HU195642B - Process for production of new derivatives of quinolin, izoquinolin and quinasoline and medical preparatives containing these new compounds - Google Patents

Process for production of new derivatives of quinolin, izoquinolin and quinasoline and medical preparatives containing these new compounds Download PDF

Info

Publication number
HU195642B
HU195642B HU862266A HU226686A HU195642B HU 195642 B HU195642 B HU 195642B HU 862266 A HU862266 A HU 862266A HU 226686 A HU226686 A HU 226686A HU 195642 B HU195642 B HU 195642B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
diethyl
mixture
residue
Prior art date
Application number
HU862266A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42072A (en
Inventor
Jesus Benavides
Marie-Christine Dubroeucq
Gerard Fur
Christian Renault
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HUT42072A publication Critical patent/HUT42072A/hu
Publication of HU195642B publication Critical patent/HU195642B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk új amidok, valamint ezeket az új amidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
A kinazolin egyes amidszármazékait nyugtató hatású vegyületekként ismerteti a 3 595 861 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A találmányunk szerint előállítható amidok (I) általános képletűek. Ebben az általános képletben:
A nilrogcnatomot vagy = CH-csoportot jelent;
B nitrogénatomot vagyCOH-csoportot jelent;
V a 6-helyzetben van és halogénatomot (fluor-, klór- vagy brómatomot), hidrogénatomot, 1 - 3 szénatomos alkoxi-csoportot vagy nitrocsoportot jelent,
W a 8-helyzetben van és hidrogénatomot, I - 3 szénatomos alkilcsoportot vagy trifluor-metilcsoportot jelent,
Z orto- vagy para-helyzetben van B-hez képest és fenil-csoportot, tienilcsoportot, piridilcsoportot, illetve egy halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkil, 1 -4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, az -X-(CH2)B-(CHR)n-CONR1R2 lánc ortovagy para-helyzetben van B-hez képest,
R hidrogénatom vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoport lehet,
R, és Rj - egymástól függetlenül - egyenes vagy elágazó láncú, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, az alkilrészben 1-3 szénatomos fenil-alkilcsoport vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy a kettőskötés a nitrogénatomhoz képest az 1,2-helyzettől eltérő helyzetben van, R, és R2 pirrolidin-, piperidin-, morfolin- vagy tiomorfolingyűrüt alkothatnak azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak;
I I
X lehet Rj-CH, R4-N, -SO- vagy -SO2.1 . J csoport, illetve oxigénatom vagy kénatom; Rj hidrogénatomot vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoportot,
R4 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; m értéke 0 vagy 1;
n értéke 0, 1 vagy 2; a következő kikötésekkel;
abban az esetben, ha X-SO-, -SO2- vagy R^—N-csoportot képvisel, m + n összegének legatább 1-nek kell lennie; abban az esetben, ha A és B egyaránt nitrogénatom és Z para-helyzetben van B-hez
I képest, X Rj-CH-csoporttól eltéröö;
abban az esetben, ha Á = CH-csoportot, j B nitrogénatomot képvisel, Z orto- vágyj para-helyzetben van a B-hez képest, X oxigénatom és R hidrogénntom, akkor m+n Őszegének különböznie kell 1-től, a 2 - fenil - 4 - kinolil - N,N - dimetil - karbamid kivételével.
Más szavakkal, az (í) általános képletű vegyületek leírhatók vagy az (la) vagy az (Ib) általános képlettel.
Ezekben a képletekben A, B, V, W, X, Z, R, R„ R2, n és m ugyanazt jelenti mint az előzőekben.
Abban az esetben, ha az
- X - (CHJ. - (CHR)m - CO - NR, R2 lánc egy vagy két aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, akkor több olyan sztereoizomer létezik, amely megfelel a síkban ábrázolt (I) általános képletnek. Ezek a különféle szlcrcoizoincrck ugyancsak a találmányhoz tartoznak ; csakúgy mint az (I) általános képletű racém vagy sztereoizimer vegyületeknek a szervetlen vagy szervss savakkal alkotott addíciós sói, amennyiben ilyen sók képződhetnek.
Azokat a vegyüelctckct, amelyeknek (1) általános képletében X oxigénatomot vagy kénatomot jelent, ri és m 0-val egyenlő és A-nak, B-nek, V-nek, W-nek, Z-nek, R,-nek és R2-nck ugyanaz a jelentése, mint amit az (1) általános képlet értelmezésekor megadtunk, vagyis a karbamátokat és a tiokarbamátokat úgy lehet előállítani, hogy (II) általános képletű vegyületeket - R, és R2 ugyanazt jelenti ebben a képletben mint az (I) általános képletben - reagáltatunk (111) általános képletű vegyületekkel - A, B, V, W és Z jelentése ugyanaz ebben a képletben, mint az (I) általános képletben és X oxigénatomot vagy kénatomot jelent.
Ezt a reakciót önmagában ismert módon valósítjuk meg; olyan eljárásokat alkalmazunk, amelyek lehetővé teszik a hidroxilcsoport átalakítását, illetve a merkaptocsoport átalakítását olyan módon, hogy karbamát, illetve tiokarbamát keletkezzék. Ilyen eljárásokat ismertet Wagner, R. B. és Zook, H. D.) Synthetic Organic Chemistry, J. Wiley, 1953, 647. o.), illetve Hageman, H.) Houben Weyl, Methoden dér Organischcn Chcmic, Kohlcnsfuirc derivate, B cs E4, 1983, 154. és 297. oldal).
A reakció lejátszható például inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetil-fbrmamidban, tercier szerves bázis, példul trietil-amin és adott esetben katalizátor, például dimetil-amino-piridin jelenlétében, 20 *C és 70 ’C közötti hőmérsékleten.
A (III) általános képletű vegyületek többsége ismert. Az új, (III) általános képletű vegyületeket a következő szakirodalmi helyeken ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával lehet előállítani:
- Hauser, C. és Reynolds A.: J.A.C. 70. 2402 - 2404(1948);
- Gábriel; Bér.. 29, 131 (1896).
- Stephen, H.: J. Chem. Soc. 4420 (1956);
- Jones, D. W.: J. Chem. Soc. 1729 (1969);
- Gábriel; Chem. Bér. 18. 3471 (1885);
- Kashnra, A.: Chem. Ind. 16. 666 (1980);
- Kashara. A.: Chem. Ind. 4, 121 (1981);
- Boyce, W. I.: J. Org. Chem. 31. 3807 (1966); és
- Sorm: Chem. Listy, 49, 901 (1954).
195 642
Azokat a vegyületeket, amelyeknek (í) általános képletében X oxigénatomot vagy kénatomot jelent, n 0-val, m pedig 1-gyel egyenlő és A-nak, B-nek, V-nek, W-nck, Z-nck, R-nek, R,-nck, valamint Rrnck a jelentése ugyanaz, mint amit az (1) általános képlet értelmezésekor megadtunk, úgy lehet előállítani, hogy (IV) általános képletű vegyületeket, ebben a képletben R, R, és R2 ugyanazt jelenti, mint az (I) általános képletben és Hal halogénatomot (klórt vagy brómot képvisel, (Hl) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, ebben a képletben X oxigénatom vagy kéni atom és A, Β, V, W és Z jelentései ugyanazok, mint > ' amelyeket az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk.
; Ezt a reakciót ismert eljárások szerint, például a
Chemical Abstracts 95, 203 770 k (1981) referátumáí ,ban ismertetett eljárás szerint jeliét megvalósítani, amelynek értelmében bázis, például kálium-karbonát ; és célszerűen réz-jodid jelenlétében, oldószerben, például 2-butanonban, 20 ’C és az oldószer forráspontja ; közötti hőmérsékleten reagáltatják a kiindulási anya1 gokat.
; Azokat a vegyületeket, amelyeknek (1) általános « képletében X oxigénatom vagy kénatom, n 0,1 vagy
I .
2, m pedig 1, illetve X R3-CH-csoport, n o,l vagy 2, < . m pedig 0 vagy 1, továbbá A-nak, B-nek, V-nek, ; „ W-nek, Z-nek, R-nek, R,-nek és R2-nek mindkét eset' ben ugyanaz a jelentése mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk, (V) általános kép* letű vegyületek — R, és R2 jelentése ugyanaz mint az ) (I) általános képletben - és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatásával - A, Β, V, W, Z, Z, E és n jelentése ugyanaz mint az (I) általános képletben,
-j' E 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot, 1 - 4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoportot, klóratomot vagy Nimidazolil-csoportot jelent, X pedig abban az esetben, ha m 1-gyel egyenlő oxigénatomot vagy kénatomot, abban az esetben pedig, ha m 0-val vagy 1 -gyei egyenlő, R3 - CH-csoportot jelent és R3 hidrogénatom vagy
1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - lehet előállítani.
Ezt a reakciót olyan, önmagában ismert eljárással lehet megvalósítani, amelynek alkalmazásával lehetővé válik karbonsav-észterek, karbonsav-kloridok, vegyes anhidridek vagy azolidok átalakítása karboxi amidokká. Ilyen módszereket imertet például Buehj ler, C. A. és Pearson, D. E. (Survey of Organic Syntl·· hesis, Wiley-ínterscience, 1970, 894. o.).
Γ Abban az esetben, ha a (VI) általános képletben í:E 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, ί előnyös azt az eljárást alkalmazni, amelynek megvaló. sitása során a (VI) általános képletű észtereket feles! legben alkalmazott, (V) általános képletű aminokban oldva tartják 120 ’C cs 180 ’C közötti hőmérsékleten, í Abban az esetben, ha olyan (VI) általános kcpletű vegyületből indulunk ki, amelyben E klóratomot jelent, eljárhatunk olyan módon, hogy a (VI) általános képletű savkloridot a feleslegben alkalmazott, (V) általános kcpletű aminnnl inért oldószerben - például toluolban, kloroformban vagy mctilcn-kloridban - reagáltatjuk, 20 ’C és az alkalmazott oldószer for• ráspontja közötti hőmérsékleten. Az alkalmazott aminfelesleg, amely bázisként semlegesíti a reakció során keletkező sósavat, legalább egy ekvivalensnyi; vagyis az alkalmazott amin teljes mennyisége legalább két ekvivalensnyi. Abban az esetben, ha olyan (VI) általános képletű vegyüietet alkalmazunk, amelyben A vagy B nitrogénatomot jelent, akkor ezt a (VI) általános képletű savkloridot hidroklorid formájában lehet reagáltatni; azzal a kikötéssel, hogy az (V) általános képletű aminból legalább egy ekvivalensnyi felesleget alkalmazunk, hogy a savklorid a hidroklorid-alakból szabad bázissá alakuljon át.
Abban az esetben, ha a (VI) általános képletben E klóratomot jelent, (VI) általános képletű savkloridot is reagáltathatunk (V) általános képletű aminnal, tercier amin - például trietil-amin - jelenlétében, inért oldószerben - például toluolban, kloroformban vagy metilén-kloridban - 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Piridinben is reagáltathatunk (VI) általános képletű savkloridokat (V) általános képletű aminokkal. A piridin egyszerre tölti be a képződött savat megkötő bázis, valamint az oldószer szerepét.
Abban az esetben, ha a (VI) általános képletben E 1 - 4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoportot, a (VI) általános képletű vegyes anhidrideket (V) általános képletű aminokkal inért oldószerben — így toluolban, kloroformban vagy metilén-kloridban ( - 5 ’C) és 25 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
Abban az esetben, ha a (VI) általános képletben szereplő E jelentése N-imidazolil-csoport, a (VI) általános kcpletű azolidot (V) általános képletű aminnal inért oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban - 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
(VI) általános képletű vegyületeket olyan (VII) általános képletű savakból, amelyekben A, Β, V, W, Z, X, R, m és n jelentése ugyanaz mint a (VI) általános képletben, 1-4 szénatomszámú, rövidláncú telített alifás alkoholokkal, így metanollal és etanollal, amennyiben E alkoxicsoportot jelent; klórozószerrel, így tionil-kloriddal, amennyiben E klóratomot jelent,
- 4 szénatomszámú, rövidláncú alkil-klór-formiáttal, így metil-klór-formiátta! vagy etil-klór-formiáttal, amennyiben E alkoxi-karbonil-oxi-csoportot jelent, vagy karbonil-diimidazotlat, amennyiben E N-imidazolil-csoportot jelent, lehet előállítani.
(VII) általános képletű savakat kis molekulasúlyú telített alifás alkoholokkal úgy lehet reagáltatni, hogy az adott alkoholban feloldva a savat, a reakcióelegy hőmérsékletét a (VII) általános képletű sav forráshőmérsékletén tartjuk, ásványi sav, például kénsav vagy sósav jelenlétében.
(VII) általános képletű savat úgy reagáltatunk klórozószerrel, hogy a reakcióelegyet célszerűen a közeg forrásához szükséges hőmérsékleten tartjuk és inért oldószert, például kloroformot vagy toluolt alkalmazunk, illetve nem alkalmazunk oldószert.
(VII) általános képletű savat kis molekulasúlyú,
- 4 szénatomos alkil-klór-formiáttal inért oldószerben, például kloroformban vagy metilén-kloridban lehet reagáltatni (- 5 ’C) és 25 ’C közötti hőmérsékleten tercier amin, például trietil-amin jelenlétében. Az így előállított vegyes anhidridet ezt követően in situ lehet reagáltatni (V) általános képletű aminnal.
(VII) általános képletű savat a karbonil-diimidazol3
195 642 lal nitrogénatmoszférában, inért oldószerben, például tetrehidrofuránban vagy dimetil-formamidban lehet reagáltatni (- 5 ’C)- 30 ’C hőmérsékleten. Az így keletkezett azolidot ezt követően in situ reagáltathatjuk (V) általános képletű aminnal.
Egyes (VII) általános képletű savak ismertek; így például a 2 - fenil - 4 - kinolinil - propionsav (Hanns, J. Bér., 58, Π99 (1925)). A szakirodalomban eddig még nem ismertetett (VII) általános kcpletű vcgyülcteket a 7., 8., 10., II., 12., 13., 14., 20., 21., 22., 24., 25., 26., 43., 44., 51., 54., 55., 56., 68., 85. és 86. példában ismertetett módon, illetve a következő szakirodalmi helyeken ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával lehet előállítani:
- Wagner, R. B. és Zook, H. D.: Synthetic Organic Chemistry, J. Wiley, 1953, 411 -478. o.;
- Buehler, C. A. és Pearson, D. E.: Survey of organic synthesis, Wiley-Interscience, 1970, 655-710. o.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében A jelentése CH-csoport, B jelentése nitrogénatom, Z orto-helyzetben van B-hcz képest, az X-jCHj^-ÍCHR^-CO-NR^j lánc parahelyzetben van a B-hez képest, X jelentése R3-CHcsoport, R3 1 - 3 szénatomos alkilcsoportot képvisel, m 0-val egyenlő, n 0-val egyenlő, V, W, Z, R, és R2 ugyanazt jelenti, mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk, (Vili) általános képletű vegyületek alkilezésével lehet előállítani. A (Vili) általános képletben V, W, Z, R, és R2 ugyanazt jelenti, mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk. Az alkilezést R3—Hal általános képletű vegyülcttcl lehet végrehajtani. Ebben a képletben R3 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és Hal halogénatomot - brómatomot vágy jódatomot - jelent. Ezt a reakciót ismert módon lehet lejátszatni, például úgy, ahogy Stowell, J. C. leírta (Carbonions in Organic Synthesis, Wiley Sons, 1979, 161. o.).
Előnyösen úgy járunk el, hogy nitrogénatmoszférában reagáltatunk, (70)’C-0’C közötti hőmérsékleten, erős bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, az m + n összeg legalább 1 és A-nak, B-nek, V-nek, W-nek, Z-nek, R-nek, R,-nek és Ra-nek a jelentése ugyanaz, mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk, olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületek oxidálásával lehet előállítani, amelyek képletében X kénatomot jelent.
Ezt a reakciót önmagában ismert megoldásokkal lehet lejátszani, amelyeknek alkalmazása lehetővé teszi szullidok átalakítását szulfoxiddá vagy szulfonná. Ilyen megoldásokat ismertet Barton, D. és Ollis W. D. (Comp. Organic Chemistry, 3., Pergamon Press, 1979, 124. és 174. o.).
Ezeknek az eljárásoknak a megvalósításakor szulfidot szulfoxiddá vagy szulfoxidot szulfonná alakítanak valamilyen oxidálószerrel, például hidrogenperoxiddal, nátrium-metaperjodáttal vagy valamilyen persavval, oldószerben, így alkoholban, például etanolban vagy savban, példul ecetsavban 0 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ameI lyekben X R4~ N -csoportot képvisel, m 1-gyel egyenI lő, A-nak, B-nek, V-nek, W-nek, Z-nek, R-nek, R,nek, R2-nek és n-nek ugyanaz a jelentése, mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk és R4 I - 3 szénatomos alkilcsoportot képvisel, (IX) általános képletű amino-alkil-umid valamint (X) általános képletű vegyület reagáltatásával állítjuk elő.
A (IX) és a (X) általános képletben A-nak', B-nek, V-nek, W-nek, Z-nek, R-nek, R,-nek, R2-nek és n-nek ugyanaz a jelentése, mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk, R4 I — 3 szénatomos alkilcsoportol képvisel és Hal halogénatomot - klóratomot vagy brómatomot - jelent.
A'(IX) és a (X) általános képletű vegyületeket olyan, önmagában ismert reakciókba vihetjük, amelyek lehetővé teszik a halogénezett származékokon az aromás nukleofil szubsztitúció(ka)t. Ilyen eljárásokat ismertetett Survey, A. R. a munkatársaival (J. Am. Chem. Soc. 73, 2623 (1951)).
Abban az esetben, ha olyan (X) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az A vagy a B nitrogénatom, az eljárást célszerű fenol jelenlétében megvalósítani, 125’C és 180’C közötti hőmérsékleten.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben mind A, mind B nitrogénatomot képvisel, Z orto-helyzetben van B-hez képest, az -X-(CH2)B-(CHR)ol-CO-NR1RJ lánc paraI helyzetben van B-hez képest, X R3 - CH-csoportot I képvisel, Rs hidrogénatom, n l-gycl egyenlő, m 0-val egyenlő, V-nek, W-nck, Z-nek, R,-nek és R2-nek pedig ugyanaz a jelentése, mint amit az (I) általános képlet értelmezésekor megadtunk, (XI) általános képletű vegyületek és ZCOC1 általános képletű kloridok reagáltatásával lehet előállítani. Ezekben a képletekben V-nek, W-nek, R,-nek, R2-nek és Z-nek ugyanaz a jelentése, mint az (1) általános képlet értelmezésekor megadtunk. A két vegyület reagáltatását ciklizálás követi.
Ezt a reakciót az Armarego, W. L. F. által megadott módon lehet lejátszatni (Fused Pyrimidines, I. rész, Kinazolinok, Intersciences Publishers, Wiley, 1967, 39.0.).
Ez az eljárás úgy valósítható meg, hogy (XI) általános képletű vegyületet ZCOC1 általános képletű savkloriddal reagáltatunk inért oldószerben, például kloroformban 20 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten, majd a keletkezett vegyületet ammónium-acetáttal reagáltatjuk, célszerűen ecetsav jelenlétében, 100 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az enantiomerjeit, amelyeknek az
-X-íCH^-^HR^-CO-NR.Rj lánca egy vagy két aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, a racém vegyületek szétválasztásával állítjuk elő. Ezt a szétválasztást például királis oszlopon hajtjuk végre kromatográfiás módszerrel Pirkle szerint (Pirkle, W. H. és munkatársai: Asymmetríc Synthesis, I. Academic Press (1983)) vagy méginkább úgy, hogy a szinté-47
195 642 zishez kiindulási anyagként királis elővegyületeket al-i kalmazunk. j
Az előzőek szerint kapott reakcióelegyeket hagyományosan alkalmazott fizikát műveletekkel, így elpárologtatással, extrahálással, desztillálással, kristályosítással, kromatográfis eljárással, illetve adott esetben vegyi eljárásokkal, például sóképzéssel és a bázis vagy a sav regenerálásával dolgozzuk Tel, hogy tiszta állapotban, élkülőnitve kapjuk meg az (I) általános képletű vegyületeket.
Abban az esetben, ha van rá lehetőség, a szabad bázis formájában levő (I) általános képletű vegyületeckt ásványi savval vagy szerves savval át lehet alakítani addiciós sókká olyan módon, hogy az adott, (1) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, így alkoholban, ketonban, éterben vagy klórtartalmú oldószerben savval reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik gyógyászati szempontból érdekes tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek hozzákötődnek a periférikus típusú benzodiazepinek receptoraihoz és szorongásosokként, görcsoldókként, valamint az immunodepressziós állapotok kezelésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek perifériás típusú benzodiazepin receptorhelyekhez való affinitását, amelyet Braestrup és munkatársai módszerével lehet meghatározni (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 3805 (1977)), amelyhez patkányvesemembránokat és ligandumként 3H - PK 11195-őt (N - metil - N - (1 - metil - propil) -1-(2- klór - fenil) - 3 - izokinolin karboaxamidot) alkalmaztak. Ez az affinitás 0,001 és
1,5 μΜ közötti érték.
A találmány szerinti kompozíciók kissé mérgezőek. Egerek esetében, orálisan alkalmazva, a DL50-értékek 200 mg/kg felett vannak. A DLso-értékeket háromnapos megfigyelést követően Reed J. J. és Muench, H. kumulatív módszerével számítottuk ki (Amer. ). Hyg., 27., 493 (1038)).
Különösen érdekesek azok az (1) általános kcpletű vegyületek, amelyekben V és W egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, Z, amely B-hez képest orto-helyzetben van, olyan fenilcsoportot jelent, amely adott esetben helyettesítve van 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy tienilcsoporttal; az -X-(CHJ)„-(CHR)nl-CO-NRlR2 csoport para-helyzetben van B-hez képest; R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; R,és R2 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, illetve R, és R2 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódik, piperidin- vagy morfolingyűrűt képezI hét; X R3 - CH-csoportot, oxigénatomot vagy kénI atomot jelent, R3 nitrogénatomot képvisel; m 0-val vagy 1-gyel, n pedig 0-vaI, l-gyel vagy 2-vel egyenlő, A pedig = CH-csoportot képvisel B nitrogcnatoin jelentése mellett, vagy nitrogénatomot képvisel B =CH-csoport jelentése mellett, vagy mind A, mind B nitrogénatomot jelent, és magától értetődik, hogy amikor mind A, mind B nitrogénatomot jelent és
Z para-helyzetben van B-hez képest, X nem lehet I
R3-CH-csoport, magától értetődik, hogy amikor a
A = CH-csoportot és B nitrogénatomot jelent, a Z orto-helyzetben van B-hez képest, X oxigénatomot, R pedig hidrogénatomot jelent és az m + n összeg különbözik 1-től, a 2 - fenil - kinoli! - N,N - dimclil
- karbonát kivételével.
