PL189963B1 - Sposób otrzymywania czynnego optycznie, zasadniczo czystego enancjomeru pochodnej pirydazynonu - Google Patents
Sposób otrzymywania czynnego optycznie, zasadniczo czystego enancjomeru pochodnej pirydazynonuInfo
- Publication number
- PL189963B1 PL189963B1 PL97329068A PL32906897A PL189963B1 PL 189963 B1 PL189963 B1 PL 189963B1 PL 97329068 A PL97329068 A PL 97329068A PL 32906897 A PL32906897 A PL 32906897A PL 189963 B1 PL189963 B1 PL 189963B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- enantiomer
- pyridazinone
- phenyl
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 GDMRFHZLKNYRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 14
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorobenzylidenemalononitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl Chemical group 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical class N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania czynnego optycznie, zasadniczo czystego enancjomeru po- chodnej pirydazynonu (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hy drazono]propanodinitrylu, znamienny tym, ze prowadzi sie etapy, w których: a) rozdziela sie racemiczny 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-piryda zynon metoda wytracenia z kwasem rozdzielajacym w obecnosci rozpuszczalnika, b) dziala sie azotynem sodowym i malononitrylem na odzyskany 6-(4-amino-fenylo) -4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynon, który jest wzbogacony w enancjomer (-), c) zostawia sie w kontakcie z acetonem powstaly [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso -3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitryl, który jest wzbogacony w enancjomer (-), d) usuwa sie osad, e) odzyskuje sie z lugu macierzystego z etapu d) czynny optycznie, zasadniczo czy- sty enancjomer pochodnej pirydazynonu (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pi rydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu metoda krystalizacji. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania czynnego optycznie, zasadniczo czystego enanc.jomem pochodnej pirydazynonu (-)-r[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metvlo-6-okso-3- —j -------j--------·* \zuu >. > ' ' * *
-pirydazynylofenyloj-hydrazonojpropanodinitrylu, czyli sposób otrzymywania enancjomeru (-) związku o przedstawionym poniżej wzorze (I).
Mieszanina racemiczna [[4-(1 ^^-tetrahydro-d-metylo^-okso^-pirydazynylofenylo]hydrazono]propanodinitrylu o wzorze (i) została opisana wcześniej w europejskim opisie patentowym nr Ep 383449 B1 na rzecz zgłaszającego. Wykazano, że związek o wzorze (I) jest silnym środkiem w leczeniu zastoinowej niewydolności serca i wykazuje znaczne, zależne od wapnia, wiązanie do troponiny.
189 963
Ν I
Optycznie czynne enancjomery związku o wzorze (I) zostały opisane wcześniej w europejskim opisie patentowym nr EP 565546 B1 na rzecz zgłaszającego. Wykazano, że siła tonizująca serce jest głównie skutkiem enancjomeru (-) związku o wzorze (I). Ujawniono również sposób wytwarzania czystego enancjomeru (-) związku o wzorze (I) przy zastosowaniu optycznie czystego enancjomeru (-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-inetylo-3(2II)piryd;azynonu związku o wzorze (II) jako związku pośredniego.
Racemiczny związek o wzorze (II) można zsyntetyzować sposobami znanymi w literaturze (J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)). Rozdzielenie racemicznego związku o wzorze (II) okazało się jednak bardzo trudne, ponieważ grupa 4-aminowa w cząsteczce jest słabo zasadowa. Sole 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu z kwasami optycznie czynnymi łatwo hydrolizują przy krystalizacji z powrotem do związku o wzorze (iI) i do związku rozdzielającego, co zakłóca procedurę rozdzielania lub całkowicie ją uniemożliwia.
Oddzielanie czystych enancjomerów związku o wzorze (Π) na chiralnej kolumnie HPLC opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 208518. Jednak ten sposób nie nadaje się do stosowania na skalę przemysłową. Opisano również w literaturze (J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)) enancjoselektywną siedmioetapową syntezę enancjomeru (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu wychodzącą z kwasu (+)-2-chloropropionowego. W tym sposobie całkowita wydajność wynosi tylko 12% z wytworzeniem enancjomeru (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu o czystości optycznej równej 97,2%.
