PT1619186E - Processo para obtenção de enantiómeros puros de um derivado de piridazinona - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 619 186/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Processo para obtenção de enantiómeros puros de um derivado de piridazinona"
Campo técnico 0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de enantiómeros opticamente activos de 6 —(4 — aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona (II). É descrito um processo para a preparação de enantiómeros opticamente activos de [ [4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-οχο-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo (I), em particular do enantiómero (-) de (I) . É também descrita uma nova forma polimórfica cristalina do enantiómero (-).
Antecedentes do invento
Foi anteriormente descrita na Patente Europeia N° 383449 Bl da Requerente a mistura racémica de [ [ 4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo (I) . Demonstrou-se que o composto (I) é potente no tratamento da falha cardíaca congestiva e possui uma significativa ligação dependente de cálcio à troponina.
Os enantiómeros de (I) opticamente activos foram anteriormente descritos na Patente Europeia N° 565546 Bl da Requerente. Mostrou-se que a potência cardiotónica é devida predominantemente ao enantiómero (-) de (I). Foi divulgado também um processo para a preparação do enantiómero (-) de (I) puro, utilizando o enantiómero (-) opticamente puro de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona (II) como composto intermediário. 2 ΕΡ 1 619 186/ΡΤ
Ο composto racémico (II) pode ser sintetizado por processos conhecidos na literatura (J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)) . No entanto, a resolução do composto racémico (II) mostrou ser muito difícil, porque o grupo 4-amino na molécula é fracamente básico. Os sais de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona com ácidos opticamente activos hidrolisam rapidamente em cristalização de volta ao composto (II) e ao composto de resolução, o que interfere com o procedimento de resolução ou o torna totalmente impossível. A separação dos enantiómeros puros do composto (II) numa coluna de HPLC quiral foi descrita no Pedido de Patente Europeia N° 208518. No entanto, este método não é aplicável numa escala industrial. Também foi descrita na literatura uma síntese enantiosselectiva em sete passos de (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona partindo de ácido (+)-2-cloropropiónico (J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)) . O rendimento total neste processo é apenas de 12%, gerando (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona com uma pureza óptica de 97,2%.
Na Patente Europeia N° 565546 BI anteriormente mencionada verificou-se que o intermediário racémico (II) pode ser resolvido através do tratamento de (II) com ácido L- ou D-tartárico em excesso em 2-propanol e recuperando o sal diastereomérico cristalino. A pureza óptica do produto foi ainda aumentada dissolvendo o produto alcalinizado recuperado em dioxano. O resíduo racémico foi cristalizado em dioxano e o filtrado foi evaporado até à secura proporcionando o desejado enantiómero do intermediário (II) puro. O enantiómero (-) de (I) puro foi preparado por tratamento adicional do enantiómero (-) do intermediário (II) com nitrito de sódio e malononitrilo em condições acídicas, tal como descrito na Patente Europeia N° 383449 BI anteriormente mencionada.
Mesmo que este processo proporcione o enantiómero (-) de (I) puro, a necessidade de utilizar o perigoso dioxano limita 3 ΕΡ 1 619 186/ΡΤ a sua aplicabilidade em larga escala. Como tal, existe a necessidade de um processo melhorado para a preparação do puro enantiómero (-) de (I).
Descrição das Figuras A FIG. 1 é um padrão de difracção de raios X em pó na gama de 2Θ de 3-33° da forma polimórfica I de (-)-[[4-(1,4,5, 6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo.
Sumário do invento
Constatou-se agora que o enantiómero (-) de (I) substancialmente puro pode ser preparado de modo mais conveniente e sem dioxano se a resolução for conduzida em duas etapas de síntese diferentes. 0 passo de resolução inicial compreende a resolução do intermediário (II) racémico e o passo final da resolução compreende a resolução do produto final (I) enantiomericamente enriquecido. Constatou-se também que o passo de resolução inicial resulta numa maior pureza óptica do intermediário (II) se for utilizado acetato de etilo como solvente, em lugar de 2-propanol. Além disso, verificou-se que o componente secundário numa mistura enantiomérica do produto final (I) parcialmente enriquecida pode ser cristalizado em acetona.