Különösen érdemes megemlíteni a következő vegyületeket:
- N,N - dietil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamid;
- N,N - dietil -2-(3- metoxi - fenil) - 4 - kinazolin
- propionsavamid;
- N,N - dietil - 3 - fenil - 1 - izokinolin - propionsavamid;
— N,N - dietil - 2 - fenil - 4 - kinolin - acetamid;
- N,N - dietil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin
- propionsavamid;
- N - metil - N - fenil - 2 - fenil - 4 - kinazolin propionsavamid;
- 1-(3-(2- fenil - 4 - kinazolinil) - propionil] piperidin;
- N,N - dietil -2-(4- nitro - fenil) - 4 - kinazolin
- propionsavamid;
- N,N - dietil - a - metil - 3 - fenil - 1 - izokinolin
- propionsavamid;
— N,N - dietil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinoin propionsavamid;
- N,N - dietil - o - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin propionsavamid (balraforgató);
- N,N - dietil - 2 - [3 - (trifluor - metil) - fenil] - 4
- kinazolin - propionsavamid:
- N,N - dietil - 2 - tienil - 4 - kinazolin - propionsavamid;
- N.N - dietil - 8 - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin
- propionsavamid;
- 4 - fenil - 2 - kinolil - dietil - karbamát;
- 2 - fenil - 4 - kinazolil - dietil - karbamát;
- 3 - fenil - 1 - izokinolil - dietil - karbamát;
- 3 - (4 - metil - fenil) - 1 - izokinolil - dietil karbamát;
- N,N - dietil -2-((2- fenil - 4 - kinolil) - oxi] propionsavamid;
- N,N - dietil - (2 - fenil - 4 - kinazolinil) - oxi acetamid;
- N,N - dietil - (3 - fenil -1 - izokinolil) - oxi - acetamid;
- N,N - dietil -2-((3- fenil - 1 - izokinolil) - oxi]
- propionsavamid;
- N.N - dietil -2-((2- fenil - 4 - kinazolinil) - oxi]
- propionsavamid;
- N,N - dietil -2-((2- fenil - 4 - kinazolinil) - oxi]
- propionsavamid (jobbraforgató);
- N,N - dietil -2-((2- fenil - 4 - kinolil) - tio] propionsavamid;
- 4-(3-(2- fenil - 4 - kinolil) - propionil] morfolin;
- 2 - (4 - metoxi - fenil) - 4 - kinolil - dietil karbamát;
- 6 -nitro - 2 - fenil -4 - kinolil - dietil - karbamát;
- 2 - (4 - metil - fenil) - 4 - kinolil - dietil karbamát;
195 642
- 2-(2- fluor - fenil) - 4 - kinolil - dietil karbamát;
- 2 - (2 -tienil) - 4 - kinolil - dietil - karbamát;
- 2 - (3 - klór - fenil) - 4 - kinoil - dietil - karbamát.
A gyógyászatban az(l) általános képletű vegyületeket önmagukban, illetve gyógyászati szempontból elfogadható, erős savval képzett sóik formájában alkalmzhatjuk, amennyiben ilyen sóik előállíthatok.
Gyógyászati szempontból elfogadható sókként meg lehet említeni az ásványi savakkal képzett addíciós sókat, így a hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat - vagy szerves savakkal képzett sókat, így az acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, teofillin-acetátokat, szalicilátokat, fenolftaleínátokat, metil-bisz(p-oxi-naftoát)-okat vagy a felsorolt vegyületeknek származékait.
A következő példákkal, amelyeket nem a korlátozás szándékával közlünk, bemutatjuk, hogy találmányunkat hogyan lehet a gyakorlatban megvalósítni.
I. példa
4,3 g etil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionát és 30 cm3 dietil-amin elegyét 250’C-on tartunk 40 órán keresztül. Lehűtés után a dietil-amin feleslegét elpárologtatjuk. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk ciklohexán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel. 3,2 g terméket nyerünk ki, amelyet diizopropil-éterből átkristályosítunk.. 2,2 g N,N - dietil - 2 - fenil - 4 - kinazolin propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 103 ’C.
Az etil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionátot a megfelelő savból állítjuk elő etanollal végrehajtott észterezéssel, kénsav jelenlétében.
2. példa
1,2 g etil -2-(3- metoxi - fenil) - 4 - kinazolin propionát - ból és 30 cm3 dictil-aminból indulunk ki és úgy járunk el, ahogy az I. példában leírtuk. Szilicium-dioxid-gélen kromatografálunk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Diizopropil-éterből végzett átkrístályosítás után 0,36 g N,N - dietil -2-(3- metoxi - fenil) - 4 - kinazolin -propionamidot kapunk, amely 87 ’Con olvad.
Az etil -2-(3- metoxi - fenil) - 4 - kinazolin propionátot a következő eljárással állítjuk elő;
Környezeti hőmérsékleten (mintegy 20 ’C-on) keverünk 17 órán keresztül egy olyan elegyet, amely 26,7 g 3 - (2 - amino benzoil) - propionsavat, 25 cm’koncentrált kénsavat és 250 cm’abszolút elánok tartalmaz. Csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az etanolt, majd az elegyhez hozzáadunk 200 cm’vizet, 200 cm’etil-acetátot, valamint annyi kálium-karbonátot, hogy a pH-érték 8 legyen. A vizes fázist dekantáljuk és kétszer újraextraháljuk 100 cm3 etil-acetáttal. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 24,8 etil -3-(2- amino - benzoil) 6 propionátot kapunk, amely olajszerű anyag. A deutero-kloroformban felvett proton NMR-spektrum jellemzői a következők:
CHjCWj 8 : 1,2 ppm
GHj-CHj δ; 4,2 ppm
CH2 - COOCjHj δ : 2,8 ppm
H« δ : 7,9 ppm
Ar-CO-Cífj- δ: 3,3 ppm
NH2 δ : 5,7 ppm
H4 δ : 7,3 ppm
Hj és Η5 δ : 6,7 ppm
2,21 g etil -3-(2- amino - benzoil) - propionát, 4,2 cm3trietanol-amin és 25 cm3k!oroform elegyéhez hozzáadunk 5’C-on 2,81 cm33 - metoxi - benzoil kloridot. Az így kapott elegyet l óra hosszat a környezet hőmérsékletén tartjuk (mintegy 20 ’C-on), majd hozzáaduk 25 cm’vizet és dekantáljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot felvesszük 17 g ammónium-acetáttal. Az elegyet 100 ’C-on tartjuk 7 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a keletkezett ecetsavat. A maradékot 100 cm’vízrc öntjük, majd a vizes fázist háromszor 50 cm’etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A. maradék anyagot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 1,5 g etil -2-(3- metoxi - fenil) - 4 - kinazolin - propionátot kapunk, amely 70 ’C-on olvad.
- (2 - Amino - benzoil) - propionsavat úgy lehet előállítani, ahogy Rivett, D. E.és munkatársai ismertették (Aust. J. CHem. 24. 2717 (1971)).
3. példa
4,2 g etil - 1 - fenil - 3 - izokinolin - propionátból és 20 cm’dietil-aminból indulunk ki és úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk. Az első kromatográfiás szétválasztást sziliéi um-dioxid-gclcn hajtjuk végre, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ezután másodszor etilacetát eluálószerrel kromatografálunk. Petroléterből végzett átkristályosítás után 0,6 g N,N - dietil - 1 fenil - 3 - izokinolin - propionamidot kapunk, amely 70 ’C-on olvad.
- Fenil - 3 - izokinolin - etil - propionátot a következő eljárással lehet előállítani:
Forrásban tartunk 20 órán keresztül egy olyan elegyet, amely 20 g 3 - metil -1 - fenil - izokinolint, 17,8 g N - bróm - szukcinimidet és 0,2 g benzoil-peroxidot, valamint 685 cm3szén-tetrakloridot tartalmaz. Szűrés után a keletkezett szűrlctcl csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk ; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 9 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 8,7 g 3 - (bróm - metil) -1 - fenil - izokinolint kapunk, amely 109’C-on olvad.
cm3vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 3,36 g 80 %-os olajos nátrium-hidridet, majd nitrogénatmoszférában cseppenként beadagolunk 100 cm’vtz-611
195 642 mentes tetrahidofuránban feloldott 17,9 g dietil-malonátot. 1 órás kevertetés után cseppenként beadagolunk egy olyan oldatot, amely 8,3 g 3- (bróm - metil) - I - fenil - izokinolint és 100 cm'tctrahidrofuránt tartalmaz, majd az így keletkezett elegyet 1 órán át kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on).
Az elegyhez hozzáadunk 200 cm3vizet, majd a vizes fázist háromszor 200 cm’etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4 :1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az így kapott
9,6 g olajszerű anyagot felvesszük 95 cm3koncentrált sósavban és az elegyet 20 órán át a forráspontján tartjuk. Lehűlés után beadagolunk 200 cm’vizct, a vizes fázist kétszer 50 cm’etíl-acetáttal mossuk, majd annyi kálium-hidroxidot adunk hozzá oldat formájában, hogy az elegy pH-ja 5 legyen. Az elegyet ezt követően háromszor 50 cm’kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,9 g 1 - fenil - 3 - izokinolin - propionsavat kapunk, amely 146 ’C-on olvad.
Húsz órán keresztül a környezet hőmérsékletén mintegy 20 ’C-on - kevertetünk egy olyan elegyet, amely 2 g 1 - fenil - 3 - izokinolin - propionsavat, 2 cm’koncentrált kénsavat, valamint 20 cm’abszolút etanolt tartalmaz. Az elegyet ezután 100 cm3vízzel felhígítjuk, a pH-ját koncentrált ammónium-hidroxiddal beállítjuk 9-re, majd háromszor 50 cm3metilénkloriddal extrahálunk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,9 g etil - 1 - fenil - 3 - izokinolin - propionátot kapunk olajszerű anyag formájában. Ennek az anyagnak a deutero-kloroformban felvett proton NMR-spektruma a következőkkel jellemezhető:
H,
Egyéb aromás hidrogének
Ar-CHj
-CHj-CT/jCH2-CH3 ch3 δ : 8 ppm δ : 7,3 — 8 ppm δ : 3,2 ppm δ : 2,9 ppm δ : 4,2 ppm δ : 1,2 ppm
- Metil - I - fenil - izokinolint Whaley, W. M. és munkatársainak módszerével (J. Org. Chem. 14, 650 (1949)) lehet előállítani.
•ί
4. példa
6,1 g etil - 3 - fenil - 1 - izokinolin - propionátból és 30 cm3dictil-aminból indulunk ki, és úgy járunk cl, ahogy, az 1. példában leírtuk. A kapott nyersterméket négy egymást követő kromatográfiás művelettel tisztítjuk szilícium-dioxid-gélen, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7 :3 térfogatarányú elegyet alkalmazva. Ilyen módon 1,4 g N,N - dictil - 3 - fenil - I - izokinolin - propionamidot kapunk, amely 58 ’C-on olvad.
Etil - 3 - fenil - 1 - izokinolin - propionátot a következő eljárás szerint lehet előállítani:
A forráspontján tartunk 48 órán keresztül egy olyan elegyet, amely 21 g I - metil - 3 - fenil - izokinog lint, 30,6 g N-bróm-szukcinimidet, I g benzoil-peroxidot és 730 cm'szén-tetrakloridot tartalmaz. Visszahűtés után az elegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumdioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként toluol q és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Izopropil-éterből végrehajtott átkristályosítás után 11 g I - (bróm - metil) - 3 - fenil - izokinolint kapunk, amely 84 ’C-on olvad.
Nitrogénatmoszféra alá helyezünk egy olyan ele15 gyet, amely 160 cm’tctrahidrofuránt és 6,5 g mennyiségű 80 %-os olajos nátrium-hidridet tartalmaz. Ehhez az elegyhez cscppcnkcnt hozzáadunk 200 cm'vlzmentes tetrahidrofuránban feloldott 34,9 g mennyiségű dietjl-malonátot. Az elegyet a környezeti hőmér20 sékleten (mintegy 20’C-on) tartva kevertetjük egy órán keresztül, majd hozzáadunk az elegyhez 200 cm’vízmcntcs tetrahidrofuránban feloldott 16,2 g I (bróm -metil) - 3 - fenil - izokinolint. Az elegyet húsz órán keresztül 20 ’C-on kevertetjük, majd beadago25 lünk 200 cm3 vizet, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A keletkezett maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 8 :2 térfogatarányú ele30 gyét használjuk. Az így kapott, 11,5 g mennyiségű anyagot felvesszük 115 cm3 koncentrált sósavban és 20 órán keresztül a forrásponton tartjuk. Az elegyhez hozzáadunk 200 cm3 vizet, a kivált csapadékot szűrjük, majd vízzel és acetonnal mossuk. Ilyen módon 6,7 g 3 - fenil - 1 - izokinolin - propionsavat kapunk, amely 160 ’C-on olvad.
’C-on kevertetünk húsz órán keresztül egy olyan elegyet, amely 6,7 g 3 - fenil -1 - izokinolin - propionsavat, 7 cm’koncentrált kénsavat és 70 cm3etanolt tartalmaz. Az oldatot 400 cm’vízbe öntjük és a vizes fázist meglúgosítjuk koncentrált ammónium-hidroxid-oldattal. Háromszor 100 cm’metilén-kloriddal extrahálunk, a szerves fázist csökkentett nyomáson bcpároljuk szárazra. Ilyen módon 6,3 g etil - 3 - fenil 45 I - izokinolin - propionátot kapunk, amely 60 ’C-on olvad.
- Metil - 3 - fenil - izokinolint úgy lehet előállítani, ahogy S. Goszczynski leírta (Rocznícki chem., 38 5 893-5 (1964); Chcin. Abst. 62, 16 188 a (1965)).
5. példa g etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - acetátból és 60 55 cm3dietil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy az I. példában leírtak.
A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát elegyet alkalmazunk. Etil-acetátból végrehajtott átkristályosítás után 2,05 g N,N - dietil - 2 - fenil - 4 -kinolin - acctnmidot különítünk cl, amelynek az olvadáspontja 86 ’C.
Etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - acélától a kővetkező módon állíthatunk elő:
40 cm’száraz tetrahirofuránhoz nitrogénatmoszfé7
-713 rában hozzáadunk 12,9 g diizopropil-amint. Λζ oldatot kevertetjük, majd — 70 ’C-ra hütjük. Ezt követően 15 perc alatt beadagolunk 46 cm31,6 mólos hexános butil-lltium-oldatot, majd - azután, hogy a hőmérsékletet stabilizáltuk - 60 ’C-on - 15 perc alatt bea- 5 dagoljuk 8,1 g 2 - fenil - lepidin 20 cm’tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd hagyjuk, hogy az elegy a környezet hőmérsékletére (mintegy 20 ’C-ra) melegedjék. Ezt az oldatot ezt követően cseppenként hozzáadjuk nitrogénatmoszférában egy előzetesen 10 -20’C-ra lehűtött oldathoz, amely 9 cm3 dietilkarbonátot és 50 cm’tetrahidrofuránt tartalmaz.
A beadagolás végeztével az elegyet még egy óra hoszszal kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20’C-on). 15
Az elegyhez ezt követően hozzáadunk cseppenként 25 ’C abszolút etaolt, majd 10 cm’jégecetet, végül 100 cm’vizet. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a vizes fázist felvesszük 200 cm’etiléterrel. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium- 20 szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük 100 cm’toluollal. Ezt a fázist is bepároljuk, hogy eltávolítsuk belőle az ecetsavat.
A maradékot szilícium-dioxidon kromatografál- 25 juk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 90 ; 10 térfogatarányú elegyét használjuk. 7 g etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - acetátot kapunk, sárga színű, olajszerű anyag formájában. Ezt a terméket fel lehet venni acetonnal. Dietil-éteres sósavoldat hozzáadása után 30 5,13 g 2 - fenil - 4 - kinolin - etil - acetát - hidrokloridot különítünk el, amelynek az olvadáspontja 180 ’C.
- Fenil - lepidint olyan módon lehet előállítani, ahogyan Goldberg és munkatársai csinálták (J. Amer.
Chem. Soc., 77, 3647 (1955)). 35
6. példa cm’száraz tetrahidrofuránhoz nitrogénatmosz- 40 férában hozzáadunk 1,84 cm3diizopropil-amint. Az oldatot kevertetjük, majd — 70 ’C-ra hűtjük és tíz perc alatt hozzáadunk 7 cm” ,6 mólos hexános butillitium-oldatot.
Miután a hőmérsékletet -70’C-on stabilizáltuk, 45 beadagolunk egy olyan oldatot, amely 2,4 g mennyiségű, az 5. példában leírtak szerint előállított N,N dietil - 2 - fenil - 4 - kinolin - acetamidot, valamint 10 cm’tetrahidrofuránt tartalmaz. Az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük - 70 ’C-on, majd lassan hozzá- 50 adunk egy olyan oldatot, amely 0,58 cm’metil-jodidot, 10 cm’tetrahidrofuránt és 0,52 cm’hexametilfoszfor-amidot tartalmaz.
Az elegyet 3 órán át - 70 ’C-on, majd 30 percen keresztül - 50 ’C-on kevertetjük. Ezután az elegyhez 55 cseppenként adagolunk 3 cm’abszolút alkoholt, majd 2 cm’jégecetet. Az elegy hőmérsékletét 0 ’C-ra állítjuk be, majd az elegyhez hozzáteszünk 50 cm’vizet és háromszor 50 cm’etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziu-szulfáton szárítjuk, 60 majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot diizopropil-éterböl átkristályosítjuk; így 1,65 g N,N - dietil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - acetamidot kapunk, amely 132 ’C-on olvad.
! 7. példa | g karbonil-diimidazolt adunk egy olyan szuszpenzióhoz, amely 2,67 g a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin
- propionsavból és 30 cm’vízmentes tetrahidrofuránból áll. Két óra hosszat tartó kevertetés után beadagolunk 5 cm’dietil-amint és a kevertetést további 4 órán át folytatjuk, majd hozzá teszünk az elegyhez 150 cm’vizet és 100 cm’etil-acctátot. Dekantálás után a vizes fázist kétszer 100 cm’etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; az első esetben eluálószerként ciklohcxán és ctil-acclát I : 1 térfogatarányú elegyét használjuk, majd második alkalommal olyan eleggyel eluálunk, amely 8 : 2 térfogatarányban tartalmaz ciklohexánt és etil-acetátot.
Diizopropil-éterböl végzett átkristályosítás után 1 g N,N - dietil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin propionamidot kapunk, amely 124 ’C-on olvad.
a Meti, - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavat a következő módon lehel előállítani:
Három órán át 90 ’C-on tartunk egy olyan elegyet, amely 15 g 4 - metil - 2 - fenil - kinazolint, 13,3 g N-bróm-szukcinimidet, 1,65 g benzoil-peroxidot és 150 cm’szén-tetrakloridot tartalmaz. Szűrés után a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot sziliciumdioxid-élen ciklohexán és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Ilyen módon 11 g 4 - (bróm metil) - 2 - fenil - kinazolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 110’C.
cm’vízmentes tetrahidrofurán és 4 g mennyiségű 80 %-os olajos nátrium-hidrid elegyéhez nitrogénatmoszférában hozzáadunk 100 cm’vízmentes tetrahidrofuránban feloldott 23 g mennyiségű dietil-mctilmalonátot. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd hozzáaduk 100 cm’vízmentes tetrahidrofuránban feloldott 9,9 g mennyiségű 4 - (bróm - metil) - 2 fenil - kinazolint és a kevertetést további két órán át folytatjuk környezeti hőmérsékleten, hozzávetőlegesen 20 ’C-on. Ezután beadagolunk 100 cm’vizet, majd háromszor 100 cm’etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 100 cm’koncentrált sósavban és 100 cm’ ecetsavban, majd az elegyet 24 órán keresztül 110 ’C hőmérsékleten tartjuk. Visszahűtés után a csapadékot szűrjük, vízzel, majd diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 4 g a - metil - 2 - fenil
- 4 - kinazolin - propionsavat kapunk, amely 180 ’Con olvad.
- Metil - 2 - fenil - kinazolint olyan módon lehet előállítani, ahogy Armarcgo, W. L. F. leírta (Fuscd pyrimidines, quinazolines, 1. rész, Intersciences Publishers, 1967, 39. 0.).
8. példa
1,95 g 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavból, 1.36 g karbonil - diimidazolból, 3 cm’N-mctil-anilinből és 40 cm’vízmentes tetrahidrofuránból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk. A keletkezett anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilicium-dioxid-gélen. Eluálószerként etil-acetátot alkal-815 mázunk. Az átkristályositást etil-acetát és diizoproiléter I ! 5 térfogatarányú elegyéből hajtjuk végre. Ilyen módon 0,63 g N - metil - N - fenil - 2 - fenil 4 - kinazolin - propionamidot kapunk, amely 116 ’Con olvad.
- Fenil - 4 - kinazolin - propionsavat a következő módon lehet előállítani:
Nitrögénatmoszférában lehűtünk 5 *C körüli hőmérsékletre egy olyan elegyet, amely 5,4 g 80 %-os olajos nátrium-hidridet, valamint 250 cm3vízmentes tetrahidrofuránt tartalmaz, majd ehhez az elegyhez hozzáadunk 25,6 g dietil-malonátot. Amikor befejeződött a hidrogénfcjlődcs, beadagolunk 100 cm-’vfzmentes tetrahidrofuránban feloldott, 23, 9 g mennyiségű 4 - (bróm - metil) - 2 - fenil - kinazolint. Az elegyet 1 órán keresztül környezeti hőmérsékleten (mintegy 20 ’C-on) kevertetjük, majd hozzáadunk 25 cm3 ecetsavat. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot felvesszük 150 cm3koncentrált sósavval és 150 cm’ecetsawal. A reakcióelegyet 120’C-on tartjuk 15 órán keresztül, majd újból bepároljuk. A bepárolt elegyhez hozzáteszünk 200 cm’vizet, 150 cm’dietil-étert, majd nátrium-hidroxid-oldattal beállítjuk a pH-értéket 11-re. A szerves fázist dekantáljuk és a vizes oldatot kétszer 100 cm’dietil-éterrel mossuk. A vizes fázisnak a pHértékét 4-re állítjuk be, majd a vizes fázist kétszer 100 cm3etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 9 g 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavat kapunk, amely 159 ’C-on olvad.
' / 9. példa
1,95 g 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavból, 1,36 g karbonil-diimidazolból, valamint 40 cm3tetrahidrofuránban feloldott 1,38 cm’piperidinből indulunk ki, és ugyanúgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk. Sziiícium-dioxid-gélen kromatografálunk, etil-acetáttal étuálunk, majd etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből végzett átkrístályosítás után 0,88 g 1 - [3 - (2 - fenil - 4 - kinazolil) - propionil] - piperidint kapunk, amely 115°C-on olvad.