W wyżej wymienionym europejskim opisie patentowym nr EP 565546 B1 stwierdzono, że racemiczny związek pośredni o wzorze (II) można rozdzielić działając kwasem L- lub Dwinowym w nadmiarze na związek o wzorze (II) w 2-propanolu i odzyskując diastereomeryczną sól krystaliczną. Czystość optyczną produktu zwiększano dalej rozpuszczając odzyskany zalkalizowany produkt w dioksanie. Racemiczną pozostałość krystalizowano z dioksanu, a przesącz odparowywano do sucha otrzymując pożądany czysty enancjomer związku pośredniego o wzorze (II). Czysty enancjomer (-) związku o wzorze (I) wytwarzano działając dalej na enancjomer (-) związku pośredniego o wzorze (II) azotynem sodowym i malononitrylem w warunkach kwaśnych, jak opisano w wyżej wymienionym europejskim opisie patentowym nr EP 383449 B1.
Nawet jeśli ten sposób daje czysty enancjomer (-) związku o wzorze (I), to konieczność stosowania szkodliwego dioksanu ogranicza jego stosowalność w wielkiej skali. Przeto istnieje zapotrzebowanie na ulepszony sposób wytwarzania czystego enancjomeru (-) związku o wzorze (I).
Opis rysunków
Figura 1 przedstawia dyfraktogram proszkowy w zakresie 2Θ 3-33° dla polimoriicznej postaci I enancjomeru (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hy~ drazono]propanodinitrylu.
Według wynalazku sposób otrzymywania czynnego optycznie, zasadniczo czystego enancjomeru pochodnej pirydazynonu (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazy4
189 963 nylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu, charakteryzuje się tym, że prowadzi się etapy, w których:
a) rozdziela się racemiczny 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynon metodą wytrącenia z kwasem rozdzielającym w obecności rozpuszczalnika,
b) działa się azotynem sodowym i malononitrylem na odzyskany 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynon, który jest wzbogacony w enancjomer (-),
c) zostawia się w kontakcie z acetonem powstały [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitryl, który jest wzbogacony w enancjomer (-),
d) usuwa się osad,
e) odzyskuje się z ługu macierzystego z etapu d) czynny optycznie, zasadniczo czysty enancjomer pochodnej pirydazynonu (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu metodą krystalizacji.
W sposobie według wynalazku korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się octan etylu, izopropanol, izobutanol, octan izopropylu, octan butylu, aceton lub acetonitryl.
Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się octan etylu.
Korzystnie stosuje się rozpuszczalnik, który zawiera do 6% wagowych, korzystnie 2 do 4% wagowych, korzystniej około 3% wagowych wody.
W sposobie według wynalazku korzystnie jako kwas rozdzielający stosuje się kwas Dlub L-winowy.
Według wynalazku sposób otrzymywania czynnego optycznie, zasadniczo czystego enancjomeru pochodnej pirydazynonu (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu, charakteryzuje się tym, że prowadzi się etapy, w których:
a) zawiesza się w acetonie jako rozpuszczalniku [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitryl, który jest wzbogacony w enancjomer (-),
b) usuwa się osad,
c) odzyskuje się z ługu macierzystego z etapu b) czynny optycznie, zasadniczo czysty enancjomer pochodnej pirydazynonu (-)-|'[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu metodą krystalizacji.
W sposobie według wynalazku korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się aceton zawierający do 2% wagowych wody.
Obecnie stwierdzono, że zasadniczo czysty izomer (-) związku o wzorze (I) można wytworzyć wygodniej i bez dioksanu, jeśli rozdzielanie prowadzi się na dwóch różnych etapach syntezy. Początkowy etap rozdzielania polega na rozdzielaniu racemicznego związku pośredniego o wzorze (II), a końcowy etap rozdzielania polega na rozdzielaniu wzbogaconego enancjomerycznie produktu końcowego związku o wzorze (I). Stwierdzono również, że początkowy etap rozdzielania daje wyższą czystość optyczną związku pośredniego o wzorze (II), jeżeli zamiast 2-propanolu jako rozpuszczalnik stosuje się octan etylu. Ponadto stwierdzono, że składnik występujący w mniejszości w częściowo wzbogaconej mieszaninie enancjomerów produktu końcowego związku o wzorze (I) można wykrystalizować z acetonu.
