HU217068B - 4-Aril-piperazin- és 4-aril-piperidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

4-Aril-piperazin- és 4-aril-piperidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU217068B
HU217068B HU9301362A HU136293A HU217068B HU 217068 B HU217068 B HU 217068B HU 9301362 A HU9301362 A HU 9301362A HU 136293 A HU136293 A HU 136293A HU 217068 B HU217068 B HU 217068B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
compounds
alkyl
compound
Prior art date
Application number
HU9301362A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT68963A (en
HU9301362D0 (en
Inventor
Allen B. Reitz
Original Assignee
Mcneilab Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc. filed Critical Mcneilab Inc.
Publication of HU9301362D0 publication Critical patent/HU9301362D0/hu
Publication of HUT68963A publication Critical patent/HUT68963A/hu
Publication of HU217068B publication Critical patent/HU217068B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

A találmány az új, (I) általánős képletű vegyületekre, azőkgyógyászati szempőntból elfőgadható savaddíciós sóira, e vegyületekettartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint e vegyületek éskészítmények előállítására vőnatkőzik. Az (I) általánős képletben Ajelentése nitrőgénatőm vagy –CH= csőpőrt; W jelentése szénatőm vagy–SO– csőpőrt; R3 jelentése őxigén- vagy kénatőm, ha W szénatőmőtjelent; és R3 őxigénatőmőt jelent, ha W jelentése –SO– csőpőrt; R1 ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidrőgénatőm, alkilcsőpőrt, alkil-fenil- csőpőrt, ciklőalkilcsőpőrt, halőgénatőmmal szűbsztitűáltfenilcsőpőrt, alkilcsőpőrttal szűbsztitűált pirrőlidinil-alkil-csőpőrt, aminő-alkil-csőpőrt vagy alkanőilcsőpőrt, valamint R1 és R2 aközbezárt nitrőgénatőmmal együtt képezhet egy 4–8 tagú, telítettheterőciklűsős gyűrűt, mely adőtt esetben tővábbi heterőatőmként egynitrőgén-, őxigén- vagy kénatőmőt tartalmazhat, és adőtt esetbenszűbsztitűálva lehet etőxi-karbőnil-, alkil-, hidrőxil-, őxő-, benzil-vagy adőtt esetben alkőxi- vagy halőgén-alkil-csőpőrttal szűbsztitűáltfenilcsőpőrttal; egy (III), (IV) vagy (V) általánős képletű csőpőrtőt;egy 9 tagú, áthidalt gyűrűs telített csőpőrtőt; Ar jelentésefenilcsőpőrt, ami adőtt esetben alkil-, alkőxi-, halőgén-alkil-,cianő- vagy nitrőcsőpőrttal vagy halőgénatőmmal szűbsztitűált; fenil-csőpőrt, mely egy vagy két őxigénatőmőt tartalmazó öt- vagy hattagúheterőciklűsős csőpőrttal őrtőkőndenzált; öttagú, telítetlenheterőciklűsős csőpőrt, mely heterőatőmként egy nitrőgén- és egykénatőmőt tartalmaz és mely benzőlgyűrűvel őrtőkőndenzált;piperidinilcsőpőrt vagy naftilcsőpőrt. A találmány szerinti vegyületekantipszichőtikűs állapőtők, különösen szkizőfrénia, valamintszőrőngás, agresszivitás, hányás, székrekedés, hasmenés és magasvérnyőmás kezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány új, antipszichotikus hatású 4-aril-piperazin- és 4-aril-piperidin-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint e vegyületek és készítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti új, I általános képletű vegyületek, amelyeket az alábbiakban részletesen definiálunk, olyan antipszichotikus hatásokkal rendelkeznek, amelyeket minimális, vagy legalábbis csökkent káros mellékhatások kísérnek.
Ismeretes, hogy az antipszichotikus gyógyszerhatóanyagokkal elmebetegségek - például szkizofrénia tünetei enyhíthetők. Ilyen gyógyszerhatóanyagok például : a fenti azinszármazékok, így a promazin, klórpromazin, flufenazin, tioridazin és prometazin; tioxanténszármazékok, például a klórprotixén; valamint a butirofenonszármazékok, így a haloperidol és a klozapin. E hatóanyagokkal a szkizofrénia hatékonyan kezelhető, azonban csaknem valamennyi ilyen hatóanyag - a klozapin kivételével - extrapiramidális mellékhatásokat, például izomrángásokat vagy késleltetett mozgászavarokat (tardiv diszkinéziát) okoz.
Mivel a betegeket esetleg évekig, sőt évtizedeken át kell kezelni antipszichotikumokkal, ezek a kifejezetten káros mellékhatások a betegség javulását komplikálhatják, sőt a beteg egyént a társadalomtól még inkább elszigetelhetik.
A jelen találmányban leírt vegyületekhez szerkezetileg hasonló anyagokat ismertetnek: a 88309581.2 számú európai szabadalmi bejelentésben; valamint a 4772604, 4782061, 4362738, 3988371, 4666924, 4931443 és 4992441 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. További, némileg hasonló vegyületeket közölnek a J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 26105 (1988) közleményben.
A jelen találmányban olyan új vegyületeket írunk le, amelyek antipszichotikus hatásait minimális, vagy legalábbis kevesebb mellékhatás - így extrapiramidális tünet - kíséri, és savval szemben stabilitásuk nagyobb, mint egyes, jelenleg ismert hatóanyagoké.
A találmány szerinti új, I általános képletű vegyületek - amelyeket az alábbiakban részletesen definiálunk - hatásos antipszichotikus szerek, amelyek emberek és állatok pszichotikus állapotainak, például szkizofréniás állapotának kezelésére alkalmazhatók. Számos új vegyület kisebb valószínűséggel idéz elő extrapiramidális mellékhatásokat, és/vagy savval szemben stabilitása kedvezőbb, mint a technika jelenlegi állása szerint ismert vegyületeké. A jelen találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszer más betegségeinek - például a szorongásnak vagy az agresszivitásnak - a kezelésében is hasznosak lehetnek. Egyes találmány szerinti vegyületek székrekedés, hasmenés, hányás és magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók.
Közelebbről, a jelen találmány az I általános képletű vegyületekre és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóira vonatkozik - ahol az I képletben
A jelentése nitrogénatom vagy -CH= csoport;
W jelentése szénatom vagy -SO- csoport;
R3 jelentése oxigén- vagy kénatom, ha W szénatomot jelent; és R3 oxigénatomot jelent, ha W jelentése
-SO- csoport;
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilfenil-csoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pírrolidinil-(l — 4 szénatomos alkilj-csoport, 1-4 szénatomos aminoalkil-csoport, 1 -4 szénatomos alkanoilcsoport; valamint
Rí és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt képezhet
- egy 4-8 tagú, telített heterociklusos gyűrűt, mely adott esetben további heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat és adott esetben szubsztituálva lehet etoxi-karbonil-, 1 -4 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxo-, benzil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttal;
- egy III, IV vagy V általános képletű csoportot;
- egy 9 tagú, áthidalt gyűrűs telített csoportot;
Ar jelentése fenilcsoport, ami adott esetben 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, 1 -4 szénatomos halogén-alkil-, ciano- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált; fenilcsoport, mely egy vagy két oxigénatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklusos csoporttal ortokondenzált; öttagú, telítetlen heterociklusos csoport, mely heteroatomként egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmaz és mely benzolgyűrűvel ortokondenzált; piperidinilcsoport vagy naftilcsoport.
Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Árjelentése fenilcsoport, mely egy vagy két oxigénatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklusos csoporttal ortokondenzált; öttagú, telítetlen heterociklusos csoport, mely heteroatomként egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmaz és mely benzolgyűrűvel ortokondenzált; piperidinilcsoport vagy naftilcsoport.
Előnyösek továbbá azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar jelentése egy vagy több, 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, ciano-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.
Ezen belül is előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar egy vagy több, 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoporttal szubsztituált, és az -NR,R2 általános képletű csoport együttvéve 5-7 gyűrűs szénatomot tartalmazó, telített gyűrűs csoportot alkot.
Ha az -NR]R2 általános képletű csoport együttvéve gyűrűs csoportot, kondenzált gyűrűs csoportot vagy spirociklusos csoportot alkot, akkor ezek a gyűrűs csoportok egy vagy több 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, hidroxil-, benzil- vagy oxocsoporttal szubsztituálva lehetnek.
HU 217 068 Β
Ha az -NR,R2 általános képletű csoport 4-8 gyűrűatomot tartalmazó gyűrűs csoportot alkot, akkor ez előnyösen pirrolidinil-, piperidil-, hexahidroazepinil-, oktahidroazocinil-, oxazinil- vagy 2,6-dimetil-piperidilcsoport.
A III és IV képletű csoportok például előnyösen alkalmazhatók -NR,R2 helyén kondenzált gyűrűs csoportokként.
Ha -NR,R2 helyén spirogyűrűs csoport áll, akkor ez olyan kétgyűrűs rendszer, amelyben a két gyűrű egyetlen közös atom útján kapcsolódik. Különösen előnyös az V képletű spirociklusos csoport.
Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor ebben a leírásban az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. A szubsztituensek esetében az „egymástól függetlenül” azt jelenti, hogy ha a szubsztituensek száma egynél több, akkor ezek azonosak vagy különbözőek lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek a W csoportot hordozó benzolgyűrűn a W csoportot a -CH2- csoporthoz képest 1,2-, 1,3- vagy 1,4-helyzetben tartalmazhatják. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben e két csoport 1,2- vagy 1,3-helyzetben kapcsolódik.
Az I általános képletű vegyületek különösen előnyös alcsoportját alkotják az la általános képletű vegyületek, ahol
R[ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilfenil-csoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidinil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos aminoalkil-csoport, 1 -4 szénatomos alkanoilcsoport; valamint
R, és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt képezhet
- egy 4-8 tagú, telített heterociklusos gyűrűt, mely adott esetben további heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat és adott esetben szubsztituálva lehet etoxi-karbonil-, 1 -4 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxo-, benzil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttal;
- egy III, IV vagy V általános képletű csoportot;
- egy 9 tagú, áthidalt gyűrűs telített csoportot; és Rn és R12 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport; 1 -4 szénatomos alkoxicsoport; cianocsoport; halogénatom; 1 -4 szénatomos alkil-halogén-csoport.
Különösen előnyös vegyületek például az alábbiak: l-{3-[[4-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]-metil]benzoil} -piperidin-szukcinát, hexahidro-1 - {3 - [[4-[2-( 1 -metil-etoxi)-fenil] -1 -piperazinil]-metil]-benzoil}-lH-azepin-monohidroklorid, l-{3-[[4-(l,4-benzodioxan-5-il)-piperazinil]-metil]benzoilj-piperidin-perklorát (5:7),
- {2-[[4-[2-( 1 -metil-etoxi)-fenil]-l -piperazinil]-metil]benzoil} -piperidin-dihidroklorid,
- {3- [[4- [2-( 1 -metil-etoxi)-fenil]-1 -piperazinil]-metil]benzoil}-2,6-dimetil-piperidin-hidroklorid (3:2) és
1- {3-[[4-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-l-piperidinil]-metil]-benzoil}-piperidin-monohidroklorid.
A találmány az I általános képletű vegyületek egyedi (tiszta) izomerjeire és ezek racemátjaira is vonatkozik, amelyek aszimmetrikus szénatom(ok) következtében lehetségesek, például ha valamelyik szubsztituens
2- butil-csoport. A találmány továbbá az I általános képletű vegyületek hidrátjaira és más szolvátformáira is vonatkozik.
Az I általános képletű vegyületek (gyógyászati szempontból alkalmas) sóiként elsősorban azok vehetők számításba, amelyek savkomponense például sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, perklórsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tej sav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéj sav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklohexánszulfaminsav, szalicilsav, pamino-szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav vagy szacharin. Az ilyen sók úgy állíthatók elő, hogy egy I általános képletű szabad bázist a megfelelő savval reagáltatunk, és az így kapott sót elkülönítjük.
Az I általános képletű vegyületek a találmány szerint az 1) reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatók elő.