10. példa 'J ; 2,17 g 2 - (2 - klór - fenil) - 4 - kinazolin - propion3 savból, 1,35 g karbonil-diimidazolból, valamint 20 cm’tetrahidrofuránban feloldott 1,5 cm’mennyiségű
I dietil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a | 7. példában leírtuk.
* Szilícium-dioxid-gélen végezzük a kromatografá3 lást; etil-acetáttal eluálunk, majd az átkristályositást í diizopropil-éterből végezzük. Ilyen módon 1,5 g N,N
- dietil -2-(2- klór - fenil) - 4 - kinazolin - propionamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 90 ’C.
- (2 - Klór - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavat a következő módon lehet előállítani;
3,3 g etil -3-(2- amino - benzoil) - propionátot, valamint 35 cm’kloroformban feloldott 6,3 cm’trietilamint tartalmazó oldathoz hozzáadunk 5 ’C-on 3,2 cm’órto-klor-benzoil-kloridot. Az elegyet 20 órán ke50 resztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), majd az oldószert csökkentett nyomáson végrehajtott elpárologtatással eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 50 cm’etil-éterben, az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk és a szürletet bepároljuk.
Az így kapott maradékot összekeverjük 15 g ammónium-acetáttal, majd 4 órán keresztül 110’C-on tartjuk. Visszahűlés után az elegyhez hozzáteszünk 100 cm3vizet és a vizes fázist háromszor 50 cm’kloroformmal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot felvesszük 50 cm’clanolban, valamint 10 cm’koncentrált nálriumhidroxid-oldatban. Az elegyet 80 ’C-on tartjuk egy órán keresztül, majd elpárologtatjuk az etanolt. A maradékhoz 100 ’C vizet teszünk és a vizes fázist háromszor 50 cm3dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist pH= l-rc savanyítjuk cs ötször 100 cm’dictil-ctcrrcl extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
Ilyen módon 4,8 g anyagot kapunk, amelyet átkristályosítunk etanolbóf. Az átkristályosítással kapott 2 g 2 - (2 - klór - fenil) - 4 - kinazolin - propionsav 175 ’C-on olvad.
II. példa
1,35 g 2 - (4 - nitro - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavból, 0,82 g karbonil-diimidazolból és 20 cm’vizmentes tetrahidrofuránban feloldott 0,9 cm’dietilaminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk. Szilicium-dioxid-gélen etil-acetáttal végzett eluálást követően etil-acetátból kristályosítunk át és 0,35 g N,N - dietil -2-(4- nitro - fenil) 4 - kinazolin - propionamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 168’C.
- (4 - Nitro - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavat a következő módon lehet előállítani;
3,34 g para-nitro-benzoesav és 20 cm3 tionil-klorid elegyét három órán keresztül forraljuk. A tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk a reakció befejeződése után, majd a visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 20 cm3 kloroformot, 5,5 cm3 trietil-amint és 2,21 g 3 - (2 - amino - benzoil) - etil propionátot. Az így kapott elegyet 2 órán keresztül keverjük a környezet hőmérsékletén (körülbelül 20 ’C-on). Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot felvesszük 50 cm3 etil-acetátban, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék termékhez hozzáadunk 20 g ammónium-acetátot és az így kapott elegyet 6 órán keresztül 150 ‘C-on tartjuk. Visszahűlés után az elegyhez hozzáadunk 250 cm’vizet, majd az elegyet négyszer 100 cm’etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 100 cm3’ normál nátrium-hidroxid-oldattal cs 50 cm’vízzcl mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,8 g anyagot kapunk, amelyet 50 cm’etanollal és 2,5 cm’koncentrált nátrium-hidroxidoldattal érintkeztetünk. Az elegyet 30 percen át a környezeti hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az etanolt és hozzáadunk az elegyhez 200 cm’vizet. A vizes fázist háromszor 50
-917
195 642 cm’dietii-éterreí mossuk, pH=l-re savanyítjuk és szűrjük a képződött csapadékot. Vizes, majd metilénkloridos mosást és szárítást követően 1,4 g 2 - (4 nitro - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavat kapunk, amelynek a dcutcro-dimctil-szulfoxidban felvett proton NMR-spektrumának jellemzői a következők:
Ar-C7/2 δ
-CHj-COOH δ
Aromás gyűrűben levő hidrogének, a nitrocsoporthoz képest meta-helyzetben δ Aromás gyűrűben levő hidrogének, a nitrocsoporthoz képest orto-helyzetben δ
Egyéb, aromás gyűrűben levő hidrogének δ : 3,7 ppm : 3 ppm
8,4 ppm
8,9 ppm 15
7,7 és 8,4 ppm
12. példa 20
1,32 g 2 - (4 - metil - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavból, 0,88 g karbonil-diimidazolból és 20 cm’vlzmentes tetrahidrofuránban feloldott 0,95 cm’dietilaminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 7. 25 példában leírtuk.
Szilicium-dioxid-géíen kromatografálunk; eluálószerként etil-acetátot használunk, majd 50 % vizet tartalmazó etanolból végzett átkristályosítást követően 0,75 g N,N - dietil -2-(4- metil - fenil) - 4 - 30 kinazolin - propionamidot kapunk, amely 80 ’C-on olvad.
- (4 - Metil - fenil) - 4 - kinazolin - propionsavat a következő módon lehet előállítani:
Négy órán keresztül forrásban tartjuk 2,72 g 4 - 35 metil - benzoesav és 20 cm’tíonil-klorid elegyét. Ezután a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd az így kapott maradékhoz 2,21 g etil -3-(2- amino - benzoil) - propionátot, 20 cm3 toluolt és 5,5 cm3 trietil-amint. Az elegyet 1 óra hosz- 40 szat kevertetjük környezeti hőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on), majd szűrést követően a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz hozzáadunk 20 g ammónium-acetátot és az elegyet 7 órán keresztül 110*C-on tartjuk. Visszahűlés 45 után hozzáadunk 100 cm3vízet és a vizes fázist háromszor 100 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékhoz hozzáadunk 20 cm3 etanolt és 3 cm3 koncentrált nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 1 50 órán keresztül 80 °C-on tartjuk, az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd hozzáadunk a maradékhoz 100 cm3 vizet és a vizes fázist háromszor 100 cm3 dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist pH=l értékűre savanyítjuk, majd a szilárd anyagot három- 55 szór 100 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk cs a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 3,1 g anyagot kapunk, amelyet abszolút etanolból átkristályosítunk. 1,5 g 2 - (4 - metil - fenil) - 4 - kinazolin 60 - propionsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 180 C.
13. példa
1,34 g 2 - (2 - piridil) - 4 - kinazolin - propionsavból, 0,93 g karbonil-diimidazolból cs 25 cm3 dimctil-formamidböl feloldott I cm3 dietil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk. Sziliciumdioxid-gélen kromatografálunk; az eluálást kloroform és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyével végezzük. Etil-ácetátból végrehajtott átkristályositás után 0,58 g N,N - dietil -2-(2- piridil) - 4 - kinazolin
- propionamidot kapunk, amely 130°C-on olvad.
- (2 - Piridil) - 4 - kinazolin - propionsavat a következőképpen lehet előállítani:
Nitrogénatmoszférába helyezünk 2,46 g 2 - piridil
- karbonsavat és 15 cm3 vízmentes dimetil-formamidot. Az elegyhez hozzáadunk 3,89 g karbonil-diimidazolt, majd 20 perces keverés után 10 cm’ vízmentes dimctil-formamibun feloldott 2,21 g etil -3-(2amino - benzoil) - propionátot. Az elegyet 20 órán át 110 C-on tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz hozzáadunk 50 cm3 vizet és az elegyet négyszer 50 cm3 dietil-éterrel extraháljuk.
A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 3,17 g nyersterméket kapunk, amelyet abszolút etanolból kristályosítunk át. Ilyen módon 1,7 g etil -3-(2-(2
- piridil - karboxamido) - benzoilj - propionátot kapunk, amit 10 g ammónium-acetáttal és 5 cm3 ecetsavval hozuk érintkezésbe. Az elegyet 10 órán keresztül 110 ‘C-on tartjuk, majd visszahűlés után hozzáadunk 100 cm3 vizet, és a vizes fázist háromszor 50 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert elpárologtatjuk csökkentett nyomáson, majd a maradékot felveszszük 20 cm3 etanollal és 2 cm3 koncentrált sződaoldattal. Az elegyet 1 órán keresztül 80 ’C-on tartjuk, majd az etanol elpárolögtatását követően a maradék elegyhez 25 cm3 vizet és annyi ccctsavat adunk, hogy a pH-érték 4 legyen. A csapadékot szűrjük, vízzel és metilén-kloriddal mossuk, majd szárítjuk. Ilyen módon 0,82 g 2 - (2 - piridil) - 4 - kinazolin - propionsavat kapunk, amelynek a deutero-kloroform és deuterodimetil-szulfoxid elegyében felvett proton NMRspektrumának jellemzői a következők:
Ar-C//jH6 (piridil) Egyéb, aromás gyűrűben levő hidrogénatomok -CH2-COOH H, (piridil) δ : 3,7 ppm δ: 8,9 ppm δ : 7,6 és 8,3 ppm δ : 3 ppm δ : 7,5 ppm
14. példa g π - metil - 3 - fenil - I - izokinolín - propionsnvból, 1,62 g karbonil-diimidazolból és 25 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 5 cm3 dietil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk.
Szilicium-dioxid-gélen háromszor kromatograrálunk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott anyagot diizopropil-éterből átkristályositvn 1,3 g N,N - dicitil
-1019
195 642 j . , - α - metil - 3 - fenil - I - izokinolin - propionamídot j ’ kapunk, amelynek az olvadáspontja 57 *C.
I ; a - Metil - 3 - fenil - 1 - izokinolin - propionsavat í a következő módon lehet előállítani:
Nitrogénatmoszférába helyezünk 2,1 g 60 %-os, 5 ? olajos nátrium-hidridet és 50 cm3 vízmentes tetrahid/ rofuránban feloldott 9,1 g mennyiségű dietil-metilϊ malonátot. A keverést tovább folytatjuk I órán keresztül á környezet hőmérsékletén (mintegy 20’Con), majd az elegyhez hozzáadunk 100 cm3 hozzá- jg adunk tetrahidrofuránban feloldott 10,4 g 1 - (bróm ( - metil) - 3 - fenil - izokinolint. 20 órás keverést követően az elegyhez hozzáadunk 200 cm3 vizet, majd í a vizes fázist háromszor 50 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószerek csökkentett nyomáson végzett el- 15 párologtatása után 19 g anyagot kapunk, amelyet 70 / cm3 koncentrált sósavoldat és 70 cm3 ecetsav elcgycj ben 20 órán keresztül forrásban tartunk. Visszahűlés '? után az elegyet 1000 cm3 vízbe öntjük és nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be a pH-ját. A vizes 20 1 fázist 100 cm3 etil-acetáttal mossuk, sósavval megsa| vanyítjuk, majd háromszor 200 cm·1 kloroformmal á extraháljuk'. A szerves fázist magnézium-szulfáton í szárítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra ’· ' pároljuk. Ilyen módon 7,4 g a - metil - 3 - fenil - 1 - 25 i izokinolin - propionsavat kapunk, amelynek az olva1 dáspontja 184’C.
í .
θ'. .
f 15. példa 30 i
? 3 g 2-fenil-4 kinolin-propionsavat 90 percen át forralunk 9 cm3 tionil-kloridban. A tionil-klorid felesle- gének elpárólogtatása után a maradékot felvesszük 100 cm3 totuollal, majd ismét bepárolunk. A mara] dékhoz hozzáadunk 60 cm3 toluolt (vízmenteset),
- majd állandó keverés mellett cseppenként beadagolünk 20 perc alatt 10 cm3 dietil-amint. A keverést í ; órán keresztül tovább folytatjuk környezeti hőmér; sékleten (körülbelül 20 ’C-on), majd az elegyet felvesszük 60 cm3 vízzel. A vizes fázist kétszer 30 cm3 j - toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, • magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomásón szárazra pároljuk.
ΐ A maradékot felvesszük acetonnal, majd dietil| éteres sósavoldat hozzáadása után 2,3 g N,N - dietil - fenil - 4 - kinolin - propionamid - hidrokloridot különítünk el, amelynek az olvadáspontja 126 ’C.
- Fenil - 4 - kinolin - propionsavat Hanns, i. módszere szerint (Bér. 58 (B) 2799- 2805/1925)) lehet előállítani.
16. példa g 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavat, 1,43 cm3 tionil-kloridot, valamint 250 cm3 kloroformot tartalmazó elegyet forralunk egy éjszakán át, majd ezt követően úgy járunk el, ahogy a 15. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 5,3 cm3 piperidint alkalmazunk.
A maradékot egy órán keresztül kevertetjiik 100 cm3 etil-acetátban levő 60 g mennyiségű szilíciumdioxid-géllel. A szilícium.-dioxidot ezt követően szűréssel eltávolítjuk és hétszer 10 cm3 etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük cs csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályositva 2 g 1 - (3 - (2 - fenil - 4 - kinolil) propionil) - piperidint kapunk, amelynek az olvadáspontja 110’C.
17. példa g 2-fcnil-4-kinolin-propionsavból, 0,9 cm3 tionil
- kloridból, 150 cm3 kloroformból és 2,78 cm3 morfolinból indulunk ki, majd úgy járunk el, ahogy a 16. példában leírtuk.
A maradékot egy órán keresztül kevertetjük 35 g szilícium-dioxid-géllel 70 cm3 etil-acetátban. A szilícium-dioxidot szűréssel eltávolítjuk, majd hétszer 10 cm3 etil-acctáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból csontszén jelenlétében átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,5 g 4 - [3 - (2-fenil - 4 - kinolil)
- propionil] - morfolint kapunk, amely 140 ’C-on olvad.
18. példa g 2-fenil-4-kinolin-propionsavból, 150 cm3 kloroformban feloldott 2,3 cm3 mennyiségű tionil-kloridból, valamint 4,4 cm3 dipropil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 16. példában leírtuk.
A maradékot 1 órán keresztül kevertetjük 40 g szilícium-dioxid-géllel 80 cm3 etil-acetátban. A szilícium- dioxidot szűréssel eltávolítjuk, majd mossuk hétszer 10 cm3 etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A kapott maradékot felvesszük acetonban és dietil-éteres sósavoldat hozzáadása után - 2,41 g N,N - dipropil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid - hidrokloridot különítünk el, amelynek az olvadásig pontja 130’C.
19. példa g 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavból, 150 cm3 kloroformban feloldott 2,3 cm3 mennyiségű tionilkloridból, valamint 2,7 cm3 pirrolidinbőí indulunk ki, és a továbbiakban úgy járunk el, ahogy a 16. példában leírtuk.
5Q A maradékot két órán keresztül kevertetjük 36 g szilícium - dioxid - géllel 80 cm3 etil-acetátban. A szilícium-dioxidot eltávolítjuk szűréssel, majd hétszer 10 cm3 etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A mara55 dékot etil-acetátból átkristályositva 2 g 1 - [3 - (2 fenil - 4 - kinolil) -propionil] - pirrolidint kapunk, amely 116 °C-on olvad.
20. példa g a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavból, 30 cm3 kloroformból, 0,97 cm3 tionil-kloridból, vala65 mint 5 cm3 kloroformban feloldott 3,2 g mennyiségű
-1121
195 642 dietil-aminból indulunk ki, és a továbbiakban úgy járunk el, ahogy a 16. példában leírtuk, azzal a kivétellel, hogy a savklorid elkészítésének idejét 30 percre csökkentjük. Az elkülönített maradékot felvesszük etanollal, majd dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. Etanol és dietil-éter 1 :3 térfogatarányú elegyéből végezve az átkristályosítást, 2,9 g N,N - dietil - a metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid - hidrokloridot különítünk el, amelynek az olvadáspontja 161 ’C. a - Metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsvat a következő módon készíthetünk:
1. lépés: 4 - (klór - metil) - 2 - fenil - kinolin előállítása
400 cm3 kloroformban szuszpendált és 10 'C-ra lehűtött 45 g mennyiségű 2 - fenil - 4 - kinolin metanolhoz hozzáadunk 45 perc alatt 35 ml tionilkloridot, majd az elegyet négy órán át kevertetjük környezeti hőmérsékleten (körülbelül 20’C-on). Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot többször felvesszük toluolban és a toluolt minden egyes esetben elpárologtatjuk, hogy ilyen módon ellávolitsuk a tionil-kloridot.
A maradékot felvesszük 1000 cm3 vízzel, a pH-t koncentrált ammónium-hidroxid-oldat adagolásával 9-re állítjuk be. A vizes fázist extraháljuk háromszor 500 cm3 dietil-éterrel, majd az éteres fázist háromszor 200 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot felvesszük diizoproil-éterrel, majd az étert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ilyen módon 45,3 g 4 - (klór - metil) - 2 - fenil - kinolint kapunk, amely 79 ’C-on olvad.
- Fenil - 4 - kinolin - metanolt Rosemund és Zymalkovski eljárásával lehet előállítani (B. 85 152159 (1952)].
a - Metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavat a következő módon lehet előállítani:
220 cm3 vízmentes tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszférában lassan hozzáadunk 50 %-os olajban diszpcrgált nátrium-hidridből 14,3 g-ot. Ezután két óra alatt lassan beadagolunk 220 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 62,5 g mennyiségű dietil-metil-malonátot, majd egy óra alatt 400 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 45,3 g mennyiségű 4 - (klór - metil) - 2 - fenil - kinolint. Az elegyet két órán keresztül környezeti hőmérsékleten (körülbelül 20 ’C-on) kevertetjük, majd I óra 30 percen keresztül forraljuk. Ezután hagyjuk, hogy az elegy a környezet hőmérsékletére hűljön (mintegy 20 ’C-ra), majd cseppenként hozzáadunk 22 cm3 jégecetet, majd ezt követően 500 cm3 vizet. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a reakcióelegyet 500 cm3 vízzel hígítjuk és extraháljuk háromszor 400 cm3 dietil-éterrel. Az éteres fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot felvesszük 500 cm3 koncentrált sósavoldat és 500 cm3 jégecet elegyével és az így kapott elegyet 3 óra 30 percen keresztül forraljuk. Csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben elpárologtatjuk a savakat, majd a maradékot felvesszük 1000 cm3 vízzel, a pH-t 10-rc állítjuk be koncentrált ammónium - hidroxid - oldattal, majd az elegyhez hozzáadunk 300 cm3 dietil-étert és folytatjuk a keverést még 15 percen keresztül. A dietil-éterrel. A vizes fázisokat egyesítjük és a kapott elegyet savanyítjuk 12 jégecet beadagolásával. A keverést még egy órán keresztül folytatjuk, majd a csapadék víztartalmát eltávolítva 47,6 g a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin propionsavat kapunk, amely 211 ’C-on olvad.
21. példa g 30 cm3 kloroformban feloldott, balraforgató a
- metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavból, 0,97 cm3 tionil-kloridból és 3,2 cm3 mennyiségű, 5 cm3 kloroformban feloldott dietil-aminból indulunk ki, és úgy járunk cl, ahogy a 20. példában leírtuk.
Az elkülönített maradékot felvesszük etanolban és hozzáadunk dietil-éteres sósavoldatot. Az átkristályosítást etanol és dietil-éter 1 : 3 arányú elegyéből végezzük, majd még két átkristályosítást műveletet hajtunk végre etanol és dietil-éter 1 : 2 térfogatarányú elegyéből. Ilyen módon 2 g N,N - dietil - a - metil 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid - hidrokloridot különítünk el balra forgató izomer formájában, amelynek az olvadáspontja 175 ’C.
[a]D(0,5 %, etanol) 21 ’C-on = = -85,5 + 2’ a - Metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavat tisztán balraforgató izomer formájában a racém a metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavból lehet előállítani, a következő módon:
1. művelet: N - (1 - fenil - 2 - hidroxi - etil) - a - metil
- 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid diasztereoizomérek előállítása
Egy órán keresztül forraljuk 42, 5 g a - metil - 2 fenil - 4 - kinolin - propionsav, 13,8 cm3 tionil-klorid, valamint 450 cm3 kloroform elegyét. Az oldószert eltávolítjuk csökkentett nyomáson, majd a maradékot felvesszük kloroformban és ismét bepároljuk.
g mennyiségű, 200 cm’ kloroformban feloldott (-) a - fenil - glicinhez állandó keverés közben hozzáadunk 41 cm3 trietil - amint, majd 1 óra 30 perc alatt beadagoljuk 400 cm3 kloroformban feloldva a fentiek szerint elkészített savkloridot. Az elegyet két órán keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (hozzávetőlegesen 20 ’C-on), majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a kloroformot és a maradékot felveszszük 500 cm3 víz cs 300 cm3 etil-acetát elegyével. A szerves fázist dekantáljuk és a vizes fázist 100 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 10 g maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként kloroform és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
Ilyen módon először 4,6 g N - (1 - fenil - 2 - hidroxi
- etil) - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid eluálódik („A” forma), amelynek az olvadáspontja 134’C, majd ezt követően második komponensként
4,6 g N - (- fenil - 2 - hidroxi - etil) - a - metil - 2 fenil - 4 - kinolin - propionamidot kapunk, amely 158 ’C-on olvad („B” forma).
2. művelet: a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin propionsav balraforgató izomerjének előállítása
-1223
195 642
- . 7 5,5 g „A” formájú N - (I - fenil - 2 - hidroxi - etil) -a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid, 27 £ cm3 jégecet és 27 cm3 koncentrált sósavoldat elegyét 30 percen keresztül forraljuk.
’’ A savakat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, { majd a maradékot felvesszük 120 cm3 vízben, az elegyet koncentrált ammónium - hidroxid - oldattal
J; pH = 10 értékűre lúgositjuk és a vizes fázist 250 cm3 dietil-éterrel mossuk. A vizes fázisnak a pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk be, majd a fázist extraháljuk háromszor 100 cm3 etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel Aj mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csök1 kentett nyomáson bepároljuk.
'1 Etanolból végrehajtott átkristályositás után 2,6 g
Λ . balraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavat kapunk, amely 185 *C-on olvad.
{<x]D (0,5 %-os koncentráció esetén, jégecetes oldat; bán) = -37,7’±2’(22’C-on).