Szczegółowy opis
Określenie „optycznie zasadniczo czysty” oznacza tu czystość optyczną wynoszącą ponad około 90%, korzystnie ponad 95%, a korzystniej ponad 99%, wyrażoną jako procent nadmiaru enancjomerycznego. Określenia „rozdzielać” i „rozdzielenie” mają objąć zupełne łub częściowe rozdzielenie dwóch enancjomerów optycznych.
Według wynalazku związek racemiczny o wzorze (II) korzystnie rozdziela się poddając mieszaninę racemiczną związku o wzorze (11) z kwasem D- lub L-winowym w octanie etylu jako rozpuszczalniku. Korzystnie octan etylu jako rozpuszczalnik zawiera od 0 do około 6% wagowych, korzystnie od 2 do 4% wagowych, korzystniej około 3% wagowych wody. Korzystnie kwas D- lub L-winowy oraz związek o wzorze (II) stosuje się w ilościach niemal równomolowych. Diastereomeryczne sole enancjomeru (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu z kwasem D-winowym lub odpowiadająca (+)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu z kwasem L-winowym krystalizują z octanu etylu z dobrą wydajnością. Krystaliczną sól diastereomeryczną można odsączyć i uwolnić
189 963 wolną zasadę alkalizując sól na przykład roztworem węglanu potasowego lub amoniakiem. Ług macierzysty można odzyskać po przesączeniu i traktować dalej w celu odzyskania enancjomeru, który nie został poprzednio usunięty metodą odsączenia. Traktowanie może obejmować na przykład chłodzenie ługu macierzystego i odzyskiwanie krystalicznej soli diastereomerycznej.
Typowo produkt otrzymany wyżej opisanym sposobem zawiera około 90% wagowych pożądanego enancjomeru związku o wzorze (II). Czystość produktu można zwiększyć do około 96% wagowych metodą rekrystalizacji. Korzystnym rozpuszczalnikiem do rekrystalizacji jest acetonitryl. Na przykład produkt, który jest wzbogacony w enancjomer (-), rekrystalizuje się dodając produkt do acetonitrylu jako rozpuszczalnika, ogrzewając mieszaninę w temperaturze wrzenia i odsączając osad. Przesącz zatęża się, jeśli to konieczne, i chłodzi w celu wykrystalizowania enancjomeru (-) związku o wzorze (II).
Dla porównania można zauważyć, że sposób rozdzielania w europejskim opisie patentowym nr EP 565546 B1, który obejmuje działanie kwasem L- lub D-winowym w nadmiarze na związek o wzorze (II) w 2-propanolu daje produkt zawierający mniej niż 70% wagowych pożądanego enancjomeru związku o wzorze (II), jeśli na produkt nie działa się później dioksanem.
Częściowe rozdzielenie związku o wzorze (II) można osiągnąć, jak pokazano w przykładach, stosując inne niż octan etylu układy rozpuszczalników. Takie rozpuszczalniki obejmują izopropanol, izobutanol, octan izopropylu, octan butylu, aceton i acetonitryl. Również zastosowanie innych niż kwas D-lub L-winowy kwasów rozdzielających, na przykład kwasu benzoesowego lub kwasu siarkowego, może spowodować częściowe rozdzielenie związku o wzorze (II). Jednakże sposób stosowania kwasu D- lub L-winowego w octanie etylu lub wodnym octanie etylu jako rozpuszczalniku zapewnia najwyższe czystości optyczne związku o wzorze (II) według wynalazku.