Ennek alapján az 1,2-, 1,3- és 1,4-diszubsztituált benzamidok vagy szulfonamidok egy megfelelő (halogén-metil)-benzoil-halogenidből, illetve (halogén-metil)-benzolszulfonil-halogenidből kiinduló reakciósorral állíthatók elő. E kiinduló anyagot első lépésben a kívánt aminnal kondenzáljuk aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban (röviden: THF) hűtés közben (például -78 °C és 5 °C közötti hőmérséklet-tartományban), miközben gondosan ügyelünk arra, hogy a reakció ne váljék exotermmé, s így a halogén-metil-szubsztituens reakcióját elkerüljük. E reakcióban bázisként a képződő HX sav eltávolítására általában valamilyen tercier amint, például trietil-amint, vagy N,N-diizopropiletil-amint használunk, azonban a kívánt amin reagens (például az R[R2NH általános képletű amin) legalább moláris feleslegét is alkalmazhatjuk. Az ilyen módon közbenső termékként kapott (halogén-metil)benzamidot közvetlenül reagáltathatjuk a megfelelő aril-piperazin-származékkal; vagy extrakció és/vagy kromatográfia útján elkülöníthetjük. Ha e közbenső terméket közvetlenül THF-ban reagáltatjuk, akkor e reakció teljes lejátszódásához általában 30 °C és 67 °C közötti hőmérsékleten végzett melegítés szükséges. Ha a közbenső terméket elkülönítjük, és egy következő lépésben reagáltatjuk a megfelelő aril-piperazin-származékkal, akkor legelőnyösebben dipoláris aprotikus oldószert - például dimetil-formamidot (röviden: DMF) vagy N-metil-2-pirrolidinont - alkalmazhatunk. Ez utóbbi lépésben bázisként tercier amin, kálium- vagy nátrium-karbonát használható. Ha kétlépéses eljárást alkalmazunk (azaz a közbenső terméket elkülönítjük), akkor a kívánt termék egyes esetekben átkristályosítás után só formában, tiszta állapotban, kromatografálás nélkül nyerhető.
HU 217 068 Β
A szükséges 1,2- és 1,3-(halogén-metil)-benzoilhalogenidek a Fluka, Carbolabs vagy Pfaltz és Bauer cégtől beszerezhetők, vagy irodalomban közölt módszerekkel vagy azok módosításával állíthatók elő [lásd például : az 1980. február 28-án publikált, 2 835 440 számú német közrebocsátási iratot; valamint J. Johnson és I. Pattison közleményét: J. Hetero. Chem. 23, 249 (1986)]. Az irodalomban szubsztituenseket tartalmazó (halogénmetil)-benzoil-halogenideket is ismertettek: így például a metoxi-szubsztituált terméket R. Quelet és munkatársai írták le fentebb idézett közleményükben.
A találmány szerinti 1,3- vagy 1,4-diszubsztituált analógok a fentebb leírt eljárással állíthatók elő; az e típushoz tartozó vegyületek előállítására azonban más eljárások is rendelkezésre állnak; például a szintézist úgy is megvalósíthatjuk, hogy - a 2) reakcióvázlatban látható módon - az 1,4-diszubsztituált analógokat a megfelelő bróm-benzil-származék szén-monoxiddal és piperidinnel végbemenő, palládiummal közvetített kapcsolásával hozzuk létre [J. Org. Chem. 39,3327 (1974)].
A szulfonamid-analógok esetében a kiinduló anyagként szükséges (halogén-metil)-szulfonil-halogenidet úgy kapjuk, hogy egy megfelelő toluol-szulfonil-halogenid benziles metilcsoportját benzoil-peroxid jelenlétében N-bróm-szukcinimiddel halogénezzük. Az így kapott (halogén-metil)-szulfonil-halogenidet a következőkben ugyanúgy reagáltatjuk, mint ahogyan ezt a megfelelő benzoil-halogenid esetére fentebb leírtuk.
A szükséges aril-piperazin-származékok kereskedelmi forgalomból beszerezhetők az Aldrich Chemical Company cégtől, vagy önmagukban ismert, standard módszerekkel előállíthatók [lásd például: G. E. Martin és munkatársai: J. Med. Chem. 32, 1052 (1989)]. Az ilyen VII általános képletű piperazinszármazékok a 3) reakcióvázlatban illusztrált eljárással kaphatók, ahol Ar jelentése ugyanaz, mint az I általános képletben, és Z kilépő csoportot, például halogént, így klórt jelent.
A 3) reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint egy XII általános képletű amint egy XI általános képletű anilinszármazékkal vagy aromás heterociklusos primer aminnal körülbelül 50-150 °C hőmérsékleten valamilyen oldószerben, például n-butanolban hevítjük, majd az így kapott VII képletű piperazint elkülönítjük.
Azokat a VII általános képletű piperazinszármazékokat - ahol Árjelentése fenilcsoport, mely egy vagy két oxigénatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoporttal ortokondenzált; öttagú, telítetlen heterociklusos csoport, mely heteroatomként egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmaz és mely benzolgyűrűvel ortokondenzált; piperidinilcsoport vagy naftilcsoport - (2) általános képletű vegyietekként ismertetik a 4782061 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet előzőleg 1986. június 15-én a 185 429, illetve 1986. augusztus 13-án a 190472 számú európai szabadalmi bejelentésben publikáltak; ezeket a szabadalmi dokumentumokat hivatkozásként foglaljuk leírásunkba. További VII általános képletű piperazinokat, ahol Ar jelentése szintén a fenti kondenzált csoportok, 29 általános képletű vegyietekként közölnek az 1985. április 24-én publikált, 138 280 számú európai szabadalmi bejelentésben; ez utóbbi közleményt szintén hivatkozásként építjük e leírásunkba.
A 3. táblázatban feltüntetett 3. és 4. számú vegyietek előállításához szükséges piperazinszármazékot Wijngaarden és munkatársai módszerével [J. Med. Chem, 31, 1934 (1988)] állítottuk elő. A 22-25. számú vegyietek előállítása során alkalmazott piperidinszármazékot a 4) reakcióvázlatban bemutatott eljárással kaptuk.
A 62-64. számú vegyületek szintézisében alkalmazott piperazinvegyületet az 5) reakcióvázlatban illusztrált úton kaptuk.
A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus hatását a kondicionált elhárítási válasz („Conditioned Avoidance Response”, röviden: CÁR) gátlásán alapió teszttel patkányon állapíthatjuk meg [a módszer leírását lásd: L. Cook és E. Weidley: Ann. N. Y. Acad. Sci. 6, 740-752 (1957); valamint A. B. Davidson és E. Weidley: Life Sci. 181279-1284 (1976)]. A találmány szerinti vegyületeket ezzel a módszerrel teszteltük, és így kapott adatainkat az 1 -6. táblázatokban összegeztük. Ezen túlmenően kiértékeltük a találmány szerinti vegyületek affinitását több, a központi idegrendszerben található receptorral szemben; a D2 (dopamin-2) receptorral szemben megnyilvánió affinitást szintén az 1-6. táblázatokban tüntettük fel. Általában úgy vélik, hogy az e receptorra kifejtett moduláló hatás a szkizofrénia kezelése szempontjából kedvező, tehát az e receptorral szemben mutatott affinitás a vegyületek alkalmazási lehetőségére utal. Az antipszichotikus hatás előjelzésének azt tekintettük, ha egy vegyiét D2 affinitását 125 nM-nek vagy ennél kisebb értéknek találtuk, és olyan úton végezhettük az adagolást, amelynek segítségével a vegyület a hatás helyére (azaz az agyvelőbe) volt célozható. Továbbá, a jelen találmány szerinti vegyietek patkányokon figyelemreméltóan csekély katalepsziás választ váltottak ki. A katalepsziatesztet általában alkalmasnak tekintik annak kiértékelésére, hogy az antipszichotikumok milyen valószínűséggel idéznek elő extrapiramidális mellékhatásokat. Több, találmány szerinti előnyös vegyület egyetlen dózis adagolása után kapott eredményeit a 8. táblázatban mutatjuk be. Az egyedüli vegyületek, amelyek egyetlen szűrővizsgálatban sem eredményeztek mindeddig antipszichotikus hatást, a 9., 10., 31., 32., 34. és 49. számú termékek; ezek közül csupán a 31. és 32. számú vegyületek nem mutattak hatást egyéb, eddig elvégzett, nem antipszichotikus szűrővizsgálatokban sem.
Azt találtok, hogy 36. és 37. számú anyagaink különösen hatékonyan gátolták kutyán az apomorfinnal előidézett hányást; erre vonatkozó adataink a 7. táblázatban találhatók. Ez utóbbi vizsgálati módszert alkalmazzák antipszichotikumok preklinikai kiértékelése során, s ennek eredményei egyszersmind azt jelentik, hogy az adott vegyületek klinikailag hányás kezelésére alkalmazhatók lehetnek.
Egyes találmány szerinti vegyületek alkalmasnak bizonyultak székrekedés kezelésére, valamint hasmenés és/vagy túlérzékenységibéltünet-csoport kezelésére, amint ez a 9. táblázatból kitűnik. E hatás megállapítására az üveggyöngypróbát (Rat Glass Bead Test) alkalmaztuk patkányokon, amint alább részletesen ismertetjük.
HU 217 068 Β
A 10. és 71. számú vegyületeket nem altatott, korlátozásmentes spontán hipertóniás patkányokon (SHR patkányokon) is kiértékeltük (ennek leírását lásd később). E vegyületeket hatásosnak tekintettük, mivel 30 mg/kg orális dózisban az átlagos artériás vérnyomást csökkentették. A 10. számú vegyület 26 Hgmm vémyomáscsökkenést váltott ki, hatása 30 perc alatt beállt, és 3,5 órán át tartott. A 71. számú vegyület 37 Hgmm vérnyomáscsökkenést idézett elő, hatása 15 perc alatt beállt, és 5,75 órán át tartott.
A kondicionált elhárítási válasz gátlása (patkányon)
Berendezés: e vizsgálatainkban hangszigetelő fülkékben elhelyezett patkányokat alkalmaztunk, melyet a Capden Instruments Ltd. cégtől szereztünk be (8” Η χ 90-3/8” W χ 9” D), szerkezeti anyaga alumínium és plexiüveg, alja rozsdamentes acélhuzalokból (1/8” O. D.) készült, amelyek távolsága egymástól 9/16”. A sokkoló ingert rácsos aljzaton át Coulboum Instruments szilárd állapot modulusszal idéztük elő. A tesztparamétereket és az adatgyűjtést automatizáltan ellenőriztük.
A vizsgálatok során Fischer 344 hím patkányokat alkalmaztunk, amelyeket a Charles River (Kingston, NY) központból szereztünk be. A 200 g-nál nagyobb testtömegű állatokat egyenként helyeztük el, táplálékot és vizet tetszés szerint fogyaszthattak. Az állatokat két hétig szoktattuk (treníroztuk), hogy az elhárítási próbában szükséges kritériumoknak (90%-os elhárítási arány) megfeleljenek. Mindig körülbelül azonos időpontban, hetenként 4-5 napon át naponta 1 óráig szoktattuk az állatokat. Minden egyes trenírozó időtartam 120 próbából állt, a kondicionáló ingereket 30 másodpercenként adtuk. A próba a kondicionáló fény- és hangingerrel kezdődött; ha az ingerre a patkány a fogantyú lenyomásával válaszolt a kondicionáló inger 15 másodperces működtetése során, akkor a próbát befejeztük, és úgy tekintettük, hogy az állat a CÁR követelménynek megfelelt. Ha ilyen választ az állat a kondicionáló inger időtartama alatt nem adott, akkor ez kiváltotta a nem kondicionáló ingert, azaz egy 0,7 mA erősségű áramütést, amelyet 5 másodpercig tartó fény és hang kísért. Ha a patkány a 10 másodperces időtartam alatt a fogantyút lenyomta, akkor a sokkolást és a próbát befejeztük, és menekülési választ regisztráltunk. Ha a patkány a fogantyút a nem kondicionáló inger (UCS) során nem nyomta le, akkor a próbát 10 másodpercig tartó sokk után befejeztük, és a válasz hiányát a menekülési válasz hiányának (kudarcnak) tekintettük. A fogantyú próbák közötti lenyomása hatástalan volt. Ha egy patkány 2 héten át 90%-os CÁR szintjét fenntartotta, akkor hetenként kétszer alávetettük az alábbiakban leírt vizsgálati rendnek mindaddig, amíg alapszintű teljesítménye nem stabilizálódott. A hatóanyagok adagolása előtt azt a követelményt fogadtuk el, hogy a CÁR legalább 90%-os vagy annál is magasabb arányú (szintű) legyen.
Az ED50 értékek meghatározása
Szoktatott patkányokat két egymást követő napon azonos időpontban, azonos vizsgálófiilkében 1 órás vizsgálati időtartamnak vetettünk alá. E vizsgálatok 60 próbából álltak, amelyeket percenként végeztünk. A kondicionáló ingereket maximálisan 15 másodpercig adtuk, míg a nem kondicionáló ingereket legfeljebb 5 másodpercen át vezettük be. Az 1. napon a patkányoknak a vizsgálandó vegyülettel való előkezelés időpontjának megfelelő időben vivőanyagból álló oldatot adagoltunk. A vivőanyagot ugyanolyan úton, ugyanolyan térfogatban adagoltuk, mint a vizsgálandó vegyületet. A 2. napon csak olyan állatoknak adagoltuk a vizsgálandó vegyületet, amelyek az 1. napon 90%-osnál nagyobb CAR-t mutattak.