Λ
-ή
22. példa
3,4 g mennyiségű, 34 cm3 kloroformban feloldott, jobbraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin propionsavból, 1,1 cm3 tionil-kloridbói, valamint 3,6 cm3 mennyiségű, 5 cm3 kloroformban feloldott dietilaminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 20. példában leírtuk. Az elkülönített maradékot felveszszűk etanolban, és az elegyhez hozzáadunk dietiléteres sósavoldatot. Az átkristályosítást etanol és dietil-éter 1 : 3 térfogatarányú elegyéből végezzük, majd ezt követően egy másik átkristályosítást hajtunk végre etanol és dietil-éter 1 :2 térfogatarányú elegyéből. 2,55 g N,N - dietil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin
- propionamid - hidrokloridot különítünk el jobbraforgató izomer alakjában, amelynek az olvadápontja 175’C [u]D (etanolos oldatban 21 ’C-on, 0,5 %-os koncentráció esetén) = + 81,6’±2’ z
Jobbraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin propionsavat ugyanúgy lehet készíteni, ahogy a 21. példában ismertettük a balraforgató izomerre vonatkozóan ; 6,6 g mennyiségű, a 21. példa szerint készített N - (1 - fenil - 2 - hidroxi - etil) - a - metil - 2 - fenil
- 4 - kinolin - propionamidnak a „B”formájából, 33 cm3 koncentrált sósavoldatból, valamint 33 cm3 ecetsavból kiindulva. '
A kapott maradékot etanolból kristályosítjuk át.
3,9 g jobbraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin
- propionsavat kapunk, amely 186 ’C-on olvad.
[aJD (0,5 %-os oldatban, jégecet olcószerrel, 24 ’Con) = +33,3’±2’.
23. példa cm3 kloroformban feloldott 2,03 g mennyiségű a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavból, 0,67 cm3 tionil-kloridbói és 7 cm3 3 mólos toluolos diemetil-amin-oldatból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 20. példában liírtuk.
A maradékot felvesszük etanollal, majd dietiléteres sósavoldat hozzáadása után a keletkezett csapadékot etanol és dietil-éter 1 :2 térfogatarányú elegyéből átkristályositjuk. 1,4 g N.N -dimetil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionamid - hidrokloridot kapunk, amely 160’C-on olvad.
24. példa
3,7 g 2-fenil-4-kinolin-butánsav 60 cm3 kloroformmal készített oldatához hozzáadunk 1,02 cm3 tionilkloridot és az elegyet 15 percen keresztül forraljuk. Az (5 oldószereket eltávolítjuk csökkentett nyomáson. A kapott maradékot feloldjuk 40 cm3 kloroformban. Ehhez az oldathoz lassú ütemben hozzáadunk 20 perc alatt 6 cm3 dietil-amint. Az elegyet 3 órán át kevertetjük környezeti hőmérsékleten (mintegy 20’C-on), majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk ; eluálószerként ciklohexán cs etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 3,3 g 2 - Fenil - 4-kinolin - butánsavat a következő módon lehet előállítani:
1. Etil - γ - oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin - butanoát előállítása
500 cm3 vízmentes tetrahidrofuránhoz hozzáadunk nitrogán atmoszférában lassú ütemben 84 cm3 20 %30 os olajos 20 % kálium-hídrid szuszpenziót. Ezután keverés közben beadagolunk 47 g etil - 2 - fenil - 4 kinolin - karboxilátot, majd a környezet hőmérsékletén 2 óra alatt a reakcióelegyhez hozzáadunk 250 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 24, g etil-szukcinátot. Az etil - szukcinát - oldat beadagolásának befejezése után 80 cm3 etanolt, majd 800 cm3 vizet adunk a reakcióelegyhez. A tetrahidrofuránt eltávolítjuk elpárologtatással, a vizes fázist kétszer 200 cm3 dietil-éterrel extraháljuk, majd jégecet adagolásával 4,5-re állítjuk be ,40 a vizes fázis pH-értékét. Végül háromszor 200 cm3 dietil-éterrel extrahátjuk a vizes fázist. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot felvesszük 600 cm3 6 normál sósavol45 dattal és forraljuk 6 órán keresztül. Csökkentett nyomáson végzett töményítés után 57,4 g elegyet kapunk, amely 2 - fenil - 4 - kinolin - karbonsavat, valamint γ - oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin - butánsavat tartalmaz.
Ezt az elegyet felvesszük ezt követően 600 cm3 ab59 szolút etanollal és 60 cm3 koncentrált kénsavval, majd egy éjszakán át forraljuk. Az etanolt eltávolítjuk csökkentett nyomáson, a maradékot 600 cm3 jeges víz és 220 cm3 koncentrált ammónium-hidroxid elegyére öntjük. Ezt a vizes fázist háromszor 700 cm3 dietil55 éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Λ maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 90 :10 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 24,4 g etil - γ - oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin butanoátot kapunk,' amelynek az olvadáspontja 66 ’C.
2. 2-Fenil-4-kinolin-butánsav előállítása
150’C-on tartunk 15 percen keresztül egy olyan elegyet, amely 5 g etil - γ - 2 - fenil - 4 - kinolin 13
-1325
195 642 butanoátot és 2,25 cm3 hidrazin-hidrátot tartalmaz 15 cm3 dietilénglikolban feloldva (a hidrazin-hidrát 98 %-os). Az elegy hőmérsékletét 120 ’C-ra csökkentjük, majd 15 perc alatt beadagolnak pasztillák formájában 2,5 g kálium-hidroxidot, és a reakcióelegy hőmérsékletét 150 ’C-on tartjuk 30 percen keresztül.
A reakcióelegyet felhígítjuk 300 cm3 vízzel, majd háromszor 80 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 10 cm3 vízzel mossuk, a vizes fázisokat összegyűjtjük és a pH-értéket ecetsav adagolásával 4,5-re állítjuk be, majd a vizes fázist háromszor 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ilyen módon 3,7 g 2 - fenil - 4 - kinolin - butánsavat kapunk, amely 125 ’C-on olvad.
25. példa cm3 kloroformban feloldott, 1,7 g mennyiségű α
- etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - butánsav - hidrokloridból, 0,38 cm3 tionilkloridból és 2,2 cm3 dietil-aminból indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 24. példában ismertettük.
A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 80 :20 térfogatarányú elegyét használjuk. Az átkristályosítást 40 - 60 cm3-on forró petroléterből végezzük. Ilyen módon 1,1 g N,N - dietil -a - etil - 2 - fenil - 4
- kinolin - butánsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 81 ’C.
α - Etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - butánsavat úgy készítünk, hogy a megfelelő etil-észtert 6 normál sósavoldattal hidrolizáljuk.
Etil-o-etil-2-fenil-4-kinoIin-butanoátot a következő módon készíthetünk;
cm3 vízmentes tetrahidrofuránhoz hitrogénatmoszférában hozzáadunk 2,96 cm3 diizopropil-amint. Az oldatot keverés közben lehűtjük - 70 ’C-ra. Ezután 15 perc alatt hozzáadunk 11,3 cm3 1,6 mólos hexános butil-Iítium-oldatot, majd — miután az elegy hőmérséklete stabilizálódott -70cm3-on - adagolunk 5 perc alatt egy olyan oldatot, amely 30 g tetrahidrofuránban feloldva 3,8 g etill - 2 - fenil - 4 - kinolin
- butanoátot tartalmaz. A keverést -70’C-on 30 percig folytatjuk, majd az elegyhez 5 perc alatt egy olyan oldatot adunk, amely 20 cm3 tetrahidrofuránban feloldva 1,15 cm3 etil-jodidot és 0,8 cm3 hexametil
- foszfor - amidot tartalmaz. A reakcióelegyet hét órán át kevertetjük - 70 ’C-on, majd a reakcióelegyhez először 7 cm3 etanolt, majd 2 cm3 etil-acetátot adunk. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete felemelkedjék a környezetére (mintegy 20’C-ra), majd a reakcióelegyet 300 cm3 vízzel hígítjuk és kétszer 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk cs csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 90 :10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 1,8 g etil - α - etil
- 2 - fenil - 4 - kinolin - butanoátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 76 ’C.
Etil - 2 - fenil - 4 - kinolin - butanoátot olyan, megfelelő savból észterezéssel etanol felhasználásával, kénsav jelenlétében lehet előállítani, amely sav készítését a 24. példában ismertettük.
26. példa ΛΪ cm3 kloroformban feloldott, 4 g mennyiségű 2
- fenil - 4 - kinolin - pentánsavból, 1,05 cm3 tionilkloridból és 6 cm3 dietil-aminból indulunk ki, és úgy járónk el, ahogy a 24. példában leírtuk.
A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografaljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 2,7 á g N,N - dietil - 2 - fenil - 4 - kinolin - pentánsavamidot % kapunk, sárga, olajszerű anyag formájában. A deutero-kloroformban felvett proton NMR-spektrum jellemzői a következők:
Ar-CHj-CHj δ ; 3,13 ppm «'
-CT/j-CON δ :2,32 ppm {
Hj δ 7,68 ppm |
Ar-CHj-Ctfj- V
-CWj-CHj-CON δ :1.84 ppm _
- Fenil - 4 - kinolin - pentánsavat a következő ( eljárással lehet előállítani: |
1. δ - Oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin - pentánsav előállítása í 0,92 g nátriumból és 2,34 cm3 etanolból nátrium-etilá- > tót készítünk, majd 200 cm3 toluolban szuszpendál- | juk. A szuszpenzióhoz hozzátesszük 100 ’C-on 5 perc alatt etil - γ - oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionát 50 cm3 toluollal készített oldatát. (Az etil - γ - oxo - %
- fenil - 4 - kinolin - propionátot F. Ges, Chim. Ind. « : Basel, 462 136 sz. DRP szerint állítottuk elő.) ί
A reakcióelegyet egy órán át 100’C-on tartjuk, j majd hozzáadunk 4,4 cm3 etil-akrilátot. Az elegyet 3 1
1/2 órán keresztül 100’C-on tartjuk, majd hozzá- .{' adunk a reakcióelegyhez 2,2 cm3 etil-acetátot és az egész elegyet egy éjszakán át kevertetjük 100’C-on. Hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete a környezetére g csökkenjék (hozzávetőlegesen 20 °C-ra), majd beadagolunk először 35 cm3 ecetsavat, majd 150 cm3 vizet és 50 cm3 dictil-étert.
A szerves Fázist dekantáljuk, mossuk vizzcl, szárítjuk magnézium-szulfáton, majd bepároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 90 :10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. ; j Ilyen módon 6,6g β-ketoésztert kapunk, amit felveszünk 130tm3 6 normál sósavoldattal, majd egy órán keresztül forralunk. Az elegyet lehűtjük 0 ’C-ra, 60 cm3 koncentrált ammónium - hidroxid - oldattal beállítjuk a pH-ját 9-re, majd jégecettel pH-4 értékűre savanyítjuk az elegyet.
A vizes fázist háromszor 150 cm3 dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk cs csökkentett nyomáson hcpároljuk. Ilyen módon 4,7 gö - oxo - 2 - fenil - kinolin - pentánsavat ; kapunk, amelynek az olvadáspontja 136 ’C. 1
2. 2 - Fenil - 4 - kinolin - pentánsav előállítása J
Úgy járunk el, ahogy a 24. példában a 2 - fenil - 4 *
- kinolin - butánsav előállításával kapcsolatban ismertettük, csak 4,6 g δ - oxo - 2 - fenil - 4 - kinolin-pentánsavból, 2,15 g 98 %-os hidrazin-hidrátból, 2,4 g kálium - hidroxid - pasztillából és 14 cm3 dietílénglikolból
-1427
195 642
I indulunk ki. Ilyen módon 4 g 2 - fenil - 4 - kinolin pentánsavat különítünk el, amelynek a deutero-kloro; formban felvett proton NMR-spektruma a követke! zőkkel jellemezhető:
Ar-CH,
Ar-CH,CH,-CH,
-CHj-COOH
C/fj-COOH
H, δ ; 3,16 ppm : 1,83 ppm δ : 2,37 ppm δ : 7,59 ppm
27. példa
100 cm3 kloroformban szuszpendált 2,5 g mennyiségű 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavhoz hozzáadunk
3,78 cm3 trietanol-amint, majd - nitrogénatmoszférában, miután az elegyet 10*C-ra lehűtöttük 1,24 g etil - klór - formiátot. A reakcióelegyet ezután 40 percen át kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), majd beadagolunk kis mennyiségekben 1,05 g N - metil - 2 - bután - amint. Az elegyet 20 órán keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az oldószert. A maradékot felvesszük étil-acetáttal, a szerves fázist nátrium-karbonát telített vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot nyomás alatt kromatografáljuk szilícium - dioxid - gélen. Először ciklohexán, toluol és dietil-amin 80 :15 :5 térfogatarányú elegyével, majd ciklohexán, toluol és dietil-amin 90 :7,5 :2,5 térfogatarányú elegyével, végül hexán és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyéve! eluáljunk. A kapott maradékot felvesszük acetonnal, majd dietil-éteres sósavoldat beadagolása után nyers hidroklorid alakjában különítjük el a terméket, amelyet izopropanol és diizopropil-éter elegyéből át kristályosítunk. A sóból 2 normál nátrium-hidroxid alkalmazásával felszabadítjuk a bázist, majd ctil-acetátos extrahálást és csökkentett nyomáson végzett bepárlást követően 0,45 g N - metil - N - (1 - metil - propil) 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavamidot kapunk olajszerű anyagy formájában, amelynek a deuterokloroformban felvett proton NMR-spektruma a következőkkel jellemezhető:
Ar-CH,-CH,
-CWj-CO-N
U-CHi
H3 δ : 3,52 ppm δ : 2,78 ppm δ :2,56 -2,78 ppm δ : 7,73 ppm . 28. példa órán keresztül forraljuk 1,71 g méta - (trifluor metil) - benzoesav és 20 cm3 tionil-klorid elegyét. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a tionil-klorid feleslegét, majd felvesszük a maradékot 20 cm3 kloroformhn és 1,9 cm3 trielil-aminban és hozzáadunk 11,1 g N,N - dieti! -3-(2- amino - benzoil) - propionsavamidot. A komponenseket egy órán keresztül érintkeztetjük a környezet hőmérsékletén (körülbelül 20 ’C-on), majd csökkentett nyomáson elprologtatjuk a kloroformot, a maradékot felvesszük dietil-éterrel, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot összekeverjük 5 cm5 ecetsavval és 5 g ammóniumacetáttal, majd az elegyet hat órán át 100 ’C-on tartjuk. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az ecetsvat, a maradékhoz hozzáadunk 50 cm3 vizet és az g elegyet háromszor 50 cm3 etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyersterméket szilicium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatará10 nyú elegyét alkalmazzuk. 1,2 g anyagot kapunk, amelyet diizopropil-éterből kristályosítunk át. Az így kapott 0,75 g N,N - dietil - 2 - [3 - (trifluor - metil) - fenil] - 4 - kinazolin - propionsavamid 115 ’C-on olvad
N,N - Dietil -3-(2- amino - benzoil) - propionsav15 amidot a következő módon lehet készíteni:
Gyenge levegöáram fenntartása mellett beleteszünk
0,5 g kupro-kloridot és 1,22 cm3 piridint 20 cm3 metilén-kloridba. 15 perc eltelté után cseppenként hozzáadunk az elegyhez egy olyan oldatot, amely 30 cm3 metilén-kloridban feloldva N,N - dietil - 3 - indol propionsavamidot tartalmaz, és az elegyet 20 órán keresztül kevertetjük, a levegőáram fenntartása mellett.
A szerves oldatot 50 cm3 telített ammónium-klorid25 oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 40 cm3 etanolban és 10 cm3 5 normál nátrium-hidroxid-oldatban. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük a környezet hő30 mérsékletén (hozzávetőlegesen 20 ’C-on), majd az elegyhez 100 cm3 vizet adunk és a vizes fázist háromszor 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; elu35 álószerként etil-acetátot alkalmazunk. 2,22 g N,N dietil -3-(2- amino - benzoil) - propionsavamidot kapunk olajszerű anyag formájában, amelynek a deutero-kloroformban felvett proton NMR-spektruma a következőkkel jellemezhető:
CH,- CH, δ : 1,1 és 1,3 ppm
h-ch3 δ : 3,3 ppm
Ar-CO-C//2 δ : 3,3 ppm
-ch2-co- δ : 2,8 ppm
Aromás H6 δ : 7,9 ppm
h4 δ : 7,4 ppm
Hj éa Hs δ : 6,7 ppm
N,N - Dietil - 3 - indol - propionsavamidot a Johnson, Η. E. és munkatársai által ismertetett módon (J. Org. Chem. 28, 2030 (1963)) lehet előállítani.
29. példa
Úgy járunk el, ahogy a 28. példában leírtuk, de 1,15 g 2-tiofénsavból és 10 cm3 tionil-kloridból, majd 1,9 cm3 trietíl-aminból, 1,11 g N,N - dietil -3-(2- amino - benzoil) - propionsavamidból és 20 cm3 kloroformból, majd végül 5 g ammönium-acctálból és 5 cm3 ecetsvból indulunk ki. A kromatografálást szilícium50 dioxid-gélen hajtjuk végre; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát I ; I térfogatarányú elegyét nkalmazzuk. Ilyen módon 0,83 g N,N - dietil - 2 - tienil - 4 kinazolin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 106 ’C.
-1529
195 642
30. példa
Úgy járunk el, ahogy a 28. példában leírtuk, de 1,72 g N,N - dietil -3-(2- amino - 5 - bróm - benzoil) propionsavamidból, 1,98 g benzoil-kloridból, 4,2 cm3 trietil-aminból és 20 cm3 kloroformból, majd 5 g ammónium-acetátból és 5 cm3 ecetsavból indulunk ki.
A szilícium-dioxid-gélen végzett kromatografálás során az cluálást ciklohcxán cs etil-acctát I : I terfogatarányú elegyével hajtjuk végre. Etil-acetátból végrehajtott átkristályosítás után 1,32 g N,N - dietil - 6
- bróm - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 146 ’C.
N,N - Dietil -3-(2- amino - 5 - bróm - benzoil)
- propionsavamidot a kővetkező módon állithaunk elő: *' órán keresztül környezeti hőmérsékleten (mintegy 20 ’C-on) kevertetjük 13,7 g 5 - bróm - indol, 15 cm’akrilsav, 10 cm3 ecetsav és lOcm’ecetsavanhidrid elegyét.
Eltávolítjuk az oldószereket csökkentett nyomáson, majd a maradékot szilicium-dioxid-gclcn kromatografáljuk; eluálószerként először kloroformot, majd kloroform és metanol 98 :2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 13 g terméket nyerünk, amelyet nitrogénatmoszférában felvesszük 60 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 12,5 g karbonildiimidazolt és az elegyet egy órán keresztül kevertetjük. Az elegyhez ezután hozzáteszünk 15 cm3 dietilamint és a komponenseket érintkezésben tartjuk egymással 20 órán keresztül. Eltávolítjuk az oldószereket csökkentett nyomáson, majd a maradékhoz hozzáteszünk 100 cm3 vizet és a vizes fázist először kétszer 100 cm3 etil-acetáttal, majd kétszer 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítva 7,8 g N,N - dietil - 5 - bróm - 3 - indol - propionsavamidot kapunk, amely 128 ’C-on olvad.
Levcgöáramban bemérünk 0,5 g kupro-kloridot,
1,22 g piridint és 30 cm3 metilén-kloridot. Az elegyhez ezt követően hozzáadunk egy olyan oldatot, amely 60 cm3 metilén-kloridban feloldva 7,5 g N,N - dietil - 5
- bróm - 3 - indol - propionsavamidot tartalmaz. Az elegyet 24 órán keresztül kevertetjük, majd beadagolunk ismét 0,5 g kupro-kloridot és 1,5 cm3 piridint, majd az elegyet további 24 órán keresztül kevertetjük. Ezután beadagolunk 10 g szilícium-dioxidot, majd szűrést követően a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A maradék anyagot felvesszük 50 cm3 etanolban, 5 cm3 vízben és 5 cm3 koncentrált vizes nátriumhidroxid-oldatban. Az elegyet 15 percen keresztül 80 ’C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az etanolt. A maradékhoz hozzáadunk 50 cm3 vizet és a vizes fázist háromszor 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként először ciklohexán és etil-acetát I : 1 térfogatarányú elegyét, majd etil-acetátot használunk. Ilyen módon 1,93 g N,N - dietil -3-(2amino - 5 - bróm - benzoil) - propionsavamidot kapunk, amely 120 ’C-on olvad.
Ar-CH2 8 :3,16 ppm
Ar-CH2C«2-C7/2
-ch2-cooh δ : 1,83 ppm
CT/j-COOH δ : 2,37 ppm
H3 δ : 7,59 ppm
27. példa
100 cm3 kloroformban szuszpendált 2,5 g mennyiségű 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavhoz hozzáadunk
3,78 cm3 trietanol-amint, majd — nitrogénatmoszférában, miután az elegyet 10’C-ra Ichűtöttük 1.24 g etil - klór - formiátot. A reakcióelegyet ezután
40 percen át kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), majd beadagolunk kis mennyiségekben 1,05 g N - metil - 2 - bután - amint. Az elegyet 20 órán keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az oldószert. A maradékot felvesszük clil-acctáttal, a szerves fázist nátrium-karbonát telített vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot nyomás alatt kromatográ25 fáljuk szilícium - dioxid - gélen. Először ciklohexán, toluol és dietil-amin 80 :15 :5 térfogatarányú elegyével, majd ciklohexán, toluol és dietil-amin 90 :7,5 :2,5 térfogatarányű clcgyévcl, végül hexán és etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegyével eluáljunk.
A kapott maradékot felvesszük acetonnal, majd dietil-éteres sósavoldat beadagolása után nyers hidroklorid alakjában különítjük el a terméket, amelyet izopropanol és düzopropil-éter elegyéből át kristályosítunk. A sóból 2 normál nátrium-hidroxid alkalma35 zásával felszabadítjuk a bázist, majd ctil-acctátos extrahálást és csökkentett nyomáson végzett bepárlást követően 0,45 g N - metil - N - (1 - metil - propil) 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavamidot kapunk olajszerü anyagy formájában, amelynek a deutero40 kloroformban felvett proton NMR-spcktruma a következőkkel jellemezhető:
Ar —C7/2-CH2 -CH2-CO-U N-Ctf3 H, : 3,52 ppm : 2,78 ppm : 2,56 - 2,78 ppm : 7,73 ppm '
28. példa
20 órán keresztül forraljuk 1,71 g méta - (trifluor metil) - benzoesav és 20 cm3 tionil-klorid elegyét. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a tionil-klorid feleslegét, majd felvesszük a maradékot 20 cm3 kloroformbn és 1,9 cm3 trietil-aminban és hozzáadunk 11,1 g N,N - dietil -3-(2- amino - benzoil) - propionsavamidot. A komponenseket egy órán keresztül érintkeztetjük a környezet hőmérsékletén (körülbelül 20 ’C-on), majd csökkentett nyomáson elprologtatjuk a kloroformot, a maradékot felvesszük dietil-éterrel, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot összekeverjük 5 cm3 ecctsavval és 5 g ammóniumacetáttal, majd az elegyet hat órán át 100 ’C-oti tartjuk. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az ecetsvat, a maradékhoz hozzáadunk 50 cm3 vizet és az elegyet háromszor 50 cm3 etil-acetáttal extraháljuk.
