JP2008019173A - ２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体からなる医薬 - Google Patents
２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体からなる医薬 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】ミトコンドリア型ベンゾジアゼピン受容体に選択的に作用し、不安障害、うつ病等の治療薬および予防薬として有用な医薬の提供。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体およびその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
〔式中、Ａは、ヘテロアリール基等を表し、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基等を表し、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基等を表し、ＲaおよびＲbは、水素原子またはＣ1-6アルキル基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。〕
【選択図】なし
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体およびその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
〔式中、Ａは、ヘテロアリール基等を表し、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基等を表し、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基等を表し、ＲaおよびＲbは、水素原子またはＣ1-6アルキル基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。〕
【選択図】なし
Description
本発明は、ミトコンドリア型ベンゾジアゼピン受容体に選択的に作用する新規な２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体からなる医薬に関する。
ミトコンドリア型ベンゾジアゼピン受容体（以下、「ＭＢＲ」と略記することがある）は末梢型ベンゾジアゼピン受容体あるいはω3受容体とも呼ばれ、γ−アミノ酪酸（以下、「ＧＡＢＡ」と称することがある）Ａ受容体およびクロライドイオンチャネルと複合体を形成している中枢型ベンゾジアゼピン受容体（以下、「ＣＢＲ」と略記することがある）とは機能的にも構造的にも異なることが知られている。ＭＢＲは中枢神経系、末梢組織（副腎、精巣、腎臓、心臓、肺、肝臓、平滑筋など）および血球（赤血球、白血球、血小板）に広く存在しており、特に腺組織および分泌組織での発現レベルが高い。ＭＢＲの生理機能は解明されていない部分もあるが、ステロイド合成、アポトーシス、細胞増殖・分化、免疫調節、ミトコンドリア機能調節などに関与していると報告されている。また、ＭＢＲは１８ｋＤａのイソキノリン結合タンパクであり、ミトコンドリアにおいて電位依存性陰イオンチャネル、アデニンヌクレオチド輸送体と共に複合体を形成しており、この複合体はミトコンドリア膜透過性遷移孔と呼ばれている。
中枢神経系においてＭＢＲはグリア細胞のミトコンドリア外膜上に多く存在し、コレステロールのミトコンドリア内膜への移行に関与している。取り込まれたコレステロールはミトコンドリア内膜に存在するチトクロ−ムＰ４５０コレステロール側鎖切断酵素によりプレグネノロンへ代謝され、さらに様々な神経ステロイドに変換される。チトクロ−ムＰ４５０コレステロール側鎖切断酵素の活性はコレステロールの供給量に依存しており、ＭＢＲは神経ステロイド産生調節機能を有していると言える。すなわち、ＭＢＲ機能を調節できる物質は神経ステロイド産生量を調節することが可能となる。
神経ステロイドは様々な受容体に作用することが知られ、多様な生理機能に関与している。例えば、アロプレグナノロンはＧＡＢＡ Ａ受容体複合体を刺激することにより細胞の興奮性を低下させ抗不安作用、抗けいれん作用や鎮静作用などを発現し、硫酸デヒドロエピアンドロステロンはシグマ受容体を刺激し抗うつ作用を発現する。また、硫酸プレグネノロンはＮＭＤＡ受容体に作用し記憶学習に影響を及ぼすことや、プロゲステロンなどの神経ステロイドがミエリン形成を促進することも報告されている。
また、神経ステロイドのレベルは種々の病態や生理的条件下で変動することが知られている。慢性的緩和ストレスである長期隔離飼育ストレスをラットに与えることにより複数の神経ステロイドは減少する。ＭＢＲ作用薬であるＣＢ３４は、非ストレス負荷ラットよりもこのストレス負荷ラットにおいて神経ステロイド濃度を高めることが報告されており、慢性ストレスにおいてＭＢＲ作用薬の反応性が高くなる可能性が示唆されている。また、うつ病患者の脳脊髄液中のアロプレグナノロン濃度は減少しており、抗うつ薬で症状の改善が認められた患者では減少した神経ステロイドレベルが回復したという報告もある。
一方、選択的ＭＢＲ作用薬として知られるＦＧＩＮ−１−２７［化学名：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシル−２−（４−フルオロフェニル）インドール−３−アセタミド］は神経ステロイド産生を増強し、種々の動物モデルにおいて、抗不安作用、抗けいれん作用、抗うつ作用または記憶障害改善作用が認められている。さらに、ＭＢＲに高い親和性を示し、神経ステロイド産生を増強するＳＳＲ１８０５７５（化学名：７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセタミド）は虚血再還流モデルにおける細胞死を抑制すること、関節リウマチの疾患モデルで治療効果が認められていること、さらに、顔面神経切断による運動神経変性に対して神経保護作用や神経再生作用を有することが報告されている。したがって、ＭＢＲに作用する化合物は、不安障害（パニック障害、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害など）、うつ病・気分障害、てんかん、痴呆性疾患（アルツハイマー病、血管性痴呆など）の治療薬として有用である。そして、これらに加えて、ＭＢＲに作用する化合物は、不安・抑うつ症状、睡眠障害、神経疾患（ハンチントン病、多発性硬化症、末梢神経疾患など）、ストレスに関連した消化器系疾患（胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群など）、炎症性疾患（関節リウマチなど）、がんなどの治療薬および予防薬としての用途も示唆されている。
特許文献１には、ＭＢＲに作用する酢酸アミド誘導体が開示されている。しかし、本願発明に係わる化合物はこれら酢酸アミド誘導体と化学構造が基本的に異なる。
特許文献２には、ホスホリパーゼＡ2の阻害活性を有するインドリン化合物が開示されている。しかし、このインドリン化合物の側鎖の化学構造は本願発明に係わる化合物のそれと全く異なる。
発明が解決しようとする課題は、ＭＢＲに選択的かつ強力に作用して不安障害などの治療薬として有用な化合物からなる医薬を提供することにある。
本発明者らはこの課題について鋭意研究を重ねた結果、後記式(Ｉ)で表される２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体からなる医薬がこの目的に合致することを見いだし、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体およびその製薬学的に許容される酸付加塩（以下、「本発明に係わる化合物」と称することもある）からなる医薬が提供される。
〔式中、Ａは、下記式（Ｉ−Ａ）で表される基
（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ4は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基、アリールカルボニルＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基またはモノもしくはジフルオロＣ1-6アルキル基を表し、Ｒ5は水素原子またはハロゲン原子を表す。）；または
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５員または６員の芳香環からなる単環または縮合多環のヘテロアリール基を表し、ここにおいて該ヘテロアリール基はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロまたはアミノで置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルカルボニル）アミノ基、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ基またはアリール基を表し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、アリールＣ1-6アルキルアミノ基またはアリール基を表し、
ＲaおよびＲbは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を表し、
ｎは０〜５の整数を表す。〕
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５員または６員の芳香環からなる単環または縮合多環のヘテロアリール基を表し、ここにおいて該ヘテロアリール基はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロまたはアミノで置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルカルボニル）アミノ基、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ基またはアリール基を表し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、アリールＣ1-6アルキルアミノ基またはアリール基を表し、
ＲaおよびＲbは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を表し、
ｎは０〜５の整数を表す。〕
本発明に係わる化合物からなる医薬は、ＭＢＲに対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、動物試験でも抗不安作用、抗うつ作用等の優れた薬理作用を有するので、不安障害（パニック障害、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害など）、うつ病・気分障害、てんかん、痴呆性疾患（アルツハイマー病、血管性痴呆など）、不安・抑うつ症状、睡眠障害、神経疾患（ハンチントン病、多発性硬化症、末梢神経疾患など）、ストレスに関連した消化器系疾患（胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群など）、炎症性疾患（関節リウマチなど）、がんなどの治療薬および予防薬として有用である。
式(Ｉ)で表される化合物の製薬学的に許容される酸付加塩とは、酸付加塩を形成しうるに十分な塩基度を有する場合の式(Ｉ)の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式(Ｉ)の化合物およびそれらの酸付加塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明に係わる化合物に包含される。また、式(Ｉ)の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有するので、数種の立体異性体として存在しうる。また、式(Ｉ)の化合物は互変異性体として存在することもある。これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明に係わる化合物に包含される。同位元素で置換された式(Ｉ)の化合物も本発明に係わる化合物に包含される。
本明細書における用語について以下に説明する。
「Ｃ1-6アルキル基」は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、これらの具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基およびこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ2-6アルケニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、２−、３−若しくは４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基およびこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ3-6シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル基」は「Ｃ3-6シクロアルキル基」で置換された「Ｃ1-6アルキル基」を意味し、具体例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基およびこれらの均等物が挙げられる。
「アリール基」とは、フェニル及びベンゼン環からなる縮合多環式の芳香族炭化水素基を意味し、具体例としては、フェニル基、ナフチル基およびこれらの均等物が挙げられる。
「アリールＣ1-6アルキル基」は「アリール基」で置換された「Ｃ1-6アルキル基」を意味し、具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基およびこれらの均等物が挙げられる。
「アリールカルボニルＣ1-6アルキル基」は「アリールカルボニル基」で置換された「Ｃ1-6アルキル基」を意味し、具体例としては、フェニルカルボニルメチル基、フェニルカルボニルエチル基、ナフチルカルボニルメチル基およびこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ1-6アルコキシ」は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、これらの具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシおよびこれらの均等物が挙げられる。
「ヒドロキシＣ1-6アルキル」はヒドロキシ基で置換された「Ｃ1-6アルキル基」を意味し、具体例としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシイソペンチル基、ヒドロキシヘキシル基およびこれらの均等物が挙げられる。
「モノもしくはジフルオロＣ1-6アルキル基」は１個または２個のフッ素原子で置換された「Ｃ1-6アルキル基」を意味し、具体例としては、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、ジフルオロメチル基、２、２−ジフルオロエチル基およびこれらの均等物が挙げられる。
「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」は、同一または異なる２つの「Ｃ1-6アルキル基」で置換されたアミノ基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基およびこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基」は「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」で置換されたアミノ基を意味し、具体例としては、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基およびこれらの均等物が挙げられる。
「（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルカルボニル）アミノ基」は「Ｃ1-6アルキル基」および「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」で置換されたアミノ基を意味し、具体例としては、アセチルメチルアミノ基、アセチルエチルアミノ基およびこれらの均等物が挙げられる。
「アリールＣ1-6アルキルアミノ基」は「アリールＣ1-6アルキル基」で置換されたアミノ基を意味し、具体例としては、ベンジルアミノ基、フェネチルアミノ基、フェニルプロピルアミノ基、ナフチルメチルアミノ基およびこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ基」は「Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル」で置換されたアミノ基を意味し、具体例としては、メチルオキシカルボニルアミノ基、エチルオキシカルボニルアミノ基、プロピルオキシカルボニルアミノ基、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ基およびこれらの均等物が挙げられる。
「Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５員または６員の芳香環からなる単環または縮合多環のヘテロアリール基」とは、５員または６員の単環式不飽和炭化水素基またはそれらの縮合多環式不飽和炭化水素基の１〜４個の炭素原子をＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置換して生じるヘテロアリール基を意味し、具体例としては、例えば、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基、イミダゾピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基およびこれらの均等物が挙げられる。好ましい具体例としては、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３−ベンズオキサゾリル基、１，３−ベンゾチアゾリル基、１，２−ベンゾイソチアゾリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基およびトリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル基が挙げられ、さらに好ましい具体例としては、２−チアゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル基、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル基、１−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基および１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル基が挙げられる。２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基および１，３−ベンズオキサゾール−２−イル基、６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基および６−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル基が一層好ましく、２−ピラジニル基、３−ピリダジニル基および１，３−ベンズオキサゾール−２−イル基、６−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基および１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル基がさらに一層好ましい。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本発明に係わる化合物のうちで良好な化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒaが水素原子であり、Ａ、Ｒbおよびｎは前掲と同じものである２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩である。
式（Ｉ）において、Ａが下記式（Ｉ−Ａ１）で表される基
式（Ｉ）において、Ａが下記式（Ｉ−Ａ１）で表される基
（式中、Ｒ41は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基、アリールカルボニルＣ1-6アルキル基またはモノもしくはジフルオロＣ1-6アルキル基を表す。）；または
フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基、イミダゾピリダジニル基若しくはトリアゾロピリダジニル基であり、ここにおいてこれらの基はハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒaが水素原子であり、
Ｒbが水素原子またはＣ1-6アルキル基であり、
ｎが１〜４の整数である２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩はさらに好ましい。
フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基、イミダゾピリダジニル基若しくはトリアゾロピリダジニル基であり、ここにおいてこれらの基はハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒaが水素原子であり、
Ｒbが水素原子またはＣ1-6アルキル基であり、
ｎが１〜４の整数である２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩はさらに好ましい。
式（Ｉ）において、Ａが下記式（Ｉ−Ａ２）で表される基