Statisztikai kiértékelés: az ED50 értékeket (azaz azt a dózist, amely a CAR-ok átlagos számát a kontrollállatok átlagának 50%-ára csökkentette) az alábbi módon határoztuk meg. A kulcsszerepet játszó mérték a CÁR százalékos változása a hatóanyag adagolásának napján, az előkezelés napján adagolt vivőanyaghoz képest. A CÁR százalékos változását az alábbi képlettel számítottuk:
CAR%-os változása =[(% CÁR a 2. napon/% CÁR az 1. napon) χ 100] - 100.
Ha az eredmény negatív szám, akkor ez a CÁR gátlását jelenti, míg pozitív szám fokozott CAR-t jelent. A vizsgálati eredményeket a patkánycsoportok szerint, átlagos százalékos változása alakjában közöljük. Általában úgy vettük, hogy -20%-os változás jelenti egy vegyület esetében azt a minimális értéket, amely azt mutatja, hogy a CÁR próbában az adott dózisban a vegyület hatásosnak tekinthető. Minden egyes állatra vonatkozóan kiszámítottuk a menekülési válasz hiányát (kudarcát) az alábbi képlettel:
A menekülési válasz hiánya %-ban=a menekülési válaszok hiányának a száma/a próbák száma.
A hiány (kudarc), azaz a menekülési válaszok hiányának (kudarcának) százalékos értékét szintén csoportátlagként közöljük. A menekülési válaszok hiányát figyelmesen monitoroztuk, és a vizsgálatot befejeztük, ha 10 hiányt figyeltünk meg. Az ED50 értékeket és a 95%-os megbízhatósági határokat lineáris regressziós analízis alkalmazásával számítottuk. A CÁR kísérletek eredményeit az 1-6. táblázatokban összegeztük.
A táblázatokban, illetve az ott szereplő képletekben iPr izopropil-, Et etil-, Ph fenil-, nBu normál butil-, cC6Hn ciklohexil-, BOC tere-butoxi-karbonil- és Ac acetilcsoportot jelent. Ha erre vonatkozó külön megjegyzést nem teszünk, akkor a menekülések hiányátjelző szám a CÁR kísérletben 5 mg/kg dózisra vonatkozik.
A receptorkötődés vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek D2 dopamin-receptor iránti kötődési készségét hím Wistar-patkányokból nyert P2 (színaptoszóma-membrán) frakció alkalmazásával határoztuk meg. A D2 mérés során a striatumból vett P2 frakciót, ligandumként [3H]-spiperont 0,05 nM koncentrációban, összehasonlító anyagként 1 nM koncentrációban haloperidolt használtunk. Az inkubálást 3 mM koncentrációjú kálium-foszfát pufferoldatban 45 percig 37 °C hőmérsékleten végeztük. Ilyen körülmények között az összes kötődés 75%-át képviselte a specifikus kötődés; ismert hatóanyagok Kt értéke ilyen körülmények között például a következőnek adódott: haloperidol 0,37 nM, klozapin 82 nM.
E meghatározás adatait úgy elemeztük, hogy kiszámítottuk a triciált ligandumok kötődésének gátlását
HU 217 068 Β (százalékos értékben) a vizsgált vegyületek adott koncentrációi mellett. A megadott K, értékeket a koncentráció/gátlás görbék logitelemzésével kaptuk.
Az apomorfinnal kiváltott hányás gátlása kutyákon P. A. J. Janssen és munkatársai [Arzn.-Forsch. 75,
1196-1206 (1965)] módszerének módosított változata szerint jártunk el. Az állatokat apomorfin-hidroklorid olyan dózisával kezeltük, amely az állatokon öklendezést váltott ki, és meghatároztuk a vizsgálandó vegyületek hányásgátló hatását. Ez a hatás általában dopaminantagonista hatás következménye [C. J. Niemegeers és P. A. J. Janssen: Life Sciences 24, 2201-2216 (1976)]. Az állatokat a vizsgálat előtt 16 órán át éheztettük, de vizet szabadon ihattak. Több előkezelés egyikét követően szubkután után 1 mg/kg apomorfm-hidrokloridot adagoltunk, és regisztráltuk a következő 20 perc időtartam alatt bekövetkező hányások számát. A kísérletsorozat kezdetén, majd egyhetes vizsgálati periódus után valamennyi kutyát konyhasóoldattal előkezeltük az apomorfm-hidroklorid hányást kiváltó dózisának adagolása előtt. A konyhasóoldattal előkezelt valamennyi állaton hányást figyeltünk meg. A vizsgálat során minden egyes kutyát 5-11 alkalommal teszteltünk, és az egyes tesztelések között 2-21 napon át nem teszteltünk. Az adatokat az apomorfm-hidrokloriddal kiváltott hányás gátlásának ED50 értéke meghatározására elemeztük. Az állatok 50%-án hányásgátló hatású dózist, valamint a 95%-os megbízhatósági hatásokat Probit-elemzéssel határoztuk meg.
A katalepszia vizsgálata patkányokon A katalepsziás próbát b. V. Clineschmidt és munkatársai módszerével végeztük [J. Pharm. Exp. Therap. 208, 406-476 (1979)]. Hím Sprague-Dawley patkányok (beszerzési helyük: Charles River, testtömegük 170-240 g) elülső mancsait 3,5 cm magasságú parafadugóra helyeztük, s jegyeztük azt az időt, amelynek eltelte után az állat az elülső mancsát elmozdította. Minden egyes patkányt 3 próbának vetettünk alá, a dugón eltöltött 60 sec maximális időtartammal. A három próba összegét vettük az adott patkány pontszámának. A katalepszia százalékos értékét úgy fejeztük ki, mint a maximális 180 másodperc százalékát, aminek során egy patkány elülső mancsát a dugón tartotta. Az előkezeléseket rutinszerűen 60 perccel, illetve 240 perccel előbb végeztük. Minden egyes kísérleti fázisban két kontrollcsoportot alkalmaztunk: konyhasóoldattal (vagy vivőanyaggal) kezelt állatokat használtunk negatív kontrollként, míg a haloperidollal kezelt állatok képezték a pozitív kontrollcsoportot. Egy adott vegyületre vonatkozóan a dózis/hatás viszonyt a maximális katalepszia időpontjában (60 vagy 240 perc) határoztuk meg. E vizsgálataink eredményeit a 8. táblázatban összegeztük.
Üveggyöngypróba patkányon E próbát azzal a céllal végeztük, hogy kiértékeljük a találmány szerinti vegyületek hatását a vastagbél alsó részének előrehajtó mozgékonyságára. 50-90 g testtömegű hím Charles River patkányokat külön-külön ketrecekbe elhelyezve legalább 18 órán át éheztettünk, vizet azonban szabadon ihattak. Ezt követően patkánycsoportokat kezeltünk a megadott adagolási úton, a megfelelő előkezelési időpontban. Az állatok végbélnyílásán át 4 mm üvegbot segítségével a vastagbélbe 3,5 cm mélységig 4 mm átmérőjű üveggyöngyöt toltunk. Ezután a patkányokat felül nyitott üvegedényekben helyeztük el, és 60 percen át figyeltük. Minden egyes patkány esetében feljegyeztük a gyöngy kiürítésének az időpontját. Azokat a patkányokat, amelyek 60 perc alatt nem ürítették ki a gyöngyöt, felboncoltuk, és megállapítottuk a gyöngy jelenlétét a vastagbélben. Ha a gyöngy 0— 15 perc alatt kiürül, akkor ez az adott vegyületnek a székrekedés kezelésében történő alkalmazási lehetőségét jelenti. Ha a kilökés ideje 40-60 perc, akkor ez valószínűsíti az alkalmazás lehetőségét hasmenés kezelésében. Ha a kilökés időtartama 16-39 perc, akkor az adagolt vegyület ebben a vizsgálatban hatástalannak tekinthető.
Az adatokat átlagos kiürülési időtartamban fejeztük ki, és a standard hibákat is feltüntettük a 9. táblázatban. A statisztikai analízist egyutas varianciaanalízissel és a Fischer-féle LSD összehasonlítással végeztük. A 0,05nél kisebb valószínűséget statisztikailag jelentősnek tekintettük.
Vizsgálat spontán hipertóniás patkányokon (SHRteszt)
350-450 g testtömegű érett, spontán hipertóniás (SH) hím patkányokat [Tac:N(SHR)FBR, beszerzési helye: Taconic Farms, Germantown, New York] készítettünk elő az artériás vérnyomás közvetlen mérésére. Az állatokat egyenként helyeztük el ketrecekben, és állandó intraarteriális infúziót alkalmaztunk a katéternyílás biztosítására. A patkányokat a műtét után 7 napon át gyógyulni hagytuk só-víz háztartásuk és testtömegük teljes helyreállítása céljából, majd kijelöltük a vivőanyaggal, illetve hatóanyaggal kezelendő csoportokat (csoportonként 3 állat, azaz n=3). A hatóanyagokat 1%-os metil-cellulóz-oldatban, mint vivőanyagban egyenletesen szuszpendáltuk, és gégeszondán át orálisan adagoltuk. A mérési paramétereket az éber, korlátozásmentes patkányokon folyamatosan figyeltük meg, és minden 15 percben átlagoltuk az első 2 órában, majd óránként az adagolást követő 24 órán át. Abból a célból, hogy a hatóanyaggal kapcsolatban nem álló napi változásokat is figyelembe vehessük, a hatóanyaggal kezelt SH patkányok valamennyi paraméterének idő szerinti görbéjét a megfelelő kontrollcsoport görbéivel hasonlítottuk össze. Mivel az egyedi átlagos standard szórás az artériás vérnyomás paraméterére vonatkozóan 5 Hgmm, és a pulzusszámra vonatkozóan percenként 11, olyan különbségeket tekintettünk a hatóanyag által kiváltott hatásnak, amelyek 10 Hgmm-nél és 22 pulzusszámnál (2 SEM) nagyobbaknak adódtak. Minden egyes próbában kiértékeltük a hatás bekövetkezésének időpontját és a hatás időtartamát a fenti kritériumoknak megfelelően maximális különbség elérése esetén.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása céljából hatóanyagként egy vagy több, találmány szerinti vegyületet - vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit - a gyógyszerészi gyakorlatban általában alkalmazott, gyógyászati szempontból elfogadható
HU 217 068 Β vivőanyaggal bensőségesen összekeverünk. Számos, igen különböző vivőanyagot választhatunk a kívánt adagolási formától - például orális vagy parenterális adagolási úttól függően. Orális adagolási gyógyszerforma készítése során a gyógyszerészi gyakorlatban alkalmazott bármilyen szokásos közeget használhatunk. így folyékony, orálisan adagolható gyógyászati készítmények - például szuszpenziók, elixírek és oldatok - esetében víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesítőszerek, tartósító-, színezőszerek alkalmas vivőanyagok, illetve adalékok. Orálisan adagolható, szilárd készítmények például porok, kapszulák, tabletták - esetén vivőanyagként, illetve adalékanyagként például keményítőt, cukrot, hígító-, granulálószereket, kenőanyagokat, kötőanyagokat és a készítmény szétesését elősegítő szereket alkalmazhatunk. Az adagolás könnyedsége szempontjából a legelőnyösebb, orális adagolási formák a tabletták és a kapszulák, ezek esetében nyilvánvalóan szilárd vivőanyagokat alkalmazunk. Kívánt esetben a tabletták cukormázzal vagy bélben oldódó bevonattal, standard eljárások segítségével burkolhatok. Parenterális adagolásra alkalmas készítmények esetén a vivőanyag általában steril víz, bár egyéb komponensek is alkalmazhatók, például az oldékonyság és a tartósság növelésére. Előállíthatunk befecskendezhető szuszpenziókat is, erre a célra megfelelő folyékony vivőanyagokat, szuszpendálószereket és hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények adagolási egységenként - például egy tablettában, kapszulában, porban, injekcióban, teáskanálnyi mennyiségben - körülbelül 50-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Ha a találmány szerinti vegyületeket antipszichotikus hatóanyagokként terápiásán alkalmazzuk, akkor napi adagjuk körülbelül 0,5-5 mg/kg, még előnyösebben 1 -3 mg/kg. Ez a dózis azonban a beteg szükségletétől, a kezelendő állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően változhat. Egy adott helyzetben az optimális dózis meghatározása az orvos szakmai gyakorlatához tartozik.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. Az 1., 6. és 10-14. példákban ismertetjük azoknak a végtermékeknek az előállítását, amelyeket a példák után következő táblázatokban bemutatunk; a többi példában a reakcióvázlatokban feltüntetett közbenső termékek előállítását közöljük.