-1631
195 642
A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyersterméket szilicium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát I : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 1,2 g anyagot kapunk, amelyet diizopropií-éterből kristályosítunk át. Az így kapott 0,75 g N,N - dietil - 2 - [3 - (trifluor - metil) - fenil] - 4 - kinázolin - propionsavamid 115 ’C-on olvad 1
N,N - Dietil -3-(2- amino - bcnzoil) - propionsavamidot a kővetkező módon lehet készíteni:
Gyenge tevegőáram fenntartása mellett beleteszünk 0,5 g kupro-kloridot és 1,22 cm3 piridint 20 cm3 metilén-kloridba. 15 perc eltelte után cseppenként hozzáadunk az elegyhez egy olyan oldatot, amely 30 cm3 metilén-kloridban feloldva N,N - dietil - 3 - indol propionsavamidot tartalmaz, és az elegyet 20 órán keresztül kevertetjük, a levegőáram fenntartása mellett.
A szerves oldatot 50 cm3 telített anunóniutn-kloridoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 40 cm3 etanolban és 10 cm3 5 normál nátrium-hidroxid-oldatban. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (hozzávetőlegesen 20 ’C-on), majd az elegyhez 100 cm3 vizet adunk és a vizes fázist háromszor 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott maradékot sziiiciutn-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. 2,22 g N,N dietil -3-(2- amino - benzoil) - propionsavamidot kapunk olajszerű anyag formájában, amelynek a deutero-kloroformban felvett proton NMR-spektruma a
1,1 és 1,3 ppm
3,3 ppm
3.3 ppm
2.8 ppm
7.9 ppm
7.4 ppm 6,7 ppm
N,N - Dietil - 3 - indol - propionsavamidot a Johnson, Η. E. és munkatársai áltat ismertetett módon (J. Org. Chem. 28, 2030 (1963)) lehet előállítani.
kővetkezőkkel jellemezhető: CH2-CW3 δ
N-CÁ/j δ
Ar-CO-C7/2 δ
-CH?-CO- δ
Aromás Ηβ δ
H4 δ
H, éaH, δ
29. példa
Úgy járunk el, ahogy a 28. példában leírtuk, de 1, 15 g 2-tiofénsavból és 10 cm3 tionil-kloridból, majd 1,9 cm3 trietil-aminból, 1,1 J g N,N - dietil -3-(2- amino - benzoil) - propionsavamidból és 20 cm3 kloroformból, majd végül 5 g ammónium-acetátból és 5 cm3 ecetsvból indulunk ki. A kromatografáiást szilíciumdioxid-gélen hajtjuk végre; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányú elegyét akalmazzuk. Ilyen módon 0,83 g N,N - dietil - 2 - tienil - 4 kinázolin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 106 ’C.
30. példa
Úgy járunk el, ahogy a 28. példában leírtuk, de 1,72 g N,N - dietil -3-(2- amino - 5 - bróm - benzoil) propionsavamidból, 1,98 g benzoil-kloridból, 4,2 cm3 trietil-aminból és 20 cm3 kloroformból, majd 5 g ammónium-acetátból és 5 cm3 ecetsavból indulunk ki.
A szilícium-dioxid-gélen végzett kromatografálás g során az eluálást ciklohexán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányú elegyével hajtjuk végre. Etil-acetátból végrehajtott átkristályosítás után 1,32 g N,N - dietil - 6
- bróm - 2 - fenil - 4 - kinázolin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 146 ’C.
10 N.N - Dietil -3-(2- amino - 5 - bróm - benzoil)
- propionsavamidot a következő módon állithaunk elő:
órán keresztül környezeti hőmérsékleten (mintegy 20 ’C-on) kevertetjük 13,7 g 5 - bróm - indol, 15 g cm3 akritsav, 10 cm3 ecetsav és 10 cm3 ecetsavanhidrid elegyet.
Eltávolítjuk az oldószereket csökkentett nyomáson, majd a maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként először kloroformot, majd kloroform és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 13 g terméket nyerünk, amelyet nitrogénatmoszferában felvesszük 60 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 12,5 g karbonildiimidazolt és az elegyet egy órán keresztül kevertet25 jük. Az elegyhez ezután hozzáteszünk 15 cm3 dietilamint és a komponenseket érintkezésben tartjuk egymással 20 órán keresztül. Eltávolítjuk az oldószereket csökkentett nyomáson, majd a maradékhoz hozzáteszünk 100 cm3 vizet és a vizes fázist először kétszer 100 cm3 etil-acetáttal, majd kétszer 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítva 7,8 g N,N - dietil - 5 - bróm - 3 - indol - pro35 pionsavamidot kapunk, amely 128 ’C-on olvad.
Levegőáramban bemérünk 0,5 g kupro-kloridot,
1,22 g piridint és 30 cm3 metilén-kloridot. Az elegyhez ezt követően hozzáadunk egy olyan oldatot, amely 60 cm3 metilén-kloridban feloldva 7,5 g N,N - dietil - 5
- bróm - 3 - indol - propionsavamidot tartalmaz. Az elegyet 24 órán keresztül kevertetjük, majd beadagolunk ismét 0,5 g kupro-kloridot és 1,5 cm3 piridint, majd az elegyet további 24 órán keresztül kevertetjük. Ezután beadagolunk 10 g szilícium-dioxidot, majd szűrést követően a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A maradék anyagot felvesszük 50 cm3 etanolban, 5 cm3 vízben és 5 cm3 koncentrált vizes nátriumhidroxid-oldatban. Az elegyet 15 percen keresztül 80 ’C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az etanolt. A maradékhoz hozzáadunk 50 cm3 vizet és a vizes fázist háromszor 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist .magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként először ciklohexán és etil-acetát i : 1 terfogatarányú elegyét, majd etil-acetátot használunk. Ilyen módon 1,93 g N,N - dietil -3-(2amino - 5 - bróm - benzoil) - propionsavamidot ka50 púnk, amely 120 ’C-on olvad.
31. példa
Úgy járunk el, ahogyan a 28. példában, de 1,5 g 17
-1733
Ν,Ν - dietil -3-(2- amino - 5 - metoxi - benzil) propionsavamidból, 1,9 g benzoil-kloridból, 2,7 g trietil-aminból és 20 cm3 kloroformból, majd 5 g ammónium-acctálból és 5 cm3 ccctsavból indulunk ki.
Szilícium-dioxid-gélen végezzük a kromatografálást; eluálószerként etíl-acetátot alkalmazunk. Diizopropil-éterböl végzett átkristályosítás után 0,64 g N,N - dietil - 6 - metoxi - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 144 C*C.
N,N - Dietil -3-(2- amino - 5 - metoxi - benzoil) - propionsavamidot a következő eljárással lehet előállítani; , órán keresztül a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 C’C-on) keverjük 11,2 g 5 - metoxi - indol, 16,4 g akrilsav, 11 cm3 ecetsav és 11 cm3 ecetsavanhidrid elegyét.
Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot felvesszük 200 cm3 normál nátriumhidroxid-oldatban, a kapott elegyet kevertetjük, szűrjük, majd a benne levő oldhatatlan anyagot 100 cm3 normál nátrium-hidroxid-oldattal kimossuk. A vizes fázist pH = I értékre savanyítjuk, majd a benne levő oldhatatlan anyagot háromszor 100 cm3 kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékként kapott anyagot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként kloroform és metanol 95 ; 5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 4,6 g 5 - metoxi - 3 indol - popionsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 128‘C.
Nitrogénatmoszférába helyezünk 40 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban levő 8 g mennyiségű 5 - metoxi 3 - indol - propionsavat, majd ehhez az elegyhez kis részletekben hozzáadunk 7,1 g karbonil-diimidazolt, majd az így kapott elegyet a környezet hőmérsékletén (hozzávetőlegesen 20 C’C-on) kevertetjük egy óra hosszat. Hozzáadunk az elegyhez 13,4 g dietíl-amint, majd tovább folytatjuk a keverést még két órán kérészéül. Az elegyhez ezután hozzáadunk 200 cm3 vizet és háromszor 100 cm3 etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot dietil-éterből kristályosítjuk ki és 8 g N,N - dietil - 5 - metoxi - 3 - indol propionsavamidot kapunk, amely 80 C’C-on olvad.
Levegőáram alá helyezünk 1 g kupro-kloridot, 2,5 cm3 piridint és 60 cm3 melilcn-kloridot. 15 perc eltelte után az elegyhez hozzáadunk 7,7 g N,N - dietil - 5 metoxi - 3 - indol - propionsavamidot 60 cm3 metilénkloridban feoldva, majd az így kapott elegyet 20 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén (hozzávetőlegesen 20 ’C-on). Az elegyhez hozzáadunk 10 g szih'cium-dioxidot, majd keverés és szűrés után a kapott szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A maradék terméket szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk először, majd etil-acetáttal eluálunk. Az összegyűjtött 3,8 g anyagot 80 ’C-on, 30 percen át 25 cm3 etanollal, 2,5 cm3 vízzel és 2,5 cm3 koncentrált nátrium-hidroxidoldattal kezeljük. Az etanoltelpárologtatjuk csökkentett nyomáson, majd a maradékhoz hozzá teszünk 100 18 cm3 vizet és a vizes fázist háromszor 50 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és a szűrletet, amelyet a szárítást kővető szűréskor kapunk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,5 g N,N - dietil -3-(2amino - 5 - metoxi - benzoil) - propionsavamidot kapunk olajszerű anyag formájában, amelyet minden további művelet alkalmazása nélkül, a kapott formában használunk fel.
32. példa
Úgy járunk el, ahogy a 28. példában ismertettük, de 2,62 g N,N - dietil -3-(2- amino - metil - benzoil)
- propionsavamidból, 2,5 cm3 benoil-kloridból, 6,6 cm3 trictil-aminból, 30 cm3 kloroformból; majd 10 g ammónium-acetátból és 10 cm3 ccctsavból indulunk ki.
Szilícium-dioxid gélen végezzük a kromatografálást; az alkalmazott eluálószer ciklohexán és etilacetát 1 :1 térfogatarányú elegye. A terméket diizopropil-étcrből átkristályositva 1,95 g N,N - dietil - 8 metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk, amely 80 ’C-on olvad.
Ν,Ν - Dietil -3-(2- amino - 3 - metil - benzoil)
- propionsavamidot a kővetkező módon lehet készíteni.'
A környezeti hőmérsékleten - mintegy 20’C-on
- kevertetünk 48 órán keresztül 26,2 g 7-metil-indolt, 30 cm3 akrilsavat, 10 cin3 ecetsavanhidridct és 20 cm3 ecetsavat. Az oldószereket elpárologtatjuk és a maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként kloroformot alkalmazunk.
g 7 - metil - 3 - indol - propionsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja I IÖ’C.
Nitrogénatmoszféra alá helyezünk 17 g 7 - metil 3 - indol - propionsavat és 100 cm3 vízmentes tetrahidrofurán t. Az elegyhez hozzáadunk kis részletekben 17,2 g karbonil-diimidazolt, az elegyet egy óra hosszat kevertetjük, majd hozzáadunk 45 cm3 dietil-amint és a keverést még két órán keresztül folytatjuk. Az elegyhez hozzáadunk 300 cm3 vizel és a vizes elegyet először 300 cm3, majd kétszer 100 cm’ clil-accláttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, A maradékot felvesszük 100 cm3 dietil-éterrel, majd szűrést és szárítást követően 18,8, Ν,Ν-dietil 7 - metil - 3 - indol - propionsavamidot kapunk, amelyet ismét oldatba viszünk, 350 cm3 metanollal. Az elegyhez hozzáadunk 47 g 250 cm3 vízben feloldott nátrium-metaperjodátot, majd az elegyet 24 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet szüljük, a szűrletet 250 cm3 vízzel hígítjuk és háromszor 250 cm3 metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék anyagot felvesszük 200 cm3 etanolban és 20 cm3 koncentrált sósavoldatcan. Az elegy komponenseit 72 óra hosszat érintkeztetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), majd az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékhoz hozzáadunk 200 cm3 vizet, a vizes fázist mossuk dietil-éterrel, pH-Ι 1 értékűre lúgosítjuk, majd extraháljuk kétszer 100 cm3 dietil-éterrel. A szerves ’í •j
-1835
195 642 j ; ·:
V fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd' csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A visszamaradó szilárd anyagyot 20 cm3 etil-acetát és 50 cm3 diizopropim-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 6,7 g N,N - dietil - 3 - ( - amino 3 - metil - benzoil) - propionsavamidot kapunk, amely 104’C-on olvad.
33. példa cm3 dimetil-formamidban szuszpendált 2,21 g 2
- fenit - 4 - kinolinolhoz hozzáadunk nitrogénatmoszférában 2,1 cm3 trietil-amint, majd 2,03 g N, N - dietil
- karbamoil - kloridot. Az elegyet 13 órán keresztül, 70 *C-on tartunk, majd 400 cm3 jeges víz és 400 cm3 kloroform elegyébe folyatjuk. Az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk szűréssel, a szerves fázist mossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éteres közegben átalakítjuk hidrokloriddá, majd ezt az I g mennyiségű nyers hidrokioridot felvesszük 200 cm3 vízben és 5 cm3 koncentrált nátrium-hidroxid-oldatban. Az így kapott lúgos fázist kétszer 100 cm3 dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist hatszor 50 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradék anyagot felvesszük dietil-éterben, majd 1 dietil-éteres sósavoldat hozzáadását követően 1,28 g j N,N - dietil - 2 - fenil - 4 - kinolil - karbamát j hidrokioridot kapunk, amely 120 *C-on olvad, j 2 - Fenil - 4 - kinolinolt Hauser, C. és Reynold, A.
módszere szerint lehet előállítani (J. A. C. S. 70,2402| 2404(1948))!
34. példa
4,42 g 2 - fenil - 4 - kinolinolból, 4,2 cm3 trietili aminból, valamint 30 cm3 dimetil-formamidban felí oldott, 4,42 g mennyiségű 1 - (klór - karbonil) - pirií dinből indulunk ki, és úgy járunk el, ahogy a 33.
példában leírtuk. A kapott maradékot úgy tisztítjuk, ' ahogy a 33. példában, felvesszük dietil-éterben, majd - dietil-éteres sósavoldat hozzáadása után - 2,56 g 2 '· - fenil - 4 - kinolil -1 - piperidinkarboxilát-hidroklori< dót kapunk, amelynek az olvadáspontja 120 ’C.
35. példa
Úgy járunk el, ahogy a 33. példában leírtuk, de 2,47 g 4 - fenil - 2 - kinolinolból, 2,33 cm3 trietil-aminból, 2,47 g 1 - (klór - karbonil) - piridinből és 30 cm3 dimetil-formamidból indulunk ki. A kapott maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilícium dioxid - gélen. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 80 :20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 0,51 g 4 - fenil - 2 - kinolil -1 - piperidinkarboxilátot különítünk el, amely 85 ’C-on olvad.
- Fenil - 2 - kinolinolt a Hauser, C. és Reynolds, A. által ismertetett eljárással (JACS, 70, 2402-2404 (1948)) lehet előállítani.
' 36. példa '
Úgy járunk el, ahogy a 33. példában leírtuk, de 3,54 g 4 - fenil - 2 - kinolinolból, 2,2 g N,N - dietil karbamoil - kloridból, 3,36 cm3 mennyiségű, 60 cm3 dimetil-formamidban feloldott trietil-aminból indulunk ki.
A kapott maradékot szilícium-dioxid-gélen végrehajtott kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 80 :20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott maradékot (1,2 g) aceton és víz 1 :3 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk át. Ilyen módon 0,83 g 4 - fenil - 2 - kinolil - N.N - dietil - karbamátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 64’C.
37.példa
100 cm3 dimetil-formamidban feloldott 10 g menynyiségű 4 - fenil - 2 - kinazolinolhoz 60 ’C-on hozzáteszünk négy részletben és 24 órás időközökben 38 cm3 trietil-amint és 34,5 cm3 dietil-karbamoil-kloridot. Miután az elegy lehűlt, hozzáadunk 300 cm3 vizet és a vizes fázist háromszor 200 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldórzer elpárolog,atása után a viszszampradó szilárd anyagot felvesszük 100 cm3 dietiléterrel, majd szűrést követően ismét bepárolunk. A maradékot feloldjuk 100 cm3 meleg etil-acetátban, majd szűrés után elpárologtatjuk az oldószert.
Ilyen módon 4 g nyersterméket kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. 2,5 g 4 - fenil - 2 kinazolinil - N,N - dietil - karbamát keletkezik, amelynek az olvadáspontja 112 ’C.
- Fenil - 2 - kinnazolinolt a Gábriel által ismertett eljárással (Bér., 29, 1310 (1896)) lehet előállítani.
38. példa
Úgy járunk el, ahogy a 37. példában leírtuk, csak 10 g 2 - fenil - 4 - kinazolinolból, 50 cm3 trietil-aminból és 100 cm3 dimetil-formamidban feloldott 45,5 cm3 dietil - karbamoil - kloridból indulunk ki.
A nyerstermék tisztítását többszöri, szilícium - dioxid - gélen végrehajtott kromatografálással hajtjuk végre. Először ciklohexán és etil-acetát 95 ; 5 térfogatarányú elegyét, majd kloroform és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyét, végül ciklohexán és dietilamin 95 :5 térfogatarányú elegyét használjuk eluálószerkent. A petroléterből végzett utolsó átkristályosítást követően 1,2 g 2 - fenil - 4 - kinazolinil - N,N dietil - karbamátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 54 ’C.
- Fenil - 4 - kinazolinolt olyan módon lehet előállítani, ahogy Stephen leírta (J. Chem. Soc., 4420 (1956)).
39. példa
Úgy járunk el, ahogy a 37. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 3,5 g 1 - fenil - 3 - izokinolinolból, 7,2 g trietil-aminból és 35 cm3 dimetil-forma19
-1937 midban feloldott, 9,63 g mennyiségű dietil-karbamoilkloridból indulunk ki. A kapott terméket szilíciumdioxid-gélen kromatografálva tisztítjuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4 : 1 téríbgatarányú elegyét használjuk. Diizopropil-éterból végzett átkristályosítás után 0,8 g 1 - fenil - 3 - izokinolil - N.N - dietil - karbamátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 76’C.
- Fenil - 3 - izokinolinolt a Jones, D. W. által ismerteit módszerrel (J. Chem. Soc., 1729 (1969)) lehet előállítani.
40. példa
Úgy járunk el, ahogy a 37. példában leírtuk, csak
4,1 g 3 - fenil - I - izokinolinolból, 7,5 g trietil-aminból, 10 g dietil - karbamoil - kloridból, valamint 40 cm3 dimetil-formamid ból indulunk ki.
Szilícium-dioxid-gélen végezzük a kromatografálást; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 2,7 g 3 - fenil - 1 - izokinolil - N,N - dietil - karbamátot kapunk, amely 81 on olvad.
- Fenil - I - izokinolinolt a Gábriel által ismertetett módszerrel (Chem. Bér., 18, 3471 (1885)) lehet előállítani.
41. példa
Úgy járunk el, ahogy a 37. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 4,7 g 3 - (4 - metil - fenil) -1 - izokinolinolból, 8,1 g trietil-aminból, valamint 50 cm3 dimetil-formamidban feloldott, 10,8 g mennyiségű dietil - karbamoil - kloridból indulunk ki. A kromatografálást szilícium - dioxid - gélen végezzük; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Dietil-éterből végrehajtott átkristályosítás után 0,6 g 3 - (4 - metil - fenil) - 1 izokinolil - N,N - dietil - karbamátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 98 ’C
- (4 - Metil - fenil) - 1 - izokinolinolt a Kashara, A. és munkatársai által ismertett módon (Chem. Ind. (London), 16, 666 (1980)) lehet előállítani.
42. példa
Úgy járunk el, ahogy a 37. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 dimetil-formamidban levő, 10 g mennyiségű 3 - (4 - metoxi - fenil) - 1 izokinolinolból, 16 g trietil-aminból és 21,7 g dietil karbamoil - kloridból indulunk ki. A szilícium - dioxid - gélen végzett kromatografálás során első alkalommal ciklohexán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányú elegyével majd második alkalommal toluol cs metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyével eluálunk. 80 %-os vizes etanolból végzett átkristályosítás után 0,7 g 3 - (4 - metoxi - fenil) -1 - izokinolil - N,N - dietil - karbamátot kapunk, amelynek az olvadáspontja 84 ’C.
- (4 - Metoxi-fenil) - 1 - izokinolinolt azzal a módszerrel lehet előállítani, amelyet Boyce, V. T. és munkatársai ismertettek (J. Org. Chem. 3/, 3807 (1966)).
43. példa óra 30 percen keresztül forralunk 75 cm3 kloroformban 2,93 g 2 - ((2 - fenil - 4 - kinolil) - oxij propionsavat és 2,2 cin3 tionil-kloridot. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott maradékot 15 perc alatt hozzáadjuk előzőleg 5’C-ra lehűtött, 100 cm3 metilén-kloridban feloldott, 10,3 cm3 mennyiségű dietil-aminhoz. Az elegyet 1 óra 30 percen keresztül kevertetjük 5-10 °C-on, majd a szerves fázist hatszor 100 cm3 vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bcpároljuk. Λ kapott maradékot szilicium-dioxid-ogctcn kromatogral'áljuk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
A kapott maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk át. Ilyen módon 2,09 g N.N - dietil - ((2 - fenil
- 4 - kinolil) - oxi] - propionsavamidot különítünk el, amelynek az olvadáspontja 130 °C.
2-((2- Fenil - 4 - kinolil) - oxi] - propionsavat úgy lehet előállítani, hogy a megfelelő etil-észtert elszappanosítjuk normál nátrium - hidroxid - oldattal. Ennek a vegyületnek az olvadáspontja 124 ’C.
Etil -2-((2- fenil - 4 - kinolil) - oxi] - propionátot a következő módon lehet előállítani: <
200 cin3 metil - etil - ketonban szuszpendált 6,63 g 2 - fenil - 4 - kinolinolhoz és 8,3 g kálium-karbonáthoz ; hozzáadunk cseppenként 4,3 g 2 - bróm - etil - propionátot. Az elegyet három óra hosszat forraljuk, majd visszahűtjük a környezet hőmérsékletére (körülbelül ΐ 20 ’C-ra). Az oldhatatlan anyagot szűréssel, az oldó- j szereket pedig csökkentett nyomáson végzett elpáro- .7 logtatással eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 100 '' cm3 40-70 °C-on forró petrolélerrel, majd szűrünk. I
Ilyen módon 9,2 g etil - 2 - (2 - fenil - 4 - kinolil)-oxi] 4
- propionátot különítünk el, amely 80 C-on olvad. ·?