（式中、Ｒ42は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基、アリールカルボニルＣ1-6アルキル基またはモノもしくはジフルオロＣ1-6アルキル基を表す。）；または
下記式（Ｉ−Ａ３）で表される基
下記式（Ｉ−Ａ３）で表される基
（式中、Ｒ42は前掲と同じものを表す。）であり、
Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはトリフルオロメチル基であり、
Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒaが水素原子であり、
Ｒbが水素原子またはメチル基であり、
ｎが１〜４の整数である２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩はさらに一層好ましい。
Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはトリフルオロメチル基であり、
Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒaが水素原子であり、
Ｒbが水素原子またはメチル基であり、
ｎが１〜４の整数である２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩はさらに一層好ましい。
下記式（Ｉａ）で表わされる式（Ｉ）の２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩はより一層好ましい。
（式中、Ｒ1aは水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはトリフルオロメチル基を表し、ここにおいてＲ1aは環状アミノ基の３位に位置し、Ｒ2aは水素原子またはメチル基を表し、ここにおいてＲ2aは環状アミノ基の３位または５位に位置し、Ｒ3aは水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基を表し、ここにおいてＲ3aはインドリン骨格上の４位、５位または６位に位置し、Ｒ4aは水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、フェニルカルボニルメチル基、２−フルオロエチル基または２，２−ジフルオロエチル基を表し、Ｒbaは水素原子またはメチル基を表し、ｍは０、１、２または３を表す。）
式（Ｉ）において、Ａがチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３−ベンズオキサゾリル基、１，３−ベンゾチアゾリル基、１，２−ベンゾイソチアゾリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基または１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル基であり、ここにおいてこれらの基はハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはトリフルオロメチル基であり、
Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒaが水素原子であり、
Ｒbが水素原子またはメチル基であり、
ｎが１〜４の整数である２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩もさらに一層好ましい。
Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはトリフルオロメチル基であり、
Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒaが水素原子であり、
Ｒbが水素原子またはメチル基であり、
ｎが１〜４の整数である２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩もさらに一層好ましい。
式（Ｉ）において、Ａが２−チアゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル基、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル基、１−イソキノリル基、２−キノキサリニル基または１，２，４-トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、ここにおいてこれらの基はフッ素、塩素、メチル、エチルまたはメトキシで置換されていてもよく、Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であり、ここにおいてＲ1は環状アミノ基の３位に位置し、Ｒ2は環状アミノ基の３位または５位に位置し、Ｒ3が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基であり、ここにおいてＲ3はインドリン骨格上の４位、５位または６位に位置し、Ｒaが水素原子であり、Ｒbが水素原子またはメチル基であり、ｎが１、２、３または４である２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩もより一層好ましい。
インドリン骨格の２位の不斉炭素の立体配置が（Ｓ）である式（Ｉ）の化合物は好ましい。
式（Ｉ）の化合物のうち、好適な化合物の具体例として、以下の化合物またはその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
（Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（製造例１７の化合物）、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（２−ピリミジニル）インドリン（製造例２３の化合物）、
（Ｓ）−２−（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル−１−（２−ピリミジニル）インドリン（製造例２４の化合物）、
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（製造例４０の化合物）、
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン（製造例４１の化合物）、
（Ｓ）−２−（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリン（製造例５７の化合物）、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（２−ピラジニル）インドリン（製造例６０の化合物）、
（Ｓ）−２−（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル−１−（２−ピラジニル）インドリン（製造例６１の化合物）、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリン（製造例６３の化合物）、
（Ｓ）−１−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（製造例１２９の化合物）、
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（１−ペルヒドロアゼピニル）カルボニル］インドリン（製造例１１８の化合物）、
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（１−ペルヒドロアゾシニル）カルボニル］インドリン（製造例１１９の化合物）、
（Ｓ）−１−(３−クロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３-ｂ]ピリダジン−６−イル）−２−[［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル]インドリン（製造例７９の化合物）、
（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（製造例１２８の化合物）、
（Ｓ）−２−[［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル]−１−(３−メチル−１,２,４−トリアゾロ[４,３-ｂ]ピリダジン−６−イル）インドリン（製造例８０の化合物）、
（Ｓ）−２−[［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル]−１−(１,２,４−トリアゾロ[４,３-ｂ]ピリダジン−６−イル）インドリン（製造例１５４の化合物）および
（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン（製造例１４３の化合物）。
（Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（製造例１７の化合物）、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（２−ピリミジニル）インドリン（製造例２３の化合物）、
（Ｓ）−２−（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル−１−（２−ピリミジニル）インドリン（製造例２４の化合物）、
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（製造例４０の化合物）、
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン（製造例４１の化合物）、
（Ｓ）−２−（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリン（製造例５７の化合物）、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（２−ピラジニル）インドリン（製造例６０の化合物）、
（Ｓ）−２−（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル−１−（２−ピラジニル）インドリン（製造例６１の化合物）、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリン（製造例６３の化合物）、
（Ｓ）−１−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（製造例１２９の化合物）、
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（１−ペルヒドロアゼピニル）カルボニル］インドリン（製造例１１８の化合物）、
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（１−ペルヒドロアゾシニル）カルボニル］インドリン（製造例１１９の化合物）、
（Ｓ）−１−(３−クロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３-ｂ]ピリダジン−６−イル）−２−[［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル]インドリン（製造例７９の化合物）、
（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（製造例１２８の化合物）、
（Ｓ）−２−[［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル]−１−(３−メチル−１,２,４−トリアゾロ[４,３-ｂ]ピリダジン−６−イル）インドリン（製造例８０の化合物）、
（Ｓ）−２−[［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル]−１−(１,２,４−トリアゾロ[４,３-ｂ]ピリダジン−６−イル）インドリン（製造例１５４の化合物）および
（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン（製造例１４３の化合物）。
式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
製法Ａ：
Ｒaが水素原子である式（Ｉ）の化合物（但し、Ａがアミノまたはヒドロキシで置換されたヘテロアリール基である化合物、Ｒ1またはＲ2がヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基またはＣ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ基である化合物およびＲ3がヒドロキシ基またはアミノ基である化合物を除く。）は、下記式（II）
製法Ａ：
Ｒaが水素原子である式（Ｉ）の化合物（但し、Ａがアミノまたはヒドロキシで置換されたヘテロアリール基である化合物、Ｒ1またはＲ2がヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基またはＣ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ基である化合物およびＲ3がヒドロキシ基またはアミノ基である化合物を除く。）は、下記式（II）
（式中、Ｒ11およびＲ21は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルカルボニル）アミノ基またはアリール基を表し、Ｒ31は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基またはアリール基を表し、Ｒb1は水素原子またはＣ1-6アルキル基を表し、ｎは０〜５の整数を表す。）
で表される化合物と下記式（III）
Ａ1−Ｚ （III）
（式中、Ａ1は、前記式（Ｉ−Ａ）で表される基（但し、Ｒ4がヒドロキシＣ1-6アルキル基である基を除く。）；またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む、５員または６員の芳香環からなる単環または縮合多環のヘテロアリール基（ここにおいて該ヘテロアリール基はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはニトロで置換されていてもよい。）を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物を反応させることにより製造できる。
で表される化合物と下記式（III）
Ａ1−Ｚ （III）
（式中、Ａ1は、前記式（Ｉ−Ａ）で表される基（但し、Ｒ4がヒドロキシＣ1-6アルキル基である基を除く。）；またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む、５員または６員の芳香環からなる単環または縮合多環のヘテロアリール基（ここにおいて該ヘテロアリール基はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはニトロで置換されていてもよい。）を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物を反応させることにより製造できる。
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で行うことができる。また、この反応は、パラジウム触媒、ホスフィン類および塩基の存在下、適当な溶媒中で行うこともできる。パラジウム触媒の具体例としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（II）等が挙げられ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましい。ホスフィン類の具体例としては、例えば、トリ-tert-ブチルホスフィン、２−(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等が挙げられる。塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等の無機塩基、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムリチウムジイソプロピルアミド、カリウムリチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。無機塩基または有機金属塩基を用いる場合は、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類を加える場合もある。溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種類以上の混合溶媒として用いられる。反応温度は通常約−２０℃〜約１５０℃であり、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
Ｒb1が水素原子である式（II）の化合物は、例えば、下記に示す方法により製造することができる。
（各式中、Bocはtert−ブトキシカルボニルを意味し、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ11、Ｒ21、Ｒ31およびｎは前掲と同じものを意味する。）
（工程１）
式（V）の化合物は式（IV）の化合物とBoc化剤［tert−ブトキシカルボニルクロリド、二炭酸ジ−tert−ブチル、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）フタルイミド、１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，４−トリアゾール、２−（tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル等］を必要に応じて塩基を加え適当な溶媒中で反応させることにより製造される。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、tert−ブタノール、水等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種類以上の混合溶媒として用いられる。反応温度は通常−２０℃〜約１００℃であり、好ましくは約０℃〜約４０℃である。
式（V）の化合物は式（IV）の化合物とBoc化剤［tert−ブトキシカルボニルクロリド、二炭酸ジ−tert−ブチル、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）フタルイミド、１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，４−トリアゾール、２−（tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル等］を必要に応じて塩基を加え適当な溶媒中で反応させることにより製造される。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、tert−ブタノール、水等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種類以上の混合溶媒として用いられる。反応温度は通常−２０℃〜約１００℃であり、好ましくは約０℃〜約４０℃である。
（工程２）
式（VII）の化合物は式（V）の化合物と式（VI）の化合物またはその酸付加塩を脱水縮合して得られる。この脱水縮合反応は公知の第二アミン類とカルボン酸類との脱水縮合反応に準じて行われる。例えば、式（V）の化合物と式（VI）の化合物を、適当な溶媒中、活性化剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等）の存在下または非存在下、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、１，１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（別名：Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール）、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリンのような縮合剤を用いて脱水縮合する。溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類またはジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約−１０℃〜約４０℃である。
式（VII）の化合物は式（V）の化合物と式（VI）の化合物またはその酸付加塩を脱水縮合して得られる。この脱水縮合反応は公知の第二アミン類とカルボン酸類との脱水縮合反応に準じて行われる。例えば、式（V）の化合物と式（VI）の化合物を、適当な溶媒中、活性化剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等）の存在下または非存在下、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、１，１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（別名：Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール）、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、１−tert−ブトキシ−２−tert−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリンのような縮合剤を用いて脱水縮合する。溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類またはジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約−１０℃〜約４０℃である。
（工程３）
