycznych
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
CS220336B2 (en) Method of producing new guanidine derivatives
CS207639B2 (en) Method of making the new derivatives of dibenzo d,g 1,3,6 dioxazocine
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
AU617094B2 (en) New indolecarboxamide derivatives as well as salts thereof, process and intermediates for preparation, application of these derivatives by way of medicinal products and compositions containing them
KR850001038B1 (ko) 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: LES LABORATOIRES MERAM