7. példa l-{3-[[4-[2-(l-Metil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]metil]-benzoil}-piperidin-hidroklorid (3:2) (36. számú vegyület) előállítása 6 ml (42,3 mmol) 3-(klór-metil)-benzoil-klorid és ml THF oldatához 33,1 ml (0,19 mól) diizopropiletil-amint adunk, az így kapott oldatot aceton és szárazjég keverékével lehűtjük, és 2 perc alatt 4,18 ml (42,3 mmol) piperidint adunk hozzá. Öt perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Összesen 1 óra elteltével 14,45 g (43 mmol) N-(2-izopropoxi-fenil)-piperazin-fumarátot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keveijük, majd visszafolyató hűtő alatt 7 órán át forraljuk. Ekkor az oldatot ismét szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, azután vizet és diklór-metánt (röviden: DKM) adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. Az így kapott terméket szilikagélen tisztítjuk (eluálásra etil-acetát és hexán 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk), majd a kapott terméket izopropanolban oldjuk, körülbelül 2,5 ml tömény sósavat adunk hozzá, és dietil-éterrel alaposan átkeverjük. Az így kapott szilárd terméket izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 9,1 g (45%) fehér, por alakú, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 222-227 °C. A CDC13ban felvett Ή-NMR színkép adatai összhangban vannak a feltételezett szerkezettel.
Elemzés a C26H35N3O2· 1,5 HC1 összegképlet alapján: számított: C 65,57; H 7,72; N 8,82; Cl 11,17%;
talált: C 65,77; H 7,89; N 8,78; Cl 11,07%.
Az 1. példában leírt általános módszerrel vagy annak csekély módosításaival állítottuk elő a 2-10., 22-27., 29-49., 52-56., 58-69., 71-80. és 82. számú vegyületeket a megfelelő aminból, 3-(klór-metil)-benzoil-kloridból és aril-piperazin- vagy aril-piperidin-származékból mint kiinduló anyagokból. Közelebbről, a 2. számú vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3-(klór-metil)-benzoilklorid helyett 2-metoxi-5-(klór-metil)-benzoil-kloridot használunk. A 3. számú vegyület esetében az N-(2-izopropoxi-fenil)-piperazin (a következőkben röviden: IPP, helyett 7-(N-piperazinil)-benzofuránt alkalmazunk. A 4. számú vegyület szintézisére IPP helyett 7-(N-piperazinilj-benzofuránt, és piperidin helyett homopiperidint használunk. Az 5. vegyület előállításában IPP helyett
3-(N-piperazinil)-benzotiazolt veszünk. A 6. számú vegyület előállítására IPP helyett 5-(N-piperazinil)-benzodioxánt használunk. A 7. számú vegyület szintézise során IPP helyett 5-(N-piperazinil)-benzodioxánt, piperidin helyett homopiperidint viszünk reakcióba. A 8. számú vegyület szintézisében IPP helyett l-(N-piperazinil)nafitalint reagáltatunk. A 9. számú vegyület előállításában IPP helyett N-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-piperazint reagáltatunk. A 10. számú vegyület előállítására IPP helyett 2-(N-piperazinil)-pirimidint használunk. A 22. számú vegyületet úgy készítjük, hogy IPP helyett a XVII képletű vegyületet alkalmazzuk. A 23. számú vegyület előállításához IPP helyett a XVII képletű vegyületet, piperidin helyett homopiperidint reagáltatunk. A 24. számú vegyület előállításához IPP helyett a XVII képletű anyagot, piperidin helyett cisz-2,6-dimetil-piperidint alkalmazunk. A 25. számú vegyület előállítása során IPP helyett a XVII képletű vegyületet, piperidin helyett morfolint alkalmazunk. A 26. számú vegyületet piperidin helyett 4-etoxi-karbonil-piperidin alkalmazásával állítjuk elő. A 27. számú vegyület szintézisében piperidin helyett N-(metil)-fenetil-amint használunk. A 29. számú vegyület előállítására piperidin helyett 1,4-dioxa8-aza-spiro[4,5]dekánt reagáltatunk. A 30. számú vegyület előállítására IPP helyett N-(2,5-dimetoxi-fenil)piperazint használunk. A 31. számú vegyület előállításához IPP helyett N-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperazint, és pi7
HU 217 068 Β peridin helyett pirrolidint alkalmazunk. A 32. számú vegyület előállításához IPP helyett N-(2,6-dimetoxi-fenil)piperazin szükséges. A 33. számú vegyület előállítására IPP helyett N-(3-nitro-fenil)-piperazint alkalmazunk. A 34. számú vegyület előállítása során piperidin helyett IPP-t alkalmazunk. A 35., 38., 39. és 40. számú vegyületek szintézise során a piperidin helyett ugyanebben a sorrendben pirrolidont, homopiperidint, aza-ciklobutánt, aza-ciklooktánt, illetve morfolint alkalmazunk. A 41., 42., 43., 44. és 45. számú vegyületek előállítására piperidin helyett ugyanebben a sorrendben 3,3-dimetil-piperidint, 4-metil-piperidint, cisz-2,6-dimetil-piperidint, l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolint, illetve perhidroizokinolint használunk. A 46., 47. és 48. számú vegyületek szintézise során a piperidint N-fenil-piperazinnal, N-karbetoxi-piperazinnal, illetve N-benzil-piperazinnal cseréljük fel. A 49. számú vegyület előállításához mind az IPP, mind a piperidin helyett N-[3-(trifluormetil)-fenil]-piperazint használunk. Az 52., 53., 54., 55. és 56. számú vegyületek szintézise során piperidin helyett ugyanebben a sorrendben dietil-amint, dibutilamint, N-(metíl)-butil-amint, ciklohexil-amint, illetve N-(metil)-ciklohexil-amint alkalmazunk. Az 58., 59., 60. és 61. vegyületek előállítására piperidin helyett ugyanebben a sorrendben N-(metil)-benzil-amint, 4-fluor-anilint, 2-(amino-metil)-N-etil-pirrolidint, illetve ammóniát alkalmazunk. A 62. számú vegyület előállítására IPP helyett a XXI képletű anyagot alkalmazzuk. A 63. számú vegyület előállítására IPP helyett a XXI képletű terméket, és piperidin helyett homopiperidint alkalmazunk. A 64. számú vegyület előállítása során IPP helyett a XXI képletű anyagot, és piperidin helyett morfolint reagáltatunk. A 65. számú vegyület készítésére IPP helyett N-(2-propil-fenil)-piperazint alkalmazunk. A 66. számú vegyület előállítása során IPP helyett N-(2-propil-fenil)piperazint, piperidin helyett homopiperidint reagáltatunk. A 67. számú vegyület készítésekor IPP helyett N(2-etoxi-fenil)-piperazint, piperidin helyett homopiperidint viszünk reakcióba. A 68. számú vegyület előállítására IPP helyett N-(2-metoxi-fenil)-piperazint alkalmazunk. A 69. számú vegyület szintézisére IPP helyett N(2-metoxi-fenil)-piperazint, és piperidin helyett homopiperidint alkalmazunk. A 71., 72., 73., 74., 75. és 67. számú vegyületek előállításához IPP helyett ugyanebben a sorrendben N-(4-klór-fenil)-piperazint, N-[2-(trifluormetil)-fenil]-piperazint, N-(2-klór-fenil)-piperazint, N(2-ciano-fenil)-piperazint, N-(3-klór-fenil)-piperazint, illetve N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazint viszünk reakcióba. A ΊΊ. számú vegyület készítésekor IPP helyett N-(2-klór-fenil)-piperazint használunk. A 78. számú, illetve 79. számú vegyület előállítására IPP helyett N-(3,5-diklór-fenil)-piperazint, illetve fenil-piperazint reagáltatunk. A 80. számú, illetve 81. számú vegyület előállítására piperidin helyett 3-aza-biciklo[4,2,2]-nonánt, illetve N-(terc-butoxi-karbonil)-l,6-diamino-hexánt viszünk reakcióba.
A fentebb elmondottakon kívül a 81. számú vegyület előállítható úgy, hogy a 82. számú vegyületet metanolban p-toluolszulfonsawal kezelve a terc-butoxi-karbonil-csoportot szokásos szolvolízis reakcióval eltávolítjuk. Hasonlóképpen a 28. számú vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 29. számú vegyület ketálcsoportját savas szolvolízissel eltávolítjuk.
2. példa l-Bröm-2-(l-metil-etoxi)-benzol [(XIV) képletű vegyület] előállítása
23,2 ml (0,20 mól) 2-bróm-fenol, 33,2 g (0,24 mól) kálium-karbonát, 28,0 ml (0,30 mól) 2-bróm-propán és 200 ml DMF keverékét előre felmelegített (60 °C hőmérsékletű) fürdőben 5 órán át keverés közben melegítjük, majd lehűtjük, éter és víz között megoszlatjuk. Elkülönítés után a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot bő vízzel, utána 3 N vizes nátronlúggal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűqük, vákuumon bepároljuk. így halványsárga olaj alakjában 39,3 g (91%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. A termék szerkezetét gázkromatogramot követő tömegszínképpel, valamint 90 MHz-η felvett 'H-NMR színképével igazoltuk.
3. példa l-Etoxi-karbonil-4-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-4piperidinol [(XV) képletű vegyület] előállítása 10,07 g (0,414 mól) magnéziumforgácsot 150 ml vízmentes éterben 22 °C hőmérsékleten argongáz alatt szuszpendálunk, majd körülbelül 0,15 ml 1,2-dibrómetánt adunk hozzá. Az így kapott keverékhez 200 ml éterben oldott 43,7 g (0,200 mól) (XIV) képletű vegyületet csepegtetünk. Az aril-halogenid 50%-ának hozzáadása után a reakcióelegy hevesen forrni kezd, ekkor a lombikot jégfürdővel hűtjük. Amikor a forrás némileg csillapodik, a jégfürdőt eltávolítjuk, és a megmaradt aril-halogenidet 90 perc alatt adagoljuk a reakcióelegyhez. Az így kapott Grignard-reagenst 2 órán át szárazjég és éter keverékével készült fürdőben hűtjük, majd 34,0 ml (0,221 mól) 98%-os 1karbetoxi-4-piperidont adunk hozzá. A keton hozzáadásának befejezése után a reakcióelegyet 22 °C-ra hagyjuk felmelegedni, 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet hideg, vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. így emulziót kapunk, amelyhez 1 mólos vizes sósavoldatot adunk. A fázisok elkülönülése után a vizes fázist további éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, sorrendben 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oidattal, 1,0 mólos sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és kálium-karbonáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után kapott oldatot bepárolva 56,36 g sárga, viszkózus, olajszerű, cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk. Az olajszerű termék feltételezett szerkezetét 'H-NMR színképpel igazoltuk.
4. példa l-Etoxi-karbonil-4-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]piperidin [(XVI) képletű vegyület] előállítása 36 g nyers (XV) képletű vegyület, 1,80 g 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátor
HU 217 068 Β és 5 ml tömény, metanolos hidrogén-klorid-oldat keverékét Parr-készülékben 345 kPa hidrogénnyomáson 22 °C hőmérsékleten 3 napon át rázatjuk, majd a reakcióelegyet celiten szűrjük, és bepároljuk. A maradékot éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, bepároljuk, s így 29,34 g halványsárga, olajszerű, cím szerinti terméket kapunk, amelyet a következőkben további tisztítás nélkül használunk fel.
Az olaj szerű termék szerkezetét 1 H-NMR- és tömegszínképpel igazoltuk.
5. példa
4-[2-(l-Metil-etoxi)-feml]-piperidin-hidroklorid [(XVII) képletű vegyület] előállítása
29,3 nyers (XVI) képletű vegyület, 6,12 g (0,0106 mól) lencse alakú nátrium-hidroxid és 100 ml dimetil-szulfoxid (röviden: DMSO) elegyét előre felmelegített olajfürdőben 4 napon át keverés közben 100 °C hőmérsékleten tartjuk, utána a reakcióelegyet hengerpohárban lévő 200 ml vízbe öntjük, és a nyers terméket DKM-nal extraháljuk. A DKM-kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így 21,34 g sötétbarna, olaj szerű nyers terméket kapunk. Ez utóbbit 1 N vizes sósavoldatban oldjuk, és éterrel mossuk. A savas-vizes oldatot 3 N nátronlúgoldattal lúgosítjuk, és a terméket DKM-nal extraháljuk. Az egyesített DKM-oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s így 13,34 g félszilárd terméket kapunk. E terméket izopropanolban oldjuk, és tömény sósavoldattal 3-as pH-ra savanyítjuk. A savas oldatot éterrel hígítjuk, így a cím szerinti monohidroklorid kicsapódik, ezt szűrjük, vákuumban szárítjuk, s így 11,21 g bézsszínű, cím szerinti terméket kapunk.