式（IIa）の化合物は、適当な溶媒中で、式（VII）の化合物と酸を接触させるによって行われる。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シュウ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたは水が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種類以上の混合溶媒として用いられる。反応温度は通常約−３０℃〜約１００℃であり、好ましくは約０℃〜約４０℃である。
式（IIa）の化合物は、適当な溶媒中で、式（VII）の化合物と酸を接触させるによって行われる。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シュウ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたは水が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種類以上の混合溶媒として用いられる。反応温度は通常約−３０℃〜約１００℃であり、好ましくは約０℃〜約４０℃である。
式(II)の化合物は、例えば、下記に示す方法でも製造することができる。
（各式中、Ｒ11、Ｒ21、Ｒ31、Ｒb1およびｎは前掲と同じものを意味する。）
上記式(XIX)の化合物は、前述の式(VII)の化合物の製造方法に準じて製造できる。上記式(II)の化合物は、式(XIX)の化合物をメタノールを溶媒としてマグネシウムで還元する方法、酢酸、トリフルオロ酢酸を溶媒として水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤で還元する方法、または、適当な溶媒中で、白金、パラジウム、ラネーニッケルなど触媒の存在下、水素を常圧又は加圧下反応させる方法によって製造される。
光学活性な式(Ｉ)の化合物は、それぞれ光学活性な式(III)の化合物、式(IV)の化合物および式(VI)の化合物を原料として製造することができる。
式(III)の化合物は、市販されているか、自体公知の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。例えば、２−アルキル−６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンはChem. Pharm. Bull., 35, 350-356 (1987) またはHeterocycles, 29, 67-77(1989)に記載の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンはBioorg. Med. Chem. Lett., 14, 22492252 (2004) に記載の方法により製造することができる。
式(IV)の化合物は、市販されているか、自体公知の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。例えば、J. Med. Chem., 26, 394-403 (1983)、Bull. Korean Chem. Soc., 8, 434-435 (1987)、特開平２−１９１２５１号公報、ＷＯ９９／３３８０１に記載の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。
式(VI)の化合物は、市販されているか、自体公知の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。例えば、光学活性な３−メチルピペリジンはNaunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 315, 203-209 (1981) に記載の方法、３，５−シスジメチルピペリジン塩酸塩はJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1972, 1846-1853に記載の方法、アルキル基で置換されたピロリジン、ピペリジンおよびヘキサメチレンイミンはTetrahedron Lett., 35, 2529-2532(1994)に記載の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。
式(XVIII)の化合物は、市販されているか、自体公知の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。
製法Ｂ：
式（Ｉ）の化合物（但し、Ａがアミノで置換されたヘテロアリール基である化合物、Ｒ1もしくはＲ2のうち少なくとも一方がアミノ基である化合物およびＲ3がヒドロキシ基またはアミノ基である化合物を除く。）は、下記式（VIII）
式（Ｉ）の化合物（但し、Ａがアミノで置換されたヘテロアリール基である化合物、Ｒ1もしくはＲ2のうち少なくとも一方がアミノ基である化合物およびＲ3がヒドロキシ基またはアミノ基である化合物を除く。）は、下記式（VIII）
（式中、Ａ2は、式（Ｉ−Ａ）で表される基；またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５員または６員の芳香環からなる単環または縮合多環のヘテロアリール基（ここにおいて該ヘテロアリール基はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはニトロで置換されていてもよい。）を表し、Ｒ32は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基またはアリール基を表し、Ｒa2およびＲb2は、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を表す。）
で表される化合物と下記式（IX）
で表される化合物と下記式（IX）
（式中、Ｒ12、Ｒ22は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルカルボニル）アミノ基、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ基またはアリール基を意味し、ｎは０〜５の整数を意味する。）
で表される化合物またはその酸付加塩を脱水縮合することにより製造できる。
で表される化合物またはその酸付加塩を脱水縮合することにより製造できる。
式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物の反応は、製法Ａの第２工程と同様にして、製造することができる。
式(IX)の化合物は、前記の式(VI)の化合物と同様に、市販されているか、自体公知の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。
Ｒa2が水素原子である式（VIII）の化合物は、例えば、製法Ａで製造される下記式（Ｘ）
（式中、Ａ2、Ｒ11、Ｒ21、Ｒ32、Ｒb2およびｎは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を常法にしたがって加水分解することにより製造することができる。
で表される化合物を常法にしたがって加水分解することにより製造することができる。
式（VIII）において、Ａ2が前記式（Ｉ−Ａ２）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法（ルートＡおよびルートＢ）によっても製造することができる。
（式中、Ｒ32、Ｒ4およびＲb2は前掲と同じものを意味する。）
（工程Ａ）
式（XII）の化合物は、前述の製法Ａに準じて、式（XI）の化合物と３，６−ジクロロピリダジンを反応させて製造することができる。反応温度は通常約−２０℃〜約１００℃であり、好ましくは約０℃〜約６０℃である。
式（XII）の化合物は、前述の製法Ａに準じて、式（XI）の化合物と３，６−ジクロロピリダジンを反応させて製造することができる。反応温度は通常約−２０℃〜約１００℃であり、好ましくは約０℃〜約６０℃である。
（ルートＡ／工程Ｂ）
式(VIIIa)の化合物は、式(XII)の化合物または式(XIII)の化合物とアルキル化試薬との反応から得られた４級塩を適当なアルカリ水溶液中で反応させた後、適当な酸で酸性にすることにより製造される。アルキル化試薬の具体例としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸などの硫酸ジアルキル、トリフロオロメタンスルホン酸メチル、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリメチルスルホキソニウムヨージド、炭酸ジメチル等が挙げられる。溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、ブタノール、tert−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種類以上の混合溶媒として用いられる。反応温度は通常約−２０℃〜約１００℃であり、好ましくは約０℃〜約７０℃である。アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、アンモニア水などが挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などが挙げられる。
式(VIIIa)の化合物は、式(XII)の化合物または式(XIII)の化合物とアルキル化試薬との反応から得られた４級塩を適当なアルカリ水溶液中で反応させた後、適当な酸で酸性にすることにより製造される。アルキル化試薬の具体例としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸などの硫酸ジアルキル、トリフロオロメタンスルホン酸メチル、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリメチルスルホキソニウムヨージド、炭酸ジメチル等が挙げられる。溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、ブタノール、tert−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種類以上の混合溶媒として用いられる。反応温度は通常約−２０℃〜約１００℃であり、好ましくは約０℃〜約７０℃である。アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、アンモニア水などが挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などが挙げられる。
（ルートＢ）
式(XIII)の化合物のピリダジン環の加水分解とアルキル化反応を行って製造した式(XV)の化合物を常法で加水分解することで、式(VIIIa)の化合物を製造することができる。
式(XIII)の化合物のピリダジン環の加水分解とアルキル化反応を行って製造した式(XV)の化合物を常法で加水分解することで、式(VIIIa)の化合物を製造することができる。
式(XI)の化合物は、市販されているか、自体公知の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。
Ｒa2がＣ1-6アルキル基である式(VIII)の化合物は、前述の１−置換インドリン−２−カルボン酸類の製造方法に準じて製造される式(XVI)の化合物を原料とし、常法に従って、下記に示すルートで製造することができる。
（式中、Ｒa3はＣ1-6アルキル基を意味し、Ａ3は、式（Ｉ−Ａ）で表される基；またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５員または６員の芳香環からなる単環または縮合多環のヘテロアリール基（ここにおいて該ヘテロアリール基はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはニトロで置換されていてもよい。）を表し、Ｒ33は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基またはアリール基を表し、Ｒb2は水素原子またはＣ1-6アルキル基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）
式（Ｉ）の化合物のＡが前記式（Ｉ−Ａ２）で表される化合物は、式（Ｉ）のＡが６−クロロピリダジン−３−イル基である化合物を出発原料として、前記の（ルートＡ／工程Ｂ）に記載の方法と同様にして製造することができる。
式（Ｉ）の化合物のＡの置換基上にアミノ基がある化合物は、対応する位置にニトロ基を持つ式（Ｉ）の化合物を通常行われる還元方法によって還元することにより製造できる。この還元反応は、ニトロ基を有する式（Ｉ）の化合物と水素を、触媒の存在下、常圧または加圧下反応させることによって行われる。触媒としては、例えば、白金、パラジウム、ラネーニッケルなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常約０℃〜約６０℃である。
式（Ｉ）の化合物およびその中間体のベンゼン環あるいはヘテロアリールがハロゲン原子で置換されている場合、このハロゲン原子は通常の還元方法によって水素原子に変換できる。この還元反応は前述のニトロ基の還元と同様にして行われ得るが、塩基の存在下に行うのが好ましい。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
式（Ｉ）においてＲ3がハロゲン原子である化合物は、式（Ｉ）においてＲ3が水素原子である化合物を適当な溶媒中でハロゲン化剤（臭素、Ｎ-ブロモスクシンイミド、Ｎ-クロロスクシンイミドなど）と反応させることによっても製造することができる。
式（Ｉ）の化合物においてＲ1およびＲ2のうち少なくとも一方がアミノ基である化合物は、相当する位置がtert−ブチルオキシカルボニルアミノ基である化合物を製法Ａの工程３と同様の方法で反応することにより製造することができる。
式（Ｉ）の化合物のＡの置換基上にヒドロキシル基がある化合物、または式（Ｉ）においてＲ3がヒドロキシル基である化合物は、相当する位置がメトキシ基である化合物を三臭化ホウ素、または臭化水素で処理することにより製造することができる。
式（Ｉ）においてＲ3がアリール基またはアルケニル基である化合物は、Ｒ3がブロム基である化合物と相当するアリールボロン酸、アルケニルボロン酸またはそれらのエステルをテトラキストリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、トルエン、ジメトキシエタン、水等の溶媒またはこれらの混合溶媒中、約２０℃〜約１２０℃で反応させることにより製造することができる。
式（Ｉ）においてＲ3がジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基またはアリールＣ1-6アルキルアミノ基である化合物は、Ｒ3がブロム基である化合物と種々のアミン化合物を製法Ａと同様に反応させることにより製造することができる。
前記各製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精製することができる。式(Ｉ)の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式(I)の化合物に変換することができる。酸付加塩を形成するに十分は塩基度を有する場合の式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。また、式（Ｉ）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、酸又は塩基の合成キラル分割剤による光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれの光学活性体へと分離・精製することができる。また、中間体の式(II)の化合物および式(VIIIb)の化合物も同様にして光学分割することができ、これらの化合物を原料として前述の方法で光学活性な式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
以下に、本発明に係わる代表的化合物についての薬理試験結果および薬理作用について説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１：中枢型およびミトコンドリア型ベンゾジアゼピン受容体結合試験
中枢型ベンゾジアゼピン受容体（ＣＢＲ）結合試験および受容体膜標品の調製は、Braestrup, C.らの方法[Br. J. Psychiatry, 133, 249-260 (1978)参照]に若干の変更を加え、ミトコンドリア型ベンゾジアゼピン受容体（ＭＢＲ）結合試験および受容体膜標品の調製は、Schoemaker, H の方法[J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61-69 (1983)参照]に若干の変更を加え行った。
中枢型ベンゾジアゼピン受容体（ＣＢＲ）結合試験および受容体膜標品の調製は、Braestrup, C.らの方法[Br. J. Psychiatry, 133, 249-260 (1978)参照]に若干の変更を加え、ミトコンドリア型ベンゾジアゼピン受容体（ＭＢＲ）結合試験および受容体膜標品の調製は、Schoemaker, H の方法[J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61-69 (1983)参照]に若干の変更を加え行った。
ＣＢＲおよびＭＢＲ膜標品はウィスター系雄性ラットの前脳(ＣＢＲ)および腎臓(ＭＢＲ)からそれぞれ以下の操作により調製した。ラット前脳に組織湿重量の２０倍容量の氷冷した０．３２Mスクロース液を加えホモジナイズした後、９００ｘｇで１０分間遠心した。上清は１１,５００ｘｇで２０分間遠心し、得られた沈渣は結合試験用緩衝液I (５０mMトリス−塩酸緩衝液、pH7.５)を加えホモジナイズした後、３０,０００ｘｇで１０分間遠心した。得られた沈渣を同様の操作によりさらに３回洗浄後、緩衝液Iに懸濁(１g組織湿重量／１０ml)したものをＣＢＲ膜標品として結合試験に用いた。なお、ＣＢＲ膜標品は使用時まで−８０℃で保存しておき、試験実施日に溶解・懸濁して用いた。一方、ラット腎臓に組織湿重量の２０倍容量の氷冷した結合試験用緩衝液II(１００mM塩化ナトリウムを含む５０mMリン酸ナトリウム−リン酸カリウム緩衝液、pＨ７.４)を加えホモジナイズした後、４重に重ねたガーゼで濾過した濾液を４０,０００ｘｇで２０分間遠心した。得られた沈渣を緩衝液IIに懸濁(１g組織湿重量／５０ml)したものをＭＢＲ膜標品として結合試験に用いた。
標識リガンドおよび非標識リガンドとしては、ＣＢＲ結合試験には[3Ｈ]フルニトラゼパム [最終濃度(１nM)]とジアゼパム(最終濃度２０μM)を、ＭＢＲ結合試験には[3Ｈ]４'−クロロジアゼパム(Ro5-4864、化学名：７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(４−クロロフェニル)−２Ｈ−１,４−ジアゼピン−２−オン）(最終濃度０.５nM)とジアゼパム(最終濃度５０μM)をそれぞれ用いた。インキュベーション条件は、ＣＢＲ結合試験では０℃で３０分間、ＭＢＲ結合試験では０℃で１５０分間行った。
受容体結合試験は以下の操作手順で行った。９６ウェルマイクロプレートに濃度既知の試験化合物、トリチウム標識リガンド、受容体膜標品および結合試験用緩衝液ＩまたはIIを加えて総量０．２mlの反応液とし、受容体膜標品の添加により反応を開始した。インキュベーション後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーベスター(パーキンエルマー社製、米国)を用い、フィルタープレート（ユニフィルター−９６GF/B、パーキンエルマー社製、米国）上に吸引濾過することで反応を停止した。直ちに、氷冷した緩衝液[５０mMトリス−塩酸緩衝液(ｐＨ７.７)]０．３mlで６回洗浄した。放射活性は乾燥させたフィルタープレートに液体シンチレーションカクテル(マイクロシンチ２０、パーキンエルマー社製、米国)３０μｌを各ウェルに加えた後、トップカウントで測定した。特異的結合量は同時に測定した非標識リガンド存在下における非特異的結合量を総結合量から差し引くことにより求めた。なお、試験化合物が標識リガンドの特異的結合量を５０％抑制する濃度(ＩＣ50値)は非線形性最小２乗法で求めた。ＭＢＲ結合試験の結果を表１に示す。なお、表１に示した試験化合物については、ＣＢＲに対するＩＣ50値がすべて１０００nM以上であった。
表１に示した本発明に係わる化合物はＭＢＲに強力に結合する。これに対し、これら化合物のＣＢＲに対するＩＣ50値が１０００nM以上であることから、本発明に係わる化合物がＭＢＲに選択的かつ強力に結合することは明らかである。
試験例２：ソーシャル・インタラクション試験（抗不安作用の検討）
本試験は試験装置に入れた２匹の動物（マウスやラットなど）の間で起こるソーシャル・インタラクションの時間を不安の指標とした行動薬理学的試験方法である（File, S.E.の文献［J. Neurosci. Methods, 2, 219-238 (1980)参照］。明るく新奇な試験装置というマウスやラットにとって不快な環境条件下ではソーシャル・インタラクションは抑制され、この抑制されたソーシャル・インタラクションに対してベンゾジアゼピン系薬剤などの抗不安薬が回復作用を示すことが知られている。
本試験は試験装置に入れた２匹の動物（マウスやラットなど）の間で起こるソーシャル・インタラクションの時間を不安の指標とした行動薬理学的試験方法である（File, S.E.の文献［J. Neurosci. Methods, 2, 219-238 (1980)参照］。明るく新奇な試験装置というマウスやラットにとって不快な環境条件下ではソーシャル・インタラクションは抑制され、この抑制されたソーシャル・インタラクションに対してベンゾジアゼピン系薬剤などの抗不安薬が回復作用を示すことが知られている。
摺りガラス板上に伏せて置いたガラス製ビーカーに照度が約１２００ルクスとなるように照明をあてたものを試験装置として用いた。異なるケージで飼育した２匹のｄｄＹ系雄性マウス（体重22〜32ｇ）に試験化合物を経口投与し、それぞれの飼育ケージに戻した。経口投与の1時間後に、この２匹のマウスを１組として試験装置に移し、その後１５分間に２匹のマウスの間で起こるソーシャル・インタラクションの時間を測定した。ソーシャル・インタラクションは他方のマウスの毛繕い・匂い嗅ぎ・性器周辺の探索、身体の上に乗る、あるいは、下に潜りこむ動作とした。１群４〜５組（８〜１０匹）のマウスを使用した。