44, példa cm3 kloroformban három órán keresztül forralunk 1,1 g 4 - ((2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - butánsavat és 0,53 cm3 tionil-kloridot. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz ezután hozzáadunk 20 cm3 kloroformot, és cseppenként, kevertetés közben 2,2 cm3 dietil-amint. Az elegyet két órán át kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), mad az oldószereket eltávolítjuk csökkentett nyomáson, és a maradékot felvesszük 50 cm3 vízzel és 50 cm3 etil-acetáttal. A vizes fázist háromszor 20 cm3 elil-acctáttal extraháljuk, a szerves Taxisokat összegyűjtjük, 50 cm3 vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 50 : 50 terrogntarányű elegyet alkalmazzuk. A kapott maradékot felvesszük acetonban, és dietiléteres sósavoldat hozzáadása után 0,47 g N, N - dietil - 4 ((2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - butánsavamid hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 140’C.
4-((2- Fenil - 4 - kinoil) - oxi] - butánsavat a következőképpen lehet előállítani:
-2039
195 642
1. 4 - [(2 - Fenil - 4 - kinolil) - oxi] - butanol előállítása cm3 metanolhoz keverés közben hozzáadunk kis darabokban 0,713 g nátriumot. A keverést 10 percen keresztül folytatjuk a környezet hőmérsékletén (körülbelül 20 ’C-on), majd beadagolunk 24,8 cm3 1,4 butándiolt. Az elegy hőmérsékletét ezt követően egészen 160 ’C-ig növeljük abból a célból, hogy desztillálással cllávolítsuk a metanolt, és az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 55 percen keresztül. Az elegyet ezt követően lehűtjük 100 ’C-ra, és nitrogénatmoszférában hozzáadunk 30 mg rézport, majd keverés közben, kis mennyiségekben 30 perc alatt 7 g 4 - bróm 2 - fenil - kinolint. Az elegyet ezután két óra hosszat 160 'C-on tartjuk, majd visszahűtjük a környezeti hőmérséletre (mintegy 20 ’C-ra). Felvesszük a reakcióelegyet vízzel, a rezet szűréssel távolítjuk el, majd a szűrletet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ciklohexán és etilacetát 70 ; 30 térfogatarányú elegyéből végzett két átkristályositás után 2,83 g [(2 - fenil 4 - kinolil) - 4 oxi] - butanolt különítünk el, amelynek az olvadáspontja 112 ’C. 4 - Bróm - 2 - fenil - kinoint Kaslow és munkatársai módszerével (J. Amer. Chem. SOc., 72, 1723 (1950)) lehet előállítani.
2.4 - [(2 - Fenil - 4 - kinolil) - oxi] - butánsav előállítása cm3 90 %-os ecetsavban feloldott 2,25 g krómoxidhoz 5 ’C-ra való hűtés után lassú ütemben hozzáadunk 10 cm3 jégecetben feloldott 2,20 g mennyiségű [(2 - fenil - 4 - kinolil) - 4 - oxi] - butanolt. Hagyjuk, hogy az elegynek a hőmérséklete mintegy 20 ’C-ra emelkedjék, majd az elegyet ezen a hőmérséleten kevertetjük egy óra hosszat. Ezután az elegyhez hozzáadunk 50 cm3 etanolt, az oldószereket elpárologtatjuk csökkentett nyomáson, a maradékot felvesszük 100 cm3 vízzel, az oldhatatlan anyagot szűrjük és többszőr mossuk vízzel. Ezt a nem oldódott anyagot felvesszük 15 cm3 normál nátrium-hidroxid-oldattal, és az így kapott elegyet forraljuk két órán keresztül. Az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk szűréssel és a szűrletet megsavanyitjuk jégecet beadagolásával. A kapott csapadékot szűrjük. Ilyen módon 0,740 g 4 - [(2 - fenil 4 - kinolil) - oxi] - butánsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 264 ’C.
45. példa
Úgy járunk el, ahogy a 44. példában leírtunk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 kloroformban feloldott
1,25 g 3 - {(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - propionsavból és 1,25 cm3 tionil-kloridból, valamint 2,66 cm3 dietilaminból indulunk ki. A maradékot szilicium-dioxidgélen kroinatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 0,43 g N,N - dietil - 3 - [(2 - fenil - 4 kinolil) - oxi] - propionsavamidot kapunk, amely 94 ’C-on olvad.
3-((2- Feni! - 4 - kinolil) - oxi) - propionsavat amelynek az olvadáspontja 172 ’C - [(2 - fenil - 4 kinolil) - oxi] - propanol oxidálásával lehet előállítani. Magát a [(2 fenil - 4 - kinolil) - oxi] - propanolt úgy lehet előállítani, hogy 4 - bróm - 2 - fenil - kinolint reagáltatunk 1,3-propándiol mononálriumsójával aszerint a módszer szerint, amelyet a 44. példában ismertettünk a 4 - ((2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - butánsav előállításával kapcsolatban.
46. példa
200 cm3 2-butanonbiin szuszpcndálunk 4,42 g 4 fenil - 2 - kinolinolt 5,52 g kálium-karbonátot, valamint 0,95 g kupro-jodidot. Ehhez a szuszpenzióhoz állandó keverés közben hozzáadunk 3,3 g N,N - dietil
- 2 - klór - acetamidot. Az elegyet 21 órán keresztül forraljuk. Miután az elegy a környezet hőmérsékletére (körülbelül 20’C-ra) hűlt, üvegszűrőn leszűrjük az oldatba nem ment anyagot, majd csökkentett nyomáson szárazra párolunk.
A kapott maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 50 :50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 3,9 g N,N - dietil - (4 - fenil - 2 - kinolil)
- oxi - acetamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja diizopropil-élerből végrehajtott átkristályosítás után 100 ’C.
47. példa órán keresztül forralunk egy olyan elegyet, amely 70 cm3 2-butanonban 4,45 g 2 - fenil - 4 kinazolinolt, 3,3 g N,N - dietil - klór acetamidot, 4,25 g nátrium-karbonátot, valamint 1 g kupro-jodidot tartalmaz. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz hozzáadunk 100 cm3 vizet, majd ammóníum - hidroxid - oldattal végzett lúgosítás után a vizes fázist háromszor 100 cm3 metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatograráljuk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Díizopropil-éterből végrehajtott átkristályosítás után 4 g N,N - dietil - (2 - fenil - 4 - kinazolinil) - oxi - acetamidot kapunk, amely 113 ’C-on olvad.
48. példa
Úgy járunk ei, ahogy a 47. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 70 cm3 2-butanonban levő 4,45 g 4 - fenil - 2 - kinazolinolból, 6,6 g N,N - dietil - klór - acetamidból, 4,25 g nátrium-karbonátból, valamint J g kupro-jodidból indulunk ki.
A kromatografálást szilícium - dioxid - gélen hajtjuk végre; eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 1 g N,N - dietil - (4 - fenil - 2 - kinazolil) - oxi - acetamidot kapunk, amelynek az llvadáspontja 88 ’C.
49.példa
Úgy járunk el, ahogy a 47. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 2-butanonban levő 5,1 g 3 - fenil -1 - izokinolinolból, 3,9 g N,N - dietil - klór
-2141
195 642
- acetamidból, 4,8 g nátrium-karbonátból, valamint 1,15 g kupro-jodidból indulunk ki. Két kromatografálást hajtunk végre szilícium - dioxid - gélen; eluálószerként kloroformot alkalmazunk. Petroléterből végrehajtott átkristályosítást követően 0,5 g N, N dietil - (3 - fenil - 1 - izokinolil) - oxi - acetamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 102 'C.
50. példa
Úgy járunk el, ahogy a 47. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 90 cm3 2 - butanonban levő 4,4 g I - fenil - 3 - izokínolinolból, 3,3 g N,N - dietil - klór - acetamidból, 4,25 g nátrium-karbonátból, valamint I g kupro-jodidból indulunk ki. Szilícium - dioxid gélen kromatografálunk; az eluálást kloroform cs metanol 98 ; 2 térfogatarányú elegyével végezzük. Diizopropil-éterből végrehajtott átkristályosítás után 2,6 g N,N - dietil - (1 - fenil - 3 - izokinolil) - oxi - acetamidot kapunk, amely 105’C-on olvad.
51. példa
Úgy járunk el, ahogy a 7. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 20 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban levő 0,78 g 2 - ((3 - fenil - 1 - izokinolil) - oxij
- propionsavból, · 0,52 g karbonil-diimidazolból és 0,82 cm3 dietil-aminból indulunk ki.
Szilícium-dioxid-gélen kromatografálunk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Diizopropil-éterből végrehajtott átkristályosítás után 0,53 g N,N - dietil -2-((3- fenil
- I - izokinolil) - oxi] - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 117 ’C.
2-((3- Fenil - 1 - izokinolil) - oxi] - propionsavat a következő eljárással lehet előállítani;
óra hosszat forralunk egy elegyet, amely 20 cm3 2-butanonban 2,42 g 3 - fenil -! - izokinolinolt, 8 cm3 etil -a- bróm - propionátot és 5,4 g nátriem-karbonátot tartalmaz.
Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradékhoz hozzáadunk 50 cm3 vizet és a vizes fázist háromszor 50 cm3 kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson elpárologtatjuk belőle az oldószert. A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1 ; 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első frakciókból az oldószer elpárologtatósa után 1 g terméket lehet nyerni, amelyet 1 órán keresztül kezeljünk a környezet hőmérsékletén (körülbelül 20 ’C-on) 2 cm3 vizes nátrium - hidroxid - oldattal és 20 cm3 etanollal. Az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékhoz hozzáadunk 50 cm3 vizet, a vizes fázist 50 cm3 dietil-éterrel mossuk, a vizes fázist megsavanyítjuk koncentrált sósavval és háromszor 50 cm3 kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 0,78 g 2 [(3 - fenil -1 - izokinolil) - oxi] * propionsavat kapunk.
52. példa órán keresztül forrásban tartunk egy olyan elegyet, amely 50 cm3 2-butanonban 4,45 g 2 - Tenil - 4
- kinazolinolt, 4,2 g N,N - dietil - bróm - propionsavamidot és 4,24 g nátrium-karbonátot tartalmaz. A visszahűlés után szűrünk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot ciklohcxán és ctil-ncctát 7 : 3 térfogatarányú elegyének 50 cm3-ével extraháljuk, a fel nem oldódott anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradékot szilícium dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohcxán és etil-acetát 7 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Metanol és víz 2 : 1 térfogatarányú elegycből három átkristályosítást hajtunk végre, cs így 0,96 g N.N - dietil -2-((3- fenil - 4 - kinazolinil) oxi] - propionsavamidot kapunk, amely 160’C-on olvad.
53. példa
Az 52. példában ismertetett módon előállított, 1 g mennyiségű N,N - dietil -2-((2- fenil - 4 - kinazolinil)
- oxi] - propionsavamidból kiindulva végeztük el a két enantiomer szétválasztását.
A „HPLC” kromatografálást egy J. T-Baker-féle királis DNBPG-oszlopon (dinitro - benzoil - fenil glicin - oszlopon) hajtottuk végre; eluálószerként hexán és izopropil-alkohol 95 : 5 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A térfogatáram 0,7 cm3 volt percenként és az injektálások száma 100.
A legjobb frakcióknak a bepárlása után 80 %-os vizes etanolból átkrístályosítunk és 200 mg N,N dietil -2-((2- fenil - 4 - kinazolinil) - oxi] - propionsavamidot kapunk jobbraforgató izomer alakjában, amelynek az olvadáspontja 160’C, [αβ4 = +48,7’ (0,5 %, normál sósavoldat); valamint 200 mg balraforgató N.N - dietil -2-((2- fenil - 4 - kinazolinil)
- oxi]. propionsavamidot, amelynek az olvadáspontja 160 ’C, (αβ4 = -52,0* (0,5 %, normál sósavoldat).
54. példa cm3 kloroformban szuszpendált |(2 - fenil - 4 kinolil) - tio] - ecetsav 2,4 grammjához hozzáadunk 0,65 cm3 tionil-kloridot és az elegyet két órán keresztül kevertetjiik a környezet hőmérsékletén (hozzávetőlegesen 20 ’C-on). A reakcióelegyet lehűtjük 5 ’Cra, majd beadagolunk kevertetés közben 2,5 cm3 díetil-amint. Az elegyet ezután egy óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), az oldószereket elpárologtatjuk csökkentett nyomáson, a maradékot felvesszük 50 cm3 vízben és 50 cm3 etilacetátban; a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist 50 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd kétszer 20 cm3 vízzel mossuk, ezt követően 20 cm3 normál ammónium - hidroxid - oldattal, végül kétszer 10 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilícium-dioxidgélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 térfogatarBnyú elegyét használjuk. Az így kapott olajszerű anyagot (1 g) felvesszük acetonban, majd dietil-éteres sósavotdatot adagolunk be
-2243
195 642 i - és a nyers hidrokloridot etanolból átkristáiyosítjuk. ' Ilyen módon 0,68 g N,N - dietií - ((2 - fenil - 4 - kinolil)
- tio] - acetamid - hidrokloridot kapunk, amely 150’C-on olvad.
, :((2 - Fenil - 4 - kinolil) - tio] - ecetsavat a következő i módon készítünk:
/ Négy órán keresztül forralunk 40 cm3 piridinben 3 g 4 '- klór - 2 - fenil - kinolint és 1,38 g tioglikolsavat. s A piridinl csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a : maradékot felvesszük 125 cm3 vízzel, valamint 40 cm3 ? vizes, 1 normál nátrium - hidroxid - oldattal. A vizes fázist kétszer 50 cm3 dietil-éterrel mossuk, jégecettel j pH = 5 értékűre savanyítjuk és háromszor 50 cm3 dietíl-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, j magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ilyen módon 3,2 g [(2 - fenil - 4 kinolil) - tio] - ccctsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 138’C ’ 4 - Klór - 2 - fenil - kinolint Bangdiwala és munkatársai módszerével lehet előállítani (J. Indián. Chem. Soc 3/, 43 (1954)).
55. példa
- tio] - propionsavamidból, 0,88 cm3 tionil-kloridból és 3,5 cm3 dietil-aminból indulunk ki.
A kapott maradékot felvesszük etanolban és dietiléteres sósavoldatot adunk hozzá. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 2,3 g N,N - dietil - ((2 - fenil
- 4 - kinolil) - tio] - propionsavamid - hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 145 ’C.
3-((2- Fenil - 4 - kinolil) - tio] - propionsavat a következő módon lehet előállítani:
cm3 piridinben 11 órán keresztül forralunk 4,8 g 4 - klór - 2 - fenil - kinolint és 2,54 g 3 - merkapto
- propionsavat. Azzal a módszerrel, amelyet az 54. példában ismertettünk a 2 - ((2 - fenil - 4 - kinolil) tio] - ecetsav előállításával kapcsolatban, 3,4 g 3 - ((2
- fenil - 4 - kinolil) - tio] - propionsavat kapunk, amelynek a deutero-kloroformban felvett proton NMR-spcktruma a következő jellegzetességeket mutatja:
S-CHj
-CH2-COOH
H3
Hs.r δ : 3,42 ppm δ : 2,80 ppm δ : 7,62 ppm δ : 8 ppm .á ?
cm3 kloroformban szuszpendált 4,8 g 2 - [(2 fenil - 4 - kinolil) - tio] - propionsavhoz hozzáadunk 1,24 cm3 tionil-kloridot. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20’C-on), majd két óra harminc percen keresztül forraljuk. Az elegy hőmérsékletét 5 ’C-ra csökkentjük és 20 perc alatt az elegyhez hozzáadunk 4,9 cm3 dictilamint. Az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük 5 ’C-on, majd 30 percen keresztül a környezet hőmérsékletén (mintegy 20’C-on). Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot felvesszük 50 cm3 vízzel cs 80 cm·’ dietil-éterrel. A szerves fázist dekantáljuk és a vizes fázist kétszer 50 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 20 cm3 vízzel, majd egyszer 20 cm3 0,1 normál nátrium - hidroxid - oldattal, végül kétszer 10 cm3 vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot felvesszük etanolban és hozzáadunk dietil-éteres sósavoldatot. Két etanolból végrehajtott átkristályosítás után 1,95 g N,N - dietil -2-((2- fenil - 4 - kinolil) - tio] - propionsavamidot kapunk, amely 155 ’C-on olvad.
2-((2- Fenil - 4 - kinolil) - tio] - propionsavat ahhoz hasonlóan lehet előállítani, ahogy az 54. példában leírtuk 2-((2- fenil - 4 - kinolil) - tio] - ecetsav előállítására a módszert; 4,8 g 4 - klór - 2 - fenil - kinolinból, 2,54 g tiotejsavból és 50 cm3 piridinből indulunk ki. Ilyen módon 5,3 g 2 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - tio] propionsavat kapunk, amelynek a deutero-kloroformban felvett NMR-spektruma (proton) a következőkkel jellemezhető:
57. példa
120 cm3 metil - etil - ketonban feloldott 3,3 g menynyiségű N,N - dietil - 2 - bróm - acetamidhoz hozzáadunk 4,65 g kálium-karbonátot, majd 4 g 4 - fenil 2 - kinolin - tiolt. Az elegyet 10 percen át kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), majd 15 percen keresztül forraljuk. Az ásványi sókat szűréssel, valamint háromszor 10 cm3 metil - etil - ketonnal végrehajtott mosással eltávolítjuk. A szürleteket egycsítüük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük 200 cm3 dietil-ctcrrcl, a szerves fázist kétszer 50 cm3 vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
Az így kapott maradékot felvesszük acetonban, dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá, majd átkristályosítunk etanolból. Ilyen módon 2,6 g N,N - dietil ((4 - fenil - 2 - kinolil) - tio] - acetamidot kapunk.
- Fenil - 2 - kinolin - tiolt úgy lehet előállítani, hogy glíkol - dowtherm elegyben 170 ’C-on reagáltatunk 2 - klór - 4 - fenil - kinolint nátrium - hidrogén - szulfiddal.
S-C7/(CH3— COOH
S-CHCH3-COOH h3
Hj,8 δ : 4,70 ppm δ : 1,65 ppm δ : 8,14 ppm δ : 8,22 ppm
56. példa
Úgy járunk el, ahogy az 54. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 3,4 g 3 - ((2 - fenil - 4 - kinolil)
58. példa cm3 etanoban feloldunk 4,7 g-ot abból az N,N - dietil -3-((2- fenil - 4 - kinolil) - tio] - propionsavamidból, amelyet az 56. példa szerint állítottunk elő, majd az oldathoz hozzáadunk 10 perc alatt egy olyan előzőleg 50 ’C-ra langyosítött oldatot, amely 38 cm3 vízben 5,5 g nálrium-perjodátot tartalmaz. Az elegyet három napon keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (hozzávetőlegesdn 20 ’C-on), majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az etanolt. Á maradékot felvesszük 100 cm3 vízzel és 200 cm3 etil-acetáttal. A szerves fázist dekantáljuk, kétszer 50 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatogra23
-234b
195 642 faijuk; eluálószerként kloroform és etil-acetát 70 : 30 térfogatarányú elegyét alkamazzuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 2,8 g N,N - dietil - 3 [(2 - fenil - 4 - kinolil) - szulfinil] - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja I30 ‘C.
59. példa cm3 jégecetben feloldunk 1,8 g N,N - dietil - 3
- [(2 - fenil - 4 - kinolil) - szulfinil] - propionsavamidot, amelyet az 58. példában leírtak szerint készítettünk el. Az oldathoz hozzáadunk 0,31 cm3 metánszulfonsavat, valamint 0,53 cm3 30 %-os hidrogén - peroxid oldatot. Az elegyet keverés közben három órán keresztül 80’C-on tartjuk, majd — miután az elegy visszahűlt a környezet hőmérsékletére (mintegy 20 °Cra), hozzáadunk I cm3 koncentrált ammónium
- hidroxid - oldatot, majd 180 cm3 vizet. Ezt követően háromszor 100 cm3 dietil-éterrel extrahálunk. Az éteres fázist 50 cm3 0,1 normál ammónium - hidroxid oldattal, majd 50 cm3 vizzel mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az esetleg jelenlevő peroxidokat nátrium-szulfit adagolásával eltávolítjuk és az elegyből az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ilyen módon 1,8 g mennyiségű maradékot kapunk, amelyet szilícium - dioxid - gélen kromatografálunk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk és 0,82 g N,N dietil - 3 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - szulfonil] - propionsavamidot kapunk, amely 100 *C-on olvad.
60. példa
Három órán keresztül 140‘C-on tartunk 3 g 4 bróm - 2 - fenil - kinolint, 1,97 g fenolt és 1,66 g N,N
- dietil - 2 - (etil - amino) - acetamidot, majd ismét beadagolunk 1,66 g N,N - dietil - 2 - (etil - amino) - acetamidot és még 2 órán keresztül 140 ’C-on tartjuk az elegyet. A reakcióelegyet ezt követően felvesszük víz és dietil-éter elegyével, majd savanyítunk 0,1 normál sósavoldattnl. A savas vizes fázist ezután dietil-éterrel mossuk, koncentrált ammónium - hidroxid - oldat hozzáadásával 10-es pH-értékűre lúgosítjuk, majd háromszor 100 cm3 dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ilyen módon 2,5 g mennyiségű maradékot kapunk, amelyet szilícium - dioxid - gélen kromatografálunk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A maradékot felvesszük acetonnal, majd dietil-éteres sósavoldat hozzáadása után 2,45 g N,N - dietil - [etil
- (2 - fenil - 4 - kinolil) - amino] - acetamid - hidrokloridot kapunk, amelynek az ovadáspontja 150 *C.
N,N - Dietil - 2 - (etil - amino) - acetamidot Gcigy, A. G. szerint lehet előállítani (2 411 662 sz. és 2 447 587 sz. német szabadalmi leírások (1944)).
61. példa
Úgy járunk el, ahogy a 60. példában ismertettük, azzal a különbséggel, hogy 7,7 g 4 - bróm - 2 - fenil
- kinolinból, 4,7 g N.N - dietil - 3 - (etil - amino) - propionsavamidból és 5 g fenolból indulunk ki. A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; először ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét, majd - a második kromatográfiás művelet során - ciklohexán és etil-acetát 70 : 30 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk eluálószerként. így 1,4 g mennyiségű maradékot kapunk, amelyet hidrokloriddá alakítunk át acetonos közegben, dietil-éteres sósavoldat beadagolásával. Accton és dietil-éter elegyéből végrehajtott átkristályosítás után 0,79 g N,N dietil - 3 - [etil - (2 - fenil - 4 - kinolil) - amino] - propionsavamid - dihidroklorídot kapunk, amely 154 cm3 -on olvad.
N,N - Dietil - 3 - (etil - amino) - propionsavamidot az irodalomban ismertetett módszerekkel lehet előállítani (Marini, Bettolo, Cavalla, Gazetta Chim. Ital., <S4, 896, 906 (1954)).