Assim, o presente invento proporciona um processo para a resolução óptica de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona, em que o processo compreende os passos de: (a) contacto da mistura racémica com ácido D- ou L-tartárico em solvente de acetato de etilo, em que o solvente compreende até 6% em peso de água; (b) recuperação do sal cristalino; e (c) alcalinização opcional do sal para formar a base livre correspondente. É descrito um processo para a preparação (—)—[[4— (1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]- 4 ΕΡ 1 619 186/ΡΤ hidrazono]propanodinitrilo opticamente substancialmente puro, em que o processo compreende os passos de: a) resolução de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica por precipitação com um ácido resolvente na presença de um solvente, b) tratamento da 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona recuperada, que está enriquecida no enantiómero (-), com nitrito de sódio e malononitrilo, c) permissão para o [[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo resultante, que está enriquecido no enantiómero (-) , contactar com acetona, d) remoção do precipitado, e) recuperação, das águas-mães do passo d), do (—)—[[4— (1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo opticamente substancialmente puro por cristalização. É também descrito um processo para a preparação de (-) -[[4-(1, 4, 5, 6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono] propanodinitrilo opticamente substancialmente puro, em que o processo compreende os passos de: a) suspensão do [[4-(1,4, 5, 6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, que está enriquecido no enantiómero (-), em solvente de acetona, b) remoção do precipitado, c) recuperação, a partir das águas-mães do passo b) , do (-)-[[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3- piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo opticamente substancialmente puro por cristalização. São também descritos uma nova forma polimórfica I cristalina de (—)—[[4—(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo e processos para a sua preparação. 5
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Descrição detalhada 0 termo "opticamente substancialmente puro" significa aqui uma pureza óptica acima de cerca de 90%, preferivelmente acima de 95%, e mais preferivelmente acima de 99%, expressa como excesso enantiomérico percentual. Os termos "resolver" e "resolução" pretendem englobar a separação completa ou parcial dos dois enantiómeros ópticos.
De acordo com o presente invento, o composto racémico (II) é resolvido fazendo reagir a mistura racémica de (II) com ácido D- ou L-tartárico em solvente de acetato de etilo. O solvente de acetato de etilo contém vantajosamente de 0 a cerca de 6% em peso, preferivelmente de 2 a 4% em peso, mais preferivelmente cerca de 3% em peso de água. É preferível utilizar o ácido D- ou L-tartárico e o composto (II) em quantidades quase equimolares. Os sais diastereoméricos de (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona com ácido D-tartárico, ou a correspondente (+)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona com ácido L-tartárico, cristalizam em acetato de etilo com um bom rendimento. 0 sal diastereomérico cristalino pode ser filtrado e a base livre libertada por meio de alcalinização do sal com e.g. solução de carbonato de potássio ou amoníaco. As águas-mães podem ser recuperadas após filtração e ser tratadas adicionalmente para recuperar o enantiómero não removido previamente por precipitação. 0 tratamento pode compreender e.g. o arrefecimento das águas-mães e a recuperação do resultante sal diastereomérico cristalino.
Tipicamente, o produto obtido pelo processo descrito anteriormente contém cerca de 90% em peso do desejado enantiómero de (II) . A pureza do produto pode ser aumentada até cerca de 96% em peso por recristalização. O acetonitrilo é o solvente de recristalização preferido. Por exemplo, o produto que é enriquecido no enantiómero (-) é recristalizado adicionando o produto a um solvente de acetonitrilo, levando a mistura a refluxo e filtrando o precipitado. O filtrado é concentrado, se necessário, e arrefecido para cristalizar o enantiómero (-) de (II). 6
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Por via de comparação, pode notar-se que o processo de resolução de EP 565546 BI que compreende o tratamento de (II) com ácido D- ou L-tartárico em excesso em 2-propanol proporciona um produto que contém menos de 70% em peso do desejado enantiómero de (II), se o produto não for tratado posteriormente com dioxano.
Pode obter-se uma resolução parcial do composto (II), como se mostra nos Exemplos, utilizando outros sistemas solventes para além do acetato de etilo. Tais solventes incluem isopropanol, isobutanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetona e acetonitrilo. Também a utilização de outros ácidos resolventes para além do ácido D-ou L-tartárico pode resultar na resolução parcial do composto (II), e.g. ácido benzóico ou ácido sulfúrico. No entanto, o processo de utilização de ácido D- ou L-tartárico em acetato de etilo ou solvente aquoso de acetato de etilo proporciona a maior pureza óptica para o composto (II) de acordo com o invento. O produto final, (-)-[[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-οχο-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo (I) é preparado a partir do intermediário 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona (II) que é enriquecido no enantiómero (-) permitindo que o intermediário reaja com nitrito de sódio e malononitrilo em condições acidicas, tal como descrito em EP 383449 Bl. O composto (I) que está enriquecido no enantiómero (-) é depois recuperado.
Constatou-se que o componente secundário numa mistura enantiomérica parcialmente enriquecida do composto (I) pode ser filtrada em acetona, deixando o resto do componente principal em solução. Isto permite a recuperação do enantiómero (-) de (I) substancialmente puro a partir da solução-mãe através de cristalização.