試験化合物の抗不安作用効力は、溶媒対照群との比較において統計学的に有意なソーシャル・インタラクション時間の増加（ダネット法、有意水準5％）が認められた最小有効用量で表した。結果を表２に示す。
本願発明に係わる化合物は本試験において１mg/kg以下の投与量で有意なソーシャル・インタラクション時間の増加を示し、抗不安作用を有することが明らかとなった。
試験例３：強制水泳試験（抗うつ作用の検討）
逃避不可能な水槽で水泳を強制された動物（マウスやラット）は、激しく泳いだ後、絶望状態を反映していると考えられる無動状態を呈する。絶望モデルである強制水泳試験は多くの抗うつ薬が強制水泳で惹起される無動状態を短縮させることから、抗うつ作用評価に繁用されている。試験化合物の抗うつ作用はPorsolt R.D. らの方法[Eur. J. Pharmacol., 47, 379-391 (1978)参照]に準拠した強制水泳試験により評価した。
逃避不可能な水槽で水泳を強制された動物（マウスやラット）は、激しく泳いだ後、絶望状態を反映していると考えられる無動状態を呈する。絶望モデルである強制水泳試験は多くの抗うつ薬が強制水泳で惹起される無動状態を短縮させることから、抗うつ作用評価に繁用されている。試験化合物の抗うつ作用はPorsolt R.D. らの方法[Eur. J. Pharmacol., 47, 379-391 (1978)参照]に準拠した強制水泳試験により評価した。
試験には馴らし試行にて選択した体重１１０〜１５０gのStd-Wistar系雄性ラットを一群５匹用いた。動物の選択基準は２３〜２５℃の水槽内｛透明アクリル製シリンダー（内径：２４．５cm、高さ：３３cm、水深：１５cm）｝に１日１回、１０分間入れる馴らし試行を４回行い、４回目の試行時において入水後６分間の無動時間が１８０秒を超えるものを用いた。５日目に再度１０分間の馴らし試行を行い、７日目に試験を行った。
試験化合物（製造例４０の化合物）は試験の２４時間前、４時間前及び１時間前の３回経口投与した。最終経口投与１時間後にラットを水槽内に入れて６分間の試験中に認められる無動時間を測定した。試験化合物投与群の無動時間短縮作用は溶媒対照群とのパラメトリックDunnett法による多重比較検定を行い判定した。
製造例４０の化合物は、１ｍｇ／ｋｇの投与量で２８％の有意(p<0.01)な無動時間の短縮作用が認められた。
上記の薬理試験結果から明らかなように、本発明に係わる化合物は、in vitro試験でＭＢＲに対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、動物試験において優れた抗不安作用および抗うつ作用を示すので、不安障害（パニック障害、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害など）、うつ病・気分障害、てんかん、痴呆性疾患（アルツハイマー病、血管性痴呆など）、不安・抑うつ症状、睡眠障害、神経疾患（ハンチントン病、多発性硬化症、末梢神経疾患など）、ストレスに関連した消化器系疾患（胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群など）、炎症性疾患（関節リウマチなど）、がんなどの治療薬および予防薬として有用である。
本発明に係わる化合物の投与経路としては、経口投与または直腸内投与、経皮投与等の非経口投与のいずれでもよい。投与量としては、投与方法、患者の症状、患者の年齢、処置形式（予防または治療）等により異なるが、通常０.０１〜５０mg／kg／日、好ましくは０.０３〜１０mg／kg／日であり、さらに好ましくは０.１〜４mg／kg／日である。
本発明に係わる化合物は通常、製剤用担体と混合して調製した医薬組成物の形で投与される。医薬組成物の担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明に係わる化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(ＨＣＯ)、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン酸、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、白色ワセリン、プラスチベース、サラシミツロウ、マクロゴール等が挙げられる。
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明に係わる化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明に係わる化合物を０．０１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
以下に参考例および製造例を挙げて本発明に係わる化合物をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製造例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等により行った。光学活性な化合物の光学純度はＨＰＬＣ法で測定した。
本明細書の参考例および製造例の表中において記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
EtOH：エタノール、AcOEt：酢酸エチル、i-PrOH：イソプロパノール、Et2O：ジエチルエーテル、(i-Pr)2O：ジイソプロピルエーテル、Boc：tert−ブトキシカルボニル、Ac：アセチル、Ph：フェニル。
EtOH：エタノール、AcOEt：酢酸エチル、i-PrOH：イソプロパノール、Et2O：ジエチルエーテル、(i-Pr)2O：ジイソプロピルエーテル、Boc：tert−ブトキシカルボニル、Ac：アセチル、Ph：フェニル。
参考例１：
１−（tert−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
インドリン−２−カルボン酸 80gに１，４−ジオキサン400 ml、0.5mol/l水酸化ナトリウム水溶液980 mlを加え、続いて０℃で二炭酸ジ−tert−ブチル118 gと１，４−ジオキサン150 mlの混合物をゆっくり滴下した。これを室温で14時間攪拌した後、ヘキサン300 mlを加えた。水層を１０％クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して目的物を86 g得た。 融点１２７−１２８℃
１−（tert−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
インドリン−２−カルボン酸 80gに１，４−ジオキサン400 ml、0.5mol/l水酸化ナトリウム水溶液980 mlを加え、続いて０℃で二炭酸ジ−tert−ブチル118 gと１，４−ジオキサン150 mlの混合物をゆっくり滴下した。これを室温で14時間攪拌した後、ヘキサン300 mlを加えた。水層を１０％クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して目的物を86 g得た。 融点１２７−１２８℃
参考例２：
（Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
（Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸を原料として参考例１と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点１２６−１２９℃
（Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
（Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸を原料として参考例１と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点１２６−１２９℃
参考例３：
（Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸を原料として参考例１と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点１３１−１３３℃
（Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸を原料として参考例１と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点１３１−１３３℃
参考例４：
２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造：
１−（tert−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸85 g,シス−３，５−ジメチルピペリジン塩酸塩48.3ｇをテトラヒドロフラン600ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンズトリアゾール47.5ｇを加えた。０℃に冷却後、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド54.6ｇをゆっくり滴下し、室温で１５時間攪拌した。テトラヒドロフランを留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、濾取した結晶を乾燥して目的物を112 g得た。 融点１４８−１４９℃
２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造：
１−（tert−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸85 g,シス−３，５−ジメチルピペリジン塩酸塩48.3ｇをテトラヒドロフラン600ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンズトリアゾール47.5ｇを加えた。０℃に冷却後、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド54.6ｇをゆっくり滴下し、室温で１５時間攪拌した。テトラヒドロフランを留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、濾取した結晶を乾燥して目的物を112 g得た。 融点１４８−１４９℃
参考例５−１１：
１−（tert−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸と種々の環状アミン類とを用いて参考例４と同様に反応・処理し、以下の化合物を製造した。
１−（tert−ブトキシカルボニル）インドリン−２−カルボン酸と種々の環状アミン類とを用いて参考例４と同様に反応・処理し、以下の化合物を製造した。
（参考例５）
２−［（１−ピペリジニル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（融点１３１−１３３℃）
２−［（１−ピペリジニル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（融点１３１−１３３℃）
（参考例６）
（Ｒ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（融点１３３−１３４℃）
（Ｒ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（融点１３３−１３４℃）
（参考例７）
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（融点１３４−１３５℃）
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（融点１３４−１３５℃）
（参考例８）
（Ｓ）−２−［（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｓ）−２−［（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（参考例９）
２−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（融点１３３−１３５℃）
２−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（融点１３３−１３５℃）
（参考例１０）
（Ｓ）−２−［［（Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（融点１２７−１３０℃）
（Ｓ）−２−［［（Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（融点１２７−１３０℃）
（参考例１１）
（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（融点１１６−１１９℃）
（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（融点１１６−１１９℃）
参考例１２：
２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル110ｇをジクロロメタン200ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸200ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を75 g得た。 融点１３１−１３３℃
２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル110ｇをジクロロメタン200ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸200ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を75 g得た。 融点１３１−１３３℃
参考例１３−１９：
参考例５−１１の化合物を参考例１２と同様に反応・処理し、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）精製を行い、以下の化合物を製造した。
参考例５−１１の化合物を参考例１２と同様に反応・処理し、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）精製を行い、以下の化合物を製造した。
（参考例１３）
２−［（１−ピペリジニル）カルボニル］インドリン（融点１２１−１２３℃）
２−［（１−ピペリジニル）カルボニル］インドリン（融点１２１−１２３℃）
（参考例１４）
（Ｒ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン（融点９３−９５℃）
（Ｒ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン（融点９３−９５℃）
（参考例１５）
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン（融点１００−１０２℃）
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン（融点１００−１０２℃）
（参考例１６）
（Ｓ）−２−［（trans−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン
（Ｓ）−２−［（trans−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン
（参考例１７）
２−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン（融点１１１−１１３℃）
２−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン（融点１１１−１１３℃）
（参考例１８）
（Ｓ）−２−［［（Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点９２−９４℃）
（Ｓ）−２−［［（Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点９２−９４℃）
（参考例１９）
（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点１１９−１２１℃）
（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点１１９−１２１℃）
参考例２０：
１−（２−ピリミジニル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
２−［（１−ピペリジニル）カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリン15ｇに２mol/l塩酸100ｍｌを加え、３時間加熱還流した。０℃に冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて、アルカリ性にした後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて析出した結晶を濾取、水洗、加熱乾燥し、目的物を9.0ｇ得た。 融点２４９−２５０℃
１−（２−ピリミジニル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
２−［（１−ピペリジニル）カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリン15ｇに２mol/l塩酸100ｍｌを加え、３時間加熱還流した。０℃に冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて、アルカリ性にした後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて析出した結晶を濾取、水洗、加熱乾燥し、目的物を9.0ｇ得た。 融点２４９−２５０℃
参考例２１：
１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシインドリン−２−カルボン酸の製造：
４−メトキシインドリン−２−カルボン酸メチルを原料として参考例１と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点１４８−１５０℃
１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシインドリン−２−カルボン酸の製造：
４−メトキシインドリン−２−カルボン酸メチルを原料として参考例１と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点１４８−１５０℃
参考例２２：
１−（tert−ブトキシカルボニル）−６−メトキシインドリン−２−カルボン酸の製造：
６−メトキシインドリン−２−カルボン酸メチルを原料として参考例１と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点１５４−１５６℃
１−（tert−ブトキシカルボニル）−６−メトキシインドリン−２−カルボン酸の製造：
６−メトキシインドリン−２−カルボン酸メチルを原料として参考例１と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点１５４−１５６℃
参考例２３−２６：
参考例２、参考例２１または参考例２２の化合物と種々の環状アミン類とを用いて参考例４と同様に反応・処理し、以下の化合物を製造した。
参考例２、参考例２１または参考例２２の化合物と種々の環状アミン類とを用いて参考例４と同様に反応・処理し、以下の化合物を製造した。
（参考例２３）
（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチル（融点１３２−１３６℃）
（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチル（融点１３２−１３６℃）
（参考例２４）
（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチル（融点１１８−１２１℃）
（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチル（融点１１８−１２１℃）
（参考例２５）
４−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチル（融点１５６−１５８℃）
４−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチル（融点１５６−１５８℃）
（参考例２６）
６−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチル（融点１４６−１４８℃）
６−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン−１−カルボン酸tert−ブチル（融点１４６−１４８℃）
参考例２７−３０：
参考例２３−２６の化合物を参考例１２と同様に反応・処理し、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）精製を行い、以下の化合物を製造した。
参考例２３−２６の化合物を参考例１２と同様に反応・処理し、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）精製を行い、以下の化合物を製造した。
（参考例２７）
（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点９４−９５℃）
（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点９４−９５℃）