62. példa
150 cm3 2 butanonban szuszpendált 5,2 g 3 - fenil
- 1 - naftolhoz és 6,6 g kálium-karbonáthoz hozzáadunk keverés közben 4,65 g N,N - dietil - bróm acetamidot.
Az elegyet két órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük a környezet hőmérsékletéra (mintegy 20’C-ra), szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan anyagokat és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk.
A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként először metilénkloridot, majd metilén-klorid és etil-acetát 98 :2 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk át. Ilyen módon 2 g N,N - dietil
- (3 - fenil - 1 - naftil) - oxi - acetamidot különítünk el, amely 82 ’C-on olvad.
- Fenil - 1 - naftolt a Kipping, C. és munkatársai által ismertetett módszerrel (J. Prakt. Chem., 315(5), 887-94 (1973)) lehet előállítani.
63. példa
Négy órán keresztül forralunk 37 cm3 tetrahidrofuránban 3,15 g 3 - fenil -1 - naftolt, 1,95 g N,N - dietil - karbamoil - kloridot, 1,45 g trietil-amint és 0,035 g 4 - (dimetil - amino) - píridint. Az elegyhez hozzáteszünk 0,4 g N,N- dietil - karbamoil-klorídot és további két órán keresztül melegítjük, majd visszahütjük á környezet hőmérsékletére (körülbelül 20 ’C-ra). A kivált csapadékot eltávolítjuk szűréssel, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 80 :20 térfogatarányú elegyét használjuk. A maradékot diizopropil-étcr cs pctrolétcr I : I lérfognlnrányü elegyéből kristályosítjuk át. Ilyen módon 2,94 g 3 - fenil I - naftil - N,N - dietil karbamátot kapunk, amely 74 *C-on olvad.
64. példa
Úgy járunk el, ahogy a 62. példában ismertettük, azzal a különbséggel, hogy 3 g 3 - fenil -1 - naftolból,
-2447
195 642 • 3,75 g kálium-karbonátból és 2,83 g N,N - dietil - 2 < - bróm - propionsavamidból indulunk ki, amelyeket 7 ; 90 cm3 2-butanonban forraltunk 8 órán keresztül, ’ majd az elegyhez hozzáadunk 2,2 g kálium-jodidot, majd - további 10 órás forralást követően - 0,56 g N,N - dietil - 2 - bróm - propionsavamidot.
A maradékot diizopropil-éterböí kristályosítjuk át. így 3,7 g N,N - dietil - (3 - fenil - 1 - naftil) - 2 - oxi - propionsavamidot kapunk, amely 109 *C-on olvad.
65. példa
Három órán keresztül forralunk 50 cm3 kloroformban 2,5 g (2 - fenil - 4 - kinolil) - 2 - oxi - propionsavat és 1,85 cm3 tionil-kloridot. Az oldószereket eltávolítjuk csökkentett nyomáson és a kapott maradékot szuszpendáljuk 40 cm3 kloroformban.
Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadunk lassan, állandó keverés közben 75 cm3 kloroformban 1,05 cm3 diallil-amint és 2,63 cm3 trietil-amint, miközben a hőmérsékletet 10 ’C-on tartjuk. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot felvesszük 50 cm3 etil-acetáttal, valamint 20 cm3 vízzel. A szerves fázist dekantáljuk, először kétszer 10 cm3 vízzel, majd 10 cm3 normál sósavoldattal, végül 10 cm3 vízzel mossuk.
Az oldószert elpárologtatjuk csökkentett nyomáson, a maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd diizopropil-éter lassú hozzáadásával kristályosítjuk.. A kapott maradékot diizopropil-éterböl kristályosítjuk át aktív szén jelenlétében. Ilyen módon 1,9 g N,N diallil -2-((2- fenil - 4 - kinolil) - oxij - propionsavamidot kapunk, amely 110 ’C-on olvad.
66. példa
Úgy járunk el, ahogy a 20. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 20 cm3 kloroformban levő 1,8 g mennyiségű a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin propionsavból, valamint 20 cm3 kloroformban levő 0,58 cm3 tionil-kloridból, 0,81 cm3 trietil-amipból indulunk ki.
A kapott maradékot etil-acetát ból kri tályosítjuk át. Ilyen módon 1,45 g N - ciklohexil - N - metil - 2 - (a - metil - fenil) - 4 - kinolin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 160 ’C.
67. példa
Úgy járunk el, ahogy a 20. példában ismertettük, azzal a különbséggel, hogy 20 cm3 kloroformban levő,
1,8 g mennyiségű a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin propionsavból, valamint 20 cm3 kloroformban levő 0,58 cm3 tionil-kloridból, 1,44 cm3 dihcxil-aminból és 1,88 cm3 trietil-aminból indulunk ki.
A kapott maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etilacetát 80 :20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott maradékot felvesszük acetonban és a dietiléteres sósavoldat hozzáadása után képződött nyers hidrokloridot etanol és dietil-éter I : 3 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk át. Ilyen módon 0,36 g N,N - dihexil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinolin - propionsavamidot kapunk, amely 102 ’C-on olvad.
68. példa
Úgy járunk el, ahogy a 20. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 20 cm3 kloroformban levő
1,1 g mennyiségű o - metil - 3 - fenil - I - naftalin propionsavból és 0,37 cm3 tionil-kloridból, valamint 20 cm3 kloroformban levő 2 cm3 mennyiségű dietil-aminból indulunk ki.
A maradékot szilícium - dioxid - gélen eluáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 70 : 30 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 1 g N,N - dietil - a - metil - 3 - fenil -1 - naftalin - propionsavamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 70 ’C.
- (a - Metil - fenil) - I - naftalin - propionsavat a következő módon lehet előállítani:
1. 3 - Fenil - I - naftalin - metanol előállítása cm3 tercier-butanolban feloldott 56 g mennyiségű 3 - fenil -1 - naftalin - etil - karboxiláthoz állandó keverés közben hozzáadunk 1,9 g nátrium - bőr hidridet. Az elegyet forrási hőmérsékletre melegítjük, majd két óra 10 perc alatt hozzá folyatunk 16cm3 metanolt. A forralást még két órán keresztül folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük a környezet hőmérsékletére (körülbelül 20 ’C-ra). Az elegyhez hozzáadunk 40 cm3 vizet, majd 4 cm3 ecetsavat és csökkentett nyomáson bepároljuk az elegyet.
A maradékot fdlvesszük 100 cm3 kloroformmal és 100 cm3 vízzel. A szerves fázist dekantáljuk és 100 cm3 vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként kloroformot alkalmazunk. A 3 - fenil -1 - naftalin - metanolt tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson végzett bcpárlásuk után a kapott maradékot felvesszük metilén-kloriddal, majd ammónium - hidroxid - oldattal mosunk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
3,6 g 3 - fenil - 1 - naftalin - metanolt kapunk, amelynek a deutero-kloroformban felvett proton NMR - spektruma a következő jellegzetességeket mutatja :
AR-CZ//3H δ : 5,20 ppm
Naftalin-protonok H2 δ : 7,48 ppm
H4 δ : 7,67 ppm
A feniigyűrű protonjai δ : 7,71 ppm δ : 7,45 ppm
Etil - 3 - fenil - 1 - naftalin - karboxilátot úgy lehet előállítani, hogy 3 - fenil - 1 - naftalin - karbonsavat etanollal észterezünk kénsav jelenlétében.
- Fenil - 1 - naftalin - karbonsavat Baddar, F. G. és munkatársainak módszerével (J. Chem. Soc. 1009 (1959)) lehet előállítani.
2. 1 - (Klór - metil) - 3 - fenil - naftalin előállítása cm3 kloroformban feloldunk 1 g 3 - fenil - 1 naftalin - metanolt, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, majd
-25195 642 állandó keverés közben hozzáadunk 10 pere alatt 0,78 cm3 tionil-kloridot. Ezt kővetően hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete a környezetére (hozzávetőlegesen 20 ’C-ra) emelkedjék. Az elegyet 15 órán keresztül kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az oldószert. Ilyen módon
1,1 g 1 - (klór - metil) - 3 - fenil - naftalint kapunk, amelynek a deutero - kloroformban felvett proton NMR-spcktruma a következő jellegzetességeket mutatja:
Ar-C7/2CI δ : 5,08 ppm
Naftalin-protonok, H2 δ : 7,65 ppm h4 δ : 7,78 ppm
A fenilgyűrű protonjai δ : 7,44 ppm
3. a - Metil - 3 - fenil -1 - naftalin - propionsav előállítása cm3 vízmentes tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszférában hozzáadunk lassú ütemben egy olyan olajos diszpdrziót, amely 60 % nátrium-hidridet tartalmaz. Ezután cseppenként beadagolunk 15 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 2,69 g mennyiségű dietil metil - malonátot, majd 50 perc alatt 30 cm3 tetrahidrofuránban feloldott, 1,95 g mennyiségű 1 - (klór metil) - 3 - fenil - naftalint. Az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén (hozzávetőlegesen 20 *C-on), majd három órán keresztül a tetrahidrofurán forrás hőmérsékletén tartjuk. Hagyjuk, hogy az elegy felvegye a környezet hőmérsékletét (körülbelül 20 ’C-ot), majd cseppenként beadagolunk 2 cm3 jégecetet. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot felvesszük 100 cm3 vízzel, majd kétszer 50 cm3 dietil-éterrel extrahálunk.
Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
A kapott maradékot felvesszük 25 cm3 koncentrált sósavoldattal és 25 cm3 jégecettel. Az elegyet 4 órán keresztül forraljuk, majd csökkentett nyomáson maximális mértékben eltávolítjuk a savakat. A maradékot felvesszük 100 cm3 vízben, koncentrált ammónium - hidroxid - oldat beadagolásával 10-es pH-értékre lúgositunk, majd kétszer 50 cm3 dietil-éterrel extrahálunk.
A vizes fázist ecetsav beadagolásával pH = 6-ra savanyítjuk, majd kétszer 50 cm3 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk; eluálószerként kloroform és ecetsav 9 :1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon 1 g (a metil - fenil) - I - naftalin - propionsavat kapunk, amelynek a deutero-kloroformban felvett proton 55 NMR-spektruma a kővetkező jellegzetességeket mutatja:
Aromás protonok
Ar-CZ/j, Ar-CHjCHAr-CH(C//3)δ : 7,3 és 8,2 ppm δ : 2,7 és 3,5 ppm 60 δ : 1,2 ppm
69. példa cm3 tetrahidrofuránban 1 óra 45 percen keresztül forralunk 3 g 4 - fenil - 2 - kinolin - tiolt, 3,43 g g N,N - dietil - karbamoil - kloridot, 2,55 g trietil-amint és 0,68 g 4 - (dimetíl - amino) - piridint. Az elegyet lehűtjük a környezet hőmérsékletére, majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a tetrahidrofuránt és a kapott maradékot felvesszük 20 cm3 vízzel, valamint 10 50 cm3 éterrel. A szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist háromszor 50 cm3 éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük acclonban cs ctcrcs sósavotdat hozzáadása 15 után aceton/éter elegyből végezzük az átkristályosítást. Ilyen módon 1,05 g 4 - fenil - 2 - kinolil - S - dietil - karbamotioát - hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 84 ’C.
- fenil - 2 - kinolíntiolt úgy lehet előállítani, ahogy 20 Kuenzle, F. M. és munkatársai ismertették (Helv. Chim. Acta, 1970 53 4 798-804).
70. példa 25
Két óra 45 percen keresztül forralunk 40 cm3 tetrahidrofuránban 4 g 2 - fenil - 4 - kinolíntiolt, 4,57 g N,N - dietil - karbamoil - kloridot, 3,4 g trietil-amint és 0,9 g 4 - (dimetíl - amino) - piridint. Az elegyet 30 lehűtjük a környezet hőmérsékletére, szűréssel eltávolítjuk, a csapadékot, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot felvesszük 20 cm3 vízzel és 50 cm3 etil-acetáttal.
A szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist kétszer 35 50 cm3 etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilícium - dioxid - gélen kromatografáljuk: eluálószerként toluol/dietil-amin elegyet, majd - második alkalommal 40 - ciklohexán és ctil-acctát 80 : 20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
- (4 - Piridil) - 4 - hidroxi - kinolint olyan módon lehet előállítani, hogy 160’C-on reagáltatunk 0,08 mól 4 - piridinoil - etil - acetátot 0,08 mól anitinnel 36 g foszforsav jelenlétében. Az előállított terméknek az olvadáspontja 246 ’C.
82. példa
Úgy járunk el, ahogy a 70. példában ismertettük, azzal a különbséggel, hogy 20 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban levő,; 1,8 g mennyiségű 2 - (3 - klór - fenil) - 4 - “hidroxi - kinolinból, 1,8 cm3 N,N - dietil karbamoil - kloridból, 2 cm3 trietil - aminból, valamint 0,2 g 4 - (dimetíl - amino) - pridinből indulunk ki. .
A maradékot kétszer egymás után kromatografáljuk szilícium - dioxid - gélen; első alkalommal ciklohexán cs etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú clegyét-alkalmazzuk eluálószerként, a második alkalommal pedig ciklohexán és etil-acetát 90 : 10 térfogatarányú elegyét. A kristályosítást 40 - 60’C-os petroléterből végezzük. Ilyen módon 1,15 g [2 - 3 · klór - fenil) - 4
-2651
195 642
YRiholil) - dietil - karbamátot kapunk, amely 83 ’C-on olvad.
- (3 - Klór - fenil) - 4 - hidroxi - kinotint úgy lehet , . előállítani, hogy 160 ’C-on reagáltatunk 0,025 mól 3 Ϊ ; - klór - benzoil - etil - acetátot 0,025 moi anilinnel 11 1 g foszforsav jelenlétében. Ennek az anyagnak az olva| dáspontja 210’C.
Í83 példa
Úgy járunk el, ahogy a 70. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 23 cm3 vízmentes tetrahidrofuI ránban levő, 2,8 g mennyiségű 2 - (2 - piridil) - 4 hidroxi - kinolinból, 3,42 g N,N - dietil - karbamoil ; -kloridból, 3,5 cm3 trietil-aminból, 0,5 g 4 - (dimetil .* - amino) - piridinből indulunk ki.
A maradékot szilícium - dioxid - géldn kromatogra faljuk; eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Etai nőiből kikristályosítva 2,25 g 2 - (2 - piridil) - 4 *< kinolil - dietil - karbamátot kapunk, amely 100’C-on ; olvad.
- (2 - Piridil) - 4 - hidroxi - kinolínt úgy lehet előállítani, hogy 160 ’C-on reagáltatunk 0,05 mól 2 - piridinoil - etil - acetátot 0,05 mól anilinnel 58 polifoszí forsav jelenlétében. A kapott anyagnak az olvadás) pontja 228 ’C.
84. példa
Úgy járunk el, ahogy az 52. példában ismertettük, azzal a különbséggel, hogy 400 cm3 metil - etil - ketonban levő, 6 g mennyiségű 2 - fenil - 8 - (trifluor - metil) - 4 - kinolinolból, 4,76 g N,N - dietil - 2 - bróm - propionsavamidból, valamint 6 g kálium-karbonátból indulunk ki.
A maradékot átkristályosítjuk etil-acetát és diizopropil-éter 1 :4 térfogatarányú elegyéből. Ilyen módon g N,N - dietil - 2 - [2 - fenil - 8 - (trifluor - metil) 4 - kinolil - oxi] - propionsavamidot kapunk, amely 146 ’C-on olvad.
- Fenil - 8 - (trifluor - metil) - 4 - hidroxi - kinolint úgy lehet előállítani, hogy 0,12 mól benzoil - etil acetátot 0,12 mól 2 - (trifluor - meti) - anilinnel reagáltatunk 86 g foszforsav jelenlétében 140 ’C-on. A kapott anyagnak az olvadáspontja 136 ’C.
85. példa cm3 tetrahidrofuránban feloldott 2 g jobbraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavhoz állandó keverés közben hozzáadunk 1,65 g karbonildiimidazolt. Az elegyet mintegy 20 percen keresztül a gázfejlödés befejeződéséig - keverjük, majd ezt követően még egy órán keresztül, és hozzáadunk az > elegyhez 1,05 cm3 dietil-amint. Ezután az elegyet 5 napon át kevertetjük a környezet hőmérsékletén (mintegy 20 ’C-on), majd ezt követően két óra hosszat forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároj logtatjuk, és a maradékot felvesszük 100 cm3 dietiléterrel. A szerves fázist először kétszer 10 cm3 vízzel, , majd kétszer 5 cm3 normál sósavoldattal mossuk, majd a mosást kétszer 5 cm3 normál nátrium - hidroxid - oldattal folytatjuk és kétszer 5cm3 vízzel fejezzük be. A szerves fpzist ezt követően magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bépároljuk. A maradékot kétszer kristályosítjuk át diizopropiléterböl. Ilyen módon 1,1 g N,N - dietil - a - metil - 2
- fenil - 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk balraforgató izomer formájában, amelynek az olvadáspontja 93.5 ’C, az [a]0 értéke 0,5 %-os ctanolos/ oldatban 23 ’C-on; -17,9 ’ ± 2 ’.
a - Metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavnak a jobbraforgató izomerjét úgy lehet előállítani, hogy felbontjuk a racém a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin
- propionsavat, a következő módon:
1. Diasztereoizomer N - (l - fenil - 2 - hidroxi - etil)
- a - metil - 2 - feni! - 4 - kinazolin - propionsavamidok előállítása
Egy olyan oldathoz, amely 1800 cm3 metilénkloridban 59,1 g a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin propionsavat tartalmaz, állandó keverés közben és nitrogénatmoszférában hozzáadunk 44,5 g 2,2’ - dipiridil - szulfldot és 28 g ( —) a - fenil glicinolt. Az elegyel 0 ’C-ra hütjük, majd hozzáadunk 15 perc alatt spatulánként 53 g trifenil-foszfint. Az elegyet 21 órán kevertetjük a környezet hőmérsékletén (körülbelül 20 ’C-on), majd eltávolítjuk csökkentett nyomáson az oldószert és a maradékot felvesszük 1800 cm3 etilacetáttal. A szerves fázist egymást követően mossuk 450 cm3,200 cm3,100 cm3 normál nátrium - hidroxidoldattal, majd kétszer 100 cm3 vízzel, ezt követően 200 cm3 10 %-os nátrium - ditionit - oldattal, 100 cm3 vízzel és 100 cm3 telített nátrium - klorid - oldattal. A szerves fázist végül magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nyomás alá helyezve kromatografáljuk szilícium - dioxid - gélen; eluálószerként kloroform, toluol és dietilamin 50 : 44 : 6 térfogatarányú elegyét használjuk.
A két diasztereoizomer amidot acetonitrilből átkristáiyositva 18,1 g N - (1 - fenil - 2 - hidroxi - etil)
- a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamidot („A” forma) kapunk, amely 199’C-on olvad. Ez az anyag eluálódik először, majd második komponensként 15,4 N - (1 - fenil - 2 - hidroxi - etil) -a - metil
- 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk („B forma), amelynek az olvadáspontja 204 ’C.
2. Jobbraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin
- propionsav előállítása:
Egy óra 30 percen keresztül forralunk 90 cm3 jégecetben és 90 cm3 koncentrált sósavoldatban 19 g „A formájú N - (1 - fenil - 2 - hidroxi - 2 - hidroxi - etil)
- a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavamidot.
A savakat elpárologtatjuk csökkentett nyomáson, majd a maradékot felvesszük 600 cm3 vízzel, koncentrált ammónium-hidroxid segítségével pH = 10-re lúgosítunk, majd 100 cm3 dietil-éterrel mosunk. A vizes fázist pH = 5 értékűre savanyítjuk jcgcccttel. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 13,5 g jobbraforgató a - metil - 2 - fenil
- 4 - kinazolin - propionsavat kapunk, amely 179,1 ’Con olvad és amelynek az [a]Dértéke 0,5 %-os jégecetes oldatban 2! ’C-on +4’±2’.
-27□4
86. példa
Úgy járunk el, ahogy a 85. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 20 cm3 tetrahidrofuránban levő 2 g mennyiségű balraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 kinazolin - propionsavól, valamint 1,65 g karbonildiimidazolból és 1,05 cm3 dietil-aminból indulunk ki. Diizopropil-éterből kétszer átkristályosítunk; ilyen módon 1,3 g N,N - dictil - a - metil - 2 - fenil - 4 kinazolin - propionsavamidot különítünk el jobbraforgató izomer alakjában, amely 93,8 ‘C-on olvad.
[<x]D értéke 23 ’C-on, 0,5 %-os etanolos oldatban: + 17,8’±2’
Balraforfgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin prppionsavat úgy lehet előállítani, ahogy a 85. példában leírtuk a jobbraforgató enantiomernek az előállítását; 16,4 g mennyiségű, a 85. példa szerint előállított N - (I - fenil - 2 - hidroxi - etil) - a - metil - 2 - fenil
- 4 - kinazolin - propionsavamidból („B” forma), valamint 80 cm3 jégecetből és 80 cm3 koncentrált sósavoldatból indulunk ki.
Ilyen módon 11,4 g a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin
- propionsavat kapunk balraforgató enantioiner alakjában, amelynek az olvadáspontja 179,3 ’C.
[aJD értéke 21 ’C-on, 0,5 %-os jégecetes oldatban: -4’±2’
195 642 • 87. példa cm3 tetrahidrofuránban feloldunk 2 g jobbraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavat és állandó keverés közben hozzáadunk 1,65 g karbonil-diimidazolt. Az elegyet 1 órán át kevertetjük a környezet hőmérsékletén - a gázfejlődés befejeződéséig -, majd hozzáadunk 1,03 cm3 N - metil - izopropil - amint. Az elegyet három óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén (körülbelül 20 ’C-on), majd 6 órán keresztül forraljuk. Ez után az elegyhez hozzáadunk 1,03 cm3 N - metil - izopropil - amint, majd az elegyet még 12 óra hosszat forraljuk. A továbbiakban ugyanúgy járunk el, ahogy a 85. példában leírtuk. Kétszer kristályosítunk át acetonitrilből; ilyen módon 19 g N - izopropil - N - metil - a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionamidot kapunk balraforgató enantiomer alakjában, amely 171,2 'C-on olvad és amelynek az aD-értéke 23 ’C-on, 0,5 %-os etanolos oldatban -12,1 *± 2’. ·
88. példa
Úgy járunk el, ahogy a 87. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 20 cm3 tetrahidrofuránban levő, 2 g mennyiségű, balraforgató a - metil - 2 - fenil - 4 - kinazolin - propionsavból, valamint 1,65 g karbonildiimidazolból és 1,03 cm3 N - metil - izopropil aminból indulunk ki.
Acetontrilböl végrehajtott két átkristályosítás után
1,1 g N - izopropil - N - metil - a - metil - 2 - fenil 4 - kinazolin - propionsavamidot kapunk jobbraforgató enantiomer alakjában, amely 171 ’C-on olvad cs amelynek az [a]D-értéke 23 ’C-on, 0,5 %-os etanolos oldatban: + 16,33:2'.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket al28 kothatja valamilyen (1) általános képletű vegyület, a (1) általános képletű vegyületeknek valamilyen sztereoizomer elegye, egy vagy több (I) általános képletű vegyülct sója amennyiben az adott (I) általános képlctű vegyület(ek)ből só(k) képezhető(k). Ezek mellett a vegyületek mellett lehet még a készítményekben valamilyen más, gyógyászati szempontból elfogadható, fiziológiailag aktív vagy közömbös egyéb anyag is. A találmány szerinti készítmények alkalmazhatók szájon keresztül, parenterálisan, a végbélen keresztül vagy külsőleg.
Szájon keresztül alkalmazható szilárd készítményként lehet használni tablettákat, pirulákat, porokat (zselatin-kapszulákat, ostyákat) vagy granulátumokat. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti főkomponens össze van keverve egy vagy több közömbös lúgitóanyaggal, Így keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilicium-dioxiddal. Ezek a készítmények tartalmazhatnak ugyanakkor a higítóanyagokon kívül még más anyagokat is, például egy vagy több csúsztatóadalékot - így magnéziumsztearátot vagy talkumot -, színezéket, bevonóanyagot (drazsék) vagy mazanygot.
Szájon keresztül alkalmazásra kerülő folyékony készítményként lehet alkalmazni oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat, valamint gyógyászati szempontból elfogadható, erősítő gyógyitalokat, amelyek közömbös higítóanyagokat, így vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy parafinolajat tartalmaznak. Lehetnek ezekben a készítményekben a higitóanyagok mellett egyéb segédanyagok is, így például nedvesítőszerek, édesítőszerek, sűrítőanyagok, illatosítószerek vagy stabilizálószerek.
A szájon keresztüli alkalmazásra szánt steril kompozíciók előnyösen nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy vivőanyagként lehet alkalmazni vizet, propilénglikolt, poIietilénglikolt, növényi olajokat - elsősorban, olívaolajat -, injektálható szerves észtereket, például etiloleátot vagy más megfelelő szerves oldószert. Tartalmazhatnak ezek a készítmények más segédanyagokat is, elsősorban nedvesítőszereket, izotonizálószereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket és stnbilizálószercket. A sterilizálást többféleképpen lehet végrehajtani, például sterilizáló szűréssel, sterilizálószereknek a készítményekbe való bekeverésével, besugárzással vagy melegítéssel. Készíthetők steril folyékony készítmények steril szilárd készítményekből is, amelyeket az alkalmazáskor steril, injektálható közegben kell feloldani.
A reklális alkalmazásra szolgáló készítmények lehetnek végbélkúpok vagy végbélkapszulák, amelyek az aktív anyagon kivül kötőanyagokat - így kakaóvajat, félig szintetikus glicerideket vagy polietilénglikoiokat - tartalmaznak.
A külsőleg alkalmazható készítmények lehetnek például krémek, kenőcsők, Icinosószcrck, szemvizek, ínyhúsra és nyálkahártyára haló szerek, orreseppek vagy aeroszolok.
Az embergyógyászat területén a találmány szerinti készítményeket különösen jó eredménnyel lehet alkalmazni szorongásoldó és görcsoldó szerként, valamint immunodepressziós állapotok kezelésére.
Az alkalmazott dózisok függnek a tapasztalt hatástól, a kezelés tartalmától, az adagolás alkalmazott
-2855
195 642 módjától; általában 20 és 1000 mg/nap érték között vannak felnőttek esetében szájon keresztüli alkalmazás esetén; az egységdózisok 5 - 200 mg aktív anyagnak felelnek meg.
Általában az orvos határozza meg a megfelelő adagolást, a kor, a súly és a kezelendő személyre vonatkozó számos más tényező figyelembevételével.
A találmány szerinti készítmények ismertetését szolgálják a következő példák.
- víz az összesen 4 cm’-hez szükséges mennyiségben.
Szabadalmi igénypontok
A) példa
A szokásos módon kocsonyaszerű pilulákat készítünk 50 mg hatóanyagtartalommal, a következő öszszetételben:
- N.N - dietil -2-((2- rcnil - 4 - kinolil) - oxi] - propionsavamid 50 mg
- cellulóz 18 mg
- laktóz 55 mg
- kolloid szilícium-dioxid 1 mg
- Na - karboxi - metil - keményítő 10 mg
- talkum 10 mg
- magnézium-sztearát 1 mg
B) példa
Szokásos módon 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk, amelyeknek összetétele a következő:
- N,N - dietil - a - metil - 2 -nfenil - 4 - kinazolin
- propionsavamid . 50 mg
- laktóz 104 mg
- celulóz 40 mg
- polyvidone 10 mg
- Na - karboxi - metil - keményítő 22 mg
- talkum 10 mg
- magnézium-sztearát 2 mg
- kolloid szilícium-dioxid 2 mg
- hidroxi - metil - cellulóz, glicerin és titán - óxid 72 : 3,5 :24,5 tömegarányú elegye az 1 db bevonatos tabletta 245 mg-os összsúlyához szükséges mennyiségben
C) példa mg hatóanyagot tartalmazó, injektálható oldatot készítünk, amelynek az összetétele a következő:
- 3 fenil - 1 - izokinolil -
dietil - karbamát 10 mg
- benzolsav 80 mg
- benzil-alkohol 0,06 cm3
- nátrium-benzoát 80 mg
- 95 %-os etanol 0,4 cm3
- nátrium-hidroxid 24 mg
- propilénglikol 1,6 cm3

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű amidok - a képletben
A nitrogenatomot vagy = CH-csoportot jelent;
B nitrogénatomot vagy = CH-csoportot jelent;
V a 6-helyzetben van és halogénatomot (fluor-, klór-, vagy brómatomot), hidrogénatomot, 1 - 3 szénatomos alkoxiesoportot vagy nitrocsoportot jelent,
W a 8-helyzetben van és hidrogénatomot, 1 - 3 szénatomos alkilcsoportot vagy trifluor-metilcsoportot jelent,
Z orto- vagy para-helyzetben van B-hez képest és fenilcsoportot, tienilcsoportot, piridilcsoportot, illetve egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy trifluor-mctil-csoporttal helyettesített fcnilcsoportot jelent, az -X-(CH2)„-(CHR)„-CONR,R2 lánc orto- vagy para-helyzetben van B-hez képest,
R hidrogénatom vagy l - 3 szénatomos alkilcsoport lehet,
R, és R2 - egymástól függetlenül - egyenes vagy elágazó láncú, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, az alkilrészben 1 - 3 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy a kettőskötés a nitrogénatomhoz képest az 1,2-helyzettől eltérő helyzetben van, R, és R2 pirrolidin-, piperidin-, morfolin- vagy tiomorfolingyűrűt alkothatunk azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak;
I I
X lehet R,-CH, R4-N, -SO- vagy -SO2I I csoport, illetve oxigénatom vagy kénatomRj hidrogénatomot vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoportot,
R4 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; m értéke 0 vagy I;
n értéke 0, 1 vagy 2; a következő kikötésekkel: abban az esetben, ha X-SO-, -SO2- vagy R4 - N - csoportot képvisel, m + n összegének legalább 1-nek kell lennie; abban az esetben, ha A és B egyaránt nitrogénatom és Z para-helyzetI ben van B-hcz képest, X R3 — CH-csoporttól eltcI rő;
abban az esetben, ha A=CH-csoportot, B nitrogénatomot képvisel, Z orto- vagy para-helyzetben van a B-hez képest, X oxigénatom és R hidrogénatom, akkor m + n összegének különböznie kell l-től, a 2 - fenil - 4 - kinolil - N,N - dimetil - karbamát kivételével 29
-295/ diasztercoizomcrjeik - raccmátjaik és enantiomerjeik - és, amennyiben léteznek, savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigénatomot vagy kénatomot jelent, n és m N, A, Β, V, W, Z, R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet - R, és R2 ugyanazt jelenti, mint az (I) általános képletben - reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel - A, Β, V, W és Z ugyanazt jelenti, mint az (I) általános képletben és X oxigénatomot vagy kénatomot képvisel -, vagy
b) olyan (1) általános kcpletfi vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigénatomot vagy kénatomot vagy kénatomot jelent, n 0, m 1, A, Β, V, W,
Z, R, R, valamint R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rt és R2 ugyanazt jelenti, mint az (1) általános képletben és Hal halogénatomot képvisel - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a 20 képletben X oxigénatom vagy kénatom és A, Β, V,
W és Z jelentései az (I) általános képletnél megadottak - vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigén- vagy kénatom, n 0, 25
I
1 vagy 2, m 1; illetve X R3- CH csoport, η 0, 1 vagy I
2, m 0 vagy 1, továbbá A, Β, V, W, Z, R, Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános 30 képletű vegyületet - R, és R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben - egy (VI) általános képletű vegyülettel - A, Β, V, W, Z, R és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, E 1 - 4 szénatomos alkoxicsoportot, (1—4 szénatomos alkoxi) - karbonil 35 - oxi - csoportot, klóratmomot alkoxicsoportot, klóratomot vagy N - imidazolil - csoportot jelent, ha m 1,
X oxigénatomot vagy kénatomot, ha m 0 vagy I,
X Rj~ CH-csoportot jelent, és R, hidrogénatom vagy 40 I
1 - 3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállitáI sara, amelyek képletében X R4-N csoportot képvi- 45
I sel, m l, A, Β, V, W, Z, R, Rj, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, és R4 1 - 3 szénatomos alkilcsoportot képvisel, egy (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a
195 642 képletekben A, Β, V, W, Z, R, R,, R2 és R4, valamint n jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Hal halogénatomot jelent -, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében mind A, mint B nitrogenatomot képvisel, Z orto-helyzetben van B-hez képest, az -X-(CH2)B-(CHR)m-CO-NR,R2 lánc paraI helyzetben van B-hez képest, X CH2-csoportot képviI sel, n 1, m 0, V, W, Z, R, és R2 a tárgyi körben megadottak, egy (XI) általános képletű vegyületet egy ZCOCI általános képletű kloriddal reagáltatunk ezekben a képletekben V, W, R„ R2 és Z jelentése ugyanaz, mint amit az (1) általános képletre megadtunk —, az így kapott intermedier vegyületet ciklizáljuk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képiéin vegyületek előállítására, amelyek képletében X szullinilcsoportot vagy szulfoxidcsoportot képvisel, olyan kapott (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X kénatom, oxidálunk, és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése = CH-csoport, B jelentése nitrogenatom, Z orto-helyzetben van B-hez képest, az -X-(CH2)B-(CHR)ra-CO-NRtR2 lánc para-helyzetben van B-hez képest, X jelentése
I
Rj-CH csoport, Rj 1 - 3 szénatomos alkilcsoportot
1 ' képvisel, m 0 és n 0, egy kapott (VHI) általános képletű vegyületet égy R3-Hal általános képletű vegyülettel alkilezünk - ezekben a képletekben V, W, Z, Z, R„ R2 és Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Hal halogénatomot képvisel; és/vagy bármely eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítünk és/vagy cg kapott izomcrclcgyct izomerekre szétválasztunk és/vagy egy kapott (1) általános képletű vegyületet vagy izomerjét savaddíciós sójává átalakítunk.
.. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
HU862266A 1985-05-30 1986-05-29 Process for production of new derivatives of quinolin, izoquinolin and quinasoline and medical preparatives containing these new compounds HU195642B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR858508111A FR2582514B1 (fr) 1985-05-30 1985-05-30 Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42072A HUT42072A (en) 1987-06-29
HU195642B true HU195642B (en) 1988-06-28

Family

ID=9319678

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862266A HU195642B (en) 1985-05-30 1986-05-29 Process for production of new derivatives of quinolin, izoquinolin and quinasoline and medical preparatives containing these new compounds
HU862265A HU195641B (en) 1985-05-30 1986-05-29 Process for production of some derivatives of some amin derivatives of quinoline and medical preparatives containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862265A HU195641B (en) 1985-05-30 1986-05-29 Process for production of some derivatives of some amin derivatives of quinoline and medical preparatives containing them

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4788204A (hu)
EP (2) EP0205375B1 (hu)
JP (2) JPS625946A (hu)
AT (2) ATE40689T1 (hu)
AU (2) AU579473B2 (hu)
CA (2) CA1264160A (hu)
DE (2) DE3662045D1 (hu)
DK (2) DK252386A (hu)
ES (7) ES8704732A1 (hu)
FR (1) FR2582514B1 (hu)
GR (2) GR861369B (hu)
HU (2) HU195642B (hu)
IL (2) IL78968A (hu)
MA (2) MA20697A1 (hu)
NO (2) NO862133L (hu)
NZ (2) NZ216331A (hu)
PT (2) PT82673B (hu)
SU (7) SU1440342A3 (hu)
TN (2) TNSN86080A1 (hu)
ZA (2) ZA863993B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4876346A (en) * 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
HU199424B (en) * 1987-04-24 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing quinoline thioethers and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU199423B (en) * 1987-04-24 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing 3-amino-4-/ethylthio/-quinoline and pharmaceutical compositions comprising such compounds
GB8726735D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Wellcome Found Pesticidal compounds
US5081121A (en) * 1988-05-24 1992-01-14 Tatsushi Osawa 4(1h)-quinolone derivatives
FR2636327A1 (fr) * 1988-09-13 1990-03-16 Rhone Poulenc Sante Derives de quinoleine, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
JP2669905B2 (ja) * 1989-09-01 1997-10-29 ファナック株式会社 リレーの溶着検出方法
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0575097B1 (en) * 1992-06-19 2000-11-02 Eli Lilly And Company 2,3-Bis-carboxamidomethyl substituted oxiranes as inhibitors of HIV protease and their use for the treatment of AIDS
JP3408300B2 (ja) * 1993-11-10 2003-05-19 シチズン時計株式会社 プリンタ
DE4420337A1 (de) * 1994-06-10 1995-12-14 Bayer Ag N-Heterocyclyl-heteroaryloxyacetamide
US5658902A (en) * 1994-12-22 1997-08-19 Warner-Lambert Company Quinazolines as inhibitors of endothelin converting enzyme
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
US5648448A (en) * 1995-06-06 1997-07-15 Hitachi Chemical Company, Ltd. Method of preparation of polyquinolines
US5776946A (en) * 1995-08-28 1998-07-07 Mcgeer; Patrick L. Peripheral benzodiazepine receptor ligands as antiinflammatory agents
FR2750427B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Synthelabo Derives de 1-oxo-1, 2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US5998624A (en) * 1997-05-07 1999-12-07 Emory University Haloisoquinoline carboxamide
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
FR2778564B1 (fr) * 1998-05-13 2001-07-13 Sanofi Sa Utilisation de composes reduisant l'apoptose
WO1999058117A1 (fr) * 1998-05-13 1999-11-18 Sanofi-Synthelabo Utilisation de composes reduisant l'apoptose
FR2779963A1 (fr) 1998-06-22 1999-12-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'un compose possedant une affinite pour le recepteur mitochondrial des benzodiazepines en therapie du cancer
AU2185100A (en) 1998-12-18 2000-07-12 Scios Inc. Agonists and antagonists of peripheral-type benzodiazepine receptors
US6297256B1 (en) * 1999-06-15 2001-10-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl substituted pyridino derivatives GABA brain receptor ligands
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
EP1110552A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-27 Aventis Pharma S.A. Use of a compound with affinity for the mitochondrial benzodiazepine receptor in cancer therapy
WO2002000623A2 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Neurogen Corporation Aryl fused substituted 4-oxy-pyridines
KR20050013260A (ko) 2002-06-28 2005-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제 억제제 및 이의 용도
TW200500343A (en) * 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
CA2505195C (en) * 2002-12-23 2012-07-10 Icagen, Inc. Quinazolinones as potassium channel modulators
PE20050159A1 (es) * 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
EP1889837A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 Pharmeste S.r.l. VR1 vanilloid receptor antagonists with a iononic substructure
PE20091225A1 (es) * 2007-03-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina como antagonistas del receptor p2x7
US8382751B2 (en) * 2009-09-10 2013-02-26 Covidien Lp System and method for power supply noise reduction

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR964545A (hu) * 1947-04-11 1950-08-18
US2568037A (en) * 1947-10-24 1951-09-18 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl esters and amides of 4-quinolylmercaptoalkanoic acids and their preparation
US2785165A (en) * 1953-12-22 1957-03-12 Abbott Lab Preparation of 4-aminoquinoline
GB1013224A (en) * 1962-06-21 1965-12-15 Ici Ltd Heterocyclic aminoethanols
GB1064252A (en) * 1963-09-19 1967-04-05 Ici Ltd Amides and pharmaceutical compositions containing them
IL26022A (en) * 1966-06-23 1971-06-23 Haber R Nitrofuryl quinoline derivatives
GB1177548A (en) * 1967-11-28 1970-01-14 Ici Ltd Phenoxy-and Anilino-Alkanoic Acid Amides
US3595861A (en) * 1967-12-08 1971-07-27 American Home Prod Novel synthesis of 2-quinazolinepropionic acids and derivatives
FR8411M (hu) * 1968-12-31 1971-03-31
DE2361438C3 (de) * 1973-12-10 1979-12-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 4-Hydroxychinoün- und 4-Hydroxytetrahydrochinolin-N^N-dimethylcarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende insektizide Mittel
DE2411662A1 (de) 1974-03-12 1975-09-25 Lechler Elring Dichtungswerke Vorrichtung zum einseitigen anheben und lenkbarmachen einer palette insbesondere einer rollpalette
GB1574019A (en) * 1977-01-14 1980-09-03 Joullie International Sa Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives
FR2471981A1 (fr) * 1979-12-21 1981-06-26 Pharmindustrie Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2485014A1 (fr) * 1980-06-20 1981-12-24 Pharmindustrie Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2525595A1 (fr) * 1982-04-27 1983-10-28 Pharmuka Lab Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0135975B1 (en) * 1983-09-29 1988-09-14 Akzo N.V. Quinazoline and isoquinoline derivatives
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IL78968A0 (en) 1986-09-30
PT82673B (pt) 1988-08-17
DK252286D0 (da) 1986-05-29
DK252286A (da) 1986-12-01
SU1470182A3 (ru) 1989-03-30
SU1614759A3 (ru) 1990-12-15
ES557167A0 (es) 1987-11-16
AU579472B2 (en) 1988-11-24
ES8705227A1 (es) 1987-05-01
GR861369B (en) 1986-09-29
PT82673A (fr) 1986-06-01
PT82674B (pt) 1988-08-17
ES557169A0 (es) 1987-05-01
ES555558A0 (es) 1987-04-16
DE3666813D1 (en) 1989-12-14
ATE47840T1 (de) 1989-11-15
US4728647A (en) 1988-03-01
HUT42071A (en) 1987-06-29
US4788204A (en) 1988-11-29
PT82674A (fr) 1986-06-01
EP0210084B1 (fr) 1989-02-08
IL78968A (en) 1989-07-31
ES8705228A1 (es) 1987-05-01
JPS6264A (ja) 1987-01-06
SU1440342A3 (ru) 1988-11-23
MA20697A1 (fr) 1986-12-31
JPS625946A (ja) 1987-01-12
EP0205375A1 (fr) 1986-12-17
IL78969A (en) 1989-07-31
ES8704731A1 (es) 1987-04-16
ES8705226A1 (es) 1987-05-01
SU1508957A3 (ru) 1989-09-15
FR2582514A1 (fr) 1986-12-05
TNSN86080A1 (fr) 1990-01-01
CA1264160A (fr) 1990-01-02
ES555557A0 (es) 1987-04-16
AU579473B2 (en) 1988-11-24
EP0210084A1 (fr) 1987-01-28
CA1251206A (fr) 1989-03-14
ZA863992B (en) 1987-01-28
ES557166A0 (es) 1987-05-01
SU1544186A3 (ru) 1990-02-15
ES8704732A1 (es) 1987-04-16
IL78969A0 (en) 1986-09-30
DE3662045D1 (en) 1989-03-16
HUT42072A (en) 1987-06-29
NZ216330A (en) 1989-04-26
SU1470183A3 (ru) 1989-03-30
SU1537135A3 (ru) 1990-01-15
HU195641B (en) 1988-06-28
NO862134L (no) 1986-12-01
AU5803086A (en) 1986-12-04
ES8705225A1 (es) 1987-05-01
EP0205375B1 (fr) 1989-11-08
GR861368B (en) 1986-09-29
NO862133L (no) 1986-12-01
ES557168A0 (es) 1987-05-01
ES8800660A1 (es) 1987-11-16
AU5803186A (en) 1986-12-04
ATE40689T1 (de) 1989-02-15
FR2582514B1 (fr) 1988-02-19
MA20696A1 (fr) 1986-12-31
US4788199A (en) 1988-11-29
DK252386D0 (da) 1986-05-29
ZA863993B (en) 1987-01-28
NZ216331A (en) 1989-04-26
TNSN86081A1 (fr) 1990-01-01
ES557170A0 (es) 1987-05-01
DK252386A (da) 1986-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195642B (en) Process for production of new derivatives of quinolin, izoquinolin and quinasoline and medical preparatives containing these new compounds
TWI272267B (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
EP0261539B1 (de) Substituierte Phenylsulfonamide
EP0346208B1 (fr) Amino-4 quinoléines et naphtyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
US20040198979A1 (en) Sulfonamides
EP0094271B1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;arène et d&#39;hétéroarènecarboxamides, leur procédé de préparation et médicaments les contenant
EA018059B1 (ru) Способ получения транс-1-((1r,3s)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина
FR2512818A1 (fr) Derives de carbostyryle, procede pour leur preparation et composition cardiotonique les contenant
SK283463B6 (sk) Indolínové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty
US20040152906A1 (en) Sulfonamides
JPH05507686A (ja) 治療力のあるｎ―（２―ビフェニリル）グアニジン誘導体
EP0253711A1 (fr) Nouveaux dérivés du 1H,3H-Pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les Compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2659323A1 (fr) Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2912566B2 (ja) アシル化アミノアルカンイミダゾール類および−トリアゾール類
CA2046264A1 (fr) Derives n-substitues d&#39;alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation et les intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
EP0524846A1 (fr) Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP1885695B1 (fr) Composes de l&#39;indoline
EP0064445B1 (fr) Dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides N-substitués
WO2002090353A1 (en) Sulfonamides
EP1385495A2 (en) Sulfonamides
EP0119107A1 (fr) Nouveaux dérivés du bicyclo(4.2.0)octatriène-1,3,5, leur préparation et leur application en thérapeutique
HUT55390A (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU196070B (en) Process for production of new substituated amins containing naphtiridine chain
EP1379519A1 (en) Pyrrolidine sulfonamides
JPH10182602A (ja) 新規ピロリジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628