Deste modo, para preparar o enantiómero (-) de (I) substancialmente puro, o composto (I) previamente recuperado que está enriquecido no enantiómero (-) é suspenso em solvente de acetona, que preferivelmente contém até 2% em peso de água. A mistura é levada a refluxo e o precipitado é filtrado. O filtrado é depois concentrado, se necessário, e 7 ΕΡ 1 619 186/ΡΤ arrefecido até cerca de 0-(-5)°C. Recupera-se o enantiómero (-) de (I) precipitado cristalino. O produto contém tipicamente mais de 99% em peso do desejado enantiómero (-) de (I) sendo portanto adequado para utilização como medicamento.
Determinaram-se as purezas enantioméricas dos produtos por cromatografia liquida de elevado rendimento (HPLC). Os enantiómeros do composto (II) foram separados utilizando uma coluna quiral de tipo celulose (Chiralcel OJ 25x0, 46 cm) . A fase móvel consistia em etanol. O caudal era de 0,5 ml/min. Os enantiómeros do composto (I) foram separados utilizando uma coluna de β-ciclodextrina (Cyclobond I Beta, 4,6x250 mm) . A fase móvel consistia em metanol a 36% em água, tamponada a pH 6,0 com acetato de trietilamónio a 1%. O caudal era de 0,8 ml/min.
Foi constatado adicionalmente que os processos descritos anteriormente para preparação do enantiómero (-) de (I) substancialmente puro proporcionam uma nova forma polimórfica cristalograficamente pura de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, aqui designada, por conveniência, como forma polimórfica I. A vantagem importante da forma polimórfica I é a sua elevada velocidade de dissolução em água. Isto torna especialmente útil a forma polimórfica I em preparações farmacêuticas de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono]propanodinitrilo.
Também se verificou que a pureza cristalográfica da forma polimórfica I pode ser, se necessário, aumentada por meio de aquecimento do enantiómero (-) obtido a uma temperatura de pelo menos cerca de 70°C durante um período de tempo necessário para a formação da forma polimórfica I cristalograficamente pura. A temperatura adequada está tipicamente na gama de 70-160°C, preferivelmente 80-130°C. O período de tempo está tipicamente na gama de 1-48 horas, preferivelmente 4-24 horas. Este tratamento pode ser parte do processo de secagem do produto e pode ser realizado sob vácuo. A forma polimórfica I de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo é 8
ΕΡ 1 619 186/PT caracterizada por cristalografia de raios X. 0 padrão de difracção de raios X em pó da forma polimórfica I na gama de ângulo 2Θ de 3-33° está representado na Figura 1 e os dados cristalográficos na Tabela 1. 0 padrão de difracção foi medido pelo equipamento de difracção de raios X em pó (XRPD) Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Alemanha) . Um tubo de raios X alvo de cobre (comprimento de onda 0,1541 nm) foi operado com potência de 40 kV x 40 mA. Para a análise de difracção de raios X em pó, as amostras foram montadas pressionando cerca de 500 mg do pó na placa cilíndrica da amostra específica, que possui um diâmetro de 20 mm e uma altura de cerca de 2 mm. A avaliação matemática dos padrões de difracção foi realizada com a ajuda do "software" Diffrac AT V3.1. As características principais dos padrões de difracção como valores 2Θ e as intensidades de pico relativas foram produzidas como dados de saída.
Tabela 1
Ângulos de difracção de raios X (20°) e valores correspondentes de intensidade relativa (apenas valores h5%) da forma polimórfica I ângulo 20 (°) Intensidade relativa (%) 8,7 5 9,5 23 12,2 34 15, 4 25 15, 9 40 17, 7 72 18, 4 8 19, 2 9 20, 3 27 21, 4 8 21, 8 8 23,1 36 24,6 12 25, 7 100 27, 4 64
Os valores de intensidade relativa podem variar consideravelmente devido à diferente orientação dos cristais. Deste modo, os valores de intensidade relativa dados na Tabela 1 podem ser considerados apenas como representativos para, e.g. pó não micronizado. 9
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Os Exemplos seguintes destinam-se a ilustrar adicionalmente o invento.
Exemplo 1 (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Juntaram-se 100 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 2997 ml de acetato de etilo, 94,4 ml de água, 77,8 g de ácido D-tartárico e 1,0 g de sal D-tartárico de (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona, sob azoto. Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi depois aquecida a 65°C e agitada durante 2 horas. O precipitado foi filtrado a quente e lavado com 561 ml de acetato de etilo. O precipitado foi misturado com 400 ml de água e o pH da mistura foi ajustado a 9-10 com NH3. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e agitou-se durante 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado três vezes com 322 ml de água fria e seco sob vácuo a 50°C. O rendimento foi 35 g e a razão (-/+) de enantiómeros de 93/7%. O produto (35 g) foi ainda adicionado a 777 ml de acetonitrilo e 2,0 g de celite sob azoto. O precipitado foi filtrado a quente e lavado com 33 ml de acetonitrilo que se juntaram ao filtrado. Destilaram-se do filtrado 253 ml de acetonitrilo e arrefeceu-se a mistura restante a -5°C. O precipitado foi filtrado, lavado com 76 ml de acetonitrilo e seco sob vácuo a 50°C. Rendimento: 24,5 g. Razão de enantiómeros: (-/+) 96/4%.
Exemplo 2 (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Juntaram-se 50 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 1500 ml de acetato de etilo, 46 ml de água, 37,5 g de ácido D-tartárico e 1,0 g de sal D-tartárico de (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona, sob azoto. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi depois aquecida a 65±3°C e agitada durante 3 horas. O precipitado foi filtrado a quente e lavado com 116 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente. O precipitado foi misturado com 200 ml de água à temperatura ambiente e juntaram-se lentamente 44 10 ΕΡ 1 619 186/ΡΤ g de bicarbonato de potássio em 90 ml de água. Verificou-se que o pH da mistura era superior a 9,0. Arrefeceu-se a mistura a 0±3°C e agitou-se durante 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado três vezes com 120 ml de água fria e seco sob vácuo a 50±5°C. Rendimento: 17,87 g. Razão de enantiómeros: (-/+) 90,7/8,6%.
Exemplo 3 (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Juntaram-se 50 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 1500 ml de acetato de etilo, 45 ml de água e 37,3 g de ácido D-tartárico. A mistura foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 horas. O precipitado foi filtrado e o filtrado arrefecido a -10°C e mantido a esta temperatura durante 2 horas. O precipitado que cristalizou foi filtrado e seco sob vácuo a 50°C. Misturou-se o precipitado com 200 ml de água a temperatura ambiente e juntaram-se lentamente 43 g de bicarbonato de potássio em 90 ml de água. Verificou-se que o pH da mistura era superior a 9,0. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e agitou-se durante 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado três vezes com 120 ml de água fria e seco sob vácuo a 50±5°C. Rendimento: 20,61 g. Razão de enantiómeros: (-/+) 78,7/21,2%.
Exemplo 4 (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Juntou-se 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 30 ml de isopropanol e 0,6 g de ácido benzóico. A mistura foi fervida até à dissolução e arrefecida a temperatura ambiente, tendo o produto cristalizado. O produto cristalino foi filtrado e determinou-se a razão dos sais de ácido benzóico dos enantiómeros. Razão de enantiómeros: (-/+) 74,1/25,5%.
Exemplo 5 (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Juntou-se 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 30 ml de isopropanol e 0,48 g de ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi fervida e 11
ΕΡ 1 619 186/PT arrefecida a temperatura ambiente. 0 produto cristalino foi filtrado e determinou-se a razão dos sais de sulfato dos enantiómeros. Razão de enantiómeros: (-/+) 65,1/34,9%.
Exemplo 6 (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Juntaram-se 5 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 75 ml de acetato de etilo, 3,1 ml de água e 3,73 g de ácido L-tartárico. A mistura foi fervida durante 3,5 horas, o precipitado foi removido por filtração e o filtrado arrefecido a -10°C. 0 precipitado que cristalizou foi filtrado e seco sob vácuo a 50°C. Rendimento: 2,86 g. Razão dos sais de L-tartarato dos enantiómeros: (-/+) 72/27%.
Exemplo 7 (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Juntou-se 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 20 ml de isobutanol e 0,75 g de ácido L-tartárico. Ferveu-se e arrefeceu-se a mistura. Retirou-se uma amostra assim que a cristalização se iniciou (a 64°C) . Razão (-/ + ) dos sais de L-tartarato dos enantiómeros: 53/46%. Juntaram-se 0,6 ml de água à mistura, a mistura foi fervida, arrefecida e retirou-se de novo uma amostra no inicio da cristalização (a 64°C). Razão (-/+) dos sais de L-tartarato dos enantiómeros: 60/40%. Juntaram-se de novo 0,6 ml de água à mistura e repetiu-se o procedimento anterior. O produto começou a cristalizar a 46°C. Razão dos sais de L-tartarato dos enantiómeros: (-/+) 56/44%.