Produkt końcowy, enancjomer (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fen^^o]ł^h^<di^ra^^c^r^o]j^i^(^]p£a^c^-dinitrylu o wzorze (I), wytwarza się ze związku pośredniego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu o wzorze (II), który jest wzbogacony w enancjomer (-), metodą reakcji związku pośredniego z azotynem sodowym i malononitrylem w warunkach kwaśnych, jak opisano w europejskim opisie patentowym nr EP 383449 B1. Wtedy odzyskuje się związek o wzorze (I), który jest wzbogacony w enancjomer (-).
Stwierdzono, że składnik obecny w mniejszości w częściowo wzbogaconej mieszaninie enancjomerów związku o wzorze (I) można odsączyć z acetonu, pozostawiając resztę składnika głównego w roztworze. To pozwala odzyskiwać zasadniczo czysty enancjomer (-) związku o wzorze (I) z ługu macierzystego metodą krystalizacji.
Tak więc w celu wytworzenia zasadniczo czystego enancjomeru (-) związku o wzorze (I), uprzednio odzyskany związek o wzorze (I), który jest wzbogacony w enancjomer (-), zawiesza się w acetonie jako rozpuszczalniku, który korzystnie zawiera do 2% wagowych wody. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia, i osad odsącza się. Następnie przesącz zatęża się, jeśli trzeba, i ochładza się do około 0 - (-5) °C. Odzyskuje się wytrącony krystaliczny enancjomer (-) związku o wzorze (I). Produkt typowo zawiera więcej niż 99% wagowych pożądanego enancjomeru (-) związku o wzorze (I), a przeto jest przydatny do stosowania jako lek.
Czystości enancjomeryczne produktów oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Enancjomery związku o wzorze (II) rozdzielano stosując kolumnę chiralną typu celulozowego (Chiracel Oj 25 x 0,46 cm). Faza ruchoma składała się z etanolu. Szybkość przepływu wynosiła 0,5 ml/min. Enancjomery związku o wzorze (I) rozdzielano stosując kolumnę β-cyklodekstrynową (Cyclobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Faza ruchoma składała się z 36% metanolu w wodzie zbuforowanego 1% octanem trietyloamoniowym do pH 6,0. Szybkość przepływu wynosiła 0,8 ml/min.
Ponadto stwierdzono, że wyżej opisane sposoby wytwarzania zasadniczo czystego enancjomeru (-) związku o wzorze (I) dają nową, krystalograficznie czystą postać polimorficzną enancjomeru (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyio-6-okso-3-pirydazynylo)fenylojhydrazonoł-propanodinitrylu, oznaczaną niniejszym dla wygody jako postać polimorficzną I. Ważną zaletą postaci polimorficznej I jest jej wysoka szybkość rozpuszczania w wodzie. Czyni to postać
189 963 polimorficzną I szczególnie przydatną w preparatach farmaceutycznych enancjomeru (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu.
Stwierdzono również, że czystość krystalograficzną postaci polimorficznej I można, jeśli to konieczne, polepszyć ogrzewając enancjomer (-) produktu w temperaturze co najmniej około 70°C przez okres czasu konieczny do utworzenia czystej krystalograficznie postaci polimorficznej I. Przydatna temperatura zwykle mieści się w zakresie od 70 do 160°C, korzystnie 80 do 130°C. Okres czasu typowo leży w zakresie równym 1 do 48 godzin, korzystnie 4 do 24 godzin. To działanie może być częścią procesu suszenia produktu i może być wykonywane pod zmniejszonym ciśnieniem.
Postać polimorficzną I enancjomeru (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu jest scharakteryzowana metoda krystalografii rentgenowskiej. Dyfraktogram proszkowy postaci polimorficznej I w zakresie 2Θ 3-33° przedstawiono na rysunku fig. 1, a dane krystalograficzne zestawiono w tabeli 1.
Dyfraktogram mierzono stosując sprzęt do proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej (XPRD), Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Niemcy). Rentgenowską lampę miedziową (długość fali 0,1541 nm) stosowano przy mocy 40 kV x 40 mA. Próbki do analizy proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej przygotowano luźno zgniatając około 500 mg proszku do właściwego stanu próbki cylindrycznej, która miała średnicę równą 20 mm i wysokość równą około 2 mm. Opracowanie matematyczne dyfraktogramów wykonano przy pomocy pakietu oprogramowania Diffrac AT V3.1. Jako dane wynikowe otrzymano główne dane charakterystyczne dyfraktogramów jako wartości 2Θ i względne intensywności pików.
