HUT78023A

HUT78023A - (Tiofén-2-il)-piperidin- vagy tetrahidropiridin-karboxamid-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUT78023A
Application number: HU9801581A
Authority: HU
Inventors: Reinhardt Bernhard Baudy
Original assignee: American Home Products Corporation
Priority date: 1994-11-28
Filing date: 1995-11-22
Publication date: 1999-05-28
Also published as: US5525600A; CA2205584A1; NZ297312A; AU688186B2; AU4244696A; WO1996016961A1; MX9703894A; EP0793663A1; JPH10509978A; FI972239A0; FI972239A

Description

(TIOFÉN-2-IL)-PIPERIDIN- VAGY TETRAHIDROPIRIDIN-KARBOXAMID-SZÁRMAZÉKOK

A találmány új, a szerotonergikus 5-HT-|a receptorok vonatkozásában szelektív hatású és így a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére alkalmas (I) általános képletű (tiofén-2-il)-piperidin- vagy tetrahidropiridin-karboxamid-származékokra és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira, továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményre vonatkozik. Az (I) általános képletben

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, -C0R2, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport;

a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötésre utal;

R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy -OR^ csoport, vagy pedig nincs ilyen helyettesítő, ha az adott esetben lévő kettőskötés jelen van;

R2 és r3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot jelent;

r4 jelentése hidrogénatom vagy -OR^, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartal85703-1212 MR/JG

-2mazó alkinil-, -COR⁵, -CO2R⁵, -CONR⁵R⁶, 1-6 szénatomot tartalmazó perhalogén-alkil-, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport vagy halogénatom;

r5 és R® egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot jelent; és n értéke 0, 1 vagy 2.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak szervetlen és szerves savakkal képzett sók, például ecetsavval, tejsavval, citromsavval, borkősavval, borostyánkősavval, maleinsavval, malonsavval, glükonsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, salétromsavval, kénsavval, metán-szulfonsavval és hasonló ismert savakkal képzett sók.

Az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok és 2-7 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncú csoportok. Az (I) általános képlet vonatkozásában ha n értéke 0, akkor a kéntartalmú gyűrű tioféngyűrű, ha n értéke 1, akkor a kéntartalmú gyűrű tiofén-S-oxid-gyűrű és ha n értéke 2, akkor a kéntartalmú gyűrű tiofén-S-dioxid-gyűrű. A “halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek esetében sztereoizoméria jelensége jelentkezhet. A megfelelő izomériacentrumok lehetnek R- vagy S-konfigurációban vagy pedig az ilyen centrum vagy centrumok vonatkozásában racém elegyként létezhetnek. így értelemszerűen a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük a diasztereomereket, enantiomereket, racemátokat és ezek keverékeit.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknél n értéke 0, és különösen előnyösek azok, amelyeknél n

-3értéke 0 és R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a n=1 vagy 2 értékű vegyületek előállíthatók a megfelelő, n=0 értékű vegyületek oxidálása útján. Az n=0 értékű vegyületek előállíthatók például úgy, hogy valamely (A) általános képletű vegyületet - a képletben R, R¹ és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott (a) valamely (B) általános képletű vegyülettel - a képletben R^ jelentése az (I) általános képletnél megadott és X jelentése kilépő csoport, előnyösen klór- vagy brómatom - alkilezünk, vagy (b) valamely (C) általános képletű vegyülettel - a képletben R^ jelentése az (I) általános képletnél megadott - reduktív alkilezésnek vetünk alá, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületben R1 jelentésében utólagos átalakítást hajtunk végre.

Az (a) alkilezési eljárás során előnyösen bázis jelenlétében, például diizopropil-etil-amin jelenlétében dolgozunk. A (b) eljárás során az aldehiddel végzett reduktív alkilezést redukálószerként nátrium-bór-hidridet használva hajtjuk végre.

A kiindulási anyagként használt (A) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy (D) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadott vagy védőcsoport Grignard-reakcióba viszünk egy N-védett-4-piperidon-származékkal, amikor egy N-védett-4-hidroxi-4-(3-OR-tiofén-2-il)-piperidin-származékot kapunk. Az N-védőcsoport lehet például egy karbamát, előnyösen etil-karbamát formájában. A szabad piperidin-nitrogénatomot megkaphatjuk a védőcsoport eltávolítása útján, például egy karbamát esetében kálium-hidroxidot használva. Ha -OR jelentése védett hidroxilcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítását utólag hajthatjuk végre. Előnyös olyan védőcsoport használata, amely bázikus vagy semleges körülmények között eltávolítható. Ez ezért van, mert a tercier alkoholok hajlamosak dehidratációra

-4savas körülmények között.

Az (a) alkilezési eljárás vagy a (b) reduktív alkilezési eljárás előtt, alatt vagy után R^ jelentésében átalakítást hajthatunk végre. így például egy 4-hidroxi-piperidin-származékot egy megfelelő tetrahidropiridin-származékká alakíthatunk át dehidratálás útján. Az utóbbit azután redukálhatjuk abban az esetben, ha R1 helyén hidrogénatomot hordozó célvegyületet kívánunk előállítani. Az éterek is ismert módon állíthatók elő.

A találmány szerinti vegyületek előállításának egy példájaként ismertetjük azt, amikor egy megfelelően helyettesített 2-bróm-tiofén-származékot az A reakcióvázlatban bemutatott módon Grignard-reakciónak vetünk alá, amelynek során a 4-piperidon-karbamát-származékkal végbemenő addíciós reakció eredményeképpen az előállítani kívánt tercier alkohol képződik. Ezt követően hidrolizálást végzünk, aminek eredményeképpen egy (1) általános képletű 4-hidroxi-4-tiofén-2-il-piperidin-származék képződik.

Ezt az (1) általános képletű vegyületet azután egy megfelelően helyettesített 4-halogén-vajsav-amid-származékkal alkilezzük savmegkötő anyag, például diizopropil-etil-amin jelenlétében a B reakcióvázlatban bemutatott módon, amelynek eredményeképpen egy (2) általános képletű vegyületet kapunk.

Egy így kapott (2) általános képletű vegyület piperidingyűrűjének hidroxilcsoportján utólagos átalakítást hajthatunk végre szokásos módon, illetve a hidroxilcsoport dehidratálásával a megfelelő tetrahidropiridin-származékokat állíthatjuk elő enyhén savas körülmények között.

Az n=1 vagy 2 értékű (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő, n=0 értékű (I) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel, például 3-klór-perbenzoesavval oxidálunk. Ha n értéke 0tól eltérő, akkor előnyösen 1.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül néhány

-5reprezentatív vegyülettel végzett farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek nagy az affinitása a szerotonin 5-HT-ia receptorok vonatkozásában, miként ez megállapítható a Hall és munkatársai által a J. Neurochem., 44., 1685 (1985) szakirodalmi helyen végzett vizsgálattal, amelynek során azt nézzük, hogy a kísérleti vegyület hogyan képes helyettesíteni a [3H]-8-OHDPAT (dipropil-amino-tetralin) vegyületet az 5-HT-|a szerotonin receptoron. Ezt a standard farmakológiai vizsgálati módszert alkalmazzuk a találmány szerinti vegyületek és a buspirone hatásának összevetésére, mely utóbbi vegyület szorongásoldó hatású és - a találmány szerinti vegyületekhez hasonlóan - igen hatékony az 5-HT-|a szerotonin receptor szubtípus vonatkozásában. Vander Macién és munkatársai által az Eur. J. Pharmacol., 129 (1-2), 130-133 (1986) szakirodalmi helyen ismertetettek értelmében a buspirone szorongásoldó hatása feltételezhetően legalább részben 5-HT-|a receptor affinitásának tudható be. Ebben a standard farmakológiai vizsgálati módszerben a buspirone ICso-értéke közel 10 nM.

Néhány reprezentatív találmány szerinti vegyülettel a fentiekben ismertetett standard farmakológiai vizsgálati módszerben a következő eredményeket kapjuk:

A vegyületet ismertető 5-HT ί a kötés példa száma(IC.gn-érték)

1. 0,8 nM

2. 0,25 nM

3. 0,98 nM

4. 0,7 nM

5. 0,7 nM

A fentiekben ismertetett standard farmakológiai vizsgálati módszerben kapott eredmények alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti • · ···· ·· •··· ··· · · · ··

-6vegyületek igen nagy affinitást mutatnak a szerotonin 5-HT-|a receptor vonatkozásában, következésképpen felhasználhatók a legkülönbözőbb központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére mint antipszichotikus, antidepresszáns és szorongásoldó ágensek. így a találmány szerinti vegyületek beadhatók emlősöknek antipszichotikus, antidepresszáns és/vagy szorongásoldó kezelés céljából a vonatkozó szimptómák, például depresszió, paranoia, skizofrénia, szorongás, alvási rendellenességek, táplálkozásbeli rendellenességek, kognitív rendellenességek, pánik, szociális fóbia, rögeszmék, szexuális diszfunkciók, hozzászokás és ezekkel rokon problémák kezelésére alkalmas mennyiségekben. Ha az említett megbetegedések kezelésére kerül sor, akkor a találmány szerinti vegyületeket emlősöknek beadhatjuk például orálisan, parenterálisan, intranazálisan, intrabronchiálisan, transzdermálisan, intravaginálisan vagy rektálisan.

A találmány szerinti vegyületek beadhatók emlősöknek önmagukban vagy a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal alkotott gyógyászati készítmények formájában. A gyógyászati készítményekben a hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek. Az ilyen szilárd anyagokra megemlíthetünk például ízesítőszereket, csúsztatószereket, szolubilizálószereket, szuszpendálószereket, töltőanyagokat, kenőanyagokat, kötőanyagokat vagy szétesést elősegítő anyagokat, illetve kapszulázószereket. A poralakú készítmények esetében a hordozóanyag finomra aprított szilárd anyag, amely keveréket alkot az ugyancsak finomra aprított hatóanyaggal. A tabletták esetében a hatóanyagot olyan hordozóanyaggal keverjük össze, amely a megfelelő sajtolási tulajdonságokat biztosítja megfelelő arányokban, így lehetővé teszi a kívánt méret és forma biztosítását. A porok és a tabletták előnyösen legfeljebb 99 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A célszerűen alkalmazható szilárd anyagokra • · ·· · · ·**· • · · · · · · • ·>······ • « · · · » · · «··· ··· · * »

-7példaképpen megemlíthetjük a kalcium-foszfátot, magnézium-sztearátot, talkumot, cukrokat, laktózt, dextrint, keményítőt, zselatint, cellulózt, metilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, alacsony olvadáspontú viaszokat és ioncserélő gyantákat.

Folyékony halmazállapotú hordozó- és segédanyagokat használunk oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatt hasznosított készítmények előállításánál. Ilyenkor a hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóanyagban, például vízben, egy szerves oldószerben, e kétféle oldószer elegyében vagy gyógyászatilag elfogadható olajokban vagy zsírokban. Hasznosíthatunk továbbá egy vagy több gyógyszergyártási segédanyagot, így például szolubilizálószereket, emulgeálószereket, pufferolószereket, konzerválószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, szuszpendálószereket, sűrítőszereket, színezékeket, viszkozitást szabályozó anyagokat, stabilizátorokat vagy az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló anyagokat. Az orális és parenterális beadásra alkalmas folyékony halmazállapotú hordozóanyagokra célszerű példaként említhetjük a vizet (amely adalékanyagokat, például cellulóz-származékokat, előnyösen nátrium-karboxi-metilcellulóz-oldatot tartalmazhat), alkoholokat (beleértve az egybázisú és a több bázisú alkoholokat, például glikolokat) és ezek származékait, valamint az olajokat (például a frakcionált kókuszdióolajat és az arachidolajat). Parenterális beadás esetén a célszerűen alkalmazható hordozóanyag egy olajos észter, például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát. Steril folyékony halmazállapotú hordozóanyagokat hasznosítunk parenterális beadásra alkalmas steril folyékony halmazállapotú készítmények előállítása esetén. A nyomás alatt hasznosított készítmények esetében a folyékony halmazállapotú hordozóanyag halogénezett szénhidrogén vagy más alkalmas, gyógyászatilag elfogadható hajtóanyag lehet.

Folyékony halmazállapotú gyógyászati készítmények, például steril ··· ·

-8oldatok vagy szuszpenziók hasznosíthatók például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekció formájában. A steril oldatokat intravénásán is beadhatjuk. A találmány szerinti vegyületek beadhatók továbbá orálisan folyékony vagy szilárd halmazállapotú készítmények formájában.

A találmány szerinti vegyületek beadhatók rektálisan is hagyományos kúpok formájában. Intranazális vagy intrabronchiális inhalálás vagy belélegzés céljából a találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk vizes vagy részben vizes oldatok formájában, amelyeket azután aeroszol formájában hasznosítjuk. A találmány szerinti vegyületek beadhatók transzdermálisan is például transzdermális tapasz formájában, mely tapasz tartalmazza a hatóanyaggal szemben közömbös hordozóanyagot, továbbá nem toxikus a bőrre nézve és lehetővé teszi a hatóanyag szisztémikus abszorbcióját a véráramba a bőrön át. A hordozóanyag lehet például bármely krém, kenőcs, paszta, gél vagy abszorbeáló anyag. A krémek és a kenőcsök viszkózus folyékony halmazállapotú vagy félig szilárd emulziók, olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusúak. Célszerűen hasznosíthatunk olyan pasztákat is, amelyek esetében a hatóanyag petróleumban vagy hidrofil petróleumban diszpergálva van megfelelő abszorptív porokkal kombinációban. Különböző abszorbeálást biztosítható anyagok hasznosíthatók a hatóanyagnak a véráramba jutása biztosítása céljából, így például olyan szemipermeábilis membránok, amelyek esetében a hatóanyagnak hordozó-anyaggal vagy enélkül való tárolására megfelelő tárolókapacitás van biztosítva. Hasznosíthatunk továbbá hatóanyagot tartalmazó mátrixokat, illetve a szakirodalomból e célra jól ismert egyéb eszközöket.

A konkrét esetben alkalmazott dózist a kezelőorvos állapítja meg az adott betegség ismeretében. A dózis meghatározásánál a kezelőorvos figyelembe fogja venni az adott központi idegrendszeri tünet, így például • ·

-9szorongás vagy depresszió jellegét, továbbá a kezelendő beteg állapotát, korát és a kezelésre adott reakció jellegét. Szokásos farmakológiai kísérleti módszerekkel kapott eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületekből a javasolt orális napi dózis 1-100 mg/testtömegkg, előnyösen 1-30 mg/testtömegkg és különösen előnyösen 1-10 mg/testtömegkg. Intravénás beadás esetén ugyanez a napi dózis 0,2-20 mg/testtömegkg, előnyösen 0,2-6 mg/testtömegkg és különösen előnyösen 0,2-2 mg/test-tömegkg. A kezelést általában az adott vegyület optimális dózisánál kisebb dózisokkal kezdjük. Ezután a dózist addig emeljük, míg az adott körülmények közötti optimális hatást érünk el. Konkrét dózisok orális, parenterális, nazális vagy intrabronchiális beadás esetén megállapíthatók a kezelőorvos által az adott beteg kezelése során kapott tapasztalatok figyelembe vételével. Előnyösen gyógyászati készítményként egységdózis formájú készítményeket, például tablettákat vagy kapszulákat hasznosítunk. Ilyen esetekben a készítmény olyan dózisegységekben kerül felhasználásra, amelyek a hatóanyagból megfelelő menynyiségeket tartalmaznak; az ilyen dózisegységek csomagolva lehetnek például csomagolt porok, fiolák, ampullák, előretöltött fecskendők vagy folyadékot tartalmazó ostyák formájában. A dózisegység lehet például maga a kapszula vagy tabletta, illetve ilyenekből megfelelő számú egységet tartalmazó csomagolás.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa

1-(Azepán-1-il)-4-[4-hidroxi-4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-piperidin-1-il]-2-fenil-bután-1-on 0,75 hidrojodid

2,4 g (11 mmól) 4-hidroxi-4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-piperidin, 3,63 g (13 mmól) 1-(azepán-1-il)-4-klór-2-fenil-bután-1-on, 1,68 g (13 mmól) diizopropil-etil-amin és 2,16 g (13 mmól) kálium-jodid 40 ml dimetil-form-10amiddal készült keverékét 80 °C-on 4 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 80 ml etil-acetátban szuszpendáljuk. A kivált csapadékot ezután kiszűrjük, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. így 4,3 g menynyiségben a 126-128 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a θ26Η36Ν2θ6θ3^·0,75 Hl képlet alapján: számított: C% = 56,51, H% = 6,70, N% = 5,07;

talált: C% = 56,28, H% = 6,43, N% = 4,88.

2. példa

1-(Azepán-1-il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il]-2-fenil-bután-1-on

A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő 1,35 g (2,9 mmól) 1-(azepán-1-il)-4-[4-hidroxi-4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-piperidin-1-il]-2-fenil-bután-1 -ónból és 80 ml ecetsavból. így 1,1 g mennyiségben 108-112 °C olvadáspontú terméket kapunk.

Elemzési eredmények a C26H34N2O2S-0.1 kloroform képlet alapján: számított: C% = 69,49, H% = 7,64, N% = 6,23; talált: C% = 69,83, H% = 7,47, N% = 6,10.

3. példa

1-(Azepán-1-il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-piperidin-1-il]-2-fenil-bután-1-on-fumarátsó

A cím szerinti vegyület 0,6 g mennyiségben 134-138 °C olvadáspontú anyagként állítható elő 1 g (2,2 mmól) 1-(azepán-1-il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il]2-fenil-bután-1-ónból, 50 ml ecetsavból és 0,3 g Pearlman-katalizátorból. A cím szerinti vegyület hemihidrátként különíthető el.

Elemzési eredmények a C26^H36N2^O2^S,C8^H8°8'°>⁵ H2O képlet alapján: számított: C% = 59,90, H% = 6,65, N% = 4,11; talált: C% = 59,58, H% = 6,71, N% = 4,11.

- 11 4. példa (S)-1-(Azepán-1-il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il]-2-fenil-bután-1-on-hidrokloridsó

853 mg (4 mmól) 4-hidroxi-4-(3-metoxi-tiofén)-2-il)-piperidin és 1037 mg (4 mmól) (S)-4-(azepán-1-il)-4-oxo-3-fenil-butiraldehid 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,48 ml ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kis adagokban 276 mg (4,4 mmól) nátrium-ciano-bór-hidriddel kezeljük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 25 °C-on további 3 órán át keverjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes elegyet ezután 50-50 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot 100 ml vízzel, ezután 80 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 50 ml kloroformban feloldjuk. Az így kapott oldathoz etanolos sósavoldatot adunk, majd ezután bepárlási végzünk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 400 mg mennyiségben a hidrátként elkülöníthető 114-116 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C26H34N2O2S-1 HCI-1 H2O képlet alapján: számított: C% = 63,30, H% = 7,56, N% = 5,68;

talált: C% = 63,20, H% = 7,68, N% = 5,66.

5. példa (2S)-1-(Azepán-1-il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-piperidin-1-il]-2-fenil-bután-1-on dihidrokloridsó

600 mg (1,3 mmól) 1-(azepán-1-il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il]-2-fenil-bután-1 -on 100 ml jégecettel készült oldatához egyetlen adagban hozzáadunk 600 mg Pearlman-katalizátort, majd 50 font/négyzethüvelyk nyomáson szobahőmérsékleten 12 órán át hidrogénezést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngázzal átöblít··· ·

-12jük, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, 30 ml ecetsavval mossuk, a szűrletet pedig vákuumban bepároljuk. A maradékot megosztjuk 50 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 100 ml kloroform között, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A kapott terméket végül etanolos sósavoldat adagolását követően dietil-éterben eldörzsöljük, amikor 110 mg mennyiségben a 91-93 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C26H34N2O2S-2 HCl képlet alapján:

számított: C% = 60,80, H% = 7,45, N% = 5,45;

talált: C% = 61,19, H% = 7,75, N% = 5,43.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, -C0R2, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport;

a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötésre utal;

R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy -OR³ csoport, vagy pedig nincs ilyen helyettesítő, ha az adott esetben lévő kettőskötés jelen van;

r2 és R³ egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot jelent;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy -OR⁵, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, -COR⁵, -CO2R5, -CONR⁵R⁵, 1-6 szénatomot tartalmazó perhalogén-alkil-, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport vagy halogénatom;

R⁵ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot jelent; és n értéke 0, 1 vagy 2.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben n értéke 0.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R jelentése

1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:

1 -(azepán-1 -iI)-4-[4-hidroxi-4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-piperidin-1 -il]-2-fenil-bután-1-on és gyógyászatilag elfogadható sói;

1 -(azepán-1 -il)-4-[4-hidroxi-4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-piperidin-1 -il]-2-fenil-bután-1 -on-hidrojodid;

1 -(azepán-1 -il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il]-2-fenil-bután-1-on és gyógyászatilag elfogadható sói;

1-(azepán-1-il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-piperidin-1-il]-2-fenil-bután-1-on és gyógyászatilag elfogadható sói;

1 -(azepán-1 -il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-piperidin-1 -il]-2-fenil-bután-1-on-fumarát;

(S)-1 -(azepán-1 -il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il]-2-fenil-bután-1 -on és gyógyászatilag elfogadható sói;

(S)-1 -(azepán-1 -il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il]-2-fenil-bután-1 -on-hidroklorid;

(2S)-1 -(azepán-1 -il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-piperidin-1 -il]-2-fenil-bután-1-on és gyógyászatilag elfogadható sói; és (2S)-1 -(azepán-1 -il)-4-[4-(3-metoxi-tiofén-2-il)-piperidin-1 -il]-2-fenil-bután-1-on-dihidroklorid.
5. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, -C0R2, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport;

a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötésre utal;

R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy -OR^ csoport, vagy pedig nincs ilyen helyettesítő, ha az adott esetben lévő kettőskötés jelen van;

R2 és R3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot jelent;

r4 jelentése hidrogénatom vagy -ÖRS, 1-6 szénatomot tartalmazó

- 15alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, -COR⁵, -CO2R⁵, -CONR⁵R⁶, 1-6 szénatomot tartalmazó perhalogén-alkil-, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport vagy halogénatom;

R⁵ és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot jelent; és n értéke 0, 1 vagy 2 tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak.
7. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

R jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, -COR2, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport;

a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötésre utal;

R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy -OR⁵ csoport, vagy pedig nincs ilyen helyettesítő, ha az adott esetben lévő kettőskötés jelen van;

R2 és R3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot jelent;

R4 jelentése hidrogénatom vagy -OR⁵, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, -COR⁵, -CO2R⁵, -CONR⁵R⁵, 1-6 szénatomot tartalmazó perhalogén-alkil-, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó ···· ·* • · · · • · ··· · · ♦··· · · ·

- 16fenii-alkilcsoport vagy halogénatom;

r5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkinil-, fenil- vagy 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoportot jelent; és n értéke 0, 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogy n = 0 értékű (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (A) általános képletű vegyületet - a képletben R, R¹ és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadott (a) valamely (B) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott és X jelentése kilépő csoport, előnyösen klór- vagy brómatom - alkilezünk, vagy (b) valamely (C) általános képletű vegyülettel - a képletben R^ jelentése az (I) általános képletnél megadott - reduktív alkilezésnek vetünk alá, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületben R^ jelentésében utólagos átalakítást hajtunk végre, és/vagy egy így kapott (I) általános képletű vegyületet n=1 vagy 2 értékű (I) általános képletű vegyületté oxidálunk és/vagy gyógyászatilag elfogadható sót állítunk elő.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.