E termék szerkezetét tömegszínképével igazoltuk.
6. példa l-{3-[[4-[2-(l-Metil-etoxi)-fenil]-l-piperidil]-metil]-benzoil }-piperidin-hidroklorid (22. számú vegyület) előállítása
3,75 g (0,0146 mól) (XVII) képletű vegyület, 3,45 g (0,0145 mól) N-[3-(klór-metil)-benzoil]-piperidin, 4,50 ml (0,0322 mól) trietil-amin és 15 ml Nmetil-pirrolidinon elegyét előre felmelegített, 80 °C hőmérsékletű olajfürdőben 18 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet DKM és víz között megoszlatjuk. A fázisok elkülönítése után a szerves réteget bőséges mennyiségű vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az így kapott 5,90 g barna, olaj szerű maradékot „flash” kromatográfiával (gyorskromatográfíával) tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként 4% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Az így kapott terméket sósavas sójává alakítjuk, s így szürkésfehér, tűs kristályok alakjában 2,66 g cím szerinti vegyületet kapunk.
E vegyület szerkezetét Ή-NMR, IR és tömegszínképe igazolja.
Elemzés a C27H36N2O2HC1 összegképlet alapján:
számított: C 70,95; H8,16; N6,13; Cl 7,76%;
talált: C 70,69; H7,91; N5,71; Cl 7,70%.
7. példa
4-Fluor-2-(l-metil-etoxi)-nitro-benzol [(XIX) képletű vegyület] előállítása
10,0 g (63,6 mmol) (VIII) képletű 5-fluor-2-nitrofenol, 8,84 g (64,0 mmol) kálium-karbonát, 6,00 ml (63,6 mmol) 2-bróm-propán és 63,0 ml DMF szuszpenzióját 22 °C hőmérsékleten argongáz alatt 1 napig keverjük, majd ismét 2,0 ml 2-bróm-propánt adunk hozzá, és az így kapott elegyet további 1 napon át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet DKM és 3 N nátronlúgoldat között megoszlatjuk, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes-bázisos réteget további DKM-nal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist ötször mossuk 200 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, bepároljuk, így 12,02 g (95%) narancssárga, olajszerű, cím szerinti vegyületet kapunk, amely a gázkromatográfiás vizsgálat szerint 95%-os tisztaságú; e terméket további tisztítás nélkül visszük reakcióba.
A cím szerinti termék szerkezetét tömegszínképével és 90 MHz-η felvett Ή-NMR színképével igazoltuk.
8. példa
4-Fluor-2-(I-metil-etoxi)-anilin [(XX) képletű vegyület] előállítása
9,50 g (45,3 mmol) (95%-os) (XIX) képletű vegyület, 0,50 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor és 100 ml absz. etanol keverékét Parr-készülékben 350 kPa hidrogénnyomáson 22 °C hőmérsékleten órán át rázatjuk, majd a reakcióelegyet celiten szűrjük, kloroformmal hígítjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet bíborszínű olaj alakjában 8,37 g hozammal kapjuk. E termék gázkromatográfiás vizsgálat alapján 97%-os tisztaságú, így további tisztítás nélkül felhasználjuk.
A tennék szerkezetét gázkromatográfia után felvett tömegszínképével és Ή-NMR színképével igazoltuk.
9. példa l-[4-Fluor-2-(1 -metil-etoxi)-fenil] -piperazin [(XXI) képletű vegyület] előállítása
8,35 g (47,9 mmol) 97%-os, nyers (XX) képletű vegyület, 12,83 g (71,9 mmol) bisz(2-klór-etil)-aminhidroklorid és 10,00 ml (71,7 mmol) trietil-amin 70 ml klór-benzollal készült oldatát 25 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a sötétbarna reakcióelegyet
N nátronlúgoldat és DKM között megoszlatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szüljük, bepároljuk, s így 15,9 g barna, olajszerű maradékot kapunk. E nyers szabad bázist metanolban oldjuk, 5,25 g íumársavat adunk hozzá, és az elegyet éterrel hígítjuk. A kivált monofümarát-sót szüljük, és vákuumkemencében 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 11,38 g hozammal barna, szilárd termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, melyet további tisztítás nélkül használunk.
HU 217 068 Β
E termék szerkezetét tömegszínképével és 90 MHz-en felvett Ή-NMR színképével igazoltuk.
10. példa l-{3-[[4-[2-(l -Metil-etoxi)-fenil] -1-piperazin il]metil]-benzoil}-2-piperidinon-fumarát (50. számú vegyület) előállítása
10,0 g (0,101 mól) 2-piperidinon, 16,35 g (0,207 mól) piridin és 300 ml benzol elegyéhez jéghűtés közben 5 perc alatt 19,2 g (0,102 mól) 3-(klór-metil)-benzoil-klorid oldatát csepegtetjük. Az így kapott oldatot másnapig szobahőmérsékleten keveijük, majd 300 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, előbb 200 ml 1 N sósavoldattal, utána háromszor 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. így 16,5 g sárga, olaj szerű terméket kapunk. Éter hozzáadására és hűtés hatására 7,25 g krémszerű, kristályos anyagot kapunk, amelynek Ή-NMR színképe a kívánt szerkezettel összhangban van.
6,25 g (0,025 mól) így készült közbenső termék,
8.40 g (0,025 mól) N-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]piperazin-fumarát, 4,50 g (0,027 mól) kálium-jodid, 9,57 g (0,095 mól) trietil-amin és 50 ml N-metil-2pirrolidinon elegyét 5,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 250 ml vizet adunk hozzá, és 100 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, bepároljuk, s így 6,3 g narancsszínű, olajszerű termékhez jutunk, amelyet 200 g szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát és DKM 1:1 arányú elegyét használjuk, így világos, olajszerű termék alakjában
3.40 g 50. számú vegyületet kapunk. Ezt az olajszerű terméket 20 ml izopropanolban 0,90 g fumársawal kezelve fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk, s így az 50. számú vegyület fumarátját fehér, porszerű termékként 1,80 g (13%) hozammal kapjuk, op.: 131,5-133 °C.
E termék DMSO-d6-ban felvett Ή-NMR színképe összhangban áll a feltételezett szerkezettel.
Elemzés a C26H33N3O3 C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C 65,32; H 6,76; N 7,62%;
talált: C 65,28; H 6,87; N7,41%.
Hasonló módon állítjuk elő az 5., 57. és 70. számú vegyületeket a megfelelő amid- vagy aril-piperazinkomponensek, mint kiinduló anyagok megválasztásával. Közelebbről, az 51. számú vegyület előállítására piperidinon helyett 2-aza-ciklooktanont alkalmazunk. Az 57. számú vegyület szintézise során piperidinon helyett N-(metil)-acetamidot reagáltatunk. A 70. számú vegyület előállítására IPP helyett N-(2-metoxi-fenil)piperazint, és piperidinon helyett 2-aza-ciklooktanont alkalmazunk.
11. példa l-{4-[[4-[2-(l-Metil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]metil]-benzoil}-piperidin-dihidroklorid (11. számú vegyület) előállítása g N-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-piperazin-fumarát oldatát vizes nátronlúgoldat és DKM között megoszlatjuk, és a szerves fázis elkülönítése után a vizes fázist DKM-nal még háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s így a piperazinszármazékot szabad bázis formájában 12,5 g hozammal kapjuk. E bázis a vékonyréteg-kromatogram (VRK) vizsgálat szerint tiszta. Ezt az olajszerű terméket 100 ml THF-ban oldjuk, 16,3 g (65,3 mmol) 4-bróm-benzil-bromidot és 9,1 ml (65,3 mmol) trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten másnapig keverjük. Ekkor etil-acetátot adunk hozzá, vízzel mossuk, majd a terméket a szerves fázisból 1 N sósavoldattal háromszor extrahálva kivonjuk, miközben a szerves fázishoz az extrakció megkönnyítése céljából hexánt adunk. Az egyesített vizes kivonatot nátronlúggal körülbelül 10-es pH-értékig lúgosítjuk, a terméket DKMnal kétszer extrahálva szerves fázisba visszük át, az egyesített szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 20,5 g (89%) sárga, olajszerű maradékot kapunk.
E maradék tömegszínképe (gyorsatombombázással): m/e 389 (M+l).
g (18 mmol) fentiek szerint készített olajos termék és 5,36 ml (54 mmol) piperidin elegyéhez 0,81 mmol (4,5 mol%) Cl2Pd(PPh3)2-t adunk, és az így kapott reakcióelegyet 100 kPa szén-monoxid nyomás alatt 8 órán át 95-105 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, vizet és DKM-t adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. így olajszerű maradékot kapunk, amelyet Waters Prep 500 HPLC oszlopokon kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 45:5 arányú elegyét alkalmazzuk, s így 3,31 g sárga, olajszerű terméket kapunk, amely VRK vizsgálat alapján tiszta. E terméket izopropanolban oldjuk, Millipore szűrőn szüljük, a szűrletet 1,5 ml tömény vizes sóoldattal kezeljük, majd éterrel alaposan átdolgozzuk. Az így kapott fehér, szilárd csapadékot DKM és éter elegyéböl átkristályosítjuk. Az így kapott terméket éjszakán át 70 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, s így 2,9 g (32%) 11. számú vegyületet kapunk fehér por alakjában, op.: 205-208 °C.
E vegyület CDCl3-ban felvett Ή-NMR színképe a feltételezett szerkezetet igazolta.
Elemzés a C26H35N3O2 -2,0 HCT 0,25 H2O összegképlet alapján:
számított: C 62,59; H7,51; N 8,42; Cl 14,21;
H2O 0,90%;
talált: C 62,67; H7,83; N8,16; Cl 13,87;
H2O 2,82%.
12. példa l-{2-[[4-[2-(l -Metil-etoxi)-fen ilj-l -piperaziniljmetil]-benzoil}-piperidin-dihidroklorid (15. számú vegyület) előállítása
12,03 g (43,28 mmol) 2-(bróm-metil)-benzoil-bromid 100 ml THF-nal készült oldatát nitrogéngáz alatt -78 °C-ra hűtjük. (A brómvegyület a K and K Laboratories cégtől beszerezhető.) Az így kapott oldathoz 4,28 ml (43,3 mmol) piperidint és 27,2 ml (195 mmol)
HU 217 068 Β trietil-amint adunk, ekkor jelentős mennyiségű fehér csapadék képződik. Az oldatot lassan felmelegedni hagyjuk és amikor hőmérséklete körülbelül 0 °C-ra emelkedik, 27,2 ml (195 mmol) N-[2-(l-metil-etoxi)fenilj-piperazin-fumarátot adunk hozzá, és az így kapott oldatot olajfurdőben 1 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet és DKM-t adunk, a DKM réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. Az így kapott 24 g tömegű barna, olaj szerű terméket HPLC segítségével tisztítjuk. Eluálószerként hexán és trietil-amin 9:1 arányú elegyét alkalmazva olyan frakciót kapunk, amely 2,5 g, VRK vizsgálat szerint igen tiszta terméket tartalmaz. E terméket izopropanolban oldjuk, Millipore szűrőn szüljük, a szűrlethez 1,13 ml tömény vizes sósavoldatot adunk, és éterrel alaposan átdolgozzuk. Az így kapott szilárd terméket izopropanol és éter elegyéből átkristályosítva 1,7 g (8%) fehér, por alakú 15. számú vegyületet kapunk, op.: 192,5-196 °C.
E termék DMSO-d6-ban felvett Ή-NMR színképe a feltételezett szerkezettel összhangban van.
Elemzés a C26H35N3O2-2,0 HC1 összegképlet alapján: számított: C 63,15; H 7,54; N 8,50; Cl 14,34%;
talált: C 63,16; H 7,65; N 8,63; Cl 13,92%.
A reakciósorban alkalmazott aminkomponens változtatásával hasonló módon állítottuk elő a 12-14., 16. és 17. számú vegyületeket. Közelebbről, a 12., 13., 14., 16. és 17. vegyületek előállítása során a piperidin helyett ugyanezen sorrendben 4-karbetoxi-piperidint, 3,3dimetil-piperidint, morfolint, N-(metil)-ciklopentilamint, illetve homopiperidint alkalmazunk.