Exemplo 8 (-)-6-(4-aminofenil)-4, 5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Juntou-se 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 60 ml de acetato de isopropilo e 0,75 g de ácido L-tartárico. Ferveu-se a mistura e retirou-se uma amostra do precipitado não dissolvido. Razão (-/+) dos sais de L-tartarato dos enantiómeros: 44/56%. Juntaram-se 1,2 ml de água à mistura, pelo que o precipitado se dissolveu. A mistura foi arrefecida e retirou-se uma amostra no inicio da cristalização (a 68°C). Razão dos sais de L-tartarato dos enantiómeros: (-/+) 24/76%. 12 ΕΡ 1 619 186/ΡΤ
Exemplo 9 (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Juntou-se 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 50 ml de acetato de etilo, 0,75 g de ácido L-tartárico e A) 0,5, B) 1,0 ou C) 1,5 ml de água. Ferveu-se e arrefeceu-se a mistura. A mistura foi filtrada e retirou-se uma amostra do precipitado e do filtrado no inicio da cristalização. Razão dos sais de L-tartarato dos enantiómeros (-/+):
Precipitado Filtrado Temperatura de cristalização, °C A) 29/71 66/30 52 B) 22/77 65/32 54 C) 20/80 85/13 50
Exemplo 10 (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Juntou-se 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 50 ml de acetato de butilo e 0,75 g de ácido L-tartárico. Ferveu-se e arrefeceu-se a mistura. A mistura foi filtrada e retirou-se uma amostra do precipitado no início da cristalização (64°C). Razão dos sais de L-tartarato dos enantiómeros: (-/+) 44/55%.
Exemplo 11 (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Juntou-se 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3 (2H)-piridazinona racémica a 10 ml de acetona e 0,75 g de ácido L-tartárico. A mistura foi aquecida até à dissolução (54°C) e arrefecida a 0°C. Retirou-se uma amostra do precipitado. Razão dos sais de L-tartarato dos enantiómeros: (-/+) 49/42%.
Exemplo 12 (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Juntou-se 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 44 ml de acetonitrilo e 0,75 g 13 ΕΡ 1 619 186/ΡΤ de ácido L-tartárico. Ferveu-se e arrefeceu-se a mistura. Retirou-se uma amostra do precipitado no inicio da cristalização. Razão dos sais de L-tartarato dos enantiómeros: (-/+) 43/50%.
Exemplo 13 (-)-[[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo A 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona obtida no Exemplo 2 com uma % de resolução (-/+) de 96/4 foi tratada com nitrito de sódio e malononitrilo, tal como descrito na Patente Europeia N° 383449 Bl. Juntaram-se 10 g de [[4-(1, 4, 5, 6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-hidrazono]propanodinitrilo com % de resolução (-/+) de 96/4 a 150 ml de acetona, 0,9 ml de água, 0,2 g de carvão activado e 0,4 g de Celite. A mistura foi levada a refluxo durante 1 hora e filtrada a quente. Lavou-se o precipitado com 10 ml de acetona quente, que se adicionaram ao filtrado. Levou-se o filtrado a refluxo durante 30 minutos, destilaram-se do filtrado 61 ml de acetona e arrefeceu-se a mistura remanescente a 0-(-5)°C. Filtrou-se e lavou-se a mistura com 10 ml de acetona fria. O produto cristalino foi seco sob vácuo a 50°C. O produto continha mais de 99% do desejado enantiómero (-) e o rendimento foi de 6,8 mg. 0 produto era a forma polimórfica I cristalina substancialmente pura.
Exemplo 14 (-)-[[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil] hidrazono]propanodinitrilo
Preparou-se o produto em título como no Exemplo 13, excepto que se realizou a secagem a 100°C durante 5 horas. O produto era a forma polimórfica I cristalina substancialmente pura.
Exemplo 15 (-)-[[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil] hidrazono]propanodinitrilo
Preparou-se o produto em título como no Exemplo 13, excepto que se realizou a secagem a 120°C durante 18 horas. O 14 ΕΡ 1 619 186/ΡΤ produto era a forma polimórfica I cristalina substancialmente pura.
Lisboa, 2010-05-26
Claims (3)
- ΕΡ 1 619 186/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a resolução óptica de 6-(4-aminofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica, em que o processo compreende os passos de: (a) contacto da mistura racémica com ácido D- ou L-tartárico em solvente de acetato de etilo, em que o solvente compreende até 6% em peso de água; (b) recuperação do sal cristalino; e (c) alcalinização opcional do sal para formar a base livre correspondente.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente compreende 2-4% em peso de água.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente compreende cerca de 3% em peso de água. Lisboa, 2010-05-26
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