JPH06502870A - 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類発明の背景 抗精神病薬が精神の病気、例えば精神分裂病の症状を軽減することは知られてい る。上記薬剤の例には、フェノチアジン誘導体、例えばプロマシン、タロルプロ マジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびプロメタシンなど、チオキサンチ ン類、例えばクロルプロチキセンなど、ブチロフェノン類、例えばハロペリドー ルおよびクロザピンなどが含まれる。これらの薬剤は、精神分裂病の治療で有効 性を示し得るが、実際、クロザピンを除く全ては、錐体外路の副作用、例えば顔 面筋痙章または晩発性運動障害を生じる。抗精神病薬は数年または数十年に渡っ て患者に投与される可能性があるため、このような際だった副作用は、回復を複 雑にすると共に更にその個人を社会から隔離する可能性を有している。

本発明の化合物に若干構造上の類似性を有する化合物が、ＥＰＯ出願８８．３０ ９．５８１．２、米国特許番号４，７７２．６０４；４，７８２゜０６１　；４ ，３６２，７３８　＋３．９８８，３７１　：４．６６６．９２４　；４．９３ １，４４３および４．９９２．４４１に記述されている。他の若干類似した化合 物が、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｃｈｅｍ、ＣＩ　ｉｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９８８．２６ ．１０５およびＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、１９９１．３４．２１３３に記述さ れている。

本発明は、抗精神病薬効果を有すると共に錐体外路の総体的症状の様な副作用が 最小限であるか或は低下しており、そして従来技術で公知のいくつかの化合物に 比較して上昇した酸安定性を有する、新規な化合物を記述する。

一般式■二 Ａｒ、Ｗ、Ａ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および ｎは、以下に定義するのと同じであるコを有する化合物は、動物およびヒトの精 神病状態、例えば精神分裂病などの治療で有効な効力のある抗精神病薬である。

これらの多くは、従来技術の化合物と比較して、錐体外路の副作用を誘発する傾 向が低下しておりモして／または改良された酸安定性を示す。本発明の化合物は また、中心的な神経系に関する他の障害、例えば不安および攻撃性などを治療す るに有効であり得る。更に、式Ｉで表される特定の化合物は、便秘、下痢、嘔吐 および高血圧症の治療に有効である。本発明の化合物はまた、他の幅広い治療学 的用途を有する。

発明の詳細な記述 本発明は、一般式Ｉ： で表される化合物を意図したものである。

Ａは、ＮまたはＣＨである。

Ｗは、ＣまたはＳＯである。

Ｒ＋およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルである。

ｎ＝ｏ−４である。

Ｒ３およびＲ４は、両方共Ｈであるか、或はそれらの一方がＨで他方がＣ，−Ｃ ４アルキルもしくはヒドロキシルであるが、或は両方が酸素として一緒になって カルボニル基を構成しているが、但しｎ＝ｏの時Ｒ３およびＲ４が一緒になって カルボニルを構成することはできないものとする。

Ｒ５およびＲ６は、独立シテ、Ｈ，Ｃ１Ｃａ７／ｌｚ＋ル、Ｃ，−ｃ、アルコキ シ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、アミノ、Ｃ， −Ｃ８モノもしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ，−Ｃ，アルキルアミドのい ずれか１つから選択される。好適には、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ，Ｃ， −Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ニトロ、アミ人またはＣ，−Ｃ８アル キルアミドのいずれが１つから選択される。

Ｒ７は、ＷがＣの場合０またはＳであり、ＷがｓＯの場合のＲ７はＯである。

Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、フェニル、置換フェニ ル、アラルキル（ここで、このアルキル部分はＣ，−Ｃ，である）、アルコキシ カルボニルアミド、アシル、Ｃ，−Ｃ，。シクロアルキルのいずれか１つから選 択されるか、或は−ＮＲ’Ｒ’が一緒になって、環の中　−にこの環Ｎに加えて 更に１個以下のへテロ原子、例えばＳ、ＯまたはＮ（より好適には、この追加的 ヘテロ原子はＮまたはＯであり、更により好適には、この追加的ヘテロ原子は○ であり、最も好適には、追加的ヘテロ原子無しである）を含んでいてもよい、飽 和もしくは不飽和、好適には飽和の、置換もしくは未置換の、４−１０個、好適 には４−８個の環原子を有する環を形成していてもよいか、或は任意に、この− ＮＲＢＲ９環は２−４員炭素部分と結合して、飽和もしくは不飽和の、置換もし くは未置換の、縮合二環状環を形成していてもよいか、或は任意にこのＮＲ’Ｒ ”環は、少なくとも２個の炭素原子とＳまたはＯ１好適にはＯから選択される２ 個以下のへテロ原子を含んでいる４員部分と結合して、飽和もしくは不飽和、好 適には飽和の、置換もしくは未置換の、スピロ環状理系を形成していてもよい。

より好適には、このＮがこの環の中のただ１つのへテロ原子である５−７個の環 原子を含んでいる一ＮＲ”Ｒ’環と該２−４員炭素部分が結合して、縮合環系を 形成している。最も好適には、該２−４員炭素部分と縮合する前の−ＮＲ８Ｒ’ 環は飽和されている。

Ａｒは、フェニルまたはナフチルの如きアリール、ヘテロアリールまたは置換ア リールであり、ここで、このアリールは、独立して、ｃｌ−〇Ｂアシルル、シク ロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ，−Ｃ＠アルコキン、アリールオキシ、ヒ ドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＣｒＣａア ルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキル、アミノまたはＣ，− Ｃ，モノもしくはジ−アルキルアミノの１個以上で置換されていてもよい。アル コキシ、例えばｉ　−プロポキシまたはメトキシが現在のところ好適な置換基で ある。ハロゲンとしてのこの置換基は、好適にはフッ素、塩素または臭素である 。任意に存在していてもよいヒドロキシルまたはヒドロキシアルキル基は、エス テル化もしくはエーテル化されていてもよい。適切なヘテロアリール環の例は、 ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダジル、ビロール 、フラン、チオフェン、トリアゾリルおよびチアゾリルである。好適なヘテロア リール環は、ピリミジニルおよびピリジニルである。より好適には、Ａｒは置換 フェニルである。

Ａｒはまた、式１Ｉ： ［式中、 Ｂは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、酸素原子と硫黄原子の数の 合計が多（とも２であることを条件として環の中に群ＯＳＳおよびＮからの０− ３個のへテロ原子が存在していてもよい５−７個の環原子を有する全体もしくは 部分的に不飽和の環状基を形成しており、そしてこの環の中の窒素原子は、Ｈ１ 特表十６−５０２８７０　（５） Ｃ，−Ｃ，アルキル、ヒドロキシアルキルまたはＣｒ　Ｃｍアシルのいずれか１ つから選択されるＲ１２で置換されていてもよく：Ｒ１°およびＲｌ　ｌは、ア ルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニルもしくはヘテロアリール、ヒ ドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキ ルチオ、アリールチオ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ −アリールアミノ、ヒドロキシル、アミン、アルキル−、アルコキシ−、アミノ −または七ノーもしくはジ−アルキルアミノ−カルボニル、ニトロ、シアノ、ハ ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたは七ノーもし くはジ−アルキルアミノスルホニルのいずれか１つから選択されてもよ（、Ｒ” はまた、オキソまたはチオキソ基でもよく、変数ｍは、０−３の値を有し、そし て ｐは、Ｏ−２の値を有し、 より好適には、Ｒ１’およびＲ１’は、アルコキシ、ハロゲンまたはシアノのい ずれかから選択される〕 を有する縮合環系であってもよい。

式ＩＩ部分にとってより好適な値は下記の通りである：Ｂが、そのフェニル基の ２個の炭素原子と一緒になって、少なくとも１個の酸素原子を含む５個の原子を 含んでいる全体もしくは部分的に不飽和の環を形成している。ＲＩ　ＯおよびＲ ”が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたは トリフルオロメチルである。ＲＩＯおよびＲ”が、より好適にはアルコキシ、ハ ロゲンまたはシアノのいずれかから選択される。ＲＩＧが、好適には該ピペラジ ン／ピペリジン基に対してメタまたはオルソ位にある。変数ｍおよびｐがＯ−２ の値を有する。

上記化合物の特に好適な亜属は、ｍおよびｐの各々が０の値を有する化合物であ る。

Ｒ１’またはＲ”がアルキル基を含む場合、これは好適には、１−５個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である。シクロアルキル基としての基Ｒ １°またはＲ”は、３−７個の環原子を有しておりそして全体として全ての置換 基を含めて１０個以下の炭素原子を有する理系から成っている。Ｒ”またはＲ” がヒドロキシアルキル基の場合、上記基は好適には１−５個の炭素原子を含んで いる。ハロゲン原子としてのＲ”またはＲ”は、好適にはフッ素、塩素または臭 素である。任意に存在していてもよいヒドロキシルまたはヒドロキシアルキル基 はエステル化もしくはエーテル化されていてもよい。

ＲＩＧまたはＲ１＋が置換フェニルである場合、これは、ＣｒＣ＊アルキル、Ｃ ，−ＣＳアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃａアルキルチオ 、ジアルキルアミノ（ここで、各々のアルキルはＣ，−Ｃ８である）、Ｃｌ−０ ８アルキルアミノ、ニトロ、またはモノもしくはジ−アルキルアミノスルホニル （ここで、各々のアルキルはＣ，−Ｃ，である）の１つ以上で置換されていても よい。

−ＮＲ”Ｒ’が一緒になって環、縮合理系またはスピロ環状環系を形成する場合 、上記環は、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、フェニル、置換フェ ニル（ここで、このフェニルは、ＲＩＯもしくはＲ”の置換フェニルで挙げた置 換基のいずれかで置換されていてもよい）、ヒドロキシ、アラルキル（ここで、 このアルキル部分はＣ，−Ｃ，、オキソまたはチオキソである）、例えばベンジ ルの１つ以上で置換されていてもよい。この−ＮＲ’Ｒ’環のための好適な置換 基は、Ｃ，−Ｃ８アルキル２、ヒドロキシまたはオキソである。該縮合環系に好 適な置換基はＣ，−Ｃ。

アルコキシである。該スピロ環状環系は、好適には未置換および飽和である。

−ＮＲ”Ｒ４が一緒になって４−１０個の環原子を有する環を形成している好適 な理系の例には、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒド ロアゾシン、オキサジンおよび２．６−シンチルピペリジンが含まれる。

−ＮＲ８Ｒ’に好適な縮合環系の例は、式ＩＩＩおよびＩｖで表される。

−ＮＲＩＲ＠の定義でここに用いるスピロ環系は、２つの環が有するただ−１つ の共通員である単一原子によって環の結合が生じている２つの理系である。特に 好適なスピロ環状環は、式Ｖで表される。

ここで用いるアルキルおよびアルコキシは、特に明記されていない限り、単独も しくは置換基の一部として用いられているか否かに拘らず、直鎖および分枝鎖が 含まれる。例えば、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチ ル−３−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘ キシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチルが含まれる。アルコキシ基は 、上に記述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生じる酸素エーテル類である 。勿論、このアルキルもしくはアルコキシ置換基が分校している場合、少なくと も３個の炭素原子が存在しているべきである。

ここで単独もしくは他の言葉との組み合わせで用いる言葉「アリール」は、芳香 族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを示している。

言葉「ヘテロアリール」は、Ｓ５０またはＮのいずれかから選択されるヘテロ原 子を１または２個含んでいる芳香族炭化水素基を意味している。

言葉「アラルキル」は、アリール基で置換されているＣ、−Ｃ，アルキル基を意 味している。言葉アシルは、特に明記されていない限り、ここではベンゾイルま たはＣ，−Ｃ，アルカノイル基を意味しており、これらは任意に置換されていて もよい。置換基に関しては、この言葉は独立して、上記置換基が２個以上可能な 場合、上記置換基は互いに同一か異なっていてもよいことを意味している。

本発明に従う化合物において、−Ｃ（Ｒ３）　（Ｒ４）−基に対するＷ置換基の 関係は、Ｗが付いているフェニル環上で１．　２−１１．　３−もしくは１．４ −関係にある。好適な化合物では、これらの２つ基は１．２−もしくは１，３− 関係にある。該Ｒ３およびＲ６置換基は、他の置換されていない環位のいずれか に存在していてもよい。

式■を有する化合物の特に好適な亜属は、式（Ｉａ）：［式中、 Ｒ８およびＲ９は、上で定義したのと同じであり、そしてＲ１２およびＲｌ　３ は、式Ｉ中のＡｒのための置換基として定義したのと同じである］ を有する化合物である。好適には、Ｒ６およびＲ９は、そのＮと一緒になって５ −８個の環原子を有する飽和環を形成しており、モしてＲｌ　１およびＲＩ３の 一方はＣ，−Ｃ，アルコキシであり、そして他方はＨである。最も好適なＣ，− Ｃ，アルコキシ基はｉ−プロポキシまたはメトキシである。

特に好適な化合物の例には下記のものが含まれる：こはく酸１−　［３−［［４ −［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］ベン ゾイル］ピペリジン；−塩酸へキサヒドロ−１−［３−［［４−［２−（１−メ チルエトキシ）フェニルコー１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］−ＩＨ− アゼピン： 過塩素酸１−　［３−［［４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１− ピペラジニルコメチル〕ベンゾイル］ピペリジン（５：　７）二塩酸１−　［２ −［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニルロー１−ピペラジニルコメチ ルコベンゾイル〕ピペリジン。

塩酸１−　［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニルコー１−ピペ ラジニルコメチル］−ベンゾイル］−２，６−シメチルピペリジン（３：２）； および 一塩酸１−　［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピ ペリジニルコメチル］ベンゾイル］ピペリジン。

式Ｉに関する本発明の定義には、例えば置換基が２−ブチルであるようなステレ オジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素が存在していることが原因となる ようなラセミ体および個々の異性体が含まれる。氷化物形態および他の溶媒和形 態の本発明の化合物も、本発明の範囲に含まれる。

使用できる式１を有する化合物の代表的な塩には、酸類、例えば塩酸、臭化水素 酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコ ール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リン ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト ルエンスルホン酸、ンクロヘキサンスルフアミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサ リチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸などと一緒に生じ る塩類、或はサッカリンと一緒に生じる塩が含まれる。上記塩類は、式■の遊離 塩基と酸とを反応させた後、この塩を回収することによって製造され得る。

Ｘ＝ＣＩＪ＋°ＶｌｌＶｌｌｌ ｌ 示すように、１，２−１１．３および１．４−二置換されているベンズアミド類 もしくはスルホンアミド類は、適当なハロゲン化／Ｘロアルキルベンゾイルもし くはハロゲン化ハロアルキルベンゼンスルホニルとの引き続く反応によって製造 され得る。必要なアミンとの最初の縮合は、非プロトン系溶媒、例えばテトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）の中で、この溶液が発熱してハロアルキル官能の反応が生 じるのを避けるよう注意して冷却しながら（例えば−７８℃から５℃の範囲）行 われる。この反応の中に存在している塩基（生じて来るＨＸを除去するための） は、典型的には、第三級アミン類、例えばトリエチルアミンまたはジ−イソプロ ピルエチルアミンであるか、或はこれはモル過剰（少なくとも）のアミン反応体 （例えばＲ’Ｒ’ＮＨ）であってもよい。このようにして生じる中間体であるハ ロアルキルベンズアミドを、次に、アリールピペラジンまたはアリールピペリジ ンと直接反応させることによって生成物を生じさせるか、或はこれを、抽出処理 および／またはクロマトグラフィーで単離してもよい。この中間体をＴＨＦ中イ ンサ・ｆチューで生成物にもって行（場合、反応を完結させるためには一般に加 熱（３０℃−６７℃）が必要である。この中間体を単離した後、個別にアリール ピペラジンまたはアリールピペリジンと反応させる場合、これに最適な溶媒は、 二極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチ ル−２−ピロリジノンである。この後者の段階で用いる塩基は、第三級アミンま たは炭酸カリウムもしくはナトリウムであってもよい。二段階方法（即ち中間体 の単離）を用いる場合、この生成物は、ある場合には、クロマトグラフィーに頼 ることなく、塩として再結晶することで純粋物として得ることが可能である。

反応図式１においてｍ＝１の時用いるハロゲン化１，２−および１゜３−ハロメ チルベンゾイルは、Ｆｌｕｋａ、ＣａｒｂｏｌａｂｓまたはＰｆａｌｔｚ　ａｎ ｄ　Ｂａｕｅｒから商業的に入手可能であるか、文献の方法もしくはそれの修飾 形を用いて製造され得る（例えば、Ｇｅｒ。

Ｏｆ　ｆ　ｅｎ、　２，８３５，４４０．１９８０年２月２８日；およびＪ。

Ｊｏｈｎｓｏｎおよび１．Ｐａｔｔｉｓｏｎ、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏ。

Ｃｈｅｍ、１９８６．２３．２４９参照）。置換基を有するハロゲン化ハロメチ ルベンゾイルもまた文献に記述されており、例えばメトキシ置換されているもの が、Ｒ，Ｑｕｅｌｅｔ他、Ｂｕｌ　１．Ｓｏｃ、ｃｈｅｍ、、Ｆｒａｎｃｅ　１ ９６９．１６９８に引用されている。これらの最終生成物を、典型的には、クロ マトグラフィーにかけることで純度を達成した後、これを許容塩形態に変化させ る。

１．３−もしくは１，４−二置換されている類似物は、上に示した誘導体と同じ 様式で製造され得る。この種類の化合物を製造するための代替方法が存在してい る。例えば、これらの１．４−二置換に関しては、下記の反応図式２に示すよう に、−酸化炭素とピペリジンを用いたブロモアリール誘導体のパラジウム仲介カ ップリングによって合成され得る（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９７４．３９．３ ３２７）。

スルホンアミド類似物（１中、Ｗ＝ＳＯ１Ｒ’＝Ｏおよびｎ＝０）の製造では、 ベンゾイルパーオキサイドに仲介させて、適当なハロゲン化トルエンスルホニル のベンジル系メチル位置をＮ−プロモスクシニミドでハロゲン化することによっ て、必要とされるハロゲン化ハロメチルスルホニルを製造することが必要である 。これらのハロゲン化ハロメチルスルホニルを、一般に、ハロゲン化ベンゾイル の場合と同様な様式で用いた（例えば反応図式１参照）。

数多くのアリールピペラジン類は、Ａｌｄｒｉｃｈ　ＣｈｅｍｉｃａＩ　Ｃｏｍ ｐａｎｙから商業的に入手可能であるか、或は従来技術で公知の標準的方法で製 造される（例えばＧ、Ｅ、Ｍａｒｔ　ｉｎ他、Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８９．３２．１０５２参照）。これらのピペラジン類（ ＶＩ　Ｌ　Ａ＝Ｎ）は、Ａｒが、式Ｉに関連して記述したのと同じであり、モし てＺが、ハロ（例えばクロロ）の様な脱離基である場合、下記の反応図式３に従 って入手可能である。

反応図式３の実施では、アミンＸＩＩをアニリンもしくは芳香族複素環式第一級 アミンＸＩと一緒に、このピペラジンＶＩ　Ｉ　（Ａ＝Ｎ）を回収しながら、ｎ −ブタノールの如き溶媒中で約５０から１５０℃に加熱する。

Ａｒが式１１部分である、式ＶＩ　Ｉ　（Ａ＝Ｎ）を有するピペラジン類は、最 初にそれぞれ１９８６年６月１５日および１９８６年８月１３日付けでＥＰ０１ ８５．４２９およびＥＰＯ１９０，４７２として公開された米国特許番号４，７ ８２，０６１　（これらの資料はここでは参照にいれられる）の中の式（２）と して記述されている。Ａｒが式ＩＩ部分である、式ＶＩ　Ｉ　（Ａ＝Ｎ）を有す る他のピペラジン類が、１９８５年４月２４日に公開されたＥＰ○１３８．２８ ０　（、これは参照にいれられる）の中の式２９として記述されている。

Ｉ、ｖａｎ　Ｗｉｊｎｇａａｒｄｅｎ他（Ｊ、Ｊｅｄ、Ｃｈｅｍ。

１９８８．３１．１９３４）の方法を用いて、表２中の化合物＃３０お゛よび３ １の製造で用いるピペラジンを製造した。下記の反応図式４に示す方法を用いて 、化合物＃１５および３８−４１の製造で用いるピペリジンを製造した。

反応図式５に示すようにして、化合物＃７８−８０の合成で用いるピペラジンを 合成した。

反応図式５ ↓ 必要とされているピペラジンで１．２−ジフルオロベンゼンを核置換すること、 例えばナトリウムアミド存在下で２．５−ジメチルピペラジンと１．２−ジフル オロベンゼンとを反応させることによって、２−フルオロピペラジニル化合物＃ ９および１ｏの製造で必要なピペラジン類を製造した。

二者択一的に、下記の反応図式６に示す方法を用いて、本発明の特定化合物を製 造することができる。

反応図式６ アリールピペラジンＩＩＶＩ　Ｉ　（Ａ＝Ｎ）を化合物ＸＸＩＩ［ここで、Ｙは 、置換反応に適切な脱離基（例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート、トリ フルオロメタンスルホネート）を表している］と縮合させて、化合物ＸＸＩＩＩ を得ることができる。この置換反応は、典型的には、一般に加熱（３０−８０℃ で２時間から４日間）しながら、塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまた は第三級アミン（例えばトリエチルアミンまたはジ（イソプロピル）エチルアミ ン）を用い、ＤＭＳ　０またはＤＭＦの如き二極性非プロトン溶媒の中で行われ る。この得られるケトン（ＸＸＩＩＩ）を、反応図式２で記述したアミノカルボ ニル化反応でアミドＸＸＩＶに変換することができる。室温（２−３０時間）の アルコール系溶媒（ＥｔＯＨ，１ＰｒＯＨ）中のナトリウムポロハイドライドを 用いてＸＸＩＶのカルボニル基を還元することにより、アルコールＸＸＶを得る ことができる。反応を容易にするための鉱酸（例えばＨＣＩ）を添加したアルコ ール系溶媒（例えばＥｔＯＨ）中の触媒水添（Ｈ２、パラジウム／炭素）方法で 更にＸＸＶを還元することにより、化合物ＸＸＶＩを得ることができる。

反応図式７に示す化学を用いても、本発明の化合物を製造することができる。

ｘｘｘ　ｘｘｒｘ 還元アミン化反応でカルボニル化合物ＸＸＶＩＩと化合物ＶＩＩを反応させるこ とで、化合物ＸＸＶＩＩＩが得られる。この反応は、チタンイソプロポキサイド 中のナトリウムボロハイドライドを用いて実施され得る。これはまた、ＶＩＩと ＸＸＶＩＩとからイミンを生じさせた後、貴金属触媒（例えばパラジウムまたは 白金）存在下で水素を用いた触媒還元を行うことで、実施することも可能である 。ＸＸＶＩＩＩのニトリル官能を加水分解してｘｘｒｘを生じさせるのは、通常 アルコール系溶媒中の還流下、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム存在下で 行われる。次に、化合物ｘｘｒｘとＲ’Ｒ＠ＮＨとを結合させてアミドＸＸＸを 生じさせるが、この変換を達成するには、ジシクロへキシルカルボジイミドまた はカルボニルジイミダゾールなどを用いる標準的反応の１つを用いる。

条件付は回避応答（ラット）のブロック試験（ｔｈｅ　Ｂｌｏｃｋｏｆ　Ｃｏｎ ｄｉｔｉｏｎｅｄ　Ａｖｏｉｄａｎｃｅ　Ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　（Ｒａｔ）　 ｔｅｓｔ）（ＣＡＲ）（Ｃｏｏｋ、Ｌ、およびＥ。

Ｗｅｉｄｌｅｙ著、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　、１９５７．６．７４０−７ ５２およびＤａｖｉｄｓｏｎ、Ａ、Ｂ、およびＥ、Ｗｅｉｄｌｅｙ著、Ｌｉｆｅ 　Ｓｃｉ、、１９７６．１８．１２７９−１２８４参照）を用いて、本発明の化 合物が示す抗精神病薬活性を測定することができる。本発明で開示する化合物に 関して上記試験を行い、そしてそのデータを表１−５に挙げる。与えた用量で活 性を示すとして表示する化合物の最小値を表す目的で、一般に、このＣＡＲ試験 における一２０％の読みを採用した。更に、中心となる神経系で見いだされる、 いくつかのレセプタに対して該化合物が示す親和力も評価し、Ｄ−２（ドパミン −２）レセプタに関する親和力も表１−５に挙げる。このレセプタのモジュレー ションは精神分裂病の治療において有効であることが一般に認められているため （Ｇ、Ｐ、Ｒｅｙｍｎｏｌｄｓ、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｓｃｉ、 　、１９９２．１３．１１６）、このレセプタに対する親和力は、これらの化合 物に関する可能な利用性を示すものである。

Ｄ−２親和力が１゜ＯＯＯｎＭもしくはそれ以下の場合、抗精神病活性を示すも のと見なした。１つの項目として、本発明の化合物はまた、ラットで際だって低 いカタレブトジェニック（ｃａｔａｌｅｐｔｏｇｅｎｉＣ）応答を表す。このカ タレブツー試験は、しばしば、抗精神病薬が示す錐体外路副作用の生じ易さを評 価する目的で採用されている。単一服用量における、好適な化合物のいくつかに 関する代表的なデータを表６に示す。今までに試験した化合物で、両方のスクリ ーンで有効な抗精神病薬活性を示さなかった化合物は、化合物＃８．２０．２４ ．２７．３６．３７．４７．４８．６５および８７のみである。抗精神病薬スク リーンでない他のスクリーンのいずれでも活性を示さなかったのは、今日までに 試験した化合物の中で化合物＃８．２０．２４．４７および４８のみであった。

化合物＃５３および５４は、イヌにおいて、アポモルフイン誘発嘔吐の特に有効 な抑制剤であることが見いだされ、そしてそのデータを表７に示す。この後者の 試験を抗精神病薬の臨床前評価で用い、そしてこれはまた、これらの化合物が嘔 吐の治療で臨床的に用いられ得ることを暗示している。

本発明の特定の化合物はまた、表８に示すように、便秘の治療、下痢および／ま たは刺激性腸症候群の治療で有効であることも示された。この活性を測定するた めに用いた試験は、以下に記述するラットガラスビード試験である。

以下に記述するところの、充分に回復しており、麻酔がかかっておらず、拘束さ れていない、自然発生的高血圧症ラット（ＳＨＲモデル）でも、化合物＃３７お よび８７を評価した。これらは、３０ｍｇ／ｋｇｐ、　ｏ、の服用量で平均大動 脈圧の低下を生じたため、活性を示すと見なした。化合物＃３７に関する低下は 、０．５時間で始まって期間３．５時間に渡り２６ｍｍ水銀であった。化合物番 号８７に関する低下は、０．２５時間で始まって期間５．７５時間に渡り３７ｍ ｍ水銀であった。

条件付は回避応答（ラット）のブロック装置：音減衰ブース（ｓｏｕｎｄ　ａｔ ｔｅｎｕａｔｅｄ　ｂｏｏｔｈｓ）の中に入れたラットオペランドチャンバ［両 方共ＣａｐｄｅｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｌｔｄ、製］をこの試験で用いた。

この試験チャンバ（８’　Ｈｘ９０−３／８’　Ｗｘ９’　Ｄ）は、アルミニウ ムと、９／１６’離れて位置しているステンレス鋼（１／８’　Ｏ，Ｄ、　）　 製７０アーグリッドバーが備わっているプレキシグラス（ｐｌｅｘｉｇｌａＳＳ ）で作られている。幅が１−１／２’のステンレス鋼製オペレーションレバーが 、該チャンバの中に３７４′突き出しており、該グリッドフロア−の２−２／８ ’上に位置している。Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの固体状態 モジュールを用いて、このグリッドフロア−を通してショック刺激を伝える。こ の試験のパラメーターおよびデータ収集を自動的に制御する。

トレーニング：Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ。

ＮＹ）から得られる体重が２００ｇ以上のオスＦｉｓｃｈｅｒ　３４４ラツトを 、随意に食物および水を与えながら、個々の入れ物に入れた。

これらのラットのトレーニングを２週間行って、この回避試験における標準レベ ル（９０％回避率）に近付ける。週に４または５日間、日毎におおよそ同じ時間 、１時間のトレーニングセツションを行う。このトレーニングセツションは、３ ０秒毎に与える条件付は刺激を伴う１２０回のトライアルから成る。条件付は刺 激（光と音）を与えることで１つのトライアルを開始する。このラットが、この 条件付は刺激を１５秒間受ける間に、オペランドレバーを下げることによる応答 を示すと、このトライアルを停止し、そしてこの動物にＣＡＲを与える。この条 件付は刺激中に応答しなかった場合、条件付けでない刺激、即ち光と音を５秒間 伴う０．７ｍＡのショックを与える。もしこのラットが１０秒以内にそのレバー を下げた場合、このショックとトライアルを停止し、そして回避応答として記録 する。もしこのラットがそのＵＣＳ　（ショック）の間に該レバーを下げること ができない場合、ショックを１０秒間与えた後、このトライアルを停止し、そし て回避が失敗したとして応答無しとして記録する。トライアル間のレバー押し下 げは無効とする。もしラットが２週間９０％のＣＡＲレベルで履行する場合、そ の後、ベースライン履行が安定化するまで試験スケジュールに従って（以下を参 照）週に２回実験を行う。如何なる薬剤を投与する前でも、２週間ＣＡＲが９０ ％もしくはそれ以上の率であることが必要である。

Ｅ　Ｄ５６値の測定 トレーニングを行ったラットを用い、連続して２日間、日毎に同じ時間に同じ試 験チャンバ内で１時間のセツションで試験を行う。これらのセツションは、１分 毎に１回で６０回のトライアルから成る。条件付は刺激を１５秒間（最大）与え 、そして条件付けでない刺激を５秒間（最大）与える。第１日目、このトライア ルを行うに先立って、この試験化合物のための前処理時間に相当する時間に、賦 形剤溶液をこれらのラットに投与する。この投与ルートおよび賦形剤の体積もま た、この試験化　−合物のそれに適合させる。第１日目で９０％以上のＣＡＲを 示した動物にのみ、第２日目の試験化合物を与える。

統計上の計算：以下の方法でＥＤ５゜値（ＣＡＲの平均数を対照平均の５０％に 低下させるに必要な用量）を測定する。賦形剤で前処理した日に比較した、薬剤 処理した日のＣＡＲ変化パーセントが、鍵となる測定値である。下記の式を用い て、ＣＡＲの変化パーセント（％変化）を測定する。

％変化ＣＡＲ＝　（（第２日目の％ＣＡＲ／第１日目のＣＡＲ％）Ｘ１００）− １００ 負の数は、ＣＡＲのブロックを示しており、一方正の数は、ＣＡＲが上昇したこ とを示している。１群のラットに関する平均％変化として試験結果を報告する。

下記の如く、回避に対する失敗、即ちこの化合物が示す一般的な鎮静作用の可能 性の尺度を、各々の動物に関して計算した。

％失敗＝回避の失敗数／トライアル数 ％失敗、即ち回避しないこともまた、群の平均として報告する。回避の失敗を厳 密に監視し、そして失敗が１０回生じたらセツションを停止する。線形回帰分析 を用いて、ＥＤ、。値および９５％信頼限界を計算する。ＣＡＲ試験の結果を表 １−５に示す。

これらの表およびそこに示す式において、ＱｉＰｒはイソプロポキシであり、Ｍ ｅはメチルであり、Ｍｅ○はメトキシであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｈはフェ ニルであり、ｎ−Ｂｕはノルマルブチルであり、ｃＣ，Ｈ，、はシクロヘキシル であり、ＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ａｃはアセチルであり、 モしてＮＴは、その特別な試験で試験しなかったことを示している。回避失敗数 は、特に明記されていない限り、ＣＡＲ５ｍｇ／ｋｇで示す。塩形態のコラムが ハイフンで満たされている場合、これは、この化合物を遊離塩基として評価した ことを示している。融点コラムがハイフンで満たされている場合、これは、この 化合物が室温で油状であることを示している。

レセプタ結合アッセイ オスのＷｉｓｔａｒラットから調製した２２画分（シナプトソーム膜）を用いて 、化合物が示すドーパミンＤ２結合活性を測定した。このＤ！アッセイでは、線 条からの２２画分を用い、リガンドである３Ｈ−スピベロンを０．０５ｎＭの濃 度で用い、そしてブランク測定として１ｍＭのハロペリドールを用いた。３７℃ の３ｍＭの燐酸カリウム緩衝液中で４５分間培養を行った。このような条件下に おける特異的結合は、全結合の７５％を構成しており、そして公知薬剤のいくつ かに関するに、値は、ハロペリドールの場合領　３７ｎＭであり、そしてクロザ ピンの場合、８２ｎＭであった。

この試験化合物の与えられた濃度で、トリチウム化リガンドの結合が阻害される パーセントを計算することによって、この分析で得られるデータを解析した。こ こで与えるＫｌ値は、濃度−阻害曲線のロジット解析から得たものである。

ラットにおけるカタレプシー試験 Ｃ１ｉｎＣ１１ｎｅｓｃｈ、Ｂ、Ｖ、；ＭｃＫｅｎｒｙ、Ｍ、Ａ、；Ｐａｐｐ、 Ｎ、Ｌ、；Ｐｆ　ｌｕｅｇｅｒ、Ａ、Ｂ、：５ｔｏｎｅ、Ｃ。

Ａ、　；Ｔｏｔａｒｏ、Ｊ、Ａ、；Ｗｉ　１１ｉａｍｓ、Ｍ、Ｊ、　、Ｐｈａｒ ｍ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、１９７９．２０８、４０６−４７６に記述されてい るようにして、このカタレプシー試験を行った。Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒか ら入手したオス（１７０−２４０ｇ）のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの 前足を、優しく、黒色コルク（高さ３．５ｃｍ）の上に置いた後、この前足が取 り除かれるまでの時間を記録した。各々のラットに対して、このコルクに対して 最大で６０秒間のトライアルを３回行った。これらの３回のトライアルの合計を 、各々のラットに関するスコアとして採用した。ラットがそれの前足を該コルク の上に置いたままにする１８０秒間（最大時間）のパーセントとして、パーセン トカタレプシーを定義した。常規基準に対して、６０分間および２４０分間の前 処理時間を用いた。各々の試験セツションにおいて、２つの対照群を用い、食塩 水（または賦形剤）で処理した動物を負の対照として用い、モしてハロペリドー ルで処理した動物を正の対照として用いた。最大カタレプシーの時間（６０また は２４０分）で、化合物に関する用量応答を測定した。この試験の結果を表６に 示す。

イヌにおけるアポモルフイン誘発嘔吐のブロックこの操作は、Ｊａｎｓｓｅｎ、 Ｐ、Ａ、Ｊ、；Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ。

Ｃ，Ｊ、Ｅ、；５ｃｈｅｌｌｅｋｅｎｓ、に、　、Ａｒｚｎ、−Ｆｏｒｅｈ、１ ９６５．１５．１１９６−１２０６に記述されている操作を改良したものである 。むかつきを生じさせるアポモルフインＨＣＩ試験用量を用いて、これらの動物 を処理した後、試験化合物が示すそのむかつきをブロックする有効性を測定した 。この有効性は、通常、ドーパミン拮抗作用の結果である（Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒ ｓ、Ｃ，Ｊ、；Ｊａｎｓｓｅｎ、Ｐ、Ａ、Ｊ、、Ｌｉ　ｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ 、　１９７５．２４．２２０１−２２１６）。試験するに先立って少なくとも１ ６時間、動物に食物を与えなかったが水は自由に与えた。いくつかの前処理の１ つの後、アポモルフインＨＣｌ５．ｃ、の試し用量１ｍｇ／ｋｇを与え、そして 次の２０分間の間に生じるむかつきの数を記録した。これらの群の開始時、そし て試験を開始して１週間後、その試し用量のアポモルフインＨＣＩを投与するに 先立って、全てのイヌを食塩水で前処理した。この食塩水で前処理した動物の全 てかむかつきを生じた。この試験過程中、２−２１日の試験の間に、各々のイヌ に対して５から１１回の試験を行った。データを解析して、アポモルフインＨＣ Ｉ誘発嘔吐をブロックするに必要なＥＤ、。用量を測定した。これらの動物に関 する５０％むかつきブロックに対する計算服用量および９５％信頼限界をＰＲＯ ＢＩＴ解析で決定した。この試験の結果を表７に示す。

ラットガラスビード試験 末端結腸が示す前方突進運動性に対する化合物の作用を評価する目的で、このラ ットガラスビード試験を用いる。体重が５０−９０ｇのオスのＣｈａｒｌｅｓ− Ｒｉｖｅｒラットを、水を与えながら、個々のケージの中で少なくとも１８時時 間音させる。次に、ラットの群に、適当な前処理時間、示したルートで服用させ る。次に、直径が４ｍｍのガラス棒を用い、肛門を通して、４ｍｍのガラスビー ドを末端結腸の中に３．５ｃｍ挿入する。その後、上が開いているガラス製ジャ ーの中にラットを入れ、そして６０分間観察する。このビードが圧出される時間 を各々のラットに関して記録する。６０分経ってもこのビードを排出しないラッ トを剖検して、この結腸の中にビードが存在していることを確認する。０−１５ 分間の排出時間は、便秘治療で使用可能であることを意味している。４０−６０ 分の値は、下痢治療における利用性を示唆している。１６−３９の値に関しては 、この試験で不活性であると見なす。

平均排出時間およびこれらの平均の標準誤差として表８の中にデータを示す。分 散の一方向解析およＵＦ　ｉ　５ｈｅｒのＬＳＤ比較を用いて、統計学的解析を 行う。０．０５未満の確率を、統計学的に有意であると見なす。

自然発生的高血圧症ラット試験（ＳＨＲ）動脈圧を直接測定する目的で、成熟し たオスのＳＨＲ（３５０−４５Ｑｇ）［Ｔａｃ：Ｎ（ＳＨＲ）ＦＢＲ］、Ｔａｃ ｏｎｉｃ　Ｆａｒｍｓ。

Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋを準備し、個々のケージの中に入れ、 そしてカテーテル開通性を保証する目的で一定した動脈内輸液に維持する。ラッ トに対して、７日間の手術後回復期間を置くことで、塩／水バランスおよび体重 を完全に回復させる。ラットに賦形剤もしくは薬剤処理群を割り当てる（ｎ＝３ 群）。１％のメチルセルロース賦形剤の中に薬剤を均一に懸濁させた後、強制栄 養法を用いて経口投与する。

これらの拘束されていない意識の有るラットから、服用後最初の２時間は１５分 毎にそしてその後２４時間に渡り時間毎に連続してパラメーターをサンプリング した後、平均を取った。薬剤に関係のない、日ごとの変化を考慮する目的で、薬 剤処理したＳＨＲにおけるパラメーター各々に関する２４時間曲線を、同時に行 う対照群で得られるそれと比較する。

平均の標準被験音間誤差は、動脈圧力バラメ−ターに関しては約５ｍｍ水銀であ り、そして心臓率に関しては約１１ｐｂｍであるため、同時に行う対照との差が １０ｍｍ水銀以上および２２ｐｂｍ　（２ＳＥＭ）以上の場合、薬剤関連活性と 見なす。これらの判断基準に合致する最大差を達成する全てのパターンから、開 始点と期間を計算する。

本発明の薬学組成物を製造する目的で、活性材料としての本発明の１種以上の化 合物もしくはそれらの塩類を、通常の薬学コンバンド化技術に従う薬学担体（こ の担体は、投与、例えば経口もしくは非経口に望まれている調剤の形態に応じて 幅広い種類の形態を取り得る）と−緒に密に混合する。経口服用形態の組成物の 製造では、通常の薬学媒体のいずれかを用いることが可能である。従って、液状 の経口調剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤に適切な担体および添加剤 には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、風味剤、防腐剤、着色剤な どが含まれ、そして固体状経口調剤、例えば粉剤、カプセルおよび錠剤に適切な 担体および添加剤には、澱粉、糖類、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、分解剤な どが含まれる。錠剤およびカプセルは、投与が簡単であるため、最も有利な経口 服用形態の代表であり、この場合、固体状の薬学担体が明らかに用いられている 。望まれるならば、錠剤は、標準的技術で糖衣もしくは腸コートされていてもよ い。非経口用担体には、通常、無菌水が含まれているが、例えば溶解性または防 腐性を補助するための他の材料も含まれていてもよい。注射可能懸濁液も製造す ることが可能であり、この場合、適当な液状担体、懸濁剤などが用いられ得る。

これらの薬学組成物は、該活性材料を、服用単位当たり、例えば錠剤、カプセル 、粉剤、注射、茶さじ１杯など当たり、好適には約５０から約１００ｍｇ含んで いるが、他の単位服用量も利用され得る。

抗精神病薬剤としての治療学的使用では、本発明の化合物は、１日当たりの体重 １ｋｇ当たり約０５から５ｍｇ、より好適には１−３ｍｇの量で投与され得る。

しかしながら、この服用量は、患者の要求、処理すべき状態のひどさ、および用 いる化合物に応じて変化し得る。特別な場合の最適な用量を決定するのは、本分 野の技術者の範囲内である。

以下に示す実施例を用いて本発明を説明するが制限することを意図したものでは ない。実施例１．６および１０−１９は、実施例に従う表に挙げる特定化合物の 製造を説明しており、一方他の実施例は、反応図式で記述した中間体の製造を説 明するものである。

特定実施例： 実施例１ 塩酸１−　［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペ ラジニルコメチル］ベンゾイル］ピペリジン（３：２）（ＣＰ＃７０ｍＬのＴＨ Ｆ中の塩化３−（クロロメチル）ベンゾイル（６ｍＬ。

４２．３ミリモル）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（３３，１ｍＬ、０． １９モル）で処理した。この溶液をアセトン／ドライアイス洛中で冷却し、そし て２分間かけてピペリジン（４，１８ｍＬ、４２．３ミリモル）で処理した。５ 分後、その水浴を取り外しそしてこの溶液を周囲温度にまで温めた。全体で１時 間後、フマル酸Ｎ−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン（１４，４５ｇ 、４３ミリモル）を加えた。

この溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、還流下で７時間撹拌した。この溶液を周 囲温度まで冷却した後、水そして塩化メチレンで処理した。有機層を取り出し、 乾燥（ＭｇＳ０４）した後、濾過した。この生成物をンリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン６　：　４）で精製し、１ＰｒＯＨに溶解させ、濃ＨＣＩ（約２．５ｍ Ｌ）で処理した後、エチルエーテルと一緒にすり潰した。この得られる固体を１ ＰｒＯＨ／エチルエーテルから再結晶することで、融点が２２２−２２７℃の白 色粉末が９．１ｇ（４５％）得られた。ＣＤＣｌ３中の’ＨＮＭＲは、その割り 当てた構造を支持していた。

元素分析：Ｃ２５ＨｓｓＮｓＯｘ・１．５ＨＣＩに関する計算値：Ｃ，６５５７ ；Ｈ，７，７２；Ｎ、８．８２；ＣＬ　１１．１７゜測定値：Ｃ１６５，７７； Ｈ，７，８９：Ｎ、ｓ、７８：Ｃ１，１１，０７゜最初のアミン開始材料、塩化 （３−クロロメチル）ベンゾイル、およびアリールピペラジンまたはアリールピ ペリジンの選択に関して必要な修飾を行い、実施例１で記述した一般的方法また はそれを若干変更した方法を用いて、化合物＃２−１６．１８−２３．２５−２ ７．２９−４４．４６−６５．６８−７２．７４−８５．８７−９６および９８ を製造した。詳細には、ピペリジンをシスおよびトランス２．５−ジメチルピロ リジン混合物に置き換えることで化合物＃２を製造した。化合物＃３の合成では 、Ｎ−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン（ＩＰＰ）の代わりにＮ−（ ２−シアノフェニル）ピペラジンを用いそしてピペリジンの代わりにンスー２， ６−シメチルビペリジンを用いることを伴う。化合物＃４では、ピペリジンの代 わりにシスおよびトランス（ヘキサヒドロ）インドリン混合物が必要であった。

化合物＃５の製造では、ピペリジンの代わりにインドリンを用いた。化合物＃６ では、ｌＰＰの代わりにＮ−（２−ピリミジニル）フェニルピペラジン、塩化（ ３−クロロメチル）ベンゾイルの代わりに塩化２−メトキシ−５−（クロロメチ ル）ベンゾイル、そしてピペリジンの代わりにシス−２゜６−ジメチルピペラジ ンが必要であった。化合物＃７では、塩化（３−クロロメチル）ベンゾイルの代 わりに塩化２−ニトロ−５−（クロロメチル）ベンゾイルを用いた。化合物＃８ では、ＩＰＰの代わりにＮ−（フェニル）−２−メチルピペラジンを用いた。化 合物＃９−１１の製造では、ＩＰＰの代わりにそれぞれＮ−（２−フルオロフェ ニル）−２−メチルピペラジン、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−シス−２，５ −ジメチルピペラジンおよびＮ−（２−ピリミジニル）ピペラジンそしてピペリ ジンの代わりにシス−２，６−ジメチルピペラジンを用いた。化合物＃１２およ び１３の合成では、ピペリジンの代わりにそれぞれ２゜２．６．６−（テトラメ チル）ピペリジンおよび（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン を用いた。化合物＃１４では、ＩＰＰの代わりにＮ−（３，４−ジクロロフェニ ル）ピペラジンそしてピペリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルピペラジン を用いた。化合物＃１５の製造では、ＩＰＰの代わりに４−　［２−（イソプロ ポキン）フェニルコピペリジン（ＸＶＩＩＬ塩化（３−クロロメチル）ベンゾイ ルの代わりに塩化２−メトキシ−５−（クロロメチル）ベンゾイル、そしてピペ リジンの代わりにシス−２，６−ジメチルピペラジンを用いた。

化合物＃１６では、ピペリジンの代わりに（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピ ロリジンが必要であった。化合物＃１８では、ＩＰＰの代わりｔ：：Ｎ−（２− メチルフェニル）ピペラジンそしてピペリジンの代わりに２−カルブエトキシピ ペリジンが必要であった。化合物＃１９の合成では、ピペリジンの代わりに２− カルブエトキシピペリジンを用いた。化合物＃２０の製造では、ＩＰＰの代わり にＮ−（２−ピリミジニル）ピペラジンそしてピペリジンの代わりに（Ｓ）−２ −（ヒドロキシメチル）ピロリジンを用いた。化合物＃２１の合成では、ピペリ ジンの代わりに２−（ヒドロキシメチル）ピペリジンを用いる必要があった。化 合物＃２２は、ＩＰＰの代わりにＮ−（２−フルオロフェニル）ピペリジンを用 いて合成した。゛化合物＃２３は、ＩＰＰの代わりにＮ−（２−ピリミジニル） ピペラジンそしてピペリジンの代わりにインドリンを用いて製造した。化合物＃ ２６は、ピペリジンの代わりに２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを用いて製 造した。化合物＃２７は、ピペリジンの代わりｉ、−Ｎ　［２−［ＭｅＣＨ（Ｏ Ｈ）ＣＨ２０］　Ｐｈｌ　ピペラジンを用いて合成した。化合物＃２９は、塩化 （３−クロロメチル）ベンゾイルの代わりに塩化２−メトキシ−５−（クロロメ チル）ベンゾイルを用いて製造した。化合物＃３０では、ＩＰＰの代わりに７− （Ｎ−ピペラジニル）ベンゾフランを用いる必要があった。化合物＃３１では、 ＩＰＰとピペリジンの代わりに７−（Ｎ−ピペラジニル）ベンゾフランとホモピ ペリジンを用いる必要があった。化合物＃３２では、ＩＰＰの代わりに３−（Ｎ −ピペラジニル）ベンゾチアゾールを用いた。化合物＃３３では、ＩＰＰの代わ りに５−（Ｎ−ピペラジニル）ベンゾジオキサンを用いる必要があった。化合物 ＃３４の合成では、ＩＰＰの代わりに５−（Ｎ−ピペラジニル）ベンゾジオキサ ンモしてピペリジンの代わりにホモピペリジンを用いる必要があった。化合物＃ ３５は、ＩＰＰの代わりに１−（Ｎ−ピペラジニル）ナフタレンを用いて合成し た。化合物＃３６では、ＩＰＰの代わりにＮ−［３，４−（メチレンジオキシ） フェニルコピペラジンが必要であった。化合物＃３７の製造では、ＩＰＰの代わ りに２−（Ｎ−ピペラジニル）ピリミジンを用いた。化合物＃３８では、ＩＰＰ の代わりにＸＶＩＩを用いる必要があった。化合物＃３９では、ＩＰＰの代わり にＸＶＩＩそしてピペリジンの代わりにホモピペリジンを用いる必要があった。

化合物＃４０では、ＩＰＰの代わりにＸＶＩＩそしてピペリジンの代わりにシス −２，６−ジメチルピペリジンを用いる必要があった。化合物＃４１では、ＩＰ Ｐの代わりにＸＶＩＩそしてピペリジンの代わりにモルホリンを用いる必要があ った。化合物＃４２では、ピペリジンの代わりに４−カルブエトキシピペリジン を用いる必要があった。化合物＃４３では、ピペリジンの代わりにＮ−（メチル ）フェネチルアミンを用いる必要があった。化合物＃４５では、ピペリジンの代 わりに１．４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを用いる必要があっ た。化合物＃４６では、ＩＰＰの代わりにＮ−（２゜５−ジメトキシフェニル） ピペラジンを用いる必要があった。化合物＃４７では、ＩＰＰの代わりにＮ−（ ２，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンそしてピペリジンの代わりにピロリジ ンを用いる必要があった。

化合物＃４８では、ＩＰＰの代わりにＮ−（２，６−ジメトキシフェニル）ピペ ラジンを用いる必要があった。化合物＃４９では、ＩＰＰの代わりにＮ−（３− ニトロフェニル）ピペラジンを用いる必要があった。

化合物＃５０では、ピペリジンの代わりにＩＰＰを用いる必要があった。

化合物＃５１．５２．５４．５５および５６では、ピペリジンをそれぞれアザシ クロブタン、ピロリジン、ホモピペリジン、アザシクロオクタンおよびモルホリ ンに置き換える必要があった。化合物＃５７．５８．５９．６０および６１では 、ピペリジンをそれぞれ３．３−ジメチルピペリジン、４−メチルピペリジン、 シス−２，６−ジメチルピペリジン、１、　２．　３．　４−テトラヒドロ−６ ，７−（ジメトキシ）イソキノリン、およびシスとトランスパーヒドロイソキノ リン混合物に置き換える必要があった。化合物＃６２．６３および６４では、ピ ペリジンをそれぞれＮ−（フェニル）ピペラジン、Ｎ−（カルブエトキシ）ピペ ラジン、およびＮ−（ベンジル）ピペラジンに置き換える必要があった。化合物 ＃６５では、ＩＰＰとピペリジン両方の代わりにＮ−（３−１−リフルオロメチ ルフェニル）ピペラジンを用いる必要があった。化合物＃６８．６９．７０．７ １および７２では、ピペリジンをそれぞれジエチルアミン、ジブチルアミン、Ｎ −（メチル）ブチルアミン、シクロヘキシルアミンおよびＮ−（メチル）シクロ ヘキシルアミンに置き換える必要があった。化合物＃７４．７５．７６および７ ７では、ピペリジンをそれぞれＮ−（メチル）ベンジルアミン、４−フルオロア ニリン、２−アミノメチル−Ｎ−エチルピロリジンおよびアンモニアに置き換え る必要があった。化合物＃７８では、ＩＰＰの代わりにＸＸＩを用いる必要があ った。化合物＃７９では、ＩＰＰの代わりにＸＸＩそしてピペラジンの代わりに ホモピペリジンを用いる必要があった。化合物＃８０では、ＩＰＰの代わりにＸ ＸＩそしてピペリジンの代わりにモルホリンを用いる必要があった。化合物＃８ １では、ＩＰＰの代わりにＮ−（２−プロピルフェニル）ピペラジンを用いる必 要があった。化合物＃８２では、ＩＰＰの代わりにＮ−（２−プロピルフェニル ）ピペラジンそしてピペリジンの代わりにホモピペリジンを用いる必要があった 。化合物＃８３では、ＩＰＰの代わりにＮ−（２−エトキンフェニル）ピペラジ ンそしてピペリジンの代わりにホモピペリジンを用いる必要があった。化合物＃ ８４では、ＩＰＰの代わりにＮ−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いる 必要があった。化合物＃８５では、ＩＰＰの代わりにＮ−（２−メトキンフェニ ル）ピペラジンそしてピペリジンの代わりにホモピペリジンを用いる必要があっ た。化合物＃８７．８８．８９．９０．９１および９２では、ＩＰＰをそれぞれ Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン、Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニ ル）ピペラジン、Ｎ−（２−クロロフェニル）ピペラジン、Ｎ−（２−シアノフ ェニル）ピペラジン、Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジンおよびＮ−（３− トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンに置き換える必要があった。化合物＃ ９３では、ＩＰＰの代わりにＮ−（２−クロロフェニル）ピペラジンそしてピペ リジンの代わりにホモピペリジンを用いる必要があった。化合物＃９４および９ ５では、ＩＰＰをそれぞれＮ−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジンおよび フェニルピペラジンに置き換える必要があった。化合物＃９６および９８では、 ピペリジンをそれぞれ３−アザビシクロ［３゜２．２］ノナンおよびＮ−（ｔ− ブチルオキシカルボニル）−１，６−ジアミツヘキサンに置き換える必要があっ た。

更に、エステルを加水分解するための標準的鹸化反応を用いて、化合物＃１９か ら化合物＃２４を製造した。標準的加溶媒分解反応でメタノール中のｐ−トルエ ンスルホン酸を用いて処理することでｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去する ことにより、化合物＃９８から化合物＃９７を製造した。同様に、化合物＃４５ のケタール基を酸性加溶媒除去することで、化合物＃４４を製造した。化合物＃ ７の芳香族ニトロ基の標準的還元反応で、化合物＃１７を製造した。更に、化合 物＃１７の芳香族アミンの標準的アシル化で、化合物＃２８を合成した。

実施例２ １−ブロモ−２−（１−メチルエトキシ）ベンゼン（ＸｒＶ）ジメチルホルムア ミド（２００ｍＬ）中の２−ブロモフェノール（２３，２ｍＬ、０．２０モル） 、炭酸カリウム（３３，２ｇ、領　２４モル）および２−ブロモプロパン（２８ ，０ｍＬ、０．３０モル）から成る混合物を、予め加熱（６０℃）したオイルバ ス中で５時間撹拌した。

次に、この反応混合物を冷却してエーテルと水との間で分配した。これらの層を 分離させた後、この水相をエーテルで抽出した。この有機溶液を一緒にして、多 量の水そして３ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、 濾過した後、真空中で濃縮することにより、淡黄色油状物としてＸＩＶが３９． ３ｇ（９１％）得られ、これを更に一層の精製無しに用いた。この構造は、ＧＣ ／ＭＳおよび９０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲで支持された。

実施例３ ２２℃の無水エーテル（１５０ｍＬ）中のＭｇチップ（１０，０７ｇ、０．４１ ４モル）から成る懸濁溶液に、アルゴン雰囲気下、約０．１５ｍＬの１．２−ジ ブロモエタンを加えた。次に、エーテル２０ＯｍＬ中４３．７ｇ　（０，２００ モル）のＸＩＶを滴下した。このハロゲン化アリールの５０％を添加した後、こ の反応物が激しく還流し始めた。このフラスコを水浴中で冷却した。この還流が いくらか静まった後、その水浴を取り外し、そして残りのハロゲン化アリールを １．５時間かけて加えた。この得られるグリニヤール試薬をドライアイス／エー テル浴中で２時間冷却した後、３４．０ｍＬ　（０，２２１モル）の９８％１− 力ルブエトキシ−４−ピペリドンで処理した。ケトン添加が終了した時点で、こ の反応混合物を２２℃にまで温め、そして２時間撹拌した。次に、この反応物を 冷塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その結果としてエマルジョンが得られ た。ＩＭのＨＣＩ水溶液を加えることで２層に分離させた。この水相を追加的エ ーテルで抽出し、この有機溶液を一緒にして１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液、 １．０ＭのＨＣＩ、そして飽和ＮａＨｃｏ、で洗浄した後、乾燥（ＫｚＣＯｓ） 　した。濾過しそして濃縮することで、粘性を示す黄色油状物としてＸｖが５６ ．３６ｇ得られ、これを更に一層の精製無しに用いた。この油状物の構造は、Ｉ ＨＮＭＲで支持された。

実施例４ Ｐａｒｒ装置を用い、５５．　５ｐｓｉｇの水素圧下２２℃で３日間、ＸＶの粗 溶液（３６ｇＬ炭素上１０％のパラジウム（１，８０ｇ）　、５ｍＬの濃ＨＣＩ および１２５ｍＬのＭｅＯＨを振とうした。セライトを用いてこの反応物を濾過 した後、濃縮して残留物を得た。この材料をエーテルと水の間で分配した。この 有機溶液を、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過した後、濃縮することで、明るい黄色 の油状物としてＸＶＩが２９゜３４ｇ得られ、これを更に一層の精製無しに用い た。この構造は、ＭＳおよび’ＨＮＭＲで支持された。

実施例５ 塩酸４−　［２−（１−メチルエトキシ）フェニルコピペリジン（ＸＶ　Ｉ■） ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の粗ＸＶＩ　（２９，３ｇ）および水酸化ナトリウム ペレット（６，１２ｇ、０．１０６モル）から成る混合物を、予め１００℃に加 熱したオイルバス中で４日間撹拌した。次に、この反応混合物を、水（２００ｍ Ｌ）の中に注ぎ込んだ後、この粗生成物を塩化メチレンの中に抽出した。この塩 化メチレン抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、濾過した後、濃縮することで 、暗褐色の粗油状物が２１．　３４ｇ得られた。この油状物をＩＮのＨＣＩ水溶 液に溶解させた後、エーテルで洗浄した。この酸性水溶液を３ＮのＮａＯＨで塩 基性にした後、この生成物を塩化メチレンの中に抽出した。これらの塩化メチレ ン抽出液を一緒にして、乾燥（ＭｇＳＯｓ）Ｌ、濾過した後、濃縮することで、 半固体が１３．３４ｇ得られた。この材料を１ＰｒＯＨの中に溶解させた後、濃 ＨＣＩを用いて酸性にすることで、ｐＨを３にした。この酸性にした溶液をエー テルで希釈することにより、その−塩酸塩を沈澱させ、これを濾過で集めた後、 真空下で乾燥することにより、ベージュ色の粉末としてＸＶＩＩが１１．２１ｇ 得られた。この構造はＭＳで支持された。

実施例６ 塩酸１−　［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペ リジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジン（ＣＰ１３８）Ｎ−メチルピロリジ ノン（１５ｍＬ）中のＸＶＩ　Ｉ　（３，７５ｇ、０゜０１４６モル）、Ｎ−［ ３−（クロロメチル）ベンゾイルコピペリジン（３，４５ｇ、０．０１４５モル ）およびトリエチルアミン（４，５０ｍＬ、領　０３２２モル）から成る懸濁混 合物を、予め加熱したオイルバス（８０℃）の中で１８時間撹拌した。この反応 混合物を塩化メチレンと水の間で分配した。相分離させた。この有機層を多量の 水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過した後、濃縮することで、褐色油状物 が５゜９０ｇ得られた。この材料を、クロロホルム中４％のＭｅＯＨを用いたシ リカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけた後、これをその相当するＨ ＣＩ塩に変化させることで、オフホワイト針状物としてＣＰ＃３８が２．６６ｇ 得られた。この構造は、’ＨＮＭＲ，ＭＳおよび■Ｒで支持された。

元素分析二Ｃ２フＨ３ＳＮ１０２・ＨＣＩに関する計算値：　Ｃ，７０，９５： Ｈ２Ｓ、１６：Ｎ、６．１３：ＣＬ　７．７６゜測定値：Ｃ，７０゜６９；Ｈ， ７，９１；Ｎ、５．７１　：Ｃ１，７，７０゜実施例７ ４−フルオロ−１−メチルエトキシ−１−二トロベンゼン（ＸＩＸ）ジメチルホ ルムアミド（６３，０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−二トロフェノール（ＸＶＩ 　Ｉ　Ｉ、１０．０ｇ、６３．６ミリモル）、炭酸カリウム（８，８４ｇ、６４ ．０ミリモル）および２−ブロモプロパン（６，００ｍＬ、６３．６ミリモル） から成る懸濁しているオレンジ色の懸濁混合物を、アルゴン雰囲気下２２℃で撹 拌した。１日後、更に２．０ｍＬの２−ブロモプロパンを加え、そしてこの得ら れる混合物を６０℃で１日間加熱した。次に、この反応混合物を塩化メチレンと ３ＮのＮａＯＨの間で分配した。この有機層を分離し、そして塩基性の水層を、 追加的塩化メチレンで抽出した。この有機溶液を一緒にして、水（５Ｘ　２００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過した後、濃縮することで、オレン ジ色油状物が１２．０２ｇ　（９５％）得られ、これはＧＣで９５％の純度を有 しており、更に一層の精製無しに用いた。

この構造は、ＭＳおよび９０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲで支持された。

実施例８ Ｐａｒｒ装置を用い、５３ｐｓｉｇの水素圧下２２℃で２時間、無水エタノール （１００ｍＬ）中のＸＩＸ　（９，５０ｇ、４５．３ミリモル）および炭素上１ ０％のパラジウム（０，５０ｇ）から成る溶液を振とうした。セライトを用いて この反応物を濾過し、クロロホルムで希釈し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過した 後、濃縮することで、紫色の油状物が８．３７ｇ得られ、これはＧＣで９７％の 純度を有しており、更に一層の精製無しに用いた。この構造は、ＧＣ／ＭＳおよ びＩＨＮＭＲで支持された。

実施例９ ｌ−（４−フルオロ−２−メチルエトキシフェニル）ピペラジン（ＸＸ■） りｏｏベンゼン（７０ｍＬ）中のＸＸ　（８，３５ｇ、４７．９ミリモル）、塩 酸ビス−（２−クロロエチル）アミン（１２，８３ｇ、７１゜９ミリモル）およ びトリエチルアミン（１０，ＯＯｍＬ、７１．７ミリモル）から成る粗溶液を、 還流下で２５時間加熱した。次に、この暗褐色の反応混合物を３ＮのＮａＯＨと 塩化メチレンとの間で分配した。この有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、 濾過した後、濃縮することで、褐色油状物が１５．９ｇ得られた。この粗遊離塩 基をＭｅＯＨの中に溶解させ、フマル酸（５，２５ｇ）で処理した後、エーテル で希釈した。この−フマル酸塩を沈澱させ、濾過で集めた後、６０℃の真空オー ブン中で乾燥することにより、褐色固体が１１．３８ｇ得られ、これを更に一層 の精製無しに用いた。この構造はＭＳおよび９０ＭＨｚ’ＨＮＭＲで支持された 。

実施例１０ フマル酸１−　［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニルコー１− ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］−２−ピペリドン（ＣＰ＃２−ピペリジノ ン（１０，０ｇ、０．１０１モル）、ピリジン（１６゜３５ｇ、０．２０７モル ）およびベンゼン（３ｏｏｍＬ）から成る溶液を、水浴の中で冷却し、そして塩 化３−（クロロメチル）ベンゾイル（１９，２ｇ、０．１０２モル）溶液を５分 間かけて滴下することで処理した。この得られる溶液を周囲温度で一晩撹拌した 。次に、水（３０ＱｍＬ）を加えた。この有機層を分離し、ＩＮのＨＣＩ　（２ ００ｍＬ）そして水２０ＯｍＬづつで３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濾過 した後、濃縮することで、黄色油状物が１６．５ｇ得られた。冷却しながらエー テルを加えることで、クリーム色した結晶性固体が７．２５ｇ得られた。このＨ −Ｉ　ＮＭＲは所望構造に一致していた。

上で製造した中間体（６，２５ｇ、０．０２５モル）、フマル酸Ｎ−（２−メチ ルエトキシフェニル）ピペラジン（８，４０ｇ、領　０２５モル）、ヨウ化カリ ウム（４，５０ｇ、０．０２７モル）、トリエチルアミン（９，５７ｇ、０．０ ９５モル）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）から成る混合物を 、周囲温度で５．５時間撹拌し、水（２５０ｍＬ）で処理した後、エチルエーテ ル（１００ｍＬ）の中に抽出した。この有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）　 し、濾過した後、濃縮することで、オレンジ色油状物が６．３ｇ得られた。この 材料を、２００ｇのフラッシュシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン、１：１ ）で精製することにより、透明な油状物としてＣＰ＃６６が３．４０ｇ得られた 。この油状物を１ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中のフマル酸（０，９０ｇ）で処理する ことにより、白色固体が得られ、これを１ＰｒＯＨから再結晶することで、融点 が１３１．５−１３３℃の白色粉末としてＣＰ＃６６が１．８０ｇ　（１３％） 得られた。ＤＭＳＯ−ｄ６中のＨ−ＩＮＭＲはこの割り当てた構造に一致してい た。

元１１．分析：　Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３０３　・Ｃ４Ｈ４０４１：関する計算値：Ｃ ，６５゜３２；Ｈ，６，７６：Ｎ、７．６２゜測定値：Ｃ，６５，２８：Ｈｓ６ ．８７；Ｎ、７．４１゜ この反応のアミド開始材料またはアリールピペラジン成分を変化させることで、 同様に、化合物＃６７．７３および８６を製造した。詳細には、化合物＃６７の 製造では、ピペリジノンの代わりに２−アザシクロオクタノンを用いる必要があ った。化合物＃７３では、ピペリジノンの代わりにＮ−（メチル）アセトアミド を用いる必要があった。化合物＃８６では、ＩＰＰの代わりにＮ−（２−メトキ シフェニル）ビベラジンモしてピペリジノンの代わりに２−アザシクロオクタノ ンを用いる必要があった。

実施例１に 塩酸１−　［４−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペ ラジニル］メチル］ベンゾイルコピベリジン（ＣＰ＃１１０３）２０のフマル酸 Ｎ−（２−メチルエトキシフェニル）ピペラジンを含んでいる溶液をＮａＯＨ水 溶液と塩化メチレンの間で分配した。この有機層を取り出し、そして水層を更に 塩化メチレンで３回洗浄した。

この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、濾過した後、濃縮することで、このピペラ ジンの遊離塩基が１２．５ｇ得られ、これはＴＬＣで純粋であった。この油状物 を、１００ｍＬのＴＨＦ、臭化４−ブロモベンジル（１６，３ｇ、６５．３ミリ モル）およびトリエチルアミン（９，１ｍＬ、６５．３ミリモル）で処理した。

この溶液を周囲温度で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで処理し、水で洗浄した後、この 生成物をＩＮのＨＣＩの中に抽出（３回）したが、この有機層にヘキサンを加え ることで、この抽゛出を容易にした。これらの水抽出液を一緒にして、塩基性（ 約ｐＨ１０、Ｎａ０Ｈ）にした後、この生成物を塩化メチレンの中に抽出（２回 ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した後、濃縮することで、黄色油状物が２０ ．５ｇ（８９％）得られた。ファスト−アトム−ボンバードメント（ｆａｓｔ− ａｔｏｍ−ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）ＭＳ　二ｍ／ｅ　３８９（Ｍ＋１）。

上で製造した油状物（７ｇ、１８ミリモル）および５．３６ｍ１．。

（５４ミリモル）のピペリジンから成る混合物を、Ｃ１２Ｐ　ｄ（Ｐ　Ｐ　ｈｓ ）ｚ（０，８１ミリモル、４．５モル％）で処理した後、１気圧のｃｏ下９５− １０５℃で８時間加熱した。その後、この混合物を冷却し、そして水および塩化 メチレンで処理した。この有機層を取り出し、乾燥（ＭｇＳｏ、）Ｌ、濾過した 後、濃縮することで、油状物が得られ、これを、２本のＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ 　５００　ＨＰＬＣカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４５：５５）で精製するこ とにより、ＴＬＣで純粋な黄色油状物が３．３５ｇ得られた。この油状物を１Ｐ ｒＯＨに溶解させ、Ｍｉ　１１１ｐｏｒｅフイルターで濾過し、濃ＨＣＩ水溶液 （１，５ｍＬ）で処理した後、エーテルと一緒にすり潰した。この得られる白色 固体沈澱物を、塩化メチレン／エーテルから再結晶し、真空下７０℃で一晩乾燥 することにより、融点が２０５−２０８℃の白色粉末としてＣＰ＃１０３が２． ９ｇ（３２％）得られた。ＣＤＣ１，中のｌＨＮＭＲはこの割り当てた構造を支 持していた。

元素分析：　ＣｘｍＨｓｓＮｓＯｚ・２．ＨＣｌ・０．２５Ｈ！Ｏに関する計算 値：Ｃ，６２，５９；Ｈ，７，５１；Ｎ、８．４２；Ｃ１，１４，２１：Ｈｚｏ 、０．９０゜測定値：　Ｃ，６２，６７；Ｈ，７，８３；Ｎ。

８．１６；Ｃ１，１３，８７；Ｈｚｏ、２．８２゜同様にして、この反応シーケ ンスで臭化４−ブロモベンジルの代わりに臭化４−ブロモフェネチルを用いるこ とで化合物＃９９を製造した。

実施例１２ １００ｍＬのＴＨＦ中の臭化２−（ブロモメチル）ベンゾイル（１２゜０３ｇ、 ４３．２８ミリモル）溶液を、窒素下−７８℃に冷却した。この溶液をピペリジ ン（４，２８ｍＬ、４３．３ミリモル）およびトリエチルアミン（２７，２ｍＬ 、１９５ミリモル）で処理した。これによってかなりの量の白色沈澱物が生じた 。この溶液をゆっくりと温めた。この溶液の温度が約０℃になった時点で、フマ ル酸Ｎ−（２−メチルエトキシフェニル）ピペラジン（２７，２ｍＬ、１９５ミ リモル）を加えた。

この溶液を、７０℃のオイルバス中で１時間温めた。次に、この混合物を水そし て塩化メチレンで処理した。この塩化メチレン層を分離し、乾燥（ＭｇＳ０４） し、濾過した後、濃縮することで、褐色油状物が２４ｇ得られた。この油状物を 、高圧液クロ（ヘキサン／ＥｔｓＮ、９　：　１）で精製した。この溶媒系は、 ＴＬＣで高い純度の生成物を２．５ｇ含んでいる画分を与えた。これを１ＰｒＯ Ｈの中に溶解させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターで濾過し、濃ＨＣＩ水溶液（ １，１３ｍＬ）で処理した後、この生成物をエーテルと一緒にすり潰した。この 得られる固体を、１ＰｒＯＨ／エーテルから再結晶することで、融点が１９２． ５−１９６℃の白色粉末としてＣＰ＃１１１が１．７ｇ（８％）得られた。ＤＭ Ｓｏ−ｄｇ中の’ＨＮＭＲはこの割り当てた構造に一致していた。

元素分析：　ＣｚａＨｓｓＮｓＯｚ・２．ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，６３゜１ ５；Ｈ，７，５４；Ｎ、８．５０；Ｃ１，１４，３４゜測定値：Ｃ１６３，１６ ：Ｈ，７，６５：Ｎ、８．６３；Ｃ１，１３，９２゜反応シーケンスで最初のア ミン成分を変化させることにより、同様にして、化合物＃１０８−１１０．１１ ２および１１３を製造した。詳細には、化合物＃１０８．１０９．１１０．１１ ２および１１３の製造では、ピペリジンをそれぞれ４−（カルブエトキシ）ピペ リジン、３．３−（ジメチル）ピペリジン、モルホリン、Ｎ−（メチル）シクロ ペンチルアミンおよびホモピペリジンに置き換える必要があった。

実施例１３ （ＣＰ＃１０７） ＣＣ１４（４０ｍＬ）の中でＮ−プロモスクシニミド（６，２７ｇ。

０．０３５モル）、塩化ｍ−トルエンスルホニル（６，７２ｇ、　０．　０３５ モル）およびベンゾイルパーオキサイド（０，６７ｇ、０．００１９モル）を− 緒にした後、還流下で２時間加熱した。この反応混合物を濾過した後、ＣＣｌ４ で洗浄した。この濾液を濃縮することで、粘性を示す黄色油状物として塩化ｍ− ブロモメチルベンゼンスルホニルが９゜７４ｇ得られた。

塩化ｍ−ブロモメチルベンゼンスルホニル（２，５０ｇ、０．００９３モル）、 重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）から 成る混合物を氷水洛中で０−５℃に冷却した後、４−ヒドロキシピペリジン（Ｃ Ｌ　９９ｇ、０．００９７モル）と２０ｍＬの塩化メチレンから成る溶液で処理 した。この得られる混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温めた後、−晩撹拌し た。この有機層を分離した後、水層を塩化メチレンで抽出した。これらの有機層 を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で 乾燥した。

濾過した後、蒸発させることで、３．１６ｇの油状物が得られた。この材料、Ｎ −（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン（２，１４ｇ。

０．００９７モル）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１，３２ｇ、１． ７８ｍＬ、０．０１モル）およびＴＨＦ　（４０ｍＬ）から成る溶液をアルゴン 下で１２時間還流に加熱し、冷却した後、蒸発させた。

この残渣を塩化メチレンと３Ｎの水酸化ナトリウム溶液の間で分配し、この有機 層を分離した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させることで油状物 が得られ、これを、溶離剤としてメタノール：エタノール、塩化メチレン（１： １：９８）を用いたフラッシュシリカ使用クロマトグラフィーで精製することに より、１−　［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニルコー１−ピ ペラジニルコメチル］フェニルスルホニル］−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＰ ＃１０７）が得られた。この材料をジエチルエーテルに溶解させた後、無水の塩 酸とジエチルエーテルの溶液に加えた。この得られるスラリーを濾過し、ジエチ ルエーテルで洗浄した後、ＴＨＦ中で１．５時間撹拌した。濾過した後、真空中 ６５℃で乾燥することにより、融点が１２７−１３０℃の塩酸塩が１．９０ｇ　 （３３％）得られ、この構造は’ＨＮＭＲおよびＭＳで支持された。

元素分析：Ｃｘ５ＨｓｓＮｓＯ４・２ＨＣ１・ＨｔＯ・０．７５テト５ヒＦ口フ ランに関する計算値：Ｃ，５４，３６；Ｈ，７，３３；Ｎ、６．７　−９；Ｈ， Ｏ１２，９０゜測定値：Ｃ，５４，４５；Ｈ１７，５３，Ｎ。

６．４５　；Ｈｔｏ、２゜９７゜ 実施例１４ １−　［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジ ニル］メチルコチオベンゾイル］ピペリジン（ＣＰ＃１）１−　［３−［［４− ［２−（１−メチルエトキシ）フェニルコー１−ピペラジニル］メチルコベンゾ イルコピベリジン（ＣＰ＃３６．３．８６ｇ、０．００９２モル）およびトルエ ン（５０ｍＬ）から成る溶液を、２．４−ビス（４−メトキシフェニル）−１， ３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー２．４−ジスルフィド（２，２２ｇ、０ ．００５５モル）で処理した後、この得られる混合物を９０℃で１時間加熱した 。この反応物を冷却した後、トルエン（５０ｍＬ）を添加し、そして過剰の３Ｎ 水酸化ナトリウム溶液と一緒に完全混合した。この有機層を分離し、飽和塩化ナ トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮することで 、油状残渣が得られた。この材料を、塩化メチレン中１、　５−２．　５％のメ タノールを用い、フラッシュシリカ使用クロマトグラフィーにかけることで、Ｃ Ｐ＃１が得られ、これを、エーテル系塩酸中でその塩酸塩に変換した。３．６１ ｇ　（７７％）、融点２２１−２２４℃（分解、補正せず）。この構造割り当て は、ＩＨＮＭＲ，化学イオン化ＭＳおよびＩＲデータで支持された。

元素分析：　ＣｕＨ３ｓＮｓＯ３−ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，６１，６０：Ｈ １７，３０：Ｎ、８．２３゜測定値：Ｃ，６１，４８；Ｈ１７４７；Ｎ、ｓ、２ ８゜ 実施例１５ しゅう酸１−　［４−［２−［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］− １−ピペラジニル］エチル］ベン゛ゾイル］ピペリジン（ＣＰ＃９該フマル酸塩 を重炭酸塩水溶液で処理した後、クロロホルムの中に抽出することで褐色油状物 （３０，６ｇ、１３９ミリモル）を生じさせ、これを２００ｍＬの無水ＤＭＳ○ の中に溶解させることで、２−イソプロポキシフェニルピペラジンの遊離塩基を 製造した。この溶液に、臭化４−ブロモフェネチル（４４，０ｇ、１ロアミリモ ル）、ヨウ化ナトリウム（４，８５ｇ、３７．５ミリモル）およびＮ、　Ｎ−ジ イソプロピルエチルアミン（７３，６ｇ、５７０ミリモル）を加えた。この溶液 をアルゴン下で３日間撹拌した。次に、この反応混合物を重炭酸塩飽和水溶液に 注いだ後、これをエーテルで数回抽出した。このエーテル抽出液を一緒にし、重 炭酸塩水溶液および食塩水で続けて洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濃縮するこ とで、粘性を示す褐色固体が得られた。この材料を、Ｗａｔｅｒｓ　Ｄｅｌｔａ 　Ｐｒｅｐ　３０００　ＬＣ装置（３５％ヘキサン−ジクロロメタンから純粋な ジクロロメタン）で精製することにより、明るい褐色固体として所望のアラルキ ルピペラジンが３４．９ｇ　（６２％）得られた。この材料（５，０ｇ、１２． ４ミリモル）、ピペリジン（３，１７ｇ、３７．２ミリモル）およびＣｌ２Ｐｄ （ＰＰｈｓ）２　（０，３９ｇ、０．５５８ミリモル）から成る混合物を、１気 圧の一酸化炭素下１００℃で３日間加熱した。ＴＬＣ分析は、約４０％が新しい 生成物に変換したことを示していた。更に０．３９ｇのパラジウム触媒を上記反 応混合物に加えた後、更に４日間加熱した。この反応混合物を冷却した後、この 得られる黒色固体にクロロホルムと水を加えた。層分離させた後、この水層をク ロロホルムで数回抽出した。

このクロロホルム抽出液を一緒にし、乾燥（Ｎａ２Ｓ○４）Ｌ、濃縮することで 、暗褐色の油状物が得られ、これを、フラッシュシリカゲル（１０％ヘキサン− クロロホルムから純粋なりロロホルム）で精製することにより、緑色固体として 純粋な１１０（遊離塩基）が１．１３ｇ得られた。この材料をアセトンに溶解さ せた後、しゆう酸（０，３３，ｇ）を加えた。ジエチルエーテルとヘキサンを加 えると、クリーム色した沈澱物が溶液から生じてきた。この固体をメタノール／ エーテルから再結晶することで、融点が２０２−２０５．５℃の化合物＃９９が ０．６９ｇ（１３％）得られた。ＤＭＳＯ−ｄ、中のＩＨＮＭＲはこの割り当て た構造を支持していた。

元素分析：　Ｃ２ｔ　Ｈ３？　Ｎ　ｓ○２・１．ＩＣｚＨ２０４に関する計算値 ：Ｃ１６６，２７；Ｈ，７，４８；Ｎ、７．９９゜測定値：　Ｃ，６６，００： Ｈ，７，６７：Ｎ、７．８４゜ 実施例１６ 該フマル酸塩を重炭酸塩水溶液で処理した後、クロロホルムの中に抽出すること で褐色油状物（４１，０ｇ、１８６ミリモル）を生じさせ、これを４３５ｍＬの 無水ＤＭＳＯの中に溶解させることで、２−イソプロポキシフェニルピペラジン の遊離塩基を製造した。この溶液に、４′−ブロモ−４−クロロブチロフェノン （５８，４ｇ、２２３ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（６，４９ｇ、５０，２ミ リモル）およびＮ、　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８，６ｇ、７６３ミ リモル）を加えた。

この溶液をアルゴン下で７日間撹拌した。この反応混合物を重炭酸塩飽和水溶液 に注いだ後、これをエーテルで数回抽出した。このエーテル抽出液を一緒にし、 重炭酸塩水溶液および食塩水で続けて洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濃縮する ことで、粘性を示す褐色固体が得られた。

コノ材料を、Ｗａｔｅｒｓ　Ｄｅｌｔａ　Ｐｒｅｐ　３０００　ＬＣ装置（４５ ％ヘキサン−ジクロロメタンから純粋なジクロロメタン）で精製することにより 、明るい褐色固体として所望のハロブチオフエノンピペラジンが１９．０ｇ　（ ２３％）得られた。この材料（５，０ｇ、１１゜２ミリモル）、ピペリジン（２ ，８７ｇ、３３．７ミリモル）およびＣＩｚＰｄ　（ＰＰｈｓ）２　（０，３５ ｇ−０，００５ミリモル）から成る混合物を、１気圧の一酸化炭素下１００℃で ２０時間加熱した。ＴＬＣ分析は、約６０％が新しい生成物に変換したことを示 していた。更に０．３５ｇのパラジウム触媒を上記反応混合物に加えた後、更に ２０時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、この得られる黒色固体にクロ ロホルムと水を加えた。層分離させた後、この水層をクロロホルムで数回抽出し た。このクロロホルム抽出液を一緒にし、乾燥（Ｎａ２Ｓ○４）し、濃縮するこ とで、暗褐色の油状物が得られ、これを、フラッシュシリカゲル（クロロホルム から１％メタノール−クロロホルム）で精製することにより、金色褐色油状物と して生成物の純粋な遊離塩基（化合物＃１００の遊離塩基）が１．２５ｇ得られ た。この材料をアセトンに溶解させた後、フマル酸（０，３０ｇ）を加えた。ジ エチルエーテルとヘキサンを加えると、ふわふわした白色沈澱物が溶液から生じ てきた。この固体をアセトン／エーテルから再結晶することで、融点が１５４− １５５．５℃のアリールピペラジンオキソブチルベンズアミド＃１００が０．７ ４ｇ（１１％）得られた。ＤＭＳＯ−ｄ６中のｌＨＮＭＲはこの割り当てた構造 を支持していた。

元素分析：Ｃ！ｅＨｓｅＮｓＯｓ・１．ＩＣ４Ｈ，Ｏ，に関する計算値：Ｃ１６ ６，２７；Ｈ１７，２３；Ｎ、５．３１゜測定値：Ｃ１６６，２６：Ｈ，７，０ ９；Ｎ、　６．　７７゜ 実施例１７ 無水エタノール２００ｍＬ中の上記化合物１００　（４，９８ｇ、１０゜４ミリ モル）から成る溶液に、ナトリウムボロハイドライド（０，４７ｇ、１２．５ミ リモル）を加えた。この反応混合物をアルゴン下で２０時間撹拌した後、水中で 冷却した。冷ＩＮ塩酸（２０ｍＬ）を滴下し、そしてこの反応混合物を１分間撹 拌した後、炭酸カリウム固体で塩基性にした。この得られる混合物をクロロホル ムで抽出した。このクロロホルム抽出液を一緒にし、乾燥（Ｎａ２Ｓ○４）シ、 濃縮することで、緑色の泡状物が得られ、これを、フラッシュシリカゲル（１％ メタノール−クロロホルムから５％メタノール−クロロホルム）で精製すること により、黄色泡状物として純粋なアルコールが１．２５ｇ得られた。この化合物 を熱メタノールに溶解させた後、しゅう酸（０，３３ｇ）を加えた。

エーテルとへキサンを加えると、白色沈澱物が生じた。この固体をメタノール／ エーテルから再結晶することで、融点が１４１−１４４．５℃の化合物１０１が ０．４４ｇ　（９％）得られた。ＤＭＳＯ−ｄ６中（７）ＩＨＮＭＲはこの割り 当てた構造を支持していた。

元素分析：　ＣｚｅＨａｒＮｓＯｓ”　２ＣｚＨｔＯ４１，：関する計算値：Ｃ ，６０゜０８　；Ｈ，６，８８：Ｎ、６．３７゜測定値：Ｃ，６０，３２；Ｈ， ６゜９９；Ｎ、６．５６゜ 実施例１８ 三臭化水素酸１−　［４−［４−［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル コー１−ピペラジニル］ブチル］ベンゾイル］ピペリジン（１０９５％エタノー ル１００ｍＬ中の化合物１０１　（３，２０ｇ、６．ロアミリモル）、炊上２０ ％の水酸化パラジウム（１，００ｇ）および濃塩酸（１，７ｍＬ、２０．０ミリ モル）から成る混合物を、Ｐａｒｒボトルの中で一緒にした。この混合物を５Ｑ ｐｓ　ｉの水素下５０℃で８日間振とうした。この反応混合物を冷却した後、Ｄ ｉｃａｌｉｔｅを通して濾過した。この濾液を濃縮することで、オリーブ緑色の 泡状物が得られた。この材料に重炭酸塩飽和水溶液とクロロホルムを加えた。こ の得られる混合物をＤｉｃａｌｉｔｅに通した後、層分離させた。この水層をク ロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出液を一緒にし、乾燥（ＮａｚＳ○ ４）シ、濃縮することで、明るい褐色油状物が得られ、これを、フラッシュンリ カゲル（１％メタノール−クロロホルム）で精製することにより、金色褐色油状 物として純粋な化合物１０２（遊離塩基）が２．４６ｇ得られた。この化合物を 熱メタノールに溶解させた後、濃ＨＢｒ　（１，１ｍＬ）を加えた。エーテルと へキサンを加えると、黄褐色の沈澱物が生じた。この固体をメタノール／エーテ ルから再結晶することで、融点が１９７．５−１９８．５℃の化合物１０２が１ ．　３６ｇ（３２％）得られた。ＤＭＳＯｄ＋中のＩＨＮＭＲはこの割り当てた 構造を支持していた。

元素分析：　ＣｚｏＨ４ｒＮ３ｏｚ・２．０ＨＢｒに関する計算値：Ｃ１５５゜ ６９；Ｈ１６，９３；Ｎ、６．７２；Ｂｒ、２５．５５゜測定値：Ｃ１５５，４ ４：Ｈ，７，１１；Ｎ、６．４９　；Ｂｒ、２４．６８゜実施例１９ しゅう酸１−　［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１− ピペラジニル］−１−エチルコベンゾイル］ピペリジン水化物（ＣＰ＃２５） １−　［２−（メチルエトキシ）フェニルコピペラジン（ＩＰＰ、７゜２８ｇ、 ０．０３３モル）、３−アセチルベンゾニトリル（４，８０ｇ。

０．０３３モル）およびチタンイソプロポキサイド（１１，７４ｇ。

０．０４１モル）から成る混合物を室温で２時間撹拌し、８０℃に数分間加熱し た後、室温に冷却した。メタノール（１５０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を 加熱することで、固体の大部分を溶解させた。室温に冷却した後、ナトリウムポ ロハイドライド（２，２７ｇ、０．０６０ミリモル）を分割して加えた後、この 混合物を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いてこの反応混合 物を濃縮した後、この残渣を３ＮのＮａＯＨ／ＣＨｚＣ１！間で分配させた。こ の有機層を分離し、乾燥（Ｋ２ＣＯ８）し、濾過した後、蒸発させることで、油 状残渣が得られ、これを、フラッシュグレードのシリカに通し、溶離剤として４ ．１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いることにより、油状物として３−　［１−［４ −［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］ベン ゾニトリルが得られた（１．５５ｇ、１３．５％）。

この材料（１，５５ｇ、４．４ミリモル）、１ＯＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）およ びＥｔＯＡｃ　（１０ｍＬ）から成る溶液を８時間還流させた後、室温で一晩撹 拌した。この反応物を蒸発で濃縮した後、この残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させ た。酢酸（５ｍＬ）を添加することで白色沈澱物を生じさせ、これを濾過するこ とにより、白色固体として３−［１−［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェ ニルコー１−ピペラジニル］エチルコ安息香酸が１．２６ｇ　（７７％）得られ た。

この材料をＤＭＦ　（１１ｍＬ）に溶解させた後、１．１′　−カルボニルジイ ミダゾール（０，３２ｇ、０．００２モル）を室温で分割して加えることにより 処理した。この反応物を室温で１．５時間撹拌した後、ピペリジン（０，３１４ ｇ、３．７モル）で処理した。更に２時間撹拌した後、水（１０５ｍＬ）を加え そしてこの混合物をエーテルで抽出した。このエーテル層を飽和ＮａＣｌ溶液で 洗浄し、分離させ、乾燥（Ｋ　２　ＣＯｓ　）　Ｌ、濾過した後、蒸発させるこ とにより、黄色油状物（０，６０ｇ）として化合物＃２５（遊離塩基）が得られ た。この材料をＥｔＯＨに溶解させた後、しゅう酸（０，１７ｇ、０．００１９ モル）で処理した。エーテルを添加することにより固体を沈澱させ、これを濾過 で集めることにより、融点が１２４−１３０℃の白色固体として化合物＃２５（ Ｌゆう酸塩）が０．１２３ｇ　（１４％）得られた。ＩＨＮＭＲおよびマススペ クトル分析はこの割り当てた構造を支持していた。

元素分析”ｚｔＨｓｔＮ３０□・Ｃ２Ｈ２０４・Ｈ，Ｏに関する計算値：Ｃ１６ ４，０７；Ｈ１７，６０；Ｎ、７．７３　；Ｈｔｏ、３．３１゜測定値・Ｃ１６ ４，２９；Ｈ１７，３７：Ｎ、７．６４；Ｈ２Ｏ，１，２２゜１　−７１％（２ ０％）　ＨＣＩ　２２１−２２４　８．０注１：Ｈ−ＩＮＭＲ分析および元素分 析で溶媒が同定された場合、表１−５において、これらを括弧の中に示す。

−エ　エ　エ　エ　エ　エ　エ　エ　エ　エ１　エ　エ　エ　エ　エ　エ　エ　 エ　エ　エ１　エ　エ　エ　エ　エ　エ　エ　エ　エ　エ９９　８８　１　−９ ２％（４Ｂ％）　Ｌ　、　、５　Ｈｌ　２０２−２０５．５　２４１００　’： ０　３　・９７％（４９％）　１１しゅう８ｔ１１１鉢＋ｓｓ、ｓ　＋＋＋ｏ＋ 　ＨＯＨ３−７８％（３％ｌ　２　Ｌ　＊　ウｖ４１４１１４４．５　１３１０ ２　８　）ｌ　３　試験せず　２Ｈ［ｋ　＋９５シ＋９９．５　７・２＋０４　 Ｃ）、、、ｙ、ｅ　−４ｓ（ｙ、１　２Ｈ０１９７・２０２　４５＋ｏａ　′Ｘ ）−ｃｏ２Ｅ、　１６．、％ｌ：；、　、、、１．：ＨＣｌ、、　１７１１１８ ２　１０．４＋ａｓ　Ｑ借”７％（１７％ｌ　２ｌ−１ｃＩ　２１４・２２７　 ７．０（水化物） °〔。〕゛°゛％０　′。“　２１Ｂ、２２０　３２（０３水化物） ■−（Ｃ１％１５．・９Ｓｙ、ｌＯ）　２）＋ＣＩ　＋９２．５−１９ｓ　３７ １’２　ＭｉｌＣＣ５Ｈｇ　４８％（３３％）　２ＨＣＩ　＋９６−１９９　１ ６１１３　°（ＣＨ２）ａｏ　−７２％（１２％１　２８０１　２０８．５・２ １０．５　１１（０３５水化物） 表６ ＣＰ＃　用量（ｍＱ／ｋｇ＞１１ｊＩｆｔｊＥ−間Ｃ分）　力９レフシーＣ％） ３９　５０　６０　１７．３ ５３　５０　６０　３２．４ ５３　５０　２４０　４７．９ ８０　５０　６０　８４．８ ８０　５０　２４０　６２．０ ８４　５０　６０　１８．８ ８４　５０　２４０　３３．９ ９３　５０　６０　２０．０ ９３　５０　２４０　１．９ １１１　５０　２４０　５０．７ 注１：ＩＰ投与 表　７ 化合物　１時間　４時間　ＩＶ ＃５３　０．０３Ｂ　０．２６３　０．０３０［０，００６，０，０５６］　［ ０，０９４，０，４３９］　［０，００８，０，０４司＃５４　０．０４７　０ ．２５１　０．０１９ａ［０，２９，０，８６］　［０，１１６，０，８０１１ ７、ａべ＋）　ド　Ａ、　０．０８８　０−０２８ｂ　Ｏ，０２３ａ経口投与（ １時間および４時間の前処理）および静脈内投与（ＩＶ）に関するＥＤｓｏ　（ ｍｇ／　ｋ　ｇ）値および９５％信頼限界を示す。

注・ａ、線形回帰を用いてＥＤｓｏを見積もり、そして９５％信頼限界は測定し なかった。

ｂ、ＰＲＯＢＩＴを用いてＥ　Ｄ　ｓ。を計算し、そして９５％信頼限界は測定 しなかった。

表８ 化合物番号＃戊笠よユΣ　里」（ユニ２」４ユ　２１５゜ΩＵ３１　１Ｐ　１． ０　１８ ３２　ＩＰ　、１．０　４１ ３３　ＩＰ　１．０　１０ ３４　ＰＯ１０，０３３ ３５ＰＯ１０，０１９ ３６ＰＯ１０，０７，４ ３７ＰＯ１０，０２５ ４８ＩＰ　１．０　１４ ５４　ＩＰ　１．０　１６ ５５　ＩＰ　１．０　１３ ５６　ＩＰ　１．０　１５ ５７　ＩＰ　１・０　２２ ５８＋ｐ　１．０　２９ ５９　ＩＦ　１．０　４３ ６０　ＩＦ　１．０　１８ ６５　ＩＦ　１．０　２８ ６６　ＩＰ　１．０　１８ ７０　ＩＰ　１．０　１４ ７１　ＩＦ　１．０　２３ ７２　ＩＰ　１．０　２９ ７３　ＰＯ４０，０２５ ７７ＩＦ　１．０　１２ ７８　ＩＦ　１．０　２８ ７９　ＩＦ　１．０　１７ ８０　ＩＰ　１．０　１４ ８１　ＩＦ　１．０　２２ ８２　ＩＰ　１．０　１６ ＆３　１Ｆ　１．０　２１ ８４　ＩＰ　１．０　４２ ８６　ＩＰ　１．０　２２ ８７　ＩＦ　１．０　２８ ８８　ＩＰ　１．０　２９ ８９　１Ｐ　１．０　、　１６ 化！４ｋｌｑ＃　氏長Ａ＝」−１１居玉Ｚ監ｌ　囲卯損議ｎ１０４　ＰＯ１０， ０５０ １０５、ＰＯ１０，０１０ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４９５ 　ＡＢＵ　９３６０−４Ｃ３１１５５ＡＣＰ　９３６０−４Ｃ ＣＯ７Ｄ　２０７１０９　８３１４−４Ｃ２０９／２６　９２８４−４Ｃ ２１１／２２　９１６５−４Ｃ。

２１１／４６　９１６５−４Ｃ ２１１／６２　９１６５−４Ｃ ２１１／９６　９１６５−４Ｃ ２１７１０６７４３１−４Ｃ ２２３／１４　７４３１−４Ｃ ２２５１０２７４３１−４Ｃ ２４１１０４８６１５−４Ｃ ２９５１０８Ａ　６７０１−４Ｃ ２９５／１４　Ａ　６７０１−４Ｃ ３０７／７９　７２５２−４Ｃ ３１７１５８７２５２−４Ｃ ３１９／１８　７２５２−４Ｃ ４０１／１２　２３９　８８２９−４Ｃ４１７１０４９０５１−４Ｃ ４９１／１１３　７０１９−４Ｃ Ｉ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＣＡ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＷ、Ｎｏ、Ｒ○、ＲＵ、Ｓ

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、 Ａは、ＮまたはＣＨであり、 Ｗは、ＣまたはＳＯであり、 Ｒ１およびＲ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｎ＝０−４であり、 Ｒ３およびＲ４は、両方共Ｈであるか、或はそれらの一方がＨで他方がＣ１−Ｃ ４アルキルもしくはヒドロキシルであるか、或は両方が酸素として一緒になって カルボニル基を構成しているが、但しｎ＝０の時Ｒ３およびＲ４が酸素として一 緒になることはできないものとし、 Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ 、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、Ｃ１− Ｃ８モノもしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ８アルキルアミドのいず れか１つから選択され、Ｒ７は、ＷがＣの場合ＯまたはＳであり、ＷがＳＯの場 合のＲ７はＯであり、 Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アミノアル キル、フェニル、置換フェニル、アラルキル（ここで、このアルキル部分はＣ１ −Ｃ８である）、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルのいずれか１ つから選択されるか、或は−ＮＲ８Ｒ９が一緒になって、環の中にこの環Ｎに加 えて１個以上のヘテロ原子、例えばＳ、ＯまたはＮを含んでいてもよい、未置換 もしくは置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の、４−１０個の環原子を有 する環を形成していてもよいか、或は任意に−ＮＲ８Ｒ９は、２−４員炭素部分 と結合して、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは未置換の、縮合二環状環を形 成していてもよいか、或は任意にＮＲ８Ｒ９は、少なくとも２個の炭素原子とＳ またはＯから選択される２個以下のヘテロ原子を含んでいる４員部分と結合して 、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは未置換の、スピロ環状環系を形成してい てもよい］ で表される化合物およびそれらの許容酸付加塩。
2. ２．Ａｒが式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、 Ｂは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、ＯおよびＳ原子の数の合計 が多くとも２であることを条件として環の中にＯ、ＳまたはＮのいずれかからの ０−３個のヘテロ原子と共に５−７個の環原子を有する全体もしくは部分的に不 飽和の環状基を形成しており、そしてこの環の中のＮ原子は、Ｈ、アルキル、ヒ ドロキシアルキルまたはアシルのいずれか１つから選択されるＲ１２で置換され ていてもよく； Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェ ニル、置換フェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ ル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、モノ−もしく はジ−アリールアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル−、アルコキシ−、ア ミノ−、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ−カルボニル、ニトロ、シアノ、ハ ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノ−もし くはジ−アルキルアミノ−スルホニルのいずれか１つから選択され、 Ｒ１０はまた、オキソまたはチオキソ基でもよく、ｍは、０−３であり、そして ｐは、０−２である］ で表される縮合環系である請求の範囲１の化合物。
3. ３．Ｂが、そのフェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、少なくとも１個が 酸素原子である５個の環原子を含んでいる、全体もしくは部分的に不飽和の環を 形成しており、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、アルキル、アルコキ シ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルのいずれか １つから選択されるが、但しＲ６がそのピペラジン環に対してメタまたはオルソ 位置にあることを条件とし、そしてここで、ｍおよびｐの各々が０−２の値を有 する、請求の範囲２の化合物。
4. ４．ｍおよびｐの各々が０に等しい請求の範囲３の化合物。
5. ５．Ｒ１０またはＲ１１がアルキル基を含んでいる場合、上記基が１−５個の炭 素原子を有しており、そしてＲ１０またはＲ１１がシクロアルキル基を含んでい る場合、この環系が３−７個の環原子を有しておりそして置換基を含めた炭素原 子の数が１０個以下である、請求の範囲２の化合物。
6. ６．Ａｒがアルコキシ基で置換されているフェニルであり、ＡがＮであり、ｎ＝ ０であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである、請求の範囲１の化合 物。
7. ７．該アルコキシ基がｉ−プロポキシである請求の範囲６の化合物。
8. ８．Ｒ８Ｒ９が−ＮＲ８Ｒ９として一緒になって４−８個の環原子を有する環を 形成しており、この環が飽和であり、そしてこのＮに加えて更にＮ、ＯまたはＳ のいずれかから選択される１個以下のヘテロ原子を含んでいる、請求の範囲１の 化合物。
9. ９．該４−８員環が未置換である請求の範囲８の化合物。
10. １０．該４−８員環が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、フェニル 、置換フェニル、ヒドロキシ、アラルキル、オキソまたはチオの１個以上で置換 されており、ここでフェニルが、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、 ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ジ−アルキルアミノ （ここで、各々のアルキルはＣ１−Ｃ８である）、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、 ニトロ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル（ここで、各々の アルキルはＣ１−Ｃ８である）の１つ以上で置換されていてもよい、請求の範囲 ８の化合物。
11. １１．該−ＮＲ８Ｒ９の４−１０員環が、２−４員炭素部分と結合して縮合環を 形成するに先立って飽和している、請求の範囲１の化合物。
12. １２．該スピロ環状環系を生じさせる目的で用いる４員部分が、２個の炭素原子 で分離されている２個の酸素原子を含んでいる、請求の範囲１の化合物。
13. １３．ＷがＣであり、Ｒ５がＯでありそしてＲ６およびＲ７の各々がＨである請 求の範囲６の化合物。
14. １４．ＷがＳＯであり、Ｒ５がＯでありそしてＲ６およびＲ７の各々がＨである 請求の範囲６の化合物。
15. １５．ＷがＣであり、Ｒ５がＳでありそしてＲ６およびＲ７の各々がＨである請 求の範囲６の化合物。
16. １６．−ＮＲ８Ｒ９が一緒になって４−８個の環原子を有する飽和環を形成して いる請求の範囲８の化合物。
17. １７．Ａｒが置換フェニルでありそしてこれがＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、トリ フルオロメチル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノの１つ以上 で置換されている、請求の範囲１の化合物。
18. １８．ＡｒがＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲンまたはハロ アルキルの１つ以上で置換されており、そして−ＮＲ８Ｒ９が一緒になって４− ８個の炭素環原子を有する飽和環を形成しており、そしてこのＮがこの環の中の ただ１つのヘテロ原子である、請求の範囲１２の化合物。
19. １９．式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａ［式中、 Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、置換フェニ ル、Ｃ６−Ｃ１５アラルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル のいずれか１つから選択されるか、或は−ＮＲ８Ｒ９が一緒になって、環の中に Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もし くは未置換の飽和もしくは不飽和であってもよい、４−１０個の環原子を有する 環を形成していてもよいか、或は−ＮＲ８Ｒ９が一緒になって、置換もしくは未 置換の飽和もしくは不飽和であってもよいスピロ環系を形成していてもよく、 Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、シア ノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、またはＣ１− Ｃ８モノ−もしくはジ−アルキルアミノのいずれか１つから選択される］ を有する化合物およびそれの薬学的許容酸付加塩。
20. ２０．Ｒ１２がＣ１−Ｃ８アルコキシである請求の範囲１９の化合物。
21. ２１．−ＮＲ８Ｒ９が一緒になって５−７個の炭素原子を有する環を形成してい る、請求の範囲１９の化合物。
22. ２２．こはく酸１−〔３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］− １−ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジンの式で表される請求の範囲 １９の化合物。
23. ２３．−塩酸ヘキサヒドロ−１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ） −フェニル］−１−ピペラジニル］−メチル］ベンゾイル］−１Ｈ−アゼビンの 式で表される請求の範囲１９の化合物。
24. ２４．過塩素酸１−［３−〔〔４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）− １−ピペラジニル］−メチル］ベンゾイル］ピペリジン（５；７）の式で表され る請求の範囲１９の化合物。
25. ２５．二塩酸１−［２−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル−１− ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジンの式で表される請求の範囲１９ の化合物。
26. ２６．塩酸１−［３−［〔４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１− ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］−２，６−ジメチルピペリジンの式で表さ れる請求の範囲１９の化合物。
27. ２７．治療学的有効量で存在している請求の範囲１の化合物と薬学的許容担体と を含んでいる組成物。
28. ２８．精神病状態を治療するに充分な量の請求の範囲１の化合物を上記治療が必 要とされている状態の動物に投与することを含む、動物における精神病状態の治 療方法。
29. ２９．上記状態が精神分裂病である請求の範囲２８の方法。
30. ３０．Ａｒが、Ｃ１−Ｃ８アルコキシで置換されているフェニルである、請求の 範囲２８の方法。
31. ３１．−ＮＲ８Ｒ９が一緒になって４−８個の炭素原子を有する環を形成してい る、請求の範囲３０の方法。
32. ３２．該化合物がこはく酸１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フ ェニル］−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジンの式で表される 請求の範囲２８の方法。
33. ３３．該化合物が−塩酸ヘキサヒドロ−１−［３−［［４−［２−（１−メチル エトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−メチル］ベンゾイル］−１Ｈ− アゼピンの式で表される請求の範囲２８の方法。
34. ３４．該化合物が過塩素酸１−［３−［［４−（１，４−ベンゾジオキシン−５ −イル）−１−ピペラジニル］−メチル］ベンゾイル］ピペリジン（５：７）の 式で表される請求の範囲２８の方法。
35. ３５．該化合物が二塩酸１−［２−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェ ニル−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジンの式で表される請求 の範囲２８の方法。
36. ３６．該化合物が塩酸１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニ ル］−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］−２，６−ジメチルピペリジン の式で表される請求の範囲２８の方法。
37. ３７．該化合物が一塩酸１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェ ニル］−１−ピペリジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジンの式で表される請 求の範囲２８の方法。
38. ３８．治療学的用途を有する請求の範囲１の化合物。