13. példa l-{3-[[4-[2-(l-Metil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]metil]-fenilszulfonil}-4-hidroxi-piperidin (21. számú vegyület) előállítása
6(2.1 g (0,035 mól) N-bróm-szukcinimid, 6,72 g (0,035 mól) m-toluolszulfonil-klorid és 0,67 g (0,0019 mól) benzoil-peroxid 40 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrőn maradt anyagot szén-tetrakloriddal mossuk. A szűrletet bepárolva viszkózus, sárga, olajszerű termék alakjában 9,74 g 3-(bróm-metil)-benzolszulfonil-kloridot kapunk.
2,50 g (0,0093 mól) 3-(bróm-metil)-benzolszulfonil-klorid, 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 20 ml DKM keverékét jegesvízfurdővel 0-5 °C-ra hűtjük, és 0,99 g (0,0097 mól) 4-hidroxi-piperidin 20 ml DKM-nal készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, és másnapig keveijük. A szerves fázis elkülönítése után a vizes fázist DKM-nal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, bepároljuk. Az így kapott 3,16 g olajszerű maradékot argongáz alatt 2,14 g (0,0097 mól) N-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-piperazinnal és 1,32 g (1,78 ml, 0,01 mól) N,N-diizopropiletil-aminnal 40 ml THF-ban 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és bepároljuk. A maradékot DKM és 3 N nátronlúgoldat között megoszlatjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként metanol/etanol/DKM 1:1:98 arányú keverékét alkalmazzuk, így a cím szerinti 21. számú szabad bázist kapjuk. E terméket dietil-éterben oldjuk, és vízmentes dietil-éterben oldott hidrogén-klorid-oldathoz adjuk. Az így kapott pépszerű csapadékot szüljük, dietil-éterrel mossuk, és másfél órán át THFnal keverjük, majd szüljük, és 65 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 1,90 g (33%) hozammal kapjuk a cím szerinti 21. számú bázis hidrokloridját, op.: 127-130 °C.
A hidroklorid-só Ή-NMR színképe és tömegszínképe a feltételezett szerkezettel összhangban van. Elemzés a C25H35N3O4-2HClH2O0,75 tetrahidrofurán összegképlet alapján:
számított: C 54,36; H 7,33; N 6,79; H2O2,90%; talált: C 54,45; H 7,35; N 6,45; H2O2,97%.
Ugyanilyen szintetikus reakciósorral, a megfelelő aminkomponens alkalmazásával állítjuk elő a 18-20. számú vegyületeket. Közelebbről, a 18., 19., illetve 20. számú vegyületeket a 4-hidroxi-piperidin helyett 3,3dimetil-piperidin, piperidin, illetve pirrolidin alkalmazásával készítjük.
14. példa l-{3-[[4-[2-(l-Metil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]metil]-tiobenzoil}-piperidin (1. számú vegyület) előállítása
3,86 g (0,0092 mól) l-{3-[[4-[2-(l-metil-etoxi)fenil]-l-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin (36. számú vegyület) 50 ml toluollal készült oldatához 2,22 g (0,0055 mól) 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,5-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot adunk, és az így kapott reakcióelegyet 1 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítjük, utána a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml toluolt adunk hozzá, és feleslegben vett 3 N nátronlúgoldattal alaposan átkeveijük. A szerves fázist elkülönítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott olajszerű maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 1,5-2,5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazva jutunk az 1. számú vegyülethez, amelyet éteres hidrogén-klorid-oldattal alakítunk át sósavas sójává, így a cím szerinti bázis hidrokloridját 3,61 g (77%) hozammal kapjuk, op.: 221-224 °C (bomlás közben, korrigálatlan érték).
E termék Ή-NMR színképe, kémiai ionizációval készült tömegszínképe, valamint IR színképe a feltételezett szerkezettel összhangban áll.
Elemzés a C26H35N3OS HC1 összegképlet alapján: számított: C 61,60; H 7,30; N 8,23%; talált: C 61,48; H 7,47; N 8,28%.
A táblázatokban, illetve képletekben OiPr izopropoxicsoportot (1-metil-etoxi-csoportot), Me metilcsoportot, Ome metoxi-, Et etil-, Ac acetil-, Bu butil- és Boc terc-butoxi-karbonil-csoportot jelent.
HU 217 068 Β
1. táblázat
Az 1. számú vegyület CÁR tesztben és receptorkötődési tesztben kapott eredményei
A vegyület száma CÁR 5 mg/kg ip. adagolással (a menekülési válasz hiánya) Sóforma1 Op. °C Kötődés a D2 receptorhoz (K, nM)
1. -71% (20%) 2 HCI 221-224 8,0
Megjegyzés: 1 Ahol az 'H-NMR színkép vagy az clcmanalízis szolgátokat mutatott, azt az 1-6. táblázatokban zárójelben tüntettük fel. ip.: intraperitoneális
2. táblázat
A 2. számú vegyület CÁR tesztben és receptorkötődési tesztben kapott eredményei
A vegyület száma CÁR 5 mg/kg ip. adagolással (a menekülési válasz hiánya) Sóforma Op. °C Kötődés a D2 receptorhoz (K, nM)
2. -98% (50%) 2 oxalát (0,75 H2O) 148-150 32
3. táblázat
Ib általános képletű vegyületek CÁR tesztben és receptorkötődési tesztben kapott eredményei
A vegyület száma Ar Rt R2 CÁR 5 mg/kg ip. adagolással (a menekülési válasz hiánya) Sóforma Op. °C Kötődés a D2 receptorhoz (K,nM)
3. -(CH2)5- -82% (19%) HBr (H2O) 155-158 15
4. V/ -(CH2)6- -81% (20%) HBr (0,5 H2O) 139-143 14
5. δ- -(ch2)5- -90% (8%) 1,1 HCI 243,5-244 41
6. <r\ ö- -(CH2)5- -94% (8%) 1,4 HC1O4 150-156 >1000
7. -(CH2)5- -98% (11%) (1,25 H2O iPrOH) 1,2 HC1O4 134-136 127
HU 217 068 Β
3. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Ar R, R2 CÁR 5 mg/kg ip. adagolással (a menekülési válasz hiánya) Sóforma Op. °C Kötődés a D2 receptorhoz (K, nM)
8. -(CH2)5- -19%(0%) 15 mg/kg dózisban 0,8 maleát 137-140 124
9. -(CH2)s- -10% (0%) oxalát 212-216 >1000
10. cl· -(CH2)5- -18% (1%) - 107-108 >1000
4. táblázat
All. számú vegyület CÁR tesztben és receptorkötődési tesztben kapott eredményei
A vegyület száma CÁR 5 mg/kg ip. adagolással (a menekülési válasz hiánya) Sóforma Op. °C Kötődés a D2 receptorhoz (K,nM)
11. -35% (6%) 2,0 HC1 (0,25 H2O) 205-208 ca. 100
5. táblázat le általános képletű vegyületek CÁR tesztben és receptorkötődési tesztben kapott eredményei
A vegyület száma Rí R2 CÁR 5 mg/kg ip. adagolással (a menekülési válasz hiánya) Sóforma Op. °C Kötődés a D2 receptorhoz (K,nM)
12. CO2Et -0% (0%) -69% 15 mg/kg dózisban 1,8 HC1 (0,7 H2O) 178-182 10,4
13. yCH3 /-kCH3 -67% (17%) 2 HC1 (H2O) 214-227 7,0
14. \) -31% (0%) 2 HC1 (0,3 H2O) 218-220 32
15. -(CH2)5- -95% (0%) 2,0 HC1 192,5-196 37
16. CHj cC5H9 -98% (33%) 2,0 HC1 196-199 16
17. -(CH2)6- -72% (12%) 2,0 HC1 (0,35 H2O) 208,5-210,5 11
HU 217 068 Β
6. táblázat
Id általános képletű vegyületek CÁR tesztben és receptorkötődési tesztben kapott eredményei
A vegyület száma Rn R|2 A w R, R2 CÁR 5 mg/kg ip. adagolással (a menekülési válasz hiánya) Sóforma Op. °C Kötődés a d2 receptorhoz (K, nM)
18. 2-OiPr H N (S-O) \^CH, 1 ch3 -4% (2%) 2HC1 197-202 45
19. -(ch2)5- -7% (0%) 2HC1 (H2O) 189-191 18
20. -(CH2)4- -27% (0%) - 113-115 196
21. Ooh -95% (22%) 2HC1 (H2O) 127-130 69
22. 11 CH c -(CH2)5- -92% (5%) HC1 190-193 2,8
23. -(CH2)6- -86% (2%) HC1 (0,75 H2O) 170-172 1,2
24. Me 0 Me -98% (37%) HC1 (0,25 H2O) 165-167 NA
25. -(CH2)2O(CH2)2- -96% (70%) HC1 180-181 9,6
26. N c ^—CO2Et -18% (0%) 1,35 HC1 210-212 121
27. CH, (CH2)2Ph -6%(0%) -77,0% 15 mg/kg dózisban 164-186 19
28. -68% (16%) - 200-202 42
29. 30 -95% (20%) - 102,5-104,3 20
30. 2-0me 5-0me -(CH2)5- -66% (48%) HC1 200-201 592
31. -(CH2)4- 1,5% (0%) 0,5 mg/kg dózisban HC1 237-238 >1000
32. >> 6-0me -(CH2)s- -1% (1%) (15 mg/kg dózisban) 1,8 HC1 151-153 >1000
33. 3-NO2 H -(CH2)s- -1% (1%) -78% (15 mg/kg dózisban) fumarát 194-197 >1000
34. 2-OiPr iPrOv_ 3-0 0%(l%) (0,8 H2O) 1,3 HC1 197-199 171
HU 217 068 Β
6. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Rn R|2 A w R, R2 CÁR 5 mg/kg ip. adagolással (a menekülési válasz hiánya) Sóforma Op. °C Kötődés a d2 receptorhoz (K, nM)
35. 2-OiPr H N c -(CH2)4- -98% (7,5 mg/kg dózisban) (0%) 1,5 HC1 197-199 35
36. -(CH2)5- -91% (7,5 mg/kg dózisban) (8%) 1,5 HC1 222-227 2,2
37. -(CH2)6- -88% (3%) HC1 212-214 6,3
38. -(CH)j- -88% (15 mg/kg dózisban) (0%) maleát 122-124 NA
39. -(CH2)7- -93% (27%) oxalát 172-174 5,3
40. yy 55 55 -(CH2)2O(CH2)2- -68% (27%) 1,85 HC1 (H2O) 145-148 95
41. /CHj b™ -86% (25%) oxalát (0,2 H2O) 156-158 4,8
42. OCH· -81% (9%) fumarát 157-158,5 9
43. >5 ch3 \ (cisz) y-7 ch3 -72% (10%) HC1 (0,75 HjO) 216-218 7,2
44. 55 55 55 -15% (0%) -93% (7%) (15 mg/kg dózisban) oxalát (0,4 H2O) 151-154 11
45. 55 55 55 eb H -36% (3%) oxalát 171-173 11,4
46. 55 ' \ Ph \y -28% (23%) 3,0 HC1 229-231 10,4
47. \fCO2Et -20% (1%) 1,1 HC1 205-207 121
48. \fCH2Ph \_y -9% (5,0%) -23% (2%) (30 mg/kg dózisban) 2,15 HC1 262-263 40
49. 3-CF3 cf3 -3% (0%) -6,6% (30 mg/kg dózisban) 2,0 HC1 220-223 ca. 1000
HU 217 068 Β
6. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Rt. R,2 A W R, R2 CÁR 5 mg/kg ip. adagolással (a menekülési válasz hiánya) Sófonna Op. °C Kötődés a d2 receptorhoz (K,nM)
50. 2-OiPr H N C -C(O)(CH2)4- -11% (83%) -92% (15 mg/kg dózisban) fumarát 131,5-133 39
51. -C(O)(CH2)6- -28% (7%) fumarát 172-173 10,2
52. Et Et -96% (14%) 1,5 HC1 175,5-180 14
53. «Bu nBu -5% (0%) -5,6% (15 mg/kg dózisban) 1,4 HC1 163-167 16 1
54. nBu Me -68% (2%) 1,05 HC1 166-169 15
55. cC6Hu H -18% (0%) -86% (15 mg/kg dózisban) 2,0 HC1 (H2O) 170-175 47
56. >> cC6Hu Me -99% (21%) (iPrOH) fumarát 170-172,5 5,4
57. Ac Me -48% (22%) oxalát 159-161 158
58. Me CH2Ph -23% (1%) oxalát 160-162 13
59. 4-FPh H -0,9% (0%) (30 mg/kg dózisban) 1,5 HC1 149-151 ca. 30
60. h 1 Et 9% (0%) -75% (15 mg/kg dózisban) 2,6 HBr (1,5 H2O; 0,5 EtOH) 192-195 13,9
61. Η H -89% (27%) - 172-175 46
62. 4-F -(CH2)5- -82% (4%) 1,5 HC1 204-206,5 19
63. -(CH2)6- -86% (44%) (0,25 H2O) HC1 180-184 12
64. -(CH2)2O(CH2)2- -91% (14%) HC1 206-208 79
65. 2-nPr H -(CH2)s- 1% (0%) 0% (0%) (15 mg/kg dózisban) HC1 190,5-192,5 38
66. 2-nPr -(CH2)6- 0% (0%) -8% (15 mg/kg dózisban) 1,4 HC1O4 (0,25 H2O) 157,5-160,5 41
67. 2-Oet -(ch2)6- -97% (26%) HC1 188-190 57
68. 2-Ome -(ch2)5- -98% (42%) 2,0 HC1 184-186 29
69. 2-OMe H N c -(CH2)6- -95% (22%) (E5 H2O) HC1 196-198 201
70. -C(O)(CH2)6- -l%(0%) -27% (17%) (15 mg/kg dózisban) 0,5 fumarát (0,2 H2O) 112-115,5 121
HU 217 068 Β
6. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R., R.2 A w R| R2 CÁR 5 mg/kg ip. adagolással (a menekülési válasz hiánya) Sófonna Op. °C Kötődés a θ2 receptorhoz (K, nM)
71. 4-Cl H N c -(CHz),- -l%(0%) -5%(0%) (15 mg/kg dózisban) 2,0 HC1 (H2O) 172-175 >1000
72. 2-CFj -(CH2)5- -5% (0%) -60% (7%) (15 mg/kg dózisban) 1,1 HC1 210-211,5 281
73. 2-C1 -(CH2)5- -13% (0%) -68% (15 mg/kg dózisban) HC1 170-174 77
74. 2-CN -(CH2)s- -74% (5%) 0,85 íumarát 182-184 63
75. 3-C1 -(CH2)5- -36% (21%) HC1 183-184 347
76. 3-CFj -(CH2)5- -6% (0%) -72% (3%) (15 mg/kg dózisban) HC1 (0,3 H2O) 207-209 682
77. 2-C1 -(CH2)6- -23% (0%) hcio4 180-183,7 18
78. 3-C1 5-C1 -(CH^- -43% (3%) (0,5 H2O) HC1 242-248 21
79. H H -(CH2)5- -2% (1%) -82% (11%) (15 mg/kg dózisban) HC1 134-136 >1000
80. 2-OiPr »♦ © -98% (67%) (15 mg/kg dózisban) 1,1 oxalát (0,1 H2O) 162-165 NA
81. -(CH2)6NH2 h -99% (26%) (15 mg/kg dózisban) 2 oxalát (0,67 H2O) 134-136 15
82. -(CH2)6NHBoc H -8%(0%) (15 mg/kg dózisban) oxalát 131-133 88
*A 38. számú vegyülettel végzett kezelés után 30 perccel 4 patkány közül 3 elpusztult.