Tabela 1. Kąty dyfrakcji rentgenowskiej (2 Θ°) i odpowiadające im względne wartości intensywności (tylko wartości % > 5%) dla postaci polimorficznej I.
| Kąt 2Θ (°) | Względna intensywność (%) |
| 8,7 | 5 |
| 9,5 | 23 |
| 12,2 | 34 |
| 15,4 | 25 |
| 15,9 | 40 |
| 17,7 | 72 |
| 18,4 | 8 |
| 19,2 | 9 |
| 20,3 | 27 |
| 21,4 | 8 |
| 21,8 | 8 |
| 23,1 | 36 |
| 24,6 | 12 |
| 25,7 | 100 |
| 27,4 | 64 |
Wartości względnej intensywności mogą się znacznie zmieniać wskutek różnego ustawienia kryształów. Przeto wartości względnej intensywności podane w tabeli 1 można uważać tylko za reprezentatywne dla, na przykład, nie mikronizowanego proszku.
189 963
Następujące przykłady mają dalej zilustrować wynalazek.
Przykład 1 enancjomer (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu
100 g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metyio-3(2H)pirydazynonu dodano do
2997 ml octanu etylu, 94,4 ml wody, 77,8 g kwasu D-winowego i 1,0 g soli kwasu D-winowego i (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury 65°C i mieszano przez 2 godziny. Osad odsączono na gorąco przemyto 561 ml octanu etylu. Osad zmieszano z 400 ml wody i pH mieszaniny doprowadzono za pomocą NH 3 do 9-10. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano przez godziny. Osad odsączono, przemyto trzy razy 322 ml zimnej wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Wydajność wynosiła 35 g, a proporcja enancjomerów (+/-) 93/7%. Następnie produkt (35 g) dodano do 777 ml acetonitrylu i 2,0 g celitu w atmosferze azotu. Osad odsączono na gorąco i przemyto 33 ml acetonitrylu, który dodano do przesączu. Z przesączu oddestylowano 253 ml acetonitrylu, a pozostałą mieszaninę ochłodzono do temperatury -5°C. Osad odsączono, przemyto 76 ml acetonitrylu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Wydajność 24,5 g. Proporcja enancjomerów (-/+) 96/4%.
Przykład 2 enancjomer (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu dodano do 1500 ml octanu etylu, 46 ml wody, 37,5 g kwasu D-winowego i 1,0 g soli kwasu D-winowego i (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydiO-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury 65 ± 3°C i mieszano przez 3 godziny. Osad odsączono na gorąco i przemyto 116 ml octanu etylu o temperaturze pokojowej. Osad zmieszano z 200 ml wody o temperaturze pokojowej i powoli dodano 44 g wodorowęglanu potasowego w 90 ml wody. Sprawdzono, że pH wynosiło ponad 9,0. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0 ± 3°C i mieszano przez 2 godziny. Osad odsączono, przemyto trzy razy 120 ml zimnej wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50 ± 5°C.
Wydajność 17,87 g. Proporcja enancjomerów (-/+) wynosiła 90,7/8,6%.
Przykład 3 enancjomer (-)-6- (4-aminotenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu dodano do 1500 ml octanu etylu, 45 ml wody i 37,3 g kwasu L-winowego. Mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C i mieszano przez 2 godziny. Osad odsączono i przesącz ochłodzono do temperatury -10°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Osad, który wykrystalizował z przesączu, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Osad zmieszano z 200 ml wody w temperaturze pokojowej i powoli dodano 43 g wodorowęglanu potasowego w 90 ml wody. Sprawdzono, że pH wynosiło ponad 9,0. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano przez 2 godziny. Osad odsączono, przemyto trzy razy 120 ml zimnej wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50 ± 5°C. Wydajność 20,61 g. Proporcja enancjomerów (-/+) 78,7/21,2%.
