TWI328004B - Substituted indoles and use thereof - Google Patents

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TWI328004B
TWI328004B TW093114113A TW93114113A TWI328004B TW I328004 B TWI328004 B TW I328004B TW 093114113 A TW093114113 A TW 093114113A TW 93114113 A TW93114113 A TW 93114113A TW I328004 B TWI328004 B TW I328004B
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Description

1328004 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作治療呼吸異常之醫藥化合物的經取代 吲哚，含彼等之醫藥組合物及彼等的製備方法。 【先前技術】 EPA 1 170 594揭示確認有用於治療以前列腺素D2(孤兒 受體之配體，CRTh2)介入之疾病症狀之化合物的方法。美 國專利申請案第5,486,525號揭示一系列所謂具有PAF拮抗 劑活性之吲哚。目前驚人地發現特定的吲哚醋酸在CRTh2 受體上具有活性，並因此預期其可能有用於治療各種呼吸 疾病，包括氣喘病及COPD。 【發明内容】 因此，在本發明的第一個觀點中，其係提供式（I)化合物 或其在醫藥上可接受之鹽及溶劑化物：
其中： R1係一或多種獨立選自NR4S02R5、NR4C02R6、 NR4COR6、NR4S02NR5R6、NHS02R5、NHC02R6、NHCOR6、 NHCONR4、NHS02NR5R6或雜芳基之取代基，可將後者視 需要以鹵素、CN、OR7、Cw烷基（可將其視需要以鹵素原 93054.doc 1328004 子取代）取代； R2係氫、鹵素、CN、so2r4或 CONR5R6、CH2OH、ch2or4 或C1-7烧基’將後者視需要以一或多個獨立選自鹵素原子、 OH8和NR5R6、S(0)xR7(其中X係0、1或2)之取代基取代； R3係芳基或雜芳基’將每一個視需要以一或多個獨立選 自氫、鹵素、CN、OH、S02R4、OR4、SR4、SOR4、S02NR5R6、 CONR5R6、NR5R6、NHS02R4、NHCOR4 ' NHC02R4、 nr7so2r4、NR7C〇2R4、NR7COr4、c2_c6烯基、C2_C6块基、
Cw烷基之取代基取代，將後三者視需要以一或多個獨立選 自鹵素原子、OR8和NR5R6、S(0)xR7(其中以系0、i或2)之取 代基取代； R代表芳基、雜芳基或CN0燒基，可將全部視需要以一或 多個獨立選自鹵素原子、芳基、雜芳基、〇Ri〇、〇h、nr11r12、 S(〇)xR13(其中 X係 ο ' !或 2)、c〇NR14R15、NR14COR15、 S02NR R 、NR14S02R15、CN、硝基之取代基取代； R5及R6係獨立代表氫原子、Ci_Ce烷基、或芳基或雜芳 基可將後二者視需要以一或多個獨立選自齒素原子、芳 基、OR8和 nr14r15、c〇NR14R15、NR14COR15、so2NR14R15、 NR S〇2R 、CN、硝基、Cw烷基（可視需要以鹵素原子取 代）之取代基取代；或 R5及R6—起和與其附接之氮原子可形成3_8員視需要包 括一或多個選自0、S(0)x(其中x係〇、、NRl6之原子 的飽和雜環系環’以及其本身可視需要以h絲取代； R7及R13係獨立代表Cl_C6烷基、芳基或雜芳基，可將全部 93054.doc 1328004 視需要以鹵素原子取代； R代表氫原子、c(o)R9、Ci-C6烷基（視需要以函素原子 或芳基取代）、芳基或雜芳基（視需要以幽素取代）； 每一個R9、RiQ、R"、R12、RM、Rl5係獨立代表氫原子、
CrC6烷基、芳基或雜芳基（可將全部視需要以鹵素原子取 代）；及 R16係氫、cvc4烧基、COCVC4燒基或COYCl_c4院基，其 中Y係Ο或NR7。 在本發明的說明書中，烷基或烯基，或在取代基中的烷 基或烯基部份可以係直鏈、支鏈或環系，除非有其它另外 的指示。 如本文定義之芳基可以係苯基及萘基。 將雜芳基定義成5-7員芳族環或6,6_或6,5_稠合雙環系 環，每一個環包括一或多個選自N、S及〇之雜原子。實例 包括吡啶、嘧啶、噻唑、呤唑、吡唑、咪唑、呋喃、異噚 唑、吡咯、異噻唑和奠、萘基、茚、喹啉、異喹啉、吲哚、 吲哚啩、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、 苯并噻唑、苯并呤唑、嘌呤、4H_喹啉畊、噌啉、酞_、喹 吐琳、喹嘮啉' 1，8-萘啶、蝶啶、喹諾酮。 當R5及R6—起和與其附接之氮原子可形成3_8員飽和雜 環系環’實例包括嗎啉、硫代嗎啉、氮咀、咪唑琳、d比哈 烷、六氫吡啶及六氫吡畊。取代基可以存在於這些環的碳 上或適當的氮原子上。 適合的R1係一或多種獨立選自NR4S02R5、NR4C02R6、 93054.doc 1328004
NR4COR6、NR4S02NR5R6、NHS02R5、NHC02R6、NHCOR6、 NHCONR4、NHS02NR5R6或雜芳基之取代基，可將後者視 需要以鹵素、CN或OR7取代。 適合的R1係一或多種獨立選自NR4S02R5、NR4C02R6、 NR4COR6、NR4S02NR5R6、NHS02R5、NHC02R6、NHCOR6、 NHS02NR5R6或雜芳基之取代基，可將後者視需要以鹵素、 CN或OR7取代。
R1係以 NR4COR6、NHS02R4、NHCOR6或雜芳基較佳。R1 係以 NHS02Me 或 NR4COMe、NHCONH 烷基、NR4CO 環丙 基、NHS02雜芳基、NHS02NMe2、NHCONR4、包括 1-2個 雜原子之5_6員雜芳族基更佳。R1係以NHS02Me或 NR4COMe、NHCONH烷基、二曱基哼唑、嘧啶或吡畊最佳。 R1係以NHCOMe甚至更佳。 R1基可以存在於吲哚環上任何適合的位置上。R1基係以 在5-位置及/或4-位置上較佳。
R2係以Cw烷基或氫較佳，以C丨.6烷基或氫更佳，還以甲 基或氫更佳。R2係以甲基最佳。 R3係以喹啉基或苯基較佳，將後者視需要以鹵素、烷氧 基、S02R4取代，更佳地係將笨基以氣基、甲氧基、甲颯或 乙硬取代。 取代基可以存在於R3基的任何適合的位置上。如果R3係 苯基時，則取代基以存在於2、3及4-位置上較佳。單一取 代基以存在於4-位置上最佳。 本發明較佳的化合物包括： 93054.doc -9- 1328004 4-(乙醯基胺基）-3-[(4-氯苯基）硫代]-2-甲基-1H-吲哚-h 醋酸； 3-[(4-氯苯基）硫代]-2-曱基-4-[(甲基磺醯基）胺基]-1H-吲 °朵-1 -醋酸； 3-[(4-氯苯基）硫代]-2-曱基-4-(5-嘧啶基）-1Η-吲哚-1-醋酸； 3-[(4-氯苯基）硫代]-2-曱基-4-吡畊基-1H-吲哚-1-醋酸； 3-[(2-氯苯基）硫代]-2-甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基]-1H-吲 哚-1 -醋酸；
3-[(3-氣苯基）硫代]-2-甲基·4-[(曱基磺醯基）胺基]-1H-% 哚-1 -醋酸； 3-[(4-氣苯基）硫代]-2-甲基-4-[(甲基磺醯基）胺基]-1Η-η引 哚-1 -醋酸； 3-[(3-甲氧基苯基）硫代]-2-甲基-4-[(曱基磺醯基）胺 基]-1Η-吲哚-1-醋酸；
3-[(4-甲氧基苯基）硫代]-2-甲基-4-[(甲基磺醯基）胺 基]-1Η-吲哚-1·醋酸； 3-[(2-三氟甲基苯基）硫代]-2-曱基-4-[(甲基磺醯基）胺 基]-1Η-吲哚-卜醋酸； 3-[(8-喹啉基）硫代]-2-曱基-4-[(曱基磺醯基）胺基]-1Η-吲 哚-1 -醋酸； 3-[(2-(甲乙基）笨基）硫代]-2-甲基-4-[(曱基磺醯基）胺 基]-1Η-吲哚-1-醋酸； 5-(乙醯基胺基）-3-[(4-氯苯基）硫代]-2-甲基-1Η-吲哚- 醋酸； 93054.doc -10· 1328004 4-(乙醯基乙基胺基）-3-[(4-氯苯基）硫代]-2-甲基-1H-吲 哚-1 -贈酸； 3_[(4-氯苯基）硫代]-4-[(環丙基羰基）胺基]-2-曱基-1H-吲 哚-1 -醋酸； 4-(苯醯基胺基）-3-[(4-氯苯基）硫代]-2-曱基-1H-吲哚-1- 醋酸； 4_(乙醯基胺基）-3-[(3-氯苯基）硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1- 醋酸； 3·[(4-氯苯基）硫代]-4-[[(二曱基胺基）磺醯基]胺基]_2_甲 基-1Η-吲哚-丨_醋酸； 3_[(4-氯苯基）硫代]-2-甲基-4-[[(l-曱基-1H-咪唑-4-基）磺 酿基]胺基]-1H-吲哚-1-醋酸； 3·[(4-氯苯基）硫代]-4-[[(二甲基胺基）乙醯基]胺基]_2-曱 基-1H-吲《朵-i_醋酸； 4-(乙醯基胺基）-2-甲基-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基]硫 代]-1H-吲哚-1-醋酸； 4-(乙醯基胺基）-3-[(2-氯苯基）硫代]-2-甲基-1H-吲哚-卜 醋酸； 4-(乙醯基胺基）-2-曱基·3-[[4-(乙基磺醯基）笨基]硫 代]-1Η-吲哚-ΐ_醋酸； 3-[(4-氣苯基）硫代]·4_[[(乙基胺基）羰基]胺基]_2_曱基 -1Η-吲哚-1-醋酸； 3-[[4-(甲基磺醯基）苯基]硫代；|·4-(5-嘧啶基）·1Η·吲哚-卜 醋酸； 93054.doc -11- 1328004 2-甲基-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基]硫代]-4-(2-噻吩基）-1Η-吲哚-1-醋酸； 4气3,5-二甲基-4-異咩唑基）-2-甲基-3-[[4-(甲基磺醯基） 苯基]硫代]-1Η-吲哚-1-醋酸； 4-(3-呋喃基）-2-甲基-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基]硫代]_1Η- 引η朵-1 -醋酸； 2-曱基-4-[(甲基磺醯基）胺基]-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基]
硫代]-1Η-吲哚-1-醋酸； 2-甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基]-3-[[3-(甲基磺醯基）苯基] 硫代]-1Η-吲哚-1-醋酸； 2-甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基]-3-[[2-(甲基磺醯基）苯基] 硫代]-1Η-吲哚-1-醋酸； 2-甲基-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基]硫代]-5-(5-嘧啶基）-1Η-β引0朵-1 -醋酸；
2-曱基-3-[[4-(曱基磺醯基）笨基]硫代]-5-(3-噻吩基）-1Η-β弓I β朵-1 -醋酸； 5-(3,5-二甲基-4-異嘮唑基）_2_曱基-3-[[4-(曱基磺醯基） 苯基]硫代]-1H-吲哚-1·醋酸； 2-甲基-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基]硫代]•tp-a比啶基 吲哚-1 -醋酸； 2-甲基-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基]硫代卜5_(1Η_Π比唑_4_ 基）-1Η-吲哚-1-醋酸； 4-(乙醯基胺基）_3·[(4_氰笨基）硫代]·2_甲基_1Η吲哚-^ 醋酸；及 93054.doc -12- 1328004 其在醫藥上可接受之鹽類及溶劑化物。 特定的式（I)化合物能夠以立體異構物形式存在。當然本發 明包含式⑴化合物所有的幾何和旋光異構物及其混合物，包 括外消旋物。互變體及其混合物也構成本發明的觀點。 可將式（I)化合物轉化成其在醫藥上可接受之鹽或溶劑化 物，以鹼性加成鹽（如銨、鈉、鉀、飼、鋁、裡、鎂、鋅、 比西林（benzathine)、氯普魯卡因、膽驗、二乙醇胺、乙醇 胺、乙二胺、葡胺、胺基三丁醇或普魯卡因）或酸加成鹽（如 氫氯酸鹽、氩溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來 酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽或對-甲 苯磺酸鹽）較佳，較佳的鹽包括鈉及銨鹽。 那些熟悉本技藝的人應認知在本發明的方法中可能需要 以保護基保護在原料試劑或中間化合物中特定的官能基。 因此，式（I)化合物的製備作用可能包含在適當的階段移除 一或多個保護基。在Plenum出版社以J.W.F.麥克歐密爾 (McOmie)編輯之'Protective Groups in Organic Chemistry'(1973)及 T.W.袞尼（Greene)&P.G.M.烏茲（Wuts)， Wiley-Interscience 第三版之'Protective Groups in Organic Synthesis'(1999)中詳細說明官能基的保護作用及去保護作 用。 在本發明進一步的觀點中，其係提供製備式（I)化合物或 其在醫藥上可接受之鹽或溶劑化物之方法，其包含將式（II) 化合物： 93054.doc -13-
(Π) 1328004 (其中R1、R2及R3係如式（I)中的定義或其經保護衍生物）與 式（IIA)化合物： L-CH2C02R17 (IIA) (其中R17係烷基及L係離棄基，如_素原子）在鹼的存在下 反應，然後視需要以任何次序： •移除任何保護基 •將酯基R17水解成對應酸 •形成在醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 可在適合的溶劑中（如THF)使用鹼（如氫化鈉或類似物） 進行反應。適合的R17基包括Cw烷基，如甲基、乙基或特 丁基。適合的L係離棄基，如鹵基，特別係溴基。式（IIA) 化合物係以溴基醋酸乙酯、甲酯或特丁酯較佳。 可以使用慣例步驟進行酯基基R17的水解作用，例如，以 水性氫氧化鈉或三氣醋酸擾拌。 應認知的是可能需要將特定的官能基使用標準的保護基 保護。例如，在Plenum出版社以J.W.F.麥克歐密爾編輯之 'Protective Groups in Organic Chemistry’（1973)及 T_W_ 衰尼 &P.G.M·烏兹，Wiley-Interscience 第三版之'Protective Groups in Organic Synthesis'(l 999)中說明官能基的保護作 93054.doc -14- 1328004 用及去保護作用。 其中R1係NRS02R或NRC(0)R之式（II)化合物可以來自式 (ΠΙ)化合物，其係藉由與醯化試劑的反應，如乙酿基氣或 磺醯基氯。
(Π) 可自式（IV)化合物製備式（111)化合物，其係藉由使用氫及 適5的觸媒在適合的極性溶液（如乙醇）的存在下的還原作 用’所使用的觸媒係以鈀或鉑-活化碳較佳。
可自式（V)及（VI)化合物製備式(Iv)化合物
R
(V) + nh2
(VI)
Η (IV) 其中R1、R2及R3係如式（I)中的定義。 較佳地係在適合的溶劑中（如二氯甲烷或THF)使用氯化 試劑（如磺醯氯或次氯酸特丁酯”進行反應。 式（V)及（VI)化合物係市售商品或可以使用本技藝熟知的 93054.doc •15- 1328004 標準的化學性製備。 可自其中x=鹵素（以溴及碘較佳）之式（VII)化合物製備式 ⑴化合物’其係藉由與有機甲錫烷（史提利（Stille)偶合）或 酉朋酸（鈴木（Suzuki)偶合）使用鈀觸媒反應。所使用的觸媒係 以在膦配體（如三-鄰-甲苯基膦）的存在下在適合的溶劑中 (如曱笨或甲醇）於80°c下的四個鈀三苯膦（〇)或醋酸鈀（Π) 較佳。接著將R17基水解，如先前所述。
自式（Π)化合物與式（IIA)化合物製備式（νΠ)化合物，如 先前所述：
0 (Π) (VH) 以式（VIII)化合物與式（VI)化合物反應’以製備其中χ係 鹵素之式（II)化合物：
93054.doc • 16- ’接著如先前用於合 以製備式（II)化合物：
其中r1、r2及R3係如式⑴中的定義β 以式（IX)化合物與式（χ)化合物反應 成式（I)化合物所述的酯水解作用，可 其中R、R2及R3或其經保軸生物係如式⑴中㈣義。在 適合的溶劑中、在自素的存在下（以破較佳）及在極性質子惰 性溶劑中（例如’ DMF)以室溫進行反應。式（IX)及⑻係市 售商ασ或可以本技藝熟知的方法製備。 一式（I)化合物具有作為醫藥劑之活性，特別係作為cRTh2 党體活性之調節劑，並可用於治療(醫療或預防A人類或非 人類動物中以過量或未調節之PGD2及其代謝物的產生作 用所惡化或引起的症狀/疾病。 可在以下的治療中使用本發明的化合物或其在醫藥上可 接受之鹽： (1)(呼吸道）-氣道之阻塞性疾病，包括：氣喘病（如支氣 管、過敏性、内因性、外因性、以運動誘發、以藥 物誘發（包括阿司匹靈及以NSAID誘發）及以灰塵誘 發之氣π而病’間歇性及持續性兩種和所有嚴重的氣 喘病’以及其它原因的氣道過度反應）；慢性阻塞性 肺部疾病（COPD)、支氣管炎（包括感染性及嗜曙紅細 93054.doc •17- 1328004 胞支氣管炎）；肺氣腫、支氣管擴張；囊腫纖維症； 類肉瘤病，農夫肺和相關疾病；過敏性肺炎；肺纖 維瘤化（包括隱原性纖維化肺泡炎、原因不明性間質 性肺炎、纖維化複合型抗腫瘤醫療法及慢性感染， 包括肺結核及麴菌病和其它霉菌感染）；肺移植併發 症；肺血管和肺高壓的血管炎性及栓塞性異常；止 咳劑活性（包括與發炎和呼吸道分泌症狀有關的慢性 咳嗷及醫源性咳嗷的治療）；急性和慢性鼻炎（包括藥 物性鼻炎及血管舒縮性鼻炎）；常年性和季節性過敏 鼻炎（包括神經性鼻炎（花粉熱））；鼻息肉；急性病毒 感染（包括感冒）及由於呼吸融合病毒、流行性感冒、 冠狀病毒（包括SARS)及腺病毒的感染； (2)(骨及關節）與骨關節炎/退化性關節炎有關或包括其 之關節炎’原發性及續發性例如髖關節發育不全、 頸椎關節和腰黏連及下背部和頸疼；類風濕性關節 炎和史提爾氏病（Still's);金清陰性脊椎關節病變（包 括僵直性脊椎炎、乾癖性關節炎、反應性關節炎和 未分化型脊椎關節病變）；敗金性關節炎和其它與感 染有關的關節病變和骨異常（如結核桿菌，包括伯茲 氏病（Potts')和波塞特氏（poncet,s)徵候群）；以結晶誘 發之急性和慢性關節炎（包括尿酸鹽痛風、焦磷酸鈣 沈積疾病和磷灰石鈣有關的肌腱、華氏囊和滑液發 炎）；貝西氏（Behcet’s)病；原發性和續發性修格連氏 (Sjogren's)乾燥症；全身性硬化症和局限性硬皮病； 93054.doc -18· 1328004 全身性紅斑性狼瘡，·混合型結締組織病和未分化型 * 結缔組織病；發炎性肌病變（包括皮肌炎及多發性肌 炎）’·風濕性多肌痛；幼年型關節炎（包括任何關節分 布的特發性發炎關節病和有關的徵候群及風濕熱=. 其全身性併發症）；血管炎（包括巨細胞性動脈炎、高 安氏（Takayasuis)動脈炎、嗜酸性肉芽腫性血管炎徵 候群、結節性多動脈炎、顯微多動脈炎和與病毒感 染、過敏反應、冷凝球蛋白及異常蛋白有關連的血 T炎），下背部疼痛；家族性地中海熱；馬可威爾斯 % (Muckle-Wells)徵候群和家族性希伯尼（mbernian) 熱、菊池（Kikuchi)病；以藥物誘發之關節痛、腱炎 及肌病變；
(3)(皮膚）牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎或其它 濕疹性皮膚病和遲發性過敏反應；植物性和光照性 皮膚炎，皮脂性皮膚炎；疱疹樣皮膚炎；扁平苔蘚； 萎縮性硬化性苔癬；壞疽性膿皮症；皮膚肉瘤；圓 盤狀紅斑性狼瘡；天疱瘡；類天疱瘡；大疱性表皮 鬆懈症；蓴麻疹；血管性水腫；大疱性天皰瘡；血 管炎；毒性紅斑；皮膚嗜曙紅血球過多；斑秃；雄 性充頭，施威特氏（Sweetis)徵候群；威伯-克瑞斯提 納（Weber-Christian)徵候群；多形性紅斑；感染和非 感染兩種蜂窩性組織炎；脂膜炎：皮膚淋巴瘤；非 黑素瘤皮膚癌和其它增生不良；以藥物誘發之異常 (包括固定性藥瘡）； 93054.doc -19- 1328004 W (眼睛)眼驗炎；結膜炎(包括長年和春季過敏性結膜 炎）；虹膜炎；前段和後段葡萄膜炎；脈絡膜炎；自 身免疫性，影響視網膜的退化性或發炎異常；眼炎（包 括交感神經眼炎”類肉瘤病；感染（包括病毒、霉菌 和細菌）； (5) (胃腸道）舌炎、牙齦炎、牙周病；食道炎（包括食道 逆流）；嗜曙紅血球性胃腸炎；肥細胞增多症；克隆 氏（Crohn s)病，結腸炎（包括潰瘍性結腸炎）；直腸 炎；肛門瘙癢；腹腔疾病；急躁性腸道症和與食物 相關的過敏症，其具有遠自於内臟的影響（例如，偏 頭痛、鼻炎或濕療）； (6) (腹部）肝炎（包括自身免疫性、酒精性及病毒性）；肝 纖維化和肝硬化，膽囊炎；急性和慢性兩種騰臟炎； (7) (泌尿系統）腎炎（包括間質性和腎絲腎球炎腎病徵 候群；膀胱炎（包括急性和慢性（間質性）膀胱炎和福 樂氏（Hunner's)潰癌）；急性和慢性尿道炎；攝護腺 炎，副睪丸炎；卵巢炎和輸卵管炎；陰戶陰道炎； 皮洛尼氏病（Peyronie's);勃起功能障礙（男性和女 性）； (8) (異種移植排斥）在例如腎 '心、肝、肺、骨、骨趙、 皮膚或眼角膜移植之後或輸血_之後的急性及慢性 病；或慢性移植物對抗宿主疾病； (9) (CNS)阿茲海默氏病和其它癡呆異常（包括cJD和 nvCJD);殿粉樣變性；多發性硬化症和其它周邊徵 93054.doc -20· 1328004 候群；腦動脈粥樣硬化症和血管炎；顳動脈炎；重 症肌無力；急性和慢性疼痛（急性、間歇性或持續性， 不論係中樞或末梢基源）（包括觸痛、頭痛、偏頭痛、 三又神經痛、非典型顏面痛、關節和骨頭疼痛、以 癌症和腫錢㈣起的疼痛、神經錢疼痛徵候群 (包括糖尿病、疱疹後神經痛和與HIV有關連的神經 病變））；神經系統結節病；惡性、感染性或自身免2 性過程的中樞及末梢神經系統併發症； ⑽其它自身免疫及過敏異常（包括橋本氏（Hashim〇t〇，s) 甲狀腺火、葛瑞夫兹氏病（Graves，）、阿狄森氏病 (Addisois)、糖尿病、特發性血小板減少性紫瘢、嗜 曙紅細胞肌膜炎' IgE過高症候群、抗磷脂徵候群）θ; (11) 具有發炎或免疫組份的其它異常，包括後天免疫缺 乏症候群（AIDS) '痲瘋病、西薩瑞（sezary)徵候群和 腫瘤伴隨症候群； (12) (心血管）影響冠狀及末梢循環之動脈粥樣硬化症；心 包膜炎，心肌炎；發炎性和自身免疫性心肌病（包括 心肌肉瘤病）；缺血性再灌注傷害；心、内膜炎；瓣膜 乂和主動脈乂症候群（包括感染性，例如，梅毒性）； 血官火，近端和末梢靜脈異常（包括靜脈炎和血栓， 包括深層靜脈血栓和靜脈曲張併發症）； (13H腫瘤學）包括攝護腺、乳房、肺、印巢、姨臟 '勝及 、’Ό腸月、皮膚、腦腫瘤和影響骨髓（包括白血病） 及淋巴增生系，统（如霍奇金氏（Hodgkin，s)和非霍奇金 93054.doc 1328004 氏淋巴瘤）的常見癌症的治療；包括預防和治療移轉 疾病及腫瘤復發；及腫瘤伴隨症候群； (14)與上升的pGD2或其代謝物值有關連的疾病。 因此，本發明係提供用於醫療法的如以上定義之式⑴化 合物或其在醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 較佳地係使用本發明的化合物治療其中趨化激素受體屬 於CRTh2受體副家族之疾病。 可以本發明的化合物治療的特殊症狀係氣喘病、鼻炎及 其它使PGD2或其代謝物值上升的疾病。最好使用本發明的 化合物治療氣喘病。 在進一步的觀點中，本發明係提供如以上定義之式⑴化 合物:戈其在醫藥上可接受之鹽或溶劑化物在製造用於醫療 法之藥劑的應用，特別係用於治療以CRTh2介入之疾病， 如氣喘病或鼻炎。 因此’本發明係提供如以上定義之式⑴化合物或其在醫 藥上可接受之鹽或溶劑化物在醫療法中的應用。 較佳地係使用本發明的化合物治療其中趨化激素受體屬 於CRTh2受體副家族之疾病。 可以本發明的化合物治療的特殊症狀係氣喘病、鼻炎及 其它使卿2或其代謝物值上升的疾病。最好使用本發明的 化合物治療氣喘病。 本發月進步係關於結合醫療法，其中將式⑴化合物戋 其在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或在活體内可水解之 酯’或包含式⑴化合物之醫藥組合物或調配物與用於治療 93054.doc -22- 1328004 任何其H氡喘病、過敏性鼻炎、癌症、CQPD、類風濕 性關即炎、牛皮癖、發炎性腸道症、骨關節炎或退化性關 節火之醫療法及/或試劑同時或連續投藥。 特疋S之’為了治療發炎性疾病、類風濕性關節炎、牛 皮癖、發炎性腸道症、COPD、氣喘病及過敏性鼻炎，故可 將本發8月的化合物與試劑結合，如TNF- α抑制劑（如抗-TNF 單株抗體’如雷米凱德（Remicade)、CDP-870和D2E7)和TNF 叉體免疫球蛋白分子（如安寶（Enbrel));非選擇性 COX /COX 2抑制劑（如皮瑞西肯（卩卜⑽丨以瓜）、二克洛芬 (dlCl〇fenaC)、内醆類（如奈普生（naproxen)、氟畢普生 (flubiprofen)分·祐普生⑺【印）、凯托普生 和依布W生（ibupr〇fen))、非那g旨類（fenamates)(如美非那酸 (mefenamic acid)、消炎痛（ind〇methacin)、舒林酸 (sulindac) '阿帕宗（apazone))、。比σ坐酮類（如苯丁嗤嗣 (phenylbutazone))、水楊酸酯類（如阿司匹靈））；COX-2抑制 劑（如米洛西肯（meloxicam)、色樂寇西伯（celecoxib)、羅非 寇西伯（rofecoxib)、維迪寇西伯（valdecoxib)和依托寇西伯 (etoricoxib));低劑量胺曱蝶吟；來氟米德（lefunomide);環 索奈德（ciclesonide);杳寧；d-青霉素；金諾芬（auranofin) 或其它非經腸或口服的極佳製劑。 本發明還進一步關於本發明的的化合物與白三烯素生物 合成抑制劑、5-脂氧合酶（5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋 白質（FLAP)拮抗劑一起的結合物，如齊留頓（zileuton)、 ABT-761、芬留頓（fenleuton)、替波山林（tepoxaiin)、 93054.doc -23- 1328004
Abbott-79175、Abbott-85761、N-(5-經取代）-噻吩-2-烷基磺
酿胺、2,6-二-特丁基酚腙、甲氧基四氫吡喃（如Zeneca ZD-2138)'化合物sb_2i〇661 '經。比咬基取代之2-氰基萘化 合物（如L-73 9,01〇)、2_氰基喹啉化合物（如L 746 53〇)、吲 鳴及啥琳化合物（如MK-591、MK-886和BAYxl005)。
本發明還進一步關於本發明化合物與白三烯素LTB4、 LTC4、LTD4及LTE4之受體拮抗劑（選自由吩噻啩·3(如 L-651，392)、脒基化合物（如CGS_25〇19c)、苯并哼胺 (benzoxalamines)(如翁塔柔拉斯特（〇ntaz〇last))、苯羧醯亞 胺酿胺（如BIIL 284/260)及化合物（如扎扶魯卡斯特 (zafirlukast)、阿布魯卡斯特（abiukast)、蒙提魯卡斯特 (montelukast)、普魯卡斯特（praniukast)、維魯卡斯特 (verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、依拉魯卡斯 特（丨^1111^8〇(00? 45715八）及8人丫\7195)所組成的組群）一 起的結合物。
本發明還進一步關於本發明的化合物與PDE4抑制劑一 起的結合物，如同工酶PDE4D抑制劑。 本發明還進一步關於本發明的化合物與抗組胺受體拮 抗劑一起的結合物，如驅之敏（cetirizine) '羅雷塔定 (loratadine)、脫羅雷塔定（desloratadine)、非索非那定 (fexofenadine)、阿斯密柔（astemizole)、阿薩拉斯汀 (azelastine)和氯菲安明（chlorpheniramine) ° 本發明還進一步關於本發明的化合物與胃保護H2受體拮 抗劑一起的結合物。 93054.doc -24· 1328004 本發明還進一步關於本發明的化合物與a i-及α2-腎上腺 素受體促動劑藥血管收縮劑擬交感神經劑一起的結合物， 如丙已君（propylhexedrine)、笨腎上腺素（phenylephrine)、 苯基丙醇胺、假黃麻素、·秦甲嗤琳（naphzo line)氫氯酸鹽、 羥甲唑(oxymetazoline)氫氯酸鹽、四氫唑琳 (tetrahydrozoline)氫氣酸鹽、賽洛唑啉（xylometazoline)氫氣 酸鹽和乙基去甲腎上腺素氫氯酸鹽。 本發明還進一步關於本發明的化合物與抗膽驗能劑一起 的結合物，如伊並托平（ipratropium)溴化物、提歐括平 (tiotropium)漠化物、歐希托平（oxitropium)溴化物、皮瑞扎 平（pirenzepine)和提樂札平（telenzepine)。 本發明還進一步關於本發明的化合物與；S i-至；5 4-腎上 腺能受體促動劑一起的結合物（如間羥異丙腎上腺素 (metaproterenol)、異經異丙腎上腺素（isoproterenol)、異丙 腎上腺素（isoprenaline)、沙丁胺醇（albuterol)、沙丁胺醇 (salbutamol)、優吸舒（formoterol)、沙美特羅（salmeterol)、 特布塔林（terbutaHne)、歐希普奈林（orciprenaline)、畢托特 羅（bitolterol)甲續酸鹽和皮布特羅（pirbuterol))、或甲基黃 嘌呤（包括茶鹼和胺茶鹼）、色甘胺酸鈉或蠅簟鹼受體（Ml、 Μ 2和Μ 3)括抗劑一起的結合物。 本發明還進一步關於本發明的化合物與似胰島素生長因 子I型（IGF-1)模擬劑一起的結合物。 本發明還進一步關於本發明的化合物與減低全面性副作 用之吸入的糖皮質激素一起的結合物，如脫氫可的松、脫 93054.doc -25· 1328004 氫皮留醇、氟尼缩松（flunisolide)、去炎松縮_ (triamcinolone acetonide)、氣米松（beclomethasone)二丙酸 鹽、布德松（budesonide)、氟地卡松（fluticasone)丙酸鹽和莫 米松（mometasone)糠酸鹽》 本發明還進一步關於本發明的化合物與基質金屬蛋白酶 (MMPs)抑制劑（即基質溶素（stromelysin)、膠原酶和白明勝 酶）及聚蛋白多醣酵素（aggrecanase)(尤其係膠原酶-1 (MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、基質溶 素-1(ΜΜΡ-3)、基質溶素-2(MMP-10)和基質溶素 -3(MMP-11)及 MMP-12) —起的結合物。 本發明還進一步關於本發明的化合物與趨化激素受體機 能的調節劑一起的結合物，如C-C家族之CCR1、CCR2、 CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、 CCR8、CCR9、CCR10和 CCR11 ; C-X_C 家族之 CXCR1、 CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5 ;及 C-X3-C 家族之 CX3CR1。 本發明還進一步關於本發明的化合物與抗病毒劑（如 Viracept、AZT、阿昔洛韋（aciclovir)和發西洛韋 (famciclovir))及防腐劑（如Valant) —起的結合物。 本發明還進一步關於本發明化合物與心血管劑一起的結 合物’如鈣通道阻斷劑、脂質下降劑（如史它汀（statins))、 纖維酸鹽（fibrates)、召-阻斷劑、血管緊張肽轉化酵素抑制 劑、血管緊張肽-2受體拮抗劑和血小板凝集抑制劑。 本發明還進一步關於本發明的化合物與CNS劑一起的結 93054.doc -26- 1328004
合物’如抗抑鬱劑（如色陀林（sertraline))、抗巴金生氏病藥 物（如丙炔苯丙胺（deprenyl)、L-多巴（dopa)、力必平 (requip)、米拉帕（mirapex)、MAOB抑制劑（如色利吉 (selegine)和rasagiline(雷沙吉蘭））、comP抑制劑（如塔斯馬 (tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺回收抑制劑、NMDA拮抗劑、 煙鹼促動劑、多巴胺促動劑和神經元一氧化氮合成酶抑制 劑）及抗阿茲海默氏病藥物（如當皮左（donepezil)、塔克寧 (Tacrine)、COX-2抑制劑、丙戊茶驗（propentofylline)或美 曲膦 S旨（Metrifonate)) 〇 本發明還進一步關於本發明的化合物與⑴胰蛋白酶抑制 劑；（ii)血小板活化因子（PAF)拮抗劑；（iii)介白素轉化酵素 (ICE)抑制劑；（iy)iMPDH抑制劑；（v)黏著分子抑制劑，包
括VLA-4拮抗劑；（Vi)組織蛋白酶；（νϋ)ΜΑΡ激酶抑制劑； (viii)葡萄糖-6磷酸鹽脫氫酶抑制劑；（ix)激肽-B.subl.-和 B.sub2·-受體拮抗劑；（X)抗痛風劑，例如，秋水仙素；（xi) 黃嗓呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；（xii)排尿酸劑， 例如’丙績舒（probenecid)'苯績〇坐嗣（sulfinpyrazone)和本 補麻隆（benzbromarone); (xiii)生長激素促分泌素；（xiv)轉 換生長因子（TGF冷）；（xv)血小板衍生之生長因子（PDGF); (xvi)纖維母細胞生長因子，例如，基纖維母細胞生長因子 (bFGF) ; (xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF); (xviii)辣椒鹼乳膏；（xix)選自由 NKP-608C、SB-233412(他 奈坦（talnetant)及D-4W8所組成的組群之速激肽NK丨和NK3 受體拮抗劑；（XX)選自由UT-77及ZD-0892所組成的組群之 93054.doc •27- 1328004 彈性蛋白酶抑制劑；（xxi)TNF α轉化酵素抑制劑（TACE); (xxii)誘發之一氧化氮合成酶抑制劑（iNOS)或（xxiii)化學引 誘劑受體-表現在TH2細胞上的同系分子一起的結合物。 也可以使用本發明的化合物與骨質疏鬆劑（如鈣穩 (roloxifene)、屈洛西芬（droloxifene)、拉索佛西芬 (lasofoxifene)或佛索馬克斯（fosomax))及免疫抑制劑（如 FK-506、雷帕霉素（rapamycin)、環靈素（cycl〇sp〇rine)、硫 唑嘌呤（azathioprine)和胺曱蝶呤）的結合物。 也可以使用本發明的化合物與現有用於治療骨關節炎之 醫療劑的結合物。適合在結合物中使用的試劑包括標準的 非類固醇抗發炎劑（以下係NSAID)(如皮瑞西肯、二克洛 芬' 丙酸類（如奈普生、氟畢普生、芬諾普生、凱托普生和 依布普生）、非那酯類（fenamates)(如美非那酸）、消炎痛、 舒林酸、阿帕宗、吡唑酮類（如苯丁唑酮）、水揚酸酯類（如 阿司匹靈）、COX-2抑制劑（如色樂寇西伯、維迪寇西伯、羅 非寇西伯和依托寇西伯）、麻醉劑和關節内醫療劑（如腎上腺 糖皮貝類固醇和酷醒·酸竹生物’如海爾根（hyaigan)和欣維 克（synvisc))及P2X7受體拮抗劑。 也可以使用本發明的化何物與現有用於治療癌症之醫療 劑的結合物。適合在結合物中使用的試劑包括： ⑴如在醫藥腫瘤學中使用的抗增殖/抗腫瘤藥物及其結 合物，如烷基化試劑（例如，順氯胺鉑（cis_platin)、卡鉑 (carboplatin)、環磷醯胺、氮芥、威克瘤（melp.halan)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、馬利蘭（busulphan)和亞硝脲 93054.doc -28- 1328004 (nitrosourea));抗代謝物（例如，抗葉酸鹽，如氟基喊咬（如 5-氟嘴咬二酮和替加氟（tegafur))、雷替曲塞（raltitrexed)、 胺甲蝶吟、胞啦咬阿拉伯糖普、經基尿素、健擇（gemcitabine) 和太平洋紫杉醇（紫杉醇（Taxol®)));抗腫瘤抗體（例如，蒽 環類（anthracyclines)，如亞德里亞霉素、博萊霉素、阿霉素、 道諾霉素、表阿霉素、去甲柔紅黴素、絲裂霉素-C、放線 菌素和光神霉素）；抗細胞分裂劑（例如，長春花生物驗（如 長春新驗、長春花驗、長春地辛（vindesine)和長春花）和紫 杉烧類（如紫杉醇和效癌易（taxotere))及拓樸異構酶抑制劑 (例如，表鬼臼毒素，如順翻和替尼泊苷（teniposide)、安吖 咬（amsacrine)、拓樸替肯（topotecan)和喜樹驗）； (ii) 細胞抑制劑，如抗雌激素（例如，塔莫西芬 (tamoxifen)、托密芬（toremifere)、好穩、屈洛西芬和艾朵 西芬（iodoxyfene));雌激素受體向下調節劑（例如，氟維斯 退特（fulvestrant));抗雄激素（例如，白卡羅他邁德 (bicalutamide)、氟他邁德（flutamide)、尼路他邁德 (nilutamide)和醋酸環丙孕酮（cyproterone acetate)) ; LHRH 拮抗劑或LHRH促動劑（例如，固舍瑞林（goserelin)、留普瑞 林（leuprorelin)和布舍瑞林（buserelin));孕激素類（例如，醋 酸甲地孕酮（megestrol acetate));芳香環轉化酶抑制劑（例 如，安美達（anastrozole)、雷醜拙（letrozole)、伏氣哇 (vorazole)和依西美坦（exemestane))及5 α -還原酶抑制劑 (如柔沛（finasteride)); (iii) 抑制癌細胞侵襲的試劑（例如，金屬蛋白酶抑制劑（如 93054.doc • 29· 1328004 馬立馬司他（marimastat))和尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化 劑受體機能抑制劑）；
(iv) 生長因子機能抑制劑，例如，這些抑制劑包括生長因 子抗體、生長因子受體抗體（例如，抗erbb2抗體搓杜滋美 (trastuzumab)[HerceptinTM]和抗-erbbl 抗體西妥昔 (cetuximab)[C225])、法呢基轉移酶抑制劑、路胺酸激酶抑 制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑（例如，表皮生長因子家族 之抑制劑，例如，EGFR家族路胺酸激酶抑制劑（如N-(3-氣 基-4-敗苯基）-7-甲氧基-6-(3-嗎琳代丙氧基）啥吐琳-4 -胺 (吉非特尼伯（gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺（爾羅提尼伯（erl〇tinib， OSI-774)和6-乙烯醯胺基-N-(3-氣基-4-氟苯基）-7-(3-嗎啉 代丙氧基）喹啉-4-胺（CI 1033))，例如以血小板衍生之生長 因子家族之抑制劑和例如肝細胞生長因子家族之抑制劑）；
(v) 抗血管生成劑，如那些抑制血管内皮生長因子之試劑 (例如，抗血管内皮細胞生長因子抗體貝伐西茹麥伯 (bevacizumab)[AvastinTM]、如那些在國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、W0 97/32856和 W0 98/13354所 揭示之化合物）及以其它機制作用之化合物（例如，利諾邁德 (linomide)、整合素a v yS 3機能抑制劑和癌細胞血管阻斷素 (angiostatin))； (vi)血管破壞劑，如康伯塔斯它汀（combretastatin)A4及在國 際專利申請案 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、 WO 01/92224、WO 02/04434和 WO 02/08213所揭示之化合物； 93054.doc -30- 1328004 (Vl〇反義醫療法，例如，那些集中於上列標的之醫療法， 如 ISIS 2503，抗-ras反義； (viii)基因醫療法，包括例如替換異常基因之方法（如異常 的p53或異常的brCA14BRCA2、GDEpT(以基因標定之酵 素前體藥物醫療法）、如那些使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶 或細菌硝基還原酶酵素之方法及增加病患對化療法或照射 療法耐受性之方法（如抗多重藥物基因醫療法）；及 (IX)免疫醫療法，包括例如增加病患腫瘤細胞免疫抗原性 之活體外和活體内法（如以細胞激素轉染，如介白素2、介 白素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子）、降低τ_細胞能量之 方法、使用轉染之免疫細胞之方法（如以細胞激素轉染之樹 犬細胞）、使用以細胞激素轉染之腫瘤細胞株之方法及使用 抗獨特型抗體之方法。 在還一步的觀點中’本發明係提供如以上定義之式⑴化 合物或其在醫藥上可接受之鹽或溶劑化物在製造用於治療 其中CRTh2受體活性調節作用受益的人類疾病或症狀之藥 劑的應用》 在本發明的範圍内，"醫療法”術語也包括"預防"，除非有 與其對立的特殊指示。應該因此解釋"醫療的，，及"醫療地” 術' 5吾。 本發明還進—步提供治療以PGD2或其代謝物介入之疾 病（其中類前列腺素與其受體（尤其係CRTh2)結合）之方 法其包含以有效的醫療劑量之如以上定義之式（〗）化合物 或其在醫藥上可接受之鹽或溶劑化物投予病患。 93054.doc -31- 1328004 本發明也提供在受發炎疾病所苦或有該風險之病患中治 療該疾病（尤其係牛皮癖）之方法，其包含以有效的醫療劑量 之如以上定義之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽或溶 劑化物投予病患。 用於上述的醫療應用所投予之劑量當然將隨所使用的化 合物、投藥模式、希望的治療及出現的異常而改變。 可以使用式（I)化合物、其前體藥物及其在醫藥上可接受 之鹽類或溶劑化物本身，但是通常係以其中式⑴化合物/ 鹽/溶劑化物（活性成份）與在醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑 或載體締結之醫藥組合物形式投藥。依據投藥模式而定， 醫藥組合物以包含從0.05至99重量％(重量百分比）之活性 成份較佳’以從0.05至80重量％更佳，以從〇.1〇至70重量0/〇 還更佳，並以從0.10至50重量％甚至更佳，所有的重量百分 比係以總組合物為基準。 本發明也提供含有如以上定義之式⑴化合物或其在醫藥 上可接受之鹽或溶劑化物與在醫藥上可接受之佐劑、稀釋 劑或載體締結之醫藥組合物。 現在藉由以下的非限制性實例例證本發明，其中（除非有 其它另外的陳述）： ⑴使用加拿大的 Advanced Chemical Development Inc.之 ACD labs/名稱程式（6.0版）命名實例及方法的標題和副標 題化合物； (ii)使用對稱性Nov aPak或Ex-Terr a反相二氧化矽管柱進 行反相製備性HPLC，除非有其它另外的陳述； 93054.doc -32· 1328004 (iii) 閃蒸管柱色層分離法係指正相二氧化矽色層分離法； (iv) 以MgS04或Na2S04乾燥溶劑； (v) 以在真空中的旋轉蒸發進行蒸發作用，並在移除殘餘 固體（如乾燥劑）之後以過濾進行整理步驟； (vi) 在室溫下（即在18-25°C之範圍内）及在惰性氣體壓力 下（如氬或氮）進行操作，除非有其它另外的陳述； (vii) 只提供例證用之產量，並不是絕對可獲得的最大量； (viii) 以核（通常係質子）磁共振（NMR)及質譜技術確認最 終的式（I)產物之結構；以δ值測量質磁共振化學漂移，並將 多樣性高峰表示如下：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰； m，多重岭；br，寬重*%;q，四重峰；quin，五重峰； (ix) 通常未將中間物完全特徵化，並以薄層色層分離法 (TLC)、高性能液相色層分離法（HPLC)、質譜法（MS)、紅 外線（IR)或NMR分析檢定純度； (X)質譜圖（MS):通常只提出顯示母體質量之離子，以主 診斷質子之5值形式引證1H NMR數據，以相對於作為内標 準之四曱基甲矽烷（TMS)之每百萬計份量（ppm)表示； (xi)使用以下的縮寫： M.p. =炫點 THF=四氫0夫喃 EtOAc=醋酸乙酯 MCPBA=間氯基過苯曱酸 DMF=N，N-二曱基甲醯胺 MgS04=硫酸鎂 93054.doc -33- 1328004
Na2S04=硫酸鈉 NaHC〇3=碳酸氫鈉 【實施方式】 實例1
CI 4-(6醯基胺基）_3-[(4-氯苯基）硫代】-2-甲基-1H-吲哚-1-醋酸 i) 3-[(4-氣苯基）琉代卜2-甲基-4-硝基-1H-吲哚 將次氯酸特丁酯（6.3公克）經5分鐘逐滴加入冷卻至-78°C 之在THF(700毫升）中的3-溴基苯胺（8公克）之攪拌溶液中。 允許反應經20分鐘溫熱至_65°C，然後加入在THF(20毫升） 中成為溶液之1-[4-(氣笨基）硫代]-2-丙酮（11.6公克）。在2小 時之後’加入三乙胺（8· 1毫升），並允許反應溫熱至室溫。 將2克分子量HC1(水性）加入反應混合物中，然後在真空中 濃縮。將殘餘物在甲醇中製成泥漿，並以過濾分離沉澱之 固體，得到副標題化合物（5.8公克）。 'H NMR(DMSO-d6) δ 12.55(s, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.31-7.22(m，3H)，6.91(dd, 2H)，2.47(s，3H)。 ii) 3-[(4-氣苯基）硫代】·2-甲基_4_硝基_1H•吲哚醋酸乙酯 將在THF(50毫升）中成為溶液之來自步驟⑴之產物（5 6 公克）加入在THF(l〇〇毫升）中的氫化鈉（在礦物油中的6〇% 分散液，0.85公克）之攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌分鐘 93054.doc •34- 1328004 之後’經10分鐘逐滴加入溴基醋酸乙酯（2·3毫升）。在2小時 之後，將反應在真空中濃縮，將殘餘物溶解在醋酸乙酯十， 以水及食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)及在真空中濃縮。自乙醇 再結晶’得到副標題化合物（5公克）。 lH NMR(DMSO-d6)5 7.97(dd, 1H), 7.65 (dd, 1H),7.35 (t, 1H), 7.26(dt, 2H), 6.92(dt, 2H), 5.40(s, 2H), 4.19(q, 2H), 2.45(s, 3H), 1.22(t，3H)。 iii) 4-胺基-3-丨(4-氯苯基）硫代卜2-甲基-1H-吲哚醋酸乙酯 將在乙醇（170毫升）中來自步驟（ii)之產物（2.25公克）之懸 浮液在5% Pt/C(0.5公克）的存在下在2巴H2壓下攪拌《在授 拌隔夜之後’以過濾移除觸媒，並將過濾物在真空下濃縮。 以閃蒸管柱色層分離法（以14% EtOAc/己烷作為洗提劑）純 化’得到副標題化合物（1.4公克）。 ^ NMR(DMSO-d6)5 7.30(dd, 2H), 7.00(dt, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.23(dd} 1H), 5.33(s, 2H), 5.09(s, 2H), 4.16(q, 2H)，2.33(s，3H)，1.21(t，3H)。 也自反應分離出成為副產物（0.33公克）之3-[(4-氯苯基） 硫代】-4-(乙基胺基）-2-甲基-1H-吲哚醋酸乙酯 lU NMR(DMSO-d6)5 7.32(dd, 2H), 7.01(dd, 2H), 6.95(t, 1H), 6.73(d, 1H), 6.16(d, 1H), 5.70(t, 1H), 5.11(s, 2H), 4.16(q, 2H), 3.05(dt, 2H), 2.34(s, 3H), 1.21(t, 3H), 1.02(t, 3H)。 iv) 4-(乙醯基胺基）-3-[(4-氣苯基）琉代】-2-甲基-1H-吲哚 醋酸乙酯 93054.doc • 35- 1328004 將二乙胺（0.18毫升）及乙醯氯（〇_ι毫升）加入在二氣甲烷 (10毫升）中來自步驟（ill)之產物（0·5公克）之溶液中，將反應 在室溫下授拌3 0分鐘。接著將混合物吸附在石夕膠上及以管 柱色層分離法（以33% EtOAc/己烷作為洗提劑）純化，得到 副標題化合物（0.52公克）。 'H NMR(DMS0-d6) δ 9.51(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.34-7.27(m, 3H), 7.11(t, 1H), 6.97(d, 2H), 5.24(s, 2H), 4.18(q, 2H), 2.39(s, 3H), 1.86(s, 3H), 1.21(t, 3H)。 v)4-(乙酿基胺基)-3-【(4-氣苯基)硫代】_2_甲基弓丨嗓錯酸 將1克分子量NaOH(水性）溶液（0.75毫升）加入在THF (1〇 毫升）中來自步驟（iv)之產物（0.31公克）之溶液中。將反應在 室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮及將殘餘物 溶解/懸浮在水中。將pH使用稀釋的HC1(水性）調整至2，並 以過濾、分離沉澱之固體。自乙腈再結晶，得到標題化合物 (0.16 公克）。 !H NMR(DMSO-d6)5 13.21(s, 1H), 9.51(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.33-7.27(m, 3H), 7.11(t, 1H), 6.98(d, 2H), 5.12(s, 2H), 2.39(s，3H)，1.85(s, 3H)。 APCI+[M+H]389 熔點>266°C 實例2
93054.doc -36- 1328004 3-[(4-氣苯基）硫代卜2-甲基-4-[(甲基磺醯基）胺基卜111_吲 哚-1-醋酸 i) 3-[(4-氣笨基）硫代卜2-甲基-4-[(甲基磺醯基）胺基】-1Η-吲哚-1-醋酸乙酯 將三乙胺（0.18毫升）及甲烷磺醯氯（〇.1毫升）加入在二氯 甲烷（10毫升）中來自實例1步驟（iii)之產物（0.5公克）之溶液 中，並將反應在室溫下攪拌2小時，然後在回流下加熱隔 夜。在真空中移除二氣甲烷，加入乙腈（10毫升）及將反應加 熱至60°C經5小時。將混合物吸附在矽膠上及以管柱色層分 離法（以33% EtOAc/己烷作為洗提劑）純化，得到副標題化 合物（0.44公克）》 !H NMR(DMSO-d6)5 8.80(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.20-7.07(m, 2H), 6.97(d, 2H), 5.27(s, 2H), 4.18(qs 2H), 2.74(s，3H)，2.38(s，3H)，1.22(t, 3H)。 ii) 3-[(4-氣苯基）硫代]_2-甲基-4-【（甲基磺醯基）胺基]-1H-吲哚-1-醋酸 以實例1步驟（V)之方法，使用來自步驟⑴之產物製備標 題化合物。 NMR(DMSO-d6)6 13.25(s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.39 (d； 1H), 7.32(m, 2H), 7.16(t, 1H), 7.09(d, 1H), 6.98(dt, 2H), 5.15(s，2H), 2.73(s, 3H)，2.38(s，3H)。 APCI-[M-H]423 熔點>243eC 實例3 93054.doc -37·
1328004 3-[(4-氣苯基）硫代卜2-甲基-4-(5-嘧啶基）_in-吲哚-1-醋酸 i)4-漠基-3-[(4-氯苯基）硫代卜2_甲基_1|1-〇引蜂 將在水（80毫升）中的3-溴笨基肼氫氣酸鹽（15·34公克）加 入在乙腈（200毫升）中的ΐ-[(4-氯苯基）硫代]丙酮（13 77公 克）之懸浮液中，並在室溫下攪拌隔夜及在真空中濃縮。將 殘餘物分溶在水性碳酸氩鈉與二氯甲烷之間。將有機相以 食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)及在真空中濃縮。將殘餘油以醋 酸（7〇毫升）處理及在80°C下加熱隔夜。將反應混合物倒入水 中，以水性氫氧化鈉鹼化及以EtOAc萃取（兩次）。將合併的 有機物清洗（食鹽水），乾燥（MgS04)及在真空中濃縮。 將混合物以閃蒸管柱色層分離法（以4〇% EtOAc/己院作 為洗提劑）純化，得到副標題化合物（4.43公克）。 'H NMR(DMSO-d6)5 7.31(s, 1H), 7.30(d, 2H), 7.13(dt, 2H)，7.02(t, 1H)，6.94(dt, 2H)，2.52(s，3H)。 “)4-漠基-3-[(4-氯苯基）硫代】-2-曱基-1£^°弓丨嗓醋酸1，1_ 二甲乙基酯 以實例1步驟（ii)之方法，使用步驟（i)之產物及溴基醋酸 特丁醋製備副標題化合物。將產物使用管柱色層分離法（以 10% EtOAc/己烷作為洗提劑）純化。 'H NMR(CDC13): δ 7.31(dd, 1H), 7.21(dd, 1H)， 93054.doc -38· 1328004 7.14-7.10(m，2H)，7-05(t，1H)，6.94-6.91(m，2H)，4,77(s, 2H)，· * 2.49(s，3H)，1.43(s，9H)。 一 iii)3-[(4-氣苯基）疏代]-2-曱基-4-(5-0¾咬基）-lH-〇弓丨嗓酷 酸1，1-二甲乙基酯 ’ 將乙醇（1毫升）、5 -峨咬基自朋酸（133毫克）、2克分子量碳 酸鈉（1.5毫升）及最後將四個（三苯膦）鈀（〇)(125毫克）加入在 甲苯（4毫升）中的步驟（ii)之產物（500毫克）之溶液/懸浮液 中。將混合物以100°C加熱3天。以管柱色層分離法（洗提 劑：2:1之己烷：EtOAc)純化’得到成為橘色固體之副標題 化合物（140毫克）。 Ή NMR(DMSO-d6)5 8.99(s, 1H), 8.57(s, 2H), 7.68(d, 1H), 7.10(dd, 2H), 6.99(d, 1H), 7.30(dt, 1H), 6.46(dd, 2H), 5.21(s，2H)，2.42(s，3H)，1.45(s，9H)。 iv)3-[(4 -氣苯基）硫代】-2 -甲基-4-(5-°¾咬基）-1Η-β弓丨嗓-1-醋酸 以實例1步驟（v)之方法，使用來自步驟（出）之產物製備標 題化合物，以反相hplc(以MeCN/NH3(水性）作為洗提劑）純 化。 lH NMR(DMSO-d6)6 8.99(s, 1H), 8.57(s, 2H), 7.69(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.10(m, 2H), 6.98(d, 1H), 6.47(m, 2H), 5.19(s, 2H)，2.43(s，3H)。 APCI-[M-H]408
實例4 93054.doc -39· 1328004
N^N 3-【(4-氣苯基）硫代】-2-f基-4-°*畊基-1H-吲哚-i-醋酸 i) 3-[(4-氣苯基）硫代1-2-甲基-4-吡畊基·ιη-吲哚-1-醋酸 1，1-二甲乙基酯 將2-三丁基甲錫烷基吡畊（0.32公克）及四個（三苯膦）鈀 (0)(0.1公克）加入在甲苯（4毫升）中來自實例3步驟（ii)之產 物（0.4公克）之溶液中。將反應混合物加熱至80。(：經18小 時。將混合物吸附在矽膠上及使用管柱色層分離法（以33% EtOAc/己烷作為洗提劑）純化，得到副標題化合物（160毫 克）。 ]H NMR(DMSO-d6)6 8.52(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.41(t, 1H), 7.68(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.13-7.09(m, 3H), 6.55(m, 2H), 5.21(s，2H), 2.40(s，3H)，1.44(s，9H)。 ii) 3-【(4-氣苯基）硫代】-2-甲基-4-吡畊基-1H-吲哚-1-醋酸 以實例1步驟（v)之方法製備標題化合物，以製備性 hplc(以MeCN/NH3(水性）作為洗提劑）純化。 *H NMR(DMSO-d6)5 8.50(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.41(dd, lH),7.56(dd, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.13-7.09(m, 2H), 7.04(dd, 1H)，6.58(dt, 2H), 4.68(s, 2H), 2.38(s, 3H)。 實例5 93054.doc 1328004
3-[(2-氣苯基）硫代】-2-曱基-5-[(甲基磺醯基）胺基卜1H-吲 哚-1-醋酸 i) 2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-1-醋酸乙酯 將2-甲基-5-硝基-1H-吲哚（5_3公克）溶解在二甲基甲醯胺 (20毫升）中，並將氫化鈉（1.2公克）加入檀拌1小時之混合物 中。將溴基醋酸乙酯（6.8公克）一次全部加入及開始形成沉 澱物。將混合物以1 %水性醋酸中止，並以過濾收集沉澱 物’以水徹底清洗，以二乙醚濕磨及在真空下乾燥，得到 純標題產物（6.2公克）。 'H NMR(DMSO-d6)5 8.45(d, 1H), 7.96(dd, 1H), 7.59(ds 1H), 6.56(s，1H)，5.21(s，2H)，4.16(q，2H)，2.37(s，3H)，1.19(t，3 H)。 APCI-[M-H]263 ii) 5-胺基-2-甲基-1H-吲哚-1-醋酸乙酯 將在乙醇（600毫升）中的2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-1-醋酸 乙酯（6.2公克）之懸浮液在10%鈀-木炭（0 6公克）的存在下在 3巴的氫氣壓下攪拌4小時。將混合物經由c鹽過濾及將過濾 物蒸發，得到成為粉紅色黏性油之副標題化合物3公克）。 APCI-[M-H]233 基-5·[(甲基磺醯基）胺基】_1H_吲哚d•醋酸乙酯 將甲烷磺醯氯（1.15公克）加入在〇。(：下在三乙胺（丨.7毫升） 及二氯曱烷（20毫升）中的5_胺基_2_曱基〈比吲哚」·醋酸乙 93054.doc -41 · 1328004 酯（2.3公克）之粉紅色黏性油溶液中，並在2(TC下攪拌1小 時。加入水，並將混合物以二氯甲烷萃取，乾燥（Na2S04) 及蒸發，得到粗固體。將其以使用二氧化矽之色層分離法 (以40:1之二氣甲烷/醋酸乙酯作為洗提劑）純化，得到成為 粉紅色固體之副標題化合物（1.4公克）。 'H NMR(DMSO-d6)5 9.23(s, 1H), 7.30(m, 2H), 6.94(dd, 1H), 6.23(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.14(q, 2H), 2.85(s, 3H), 2.31(s，3H)，1.19(t，3H)。 APCI-[M-H]311 iv) 3-[(2_氣苯基）硫代】-2-甲基_5-[(甲基磺醯基）胺 基】-1H-吲哚-1-醏酸乙酯 將2-甲基-5-[(甲基績驢基）胺基]-1Η-°引β朵-i_醋酸乙酉旨 (0.31公克）及2-氣基苯硫醇（0.27公克）溶解在二甲基甲醯胺 (3毫升）中，接著加入碘（0.30公克），全部在室溫下攪拌隔 夜。將混合物倒入水性硫代硫酸納（50毫升）中，以過滤收集 所得白色沉澱物，並以水沖洗，在真空下乾燥，自乙醇再 結晶。收成晶體，並以異己炫沖洗及在真空下乾燥，得到 副標題化合物（0.20公克）。 NMR(DMSO-d6)5 9.34(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(m, H), 7.21(d, 1H), 7.23-7.06(m, 3H), 6.44(m, 1H), 5.26(s, 2H), 4.18(q，2H)，2.83(s, 3H)，2.38(s，3H)，1.22(t, 3H)。 APCI-[M-H]453/455 v) 3-[(2-氣苯基）硫代卜2-甲基-5-[(曱基磺酿基）胺基】_1H-吲哚-1-醋酸 93054.doc • 42- 1328004 以實例1步驟（v)之方法製備標題化合物（〇丨〇公克），除了 --不需要再結晶作用之外。 NMR(DMSO-d6)5 13.25(s, 1H), 9.33(s, 1H), 7.54(d, ' 1H), 7.45(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 7.08(m, 3H), 6.45(d, 1H), * 5.13(s, 2H)，2.83(s，3H)，2_38(s，3H)。 APCI-[M-H]425/427 炫點2 12 °G 實例6
3-[(3-氣苯基）硫代卜2_甲基甲基磺醯基）胺基】吲 哚-1-醋酸 i)3-[(3·氣苯基）硫代卜2_甲基_5·丨（甲基磺醯基）胺基】_ih_ 吲哚-1-醋酸乙酯
#以實例5步驟（iv)之方法，使用實例5步驟（iv)之產物及3_ 氯基苯硫醇（〇·34公克）製備副標題化合物。 APCI-[M-H]453/455 ")3_[(3·氣苯基）硫代】_2_甲基_5[(甲基續酿基）胺基】 吲哚-1-醋酸 使用來自實例6步驟⑴之產物製 以實例5步驟（v)之方法 備標題化合物。 H NMR(DMSO-d6)5 13 1H)，7.21(m，2H)，7.11(dd， 25(s，1H)，9.33(s，ih)，7.46(d, 1H), 7.07(dd, 1H), 6.95(m, 2H), 93054.doc -43- 1328004 4.88(s，2H)，2.82(s，3H)，2.39(s，3H)。 APCI+[M+H]425/427 熔點224°C 實例7
醜基）胺基】-1H-H 3-[(4-氣苯基）硫代】-2-甲基-5-丨（甲基續 哚-1-醋酸 1H- 氯苯基代]_2•甲基_S_[(甲基續醜基）胺基】_ 吲哚-1-醋酸乙酯 貫例5步驟（iv)之產物及4- 以實例5步驟（iv)之方法，使用 氯基苯硫醇製備副標題化合物。 APCI-[M-H]453/455 ii)3-[(4-氣苯基）硫代】-2-甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基】_1H 吲哚-1-醋酸 以實例5步驟（v)之方法，使用來自步驟⑴之產物製備標 題化合物。 lR NMR(DMSO-d6)5 13.25(s, 1H), 9.37(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.23(d, 2H), 7.22(d, 1H), 7.07(dd, 1H), 6.96(d, 2H), 5.11(s，2H)，2.82(s，3H)，2.39(s，3H)。
APCI+[M+H]425/427 熔點214°C 實例8 93054.doc -44- 1328004
w- τ 丞-s_ K甲基確酿基）胺 3_l(3_甲氧基苯基）硫 基】-1Η-η5|嗓-酷酸 叫_[(3·甲氧基苯基）硫代卜2_曱 1ΤΙ Λ 5【（甲基磺醯基）胺 基】-1Η-吲哚小醋酸乙酯 ’敗 以實例5步驟（iv)之方法，使用實 只1夕^步驟（iv)之產物及3_ 曱氧基本硫醇製備副標題化合物。 APCI-[M-H]449 叩-[(3-甲氧基苯基）硫代】_2_甲基+丨（甲基績酿基）胺 基I-1H·吲哚-1-醋酸 以實例5步驟（v)之方法，使用來自步驟⑴之產物製備標 題化合物。
H NMR(DMSO-d6)5 13.25(s, 1H), 9.34(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.〇8(t, 1H), 7.06(dd, 1H), 6.64(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 6.47(d, 1H), 5.11(s, 2H), 3.62(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.40(s, 3H) ° APCI-[M-H]421 熔點292°C 實例9
93054.doc -45- 1328004 3-K4-甲氧基苯基）硫代卜2甲基$ 基]-1H-吲哚小醋酸 -1(甲基磺醯基）胺 叩_[(4-甲氧基苯基）硫代】·2_甲基j 基】-1Η·吲哚·i•醋酸乙酯 _[(甲基磺醯基）胺 以實例5步驟（lv)之方法，使用實例$ 甲氧基苯硫醇製備副標題化合物。 驟㈣之產物及4- APCI-[M-H]449 叩-丨⑷甲氧基苯基)硫代】_2_甲基(甲基橫酿基)胺 基]-1H-吲哚醋酸 以貫例5步驟（v)之方法，使用來自步驟⑴之產物製備標 題化合物。
H NMR(DMSO-d6)5 13.25(s, 1H), 9.33(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.04(dd, 1H), 7.00(d, 2H), 6.81(d, 2H), 5.07(s，2H), 3.67(s，3H)，2.83(s，3H)，2.42(s, 3H)。 APCI+[M+H]421 熔點215°C 實例10
3-[(2-三氟甲基苯基）硫代】-2-甲基-5-【（甲基磺醯基）胺 基】-1Η-吲哚-1-醋酸 i)3-[(2-三氟曱基笨基）硫代]-2-曱基_5-[(甲基磺醯基）胺 基】-1Η-吲哚-1-醋酸乙酯 93054.doc •46- 1328004 以實例5步驟（iv)之方法，使用實例5步驟（w)之產物及2_ 三氟曱基苯硫醇製備副標題化合物。 APCI-[M-H]487 ϋ)3-[(2-三氟甲基苯基）硫代】_2_甲基+[(甲基4酿基）胺 基】-1H-吲哚-1-醋酸 以實例5步驟（v)之方法，使用來自步騾⑴之產物製備標 題化合物。 μ Ή NMR(DMSO-d6)5 13.25(s3 1H), 9.35(s> 1H), 7.72(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.36(t, 1H)} 7.24(t5 1H), 7.22，(S} 7.ii(dd，1H)，6.73(d，1H)，5.12(s，2H)，2 82(s3H)2 3H) 〇 APCI-[M-H]459 熔點207°C： 實例11
3-【(8-喹啉基）硫代卜2-甲基-5-【（甲基磺醯基）胺基】_ΐΗ_β弓丨 哚-1-醋酸 ⑴⑽-啥琳基）硫代]-2-甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基】_m °引嗓-1-醋酸乙酯 以實例5步驟（1V)之方法，使用實例5步驟（iv)之產物及8 ϋ <醇製備副標題化合物。 93054.doc •47- 1328004 APCI-[M-H]470 ιι)3-[(8·喹啉基）硫代卜2-甲基·5_[(甲基磺醯基）胺基卜m_ 吲哚-1-醋酸 以貫例5步驟（v)之方法，使用來自步驟⑴之產物製備標 題化合物。 H NMR(DMSO-d6)5 13.25(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.99(dd, 1H), 8.38(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.20(s, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 5.14(s, 2H), 2.80(s, 3H), 2.40(s，3H)。 APCI+[M+H]442 熔點257°C 實例12
3-[(2-(甲乙基）苯基）硫代】_2•甲基·5 [(甲基磺 基】-1Η·吲鳴-ΐ·醋酸 酿基）胺 _【（甲基磺酿基）胺 丨(2-(2-甲乙基）苯基）硫代】_2_甲基_5 基】-1H-吲哚-1-醋酸乙輯
以貫例5步驟（iv)之方法， 2-(2-甲乙基）苯硫醇製備副標題化合物。 APCI-[M-H]461 S~【（甲基磺醢基） h)3-[(2-(2-甲乙基）苯基）硫代】_2_甲基 胺基】-1Η-»5丨哚_1_醋酸 93054.doc •48- 1328004 以實例5步驟（v)之方法，使用來自步驟⑴之產物製備標 題化合物。 *H NMR(DMSO-d6)5 13.25(s, 1H), 9.33(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.06(m, 2H), 6.89(t, 1H), 6.50(dd, 1H), 5.10(s, 2H), 3.50(m, 1H), 2.81(s, 3H), 2.39(s, 3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)。 APCI+[M+H]433 熔點160°C 實例13
5-(乙醯基胺基）-3-[(4-氣苯基）硫代】-2-甲基-1H-吲哚-1-醋酸 i)5-(乙醢基胺基）-2-甲基-1H-吲哚-1-醋酸乙酯 將乙醯氣（0· 10公克）加入在〇°C下在二氯甲烷（10毫升）及 三乙胺（0.2毫升）中來自實例5步驟ii)之產物（〇,28公克）之溶 液中，並留在20°C下攪拌1小時。加入水，並將混合物以二 氣甲烷萃取，乾燥（Na2S04)及以管柱色層分離法（以ι··ΐ之異 己烷/醋酸乙酯洗提）純化’得到成為粉紅色粉末之副標題化 合物（0.19公克）。 ln NMR(DMSO-d6)5 9.69(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 6.18(8, 1H), 5.00(s, 2H), 4.13(q, 2H), 2.30(s, 3H)，2.02(s，3H), 1.20(t，3H)。 93054.doc •49· 1328004 APCI-[M-H]275 U)S-(乙醯基胺基）_3_[(4_氣苯基）硫代】·2-甲基-ΐΗ·吲哚 -1-醋酸乙酯 以實例5步驟（iv)之方法，使用來自步驟⑴之產物（〇 19公 克）及4-氣基苯硫醇（〇·2〇公克）製備副標題化合物。將混合 物倒入水性硫代硫酸鈉中，以醋酸乙酯萃取，以水清洗， 乾燥（NaeO4)及蒸發。將殘餘物自乙醇再結晶，得到成為 粉紅色固體之副標題化合物（0.13公克）。
'H NMR(DMSO-d6)5 9.80(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.27(d, 2H), 6.94(d, 2H), 5.20(s, 2H), 4.16(q，2H)，2.39(s，3H)，1.98(s，3H)，1.21(t, 3H)。 APCI-[M-H]417/419 iii)5-(乙醯基胺基）_3-[(4-氣苯基）硫代】-2-甲基-1H-吲哚 -1-醋酸
以實例5步驟（v)之方法，使用來自步驟（ii)之產物製備標 題化合物。 'H NMR(DMSO-d6)6 13.25(s, 1H), 9.79(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.27(d, 2H), 6.96(d, 2H), 5.07(s，2H), 2.39(s，3H)，1.98(s, 3H)。 APCI+[M+H]389/391 熔點247°C 實例14 93054.doc -50·
1328004 4-(乙醯基乙基胺基）-3-【(4-氣苯基）硫代】-2-甲基-1H-吲 哚-1-醋酸 i) 3-[(4-氣笨基）硫代】-4-(乙基胺基）-2-甲基-1H-吲哚-1-醋酸乙酯 以實例1步驟（iv)之方法，使用來自實例1步驟（iii)之副產 物製備副標題化合物。 [Η NMR(DMSO-d6)5 7.53(d, 1H), 7.22-7.18(m, 3H), 6.91- 6.87(m, 3H), 5.21(s, 2H), 4.19(q, 2H), 4.01(m, 1H), 2.92- 2.81(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.21(t, 3H), 0.91(t，3H)。 ii) 4-(乙醯基乙基胺基）_3·【(4_氣苯基）硫代】·2_甲基_1H_ 吲哚-1-醋酸 以實例1步驟（v)之方法及來自步驟⑴之產物製備標題化 合物。 *H NMR(DMSO-d6)5 7.55(d, 1H), 7.22(dt, 2H), 7.18(t, 1H), 6.89-6.86(m, 3H), 4.99(s, 2H), 2.77(m, 1H), 4.02(m, 1H)，2.39(s，3H)，1.28(s，3H)，0.91(t，3H)。 APCI+[M+H]417 實例15 93054.doc •51 ‘ 1328004
3-【(4-氣苯基）硫代】-4-【(環丙基羰基）胺基】-2-甲基-1H-吲 哚-1-醋睃 i) 3-丨(4-氣笨基）硫代卜4-[(環丙基羰基）胺基卜2-甲基-1H-吲哚-1-醋酸乙酯 以實例1步驟（iv)之方法，使用來自實例1步驟（iii)之產物 及環丙基羰基氯製備副標題化合物。 'H NMR(DMSO-d6)5 9.74(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.43-7.26(m, 3H), 7.1〇(t, 1H), 6.98(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.18(q, 2H), 2.40(s, 3H)，1.53(m，1H)，1.18(t，3H), 0.64(m, 4H)。 ii) 3-[(4-氣苯基）硫代卜4-【(環丙基羰基）胺基】-2-甲基-1H-吲哚-1-醋酸 使用實例1步驟（V)之方法及來自步驟⑴之產物製備標題 化合物。 lR NMR(DMSO-d6)6 9.58(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.28-7.22(m, 3H), 7.09(t, 1H), 7.02(ιη, 2H), 5.03(s, 2H), 2.41(s, 3H), 1.50(m，1H)，0.68(m，4H)。 APCI-[M-H]413 熔點 183-185°C 實例16 93054.doc •52- 1328004 〇c^~ 〇rNH δΊ>〇 ο 4_(苯酿基胺基）·3·[(4-氣苯基）硫代卜2-甲基-1Η-吲哚·1-醋酸 夏)4-(苯醯基胺基）_3_【(4氣苯基）硫代】_2甲基_1Η吲哚 -1-醋酸乙酯 以貫例1步驟（iv)之方法，使用來自實例i步驟（Hi)之產物 及苯醯氣製備副標題化合物。 lR NMR(DMSO-d6)5 10.25(8, 1H), 7.84(d, 1H)S 7.75(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.21(m, 3H), 6.88(m, 2H)S 5.28(s, 2H), 4.19(q, 2H), 2.40(s, 3H), 1.17(t, 3H)。 ii)4-(苯酿基胺基）_3-[(4_氣苯基）硫代】_2_甲基_1H吲哚 -1-醋酸 使用實例1步驟（v)之方法及來自步驟（i)之產物製備標題 化合物。 !H NMR(DMSO-d6)5 10.26(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.75(dt, 2H), 7.58(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.36(dd, 1H), 7.21(dt, 2H), 7.17(t, 1H), 6.90(dt, 2H), 5.03(s, 2H)，2.40(s, 3H)。 APCI-[M-H]449 熔點 213-215°C 實例17 93054.doc -53-
丫Η 4-(乙醯基胺基）-3-【(3-氣苯基）硫代】-2-甲基·ιΗ_β?丨嗓小 醋酸 i) 4-(乙醢基胺基）-2-甲基-1Η-吲哚-1-醋酸乙輯 將硫代水揚酸（351毫克）加入在三氟醋酸（1〇毫升）中來自 貫例1步驟（iv)之產物（474毫克）之溶液中，並將所得懸浮液 加熱至60°C經4小時。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物 溶解在EtOAc中，以NaHC〇3(水性）及食鹽水清洗，乾燥 (MgSCU)及蒸發，得到粗物質。以管柱色層分離法（以5〇% EtOAc/己烧作為洗提劑）純化，得到副標題化合物（〇.丨3公 克）。 NMR(DMSO-d6)6 9.51(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.〇7(d, 1H), 6.96(t, 1H), 6.50(s, 1H), 5.02(s, 2H), 4.14(q, 2H), 2.33(d，3H)，2.12(s，3H)，1.20(t，3H)。 ii) 4-(乙酿基胺基）-3-[(3-氣苯基）硫代】-2-甲基-1H-吲哚 -1-醋酸 以實例5步驟（iv)之方法製備標題化合物，使用來自步驟 ⑴之產物（0.11公克）及3-氯基苯硫醇（0.048公克），接著以製 備性hplc(洗提劑：MeCN/NH3(水性））純化，得到標題化合 物（70毫克）。 lH NMR(DMSO-d6)6 9.49(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.14(dd, 1H)} 7.08(t, 1H), 6.97-6.95(m, 93054.doc -54 - 1328004 2H), 4.96(s, 2H), 2.38(s, 3H), 1.86(s, 3H) ° APCI-[M-H]387 實例18
3-[(4-氣苯基）硫代]-4-丨[(二曱基胺基）磺醯基】胺基】-2-甲 基-1H-吲哚-1-醋酸 i) 3-【(4-氯苯基）硫代】-4-[【（二甲基胺基）磺醯基】胺基】-2-曱基-1H_吲哚-1-醋酸乙酯 將三乙胺（55微升）及二甲基胺基磺醯氣（43微升）加入在 乙腈（5毫升）中來自實例1步驟（iv)之產物（150毫克）之溶液 中。將混合物在回流下加熱24小時，吸附在二氧化矽上及 使用管柱色層分離法（以33% EtOAc/己烷作為洗提劑）純 化’得到副標題化合物（95毫克）。 'H NMR(DMSO-d6)6 8.80(s，1H), 7.35-7.29(m, 3H), 7.13(t, 1H), 7.07(dd, 1H), 6.99(dt, 2H), 5.25(s, 2H), 4.18(q, 2H), 2.56(s，6H)，2.37(s，3H)，1.21(t，3H)。 ii) 3-[(4-氣苯基）硫代】二甲基胺基）磺醯基]胺基】-2-甲基-1H-吲哚-1-醋酸 使用實例1步驟（v)之方法及來自步驟⑴之產物製備標題 化合物。 *H NMR(DMSO-d6)5 8.79(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.14(dd, 93054.doc -55· 1328004 1H), 7.04-6.99(m, 4H), 4.51(s, 2H)} 2.54(s, 6H), 2.34(s, · 3H)。 _ APCI-[M-H]452 實例19
3-[(4-氣苯基）硫代】-2-甲基-4-[[(l-甲基_1H-咪唑-4-基）磺 醢基1胺基】-1H-吲哚-1-醋酸 i) 3-[(4-氣苯基）硫代】-2-甲基-4-[【(l-甲基-1H-咪唑-4-基) 績酿基】胺基]-1H-0弓丨嗓-1-醋酸乙醋 將三乙胺（75微升）及1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯（96毫克） 加入在乙腈（20毫升）中來自實例1步驟（iu)之產物（0·2公克） 之溶液中，並將混合物在回流下加熱隔夜，冷卻，吸附在 二氧化矽上及使用管柱色層分離法（以7〇〇/。EtOAc/己烷作 為洗提劑）純化，得到成為油之副標題化合物（245毫克）。 'H NMR(DMSO-d6)8 9.17(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.32(dt, 2H), 7.24(dd, 1H), 7.08-7.02(m, 2H), 6.98(dt, 2H), 5.20(s, 2H), 4.15(q, 2H), 3.60(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.17(t，3H) 〇 ii) 3-[(4-氣苯基）硫代】·2_甲基甲基-m-咪唑-4-基） 績酿基】胺基】丨嗓-1-醋酸 使用實例1步驟（v)之方法及來自步驟⑴之產物製備標題 93054.doc
-56· 化合物β NMR(DMSO-d6)5 9.16(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.31(dt, 2H), 7.22(dd, 1H), 7.08-7.02(m, 2H), 6.99(dt, 2H)，5.01(s，2H)，3.59(s，3H)，2.32(s，3H)。 APCI-[M-H]489 實例20
3-【(4-氯苯基）硫代卜4-[【（二甲基胺基）乙醯基】胺基]-2-甲 基-1H-吲哚-1-醋酸 i) 3-[(4-氣苯基）硫代]-4-[[(二甲基胺基）乙醯基】胺基]-2-甲基-1H-吲哚-1-醋酸乙酯 以實例1步驟（iv)之方法，使用來自實例1步驟（iii)之產物及 (二曱基胺基）乙醯氯氫氣酸鹽製備副標題化合物。將產物使 用管柱色層分離法（以33% EtOAc/己烷作為洗提劑）純化。 lH NMR(DMSO-d6)5 10.77(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.35-7.27(m, 3H), 7.13(t, 1H), 6.97(d, 2H), 5.25(s, 2H), 4.17(q，2H)，2.94(s, 2H), 2.38(s，3H)，2.10(s，6H), 121(1, 3H)。 ii) 3-[(4-氣苯基）硫代卜4-[[(二甲基胺基）乙醢基丨胺基】_2_ 甲基·1Η-β弓丨嗓醋酸 使用實例1步驟（v)之方法及來自步驟⑴之產物製備標題 化合物。 93054.doc -57- 1328004 !H NMR(DMSO-d6)6 10.76(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.3〇(dt, 2H), 7.17(d, 1H), 7.05(t, 1H), 6.98(dd, 2H), 4.66(s, 2H), 2.93(s，2H)，2.35(s，3H), 2.09(s，6H)。 APCI-[M-H]430 實例21
4-(乙醯基胺基）-2-曱基-3-[[4-(曱基磺醯基）苯基】硫 代】-1H-吲哚-1-醋酸 i) 4-(甲基磺醯基）苯硫醇 將1 -氟基-4-(甲基續醯基）苯及硫化氫鈉（1〇公克）在 NMP(10毫升）中以80°C加熱2小時。將混合物倒入水中，以 Et0Ac清洗，以濃縮氫氣酸酸化及以EtOAc萃取。將有機物 以水清洗’乾燥（MgS〇4)及蒸發，得到副標題化合物，在以 下的步驟中使用未特徵化之該化合物。 ii) 4-(乙醯基胺基）_2_甲基_3_丨丨4_(甲基磺醯基）苯基】硫 代】-1H-吲哚-1-醋酸乙酯 以實例5步驟（iv)之方法，使用來自步驟⑴之產物及來自 實例17步驟⑴之產物製備副標題化合物，並以色層分離法 (以50°/。EtOAc/己烷增加至66% EtOAc/己烷作為洗提劑）純 化，付到4標題化合物。 H NMR(DMSO-d6)5 9.45(s, 1H), 7.72(dt, 2H), 7.3E(d} 1H), 7.32(d, 1H), 7.16-7.11(m, 3H), 5.27(s, 2H), 4.19(q, 93054.doc -5S- 1328004 2H)，3.14(s，3H)，2.38(s，3H)，1.82(s，3H)，1.22(t，3H)。 iii)4-(已醢基胺基）_2_甲基_3_丨丨4_(甲基磺醯基）苯基]硫 代】-1H-吲嗓-ΐ·醋酸 使用實例1步驟（v)之方法及來自步驟（ii)之產物製備標題 化合物。 !H NMR(DMS〇-d6)6 9.44(s, 1H), 7.72(dd, 2H), 7.38(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.17-7.10(m, 3H), 5.14(s, 2H), 3.14(s, 2H), 2.38(s，3H)，1.82(s，3H)。 APCI-[M-H]431 實例22
4-(乙醢基胺基氯苯基）硫代】_2_甲基_1H_e5丨嗓l 醋酸 以實例5步驟（iv)之方法及使用實例17步驟⑴之產物和2_ 氣基噻吩製備標題化合物，並以管柱色層分離法（以33% EtOAc/己烷作為洗提劑）純化。將所得產物如實例1步驟（v) 所述處理，得到標題化合物。 !H NMR(DMSO-d6)5 9.43(s, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.37(dd, 2H), 7.14-7.05(m, 3H), 6.42(dd, 1H), 5.14(s3 2H), 2.37(s, 3H), 1.81(s, 3H) 〇 APCI+[M+H]389 實例23 93054.doc •59· 1328004 Λοη
4-(乙酿基胺基）-2-甲基-3-[[4-(乙基確醯基）苯基】硫 代】-1Η-吲哚-1-醋酸 i)4-(乙酿基胺基）-2-f基-3-[丨4-(乙基續酿基）苯基】碎 代】-1H_吲哚_1_醋酸 以實例5步驟（iv)之方法，使用實例丨7步驟⑴之產物及 4-(乙基磺醯基）苯硫醇製備標題化合物。將產物以製備性 hplc(洗提劑：MeCN/NH3(水性））純化。 !Η NMR(DMSO-d6)5 9.41(s, 1H), 7.66(d, 2H), 7.3〇(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.08(t, 1H), 4.85(s, 2H), 3.20(q, 2H), 2.37(s，3H), 1.78(s, 3H), l-05(t，3H)。 APCI-[M-H]445 實例24 Λ〇η
3-[(4-氯苯基）硫代】-4-【【（乙基胺基）羰基1胺基】-2-甲基 -1H-吲哚·1-醋酸 i)3_[(4-氯苯基）硫代]·4-丨[(乙基胺基m基]胺基】-2_甲基 -1H-吲哚-1-醋酸乙酯 將異氰酸乙酯（32微升）加入在二氯曱烧（10毫升）中來自 -60- 93054.doc 1328004 實例1步驟（iii)之產物（150毫克）之溶液中。將反應在室溫下 攪拌4天，然後在回流下加熱24小時。將混合物吸附在二氧 化矽上及使用管柱色層分離法（以33% EtOAc/己烷增加至 50% EtOAc/己烧作為洗提劑）純化，得到副標題化合物（丨5〇 毫克）。
lH NMR(DMSO-d6)5 8.37(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.28(dt, 2H), 7.12(dd, 1H), 7.06-6.98(m, 3H), 6.81(t, 1H), 5.19(s, 2H), 4.17(q, 2H), 2.98(dt, 2H), 2.37(s, 3H), 1.21(t, 3H), 0.96(t，3H)。 ii)3_[(4-氣苯基）硫代】-4-[[(乙基胺基）羰基】胺基】_2-甲基 -1H-吲哚-1-醋酸 使用實例1步驟（v)之方法及來自步驟⑴之產物製備標題 化合物。
*H NMR(DMSO-d6)5 8.39(s, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.26(dt, 2H), 7.04-6.94(m, 4H), 6.76(t, 1H), 4.56(s, 2H), 2.98(dt, 2H)，2.34(s，3H)，0.95(t，3H)。 APCI+[M+H]418 實例25 Λ»
3-[丨4-(曱基磺醢基）苯基】硫代]-4_(5_嘧啶基）_1H-吲哚-i-醋酸 i)4-溴基-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基】硫代卜in-吲哚 93054.doc -61 - 1328004 以實例5步驟（iv)之方法，使用來自實例21步驟⑴之產物 (0.89公克）及4-溴基吲哚（0.96公克）製備副標題化合物。將 殘餘物以色層分離法（以50% EtOAc/己烷作為洗提劑）純 化’得到副標題化合物（1·3公克）。 *H NMR(DMSO-d6)5 12.18(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.12(t, 1H)} 3.14(s，3H)。
ii)4-溴基-3-[【4-(甲基磺醯基）苯基】硫代】-1H-吲哚-1-醋酸 將特丁醇鈉（1.37公克）加入在DMF(20毫升）中來自步驟 ⑴之產物（2·4公克）之溶液中，並將混合物攪拌15分鐘。加 入溴基醋酸乙酯（0.86毫升）及將混合物再攪拌30分鐘。接著 加入1克分子量氫氧化鈉（10毫升）及將混合物攪拌2小時。將 混合物以水（200毫升）稀釋，以EtOAc(50毫升）清洗，以2克 分子量氫氯酸酸化，並將所得固體過濾及乾燥，得到副標 題化合物（2.5公克）。
NMR(DMSO-d6)5 7.86(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.19(d, 2H), 7.11(t, 1H), 4.73(s, 2H), 3.14(s, 3H)。 iii)3-【【4-(甲基磺醯基）苯基]硫代】_4_(5_嘧啶基）_1H_吲哚 -1-醋酸 將來自步驟（ii)之產物（0.4公克）、苯基綳酸（〇.17公克）、 四個（三笨膦）鈀（100毫克）及2克分子量水性碳酸氫鈉（2毫 升）溶解在乙醇（10毫升）中及在回流下加熱8小時。將混合物 冷卻至室溫，以EtOAc(10〇毫升）稀釋，以水及食鹽水清洗。 93054.doc -62· 1328004 將有機溶液乾燥（MgS04)，過濾及在真空中蒸發，並將殘餘 物以hplc純化，得到標題化合物（190毫克）。 *H NMR(DMSO-d6)5 8.93(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.52(d, 2H), 7.37(t, 1H), 7.03(d, 1H), 6_70(d，2H)，5.15(s，2H)，3.12(s，3H)。 APCI-[M-H]438 實例26
2-甲基-3-【[4-(甲基續醢基）苯基1硫代卜4_(2_售吩基 吲哚-1-醋酸 i) l_[[4-(甲基磺醯基）苯基】硫代]丙鲷 將來自實例21步驟⑴之產物（3.4公克）溶解在丙酮（1〇〇毫 升）中，加入碳酸鉀（3.0公克），接著逐滴加入氣基丙酮（15 毫升）。將混合物在室溫下攪拌20小時，濃縮，分溶在以〇八(； 與水之間，乾燥（MgS〇4)及蒸發。將殘餘物以色層分離法（以 5 0 A EtOAc/己烧作為洗提劑）純化，得到副標題化合物（2 6 公克）。 lH NMR(400 MHz, CDC13)5 7.84(d，2H)，7.43(d，2H)， 3.81(s，2H)，3.06(s，3H)，2.34(s, 3H)。
APCI-[M-H]243 熔點95-7°C ii) 4-演基-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酿基）笨基】硫代】·1Η_β引嗓 93054.doc -63- 1328004 以實例3步驟⑴之方法，使用來自步驟⑴之產物（丨6公克） 及3-溴笨基肼氫氣酸鹽（147公克）製備副標題化合物。將產 物使用色層分離法（以30% EtOAc/己烷作為洗提劑）純化， 得到副標題化合物（0.5公克）。 NMR(CDC13)5 8.41(s, lH), 7.68(d, 2H), 7.54(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.25(d5 1H), 7.10(d, 2H), 3.00(s, 3H), 2.50(s, 3H)。 APCI-[M-H]394 溴基-2-甲基-3-[[4-(甲基磺酿基）苯基】硫代】-m-η引 哚·1-醋酸1,1-二甲乙基酯 以實例1步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物及溴基醋酸 特丁酯製備副標題化合物。將產物使用色層分離法（以5 〇 〇/〇 EtOAc/己烷作為洗提劑）純化，得到副標題化合物（〇 5公 克）。 APCI+[M+H]510 iv)2-甲基-3-[【4-(甲基磺醯基）苯基】硫代]-4-(2-噻吩 基）-1Η-吲哚-1-醋酸1,1-二甲乙基酯 將醋酸鈀（24毫克）、三-鄰-曱苯膦（64毫克）與曱醇（6毫升） 之混合物在氮氣下挽拌10分鐘。加入在甲醇（1〇毫升）中之步 驟（H)之產物，接著加入碳酸鈉（1.12公克）及噻吩-2-_酸 (0.68公克）。在80°C下搜拌45分鐘之後，加入更多在曱醇（j 毫升）中的醋酸鈀（24毫克）及三-鄰·甲苯膦（64毫克），接著加 入噻吩-2-綳酸（0.2公克）及甲苯（5毫升），將反應混合物以8〇 °C攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，加入水，並將 93054.doc -64 - 1328004 混合物以二氣甲烷萃取。將有機層乾燥（MgS04)及在真空中 濃縮。將殘餘物溶解在曱醇中及以氫氧化鈉（5毫升）處理。 在1小時之後，將反應混合物在真空中濃縮，接著以反相 HPLC純化，得到標題化合物（160毫克）。 *H NMR(DMSO-d6)6 7.58(m, 3H), 7.38(d, 1H), 7.18(t, 1H), 6.99(d, 1H), 6.87(m5 3H), 6.78(s, 1H), 4.98(s, 2H), 3.11(s, 3H)，2.38(s，3H)。 APCI-[M-H]456 實例27
4-(3,5-二曱基-4-異呤唑基）-2-甲基-3-丨丨4-(甲基磺醯基） 苯基】硫代】-1Η-β§丨鳴-1-酷酸 以實例26步驟（iv)之方法，使用實例26步驟（ii)之產物及 3,5-二曱基異噚唑基-4-S朋酸製備。將產物使用反相製備性 色層分離法（洗提劑：MeCN/NH3(水性））純化，得到標題化 合物（6毫克）。 *H NMR(DMSO-d6)5 7.61(d, 1H), 7.46(d, 2H), 7.l7(t 1H), 6.82(d, 2H), 6.75(d, 1H), 4.57(s, 2H), 3.32(s, 3H), 1.9(s，3H)，l.ll(s, 6H)。 APCI-[M-H]469 實例28 93054.doc • 65- IJ28004
4_(3·呋喃基 ㈣小错酸 3 ίΗ (甲基續酿基）笨基】硫代】·1Η_ i)4_(3-咬嚼基甲基_3 代】_1H-吲哚小蜡酸乙酯 基磺醯基）笨基丨硫 以實例26步驟（i + Λ Λ )之方法，使用實例27本 喃-3-蝴酸製備 乂驟（1)之產物及呋 〜知碡化合物。在步驟 該產物。 ）令使用未特徵化之 酿基）苯基】硫 11)4Ά呋喊基）-2-甲基·3_丨【4-(甲基磺 代卜1H-吲哚醋酸 、貫例1 ν驟（V)之方法，使用來自步驟⑴之產物製備標 題化合物。將產物使用hplc(洗提劑：MeCN/NH3(水性））純 化’得到標題化合物（60毫克）。
'H NMR(DMSO-d6)8 7.41-7.63(m, 5H), 7.17(t, 1H), 6.9-6.96(m, 3H), 6.36(s, 1H), 5.18(s, 2H), 3.18(s, 3H), 2.4(s, 3H)。 APCI-[M-H]440 實例29
2-甲基-4-[(甲基磺醯基）胺基】-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基1 93054.doc -66- 1328004 硫代】-1H-吲哚-1-醋酸 i) 2-甲基-4-丨（甲基磺醢基）胺基卜1H-吲哚-1-醋酸 將硫代水楊酸（0.35公克）加入在TFA(10毫升）中來自實例 2步驟⑴之產物（0.47公克）之溶液中。將混合物在室溫下檀 拌1小時及接著以60°C加熱4小時。將TFA蒸發及將殘餘物 溶解在EtOAc中。將有機物以水性碳酸氫鈉及食鹽水清洗， 乾燥（MgSCU)及蒸發。將殘餘物使用色層分離法（以5〇% EtOAc/己烷作為洗提劑）純化，得到副標題化合物（〇.丨6公 克）。 lU NMR(DMSO-d6)6 9.4(s, 1H), 7.19(d, 1H), 6.95-7.04(m, 2H), 6.53(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.15(q, 2H), 2.91(s, 3H), 2.32(d，3H)，1.21(t，3H)。 ii) 2-甲基-4-[(甲基磺醯基）胺基】_3_[丨4_(甲基磺醯基）苯 基】硫代】-1H-吲哚-1-醋酸乙酯 以貫例5步驟（iv)之方法，使用來自步驟⑴之產物及來自 實例21步驟⑴之產物製備副標題化合物。 H NMR(DMSO-d6)6 8.76(s, 1H), 7.74(dd, 2H)} 7.44(d, 1H), 7.07-7.21(m, 4H), 5.29(s, 2H), 4.19(q, 2H), 3.14(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.22(t} 3H) ° iii)2·曱基-4-[(曱基磺醯基）胺基卜3_丨【4 (甲基磺醯基）苯基】 硫代】-1H-吲哚·ι·醋酸 以實例1步驟（ν)之方法，使用來自步驟（ii)之產物製備標 題化δ物，並自乙醇再結晶，得到成為淡粉紅色固體之標 題化合物（75毫克）。 93054.doc •67· 1328004 !H NMR(DMSO-d6)5 8.78(s, 1H), 7.74(d, 2H), 7.44(d, 1H), 7.13-7.2(m, 3H), 7.08(d, 1H), 5.15(s, 2H), 3.14(s, 3H), 2.76(s，3H)，2.36(s，3H)。 APCI+[M+H]469 實例30
2-甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基】-3-[[3-(甲基磺醯基）苯基] 硫代】-1Η-吲哚-1-醋酸 i)0-[3-(甲基續醯基）苯基】胺基甲醯硫代酸二甲酯 將氫化鈉（0.33公克）加入在DMF(10毫升）中的3-(曱基石黃 醯基）酚之溶液中及攪拌30分鐘。加入二甲基胺基甲醯硫代 酸氯（1 _ 1公克），並將反應以80°C加熱4小時。將混合物倒入 水性氯化銨中，以EtOAc萃取，以水清洗，乾燥（MgS04)及 在真空中蒸發。將殘餘物使用色層分離法（以3〇-50%醚/己 烧作為洗提劑）純化，得到副標題化合物（1 3公克）。 lB. NMR(DMSO-d6)5 7.82(dd, 1H), 7.69(t, 1H), 7.59(t, 1H), 7.39(dd, 1H), 3.47(s，3H)，3.37(s，3H), 3.08(s，3H)。 APCI+[M+H] 260 ii)S-【3-(甲基磺醯基）苯基]胺基甲醯硫代酸二甲酯 將來自步驟⑴之產物（1.1公克）溶解在N，N-二甲基苯胺（3 毫升）中及以220°C加熱8小時。將混合物冷卻，倒入2克分 子量氫氣酸中及以EtOAc萃取。將有機物以2克分子量氫氣 93054.doc -68· 1328004 酸及水清洗，乾燥（MgS〇4)及在真空中蒸發。將油狀殘餘物 以醚處理，得到成為白色固體之副標題化合物（〇 9公克）。 ^ NMR(DMSO-d6)5 8.07(d, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.79(dd, 1H)，7.59(t, 1H), 3.04-3.12(m, 6H)，3.07(s，3H)。 APCI+[M+H]260 iii) 3-(甲基磺醯基）苯硫醇 將來自步驟（ii)之產物（0.9公克）懸浮在2克分子量氫氧化 鈉（70毫升）中及在回流下加熱丨.5小時，得到棕色溶液。將 溶液冷卻’以EtOAc萃取，乾燥（MgS04)及蒸發，得到副標 題化合物（0.45公克）。 !H NMR(DMSO-d6)5 7.84(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.52(m, 1H)，7.44(t，1H)，3.67(s，1H)，3.06(s，3H)。 APCI-[M-H]187 iv) 2-甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基】(甲基磺醯基）苯 基】硫代】-1Η-吲哚-1-醋酸乙酯 以實例5步驟（iv)之方法製備副標題化合物，使用來自步 驟（Hi)之產物（0.22公克）及來自實例5步驟（iii)之產物，並自 乙醇再結晶。 'H NMR(DMSO-d6)5 7.58(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.18(t, 2H), 6.28(s, 1H), 4.89(s, 2H), 4.25(q, 2H), 3.06(s, 3H), 2.96(s, 3H)，2.49(s，3H)，1.28(t, 3H)。
APCI+[M+NH4]514 熔點 176-8°C v) 2-甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基卜3_[[3_(甲基磺醯基）苯 93054.doc -69· 1328004 基I琉代】-ΙΗ-巧丨嗓-1-酷酸 以實例1步驟（V)之方法，使用來自步驟（iv)之產物製備標 題化合物。將鹼性溶液以〇.5克分子量氫氣酸調整成？11 5， 並將所得沉澱物過濾及乾燥，得到標題化合物（〇 .丨9公克;）。 NMR(DMSO^d6)6 9.35(s,lH), 7.61(m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.24(d, 1H), 7.18(m, 1H), 7.08(dd, 1H), 5.05(s, 2H), 3.17(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.41(s, 3H)。 APCI + [M+NH4]469 熔點 233-6°C 實例31
2-甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基】_3_丨[2_(甲基磺醯基）苯基】 硫代】-1H-吲哚-1-醋酸 i)l-氟基-2-(甲基磺醢基）苯 將在水（85毫升）中的臭氧（17公克）之溶液加入在乙腈（85 毫升）中的2-氟基硫代菌香醚之溶液中，並將混合物在室溫 下授拌20小時。將混合物漠縮，以Et〇Ac萃取，以水清洗， 乾燥（MgSCU)及蒸發’得到副標題化合物（5 9公克）。 lH NMR(DMSO-d6)6 7.98(t, 1H), 7.66(m, 1H), 7.35(t, 1H)，7.26(t, 1H), 3.23(s, 3H)。 H)2-(甲基磺醯基）苯硫醇 93054.doc -70· 1328004 以實例26步驟⑴之方法，使用來自步驟⑴之產物製備副 標題化合物（5.4公克）。 lH NMR(DMSO-d6)5 8.05(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.35(m, 1H)，4.84(s，1H)，3.21(s，3H)。 APCI-[M-H]187 iii) 2-甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基】_3_[[2_(甲基磺醯基）苯 基】硫代】-1 Η-«弓丨嗓-1-酷酸乙酯 以實例5步驟（iv)之方法，使用來自步驟（ii)之產物（1.3公 克）及來自實例5步驟（Hi)之產物（06公克）製備副標題化合 物°將產物使用色層分離法（以50-67% EtOAc/己烷作為洗 提劑）純化，得到副標題化合物（〇·丨8公克）。
[H NMR(DMSO-d6)6 8.05(d, 1H), 7.16-7.27(m, 4H), 6.77(dd, 1H), 6.33(s, 1H), 4.9(s, 2H), 4.26(q, 2H), 3.44(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.5(s, 3H), 1.21(t, 3H) 〇 APCI+[M+NH4]514 熔點 174-7°C iv) 2-甲基-5-[(甲基磺醢基）胺基卜3_[【2-(甲基磺醯基）苯 基】硫代]丨味-1-醋酸 以實例1步驟（v)之方法’使用來自步驟（iii)之產物製備。 將鹼性溶液以0.5克分子量氫氯酸調整成pH 5，並將所得沉 澱物過濾及乾燥，得到標題化合物。 H NMR(DMSO-d6)5 9.38(s，1H)，7.92(dd, 1H)，7.53 (d， 1H)，7.39(m，1H)，7.31(m，1H)，7.16(d，1H)，7.10(dd, 1H)， 6.75(dd, 1H)S 5.11(s3 2H), 3.51(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.41(s, 93054.doc -71- 1328004 3H)。 APCI+[M+NH4]486 熔點 227-30°C 實例32 Λη 2-甲基-3-[丨4-(甲基磺酿基）苯基】硫代】_5_(5_喷啶基）·1Η_ 吲哚-1-醋酸 i) 5-溴基-2-甲基·3-[[4·(甲基磺酿基）苯基】硫代卜1Η-吲哚 以實例3步驟⑴之方法，使用來自實例26步驟⑴之產物 (2.5公克）及4-溴苯基肼氫氣酸鹽（2.3公克）製備副標題化合 物°將反應混合物蒸發至一半的體積，並將所得沉澱物過 濾，以醚清洗及乾燥，產生副標題化合物（2.2公克）。 !H NMR(DMSO-d6)5 12.04(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.4(m, 2H)，7.27(dd，1H)，7.14(d，2H), 3.14(s，3H)，2.45(s，3H)。 APCI-[M-H] 394 ii) 5-溴基-2_甲基-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基】硫代】-1H-吲 哚-1-醋酸乙酯 以實例1步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物製備副標題 化合物，並將產物使用色層分離法（以33-50% EtOAc/己烷 作為洗提劑）純化。 *H NMR(DMSO-d6)5 7.71(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 7.1(d, 2H), 4.88(s, 2H), 4.24(q, 2H), 3.0(s, 93054.doc -72- 1328004 3H), 2.47(s, 3H), 1.29(t, 3H) ° APCI+[M+H]482 ni)2-甲基_3_[【4·(甲基磺醯基）苯基】硫代卜5(5嘧啶 基）-1Η-吲哚醋酸乙酯 以實例3步驟（Hi)之方法，使用步驟（Η)之產物及嘧啶·5_ 酉明酸製備副標題化合物。以未特徵化之該化合物前進至步 驟（iv)。 ιν)2-甲基·3-[[4-(甲基磺醯基）苯基】硫代】_5·(5_嘧啶 基）-1Η-吲哚-1 —醋酸 以實例1步驟（ν)之方法，使用步驟（iii)之產物製備標題化 合物。將鹼性溶液以0.5克分子量氫氯酸調整成pH5，並將 所得沉澱物過濾及乾燥，得到標題化合物（2丨毫克）。 NMR(DMSO-d6)5 9.38(s, 1H), 9.09(s, 2H), 7.71-7.79(m, 4H), 7.64(dd, 1H), 7.17(d, 2H), 5.23(s, 2H), 3.12(s, 3H), 2.45(s，3H)。 APCI+[M+H]454
熔點>290°C 實例33
2-甲基-3-[[4-(甲基磺醯基;)苯基]硫代]_5_(2·噻吩基）·1Η· 吲哚-1 -醋酸 i)2-甲基-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基】硫代卜5_(3_噻吩 基）-1Η-«*引蜂-1-醋酸乙輯 93054.doc -73- 1328004 以實例3步驟（iii)之方法，使用步驟（ii)之產物及嗜吩·2· 酉朋酸製備副標題化合物。使用未進—步特徵化之該化合物。 甲基-3-[[4_(甲基磺醯基）笨基]硫代卜5·(2噻吩 基）-1Η-吲哚-酷酸 以實例1步驟（ν)之方法’使用來自步驟⑴之產物製備標 題化合物。將鹼性溶液以0·5克分子量氫氣酸調整成pH 5， 並將所得沉澱物過濾及乾燥，接著自乙腈再結晶，得到標 題化合物。 NMR(DMSO-d6)5 7.72(d, 2H), 7.63(d, 1H), 7.53(m, 2H), 7.42(d, 1H), 7.39(t, 1H), 7.18(d, 2H), 7.08(m, 1H), 5.15(s，2H)，3.13(s，3H)，2.42(s，3H)。 APCI+[M+H]458 實例34
5-(3,5-二甲基-4-異呤唑基）-2-子基-3-[丨4-(甲基磺醯基） 苯基I琉代丨喷-1-醋酸 i) 5-(3,5-二甲基-4-異呤唑基）_2-甲基-3-丨[4-(曱基磺醯基） 苯基】硫代】-1H-吲哚-1-醋酸乙酯 以實例3步驟（iii)之方法，使用步驟（ii)之產物及35_二甲 基異$唑基_4_蝴酸製備副標題化合物。在以下的步驟中使 用未特徵化之該化合物。 ii) 5-(3,5-二甲基-4-異呤唑基）_2_甲基-3-[[4-(甲基磺醯 基）苯基】硫代】-1H-吲哚-1-醋酸 93054.doc -74· 1328004 以實例1步驟（v)之方法，使用來自步驟⑴之產物製備標 題化合物。將鹼性溶液以〇·5克分子量氫氣酸調整成pH 5， 並將所得沉澱物過濾’乾燥及自環己烷/乙醇再結晶，得到 標題化合物。 H NMR(DMSO-d6)5 7.73(d, 2H), 7.66(d, 1H), 7.24(d, iH), 7.19(m, 3H), 5.19(s, 2H), 3.13(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.31(s，3H), 2_13(s，3H)。 APCI+[M+H]471 實例35
2-甲基-3·[[4-(甲基磺醢基）苯基】硫代】·5_(3_e比啶基）_1Η· 吲哚-1-醋酸 1)2-甲基-3-[[4-(甲基磺醢基）苯基】硫代】_5_(3_ 〇比啶 基）-1Η-吲哚_ι·醋酸乙酯 以實例3步驟（iii)之方法，使用步驟（ii)之產物及吡啶_3_ 蝴酸製備副標題化合物。 NMR(CDC13)5 8.85(s, lH), 8.54(s, 1H), 7.87(m, 1H), 7.73-7.69(m, 3H), 7.49(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.33(t, 1H), 7.14(d, 2H), 4.95(s, 2H), 4.26(q, 2H), 2.98(s, 3H), 2.51(s, 3H), 1.29(t，3H)。 i〇2-甲基-3-【[4-(甲基磺醯基）苯基]硫代卜5-(3- "it啶 基）·1Η-吲哚-l_醋酸 以實例1步驟（v)之方法，使用來自步驟⑴之產物製備標 93054.doc • 75· 1328004 題化合物。將鹼性溶液以0.5克分子量氫氯酸調整成13115， 並將所得沉澱物過濾及乾燥，得到標題化合物（2〇毫克）。 *H NMR(DMSO-d6)6 8.84(d, 1H), 8.5(dd, 1H), 8.1(m, 1H), 7.73-7.69(d, 3H), 7.63(d, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.43(01^ 1H), 7.18(d, 2H), 5.22(s, 2H), 3.12(s} 3H), 2.44(s, 3H) 〇 APCI+[M+H]453 實例36 Λ 2-甲基-3-[[4-(甲基續醯基）苯基i硫代】·5_(1Η· 〇比唑_4_ 基）-1Η-吲哚-1·醋酸 甲基-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基ι硫代卜5_(1Η吡唑_4_ 基）-1Η-吲哚-ΐ_醋酸乙酯 以實例3步驟（m)之方法，使用步驟（^)之產物及（1Η_吡唑 -4-基）-蝴酸製備副標題化合物，並在以下的步驟中使用未 特徵化之該化合物。 u)2-甲基-3-[[4-(甲基磺醯基）苯基】硫代】_5_(1Η_吡唑_4_ 基丨哚醋酸 以實例1步驟（ν)之方法，使用來自步驟⑴之產物製備標 題化合物。將鹼性溶液以0.5克分子量氫氯酸調整成pH 5， 並將所得沉澱物過渡及乾燥，得到標題化合物。 H NMR(DMSO-d6)5 7.97(s3 2H), 7.71(d, 2H), 7.56(d, 1H)5 7.53(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.16(d, 2H), 5.14(s, 2H), 93054.doc •76· 1328004 3.12(s，3H)，2.4(s，3H)。 APCI+[M+H]442 實例37 Λ»
丫 s'tXN 4-(乙醢基胺基）_3_【(4_氰苯基）硫代卜2_甲基_lH•吲哚ι 醋酸 〇4_(乙醯基胺基）-3-[(4-氰苯基）硫代】-2-甲基_1H吲哚 -1-醋酸乙酯 以實例5步驟（iv)之方法，使用來自實例13步驟⑴之產物 (330毫克）及4-巯基苯甲腈（33〇毫克）製備副標題化合物。使 用管柱色層分離法（以3% Et〇Ac/二氣甲烷作為洗提劑）純 化，得到副標題化合物（3〇〇毫克）。 lH NMR(DMSO-d6)6 9.33(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.47(d, 2H)} 7.23(t, 1H), 7.09(d, 2H), 7.02(d} 1H), 4.88(s, 2H), 4.23(q, 2H), 2.44(s, 3H), 1.93(s, 3H), 1.28(t, 3H) 〇 APCI+[M+H]408
溶點 263-5°C H)4-(乙醯基胺基）_3_[(4_氰苯基）硫代】·2_曱基_1H吲哚 -1-醋酸 以實例1步驟（v)之方法，使用來自步驟⑴之產物製備標 題化合物。將鹼性溶液以0.5克分子量氫氯酸調整成pH 5， 並將所得沉澱物過濾及乾燥’得到標題化合物。 93054.doc -77- 1328004 !H NMR(DMSO-d6)5 7.63(d, 2H), 7.37(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.13(t, 1H), 7.07(d, 2H), 5.13(s, 2H), 2.37(s, 3H), 1.79(s，3H)。 APCI+[M+H]380 醫藥數據 配鱧結合檢定法 [3 H] PGD2係講自博金艾爾曼生命科學（Perkin Elmer Life Sciences)，具有100-210 Ci/毫莫耳之特異活性。所有其它 的化學品係分析級。 將表現rhCRTh2/G α 16之HEK細胞依慣例維持在包括 10%胎牛血清（HyClone)、1毫克/毫升geneticin、2毫克分子 量谷胺醯胺及1%非基本胺基酸之DMEM中。將黏著轉染之 HEK細胞生長匯流至兩層組織培育廠（Fisher，目錄編號 TKT-170-070E)中，以製備薄膜。以最後18小時的培育期加 入500毫克分子量丁酸鈉，以誘發最大的受體表現值。將黏 著細胞以磷酸鹽緩衝之食鹽水（PBS，以每一個細胞廠計50 毫升）清洗一次，並以每一個細胞廠計加入5 0毫升冰冷卻薄 膜均勻缓衝液[20毫克分子量HEPES(pH 7.4)，0.1毫克分子 量二硫蘇糖醇，1毫克分子量EDTA，0.1毫克分子量苯基甲 基磺醯氟及100微克/毫升枯草菌素]，以分離細胞。將細胞 在4°C下以220xg離心10分鐘的方式成粒，再懸浮在一半的 原體積之新鮮薄膜均勻緩衝液中及使用Polytron均化器經 2x20秒突擊方式破壞，將試管隨時保持在冰中。在4°C下以 220xg離心10分鐘的方式移除未破裂的細胞，並將薄膜部份 93054.doc -78* 1328004 在4°C下以90000xg離心30分鐘的方式成粒。將最後的小粒 再懸浮在以每一個所使用的培育廠計4毫升薄膜均勻緩衝 液中，並測定蛋白質含量。將薄膜以適合的份量貯存在-80 °C下。 在Corning底部透明的白色96-井NBS平盤中（Fisher)進行 所有的檢定法。在檢定之前，先將包括CRTh2之HEK細胞 薄膜塗佈在SPA PVT WGA珠上（Amersham)。將塗佈薄膜與 珠在4°C下以典型每毫克珠計25微克薄膜蛋白質固定攪拌 培育隔夜（測定每一個薄膜批組最適宜的塗佈濃度）。將珠離 心（在4°C下以800xg離心7分鐘），以檢定緩衝液（包括5毫克 分子量氯化鎂之50毫克分子量11£?£3(?117.4))清洗一次及 最終以10毫克/毫升之珠濃度再懸浮在檢定緩衝液中。 每一個檢定包括兩種在檢定緩衝液中的20微升之6.25毫 微克分子量[3H]PGD2和20微升薄膜飽和之SPA珠及10微升 化合物溶液或13,14-二氫-15-酮基前列腺素02(0〖-?002， 用於測定非特異性結合，凱曼（Cayman)化學公司）。將化合 物及DP-PGD2溶解在DMSO中及在相同的溶劑中稀釋成 ΙΟΟχ必要的最終濃度。加入檢定缓衝液，得到10% DMSO 之最終濃度（化合物目前係10x必要的最終濃度），並且其係 加入檢定平盤中的溶液。將檢定平盤在室溫下培育2小時及 在Wallac Microbeta液體閃爍計數器上計數（以每一個井計1 分鐘）。 式⑴化合物具有小於（<)10微克分子量之IC5〇值。特定言 之，實例14具有pIC5Q=6.65，實例26具有pIC5〇=8.3 5及實例 93054.doc • Ί9· 1328004 34具有 pIC5〇=9.4。 93054.doc

Claims (1)

1328004 第093114113號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年3月) 十、申請專利範圍： 藥上可接受之鹽， 1 · 一種式（A)化合物或其醫 〇
Cl (A)。 2·如請求項1之式⑷化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用 於治療以前列腺素D2調介之疾病。 3. 一種如請求項1所定義之式（Α)化合物或其醫藥上可接受 之鹽之用途，其係用以製備用於治療以⑶加調介之疾病 之藥物。
5. 如請求項3之用途 如請求項3之用途 (COPD)。 ，其中該疾病為氣喘。 ’其中該疾病為慢性阻塞性肺部疾病 6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項^所定義之式⑷化合物 或其醫藥上可接受之鹽。 93054-990325.doc
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