7. táblázat
A vegyület száma 1 óra 4 óra í. V.
36. 0,038 [0,006, 0,056] 0,263 [0,094, 0,439] 0,030 [0,008, 0,045]
37. 0,047 0,251 0,019’
[0,29, 0,86] [0,116,0,801]
Haloperidol 0,088 0,028b 0,023’
Az EDS0 értékeket (mg/kg-ban) cs a 95%-os megbízhatósági határokat mind orális adagolás esetére (1 órás és 4 órás előkezelési időre), mind intravénás (i.v.) adagolás esetére feltüntettük.
“ A lineáris regresszió alkalmazásával kapott EDS0 értekek; a 95%-os megbízhatósági határokat nem határoztuk meg.
b Probit-elcmzéssel számítógépen számított ED50 értékek; a 95%-os megbízhatósági határokat nem határoztuk meg.
HU 217 068 Β
8. táblázat
A vegyület száma Dózis (mg/kg) ip. adagolással Válasz előtt eltelt idő (perc) Katalcpszia (%)
15. 50 60 52
15. 50 240 50,7
23. 50 60 17,3
36. 50 60 32,4
36. 50 240 47,9
64. 50 60 84,8
64. 50 240 62,0
68. 50 60 18,8
68. 50 240 33,9
77. 50 60 20,0
77. 50 240 1,9
9. táblázat
A vegyület száma Adagolás módja Adag (mg/kg) Kiürülés időpontja (perc)
4. ip· 1,0 18
5. iP· 1,0 41
6. •P· 1,0 10
7. ip· 10,0 33
8. p. 0. 10,0 19
9. p. 0. 10,0 7,4
10. p. 0. 10,0 25
11. p. 0. 1,0 43
15. p. 0. 1,0 11
16. p. o. 1,0 11
17. ip· 10,0 15
18. 'P 10,0 50
19. 'P· 10,0 10
34. p. 0. 1,0 14
39. p. 0. 1,0 16
41. p. 0. 1,0 13
42. ip· 1,0 15
43. ip· 1,0 22
44. ip· 1,0 29
45. ip- 1,0 43
46. iP· 1,0 18
48. ip· 1,0 21
49. ip. 1,0 41
51. ip· 1,0 28
53. ip- 1,0 18
A vegyület száma Adagolás módja Adag (mg/kg) Kiürülés időpontja (perc)
56. •P- 1,0 14
57. >Ρ· l,o 23
58. 'Ρ- 1,0 29
59. p. 0. 40,0 25
63. iP· l,o 12
64. iP· 1,0 28
65. ip- 1,0 17
66. •Ρ- 1,0 14
67. ip· 1,0 22
68. 'P· 1,0 16
69. ip· 1,0 21
70. iP· 1,0 42
72. ip· 1,0 22
73. iP· 1,0 28
74. ip· 1,0 29
75. ip. 1,0 16
76. P- 1,0 27
78. 'Ρ· 1,0 17
79. ip· 1,0 25
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (46)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, amelyek képletében
    A jelentése nitrogénatom vagy -CH= csoport;
    W jelentése szénatom vagy -SO- csoport;
    R3 jelentése oxigén- vagy kénatom, ha W szénatomot jelent; és R3 oxigénatomot jelent, ha W jelentése
    -SO- csoport;
    R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilfenil-csoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidinil-(l -4 szénatomos alkilj-csoport, 1-4 szénatomos aminoalkil-csoport, 1 -4 szénatomos alkanoilcsoport; valamint
    R[ és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt képezhet
    - egy 4-8 tagú, telített heterociklusos gyűrűt, mely adott esetben további heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és adott esetben szubsztituálva lehet etoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxo-, benzilvagy adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttal;
    - egy (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoportot;
    - egy 9 tagú, áthidalt gyűrűs telített csoportot;
    HU 217 068 Β
    Ar jelentése fenilcsoport, ami adott esetben 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, 1 -4 szénatomos halogén-alkil-, ciano- vagy nitrocsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált; fenilcsoport, mely egy vagy két oxigénatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoporttal ortokondenzált; öttagú, telítetlen heterociklusos csoport, mely heteroatomként egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmaz, és mely benzolgyűrűvel ortokondenzált; piperidinilcsoport vagy naftilcsoport.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Ar jelentése fenilcsoport, mely egy vagy két oxigénatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoporttal ortokondenzált; öttagú, telítetlen heterociklusos csoport, mely heteroatomként egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmaz, és mely benzolgyűrűvel ortokondenzált; piperidinilcsoport vagy naftilcsoport.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Árjelentése öttagú, telítetlen heterociklusos csoport, mely heteroatomként egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmaz, és mely benzolgyűrűvel ortokondenzált; piperidinilcsoport vagy naftilcsoport.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Ar jelentése fenilcsoport, mely egy vagy két oxigénatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoporttal ortokondenzált.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Ar jelentése fenilcsoport, mely egy oxigénatomot tartalmazó, öttagú heterociklusos csoporttal ortokondenzált.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Árjelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és A jelentése nitrogénatom. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletükben 1 -4 szénatomos alkoxicsoportként izopropoxicsoportot (1-metil-etoxi-csoportot) tartalmaznak. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  8. 8. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében W jelentése szénatom, R3 oxigénatomot jelent. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  9. 9. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében W jelentése -SO-, R3 oxigénatomot jelent. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  10. 10. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében W szénatomot, R3 kénatomot jelent.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  11. 11. A 8. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az -NR,R2 általános képletű csoport együttvéve 5-7 gyűrűs szénatomot tartalmazó, telített gyűrűs csoportot alkot.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Árjelentése egy vagy több, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Ar egy vagy több, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált, és az -NRjR2 általános képletű csoport együttvéve 5-7 gyűrűs szénatomot tartalmazó, telített gyűrűs csoportot alkot.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  14. 14. Az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, amelyek képletében
    R[ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilfenil-csoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidinil-(l -4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos aminoalkil-csoport, 1 -4 szénatomos alkanoilcsoport; valamint
    R| és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt képezhet
    - egy 4-8 tagú, telített heterociklusos gyűrűt, mely adott esetben további heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és adott esetben szubsztituálva lehet etoxi-karbonil-, 1 -4 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxo-, benzil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttal;
    - egy (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoportot;
    - egy 9 tagú, áthidalt gyűrűs telített csoportot; és Rh és R12jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport; 1 -4 szénatomos alkoxicsoport; cianocsoport; halogénatom; 1 -4 szénatomos alkil-halogén-csoport.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  15. 15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Rn jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  16. 16. A 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az -NR[R2 általános képletű csoport együttvéve egy 5-7 szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képez.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  17. 17. A 14. igénypont szerinti l-{3-[[4-[2-(l-metiletoxi)-fenil]-l-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin hidrokloridja (3:2) vagy bármely más savaddíciós sója. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  18. 18. A 14. igénypont szerinti hexahidro-l-{3-[[4-[2(l-metil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]-metil]-benzoil}ÍH-azepin monohidrokloridja vagy bármely más savaddíciós sója.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  19. 19. A 14. igénypont szerinti l-{3-[[4-(l,4-benzodioxan-5-il)-l-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin per19
    HU 217 068 Β klorátja (5:7) vagy bármely más savaddíciós sója. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  20. 20. A 14. igénypont szerinti l-{2-[[2-(l-metiletoxi)-fenil]-l-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin dihidrokloridja vagy bármely más savaddíciós sója. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  21. 21. A 14. igénypont szerinti l-{3-[[4-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-1 -piperazinil]-metil]-benzoil) -2,6-dimetil-piperidin hidrokloridja vagy bármely más savaddíciós sója. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  22. 22. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának - ahol az (I) általános képletben Ar, A, W, R], R2, Rj, R, és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - terápiásán hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazzák.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  23. 23. Szkizofrénia kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának - ahol az (I) általános képletben Ar, A, W, Rb R2, R3, r4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott terápiásán hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazzák.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  24. 24. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására - ahol az (I) általános képletben
    A jelentése nitrogénatom vagy -CH= csoport;
    W jelentése szénatom vagy -SO- csoport;
    R3 jelentése oxigén- vagy kénatom, ha W szénatomot jelent; és R3 oxigénatomot jelent, ha W jelentése
    -SO- csoport;
    R] és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilfenil-csoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidinil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos aminoalkil-csoport, 1 -4 szénatomos alkanoilcsoport; valamint
    Rj és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt képezhet
    - egy 4-8 tagú, telített heterociklusos gyűrűt, mely adott esetben további heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és adott esetben szubsztituálva lehet etoxi-karbonil-, 1 -4 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxo-, benzil- vagy adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy 1 -4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttal;
    - egy (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoportot;
    - egy 9 tagú, áthidalt gyűrűs telített csoportot;
    Ar jelentése fenilcsoport, ami adott esetben 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi, 1 -4 szénatomos halogén-alkil-, ciano- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált; fenilcsoport, mely egy vagy két oxigénatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklusos csoporttal ortokondenzált; öttagú, telítetlen heterociklusos csoport, mely heteroatomként egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmaz, és mely benzolgyűrűvel ortokondenzált; piperidinilcsoport vagy naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - amelyben W és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és X kilépő csoportot jelent - bázis jelenlétében, valamilyen aprotikus oldószerben R,R2NH általános képletű aminnal - amelyben R, és R2 jelentése a fenti - kondenzálunk, majd az így kapott közbenső terméket közvetlenül, vagy annak elkülönítése után egy (VII) általános képletű vegyülettel - amelyben Ar és A jelentése a tárgyi körben megadott - bázis jelenlétében reagáltatjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük és/vagy egy így kapott (I) általános képletű bázist kívánt esetben valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, és kívánt esetben egy sóformában kapott (I) általános képletű vegyületből a szabad bázist felszabadítjuk, és kívánt esetben egy másik, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése fenilcsoport, mely egy vagy két oxigénatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklusos csoporttal ortokondenzált; öttagú, telítetlen heterociklusos csoport, mely heteroatomként egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmaz, és mely benzolgyűrűvel ortokondenzált; piperidinilcsoport vagy naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  26. 26. A 24. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése öttagú, telítetlen heterociklusos csoport, mely heteroatomként egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmaz, és mely benzolgyűrűvel ortokondenzált; piperidinilcsoport vagy naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  27. 27. A 24. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Árjelentése fenilcsoport, mely egy vagy két oxigénatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoporttal ortokondenzált, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  28. 28. A 24. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése fenilcsoport, mely egy oxigénatomot tartalmazó, öttagú heterociklusos csoporttal ortokondenzált, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  29. 29. A 24. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és A jelentése nitrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
    HU 217 068 Β
