CZ295001B6 - Způsob optického štěpení racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu - Google Patents
Způsob optického štěpení racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295001B6 CZ295001B6 CZ20021282A CZ20021282A CZ295001B6 CZ 295001 B6 CZ295001 B6 CZ 295001B6 CZ 20021282 A CZ20021282 A CZ 20021282A CZ 20021282 A CZ20021282 A CZ 20021282A CZ 295001 B6 CZ295001 B6 CZ 295001B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- aminophenyl
- pyridazinone
- racemic
- dihydro
- Prior art date
Links
- GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 1,4,5,6-tetrahydro- 4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl Chemical group 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- NLEMHWSQOHAFHL-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC=C1)C=1C(CC(NN=1)=O)C Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)C=1C(CC(NN=1)=O)C NLEMHWSQOHAFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Způsob optického štěpení racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu na enantiomery, který zahrnuje kroky: a) uvedení této racemické směsi do kontaktu s D- nebo L-vinnou kyselinou v ethylacetátovém rozpouštědle, b) odebrání krystalické soli, a c) popřípadě bazifikaci soli za vzniku odpovídající volné báze.ŕ
Description
Předložený vynález se týká způsobu optického štěpení racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu na jednotlivé enantiomery. (-)-Enantiomericky obohacený 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon slouží pro přípravu (-) [[4(1,4,5,6-tetrahydro-4-methy l-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl] hydrazonjpropandinitri lu.
Dosavadní stav techniky
Racemická směs [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu vzorce I byla dříve popsána v evropském patentu EP-383449-B1 přihlašovatele. Bylo uvedeno, že sloučenina vzorce I je možná pro použití při léčení kognestivních selhání srdce, a má významnou na vápníku závislou vazbu na troponin.
(I)
Opticky aktivní enantiomery sloučeniny vzorce I byly dříve popsány v evropském patentu EP565546-B1. Bylo uvedeno, kardiotonická účinnost převažuje díky (-) enantiomerů sloučeniny vzorce I. Způsob přípravy čistého (-) enantiomerů vzorce I použitím opticky čistého (-) enantiomeru 6-(4-aminofenyl)~4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu vzorce II jako meziproduktu byl popsán také.
(ID
Racemická sloučenina vzorce II může být syntetizována postupy známými v literatuře (J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)). Rezoluce racemické sloučeniny vzorce II se však prokázala jako velmi obtížná, protože 4-aminoskupina v molekule je slabě bazická. Soli 6-(4-aminofenyl)-4,5dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu s opticky aktivními kyselinami se na krystalizaci hydrolyzují snadněji zpět na sloučeninu vzorce II a na resolvující sloučeninu, která ruší postup Štěpení na enantiomery nebo jej činí naprosto nemožným.
Separace čistých enantiomerů sloučeniny vzorce II na chírální HPLC-koloně byla popsána v evropské patentové přihlášce 208518. Tento postup však není použitelný v průmyslovém měřítku. Enantioselektivní sedmistupňová syntéza (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl3(2H)-pyridazinonu vycházející z kyseliny (+)-2-chlorpropionové byla také v literatuře popsána (J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)). Celkový výtěžek v tomto postupuje pouze 12 % poskytnutého (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu s optickou čistotou 97,2 %.
Ve výše zmíněném evropském patentu EP-565546-B1 bylo zjištěno, že racemický meziprodukt vzorce II může být štěpen na enantiomery zpracováním vzorce II s kyselinou L- nebo D-vinnou v přebytku 2-propanolu a znovuzískáním diastereomemí krystalické soli. Optická čistota produktu byla dále zvýšena rozpuštěním regenerovaného bazifikovaného produktu v dioxanu. Racemický zbytek krystalizoval z dioxanu a filtrát byl odpařen do sucha za získání požadovaného čistého enantiomeru meziproduktu vzorce II. Čistý (-) enantiomer vzorce I byl připraven dalším zpracovaným (-) enantiomeru meziproduktu vzorce II dusitanem sodným a nitrilem kyseliny malonové za kyselých podmínek, jak je popsáno ve výše zmíněném evropském patentu EP383449-B1.
když tento poskytuje čistý (-) enantiomer sloučeniny (I), nezbytnost použití škodlivého dioxanu omezuje jeho použití v širokém měřítku. Proto je potřebné zlepšit postup přípravy čistého (-) enantiomeru sloučeniny vzorce I.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob optického štěpení racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro5-methyl-3(2H)-pyridazinonu na enantiomery jehož podstata spočívá vtom, že zahrnuje kroky:
a) uvedení této racemické směsi do kontaktu s D- nebo L-vinnou kyselinou v ethylacetátovém rozpouštědle,
b) odebrání krystalické soli, a
c) popřípadě bazifíkaci soli za vzniku odpovídající volné báze.
Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu obsahuje rozpouštědlo do 6 % hmotn., výhodně až 4 % hmotn. a výhodněji kolem 3 % hmotn. vody.
Nyní bylo zjištěno, že sloučenina vzorce II obohacená o (-) enantiomer může být výhodněji připravena způsobem podle vynálezu. Vyšší optické čistoty sloučeniny vzorce II je přitom možno dosáhnout, pokud se použije jako rozpouštědlo namísto 2-propanolu ethylacetátu. Při způsobu podle vynálezu se také nemusí používat dioxanu.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Termín „opticky v podstatě čistý“ označuje optickou čistotu nad asi 90 %, výhodně nad 95 %, a ještě výhodněji nad 99 %, vyjádřeno jako procento enantiomemího přebytku. Termín „rozklad“ a „štěpení na enantiomery“ jsou míněny jako dosahující úplné nebo částečné separace dvou optických enantiomerů.
Podle předloženého vynálezu se racemická sloučenina vzorce II výhodně štěpí reakcí racemické směsi vzorce II s D- nebo L-vinnou kyselinou v ethylacetátovém rozpouštědle. Výhodně obsahuje ethylacetátové rozpouštědlo od 0 do asi 6 % hmotn., výhodně od 2 do 4 % hmotn., výhodněji kolem 3 % hmotn. vody. Výhodné je použití kyseliny D- nebo L-vinné a sloučeniny vzorce II v asi ekvimolámích množstvích. Diastereomemí soli (-) (6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5methyl-3(2H)-pyridazinonu s kyselinou D-vinnou nebo odpovídajícího (+) (6-(4-aminofenyl)4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu s kyselinou L-vinnou krystalizují z ethylacetátu v dobrém výtěžku. Krystalická diastereomemí sůl může být filtrována a volná báze uvolněna bazifíkaci soli například s roztokem uhličitanu draselného nebo amoniakem. Matečná kapalina může být po filtraci regenerována a dále zpracována, aby se získal enantiomer, který nebyl dříve odstraněn vysrážením. Zpracování může zahrnovat například chlazení matečné kapaliny a získání výsledné krystalické diastereomemí soli.
-2CZ 295001 B6
Obvykle obsahují produkt získaný výše popsaným postupem kolem 90 % hmotn. požadovaného enantiomeru vzorce I. Čistota produktu může být zvýšena na asi 96 % hmotn. rekrystalizací. Výhodným rozpouštědlem rekrystalizace je acetonitril. Například produkt, který je obohacen v (-) enantiomeru, rekrystalizuje přidáním produktu do acetonitrilového rozpouštědla, refluxováním směsi a filtrací sraženiny. Filtrát je koncentrován, pokud je to nezbytné, a ochlazen, aby krystalizoval (-) enantiomer sloučeniny vzorce II.
Na základě porovnání lze vyvodit, že postupem štěpení podle EP 565546-B1, který zahrnuje zpracování sloučeniny vzorce II s kyselinou L- nebo D- vinnou v přebytku ve 2-propanolu, se získá produkt obsahující méně než 70 % hmotn. požadovaného enantiomeru sloučeniny vzorce II, pokud není produkt dále zpracován s dioxanem.
Částečného štěpení sloučeniny vzorce II může být dosaženo, jak je doloženo příklady, pokud se použije jiných systémů rozpouštědel, než ethylacetátu. Tato rozpouštědla zahrnují izopropanol, izobutanol, izopropylacetát, butylacetát, aceton a acetonitril. Také výsledkem použití jiných resolvujících kyselin, než je kyselina D- nebo L-vinná, může být částečné štěpení sloučeniny vzorce II, například kyseliny benzoové nebo kyseliny sírové. Nicméně postup podle vynálezu s použitím kyseliny D- nebo L-vinné v ethylacetátu nebo vodném ethylacetátovém rozpouštědle poskytuje vyšší optické čistoty sloučeniny vzorce II.
Enantiomemí čistoty produktů byly stanoveny vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii (HPLC). Enantiomery sloučeniny vzorce II byly odděleny použitím chirální kolony typu celulózy (Chiralcel OJ 25 x 0,46 cm). Mobilní fáze sestávala z ethanolu. Rychlost průtoku byla 0,5 ml/min.
Následující příklady jsou předkládány pro další ilustraci vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazmon
100 g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu bylo přidáno do 2997 ml ethylacetátu, 94,4 ml vody, 77,7 g kyseliny D-vinné a 1,0 g D-vinné soli (-)-6-(4aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu pod dusíkem. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1,5 h. Potom byla směs ohřátá na 65 °C a míchána po 2 h. Horká sraženina byla filtrována a promyta 561 ml ethylacetátu. Sraženina byla smísena se 400 ml vody a pH směsi bylo upraveno na 9 až 10 pomocí NH3. Směs byla ochlazena na 0 °C a míchána po 2 h. Sraženina byla filtrována, promyta třikrát 322 ml studené vody a sušena ve vakuu při 50 °C. Výtěžkem bylo 35 g a poměr (+/-) enantiomerů 93/7. Produkt (35 g) byl dále přidán do 777 ml acetonitrilu a 2,0 g celitu pod dusíkem. Horká sraženina byla filtrována a promyta 33 ml acetonitrilu, který byl přidán do filtrátu. 253 ml acetonitrilu bylo destilováno z filtrátu a získaná směs byla ochlazena na -5 °C. Sraženina byla filtrována, promyta 76 ml acetonitrilu a sušena ve vakuu při 50 °C. Výtěžek byl 24,5 g. Poměr (-/+) enantiomerů byl 96/4 %.
Příklad 2 (-)-6-(4-ammofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu bylo přidáno do 1500 ml ethylacetátu, 46 ml vody, 37,5 g kyseliny D-vinné a 1,0 g D-vinné soli (-)-6-(4-3 CZ 295001 B6 aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1,5 h. Potom byla směs ohřátá na 65 ± 3 °C a míchána po 3 h. Sraženina byla odfiltrována horká a promyta 116 ml ethylacetátu při teplotě místnosti. Sraženina byla smísena s 200 ml vody o teplotě místnosti a pomalu bylo přidáváno 44 g hydrogenuhličitanu draselného v 90 ml vody. Bylo pozorováno, že pH je nad 9,0. Směs byla ochlazena na 0 ± 3 °C a míchána po 2 h. Sraženina byla odfiltrována, promyta třikrát 120 ml studené vody, sušena ve vakuu při 50 ± 5 °C. Výtěžek 17,87 g. Poměr (-(+) enantiomerů byl 90,7/8,6 %.
Příklad 3 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu bylo přidáno do 1500 ml ethylacetátu, 45 ml vody, 37,3 g kyseliny L-vinné. Směs byla ohřátá na 60 °C a míchána po 2 h. Sraženina byla odfiltrována a filtrát byl ochlazen na -10 °C a udržován při této teplotě po 2 h. Sraženina, která krystalizovala z filtrátu, byla filtrována a sušena ve vakuu při 50 °C. Sraženina byla smísena s 200 ml vody při teplotě místnosti a pomalu bylo přidáváno 43 g hydrogenuhličitanu draselného v 90 ml vody. Bylo pozorováno, že pH je nad 9,0. Směs byla ochlazena na 0 °C a míchána po 2 h. Sraženina byla odfiltrována, promyta třikrát 120 ml studené vody, sušena ve vakuu při 50±5°C. Výtěžek 20,61 g. Poměr (-/+) enantiomerů byl 78,7/21,2 %.
Příklad 4 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 30 ml izopropanolu a 0,6 g kyseliny benzoové. Směs byla uvedena do varu až do rozpuštění a ochlazena na teplotu místnosti, kdy produkt krystalizoval. Krystalický produkt byl filtrován a byl stanoven poměr solí enantiomerů kyseliny benzoové. Poměr (+/-) enantiomerů byl 74,1 /25,5 %.
Příklad 5 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 30 ml izopropanolu a 0,48 g koncentrované kyseliny sírové. Směs byla uvedena do varu a ochlazena na teplotu místnosti. Krystalický produkt byl filtrován a byl stanoven poměr enantiomerů síranových solí.
Poměr (+/-) enantiomerů byl 65,1 / 34,9 %.
Příklad 6 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu bylo přidáno do 75 ml ethylacetátu, 3,1 ml vody a 3,73 g kyseliny vinné. Směs byla ponechána ve varu po 3,5 h, sraženina byla filtrována a filtrát byl ochlazen na-10 °c. Sraženina, která krystalizovala z filtrátu,
-4CZ 295001 B6 byla filtrována a sušena ve vakuu při 50 °C. Výtěžek 2,86 g. Poměr enantiomerů solí kyseliny vinné (+/-) 72/27 %.
Příklad 7 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazmonu byl přidán do 20 ml izobutanolu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla uvedena do varu a ochlazena. Vzorek byl odebrán ihned, jak začala krystalizace (při 64 °C). Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 53/46 %. Do směsi bylo přidáno 0,6 ml vody, směs byla uvedena do varu, ochlazena a vzorek byl odebrán při začátku krystalizace (při 64 °C). Poměr enantiomerů L-vinanových solí (-/+) 60/40 %. Opět bylo přidáno do směsi 0,6 ml vody a předchozí postup byl opakován. Produkt začal krystalizovat při 46 °C. Poměr enantiomerů L-vinanových solí (-/+) 56/44 %.
Příklad 8 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-ammofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 60 ml izopropylacetátu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla uvedena do varu a vzorek byl odebrán z nerozpuštěné sraženiny. Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 44/56 %. Do směsi byly přidány 1,2 ml vody, načež se sraženina rozpustila. Směs byla ochlazena a vzorek byl odebrán při začátku krystalizace (při 68 °C). Poměr enantiomerů L-vinanových solí (-/+) 24/76 %.
Příklad 9 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 50 ml ethylacetátu, 0,75 g kyseliny L-vinné a A) 0,5, B) 1,0 nebo C) 1,5 ml vody. Směs byla uvedena do varu a ochlazena. Směs byla filtrována a vzorek byl odebrán ze sraženiny a z filtrátu na začátku krystalizace. Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) :
| Sraženina | Filtrát | Teplota krystalizace, °C | |
| A) | 29/71 | 66/30 | 52 |
| B) | 22/77 | 65/32 | 54 |
| C) | 20/80 | 85/13 | 50 |
Příklad 10 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazmonu byl přidán do 50 ml butylacetátu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla uvedena do varu a ochlazena. Směs byla filtrována a vzorek byl odebrán ze sraženiny a z filtrátu na začátku krystalizace (64 °C). Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 44/55 %.
-5CZ 295001 B6
Příklad 11 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 10 ml acetonu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla zahřívána až do rozpuštění (54 °C) a ochlazena na 0 °C. Vzorek byl odebrán ze sraženiny. Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vínné (-/+) 49/42 %.
Příklad 12 (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu byl přidán do 44 ml acetonitrilu a 0,75 g kyseliny L-vinné. Směs byla uvedena do varu a ochlazena. Vzorek byl odebrán ze sraženiny na začátku krystalizace. Poměr enantiomerů solí kyseliny L-vinné (-/+) 43/50 %.
Claims (2)
1. Způsob optického štěpení racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)pyridazinonu na enantiomery, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
a) uvedení této racemické směsi do kontaktu s D- nebo L-vinnou kyselinou v ethylacetátovém rozpouštědle,
b) odebrání krystalické soli, a
c) popřípadě bazifikaci soli za vzniku odpovídající volné báze.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje do 6% hmotn., výhodně 2 až 4 % hmotn., výhodněji kolem 3 % hmotn. vody.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9606474.6A GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ295001B6 true CZ295001B6 (cs) | 2005-05-18 |
Family
ID=10791141
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021283A CZ295002B6 (cs) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Krystalická polymorfní forma I (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu a způsoby její přípravy |
| CZ19983041A CZ294964B6 (cs) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Způsob přípravy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s optickou čistotou nad 90 % |
| CZ20021282A CZ295001B6 (cs) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Způsob optického štěpení racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021283A CZ295002B6 (cs) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Krystalická polymorfní forma I (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu a způsoby její přípravy |
| CZ19983041A CZ294964B6 (cs) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Způsob přípravy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s optickou čistotou nad 90 % |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180789B1 (cs) |
| EP (3) | EP1619186B1 (cs) |
| JP (3) | JP4179630B2 (cs) |
| AT (3) | ATE299867T1 (cs) |
| AU (1) | AU715887B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708353A (cs) |
| CA (1) | CA2250062C (cs) |
| CZ (3) | CZ295002B6 (cs) |
| DE (2) | DE69739858D1 (cs) |
| DK (2) | DK0894087T3 (cs) |
| ES (3) | ES2343525T3 (cs) |
| GB (1) | GB9606474D0 (cs) |
| HU (1) | HU227541B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA98007851A (cs) |
| NO (1) | NO312193B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332010A (cs) |
| PL (3) | PL189963B1 (cs) |
| PT (3) | PT2143715E (cs) |
| SI (2) | SI0894087T1 (cs) |
| SK (3) | SK285362B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801921T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997035841A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA972729B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| FI973804A7 (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI105389B (fi) * | 1998-04-23 | 2000-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi |
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| US5905078A (en) * | 1998-06-19 | 1999-05-18 | Orion Corporation | Use of a pyridazinone derivative |
| FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| WO2008019057A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of solifenacin intermediate |
| JP5747030B2 (ja) | 2009-07-14 | 2015-07-08 | シプラ・リミテッド | レボシメンダンの製造方法及びその方法で用いる中間体 |
| JP5482926B2 (ja) * | 2011-02-28 | 2014-05-07 | 株式会社リコー | 伝送管理装置 |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
| CN103554033A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法 |
| ITMI20132185A1 (it) * | 2013-12-23 | 2015-06-24 | Edmond Pharma Srl | Polimorfi di levosimendan |
| EP3424908A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1211589A (en) * | 1968-08-06 | 1970-11-11 | Ici Ltd | Enantiomer isolation process |
| AU581324B2 (en) | 1985-07-05 | 1989-02-16 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| FI973804A7 (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
-
1996
- 1996-03-27 GB GBGB9606474.6A patent/GB9606474D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-27 BR BR9708353A patent/BR9708353A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 AT AT97914347T patent/ATE299867T1/de active
- 1997-03-27 CZ CZ20021283A patent/CZ295002B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 ES ES05010245T patent/ES2343525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 WO PCT/FI1997/000196 patent/WO1997035841A2/en active Application Filing
- 1997-03-27 US US09/155,294 patent/US6180789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 HU HU9904150A patent/HU227541B1/hu unknown
- 1997-03-27 ZA ZA9702729A patent/ZA972729B/xx unknown
- 1997-03-27 MX MXPA98007851A patent/MXPA98007851A/es active IP Right Grant
- 1997-03-27 AT AT05010245T patent/ATE465154T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 PL PL97329068A patent/PL189963B1/pl unknown
- 1997-03-27 PT PT09013140T patent/PT2143715E/pt unknown
- 1997-03-27 PT PT05010245T patent/PT1619186E/pt unknown
- 1997-03-27 DE DE69739858T patent/DE69739858D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 DE DE69733748T patent/DE69733748T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 AT AT09013140T patent/ATE525361T1/de active
- 1997-03-27 PL PL97364219A patent/PL190573B1/pl unknown
- 1997-03-27 EP EP05010245A patent/EP1619186B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 DK DK97914347T patent/DK0894087T3/da active
- 1997-03-27 AU AU21626/97A patent/AU715887B2/en not_active Expired
- 1997-03-27 NZ NZ332010A patent/NZ332010A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 SI SI9730713T patent/SI0894087T1/xx unknown
- 1997-03-27 JP JP53406397A patent/JP4179630B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 CZ CZ19983041A patent/CZ294964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 SK SK1316-98A patent/SK285362B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 ES ES97914347T patent/ES2243988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 PT PT97914347T patent/PT894087E/pt unknown
- 1997-03-27 TR TR1998/01921T patent/TR199801921T2/xx unknown
- 1997-03-27 EP EP97914347A patent/EP0894087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 SK SK5035-2005A patent/SK285363B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 SI SI9730798T patent/SI2143715T1/sl unknown
- 1997-03-27 SK SK5004-2006A patent/SK285364B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 EP EP09013140A patent/EP2143715B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 DK DK09013140.0T patent/DK2143715T3/da active
- 1997-03-27 CA CA002250062A patent/CA2250062C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 CZ CZ20021282A patent/CZ295001B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 PL PL97364220A patent/PL190574B1/pl unknown
- 1997-03-27 ES ES09013140T patent/ES2370760T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-25 NO NO19984487A patent/NO312193B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-15 JP JP2008034860A patent/JP4825825B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-08-18 JP JP2011179148A patent/JP5277295B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4825825B2 (ja) | ピリダジノン誘導体の純粋なエナンチオマーの取得方法 | |
| US5424428A (en) | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]pr | |
| IL185576A (en) | Formation and purification of glycopyrronium bromide | |
| EP2454241B1 (en) | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process | |
| JPH10182635A (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体及びその製造方法 | |
| FI109902B (fi) | Menetelmä 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin puhtaiden enantiomeerien valmistamiseksi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170327 |