（参考例２８）
（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点１２０−１２２℃）
（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点１２０−１２２℃）
（参考例２９）
４−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン
４−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン
（参考例３０）
６−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点９２−９４℃）
６−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点９２−９４℃）
参考例３１：
５−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インド−ルの製造：
５−メトキシインド−ル−２−カルボン酸50 g,（Ｓ）−３−メチルピペリジン31.1ｇをジメチルホルムアミド500ｍｌに溶解し、０℃に冷却後、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩65.3ｇをゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水500ｍｌ加え、析出した結晶を濾取、乾燥し、目的物を60 g得た。 融点１８９−１９２℃
５−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インド−ルの製造：
５−メトキシインド−ル−２−カルボン酸50 g,（Ｓ）−３−メチルピペリジン31.1ｇをジメチルホルムアミド500ｍｌに溶解し、０℃に冷却後、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩65.3ｇをゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水500ｍｌ加え、析出した結晶を濾取、乾燥し、目的物を60 g得た。 融点１８９−１９２℃
参考例３２−３３：
５−フルオロインドール−２−カルボン酸または５−ブロモ−３−メチルインドール−２−カルボン酸を原料として参考例３１と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
５−フルオロインドール−２−カルボン酸または５−ブロモ−３−メチルインドール−２−カルボン酸を原料として参考例３１と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
（参考例３２）
５−フルオロ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インド−ル（融点１６２−１６４℃）
５−フルオロ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インド−ル（融点１６２−１６４℃）
（参考例３３）
５−ブロモ−３−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インド−ル（融点１９０−１９２℃）
５−ブロモ−３−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インド−ル（融点１９０−１９２℃）
参考例３４：
３−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドールの製造：
５−ブロモ−３−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インド−ル12.7ｇをエタノール200ｍｌに懸濁し、１mol/l水酸化ナトリウム水溶液19.4ｍｌ、10％パラジウム炭素1.0ｇを０℃で加え、水素気流下室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えた。溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して目的物を7.8ｇ得た。 融点１９８−２００℃
３−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドールの製造：
５−ブロモ−３−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インド−ル12.7ｇをエタノール200ｍｌに懸濁し、１mol/l水酸化ナトリウム水溶液19.4ｍｌ、10％パラジウム炭素1.0ｇを０℃で加え、水素気流下室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えた。溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して目的物を7.8ｇ得た。 融点１９８−２００℃
参考例３５：
５−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
５−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インド−ル20ｇをメタノール400ｍｌに懸濁し、０℃でマグネシウム12.5ｇを加え、窒素雰囲気下、４時間室温で攪拌した。０℃で反応混合物を1mol/l塩酸400ｍｌに加え、メタノールを留去後、水加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出・精製し、目的物を油状物質として１１ｇ得た。
５−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
５−メトキシ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インド−ル20ｇをメタノール400ｍｌに懸濁し、０℃でマグネシウム12.5ｇを加え、窒素雰囲気下、４時間室温で攪拌した。０℃で反応混合物を1mol/l塩酸400ｍｌに加え、メタノールを留去後、水加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出・精製し、目的物を油状物質として１１ｇ得た。
参考例３６−３７：
５−フルオロ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インド−ルまたは３−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドールを原料として参考例３５と同様に反応・処理し、以下の化合物を製造した。
５−フルオロ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インド−ルまたは３−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドールを原料として参考例３５と同様に反応・処理し、以下の化合物を製造した。
（参考例３６）
５−フルオロ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点１０４−１０７℃）
５−フルオロ−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点１０４−１０７℃）
（参考例３７）
３−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点１１５−１１７℃）
３−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン（融点１１５−１１７℃）
参考例３８：
（Ｓ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
ナトリウムtert−ブトキシド 14.1ｇ をテトラヒドロフラン100mlに懸濁し、窒素気流下、室温で（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸10ｇ とテトラヒドロフラン50 mlの懸濁液を加え、続いて３，６-ジクロロピリダジン 9.6ｇのTHF （40 ml）溶液を滴下した。室温で30分攪拌後、氷冷下で水500mlを加え、続いて1mol/l塩酸を加えて酸性（pH3−4）とし、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥し、目的物を13.7ｇ 得た。 融点２１１−２１２℃
（Ｓ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
ナトリウムtert−ブトキシド 14.1ｇ をテトラヒドロフラン100mlに懸濁し、窒素気流下、室温で（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸10ｇ とテトラヒドロフラン50 mlの懸濁液を加え、続いて３，６-ジクロロピリダジン 9.6ｇのTHF （40 ml）溶液を滴下した。室温で30分攪拌後、氷冷下で水500mlを加え、続いて1mol/l塩酸を加えて酸性（pH3−4）とし、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥し、目的物を13.7ｇ 得た。 融点２１１−２１２℃
参考例３９：
（Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
（Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸を原料として参考例３８と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点２１３−２１４℃
（Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
（Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸を原料として参考例３８と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点２１３−２１４℃
参考例４０：
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
（Ｓ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸11ｇ を１，４−ジオキサン 200ml に懸濁し、氷冷下、ジメチル硫酸25.2ｇ を滴下した。室温で6時間攪拌後、50℃で2時間攪拌した。室温に戻し、析出物を濾取、ジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体を得た。 この黄色固体を水120mlに溶かし、氷冷下1mol/l水酸化ナトリウム水溶液 120mlを滴下した。室温に戻し2時間攪拌後、氷冷下で塩酸を滴下し酸性（pH1−2）にし、析出結晶を濾取、水洗、乾燥し、目的物を9.9ｇ 得た。 融点２４５−２４７℃
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
（Ｓ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸11ｇ を１，４−ジオキサン 200ml に懸濁し、氷冷下、ジメチル硫酸25.2ｇ を滴下した。室温で6時間攪拌後、50℃で2時間攪拌した。室温に戻し、析出物を濾取、ジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体を得た。 この黄色固体を水120mlに溶かし、氷冷下1mol/l水酸化ナトリウム水溶液 120mlを滴下した。室温に戻し2時間攪拌後、氷冷下で塩酸を滴下し酸性（pH1−2）にし、析出結晶を濾取、水洗、乾燥し、目的物を9.9ｇ 得た。 融点２４５−２４７℃
参考例４１：
（Ｒ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
（Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸を原料として参考例４０と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点２４０−２４３℃
（Ｒ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
（Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸を原料として参考例４０と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点２４０−２４３℃
参考例４２：
（Ｓ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステルの製造：
（Ｓ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸60ｇをジメチルホルムアミド600 mlに溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール58.3 mlを加え、室温で15時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷水2.4L中に注いだ後、析出した沈殿を濾取した。得られた沈殿を水洗乾燥し、目的物を47.9g得た。 融点１３３−１３４℃
（Ｓ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステルの製造：
（Ｓ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸60ｇをジメチルホルムアミド600 mlに溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール58.3 mlを加え、室温で15時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷水2.4L中に注いだ後、析出した沈殿を濾取した。得られた沈殿を水洗乾燥し、目的物を47.9g得た。 融点１３３−１３４℃
参考例４３：
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
参考例４２の化合物20ｇとヨウ化トリメチルスルホキソニウム60.8ｇをＮ-メチルピロリドン100ｍｌに加え、95℃で2hr攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷冷した1mol/l水酸化ナトリウム水溶液500ｍｌに滴下した後、室温で10分攪拌した。再び氷冷し、２mol/l塩酸を加え酸性(pH4)とし、析出した結晶を濾取した。水、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、目的物を15.3ｇ得た。
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
参考例４２の化合物20ｇとヨウ化トリメチルスルホキソニウム60.8ｇをＮ-メチルピロリドン100ｍｌに加え、95℃で2hr攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷冷した1mol/l水酸化ナトリウム水溶液500ｍｌに滴下した後、室温で10分攪拌した。再び氷冷し、２mol/l塩酸を加え酸性(pH4)とし、析出した結晶を濾取した。水、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、目的物を15.3ｇ得た。
参考例４４：
（Ｓ）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステルの製造：
（Ｓ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステル42ｇを酢酸400 mlに溶解し、15時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を氷水1.6Ｌ中に注いだ後、析出した沈殿を濾取した。得られた沈殿を水洗乾燥し、目的物を34.5g得た。 融点２２０℃（分解）
（Ｓ）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステルの製造：
（Ｓ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステル42ｇを酢酸400 mlに溶解し、15時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を氷水1.6Ｌ中に注いだ後、析出した沈殿を濾取した。得られた沈殿を水洗乾燥し、目的物を34.5g得た。 融点２２０℃（分解）
参考例４５：
（Ｓ）−１−（1−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステルの製造：
（Ｓ）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステル 0.44ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、臭化ベンジル0.33g及び炭酸カリウム0.67gを加え室温で3時間攪拌した。反応終了後反応混合物を氷水50ml中に注いだ後、析出した沈殿を濾取した。得られた沈殿を水洗乾燥し、目的物を0.59g得た。 融点１６３−１６５℃
（Ｓ）−１−（1−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステルの製造：
（Ｓ）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステル 0.44ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、臭化ベンジル0.33g及び炭酸カリウム0.67gを加え室温で3時間攪拌した。反応終了後反応混合物を氷水50ml中に注いだ後、析出した沈殿を濾取した。得られた沈殿を水洗乾燥し、目的物を0.59g得た。 融点１６３−１６５℃
参考例４６−５０：
（Ｓ）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステルと種々のハロゲン化化合物とを用いて参考例４５と同様に反応・処理し、以下の化合物を製造した。
（Ｓ）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステルと種々のハロゲン化化合物とを用いて参考例４５と同様に反応・処理し、以下の化合物を製造した。
（参考例４６）
（Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステル
（Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステル
（参考例４７）
（Ｓ）−１−（１−シクロブチルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステル
（Ｓ）−１−（１−シクロブチルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステル
（参考例４８）
（Ｓ）−１−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリン−２−カルボン酸メチルエステル
（Ｓ）−１−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリン−２−カルボン酸メチルエステル
（参考例４９）
（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリン−２−カルボン酸メチルエステル（融点１６８−１７０℃）
（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリン−２−カルボン酸メチルエステル（融点１６８−１７０℃）
（参考例５０）
（Ｓ）−１−［１−（２、２−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリン−２−カルボン酸メチルエステル
（Ｓ）−１−［１−（２、２−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリン−２−カルボン酸メチルエステル
参考例５１：
（Ｓ）−１−（1−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
（Ｓ）−１−（1−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステル 0.59gをテトラヒドロフラン8mlに溶解し、水4 ml、水酸化リチウム１水和物0.1ｇを加え室温で3時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えpH1に調整した後、析出した沈殿を水洗乾燥し、目的物を0.32g得た。 融点２４５℃（分解）
（Ｓ）−１−（1−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸の製造：
（Ｓ）−１−（1−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステル 0.59gをテトラヒドロフラン8mlに溶解し、水4 ml、水酸化リチウム１水和物0.1ｇを加え室温で3時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えpH1に調整した後、析出した沈殿を水洗乾燥し、目的物を0.32g得た。 融点２４５℃（分解）
参考例５２−５６：
参考例４６−５０の化合物を参考例５１と同様に反応・処理し、以下の化合物を製造した。
参考例４６−５０の化合物を参考例５１と同様に反応・処理し、以下の化合物を製造した。
（参考例５２）
（Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸
（参考例５３）
（Ｓ）−１−（１−シクロブチルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸（融点２４３℃（分解））
（Ｓ）−１−（１−シクロブチルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸（融点２４３℃（分解））
（参考例５４）
（Ｓ）−１−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリン−２−カルボン酸（融点２４３℃（分解））
（Ｓ）−１−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリン−２−カルボン酸（融点２４３℃（分解））
（参考例５５）
（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリン−２−カルボン酸（融点１７９℃（分解））
（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリン−２−カルボン酸（融点１７９℃（分解））
（参考例５６）
（Ｓ）−１−［１−（２、２−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリン−２−カルボン酸（融点２０７℃（分解））
（Ｓ）−１−［１−（２、２−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］インドリン−２−カルボン酸（融点２０７℃（分解））
参考例５７：
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルインドリン−２−カルボン酸メチルエステルの製造：
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン０．７３ｍｌのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃下で１．６ｍｏｌ／ｌのノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液２．１８ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステル０．５０ｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、同温で1時間攪拌した。次いで、−７８℃下でヨウ化メチル０．２２ｍｌを加え、同温で1時間攪拌後、０℃に加温しさらに1時間攪拌した。０℃下２mol/l塩酸１３ｍｌを滴下し、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥・濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１で溶出・精製し、目的物をアモルファスとして０．５０ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：7.48 (1H, d, J=10.0Hz), 7.2-7.1 (2H,m), 6.95 (1H, d, J=10.0Hz), 6.9-6.8 (2H,m), 3.87 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.43 (1H, d, J=16.0Hz), 3.13 (1H, d, J=16.0Hz), 1.74 (3H, s)
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルインドリン−２−カルボン酸メチルエステルの製造：
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン０．７３ｍｌのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃下で１．６ｍｏｌ／ｌのノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液２．１８ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸メチルエステル０．５０ｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、同温で1時間攪拌した。次いで、−７８℃下でヨウ化メチル０．２２ｍｌを加え、同温で1時間攪拌後、０℃に加温しさらに1時間攪拌した。０℃下２mol/l塩酸１３ｍｌを滴下し、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥・濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１で溶出・精製し、目的物をアモルファスとして０．５０ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：7.48 (1H, d, J=10.0Hz), 7.2-7.1 (2H,m), 6.95 (1H, d, J=10.0Hz), 6.9-6.8 (2H,m), 3.87 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.43 (1H, d, J=16.0Hz), 3.13 (1H, d, J=16.0Hz), 1.74 (3H, s)
参考例５８：
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルインドリン−２−カルボン酸の製造：
参考例５７の化合物０．５０ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に水５ｍｌおよび水酸化リチウム・１水和物０．２１ｇを加え、３０分間加熱還流した。０℃下２mol/l塩酸２．５ｍｌを滴下し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝１０：１で溶出・精製し、目的物をアモルファスとして０．３４ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：7.50 (1H, d, J=10.0Hz), 7.2-7.0 (3H,m), 7.0-6.8 (2H,m), 3.67 (3H, s), 3.58 (1H, d, J=16.0Hz), 3.14 (1H, d, J=16.0Hz), 1.74 (3H, s)
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−メチルインドリン−２−カルボン酸の製造：
参考例５７の化合物０．５０ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に水５ｍｌおよび水酸化リチウム・１水和物０．２１ｇを加え、３０分間加熱還流した。０℃下２mol/l塩酸２．５ｍｌを滴下し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝１０：１で溶出・精製し、目的物をアモルファスとして０．３４ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：7.50 (1H, d, J=10.0Hz), 7.2-7.0 (3H,m), 7.0-6.8 (2H,m), 3.67 (3H, s), 3.58 (1H, d, J=16.0Hz), 3.14 (1H, d, J=16.0Hz), 1.74 (3H, s)
製造例１：
２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリンの製造：
窒素気流下、２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン1.0ｇ、２−クロロピリミジン0.44ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム0.18ｇ、ナトリウムtert−ブトキシド0.48ｇ、トリ−tert−ブチルホスフィン31ｍｇを無水トルエンに溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出・精製し、イソプロパノールから再結晶して目的物を0.40ｇ 得た。 融点１９４−１９６℃
２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリンの製造：
窒素気流下、２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン1.0ｇ、２−クロロピリミジン0.44ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム0.18ｇ、ナトリウムtert−ブトキシド0.48ｇ、トリ−tert−ブチルホスフィン31ｍｇを無水トルエンに溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出・精製し、イソプロパノールから再結晶して目的物を0.40ｇ 得た。 融点１９４−１９６℃
製造例２：
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（１，３−チアゾール−２−イル）インドリンの製造：
窒素気流下、（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン1.0ｇ、２−ブロモチアゾール0.63ｇをトルエン10ｍｌに溶解し、０℃でナトリウムtert−ブトキシド0.48ｇを加えた。室温で２時間攪拌後、酢酸エチルを加え、混合物を水、飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出・精製し、イソプロパノールから再結晶して目的物を 0．28ｇ得た。 融点１７２−１７４℃
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（１，３−チアゾール−２−イル）インドリンの製造：
窒素気流下、（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン1.0ｇ、２−ブロモチアゾール0.63ｇをトルエン10ｍｌに溶解し、０℃でナトリウムtert−ブトキシド0.48ｇを加えた。室温で２時間攪拌後、酢酸エチルを加え、混合物を水、飽和食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出・精製し、イソプロパノールから再結晶して目的物を 0．28ｇ得た。 融点１７２−１７４℃
製造例３：
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３−ニトロピリジン−２−イル）インドリンの製造：
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン0.7ｇ、２−クロロ−３−ニトロピリジン0.43ｇ、トリエチルアミン0.27ｇをトルエン10ｍｌに溶解し、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出・精製し、非晶質の目的物を０.７g得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：8.45-8.33 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=8.0Hz), 7.09 (1H, t, J=8.0Hz), 6.97-6.90 (2H, m),6.51 (1H, d, J=8.0Hz),5.70-5.67 (1H, m),4.50 (1H, d, J=12.9Hz),3.91 (1H, d, J=13.2Hz),3.61-3.52 (1H, m),3.13 (1H, dd, J=15.2, 5.7Hz) 2.75-2.61 (1H, m),2.10-1.45 (4H, m),1.14-0.83 (7H, m)
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３−ニトロピリジン−２−イル）インドリンの製造：
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン0.7ｇ、２−クロロ−３−ニトロピリジン0.43ｇ、トリエチルアミン0.27ｇをトルエン10ｍｌに溶解し、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出・精製し、非晶質の目的物を０.７g得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：8.45-8.33 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=8.0Hz), 7.09 (1H, t, J=8.0Hz), 6.97-6.90 (2H, m),6.51 (1H, d, J=8.0Hz),5.70-5.67 (1H, m),4.50 (1H, d, J=12.9Hz),3.91 (1H, d, J=13.2Hz),3.61-3.52 (1H, m),3.13 (1H, dd, J=15.2, 5.7Hz) 2.75-2.61 (1H, m),2.10-1.45 (4H, m),1.14-0.83 (7H, m)
製造例４−４２：
参考例１２−１９の化合物と種々のハロゲン化ヘテロ芳香族化合物とを用い、製造例１（製法I）、製造例２（製法II）または製造例３（製法III）と同様に反応・処理して表３−８に示す製造例４−４２の化合物を得た。製造例２４および製造例４２の化合物の光学純度はいずれも＞９９．５％ｅｅだった。
参考例１２−１９の化合物と種々のハロゲン化ヘテロ芳香族化合物とを用い、製造例１（製法I）、製造例２（製法II）または製造例３（製法III）と同様に反応・処理して表３−８に示す製造例４−４２の化合物を得た。製造例２４および製造例４２の化合物の光学純度はいずれも＞９９．５％ｅｅだった。
製造例４３：
１−（２−ピリミジニル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）インドリンの製造：
１−（２−ピリミジニル）インドリン−２−カルボン酸0.30 g、ピロリジン0.088ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンズトリアゾールを0.18ｇ加えた。０℃に冷却後、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド0.21ｇをゆっくり滴下し、室温で１５時間攪拌した。テトラヒドロフランを留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出・精製し、酢酸エチルから再結晶して目的物を 0.21g得た。 融点２２０−２２３℃
１−（２−ピリミジニル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）インドリンの製造：
１−（２−ピリミジニル）インドリン−２−カルボン酸0.30 g、ピロリジン0.088ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンズトリアゾールを0.18ｇ加えた。０℃に冷却後、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド0.21ｇをゆっくり滴下し、室温で１５時間攪拌した。テトラヒドロフランを留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出・精製し、酢酸エチルから再結晶して目的物を 0.21g得た。 融点２２０−２２３℃
製造例４４−５４：
１−（２−ピリミジニル）インドリン−２−カルボン酸と種々の環状アミン類とを用い、製造例４３と同様に反応・処理して表９に示す製造例４４−５４の化合物を得た。
１−（２−ピリミジニル）インドリン−２−カルボン酸と種々の環状アミン類とを用い、製造例４３と同様に反応・処理して表９に示す製造例４４−５４の化合物を得た。
製造例５５：
（Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−２−イル）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３−ニトロピリジン−２−イル）インドリン0.6ｇをエタノール10ｍｌに溶解し、10％パラジウム炭素60ｍｇを０℃で加え、水素気流下室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出・精製し、非晶質の目的物を0.38ｇ得た。
（Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−２−イル）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３−ニトロピリジン−２−イル）インドリン0.6ｇをエタノール10ｍｌに溶解し、10％パラジウム炭素60ｍｇを０℃で加え、水素気流下室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出・精製し、非晶質の目的物を0.38ｇ得た。
製造例５６：
（Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）インドリンを用いて製造例５５と同様に反応・処理し、非晶質の目的物を得た。
（Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）インドリンを用いて製造例５５と同様に反応・処理し、非晶質の目的物を得た。
製造例５７：
(Ｓ)−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３−ピリダジニル）インドリンの製造：
(Ｓ)−１−(６−クロロピリダジン−３−イル)−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン3.6ｇをエタノール50ｍｌに懸濁し、０．５mol/l水酸化ナトリウム水溶液19.4ｍｌ、10％パラジウム炭素0.4ｇを０℃で加え、水素気流下室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出・精製し、イソプロパノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を1.2ｇ得た。 融点１５９−１６０℃
(Ｓ)−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３−ピリダジニル）インドリンの製造：
(Ｓ)−１−(６−クロロピリダジン−３−イル)−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン3.6ｇをエタノール50ｍｌに懸濁し、０．５mol/l水酸化ナトリウム水溶液19.4ｍｌ、10％パラジウム炭素0.4ｇを０℃で加え、水素気流下室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出・精製し、イソプロパノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を1.2ｇ得た。 融点１５９−１６０℃
製造例５８−６３：
製造例９、１９、２０、２１、３４、３５の化合物を製造例５７と同様に反応処理して表１０に示す製造例５８−６３の化合物を得た。
製造例９、１９、２０、２１、３４、３５の化合物を製造例５７と同様に反応処理して表１０に示す製造例５８−６３の化合物を得た。
製造例６４：
（Ｓ）−５−ブロモ−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリンの製造：
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリン0.5ｇをジメチルホルムアミド5ｍｌに溶解し、０℃に冷却後、Ｎ-ブロモスクシンイミド0.26ｇを加えた。３時間０℃で攪拌後、水を加え生じた結晶を濾取、水洗した。結晶を加熱乾燥後、イソプロパノールから再結晶して目的物を0.35ｇ得た。 融点１４２−１４４℃
（Ｓ）−５−ブロモ−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリンの製造：
（Ｓ）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリン0.5ｇをジメチルホルムアミド5ｍｌに溶解し、０℃に冷却後、Ｎ-ブロモスクシンイミド0.26ｇを加えた。３時間０℃で攪拌後、水を加え生じた結晶を濾取、水洗した。結晶を加熱乾燥後、イソプロパノールから再結晶して目的物を0.35ｇ得た。 融点１４２−１４４℃
製造例６５：
２−［［（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリン二塩酸塩の製造：
２−［［（Ｒ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリン1.0ｇをエタノール5ｍｌに溶解し、３０％塩酸エタノールを1ｍｌ加え室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物にジエチルエーテルを加え生じた結晶を濾取した。エタノールから再結晶して目的物を0.68ｇ得た。 融点２０５−２０９℃
２−［［（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリン二塩酸塩の製造：
２−［［（Ｒ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリン1.0ｇをエタノール5ｍｌに溶解し、３０％塩酸エタノールを1ｍｌ加え室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物にジエチルエーテルを加え生じた結晶を濾取した。エタノールから再結晶して目的物を0.68ｇ得た。 融点２０５−２０９℃
製造例６６：
２−［［（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリン二塩酸塩の製造：
製造例４７の化合物を製造例６５と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点２０７−２１０℃
２−［［（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（２−ピリミジニル）インドリン二塩酸塩の製造：
製造例４７の化合物を製造例６５と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点２０７−２１０℃
製造例６７−８２：
参考例１９、２７−３０、３５、３６の化合物と種々のハロゲン化ヘテロ芳香族化合物とを用い、製造例１（製法I）または製造例２（製法II）と同様に反応・処理して表３、表６、表７及び表８に示す製造例６７−８２の化合物を得た。
参考例１９、２７−３０、３５、３６の化合物と種々のハロゲン化ヘテロ芳香族化合物とを用い、製造例１（製法I）または製造例２（製法II）と同様に反応・処理して表３、表６、表７及び表８に示す製造例６７−８２の化合物を得た。
製造例８３−８９：
対応する化合物を製造例５７と同様に反応処理して表１１に示す製造例８３−８９の化合物を得た。
対応する化合物を製造例５７と同様に反応処理して表１１に示す製造例８３−８９の化合物を得た。
製造例９０−９４：
対応する化合物とＮ-ブロモスクシンイミドまたはＮ-クロロスクシンイミドとを製造例６４と同様に反応・処理して表１２に示す製造例９０−９４の化合物を得た。
対応する化合物とＮ-ブロモスクシンイミドまたはＮ-クロロスクシンイミドとを製造例６４と同様に反応・処理して表１２に示す製造例９０−９４の化合物を得た。
製造例９５：
（Ｒ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）−５−ビニルインドリンの製造：
（Ｒ）−５−ブロモ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリン2.0ｇをジメトキシエタン30 mlに溶解し、４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロラン1.0ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.17 g、炭酸ナトリウム水溶液（1 mol/l）7.5 mlを加え、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に酢酸エチル30 ml加え、混合物を水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出・精製し、酢酸エチルから再結晶して目的物を0.81ｇ得た。 融点２０６−２０９℃
（Ｒ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）−５−ビニルインドリンの製造：
（Ｒ）−５−ブロモ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリン2.0ｇをジメトキシエタン30 mlに溶解し、４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロラン1.0ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.17 g、炭酸ナトリウム水溶液（1 mol/l）7.5 mlを加え、窒素雰囲気下、５時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過後、濾液に酢酸エチル30 ml加え、混合物を水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出・精製し、酢酸エチルから再結晶して目的物を0.81ｇ得た。 融点２０６−２０９℃
製造例９６：
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］−５−フェニルインドリンの製造：
製造例９３の化合物とフェニルボロン酸を用い、製造例９５と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点２０４−２０６℃
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］−５−フェニルインドリンの製造：
製造例９３の化合物とフェニルボロン酸を用い、製造例９５と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点２０４−２０６℃
製造例９７：
（Ｒ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）−５−（１−ピペリジニル）インドリンの製造：
窒素気流下、製造例９２の化合物700 ｍｇ、ピペリジン190 ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム80 ｍｇ、ナトリウムtert−ブトキシド220 ｍｇ、トリ−tert−ブチルホスフィン14 ｍｇを無水トルエンに溶解し、室温で5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出・精製し、イソプロパノールから再結晶して目的物を80 mｇ 得た。 融点２２６−２２８℃
（Ｒ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）−５−（１−ピペリジニル）インドリンの製造：
窒素気流下、製造例９２の化合物700 ｍｇ、ピペリジン190 ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム80 ｍｇ、ナトリウムtert−ブトキシド220 ｍｇ、トリ−tert−ブチルホスフィン14 ｍｇを無水トルエンに溶解し、室温で5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出・精製し、イソプロパノールから再結晶して目的物を80 mｇ 得た。 融点２２６−２２８℃
製造例９８−１０３：
対応するインドリン誘導体を用い、製造例９５−９７と同様に反応・処理して表１３に示す製造例９８−１０３の化合物を得た。
対応するインドリン誘導体を用い、製造例９５−９７と同様に反応・処理して表１３に示す製造例９８−１０３の化合物を得た。
製造例１０４：
（Ｒ）−５−エチル−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリンの製造：
製造例９５の化合物1.0ｇをエタノール20ｍｌに溶解し、10％パラジウム炭素0.1ｇを０℃で加え、水素気流下、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出・精製した。酢酸エチルから再結晶して目的物を0.63ｇ得た。 融点１８３−１８８℃
（Ｒ）−５−エチル−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリンの製造：
製造例９５の化合物1.0ｇをエタノール20ｍｌに溶解し、10％パラジウム炭素0.1ｇを０℃で加え、水素気流下、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出・精製した。酢酸エチルから再結晶して目的物を0.63ｇ得た。 融点１８３−１８８℃
製造例１０５：
（Ｓ）−５−エチル−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリンの製造：
製造例９８の化合物を製造例１０４と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点９６−９９℃
（Ｓ）−５−エチル−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリンの製造：
製造例９８の化合物を製造例１０４と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点９６−９９℃
製造例１０６：
（Ｓ）−５−アミノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリンの製造：
製造例１０３の化合物を、触媒として10％パラジウム炭素の代わりに20％水酸化パラジウム炭素を用い製造例１０４と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点１９６−１９８℃
（Ｓ）−５−アミノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリンの製造：
製造例１０３の化合物を、触媒として10％パラジウム炭素の代わりに20％水酸化パラジウム炭素を用い製造例１０４と同様に反応・処理して目的物を得た。 融点１９６−１９８℃
製造例１０７：
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（１−ピペリジニルカルボニル）インドリンの製造：
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸0.1gのテトラヒドロフラン（2.0 ml）懸濁液に、CDI（１，１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール） 76 mgを加えた後、室温で30分攪拌した。室温で、ピペリジン39 mgを滴下し、１２時間攪拌した。水を2.0 ml加え、氷冷し、析出物を濾取、水洗、乾燥した。析出物をアセトニトリルから再結晶して目的物を30 mg得た。
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−（１−ピペリジニルカルボニル）インドリンの製造：
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸0.1gのテトラヒドロフラン（2.0 ml）懸濁液に、CDI（１，１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール） 76 mgを加えた後、室温で30分攪拌した。室温で、ピペリジン39 mgを滴下し、１２時間攪拌した。水を2.0 ml加え、氷冷し、析出物を濾取、水洗、乾燥した。析出物をアセトニトリルから再結晶して目的物を30 mg得た。
製造例１０８−１２２：
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸と種々の環状アミン類とを用い、製造例１０７と同様に反応・処理して表１４に示す製造例１０８−１２２の化合物を得た
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸と種々の環状アミン類とを用い、製造例１０７と同様に反応・処理して表１４に示す製造例１０８−１２２の化合物を得た
製造例１２３：
（Ｓ）−１−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
（Ｓ）−１−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸0.2gをピリジン5mlに溶解し、（Ｓ）−３−メチルピペリジン0.070ｇ及び１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.13ｇを加え室温で15時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷水30ml中に注いだ後、析出した沈殿を濾取した。得られた沈殿を水洗乾燥した後、EtOHで再結晶し、目的物を0.090ｇ得た。 融点１８３−１８８℃
（Ｓ）−１−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
（Ｓ）−１−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸0.2gをピリジン5mlに溶解し、（Ｓ）−３−メチルピペリジン0.070ｇ及び１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.13ｇを加え室温で15時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷水30ml中に注いだ後、析出した沈殿を濾取した。得られた沈殿を水洗乾燥した後、EtOHで再結晶し、目的物を0.090ｇ得た。 融点１８３−１８８℃
製造例１２４−１２８：
参考例５２-５６で得られた種々の１位置換インドリン−２−カルボン酸類と（Ｓ）−３−メチルピペリジンを用い、製造例１２３と同様に反応・処理して表１５に示す製造例１２４−１２８の化合物を得た。
参考例５２-５６で得られた種々の１位置換インドリン−２−カルボン酸類と（Ｓ）−３−メチルピペリジンを用い、製造例１２３と同様に反応・処理して表１５に示す製造例１２４−１２８の化合物を得た。
製造例１２９：
（Ｓ）−１−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
製造例３５の化合物2.0 gをテトラヒドロフラン30 mlに溶解し０℃でジエチル硫酸11 mlを滴下した。室温で１４時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。この結晶を水50 mlに縣濁し、０℃で１mol/l水酸化ナトリウム水溶液17 ml加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出・精製し、エタノールから再結晶して目的物を0.25 g得た。 融点１９７−１９９℃
（Ｓ）−１−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
製造例３５の化合物2.0 gをテトラヒドロフラン30 mlに溶解し０℃でジエチル硫酸11 mlを滴下した。室温で１４時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。この結晶を水50 mlに縣濁し、０℃で１mol/l水酸化ナトリウム水溶液17 ml加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出・精製し、エタノールから再結晶して目的物を0.25 g得た。 融点１９７−１９９℃
製造例１３０−１３５：
対応する１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン類とジメチル硫酸、ジプロピル硫酸、あるいは１，３，２−ジオキサチオラン ２，２−ジオキシドを用い、製造例１２９と同様に反応・処理して表１６に示す製造例１３０−１３５の化合物を得た。
対応する１−（６−クロロピリダジン−３−イル）インドリン類とジメチル硫酸、ジプロピル硫酸、あるいは１，３，２−ジオキサチオラン ２，２−ジオキシドを用い、製造例１２９と同様に反応・処理して表１６に示す製造例１３０−１３５の化合物を得た。
製造例１３６：
５−ヒドロキシ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
製造例１３４の化合物0.2ｇをジクロロメタン5 mlに溶解し、０℃で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（1 mol/l）3.2 mlを滴下した。室温で6時間攪拌後、反応混合物を氷水20 mlに加えた。水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１で溶出・精製し、エタノールから再結晶して目的物を58 mg得た。 融点２５３−２５６℃
５−ヒドロキシ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
製造例１３４の化合物0.2ｇをジクロロメタン5 mlに溶解し、０℃で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（1 mol/l）3.2 mlを滴下した。室温で6時間攪拌後、反応混合物を氷水20 mlに加えた。水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１で溶出・精製し、エタノールから再結晶して目的物を58 mg得た。 融点２５３−２５６℃
製造例１３７−１３８：
製造例１３３および製造例１３５の化合物を製造例１３６と同様に反応・処理、精製して表１６に示す製造例１３７および製造例１３８の化合物を得た。
製造例１３３および製造例１３５の化合物を製造例１３６と同様に反応・処理、精製して表１６に示す製造例１３７および製造例１３８の化合物を得た。
製造例１３９：
（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（１−メチル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリンの製造：
製造例３５の化合物0.8 gをテトラヒドロフラン15mlに溶解し０℃でジメチル硫酸3.2 mlを滴下した。室温で１４時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。この結晶をジクロロメタン10 mlに縣濁し、チオ尿素0.16 g を加え２時間加熱還流した。室温に冷却後、アンモニア水10 mlを加え３０分攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出・精製し、エタノール−アセトニトリルから再結晶して目的物を0.28 g得た。 融点２４９−２５２℃
（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（１−メチル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリンの製造：
製造例３５の化合物0.8 gをテトラヒドロフラン15mlに溶解し０℃でジメチル硫酸3.2 mlを滴下した。室温で１４時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。この結晶をジクロロメタン10 mlに縣濁し、チオ尿素0.16 g を加え２時間加熱還流した。室温に冷却後、アンモニア水10 mlを加え３０分攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出・精製し、エタノール−アセトニトリルから再結晶して目的物を0.28 g得た。 融点２４９−２５２℃
製造例１４０：
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−３−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
参考例３７の化合物と３，６-ジクロロピリダジンとを用い、製造例２と同様に反応・処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１６９−１７１℃
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−３−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
参考例３７の化合物と３，６-ジクロロピリダジンとを用い、製造例２と同様に反応・処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１６９−１７１℃
製造例１４１：
３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
製造例１４０の化合物とジメチル硫酸を用い製造例１２９と同様に反応・処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。 融点１６５−１７０℃
３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
製造例１４０の化合物とジメチル硫酸を用い製造例１２９と同様に反応・処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。 融点１６５−１７０℃
製造例１４２：
２−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
参考例５８の化合物０．３４ｇの１、４−ジオキサン１０ｍｌ溶液に（Ｓ）−３−メチルピペリジン１４８ｍｇおよびＢＢＤＩ（１−ｔ−ブトキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン）０．４５ｇを加え、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１で溶出・精製し、目的物を12 mgアモルファスとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：7.8-7.5 (1H, m), 7.3-7.1 (3H，m), 7.1-6.8 (2H，m), 4.7-4.3 (1H, m), 3.8-3.4 (2H，m), 3.74 (3H, s), 3.2-2.2 (3H, m), 1.8-1.2 (7H, m), 1.1-0.8 (4H, m).
２−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
参考例５８の化合物０．３４ｇの１、４−ジオキサン１０ｍｌ溶液に（Ｓ）−３−メチルピペリジン１４８ｍｇおよびＢＢＤＩ（１−ｔ−ブトキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン）０．４５ｇを加え、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１で溶出・精製し、目的物を12 mgアモルファスとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：7.8-7.5 (1H, m), 7.3-7.1 (3H，m), 7.1-6.8 (2H，m), 4.7-4.3 (1H, m), 3.8-3.4 (2H，m), 3.74 (3H, s), 3.2-2.2 (3H, m), 1.8-1.2 (7H, m), 1.1-0.8 (4H, m).
製造例１４３：
（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリンの製造：
製造例７３で得られた（Ｓ）−１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン0.25ｇをジクロロメタン5 mlに溶解し、０℃で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（1 mol/l）4.3 mlを滴下した。室温で12時間攪拌後、反応混合物を氷水20 mlに加えた。水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ12）とし、ジクロロメタンで洗浄後、水層に飽和塩化アンモニウム水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を30 mg得た。融点２２８−２３１℃
（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリンの製造：
製造例７３で得られた（Ｓ）−１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン0.25ｇをジクロロメタン5 mlに溶解し、０℃で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（1 mol/l）4.3 mlを滴下した。室温で12時間攪拌後、反応混合物を氷水20 mlに加えた。水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ12）とし、ジクロロメタンで洗浄後、水層に飽和塩化アンモニウム水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を30 mg得た。融点２２８−２３１℃
製造例１４４：
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
参考例４０の化合物と（Ｓ）−３−メチルピペリジンを用い、製造例１０７と同様に反応、処理し、エタノールから再結晶して目的物を得た。融点２３１−２３３℃
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
参考例４０の化合物と（Ｓ）−３−メチルピペリジンを用い、製造例１０７と同様に反応、処理し、エタノールから再結晶して目的物を得た。融点２３１−２３３℃
製造例１４５：
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
参考例４０の化合物と２−メチルピペリジンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点９６−９８℃
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
参考例４０の化合物と２−メチルピペリジンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点９６−９８℃
製造例１４６：
（Ｓ）−２−［（３−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３−エチルピペリジンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１５０−１５４℃
（Ｓ）−２−［（３−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３−エチルピペリジンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１５０−１５４℃
製造例１４７：
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３−プロピルピペリジンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１０６−１１０℃
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３−プロピルピペリジンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１０６−１１０℃
製造例１４８：
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（３−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３−メチルピロリジンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１５０−１５４℃
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（３−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３−メチルピロリジンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１５０−１５４℃
製造例１４９：
（Ｓ）−２−［（３−エチルピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３−エチルピロリジンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１７０−１７４℃
（Ｓ）−２−［（３−エチルピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３−エチルピロリジンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１７０−１７４℃
製造例１５０：
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（３−メチルペルヒドロアゼピン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３−メチルペルヒドロアゼピンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１０９−１１２℃
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（３−メチルペルヒドロアゼピン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３−メチルペルヒドロアゼピンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１０９−１１２℃
製造例１５１：
（Ｓ）−２−［（３−エチルペルヒドロアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３−エチルペルヒドロアゼピンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点９０−９５℃
（Ｓ）−２−［（３−エチルペルヒドロアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３−エチルペルヒドロアゼピンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点９０−９５℃
製造例１５２：
（Ｓ）−２−［（３、３−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３、３−ジメチルピペリジンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１２５−１２９℃
（Ｓ）−２−［（３、３−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリンの製造：
参考例４０の化合物と３、３−ジメチルピペリジンを用い、製造例１４２と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。融点１２５−１２９℃
製造例１５３：
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）インドリンの製造：
参考例１９の化合物と２−ブロモチアゾールを用い、製造例１と同様に反応、処理し、エタノールから再結晶して目的物を得た。融点１６７−１６９℃
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）インドリンの製造：
参考例１９の化合物と２−ブロモチアゾールを用い、製造例１と同様に反応、処理し、エタノールから再結晶して目的物を得た。融点１６７−１６９℃
製造例１５４：
（Ｓ）−２−[［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル]−１−(１,２,４−トリアゾロ[４,３-ｂ]ピリダジン−６−イル）インドリンの製造：
製造例７９の化合物を製造例５７と同様に反応処理し、エタノールから再結晶して目的物を得た。融点 ＞３００℃
（Ｓ）−２−[［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル]−１−(１,２,４−トリアゾロ[４,３-ｂ]ピリダジン−６−イル）インドリンの製造：
製造例７９の化合物を製造例５７と同様に反応処理し、エタノールから再結晶して目的物を得た。融点 ＞３００℃
製造例１５５：
４−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
（１）４−フルオロインドリン−２−カルボン酸を用い、参考例３８と同様に反応処理し、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フルオロインドリン−２−カルボン酸を得た。
（２）１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フルオロインドリン−２−カルボン酸を用い、参考例４０と同様に反応処理し、４−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸を得た。
（３）４−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸および（Ｓ）−３−メチルピペリジンを用い、製造例１０７と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテル−イソプロパノールから再結晶して目的物をジアステレオマー混合物(２Ｒ：２Ｓ＝1：４、製造例１５５ａの化合物；融点１９７−１９９℃)として得た。さらに母液を濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し、目的物 をジアステレオマー混合物(２Ｒ：２Ｓ＝３：２、製造例１５５ｂの化合物；融点１７４−１７５℃)として得た。
４−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
（１）４−フルオロインドリン−２−カルボン酸を用い、参考例３８と同様に反応処理し、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フルオロインドリン−２−カルボン酸を得た。
（２）１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フルオロインドリン−２−カルボン酸を用い、参考例４０と同様に反応処理し、４−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸を得た。
（３）４−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸および（Ｓ）−３−メチルピペリジンを用い、製造例１０７と同様に反応、処理し、ジイソプロピルエーテル−イソプロパノールから再結晶して目的物をジアステレオマー混合物(２Ｒ：２Ｓ＝1：４、製造例１５５ａの化合物；融点１９７−１９９℃)として得た。さらに母液を濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し、目的物 をジアステレオマー混合物(２Ｒ：２Ｓ＝３：２、製造例１５５ｂの化合物；融点１７４−１７５℃)として得た。
製造例１５６：
４−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（１−ペルヒドロアゼピニル）カルボニル］インドリンの製造：
４−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸およびヘキサメチレンイミンを用い、製造例１０７と同様に反応、処理し、酢酸エチルから再結晶して目的物を得た。融点２１１−２１３℃
４−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（１−ペルヒドロアゼピニル）カルボニル］インドリンの製造：
４−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸およびヘキサメチレンイミンを用い、製造例１０７と同様に反応、処理し、酢酸エチルから再結晶して目的物を得た。融点２１１−２１３℃
製造例１５７：
６−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
（１）６−フルオロインドリン−２−カルボン酸を用い、参考例３８と同様に反応処理し、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−６−フルオロインドリン−２−カルボン酸を得た。
（２）１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−６−フルオロインドリン−２−カルボン酸を用い、参考例４０と同様に反応処理し、６−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸を得た。
（３）６−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸および（Ｓ）−３−メチルピペリジンを用い、製造例１０７と同様に反応、処理し、イソプロパノールから再結晶して目的物を得た。融点２１９−２２２℃
６−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリンの製造：
（１）６−フルオロインドリン−２−カルボン酸を用い、参考例３８と同様に反応処理し、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−６−フルオロインドリン−２−カルボン酸を得た。
（２）１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−６−フルオロインドリン−２−カルボン酸を用い、参考例４０と同様に反応処理し、６−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸を得た。
（３）６−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸および（Ｓ）−３−メチルピペリジンを用い、製造例１０７と同様に反応、処理し、イソプロパノールから再結晶して目的物を得た。融点２１９−２２２℃
製造例１５８：
６−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（１−ペルヒドロアゼピニル）カルボニル］インドリンの製造：
６−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸およびヘキサメチレンイミンを用い、製造例１０７と同様に反応、処理し、イソプロパノールから再結晶して目的物を得た。融点２０４−２０７℃
６−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（１−ペルヒドロアゼピニル）カルボニル］インドリンの製造：
６−フルオロ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン−２−カルボン酸およびヘキサメチレンイミンを用い、製造例１０７と同様に反応、処理し、イソプロパノールから再結晶して目的物を得た。融点２０４−２０７℃
製造例１５９：
cis−３−ヒドロキシ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
製造例３５の化合物400ｇとジメチル硫酸1570mlを用い、製造例１２９と同様に反応、処理した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出し、目的物の粗結晶1.5ｇおよび製造例４０の化合物345ｇを得た。目的物の粗結晶を再び、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１で溶出・精製し、エタノールから２回再結晶して、目的物を5.0 mg得た。融点２７４−２７７℃
cis−３−ヒドロキシ−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリンの製造：
製造例３５の化合物400ｇとジメチル硫酸1570mlを用い、製造例１２９と同様に反応、処理した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１で溶出し、目的物の粗結晶1.5ｇおよび製造例４０の化合物345ｇを得た。目的物の粗結晶を再び、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１で溶出・精製し、エタノールから２回再結晶して、目的物を5.0 mg得た。融点２７４−２７７℃
製剤例：製造例１の化合物１ｇ、乳糖８４ｇ、トウモロコシデンプン３０ｇ、結晶セルロース２５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース３ｇを常法により混和造粒乾燥後、軽質無水ケイ酸(０.７g)及びステアリン酸マグネシウム(１.３g)を加えた後、１錠あたり１４５mgで打錠し、錠剤（１０００錠）を製造する。
以上で説明したように、式(Ｉ)で表される化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬は、ＭＢＲに対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、動物試験でも抗不安作用、抗うつ作用等の優れた薬理作用を有するので、不安障害（パニック障害、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害など）、うつ病・気分障害、てんかん、痴呆性疾患（アルツハイマー病、血管性痴呆など）、不安・抑うつ症状、睡眠障害、神経疾患（ハンチントン病、多発性硬化症、末梢神経疾患など）、ストレスに関連した消化器系疾患（胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群など）、炎症性疾患（関節リウマチなど）、がんなどの治療薬および予防薬として有用である。
Claims (12)
- 下記式（Ｉ）で表される２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５員または６員の芳香環からなる単環または縮合多環のヘテロアリール基を表し、ここにおいて該ヘテロアリール基はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロまたはアミノで置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキルカルボニル）アミノ基、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ基またはアリール基を表し、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、アリールＣ1-6アルキルアミノ基またはアリール基を表し、
ＲaおよびＲbは、同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基を表し、
ｎは０〜５の整数を表す。〕 - Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒaが水素原子である、請求項１の２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
- Ａが下記式（Ｉ−Ａ１）で表される基
フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基、イミダゾピリダジニル基若しくはトリアゾロピリダジニル基であり、ここにおいてこれらの基はハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒaが水素原子であり、
Ｒbが水素原子またはＣ1-6アルキル基であり、
ｎが１〜４の整数である、請求項１の２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。 - Ａが下記式（Ｉ−Ａ２）で表される基
下記式（Ｉ−Ａ３）で表される基
Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはトリフルオロメチル基であり、
Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒaが水素原子であり、
Ｒbが水素原子またはメチル基であり、
ｎが１〜４の整数である、請求項１の２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。 - 下記式（Ｉａ）で表わされる、２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
- Ａがチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３−ベンズオキサゾリル基、１，３−ベンゾチアゾリル基、１，２−ベンゾイソチアゾリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基または１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル基であり、ここにおいてこれらの基はハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはトリフルオロメチル基であり、
Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒaが水素原子であり、
Ｒbが水素原子またはメチル基であり、
ｎが１〜４の整数である、請求項１の２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。 - Ａが２−チアゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル基、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル基、１−イソキノリル基、２−キノキサリニル基または１，２，４-トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル基であり、ここにおいてこれらの基はフッ素、塩素、メチル、エチルまたはメトキシで置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であり、ここにおいてＲ1は環状アミノ基の３位に位置し、Ｒ2は環状アミノ基の３位または５位に位置し、Ｒ3が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基であり、ここにおいてＲ3はインドリン骨格上の４位、５位または６位に位置し、Ｒaが水素原子であり、Ｒbが水素原子またはメチル基であり、ｎが１、２、３または４である、請求項１の２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。 - インドリン骨格の２位の不斉炭素の立体配置が（Ｓ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
- （Ｓ）−１−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（２−ピリミジニル）インドリン、
（Ｓ）−２−（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル−１−（２−ピリミジニル）インドリン、
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン、
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］インドリン、
（Ｓ）−２−（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリン、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（２−ピラジニル）インドリン、
（Ｓ）−２−（cis−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル−１−（２−ピラジニル）インドリン、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル−１−（３−ピリダジニル）インドリン、
（Ｓ）−１−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン、
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（１−ペルヒドロアゼピニル）カルボニル］インドリン、
（Ｓ）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−［（１−ペルヒドロアゾシニル）カルボニル］インドリン、
（Ｓ）−１−(３−クロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３-ｂ]ピリダジン−６−イル）−２−[［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル]インドリン、
（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］インドリン、
（Ｓ）−２−[［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル]−１−(３−メチル−１,２,４−トリアゾロ[４,３-ｂ]ピリダジン−６−イル）インドリン、
（Ｓ）−２−[［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル]−１−(１,２,４−トリアゾロ[４,３-ｂ]ピリダジン−６−イル）インドリン、および
（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］カルボニル］−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）インドリン
から選ばれるいずれかの２−（環状アミノカルボニル）インドリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩からなる医薬。 - 不安障害またはうつ病の治療薬または予防薬である請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗不安薬である請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗うつ薬である請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
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|---|---|---|---|---|
| CN112110426A (zh) * | 2020-08-20 | 2020-12-22 | 浙江工业大学 | 一种利用机械球磨合成氨基锂钾的方法 |
-
2006
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