  30. 30. A 29. igénypont szerinti eljárás 1-4 szénatomos alkoxicsoportként izopropoxicsoportot (1-metil-etoxicsoportot) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  31. 31. A 29. igénypont szerinti eljárás W helyében szénatomot, R3 helyében oxigénatomot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  32. 32. A 29. igénypont szerinti eljárás W helyében -SO- csoportot, R3 helyében oxigénatomot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  33. 33. A 29. igénypont szerinti eljárás W helyében szénatomot, R3 helyében kénatomot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  34. 34. A 31. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében -NRjR2 általános képletű csoport együttvéve 5-7 gyűrűs szénatomot tartalmazó, telített gyűrűs csoportot alkot, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  35. 35. A 24. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Árjelentése egy vagy több, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  36. 36. A 24. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar egy vagy több, 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált, és az -NR[R2 általános képletű csoport együttvéve 5-7 gyűrűs szénatomot tartalmazó, telített gyűrűs csoportot alkot, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  37. 37. A 24. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az (la) általános képletben
    R| és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilfenil-csoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidinil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos aminoalkil-csoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport; valamint
    Rí és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt képezhet
    - egy 4-8 tagú, telített heterociklusos gyűrűt, mely adott esetben további heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és adott esetben szubsztituálva lehet etoxi-karbonil-,
    1 -4 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxo-, benzil- vagy adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy 1 -4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttal;
    - egy (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoportot;
    - egy 9 tagú, áthidalt gyűrűs telített csoportot; és Rii és RI2 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport; 1 -4 szénatomos alkoxicsoport; cianocsoport; halogénatom; 1 -4 szénatomos alkil-halogén-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  38. 38. A 37. igénypont szerinti eljárás RN helyében 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  39. 39. A 37. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az -NR[R2 általános képletű csoport együttvéve egy 5-7 szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képez, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  40. 40. A 24. igénypont szerinti eljárás l-{3-[[4-[2-(lmetil-etoxi)-fenil]-1 -piperazinil]-metil]-benzoil} -piperidin hidrokloridja (3:2) vagy bármely más savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  41. 41. A 24. igénypont szerinti eljárás hexahidro-l-{3[ [4- [2-( 1 -metil-etoxi)-fenil]-1 -piperazinil]-metil]-benzoil} lH-azepin monohidrokloridja vagy bármely más savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  42. 42. A 24. igénypont szerinti eljárás 1 -{3-[[4-(l,4benzodioxan-5-il)-l-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin perklorátja (5:7) vagy bármely más savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  43. 43. A 24. igénypont szerinti eljárás l-{2-[[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin dihidrokloridja vagy bármely más savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  44. 44. A 24. igénypont szerinti eljárás l-{3-[[4-[2-(lmetil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]-metil]-benzoil}-2,6dimetil-piperidin hidrokloridja vagy bármely más savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  45. 45. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 24. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának - ahol az (I) általános képletben Ar, A, W, Rh R2, R3, R, és R5 jelentése a 24. igénypontban megadott - terápiásán hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    HU 217 068 Β
  46. 46. Eljárás szkizofrénia kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 24. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának - ahol az (I) általános képletben Ar, A, W, Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése a 24. igénypontban megadott terápiásán hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő és/vagy segédanyagokkal össze5 keverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU9301362A 1991-09-11 1991-12-20 4-Aril-piperazin- és 4-aril-piperidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra HU217068B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75788191A 1991-09-11 1991-09-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301362D0 HU9301362D0 (en) 1993-09-28
HUT68963A HUT68963A (en) 1995-08-28
HU217068B true HU217068B (hu) 1999-11-29

Family

ID=25049613

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301362A HU217068B (hu) 1991-09-11 1991-12-20 4-Aril-piperazin- és 4-aril-piperidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
HU9301361A HUT64535A (en) 1991-09-11 1992-09-11 Method for producing 4-aryl-piperazines and 4-aryl-piperidine derivatives and preparations containing said compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301361A HUT64535A (en) 1991-09-11 1992-09-11 Method for producing 4-aryl-piperazines and 4-aryl-piperidine derivatives and preparations containing said compounds

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0562049A4 (hu)
JP (2) JPH06502183A (hu)
KR (1) KR100196249B1 (hu)
AT (1) ATE219938T1 (hu)
AU (2) AU1363392A (hu)
CA (2) CA2095826A1 (hu)
DE (1) DE69232665T2 (hu)
DK (1) DK0563345T3 (hu)
ES (1) ES2179822T3 (hu)
FI (2) FI932103A0 (hu)
HU (2) HU217068B (hu)
IE (1) IE914218A1 (hu)
MX (1) MX9102407A (hu)
NO (2) NO931695L (hu)
NZ (1) NZ240863A (hu)
PT (1) PT99700A (hu)
RU (1) RU2139867C1 (hu)
SG (1) SG70980A1 (hu)
TW (1) TW209867B (hu)
WO (2) WO1993004684A1 (hu)
ZA (1) ZA919629B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US5332743A (en) * 1992-06-12 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Benzyl and benzhydryl alcohols
US5314885A (en) * 1992-09-11 1994-05-24 Mcneilab, Inc. Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
CA2168432C (en) * 1993-07-30 2004-03-23 Kwen-Jen Chang Piperazine compounds used in therapy
IL112099A (en) * 1993-12-23 1999-07-14 Ortho Pharma Corp N-oxides of 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines and pharmaceutical compositions containing them
PT889889E (pt) * 1996-03-29 2007-01-31 Duphar Int Res Composto de piperazina e piperidina
US5859246A (en) 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
EP0982304B1 (en) * 1998-06-30 2002-10-02 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
GB2352240A (en) * 1999-07-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Novel sulphonamides useful in treating CNS disorders
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
CA2500115A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
BR0316108A (pt) * 2002-11-08 2005-09-27 Warner Lambert Co Derivados de fenilalquil e piridilalquil piperazina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
DE602005017784D1 (de) 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
CN101056854B (zh) 2004-10-13 2013-06-05 Nsab神经研究瑞典公司分公司 合成4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基-哌啶的方法
NZ555770A (en) 2004-12-24 2010-12-24 Astrazeneca Ab Heterocyclic piperazine-carboxamide compounds as CCR2B antagonists
DK1948607T3 (da) 2005-09-16 2010-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropylaminer med histamin-H3-receptormodulatorer
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
GB0525957D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Astrazeneca Ab Methods
WO2008033513A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Janssen Pharmaceutica N.V. ISOXAZOLINE ALPHA 1a/1d ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
LT2445502T (lt) 2009-06-25 2017-09-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocikliniai junginiai, skirti neurologinių ir fiziologinių susirgimų gydymui
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
JP5769326B2 (ja) 2010-10-19 2015-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｒｈｏキナーゼ阻害薬
CN103130737B (zh) * 2011-12-05 2015-12-02 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
CN104470585A (zh) 2012-04-04 2015-03-25 爱华克斯国际有限公司 用于联合疗法的药物组合物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3988371A (en) * 1972-03-09 1976-10-26 Hansl Nikolaus R Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
DE2926472A1 (de) * 1979-06-30 1981-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue benzoylderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
ZA825719B (en) * 1981-09-03 1983-06-29 Recordati Chem Pharm Alkanoylanilides
US4666924A (en) * 1982-07-26 1987-05-19 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain pyridyl substituted aminomethyl benzene derivatives having anti-arrhythmic activity
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
DK93087A (da) * 1986-02-27 1987-08-28 Duphar Int Res Hidtil ukendte aryl substituerede (n-piperidinyl)methyl- og (n-piperazinyl)methylazoler med antipsykotiske egenskaber
JPS62246560A (ja) * 1986-04-18 1987-10-27 Kanebo Ltd 新規なビペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬
JPH0788357B2 (ja) * 1986-10-27 1995-09-27 吉富製薬株式会社 ピペラジン化合物
US4782062A (en) * 1987-05-11 1988-11-01 Merck & Co., Inc. 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines
US4992441A (en) * 1987-10-14 1991-02-12 Mcneilab, Inc. 1-[[5-[[4-substituted-1-piperazinyl]methyl]-pyrrol-2-yl or furan-2-yl]methyl-2-piperidinones useful in treating schizophrenia
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
ES2140374T3 (es) * 1989-04-22 2000-03-01 American Home Prod Derivados de piperazina funcionalizados con alquilos terciarios.
KR0173310B1 (ko) * 1989-04-22 1999-02-01 폴 에이 리쳐 피페라진 유도체
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst Roussel Pharma N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
NO931695L (no) 1993-05-27
SG70980A1 (en) 2000-03-21
WO1993004684A1 (en) 1993-03-18
HUT64535A (en) 1994-01-28
EP0563345B1 (en) 2002-07-03
CA2095847A1 (en) 1993-03-12
RU2139867C1 (ru) 1999-10-20
TW209867B (hu) 1993-07-21
EP0562049A4 (en) 1994-09-28
NZ240863A (en) 1995-04-27
NO931694L (no) 1993-06-30
CA2095826A1 (en) 1993-03-12
DK0563345T3 (da) 2002-10-14
EP0563345A4 (en) 1994-09-28
ATE219938T1 (de) 2002-07-15
FI111639B (fi) 2003-08-29
MX9102407A (es) 1994-05-31
FI932104A0 (fi) 1993-05-10
PT99700A (pt) 1993-03-31
HUT68963A (en) 1995-08-28
WO1993004682A1 (en) 1993-03-18
JP2941945B2 (ja) 1999-08-30
HU9301361D0 (en) 1993-09-28
AU1363392A (en) 1993-04-05
KR100196249B1 (ko) 1999-06-15
NO303780B1 (no) 1998-08-31
ZA919629B (en) 1993-12-06
JPH06502183A (ja) 1994-03-10
FI932104A (fi) 1993-05-10
EP0563345A1 (en) 1993-10-06
DE69232665D1 (de) 2002-08-08
FI932103A (fi) 1993-05-10
FI932103A0 (fi) 1993-05-10
HU9301362D0 (en) 1993-09-28
EP0562049A1 (en) 1993-09-29
NO931694D0 (no) 1993-05-10
DE69232665T2 (de) 2002-11-28
ES2179822T3 (es) 2003-02-01
AU2659992A (en) 1993-04-05
IE914218A1 (en) 1993-03-24
JPH06502870A (ja) 1994-03-31
NO931695D0 (no) 1993-05-10
AU657799B2 (en) 1995-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217068B (hu) 4-Aril-piperazin- és 4-aril-piperidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
US5859246A (en) 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
AU2004209020B2 (en) New arylpiperazinyl compounds
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
WO2003010166A1 (en) Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
EP0191867B1 (en) Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them
CA1272197A (en) Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
Peglion et al. Characterization of potent and selective antagonists at postsynaptic 5-HT1A receptors in a series of N4-substituted arylpiperazines
EP0462638A1 (en) Pyridinylpiperazine derivatives
US3647794A (en) S-triazine compounds
CS274494B2 (en) Method of substituted styrene derivatives preparation
CS274446B2 (en) Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production
US4616023A (en) Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods
US3954764A (en) Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution
NZ226502A (en) Piperazinylmethyl-pyrrolyl (or furanyl)-alkyl piperidin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions
US3951961A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
US3691176A (en) 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
HU217610B (hu) Piperazinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
US4044010A (en) Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution
US4132796A (en) Antipsychotic 3-trifluoromethylsulfinyl analogs of cyproheptadine
CS270576B2 (en) Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production
MXPA99007112A (en) 1-phenyl-4-benzylpiperazines:dopamine receptor subtype specific ligands (d4)
SK18592000A3 (sk) Derivát alfa-(1-piperazinyl)acetamidoarénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje