JP2941945B2 - 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類 - Google Patents

新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 抗精神病薬が精神の病気、例えば精神分裂病の症状を
軽減することは知られている。上記薬剤の例には、フェ
ノチアジン誘導体、例えばプロマジン、クロルプロマジ
ン、フルフェナジン、チオリダジンおよびプロメタジン
など、チオキサンテン類、例えばクロルプロチキセンな
ど、ブチロフェノン類、例えばハロペリドールおよびク
ロザピンなどが含まれる。これらの薬剤は、精神分裂病
の治療で有効性を示し得るが、実際、クロザピンを除く
全ては、錐体外路の副作用、例えば顔面筋痙攣または晩
発性運動障害を生じる。抗精神病薬は数年または数十年
に渡って患者に投与される可能性があるため、このよう
な際だった副作用は、回復を複雑にすると共に更にその
個人を社会から隔離する可能性を有している。
本発明の化合物に若干構造上の類似性を有する化合物
が、EPO出願88,309,581.2、米国特許番号4,772,604;4,7
82,061;4,362,738;3,988,371;4,666,924;4,931,443およ
び4,992,441に記述されている。他の若干類似した化合
物が、J.Clin.Chem.Clin.Biochem.1988、26、105および
J.Med.Chem.、1991、34、2133に記述されている。
本発明は、抗精神病薬効果を有すると共に錐体外路の
総体的症状の様な副作用が最小限であるか或は低下して
おり、そして従来技術で公知のいくつかの化合物に比較
して上昇した酸安定性を有する、新規な化合物を記述す
る。
発明の要約 一般式： ［式中、 Ar、Ｗ、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およ
びｎは、以下に定義するのと同じである］ を有する化合物は、動物およびヒトの精神病状態、例え
ば精神分裂病などの治療で有効な効力のある抗精神病薬
である。これらの多くは、従来技術の化合物と比較し
て、錐体外路の副作用を誘発する傾向が低下しておりそ
して／または改良された酸安定性を示す。本発明の化合
物はまた、中心的な神経系に関する他の障害、例えば不
安および攻撃性などを治療するに有効であり得る。更
に、式Ｉで表される特定の化合物は、便秘、下痢、嘔吐
および高血圧症の治療に有効である。本発明の化合物は
また、他の幅広い治療学的用途を有する。
発明の詳細な記述 本発明は、一般式I: で表される化合物を意図したものである。
Ａは、ＮまたはCHである。
Ｗは、ＣまたはSOである。
R1およびR2は、独立して、ＨまたはC1−C4アルキルで
ある。
ｎ＝０−４である。
R3およびR4は、両方共Ｈであるか、或はそれらの一方
がＨで他方がC1−C4アルキルもしくはヒドロキシルであ
るか、或は両方が酸素として一緒になってカルボニル基
を構成しているが、但しｎ＝０の時R3およびR4が一緒に
なってカルボニルを構成することはできないものとす
る。
R5およびR6は、独立して、Ｈ、C1−C8アルキル、C1−
C8アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、C1−
C8アルキルチオ、アミノ、C1−C8モノもしくはジ−アル
キルアミノ、またはC1−C8アルキルアミドのいずれか１
つから選択される。好適には、R5およびR6は、独立し
て、Ｈ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、ニトロ、
アミノ、または、C1−C8アルキルアミドのいずれか１つ
から選択される。
R7は、ＷがＣの場合ＯまたはＳであり、ＷがSOの場合
のR7はＯである。
R8およびR9は、独立して、Ｈ、C1−C8アルキル、フェ
ニル、置換フェニル、アラルキル（ここで、このアルキ
ル部分はC1−C8である）、アルコキシカルボニルアミ
ド、アシル、C3−C10シクロアルキルのいずれか１つか
ら選択されるか、或は−NR8R9が一緒になって、環の中
にこの環Ｎに加えて更に１個以下のヘテロ原子、例えば
Ｓ、ＯまたはＮ（より好適には、この追加的ヘテロ原子
はＮまたはＯであり、更により好適には、この追加的ヘ
テロ原子はＯであり、最も好適には、追加的ヘテロ原子
無しである）を含んでいてもよい、飽和もしくは不飽
和、好適には飽和の、置換もしくは未置換の、４−10
個、好適には４−８個の環原子を有する環を形成してい
てもよいか、或は任意に、この−NR8R9環は２−４員炭
素部分と結合して、飽和もしくは不飽和の、置換もしく
は未置換の、縮合二環状環を形成していてもよいか、或
は任意にこのNR8R9環は、少なくとも２個の炭素原子と
ＳまたはＯ、好適にはＯから選択される２個以下のヘテ
ロ原子を含んでいる４員部分と結合して、飽和もしくは
不飽和、好適には飽和の、置換もしくは未置換の、スピ
ロ環状環系を形成していてもよい。より好適には、Ｎが
この環の中のただ１つのヘテロ原子である５−７個の環
原子を含んでいる−NR8R9環と該２−４員炭素部分が結
合して、縮合環系を形成している。最も好適には、該２
−４員炭素部分と縮合する前の−NR8R9環は飽和されて
いる。
Arは、フェニルまたはナフチルの如きアリール、ヘテ
ロアリールまたは置換アリールであり、ここで、このア
リールは、独立して、C1−C8アルキル、シクロアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、C1−C8アルコキシ、アリール
オキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、シアノ、C1−C8アルキルチオ、ハロゲ
ン、ニトロ、C1−C8ハロアルキル、アミノまたはC1−C8
モノもしくはジ−アルキルアミノの１個以上で置換され
ていてもよい。アルコキシ、例えばｉ−プロポキシまた
はメトキシが現在のところ好適な置換基である。ハロゲ
ンとしてのこの置換基は、好適には、フッ素、塩素また
は臭素である。任意に存在していてもよいヒドロキシル
またはヒドロキシアルキル基は、エステル化もしくはエ
ーテル化されていてもよい。適切なヘテロアリール環の
例は、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラ
ジニル、イミダジル、ピロール、フラン、チオフェン、
トリアゾリルおよびチアゾリルである。好適なヘテロア
リール環は、ピリミジニルおよびピリジニルである。よ
り好適には、Arは置換フェニルである。
但し、米国特許第4,806,536号明細書の開示と区別す
るために、ＡがＮで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8およ
びR9が水素で、ＷがSOで、R7がＯであるとき、Arはピリ
ジニル以外の基であるものとする。
Arはまた、式II: ［式中、 Ｂは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、酸
素原子と硫黄原子の数の合計が多くとも２であることを
条件として環の中に群Ｏ、ＳおよびＮからの０−３個の
ヘテロ原子が存在していてもよい５−７個の環原子を有
する全体もしくは部分的に不飽和の環状基を形成してお
り、そしてこの環の中の窒素原子は、Ｈ、C1−C8アルキ
ル、ヒドロキシアルキルまたはC1−C8アシルのいずれか
１つから選択されるR12で置換されていてもよく； R10およびR11は、アルキル、フェニル、置換フェニルも
しくはヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオ、モノ−もしくはジ−アルキルアミ
ノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノ、ヒドロキシ
ル、アミノ、アルキル−、アルコキシ−、アミノ−また
はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ−カルボニル、ニ
トロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アル
キルアミノスルホニルのいずれか１つから選択されても
よく、 R10はまた、オキソまたはチオキソ基でもよく、 変数ｍは、０−３の値を有し、そして ｐは、０−２の値を有し、 より好適には、R10およびR11は、アルコキシ、ハロゲン
またはシアノのいずれかから選択される］ を有する縮合環系であってもよい。
式II部分にとってより好適な値は下記の通りである:B
が、そのフェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、
少なくとも１個の酸素原子を含む５個の原子を含んでい
る全体もしくは部分的に不飽和の環を形成している。R
10およびR11が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルである。R10およびR11が、より好適にはアルコキシ、
ハロゲンまたはシアノのいずれかから選択される。R10
が、好適には該ピペラジン／ピペリジン基に対してメタ
またはオルソ位にある。変数ｍおよびｐが０−２の値を
有する。上記化合物の特に好適な亜属は、ｍおよびｐの
各々が０の値を有する化合物である。
R10またはR11がアルキル基を含む場合、これは好適に
は、１−５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キル基である。シクロアルキル基としての基R10またはR
11は、３−７個の環原子を有しておりそして全体として
全ての置換基を含めて10個以下の炭素原子を有する環系
から成っている。R10またはR11がヒドロキシアルキル基
の場合、上記基は好適には１−５個の炭素原子を福でい
る。ハロゲン原子としてのR10またはR11は、好適には、
フッ素、塩素または臭素である。任意に存在していても
よいヒドロキシルまたはヒドロキシアルキル基はエステ
ル化もしくはエーテル化されていてもよい。
R10またはR11が置換フェニルである場合、これは、C1
−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、ハロゲン、トリフル
オロメチル、C1−C8アルキルチオ、ジアルキルアミノ
（ここで、各々のアルキルはC1−C8である）、C1−C8ア
ルキルアミノ、ニトロ、またはモノもしくはジ−アルキ
ルアミノスルホニル（ここで、各々のアルキルはC1−C8
である）の１つ以上で置換されていてもよい。
−NR8R9が一緒になって環、縮合環系またはスピロ環
状環系を形成する場合、上記環は、C1−C8アルキル、C1
−C8アルコキシ、フェニル、置換フェニル（ここで、こ
のフェニルは、R10もしくはR11の置換フェニルで挙げた
置換基のいずれかで置換されていてもよい）、ヒドロキ
シ、アラルキル（ここで、このアルキル部分はC1−C8、
オキソまたはチオキソである）、例えばベンジルの１つ
以上で置換されていてもよい。この−NR8R9環のための
好適な置換基は、C1−C8アルキル、、ヒドロキシまたは
オキソである。該縮合環系に好適な置換基はC1−C4アル
コキシである。該スピロ環状環系は、好適には未置換お
よび飽和である。
−NR8R9が一緒になって４−10個の環原子を有する環
を形成している好適な環系の例には、ピロリジン、ピペ
リジン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシ
ン、オキサジンおよび2,6−ジメチルピペリジンが含ま
れる。
−NR8R9に好適な縮合環系の例は、式IIIおよびIV で表される。
−NR8R9の定義でここに用いるスピロ環系は、２つの
環が有するただ１つの共通員である単一原子によって環
の結合が生じている２つの環系である。特に好適なスピ
ロ環状環は、式Ｖ で表される。
ここで用いるアルキルおよびアルコキシは、特に明記
されていない限り、単独もしくは置換基の一部として用
いられているか否かに拘らず、直鎖および分枝鎖が含ま
れる。例えば、アルキル基には、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ｎ−ぺンチル、２−メチル−３−ブ
チル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペン
チル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチル
ペンチルが含まれる。アルコキシ基は、上に記述した直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生じる酸素エーテル類
である。勿論、このアルキルもしくはアルコキシ置換基
が分枝している場合、少なくとも３個の炭素原子が存在
しているべきである。
ここで単独もしくは他の言葉との組み合わせで用いる
言葉「アリール」は、芳香族炭化水素基、例えばフェニ
ルまたはナフチルを示している。言葉「ヘテロアリー
ル」は、Ｓ、ＯまたはＮのいずれかから選択されるヘテ
ロ原子を１または２個含んでいる芳香族炭化水素基を意
味している。言葉「アラルキル」は、アリール基で置換
されているC1−C8アルキル基を意味している。言葉アシ
ルは、特に明記されていない限り、ここではベンゾイル
またはC1−C8アルカノイル基を意味しており、これらは
任意に置換されていてもよい。置換基に関しては、この
言葉は独立して、上記置換基が２個以上可能な場合、上
記置換基は互いに同一か異なっていてもよいことを意味
している。
本発明に従う化合物において、−Ｃ（R3）（R4）−基
に対するＷ置換基の関係は、Ｗが付いているフェニル環
上で1,2−、1,3−もしくは1,4−関係にある。好適な化
合物では、これらの２つの基は1,2−もしくは1,3−関係
にある。該R5およびR6置換基は、他の置換されていない
環位のいずれかに存在していてもよい。
式Ｉを有する化合物の特に好適な亜族は、式（I
a）： ［式中、 R8およびR9は、上で定義したのと同じであり、そして R12およびR13は、式Ｉ中のArのための置換基として定義
したのと同じである］ を有する化合物である。好適には、R8およびR9は、その
Ｎと一緒になって５−８個の環原子を有する飽和環を形
成しており、そしてR12およびR13の一方はC1−C8アルコ
キシであり、そして他方はＨである。最も好適なC1−C8
アルコキシ基はｉ−プロポキシまたはメトキシである。
特に好適な化合物の例には下記のものが含まれる： こはく酸１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイ
ル］ピペリジン］； 一塩酸ヘキサヒドロ−１−［３−［［４−［２−（１−
メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチ
ル］ベンゾイル］−1H−アゼピン； 過塩素酸１−［３−［［４−（1,4−ベンゾジオキサン
−５−イル）−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイ
ル］ピペリジン（5:7） 二塩酸１−［２−［［４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイ
ル］ピペリジン； 塩酸１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）
フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−ベンゾイ
ル］−2,6−ジメチルピペリジン（3:2）；および 一塩酸１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−１−ピペリジニル］メチル］ベンゾイ
ル］ピペリジン。
式Ｉに関する本発明の定義には、例えば置換基が２−
ブチルであるようなステレオジェニック（stereogeni
c）炭素が存在していることが原因となるようなラセミ
体および個々の異性体が含まれる。水化物形態および他
の溶媒和形態の本発明の化合物も、本発明の範囲に含ま
れる。
使用できる式Ｉを有する化合物の代表的な塩には、酸
類、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素
酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコー
ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香
酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスル
ファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−
フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸などと一
緒に生じる塩類、或はサッカリンと一緒に生じる塩が含
まれる。上記塩類は、式Ｉの遊離塩基と酸とを反応させ
た後、この塩を回収することによって製造され得る。
式Ｉを有する化合物は、下記の反応図式１に従って製
造され得る。
示すように、1,2−、1,3および1,4−二置換されてい
るベンズアミド類もしくはスルホンアミド類は、適当な
ハロゲン化ハロアルキルベンゾイルもしくはハロゲン化
ハロアルキルベンゼンスルホニルとの引き続く反応によ
って製造され得る。必要なアミンとの最初の縮合は、非
プロトン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン（THF）の
中で、この溶液が発熱してハロアルキル官能の反応が生
じるのを避けるよう注意して冷却しながら（例えば−78
℃から５℃の範囲）行われる。この反応の中に存在して
いる塩基（生じて来るHXを除去するための）は、典型的
には、第三級アミン類、例えばトリエチルアミンまたは
ジ−イソプロピルエチルアミンであるか、或はこれはモ
ル過剰（少なくとも）のアミン反応体（例えばR8R9NH）
であってもよい。このようにして生じる中間体であるハ
ロアルキルベンズアミドを、次に、アリールピペラジン
またはアリールピペリジンと直接反応させることによっ
て生成物を生じさせるか、或はこれを、抽出処理および
／またはクロマトグラフィーで単離してもよい。この中
間体をTHFインサイチューで生成物にもって行く場合、
反応を完結させるためには一般に加熱（30℃−67℃）が
必要である。この中間体を単離した後、個別にアリール
ピペラジンまたはアリールピペリジンと反応させる場
合、これに最適な溶媒は、二極性非プロトン溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド（DMF）またはＮ−メチル−２
−ピロリジノンである。この後者の段階で用いる塩基
は、第三級アミンまたは炭酸カリウムもしくはナトリウ
ムであってもよい。二段階方法（即ち中間体の単離）を
用いる場合、この生成物は、ある場合には、クロマトグ
ラフィーに頼ることなく、塩として再結晶することで純
粋物として得ることが可能である。
反応図式１においてｍ＝１の時用いるハロゲン化1,2
−および1,3−ハロメチルベンゾイルは、Fluka、Carbol
absまたはPfaltz and Bauerから商業的に入手可能で
あるか、文献の方法もしくはそれの修飾形を用いて製造
され得る（例えば、Ger.Offen.2,835,440、1980年２月2
8日；およびJ.JohnsonおよびI.Pattison、J.Hetero.Che
m.1986、23、249参照）。置換基を有するハロゲン化ハ
ロメチルベンゾイルもまた文献に記述されており、例え
ばメトキシ置換されているものが、R.Quelet他、Bull.S
oc.chem.、France 1969、1698に引用されている。これ
らの最終生成物を、典型的には、クロマトグラフィーに
かけることで純度を達成した後、これを許容塩形態に変
化させる。
1,3−もしくは1,4−二置換されている類似物は、上に
示した誘導体と同じ様式で製造され得る。この種類の化
合物を製造するための代替方法が存在している。例え
ば、これらの1,4−二置換に関しては、下記の反応図式
２に示すように、一酸化炭素とピペリジンを用いたブロ
モアリール誘導体のパラジウム仲介カップリングによっ
て合成され得る（J.Org.Chem.1974、39、3327）。
スルホンアミド類似物（Ｉ中、Ｗ＝SO、R7＝Ｏおよび
ｎ＝０）の製造では、ベンゾイルパーオキサイドに仲介
させて、適当なハロゲン化トルエンスルホニルのベンジ
ル系メチル位置をＮ−ブロモスクシニミドでハロゲン化
することによって、必要とされるハロゲン化ハロメチル
スルホニルを製造することが必要である。これらのハロ
ゲン化ハロメチルスルホニルを、一般に、ハロゲン化ベ
ンゾイルの場合と同様な様式で用いた（例えば反応図式
１参照）。
数多くのアリールピペラジン類は、Aldrich Chemica
l Companyから商業的に入手可能であるか、或は従来技
術で公知の標準的方法で製造される（例えば、G.E.Mart
in他、J.Med.Chem.1989、32、1052参照）。これらのピ
ペラジン類（VII、Ａ＝Ｎ）は、Arが、式Ｉに関連して
記述したのと同じであり、そしてＺが、ハロ（例えばク
ロロ）の様な脱離基である場合、下記の反応図式３に従
って入手可能である。
反応図式３の実施では、アミンXIIをアニリンもしく
は芳香族複素環式第一級アミンXIと一緒に、このピペラ
ジンVII（Ａ＝Ｎ）を回収しながら、ｎ−ブタノールの
如き溶媒中で約50から150℃に加熱する。
Arが式II部分である、式VII（Ａ＝Ｎ）を有するピペ
ラジン類は、最初にそれぞれ1986年６月15日および1986
年８月13日付けでEPO185,429およびEPO190,472として公
開された米国特許番号4,782,061（これらの資料はここ
では参照にいれられる）の中の式（２）として記述され
ている。Arが式II部分である、式VII（Ａ＝Ｎ）を有す
る他のピペラジン類が、1985年４月24日に公開されたEP
O138,280（これは参照にいれられる）の中の式29として
記述されている。
I.van Wijngaarden他（J.Jed.Chem.1988、31、193
4）の方法を用いて、表２中の化合物＃30および31の製
造で用いるピペラジンを製造した。下記の反応図式４に
示す方法を用いて、化合物＃15および38−41の製造で用
いるピペリジンを製造した。
反応図式５に示すようにして、化合物＃78−80の合成
で用いるピペラジンを合成した。
必要とされているピペラジンで1,2−ジフルオロベン
ゼンを求核置換すること、例えばナトリウムアミド存在
下で2,5−ジメチルピペラジンと1,2−ジフルオロベンゼ
ンとを反応させることによって、２−フルオロピペラジ
ニル化合物＃９および10の製造で必要なピペラジン類を
製造した。
二者択一的に、下記の反応図式６に示す方法を用い
て、本発明の特定化合物を製造することができる。
アリールピペラジン類VII（Ａ＝Ｎ）を化合物XXII
［ここで、Ｙは、置換反応に適切な脱離基（例えばハロ
ゲン、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタン
スルホネート）を表している］と縮合させて、化合物XX
IIIを得ることができる。この置換反応は、典型的に
は、一般に加熱（30−80℃で２時間から４日間）しなが
ら、塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは第
三級アミン（例えばトリエチルアミンまたはジ（イソプ
ロピル）エチルアミン）を用い、DMSOまたはDMFの如き
二極性非プロトン溶媒の中で行われる。この得られるケ
トン（XXIII）を、反応図式２で記述したアミノカルボ
ニル化反応でアミドXXIVに変換することができる。室温
（２−30時間）のアルコール系溶媒（EtOH、iPrOH）中
のナトリウムボロハイドライドを用いてXXIVのカルボニ
ル基を還元することにより、アルコールXXVを得ること
ができる。反応を容易にするための鉱酸（例えばHCl）
を添加したアルコール系溶媒（例えばEtOH）中の触媒水
添（H2、パラジウム／炭素）方法で更にXXVを還元する
ことにより、化合物XXVIを得ることができる。
反応図式７に示す化学を用いても、本発明の化合物を
製造することができる。
還元アミン化反応でカルボニル化合物XXVIIと化合物V
IIを反応させることで、化合物XXVIIIが得られる、この
反応は、チタンイソプロポキサイド中のナトリウムボロ
ハイドライドを用いて実施され得る。これはまた、VII
とXXVIIとからイミンを生じさせた後、貴金属触媒（例
えばパラジウムまたは白金）存在下で水素を用いた触媒
還元を行うことで、実施することも可能である。XXVIII
のニトリル官能を加水分解してXXIXを生じさせるのは、
通常アルコール系溶媒中の還流下、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウム存在下で行われる。次に、化合物XX
IXとR8R9NHとを結合させてアミドXXXを生じさせるが、
この変換を達成するには、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドまたはカルボニルジイミダゾールなどを用いる標準
的反応の１つを用いる。
条件付け回避応答（ラット）のブロック試験（the B
lock of Conditioned Avoidance Responding（Ra
t）test）（CAR）（Cook,L.およびE.Weidley著、N.Y.Ac
ad.Sci.、1957、６、740−752およびDavidson,A.B.およ
びE.Weidley著、Life Sci.、1976、18、1279−1284参
照）を用いて、本発明の化合物が示す抗精神病薬活性を
測定することができる。本発明で開示する化合物に関し
て上記試験を行い、そしてそのデータを表１−５に挙げ
る。与えた用量で活性を示すとして表示する化合物の最
小値を表す目的で、一般に、このCAR試験における−20
％の読みを採用した。更に、中心となる神経系で見いだ
される、いくつかのレセプタに対して該化合物が示す親
和力も評価し、Ｄ−２（ドパミン−２）レセプタに関す
る親和力も表１−５に挙げる。このレセプタのモジュレ
ーションは精神分裂病の治療において有効であることが
一般に認められている（G.P.Reymnolds、Trends Pharm
acol.Sci.、1992、13、116）、このレセプタに対する親
和力は、これらの化合物に関する可能な利用性を示すも
のである。Ｄ−２親和力が1000nMもしくはそれ以下の場
合、抗精神病活性を示すものと見なした。１つの項目と
して、本発明の化合物はまた、ラットで際だって低いカ
タレプトジェニック（cataleptogenic）応答を表す。こ
のカタレプシー試験は、しばしば、抗精神病薬が示す錐
体外路副作用の生じ易さを評価する目的で採用されてい
る。単一服用量における、好適な化合物のいくつかに関
する代表的なデータを表６に示す。今までに知試験した
化合物で、両方のスクリーンで有効な抗精神病薬活性を
示さなかった化合物は、化合物＃８、20、24、27、36、
37、47、48、65および87のみである。抗精神病薬スクリ
ーンでない他のスクリーンのいずれでも活性を示さなか
ったのは、今日までに試験した化合物の中で化合物＃
８、20、24、47および48のみであった。
化合物＃53および54は、イヌにおいて、アポモルフィ
ン誘発嘔吐の特に有効な抑制剤であることが見いださ
れ、そしてそのデータを表７に示す。この後者の試験を
抗精神病薬の臨床前評価で用い、そしてこれはまた、こ
れらの化合物が嘔吐の治療で臨床的に用いられ得ること
を暗示している。
本発明の特定の化合物はまた、表８に示すように、便
秘の治療、下痢および／または刺激性腸症候群の治療で
有効であることも示された。この活性を測定するために
用いた試験は、以下に記述するラットガラスビード試験
である。
以下に記述するところの、充分に回復しており、麻酔
がかかっておらず、拘束されていない、自然発生的高血
圧症ラット（SHRラット）でも、化合物＃37および87を
評価した。これらは、30mg/kg p.o.の服用量で平均大
動脈圧の低下を生じたため、活性を示すと見なした。化
合物＃37に関する低下は、0.5時間で始まって期間3.5時
間に渡り26mm水銀であった。化合物番号87に関する低下
は、0.25時間で始まって期間5.75時間に渡り37mm水銀で
あった。
条件付け回避応答（ラット）のブロック 装置：音減衰ブース（sound attenuated booths）
の中に入れたラットオペラントチャンバ［両方共Capden
Instruments Ltd.製］をこの試験で用いた。この試
験チャンバ（８″Ｈ×90−3/8″Ｗ×９″Ｄ）は、アル
ミニウムと、9/16″離れて位置しているステンレス鋼
（1/8″O.D.）製フロアーグリッドバーが備わっている
プレキシグラス（plexiglass）で作られている。幅が１
−1/2″のステンレス鋼製オペレーションレバーが、該
チャンバの中に3/4″突き出しており、該グリッドフロ
アーの２−2/8″21に位置している。Coulbourn Instru
mentsの固体状態モジュールを用いて、このグリッドフ
ロアーを通してショック刺激を伝える。この試験のパラ
メーターおよびデータ収集を自動的に制御する。
トレーニング:Charles River（Kingston,NY）から得
られる体重が200g以上のオスFischer 344ラットを、随
意に食物および水を与えながら、個々の入れ物に入れ
た。これらのラットのトレーニングを２週間行って、こ
の回避試験における標準レベル（90％回避率）に近付け
る。週に４または５日間、日毎におおよそ同じ時間、１
時間のトレーニングセッションを行う。このトレーニン
グセッションは、30秒毎に与える条件付け刺激を伴う12
0回のトライアルから成る。条件付け刺激（光と音）を
与えることで１つのトライアルを開始する。このラット
が、この条件付け刺激を15秒間受ける間に、オペラント
レバーを下げることによる応答を示すと、このトライア
ルを停止し、そしてこの動物にCARを与える。この条件
付け刺激中に応答しなかった場合、条件付けでない刺
激、即ち光と音を５秒間伴う0.7mAのショックを与え
る。もしこのラットが10秒以内にそのレバーを下げた場
合、このショックとトライアルを停止し、そして回避応
答として記録する。もしこのラットがそのUCS（ショッ
ク）の間に該レバーを下げることができない場合、ショ
ックを10秒間与えた後、このトライアルを停止し、そし
て回避が失敗したとして応答無しとして記録する。トラ
イアル間のレバー押し下げは無効とする。もしラットが
２週間90％のCARレベルで履行する場合、その後、ベー
スライン履行が安定化するまで試験スケジュールに従っ
て（以下を参照）週に２回実験を行う。如何なる薬剤を
投与する前でも、２週間CARが90％もしくはそれ以上の
率であることが必要である。
ED50値の測定 トレーニングを行ったラットを用い、連続して２日
間、日毎に同じ時間に同じ試験チャンバ内で１時間のセ
ッションで試験を行う。これらのセッションは、１分毎
に１回で60回のトライアルから成る。条件付け刺激を15
秒間（最大）与え、そして条件付けでない刺激を５秒間
（最大）与える。第１日目、このトライアルを行うに先
立って、この試験化合物のための前処理時間に相当する
時間に、賦形剤溶液をこれらのラットに投与する。この
投与ルートおよび賦形剤の体積もまた、この試験化合物
のそれに適合させる。第１日目で90％以上のCARを示し
た動物にのみ、第２日目の試験化合物を与える。
統計上の計算：以下の方法でED50値（CARの平均数を対
照平均の50％に低下させるに必要な用量）を測定する。
賦形剤で前処理した日に比較した、薬剤処理した日のCA
R変化パーセントが、鍵となる測定値である。下記の式
を用いて、CARの変化パーセント（％変化）を測定す
る。
％変化CAR＝（（第２日目の％CAR/第１日目のCAR％） ×100）−100 負の数は、CARのブロックを示しており、一方正の数
は、CARが上昇したことを示している。１群のラットに
関する平均％変化として試験結果を報告する。下記の如
く、回避に対する失敗、即ちこの化合物が示す一般的な
鎮静作用の可能性の尺度を、各々の動物に関して計算し
た。
％失敗＝回避の失敗数／トライアル数 ％失敗、即ち回避しないこともまた、群の平均として
報告する。回避の失敗を厳密に監視し、そして失敗が10
回生じたらセッションを停止する。線形回帰分析を用い
て、ED50値および95％信頼限界を計算する。CAR試験の
結果を表１−５に示す。
これらの表およびそこに示す式において、OiPrはイソ
プロポキシであり、Meはメチルであり、MeOはメトキシ
であり、Etはエチルであり、Phはフェニルであり、ｎ−
Buはノルマルブチルであり、cC6H11はシクロヘキシルで
あり、BOCはｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Acは
アセチルであり、そしてNTは、その特別な試験で試験し
なかったことを示している。回避失敗数は、特に明記さ
れていない限り、CAR5mg/kgで示す。塩形態のコラムが
ハイフンで満たされている場合、これは、この化合物を
遊離塩基として評価したことを示している。融点コラム
がハイフンで満たされている場合、これは、この化合物
が室温で油状であることを示している。
レセプタ結合アッセイ オスのWistarラットから調製したP2画分（シナプトソ
ーム膜）を用いて、化合物が示すドーパミンD2結合活性
を測定した。このD2アッセイでは、線条からのP2画分を
用い、リガンドである3H−スピペロンを0.05nMの濃度で
用い、そしてブランク測定として1mMのハロペリドール
を用いた。37℃の3mMの燐酸カリウム緩衝液中で45分間
培養を行った。このような条件下における特異的結合
は、全結合の75％を構成しており、そして公知薬剤のい
くつかに関するK1値は、ハロペリドールの場合0.37nMで
あり、そしてクロザピンの場合、82nMであった。
この試験化合物の与えられた濃度で、トリチウム化リ
ガンドの結合が阻害されるパーセントを計算することに
よって、この分析で得られるデータを解析した。ここで
与えるK1値は、濃度−阻害曲線のロジット解析から得た
ものである。
ラットにおけるカタレプシー試験 Clineschmidt,B.V.;McKenry,M.A.;Papp,N.L.;Pfluege
r,A.B.;Stone,C.A.;Totaro,J.A.;Williams,M.J.、Phar
m.Exp.Therap.1979、208、406−476に記述されているよ
うにして、このカタレプシー試験を行った。Charles R
iverから入手したオス（170−240g）のSprague−Dawley
ラットの前足を、優しく、黒色コルク（高さ3.5cm）の
上に置いた後、この前足が取り除かれるまでの時間を記
録した。各々のラットに対して、このコルクに対して最
大で60秒間のトライアルを３回行った。これらの３回お
トライアルの合計を、各々のラットに関するスコアとし
て採用した。ラットがそれの前足を該コルクの上に置い
たままにする180秒間（最大時間）のパーセントとし
て、パーセントカタレプシーを定義した。常規基準に対
して、60分間および240分間の前処理時間を用いた。各
々の試験セッションにおいて、２つの対照群を用い、食
塩水（または賦形剤）で処理した動物を負の対照として
用い、そしてハロペリドールで処理した動物を正の対照
として用いた。最大カタレプシーの時間（60または240
分）で、化合物に関する用量応答を測定した。この試験
の結果を表６に示す。
イヌにおけるアポモルフィン誘発嘔吐のブロック この操作は、Janssen,P.A.J.;Niemegeers,C.J.E.;Sch
ellekens,K.、Arzn.−Forch.1965、15、1196−1206に記
述されている操作を改良したものである。むかつきを生
じさせるアポモルフィンHCl試験用量を用いて、これら
の動物を処理した後、試験化合物が示すそのむかつきを
ブロックする有効性を測定した。この有効性は、通常、
ドーパミン拮抗作用の結果である（Niemegeers,C.J.Jan
ssen,P.A.J.、Life Sciences、1976、24、2201−221
6）。試験するに先立って少なくとも16時間、動物に食
物を与えなかったが水は自由に与えた。いくつかの前処
理の１つの後、アポモルフィンHCl s.c.の試し用量1mg/
kgを与え、そして次の20分間の間に生じるむかつきの数
を記録した。これらの群の開始時、そして試験を開始し
て１週間後、その試し用量のアポモルフィンHClを投与
するに先立って、全てのイヌを食塩水で前処理した。こ
の食塩水で前処理した動物の全てがむかつきを生じた。
この試験過程中、２−21日の試験の間に、各々のイヌに
対して５から11回の試験を行った。データを解析して、
アポモルフィンHCl誘発嘔吐をブロックするに必要なED
50用量を測定した。これらの動物に関する50％むかつき
ブロックに対する計算服用量および95％信頼限界をPROB
IT解析で決定した。この試験の結果を表７に示す。
ラットガラスビード試験 末端結腸が示す前方突進運動性に対する化合物の作用
を評価する目的で、このラットガラスビード試験を用い
る。体重が50−90gのオスのCharles−Riverラットを、
水を与えながら、個々のケージの中で少なくとも18時間
断食させる。次に、ラットの群に、適当な前処理時間、
示したルートで服用させる。次に、直径が4mmのガラス
棒を用い、肛門を通して、4mmのガラスビードを末端結
腸の中に3.5cm挿入する。その後、上が開いているガラ
ス製ジャーの中にラットを入れ、そして60分間観察す
る。このビードが圧出される時間を各々のラットに関し
て記録する。60分経ってもこのビードを排出しないラッ
トを剖検して、この結腸の中にビードが存在しているこ
とを確認する。０−15分間の排出時間は、便秘治療で使
用可能であることを意味している。40−60分の値は、下
痢治療における利用性を示唆している。16−39の値に関
しては、この試験で不活性であると見なす。平均排出時
間およびこれらの平均標準誤差として表８の中にデータ
を示す。分散の一方向解析およびFisherのLSD比較を用
いて、統計学的解析を行う。0.05未満の確率を、統計学
的に有意であると見なす。
自然発性的高血圧症ラット試験（SHR） 動脈圧を直接測定する目的で、成熟したオスのSHR（3
50−450g）［Tac:N（SHR）FBR］、Taconic Farms、Ger
mantown、New Yorkを準備し、個々のケージの中に入
れ、そしてカテーテル開通性を保証する目的で一定した
動脈内輪液に維持する。ラットに対して、７日間の手術
後回復期間を置くことで、塩／水バランスおよび体重を
完全に回復させる。ラットに賦形剤もしくは薬剤処理群
を割り当てる（ｎ＝３群）。１％のメチルセルロース賦
形剤の中に薬剤を均一に懸濁させた後、強制栄養法を用
いて経口投与する。これらの拘束されていない意識の有
るラットから、服用後最初の２時間は15分毎にそしてそ
の後24時間に渡り時間毎に連続してパラメーターをサン
プリングした後、平均を取った。薬剤に関係のない、日
ごとの変化を考慮する目的で、薬剤処理したSHRにおけ
るパラメーター各々に関する24時間曲線を、同時に行う
対照群で得られるそれと比較する。平均の標準被験者間
誤差は、動脈圧力パラメーターに関しては約5mm水銀で
あり、そして心臓率に関しては約11pbmであるため、同
時に行う対照との差が10mm水銀以上および22pbm（2SE
M）以上の場合、薬剤関連活性と見なす。これらの判断
基準に合致する最大差を達成する全てのパターンから、
開始点と期間を計算する。
本発明の薬学組成物を製造する目的で、活性材料とし
ての本発明の１殊以上の化合物もしくはそれらの塩類
を、通常の薬学コンパンド化技術に従う薬学担体（この
担体は、投与、例えば経口もしくは非経口に臨まれてい
る調剤の形態に応じて幅広い種類の形態を取り得る）と
一緒に密に混合する。経口服用形態の組成物の製造で
は、通常の薬学媒体のいずれかを用いることが可能であ
る。従って、液状の経口調剤、例えば懸濁剤、エリキシ
ル剤および液剤に適切な担体および添加剤には、水、グ
リコール類、オイル類、アルコール類、風味剤、防腐
剤、着色剤などが含まれ、そして固体状経口調剤、例え
ば粉剤、カプセルおよび錠剤に適切な担体および添加剤
には、澱粉、糖類、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、分
解剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは、投与が簡
単であるため、最も有利な経口服用形態の代表であり、
この場合、固体状の薬学担体が明らかに用いられてい
る。望まれるならば、錠剤は、標準的技術で糖衣もしく
は腸コートされていてもよい。非経口用担体には、通
常、無菌水が含まれているが、例えば溶解性または防腐
性を補助するための他の材料も含まれていてもよい。注
射可能懸濁液も製造することが可能であり、この場合、
適当な液状担体、懸濁剤などが用いられ得る。これらの
薬学組成物は、該活性材料を、服用単位当たり、例えば
錠剤、カプセル、粉剤、注射、茶さじ１杯など当たり、
好適には約50から約100mg含んでいるが、他の単位服用
量も利用され得る。
抗精神病薬剤としての治療学的使用では、本発明の化
合物は、１日当たりの体重1kg当たり約0.5から5mg、よ
り好適には１−3mgの量で投与され得る。しかしなが
ら、この服用量は、患者の要求、処理すべき状態のひど
さ、および用いる化合物に応じて変化し得る。特別な場
合の最適な用量を決定するのは、本分野の技術者の範囲
内である。
以下に示す実施例を用いて本発明を説明するが制限す
ることを意図したものではない。実施例１、６および10
−19は、実施例に従う表に挙げる特定化合物の製造を説
明しており、一方他の実施例は、反応図式で記述した中
間体の製造を説明するものである。
特定実施例： 実施例１ 塩酸１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）
フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］
ピペリジン（3:2）（CP＃53） 70mLのTHF中の塩化３−（クロロメチル）ベンゾイル
（6mL、42.3ミリモル）溶液を、ジイソプロピルエチル
アミン（33.1mL、0.19モル）で処理した。この溶液をア
セトン／ドライアイス浴中で冷却し、そして２分間かけ
てピペリジン（4.18mL、42.3ミリモル）で処理した。５
分後、その氷浴を取り外しそしてこの溶液を周囲温度に
まで温めた。全体で１時間後、フマル酸Ｎ−（２−イソ
プロポキシフェニル）ピペラジン（14.45g、43ミリモ
ル）を加えた。この溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、
還流下で７時間撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却
した後、水そして塩化メチレンで処理した、有機層を取
り出し、乾燥（MgSO4）した後、濾過した。この生成物
をシリカゲル（EtOAc/ヘキサン6:4）で精製し、iPrOHに
溶解させ、濃HCl（約2.5mL）で処理した後、エチルエー
テルと一緒にすり潰した。この得られる固体をiPrOH/エ
チルエーテルから再結晶することで、融点が222−227℃
の白色粉末が9.1g（45％）得られた。CDCl3中の1H NMR
は、その割り当てた構造を支持していた。
元素分析:C26H35N3O2・1.5HClに関する計算値:C、65.
57;H、7.72;N、8.82;Cl、11.17。測定値:C、65.77;H、
7.89;N、8.78;Cl、11.07。
最初のアミン開始材料、塩化（３−クロロメチル）ベ
ンゾイル、およびアリールピペラジインまたはアリール
ピペリジンの選択に関して必要な修飾を行い、実施例１
で記述した一般的方法またはそれを若干変更した方法を
用いて、化合物＃２−16、18−23、25−27、29−44、46
−65、68−72、74−85、87−96および98を製造した。詳
細には、ピペリジンをシスおよびトランス2,5−ジメチ
ルピロリジン混合物に置き換えることで化合物＃２を製
造した。化合物＃３の合成では、Ｎ−（２−イソプロポ
キシフェニル）ピペラジン（IPP）の代わりにＮ−（２
−シアノフェニル）ピペラジンを用いそしてピペリジン
の代わりにシス−2,6−ジメチルピペリジンを用いるこ
とを伴う。化合物＃４では、ピペリジンの代わりにシス
およびトランス（ヘキサヒドロ）インドリン混合物が必
要であった。化合物＃５の製造では、ピペリジンの代わ
りにインドリンを用いた。化合物＃６では、IPPの代わ
りにＮ−（２−ピリミジニル）フェニルピペラジン、塩
化（３−クロロメチル）ベンゾイルの代わりに塩化２−
メトキシ−５−（クロロメチル）ベンゾイル、そしてピ
ペリジンの代わりにシス−2,6−ジメチルピペリジンが
必要であった。化合物＃７では、塩化（３−クロロメチ
ル）ベンゾイルの代わりに塩化２−ニトロ−５−（クロ
ロメチル）ベンゾイルを用いた。化合物＃８では、IPP
の代わりにＮ−（フェニル）−２−メチルピペラジンを
用いた。化合物＃９−11の製造では、IPPの代わりにそ
れぞれＮ−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピペ
ラジン、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−シス−2,5−
ジメチルピペラジンおよびＮ−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジンそしてピペリジンの代わりにシス−2,6−ジメ
チルピペリジンを用いた。化合物＃12および13の合成で
は、ピペリジンの代わりにそれぞれ2,2,6,6−（テトラ
メチル）ピペリジンおよび（Ｓ）−２−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジンを用いた。化合物＃14では、
IPPの代わりにＮ−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラジ
ンそしてピペリジンの代わりにシス−2,6−ジメチルピ
ペリジンを用いた。化合物＃15の製造では、IPPの代わ
りに４−［２−（イソプロポキシ）フェニル］ピペリジ
ン（XVII）、塩化（３−クロロメチル）ベンゾイルの代
わりに塩化２−メトキシ−５−（クロロメチル）ベンゾ
イル、そしてピペリジンの代わりにシス−2,6−ジメチ
ルピペリジンを用いた。化合物＃16では、ピペリジンの
代わりに（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン
が必要であった。化合物＃18では、IPPの代わりにＮ−
（２−メチルフェニル）ピペラジンそしてピペリジンの
代わりに２−カルブエトキシピペリジンが必要であっ
た。化合物＃19の合成では、ピペリジンの代わりに２−
カルブエトキシピペリジンを用いた。化合物＃20の製造
では、IPPの代わりにＮ−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジンそしてピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−（ヒドロ
キシメチル）ピロリジンを用いた。化合物＃21の合成で
は、ピペリジンの代わりに２−（ヒドロキシメチル）ピ
ペリジンを用いる必要があった。化合物＃22は、IPPの
代わりにＮ−（２−フルオロフェニル）ピペリジンを用
いて合成した。化合物＃23は、IPPの代わりにＮ−（２
−ピリミジニル）ピペラジンそしてピペリジンの代わり
にインドリンを用いて製造した。化合物＃26は、ピペリ
ジンの代わりに２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを
用いて製造した。化合物＃27は、ピペリジンの代わりに
Ｎ−［２−［MeCH（OH）CH2O］Ph］ピペラジンを用いて
合成した。化合物＃29は、塩化（３−クロロメチル）ベ
ンゾイルの代わりに塩化２−メトキシ−５−（クロロメ
チル）ベンゾイルを用いて製造した。化合物＃30では、
IPPの代わりに７−（Ｎ−ピペラジニル）ベンゾフラン
を用いる必要があった。化合物＃31では、IPPとピペリ
ジンの代わりに７−（Ｎ−ピペラジニル）ベンゾフラン
とホモピペラジンを用いる必要があった。化合物＃32で
は、IPPの代わりに３−（Ｎ−ピペラジニル）ベンゾチ
アゾールを用いた。化合物＃33では、IPPの代わりに５
−（Ｎ−ピペラジニル）ベンゾジオキサンを用いる必要
があった。化合物＃34の合成では、IPPの代わりに５−
（Ｎ−ピペラジニル）ベンゾジオキサンそしてピペリジ
ンの代わりにホモピペリジンを用いる必要があった。化
合物＃35は、IPPの代わりに１−（Ｎ−ピペラジニル）
ナフタレンを用いて合成した。化合物＃36では、IPPの
代わりにＮ−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニル］
ピペラジンが必要であった。化合物＃37の製造では、IP
Pの代わりに２−（Ｎ−ピペラジニル）ピリミジンを用
いた。化合物＃38では、IPPの代わりにXVIIを用いる必
要があった。化合物＃39では、IPPの代わりにXVIIそし
てピペリジンの代わりにホモピペリジンを用いる必要が
あった。化合物＃40では、IPPの代わりにXVIIそしてピ
ペリジンの代わりにシス−2,6−ジメチルピペリジイン
を用いる必要があった。化合物＃41では、IPPの代わり
にXVIIそしてピペリジンの代わりにモルホリンを用いる
必要があった。化合物＃42では、ピペリジンの代わりに
４−カルブエトキシピペリジンを用いる必要があった。
化合物＃43では、ピペリジンの代わりにＮ−（メチル）
フェネチルアミンを用いる必要があった。化合物＃45で
は、ピペリジンの代わりに1,4−ジオキサ−８−アザス
ピロ［4.5］デカンを用いる必要があった。化合物＃46
では、IPPの代わりにＮ−（2,5−ジメトキシフェニル）
ピペラジンを用いる必要があった。化合物＃47では、IP
Pの代わりにＮ−（2,5−ジメトキシフェニル）ピペラジ
ンそしてピペリジンの代わりにピロリジンを用いる必要
があった。化合物＃48では、IPPの代わりにＮ−（2,6−
ジメトキシフェニル）ピペラジンを用いる必要があっ
た。化合物＃49では、IPPの代わりにＮ−（３−ニトロ
フェニル）ピペラジンを用いる必要があった。化合物＃
50では、ピペリジンの代わりにIPPを用いる必要があっ
た。化合物＃51、52、54、55および56では、ピペリジン
をそれぞれアザシクロブタン、ピロリジン、ホモピペリ
ジン、アザシクロオクタンおよびモルホリンに置き換え
る必要があった。化合物＃57、58、59、60および61で
は、ピペリジンをそれぞれ3,3−ジメチルピペリジン、
４−メチルピペリジン、シス−2,6−ジメチルピペリジ
ン、1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−（ジメトキシ）イソ
キノリン、およびシスとトランスパーヒドロイソキノリ
ン混合物に置き換える必要があった。化合物＃62、63お
よび64では、ピペリジンをそれぞれＮ−（フェニル）ピ
ペラジン、Ｎ−（カルブエトキシ）ピペラジン、および
Ｎ−（ベンジル）ピペラジンに置き換える必要があっ
た。化合物＃65では、IPPとピペリジン両方の代わりに
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを
用いる必要があった。化合物＃68、69、70、71および72
では、ピペリジンをそれぞれジエチルアミン、ジブチル
アミン、Ｎ−（メチル）ブチルアミン、シクロヘキシル
アミンおよびＮ−（メチル）シクロヘキシルアミンに置
き換える必要があった。化合物＃74、75、76および77で
は、ピペリジンをそれぞれＮ−（メチル）ベンジルアミ
ン、４−フルオロアニリン、２−アミノメチル−Ｎ−エ
チルピロリジンおよびアンモニアに置き換える必要があ
った。化合物＃78では、IPPの代わりにXXIを用いる必要
があった。化合物＃79では、IPPの代わりにXXIそしてピ
ペリジンの代わりにホモピペリジンを用いる必要があっ
た。化合物＃80では、IPPの代わりにXXIそしてピペリジ
ンの代わりにモルホリンを用いる必要があった。化合物
＃81では、IPPの代わりにＮ−（２−プロピルフェニ
ル）ピペラジンを用いる必要があった。化合物＃82で
は、IPPの代わりにＮ−（２−プロピルフェニル）ピペ
ラジンそしてピペリジンの代わりにホモピペリジンを用
いる必要があった。化合物＃83では、IPPの代わりにＮ
−（２−エトキシフェニル）ピペラジンそしてピペリジ
ンの代わりにホモピペリジンを用いる必要があった。化
合物＃84では、IPPの代わりにＮ−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジンを用いる必要があった。化合物＃85で
は、IPPの代わりにＮ−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジンそしてピペリジンの代わりにホモピペリジンを用
いる必要があった。化合物＃87、88、89、90、91および
92では、IPPをそれぞれＮ−（４−クロロフェニル）ピ
ペラジン、Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ペラジン、Ｎ−（２−クロロフェニル）ピペラジン、Ｎ
−（２−シアノフェニル）ピペラジン、Ｎ−（３−クロ
ロフェニル）ピペラジンおよびＮ−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジンに置き換える必要があっ
た。化合物＃93では、IPPの代わりにＮ−（２−クロロ
フェニル）ピペラジンそしてピペリジンの代わりにホモ
ピペリジンを用いる必要があった。化合物＃94および95
では、IPPをそれぞれＮ−（3,5−ジクロロフェニル）ピ
ペラジンおよびフェニルピペラジンに置き換える必要が
あった。化合物＃96および98では、ピペリジンをそれぞ
れ３−アザビシクロ［3.2.2］ノナンおよびＮ−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−1,6−ジアミノヘキサンに
置き換える必要があった。
更に、エステルを加水分解するための標準的鹸化反応
を用いて、化合物＃19から化合物＃24を製造した。標準
的加溶媒分解反応でメタノール中のｐ−トルエンスルホ
ン酸を用いて処理することでｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基を除去することにより、化合物＃98から化合物＃97
を製造した。同様に、化合物＃45のケタール基を酸性加
溶媒除去することで、化合物＃44を製造した。化合物＃
７の芳香族ニトロ基の標準的還元反応で、化合物＃17を
製造した。更に、化合物＃17の芳香族アミンの標準的ア
シル化で、化合物＃28を合成した。
実施例２ １−ブロモ−２−（１−メチルエトキシ）ベンゼン（XI
V） ジメチルホルムアミド（200mL）中の２−ブロモフェ
ノール（23.2mL、0.20モル）、炭酸カリウム（33.2g、
0.24モル）および２−ブロモプロパン（28.0mL、0.30モ
ル）から成る混合物を、予め加熱（60℃）したオイルバ
ス中で５時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し
てエーテルと水との間で分配した。これらの層を分離さ
せた後、この水相をエーテルで抽出した。この有機溶液
を一緒にして、多量の水そして3NのNaOH水溶液で洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、濾過した後、真空中で濃縮する
ことにより、淡黄色油状物としてXIVが39.3g（91％）得
られ、これを更に一層の精製無しに用いた。この構造
は、GC/MSおよび90MHz1HNMRで支持された。
実施例３ １−カルブエトキシ−４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−４−ピペリジノール（XV） 22℃の無水エーテル（150mL）中のMgチップ（10.07
g、0.414モル）から成る懸濁溶液に、アルゴン雰囲気
下、約0.15mLの1,2−ジブロモエタンを加えた。次に、
エーテル200mL中43.7g（0.200モル）のXIVを滴下した。
このハロゲン化アリールの50％を添加した後、この反応
物が激しく還流し始めた。このフラスコを氷浴中で冷却
した。この還流がいくらか静まった後、その氷浴を取り
外し、そして残りのハロゲン化アリールを1.5時間かけ
て加えた。この得られるグリニヤール試薬をドライアイ
ス／エーテル浴中で２時間冷却した後、34.0mL（0.221
モル）の98％１−カルブエトキシ−４−ピペリドンで処
理した。ケトン添加が終了した時点で、この反応混合物
を22℃にまで温め、そして２時間撹拌した。次に、この
反応物を冷塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その
結果としてエマルジョンが得られた。1MのHCl水溶液を
加えることで２層に分離させた。この水相を追加的エー
テルで抽出し、この有機溶液を一緒にして10％重亜硫酸
ナトリウム水溶液、1.0MのHCl、そして飽和NaHCO3で洗
浄した後、乾燥（K2CO3）した。濾過しそして濃縮する
ことで、粘性を示す黄色油状物としてXVが56.36g得ら
れ、これを更に一層の精製無しに用いた。この油状物の
構造は、1HNMRで支持された。
実施例４ １−カルブエトキシ−４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−ピペリジン（XVI） Parr装置を用い、55.5psigの水素圧下22℃で３日間、
XVの粗溶液（36g）、炭素上10％のパラジウム（1.80
g）、5mLの濃HClおよび125mLのMeOHを振とうした。セラ
イトを用いてこの反応物を濾過した後、濃縮して残留物
を得た。この材料をエーテルと水の間で分配した。この
有機溶液を、乾燥（MgSO4）し、濾過した後、濃縮する
ことで、明るい黄色の油状物としてXVIが29.34g得ら
れ、これを更に一層の精製無しに用いた。この構造は、
MSおよび1HNMRで支持された。
実施例５ 塩酸４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピペ
リジン（XVII） DMSO（100mL）中の粗XVI（29.3g）および水酸化ナト
リウムペレット（6.12g、0.106モル）から成る混合物
を、予め100℃に加熱したオイルバス中で４日間撹拌し
た。次に、この反応混合物を、水（200mL）の中に注ぎ
込んだ後、この粗生成物を塩化メチレンの中に抽出し
た。この塩化メチレン抽出液をMgSO4上で乾燥し、濾過
した後、濃縮することで、暗褐色の粗油状物が21.34g得
られた。この油状物を1NのHCl水溶液に溶解させた後、
エーテルで洗浄した。この酸性水溶液を3NのNaOHで塩基
性にした後、この生成物を塩化メチレンの中に抽出し
た。これらの塩化メチレン抽出液を一緒にして、乾燥
（MgSO4）し、濾過した後、濃縮することで、半固体が1
3.34g得られた。この材料をiPrOHの中に溶解させた後、
濃HClを用いて酸性にすることで、pHを３にした。この
酸性にした溶液をエーテルで希釈することにより、その
一塩酸塩を沈澱させ、これを濾過で集めた後、真空下で
乾燥することにより、ベージュ色の粉末としてXVIIが1
1.21g得られた。この構造はMSで支持された。
実施例６ 塩酸１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）
フェニル］−１−ピペリジニル］メチル］ベンゾイル］
ピペリジン（CP＃38） Ｎ−メチルピロリジノン（15mL）中のXVII（3.75、0.
0146モル）、Ｎ−［３−（クロロメチル）ベンゾイル］
ピペリジン（3.45g、0.0145モル）およびトリエチルア
ミン（4.50mL、0.0322モル）から成る懸濁混合物を、予
め加熱したオイルバス（80℃）の中で18時間撹拌した。
この反応混合物を塩化メチレンと水の間で分配した。相
分離させた。この有機相を多量の水で洗浄し、乾燥（Mg
SO4）し、濾過した後、濃縮することで、褐色油状物が
5.90g得られた。この材料を、クロロホルム中４％のMeO
Hを用いたシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィ
ーにかけた後、これをその相当するHCl塩に変化させる
ことで、オフホワイト針状物としてCP＃38が2.66g得ら
れた。この構造は、1H NMR、MSおよびIRで支持された。
元素分析:C27H36N2O2・HClに関する計算値:C、70.95;
H、8.16;N、6.13;Cl、7.76。測定値:C、70.69;H、7.91;
N、5.71;Cl、7.70。
実施例７ ４−フルオロ−１−メチルエトキシ−１−ニトロベンゼ
ン（XIX） ジメチルホルムアミド（63.0mL）中の５−フルオロ−
２−ニトロフェノール（XVIII、10.0g、63.6ミリモ
ル）、炭酸カリウム（8.84g、64.0ミリモル）および２
−ブロモプロパン（6.00mL、63.6ミリモル）から成る懸
濁しているオレンジ色の懸濁混合物を、アルゴン雰囲気
下22℃で撹拌した。１日後、更に2.0mLの２−ブロモプ
ロパンを加え、そしてこの得られる混合物を60℃で１日
間加熱した。次に、この反応混合物を塩化メチレンと3N
のNaOHの間で分配した。この有機層を分離し、そして塩
基性の水層を、追加的塩化メチレンで抽出した。この有
機溶液を一緒にして、水（５×200mL）で洗浄し、乾燥
（MgSO4）し、濾過した後、濃縮することで、オレンジ
色油状物が12.02g（95％）得られ、これはGCで95％の純
度を有しており、更に一層の精製無しに用いた。この構
造は、MSおよび90MHz1H NMRで支持された。
実施例８ ４−フルオロ−２−メチルエトキシアニリン（XX） Parr装置を用い、53psigの水素圧下22℃で２時間、無
水エタノール（100mL）中のXIX（9.50、45.3ミリモル）
および炭素上10％のパラジウム（0.50g）から成る溶液
を振とうした。セライトを用いてこの反応物を濾過し、
クロロホルムで希釈し、乾燥（MgSO4）し、濾過した
後、濃縮することで、紫色の油状物が8.37g得られ、こ
れはGCで97％の純度を有しており、更に一層の精製無し
に用いた。この構造は、GC/MSおよび1H NMRで支持され
た。
実施例９ １−（４−フルオロ−２−メチルエトキシフェニル）ピ
ペラジン（XXI） クロロベンゼン（70mL）中のXX（8.35g、47.9ミリモ
ル）、塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン（12.83g、
71.9ミリモル）およびトリエチルアミン（10.00mL、71.
7ミリモル）から成る粗溶液を、還流下で25時間加熱し
た。次に、この暗褐色の反応混合物を3NのNaOHと塩化メ
チレンとの間で分配した。この有機層を分離し、乾燥
（MgSO4）し、濾過した後、濃縮することで、褐色油状
物が15.9g得られた。この粗遊離塩基をMeOHの中に溶解
させ、フマル酸（5.25g）で処理した後、エーテルで希
釈した。この一フマル酸塩を沈澱させ、濾過で集めた
後、60℃の真空オーブン中で乾燥することにより、褐色
固体が11.38g得られ、これを更に一層の精製無しに用い
た。この構造はMSおよび90MHz1H NMRで支持された。
実施例10 フマル酸１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイ
ル］−２−ピペリドン（CP＃66） ２−ピペリジノン（10.0g、0.101モル）、ピリジン
（16.35g、0.207モル）およびベンゼン（300mL）から成
る溶液を、氷浴の中で冷却し、そして塩化３−（クロロ
メチル）ベンゾイル（19.2g、0.102モル）溶液を５分間
かけて滴下することで処理した。この得られる溶液を周
囲温度で一晩撹拌した。次に、水（300mL）を加えた。
この有機層を分離し、1NのHCl（200mL）そして水200mL
づつで３回洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過した後、濃
縮することで、黄色油状物が16.5g得られた。冷却しな
がらエーテルを加えることで、クリーム色した結晶性固
体が7.25g得られた。このＨ−1NMRは所望構造に一致し
ていた。
上で製造した中間体（6.25g、0.025モル）、フマル酸
Ｎ−（２−メチルエトキシフェニル）ピペラジン（8.40
g、0.025モル）、ヨウ化カリウム（4.50g、0.027モ
ル）、トリエチルアミン（9.57g、0.095モル）およびＮ
−メチル−２−ピロリジノン（50mL）から成る混合物
を、周囲温度で5.5時間撹拌し、水（250mL）で処理した
後、エチルエーテル（100mL）の中に抽出した。この有
機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、濾過した後、濃縮す
ることで、オレンジ色油状物が6.3g得られた。この材料
を、200gのフラッシュシリカゲル（EtOAc/塩化メチレ
ン、1:1）で精製することにより、透明な油状物としてC
P＃66が3.40g得られた。この油状物をiPrOH（20mL）中
のフマル酸（0.90g）で処理することにより、白色固体
が得られ、これをiPrOHから再結晶することで、融点が1
31.5−133℃の白色粉末としてCP＃66が1.80g（13％）得
られた。DMSO−d6中のＨ−1NMRはこの割り当てた構造に
一致していた。
元素分析:C26H33N3O3・C4H4O4に関する計算値:C、65.
32;H、6.76;N、7.62。測定値:C、65.28;H、6.87;N、7.4
1。
この反応のアミド開始材料またはアリールピペラジン
成分を変化させることで、同様に、化合物＃67、73およ
び86を製造した。詳細には、化合物＃67の製造では、ピ
ペリジノンの代わりに２−アザシクロオクタノンを用い
る必要があった。化合物＃73では、ピペリジノンの代わ
りにＮ−（メチル）アセトアミドを用いる必要があっ
た。化合物＃86では、IPPの代わりにＮ−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジンそしてピペリジノンの代わりに
２−アザシクロオクタノンを用いる必要があった。
実施例11 二塩酸１−［４−［［４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイ
ル］ピペリジン（CP＃103） 20gのフマル酸Ｎ−（２−メチルエトキシフェニル）
ピペラジンを含んでいる溶液をNaOH水溶液と塩化メチレ
ンの間で分配した。この有機層を取り出し、そして水層
を更に塩化メチレンで３回洗浄した。この有機層を乾燥
（MgSO4）し、濾過した後、濃縮することで、このピペ
ラジンの遊離塩基が12.5g得られ、これはTLCで純粋であ
った。この油状物を、100mLのTHF、臭化４−ブロモベン
ジル（16.3g、65.3ミリモル）およびトリエチルアミン
（9.1mL、65.3ミリモル）で処理した。この溶液を周囲
温度で一晩撹拌し、EtOAcで処理し、水で洗浄した後、
この生成物を1NのHClの中に抽出（３回）したが、この
有機層にヘキサンを加えることで、この抽出を容易にし
た。これらの水抽出液を一緒にして、塩基性（約pH10、
NaOH）にした後、この生成物を塩化メチレンの中に抽出
（２回）し、乾燥（MgSO4）し、濾過した後、濃縮する
ことで、黄色油状物が20.5g（89％）得られた。ファス
ト−アトム−ボンバードメント（fast−atom−bombardm
ent）MS:m/e389（Ｍ＋１）。
上で製造した油状物（7g、18ミリモル）および5.36mL
（54ミリモル）のピペリジンから成る混合物を、Cl2Pd
（PPh3）２（0.81ミリモル、4.5モル％）で処理した
後、１気圧のCO下95−105℃で８時間加熱した。その
後、この混合物を冷却し、そして水および塩化メチレン
で処理した。この有機層を取り出し、乾燥（MgSO4）
し、濾過した後、濃縮することで、油状物が得られ、こ
れを、２本のWaters Prep 500 HPLCカラム（EtOAc/
ヘキサン、45:55）で精製することにより、TLCで純粋な
黄色油状物が3.35g得られた。この油状物をiPrOHに溶解
させ、Milliporeフィルターで濾過し、濃HCl水溶液（1.
5mL）で処理した後、エーテルと一緒にすり潰した。こ
の得られる白色固体沈澱物を、塩化メチレン／エーテル
から再結晶し、真空下70℃で一晩乾燥することにより、
融点が205−208℃の白色粉末としてCP＃103が2.9g（32
％）得られた。CDCl3中の1HNMRはこの割り当てた構造を
支持していた。
元素分析:C26H35N3O2・2.HCl・0.25H2Oに関する計算
値:C、62.59;H、7.51;N、8.42;Cl、14.21;H2O、0.90。
測定値:C、62.67;H、7.83;N、8.16;Cl、13.87;H2O、2.8
2。
同様にして、この反応シーケンスで臭化４−ブロモベ
ンジルの代わりに臭化４−ブロモフェネチルを用いるこ
とで化合物＃99を製造した。
実施例12 二塩酸１−［２−［［４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイ
ル］ピペリジン（CP＃111） 100mLのTHF中の臭化２−（ブロモメチル）ベンゾイル
（12.03g、43.28ミリモル）溶液を、窒素下−78℃に冷
却した。この溶液をピペリジン（4.28mL、43.3ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（27.2mL、195ミリモル）
で処理した。これによってかなりの量の白色沈澱物が生
じた。この溶液をゆっくりと温めた。この溶液の温度が
約０℃になった時点で、フマル酸Ｎ−（２−メチルエト
キシフェニル）ピペラジン（27.2mL、195ミリモル）を
加えた。この溶液を、70℃のオイルバス中で１時間温め
た。次に、この混合物を水そして塩化メチレンで処理し
た。この塩化メチレン層を分離し、乾燥（MgSO4）し、
濾過した後、濃縮することで、褐色油状物が24g得られ
た。この油状物を、高圧液クロ（ヘキサン/Et3N、9:1）
で精製した。この溶媒系は、TLCで高い純度の生成物を
2.5g含んでいる画分を与えた。これをiPrOHの中に溶解
させ、Milliporeフィルターで濾過し、濃HCl水溶液（1.
13mL）で処理した後、この生成物をエーテルと一緒にす
り潰した。この得られる固体を、iPrOH/エーテルから再
結晶することで、融点が192.5−196℃の白色粉末として
CP＃111が1.7g（８％）得られた。DMSO−d6中の1HNMRは
この割り当てた構造に一致していた。
元素分析:C26H35N3O2・2.HClに関する計算値:C、63.1
5;H、7.54;N、8.50;Cl、14.34。測定値:C、63.16;H、7.
65;N、8.63;Cl、13.92。
反応シーケンスで最初のアミン成分を変化させること
により、同様にして、化合物＃108−110、112および113
を製造した。詳細には、化合物＃108、109、110、112お
よび113の製造では、ピペリジンをそれぞれ４−（カル
ブエトキシ）ピペリジン、3,3−（ジメチル）ピペリジ
ン、モルホリン、Ｎ−（メチル）シクロペンチルアミン
およびホモピペリジンに置き換える必要があった。
実施例13 １−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェ
ニル］−１−ピペラジニル］メチル］フェニルスルホニ
ル］４−ヒドロキシピペリジン（CP＃107） CCl4（40mL）の中でＮ−ブロモスクシニミド（6.27
g、0.035モル）、塩化ｍ−トルエンスルホニル（6.72
g、0.035モル）およびベンゾイルパーオキサイド（0.67
g、0.0019モル）を一緒にした後、還流下で２時間加熱
した。この反応混合物を濾過した後、CCl4で洗浄した。
この濾液を濃縮することで、粘性を示す黄色油状物とし
て塩化ｍ−ブロモメチルベンゼンスルホニルが9.74g得
られた。
塩化ｍ−ブロモメチルベンゼンスルホニル（2.50g、
0.0093モル）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（10mL）お
よび塩化メチレン（20mL）から成る混合物を氷水浴中で
０−５℃に冷却した後、４−ヒドロキシピペリジン（0.
99g、0.0097モル）と20mLの塩化メチレンから成る溶液
で処理した。この得られる混合物を０℃で１時間撹拌
し、室温に温めた後、一晩撹拌した。この有機層を分離
した後、水層を塩化メチレンで抽出した。これらの有機
層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過した後、蒸発
させることで、3.16gの油状物が得られた。この材料、
Ｎ−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン（2.14
g、0.0097モル）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン
（1.32g、1.78mL、0.01モル）およびTHF（40mL）から成
る溶液をアルゴン下で12時間還流に加熱し、冷却した
後、蒸発させた。この残渣を塩化メチレンと3Nの水酸化
ナトリウム溶液の間で分配し、この有機層を分離した。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させること
で油状物が得られ、これを、溶離剤としてメタノール：
エタノール：塩化メチレン（1:1:98）を用いたフラッシ
ュシリカ使用クロマトグラフィーで精製することによ
り、１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）
フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］フェニルスル
ホニル］−４−ヒドロキシピペリジン（CP＃107）が得
られた。この材料をジエチルエーテルに溶解させた後、
無水の塩酸とジエチルエーテルの溶液に加えた。この得
られるスラリーを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した
後、THF中で1.5時間撹拌した。濾過した後、真空中65℃
で乾燥することにより、融点が127−130℃の塩酸塩が1.
90g（33％）得られ、この構造は1HNMRおよびMSで支持さ
れた。
元素分析:C25H35N3O4・2HCl・H2O・0.75テトラヒドロ
フランに関する計算値:C、54.36;H、7.33;N、6.79;H
2O、2.90。測定値:C、54.45;H、7.53;N、6.45;H2O、2.9
7。
実施例14 １−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェ
ニル］−１−ピペラジニル］メチル］チオベンゾイル］
ピペリジン（CP＃１） １−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フ
ェニル］−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］ピ
ペリジン（CP＃36、3.86g、0.0092モル）およびトルエ
ン（50mL）から成る溶液を、2,4−ビス（４−メトキシ
フェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4
−ジスルフィド（2.22g、0.0055モル）で処理した後、
この得られる混合物を90℃で１時間加熱した。この反応
物を冷却した後、トルエン（50mL）を添加し、そして過
剰の3N水酸化ナトリウムと一緒に完全混合した。この有
機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮することで、油
状残渣が得られた。この材料を、塩化メチレン中1.5−
2.5％のメタノールを用い、フラッシュシリカ使用クロ
マトグラフィーにかけることで、CP＃１が得られ、これ
を、エーテル系塩酸中でその塩酸塩に変換した。3.61g
（77％）、融点221−224℃（分解、補正せず）。この構
造割り当ては、1HNMR、化学イオン化MSおよびIRデータ
で支持された。
元素分析:C26H35N3OS・HClに関する計算値:C、61.60;
H、7.30;N、8.23。測定値:C、61.48;H、7.47;N、8.28。
実施例15 しゅう酸１−［４−［２−［４−［２−（１−メチルエ
トキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］ベン
ゾイル］ピペリジン（CP＃99） 該フマル酸塩を重炭酸塩水溶液で処理した後、クロロ
ホルムの中に抽出することで褐色油状物（30.6g、139ミ
リモル）を生じさせ、これを200mLの無水DMSOの中に溶
解させることで、２−イソプロポキシフェニルピペラジ
ンの遊離塩基を製造した。この溶液に、臭化４−ブロモ
フェネチル（44.0g、167ミリモル）、ヨウ化ナトリウム
（4.85g、37.5ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン（73.6g、570ミリモル）を加えた。この溶液
をアルゴン下で３日間撹拌した。次に、この反応混合物
を重炭酸塩飽和水溶液に注いだ後、これをエーテルで数
回抽出した。このエーテル抽出液を一緒にし、重炭酸塩
水溶液および食塩水で続けて洗浄し、乾燥（MgSO4）
し、濃縮することで、粘性を示す褐色固体が得られた。
この材料を、Waters Delta Prep 3000 LC装置（35
％ヘキサン−ジクロロメタンから純粋なジクロロメタ
ン）で精製することにより、明るい褐色固体として所望
のアラルキルピペラジンが34.9g（62％）得られた。こ
の材料（5.0g、12.4ミリモル）、ピペリジン（3.17g、3
7.2ミリモル）およびCl2Pd（PPh3）２（0.39g、0.558ミ
リモル）から成る混合物を、１気圧の一酸化炭素下100
℃で３日間加熱した。TLC分析は、約40％が新しい生成
物に変換したことを示していた。更に0.39gのパラジウ
ム触媒を上記反応混合物に加えた後、更に４日間加熱し
た。この反応混合物を冷却した後、この得られる黒色固
体にクロロホルムと水を加えた。層分離させた後、この
水層をクロロホルムで数回抽出した。このクロロホルム
抽出液を一緒にし、乾燥（Na2SO4）し、濃縮すること
で、暗褐色の油状物が得られ、これを、フラッシュシリ
カゲル（10％ヘキサン−クロロホルムから純粋なクロロ
ホルム）で精製することにより、緑色固体として純粋な
110（遊離塩基）が1.13g得られた、この材料をアセトン
に溶解させた後、しゅう酸（0.33g）を加えた。ジエチ
ルエーテルとヘキサンを加えると、クリーム色した沈澱
物が溶液から生じてきた。この固体をメタノール／エー
テルから再結晶することで、融点が202−205.5℃の化合
物＃99が0.69g（13％）得られた。DMSO−d6中の1HNMRは
この割り当てた構造を支持していた。
元素分析:C27H37N3O2・1.1C2H2O4に関する計算値:C、
66.27;H、7.48;N、7.99。測定値:C、66.00;H、7.67;N、
7.84。
実施例16 フマル酸１−［４−［４−［４−［２−（１−メチルエ
トキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］−４−オキソ
ブチル］ベンゾイル］ピペリジン（CP＃100） 該フマル酸塩を重炭酸塩水溶液で処理した後、クロロ
ホルムの中に抽出することで褐色油状物（41.0g、186ミ
リモル）を生じさせ、これを435mLの無水DMSOの中に溶
解させることで、２−イソプロポキシフェニルピペラジ
ンの遊離塩基を製造した。この溶液に、４′−ブロモ−
４−クロロブチロフェノン（58.4g、223ミリモル）、ヨ
ウ化ナトリウム（6.49g、50.2ミリモル）およびN,N−ジ
イソプロピルエチルアミン（98.6g、763ミリモル）を加
えた。この溶液をアルゴン下で７日間撹拌した。この反
応混合物を重炭酸塩飽和水溶液に注いだ後、これをエー
テルで数回抽出した。このエーテル抽出液を一緒にし、
重炭酸塩水溶液および食塩水で続けて洗浄し、乾燥（Mg
SO4）し、濃縮することで、粘性を示す褐色固体が得ら
れた。この材料を、Waters Delta Prep 3000 LC装
置（45％ヘキサン−ジクロロメタンから純粋なジクロロ
メタン）で精製することにより、明るい褐色固体として
所望のハロブチオフェノンピペラジンが19.0g（23％）
得られた。この材料（5.0g、11.2ミリモル）、ピペリジ
ン（2.87g、33.7ミリモル）およびCl2Pd（PPh3）２（0.
35、0.505ミリモル）から成る混合物を、１気圧の一酸
化炭素下100℃で20時間加熱した。TLC分析は、約60％が
新しい生成物に変換したことを示していた。更に0.35g
のパラジウム触媒を上記反応混合物に加えた後、更に20
時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、この得ら
れる黒色固体にクロロホルムと水を加えた。層分離させ
た後、この水層をクロロホルムで数回抽出した。このク
ロロホルム抽出液を一緒にし、乾燥（Na2SO4）し、濃縮
することで、暗褐色の油状物が得られ、これを、フラッ
シュシリカゲル（クロロホルムから１％メタノール−ク
ロロホルム）で精製することにより、金色褐色油状物と
して生成物の純粋な遊離塩基（化合物＃100の遊離塩
基）が1.25g得られた。この材料をアセトンに溶解させ
た後、フマル酸（0.30g）を加えた。ジエチルエーテル
とヘキサンを加えると、ふわふわした白色沈澱物が溶液
から生じてきた。この固体をアセトン／エーテルから再
結晶することで、融点が154−155.5℃のアリールピペラ
ジンオキソブチルベンズアミド＃100が0.74g（11％）得
られた。DMSO−d6中の1HNMRはこの割り当てた構造を支
持していた。
元素分析:C29H39N3O3・1.1C4H4O4に関する計算値:C、
66.27;H、7.23;N、5.31。測定値:C、66.26;H、7.09;N、
6.77。
実施例17 二しゅう酸１−［４−［４−［４−［２−（１−メチル
エトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］−４−ヒド
ロキシブチル］ベンゾイル］ピペリジン（CP＃101） 無水エタノール200mL中の上記化合物100（4.98g、10.
4ミリモル）から成る溶液に、ナトリウムボロハイドラ
イド（0.47g、12.5ミリモル）を加えた。この反応混合
物をアルゴン下で20時間撹拌した後、氷中で冷却した。
冷1N塩酸（20mL）を滴下し、そしてこの反応混合物を１
分間撹拌した後、炭酸カリウム固体で塩基性にした。こ
の得られる混合物をクロロホルムで抽出した。このクロ
ロホルム抽出液を一緒にし、乾燥（Na2SO4）し、濃縮す
ることで、緑色の泡状物が得られ、これを、フラッシュ
シリカゲル（１％メタノール−クロロホルムから５％メ
タノール−クロロホルム）で精製することにより、黄色
泡状物として純粋なアルコールが1.25g得られた。この
化合物を熱メタノールに溶解させた後、しゅう酸（0.33
g）を加えた。エーテルとヘキサンを加えると、白色沈
澱物が生じた。この固体をメタノール／エーテルから再
結晶することで、融点が141−144.5℃の化合物101が0.4
4g（９％）得られた。DMSO−d6中の1HNMRはこの割り当
てた構造を支持していた。
元素分析:C29H41N3O3・2C2H2O4に関する計算値:C、6
0.08;H、6.88;N、6.37。測定値:C、60.32;H、6.99;N、
6.56。
実施例18 二臭化水素酸１−［４−［４−［４−［２−（１−メチ
ルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］ブチル］
ベンゾイル］ピペリジン（102） 95％エタノール100mL中の化合物101（3.20g、6.67ミ
リモル）、炭上20％の水酸化パラジウム（1.00g）およ
び濃塩酸（1.7mL、20.0ミリモル）から成る混合物を、P
arrボトルの中で一緒にした。この混合物を60psiの水素
下50℃で８日間振とうした。この反応混合物を冷却した
後、Dicaliteを通して濾過した。この濾液を濃縮するこ
とで、オリーブ緑色の泡状物が得られた。この材料に重
炭酸塩飽和水溶液とクロロホルムを加えた。この得られ
る混合物をDicaliteに通した後、層分離させた。この水
層をクロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出液
を一緒にし、乾燥（Na2SO4）し、濃縮することで、明る
い褐色油状物が得られ、これを、フラッシュシリカゲル
（１％メタノール／クロロホルム）で精製することによ
り、金色褐色油状物として純粋な化合物102（遊離塩
基）が2.46g得られた。この化合物を熱メタノールに溶
解させた後、濃HBr（1.1mL）を加えた。エーテルとヘキ
サンを加えると、黄褐色の沈澱物が生じた。この固体を
メタノール／エーテルから再結晶することで、融点が19
7.5−198.5℃の化合物102が1.36g（32％）得られた。DM
SO−d6中の1HNMRはこの割り当てた構造を支持してい
た。
元素分析:C29H41N3O2・2.0HBrに関する計算値:C、55.
69;H、6.93;N、6.72;Br、25.55。測定値:C、55.44;H、
7.11;N、6.49;Br、24.68。
実施例19 しゅう酸１−３−［［４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−１−ピペラジニル］−１−エチル］ベ
ンゾイル］ピペリジン水化物（CP＃25） １−［２−（メチルエトキシ）フェニル］ピペラジン
（IPP、7.28g、0.033モル）、３−アセチルベンゾニト
リル（4.80g、0.033モル）およびチタンイソプロポキサ
イド（11.74g、0.041モル）から成る混合物を室温で２
時間撹拌し、80℃に数分間加熱した後、室温に冷却し
た。メタノール（150mL）を加え、そしてこの混合物を
加熱することで、固体の大部分を溶解させた。室温に冷
却した後、ナトリウムボロハイドライド（2.27g、0.060
ミリモル）を分割して加えた後、この混合物を室温で一
晩撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いてこの反
応混合物を濃縮した後、この残渣を3NのNaOH/CH2Cl2間
で分配させた。この有機層を分離し、乾燥（K2CO3）
し、濾過した後、蒸発させることで、油状残渣が得ら
れ、これを、フラッシュグレードのシリカに通し、溶離
剤として4:1ヘキサン:EtOAcを用いることにより、油状
物として３−［１−［４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］ベンゾニ
トリルが得られた（1.55g、13.5％）。
この材料（1.55g、4.4ミリモル）、10NのNaOH（10m
L）およびEtOAc（10mL）から成る溶液を８時間還流させ
た後、室温で一晩撹拌した。この反応物を蒸発で濃縮し
た後、この残渣を水（50mL）に溶解させた。酢酸（5m
L）を添加することで白色沈澱物を生じさせ、これを濾
過することにより、白色固体として３−［１−［４−
［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラ
ジニル］エチル］安息香酸が1.26g（77％）得られた。
この材料をDMF（11mL）に溶解させた後、1,1′−カル
ボニルジイミダゾール（0.32g、0.002モル）を室温で分
割して加えることにより処理した。この反応物を室温で
1.5時間撹拌した後、ピペリジン（0.314g、3.7モル）で
処理した。更に２時間撹拌した後、水（105mL）を加え
そしてこの混合物をエーテルで抽出した。このエーテル
層を飽和NaCl溶液で洗浄し、分離させ、乾燥（K2CO3）
し、濾過した後、蒸発させることにより、黄色油状物
（0.60g）として化合物＃25（遊離塩基）が得られた。
この材料をEtOHに溶解させた後、しゅう酸（0.17g、0.0
019モル）で処理した。エーテルを添加することにより
固体を沈澱させ、これを濾過で集めることにより、融点
が124−130℃の白色固体として化合物＃25（しゅう酸
塩）が0.123g（14％）得られた。1HNMRおよびマススペ
クトル分析はこの割り当てた構造を支持していた。
元素分析:C27H37N3O2・C2H2O4・H2Oに関する計算値:
C、64.07;H、7.60;N、7.73;H2O、3.31。測定値:C、64.2
9;H、7.37;N、7.64;H2O、1.22。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 225/02 Ｃ０７Ｄ 225/02 241/04 241/04 295/00 295/00 Ａ 307/79 307/79 317/58 317/58 319/18 319/18 401/12 ２３９ 401/12 ２３９ 417/04 417/04 491/113 491/113

Claims (38)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中、 Ａは、ＮまたはCHであり、 Ｗは、ＣまたはSOであり、 R1およびR2は、ＨまたはC1−C4アルキルであり、 ｎ＝０−４であり、 R3およびR4は、両方共Ｈであるか、或はそれらの一方が
    Ｈで他方がC1−C4アルキルもしくはヒドロキシルである
    か、或は両方が酸素として一緒になってカルボニル基を
    構成しているが、但しｎ＝０の時R3およびR4が酸素とし
    て一緒になることはできないものとし、 R5およびR6は、独立して、Ｈ、C1−C8アルキル、C1−C8
    アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、C1−C8
    アルキルチオ、アミノ、C1−C8モノもしくはジ−アルキ
    ルアミノ、またはC1−C8アルキルアミドのいずれか１つ
    から選択され、 R7は、ＷがＣの場合ＯまたはＳであり、ＷがSOの場合の
    R7はＯであり、 R8およびR9は、独立して、Ｈ、C1−C8アルキル、C1−C8
    アミノアルキル、フェニル、置換フェニル、アラルキル
    （ここで、このアルキル部分はC1−C8である）、C1−C8
    アシル、C3−C10シクロアルキルのいずれか１つから選
    択されるか、或は−NR8R9が一緒になって、環の中にこ
    の環Ｎに加えて１個以上のヘテロ原子、例えばＳ、Ｏま
    たはＮを含んでいてもよい、未置換もしくは置換されて
    いてもよい飽和もしくは不飽和の、４−10個の環原子を
    有する環を形成していてもよいか、或は任意に−NR8R9
    は、２−４員炭素部分と結合して、飽和もしくは不飽和
    の、置換もしくは未置換の、縮合二環状環を形成してい
    てもよいか、或は任意にNR8R9は、少なくとも２個の炭
    素原子とＳまたはＯから選択される２個以下のヘテロ原
    子を含んでいる４員部分と結合して、飽和もしくは不飽
    和の、置換もしくは未置換の、スピロ環状環系を形成し
    ていてもよく、 Arは、アリール、ヘテロアリールまたは置換アリールで
    あり、ここで、このアリールは、独立して、C1−C8アル
    キル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、C1−C8ア
    ルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1−C8アル
    キルチオ、ハロゲン、ニトロ、C1−C8ハロアルキル、ア
    ミノまたはC1−C8モノもしくはジ−アルキルアミノの１
    個以上で置換されていてもよく、 但し、ＡがＮで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8およびR9
    が水素で、ＷがSOで、R7がＯであるとき、Arはピリジニ
    ル以外の基であるものとする］ で表される化合物およびそれらの許容酸付加塩。
  2. 【請求項２】Arが式II: ［式中、 Ｂは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ
    およびＳ原子の数の合計が多くとも２であることを条件
    として環の中にＯ、ＳまたはＮのいずれかからの０−３
    個のヘテロ原子と共に５−７個の環原子を有する全体も
    しくは部分的に不飽和の環状基を形成しており、そして
    この環の中のＮ原子は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアル
    キルまたはアシルのいずれか１つから選択されるR12で
    置換されていてもよく； R10およびR11は、独立して、アルキル、C3−C7シクロア
    ルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、ヒ
    ドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、
    アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、モノ−
    もしくはジ−アリールアミノ、ヒドロキシル、アミノ、
    アルキル−、アルコキシ−、アミノ−、モノ−もしくは
    ジ−アルキルアミノ−カルボニル、ニトロ、シアノ、ハ
    ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ−スル
    ホニルのいずれか１つから選択され、 R10はまた、オキソまたはチオキソ基でもよく、 ｍは、０−３であり、そして ｐは、０−２である］ で表される縮合環系である請求の範囲１の化合物。
  3. 【請求項３】Ｂが、そのフェニル基の２個の炭素原子と
    一緒になって、少なくとも１個が酸素原子である５個の
    環原子を含んでいる、全体もしくは部分的に不飽和の環
    を形成しており、ここで、R10およびR11は、独立して、
    アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シア
    ノ、ハロゲン、トリフルオロメチルのいずれか１つから
    選択されるが、但しR6がそのピペラジン環に対してメタ
    またはオルソ位置にあることを条件とし、そしてここ
    で、ｍおよびｐの各々が０−２の値を有する、請求の範
    囲２の化合物。
  4. 【請求項４】ｍおよびｐの各々が０に等しい請求の範囲
    ３の化合物。
  5. 【請求項５】R10またはR11がアルキル基を含んでいる場
    合、上記基が１−５個の炭素原子を有しており、そして
    R10またはR11がシクロアルキル基を含んでいる場合、こ
    の環系が３−７個の環原子を有しておりそして置換基を
    含めた炭素原子の数が10個以下である、請求の範囲２の
    化合物。
  6. 【請求項６】Arがアルコキシ基で置換されているフェニ
    ルであり、ＡがＮであり、ｎ＝０であり、そしてR1、
    R2、R3およびR4がＨである、請求の範囲１の化合物。
  7. 【請求項７】該アルコキシ基がｉ−プロポキシである請
    求の範囲６の化合物。
  8. 【請求項８】R8R9が−NR8R9として一緒になって４−８
    個の環原子を有する環を形成しており、この環が飽和で
    あり、そしてこのＮに加えて更にＮ、ＯまたはＳのいず
    れかから選択される１個以下のヘテロ原子を含んでい
    る、請求の範囲１の化合物。
  9. 【請求項９】該４−８員環が未置換である請求の範囲８
    の化合物。
  10. 【請求項１０】該４−８員環が、C1−C8アルキル、C1−
    C8アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシ、
    アラルキル、オキソまたはチオの１個以上で置換されて
    おり、ここでフェニルが、C1−C8アルキル、C1−C8アル
    コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C8アルキ
    ルチオ、ジ−アルキルアミノ（ここで、各々のアルキル
    はC1−C8である）、C1−C8アルキルアミノ、ニトロ、ま
    たはモノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル（こ
    こで、各々のアルキルはC1−C8である）の１つ以上で置
    換されていてもよい、請求の範囲８の化合物。
  11. 【請求項１１】該−NR8R9の４−10員環が、２−４員炭
    素部分と結合して縮合環を形成するに先立って飽和して
    いる、請求の範囲１の化合物。
  12. 【請求項１２】該スピロ環状環系を生じさせる目的で用
    いる４員部分が、２個の炭素原子で分離されている２個
    の酸素原子を含んでいる、請求の範囲１の化合物。
  13. 【請求項１３】ＷがＣであり、R5がＯでありそしてR6お
    よびR7の各々がＨである請求の範囲６の化合物。
  14. 【請求項１４】ＷがSOであり、R5がＯでありそしてR6お
    よびR7の各々がＨである請求の範囲６の化合物。
  15. 【請求項１５】ＷがＣであり、R5がＳでありそしてR6お
    よびR7の各々がＨである請求の範囲６の化合物。
  16. 【請求項１６】−NR8R9が一緒になって４−８個の環原
    子を有する飽和環を形成している請求の範囲８の化合
    物。
  17. 【請求項１７】Arが置換フェニルでありそしてこれがC1
    −C8アルキル、C1−C8アルコキシ、シアノ、C1−C8アル
    キルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチ
    ル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ
    の１つ以上で置換されている、請求の範囲１の化合物。
  18. 【請求項１８】ArがC1−C8アルキル、C1−C8アルコキ
    シ、ハロゲンまたはハロアルキルの１つ以上で置換され
    ており、そして−NR8R9が一緒になって４−８個の炭素
    環原子を有する飽和環を形成しており、そしてこのＮが
    この環の中のただ１つのヘテロ原子である、請求の範囲
    12の化合物。
  19. 【請求項１９】式（I a）： ［式中、 R8およびR9は、独立して、Ｈ、C1−C8アルキル、フェニ
    ル、置換フェニル、C6−C15アラルキル、C1−C8アシ
    ル、C4−C10シクロアルキルのいずれか１つから選択さ
    れるか、或は−NR8R9が一緒になって、環の中にＳ、
    Ｏ、Ｎから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでい
    てもよい、置換もしくは未置換の飽和もしくは不飽和で
    あってもよい、４−10個の環原子を有する環を形成して
    いてもよいか、或は−NR8R9が一緒になって、置換もし
    くは未置換の飽和もしくは不飽和であってもよいスピロ
    環系を形成していてもよく、 R12およびR13は、Ｈ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキ
    シ、シアノ、C1−C8アルキルチオ、ハロゲン、ハロアル
    キル、アミノ、またはC1−C8モノ−もしくはジ−アルキ
    ルアミノのいずれか１つから選択される］ を有する化合物およびそれの薬学的許容酸付加塩。
  20. 【請求項２０】R12がC1−C8アルコキシである請求の範
    囲19の化合物。
  21. 【請求項２１】−NR8R9が一緒になって５−７個の炭素
    原子を有する環を形成している、請求の範囲19の化合
    物。
  22. 【請求項２２】こはく酸１−［３−［［４−［２−（１
    −メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メ
    チル］ベンゾイル］ピペリジンの式で表される請求の範
    囲19の化合物。
  23. 【請求項２３】一塩酸ヘキサヒドロ−１−［３−［［４
    −［２−（１−メチルエトキシ）−フェニル］−１−ピ
    ペラジニル］−メチル］ベンゾイル］−1H−アゼピンの
    式で表される請求の範囲19の化合物。
  24. 【請求項２４】過塩素酸１−［３−［［４−（1,4−ベ
    ンゾジオキサン−５−イル）−１−ピペラジニル］−メ
    チル］ベンゾイル］ピペリジン（5:7）の式で表される
    請求の範囲19の化合物。
  25. 【請求項２５】二塩酸１−［２−［［４−［２−（１−
    メチルエトキシ）フェニル−１−ピペラジニル］メチ
    ル］ベンゾイル］ピペリジンの式で表される請求の範囲
    19の化合物。
  26. 【請求項２６】塩酸１−［３−［［４−［２−（１−メ
    チルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチ
    ル］ベンゾイル］−2,6−ジメチルピペリジンの式で表
    される請求の範囲19の化合物。
  27. 【請求項２７】治療学的有効量で存在している請求の範
    囲１の化合物と薬学的許容担体とを含んでいる抗精神病
    薬組成物。
  28. 【請求項２８】精神病状態を治療するに充分な量の請求
    の範囲１の化合物を上記治療が必要とされている状態の
    人間以外の動物に投与することを含む、人間以外の動物
    における精神病状態の治療方法。
  29. 【請求項２９】上記状態が精神分裂病である請求の範囲
    28の方法。
  30. 【請求項３０】Arが、C1−C8アルコキシで置換されてい
    るフェニルである、請求の範囲28の方法。
  31. 【請求項３１】−NR8R9が一緒になって４−８個の炭素
    原子を有する環を形成している、請求の範囲30の方法。
  32. 【請求項３２】該化合物がこはく酸１−［３−［［４−
    ［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラ
    ジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジンの式で表され
    る請求の範囲28の方法。
  33. 【請求項３３】該化合物が一塩酸ヘキサヒドロ−１−
    ［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）−フェニ
    ル］−１−ピペラジニル］−メチル］ベンゾイル］−1H
    −アゼピンの式で表される請求の範囲28の方法。
  34. 【請求項３４】該化合物が過塩素酸１−［３−［［４−
    （1,4−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
    ニル］−メチル］ベンゾイル］ピペリジン（5:7）の式
    で表される請求の範囲28の方法。
  35. 【請求項３５】該化合物が二塩酸１−［２−［［４−
    ［２−（１−メチルエトキシ）フェニル−１−ピペラジ
    ニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジンの式で表される
    請求の範囲28の方法。
  36. 【請求項３６】該化合物が塩酸１−［３−［［４−［２
    −（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニ
    ル］メチル］ベンゾイル］−2,6−ジメチルピペリジン
    の式で表される請求の範囲28の方法。
  37. 【請求項３７】該化合物が一塩酸１−［３−［［４−
    ［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペリ
    ジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジンの式で表され
    る請求の範囲28の方法。
  38. 【請求項３８】治療学的用途を有する請求の範囲１の化
    合物。
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