Przykład 4 enancjomer (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu 1 g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu dodano tn dd i-znnrnniinnlii i f) 6 σ Mwacn hrnTznpęnwpcro Miuęaanine ontnwann dn rozmiszczem’ a
W W -Z V ΧΛΧΑ. ·* v 3 v ''ę-· - —· — ----- — X-----------i ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym produkt wykrystalizował. Krystaliczny produkt odsączono i oznaczono proporcję soli kwasu benzoesowego enancjomerów. Proporcja enancjomerów (-/+) 74,1/25,5%.
Przykład 5 enancjomer (-)-6-(4-aminnfenyln)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynnnu 1 g racemicznego 6-(4-amnnnfenylo)-4,5-dihydrn-5-mety)o-3(2H)-pirydazynonu dodano do 30 ml izopropanolu i 0,48 g stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę zagotowano i ochło8
189 963 dzono do temperatury pokojowej. Krystaliczny produkt odsączono i oznaczono proporcję soli siarczanowych enancjomerów. Proporcja enancjomerów (-/+) 65,1/39,4%.
Przykład 6 enancjomer (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu 5 g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu dodano do 75 ml octanu etylu, 3,1 ml wody i 3,73 g kwasu L-winowego. Mieszaninę gotowano przez 3,5 godziny, osad odsączono, a przesącz ochłodzono do temperatury -10°C. Osad, który wykrystalizował z przesączu, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Wydajność 2,86 g. Proporcja soli L-winianowych enancjomerów (-/+) 72/27%.
Przykład 7 enancjomer (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu 1 g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu dodano do 20 ml izobutanolu i 0,75 g kwasu L-winowego. Mieszaninę zagotowano i ochłodzono. Pobrano próbkę, kiedy tylko zaczęła się krystalizacja (w temperaturze 64°C). Proporcja soli L-winianowych enancjomerów (-/+) 53/46%. Do mieszaniny dodano 0,6 ml wody, mieszaninę zagotowano, ochłodzono i na początku krystalizacji (w temperaturze 64°C) pobrano próbkę. Proporcja soli L-winianowych enancjomerów (-/+) 60/40%. Do mieszaniny ponownie dodano 0,6 ml wody i powtórzono poprzednia procedurę. Produkt zaczął krystalizować w temperaturze 46°C. Proporcja soli L-winianowych enancjomerów (-/+) 56 /44%.
Przykład 8 enancjomer (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu 1 g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu dodano do ml octanu izopropylu i 0,75 g kwasu L-winowego. Mieszaninę zagotowano i pobrano próbkę nie rozpuszczonego osadu. Proporcja soli L-winianowych enancjomerów (-/+) 44/56%. Do mieszaniny dodano 1,2 ml wody, po czym osad rozpuścił się. Mieszaninę ochłodzono i na początku krystalizacji (w temperaturze 68°C) pobrano próbkę. Proporcja soli L-winianowych enancjomerów (-/+) 24/76%.
Przykład 9 enancjomer (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu 1 g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu dodano do 50 ml octanu etylu, 0,75 g kwasu L-winowego i A) 0,5, B) 1,0 lub C) 1,5 ml wody. Mieszaninę zagotowano i ochłodzono. Mieszaninę przesączono i pobrano próbki osadu i przesączu na początku krystalizacji. Proporcja soli L-winianowych enancjomerów (-/+) %:
| Osad | Przesącz | Temperatura krystalizacji, | °C |
| A) | 29/71 | 66/30 | 52 |
| B) | 22/77 | 65/32 | 54 |
| C) | 20/80 | 85/13 | 50 |
Przykład 10 enancjomer (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu 1 g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu dodano do 50 ml octanu butylu i 0,75 g kwasu L-winowego. Mieszaninę zagotowano i ochłodzono. Mieszaninę przesączono i na początku krystalizacji (temperatura 64°C) pobrano próbkę. Proporcja soli L-winianowych enancjomerów (-/+) 44/55%.
Przykład 11 enancjomer (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)pirydazynonu 1 g racemicznego ó-(4-aminofenyio)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)piryuazynonu dodano do 10 ml acetonu i 0,75 g kwasu L-winowego. Mieszaninę ogrzano (temperatura 54°C) do rozpuszczenia i ochłodzono do temperatury 0°C. Pobrano próbkę osadu. Proporcja soli L-winianowych enancjomerów (-/+) 49/42%.
189 963
Przykład 12 enancjomer (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu
1g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu dodano do 44 ml acetonitrylu i 0,75 g kwasu L-winowego. Mieszaninę zagotowano i ochłodzono. Na początku krystalizacji pobrano próbkę osadu. Proporcja soli L-winianowych enancjomerów (-/+) 43/50%.
Przykład 13 enancjomer (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu
Enancjomer (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu otrzymany w przykładzie 2 o rozdzieleniu (-/+) równym 96/4% potraktowano azotynem sodowym i malononitrylem, jak opisano w europejskim opisie patentowym nr EP 383449 B1. 10 g odzyskanego [[4-(1,4,5,6-tetahydro-4-metylo-6-okso-3-piIydteznylo)fenylo)hydrtU:ono)prop;anodinitrylu o rozdzieleniu (-/+) równym 96/4% dodano do 150 ml acetonu, 0,9 ml wody, 0,2 g węgla aktywnego i 0,4 g celitu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę i przesączono na gorąco. Osad przemyto 10 ml gorącego acetonu, który dodano do przesączu. Przesącz ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 min. Z przesączu oddestylowano 61 ml acetonu, a pozostałą mieszaninę ochłodzono do temperatury 0 - (-5)°C. Mieszaninę przesączono i przemyto 10 ml zimnego acetonu. Krystaliczny produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Produkt zawierał ponad 99% pożądanego enancjomeru (-), a wydajność wynosiła 6,8 mg. Produkt był zasadniczo czystą krystaliczną postacią polimorficzną I.
Przykład 14 enancjomer (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu
Produkt tytułowy wytworzono jak w przykładzie 13, z tym wyjątkiem, że suszenie prowadzono w temperaturze 100°C przez 5 godzin. Produkt był czystą krystaliczną postacią polimorficzną I.
Przykład 15 enancj omer (-)-[[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3 -pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu
Produkt tytułowy wytworzono jak w przykładzie 13, z tym wyjątkiem, że suszenie prowadzono w temperaturze 120°C przez 18 godzin. Produkt był czystą krystaliczną postacią polimorficzną I.
189 963
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania czynnego optycznie, zasadniczo czystego enancjomeru pochodnej pirydazynonu (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pitydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu, znamienny tym, że prowadzi się etapy, w których:a) rozdziela się racemiczny 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynon metodą wytrącenia z kwasem rozdzielającym w obecności rozpuszczalnika,b) działa się azotynem sodowym i malononitrylem na odzyskany 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynon, który jest wzbogacony w enancjomer (-),c) zostawia się w kontakcie z acetonem powstały [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]-hydrazono]propanodinitryl, który jest wzbogacony w enancjomer (-),d) usuwa się osad,e) odzyskuje się z ługu macierzystego z etapu d) czynny optycznie, zasadniczo czysty enancjomer pochodnej pirydazynonu (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu metodą krystalizacji.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się octan etylu, izopropanol, izobutanol, octan izopropylu, octan butylu, aceton lub acetonitryl.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się octan etylu.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik, który zawiera do 6% wagowych, korzystnie 2 do 4% wagowych, korzystniej około 3% wagowych wody.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako kwas rozdzielający stosuje się kwas D- lub L-winowy.
- 6. Sposób otrzymywania czynnego optycznie, zasadniczo czystego enancjomeru pochodnej pirydazynonu (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu, znamienny tym, że prowadzi się etapy, w których:a) zawiesza się w acetonie jako rozpuszczalniku [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitryl, który jest wzbogacony w enancjomer (-),b) usuwa się osad,c) odzyskuje się z ługu macierzystego z etapu b) czynny optycznie, zasadniczo czysty enancjomer pochodnej pirydazynonu (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu metodą krystalizacji.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się aceton zawierający do 2% wagowych wody.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9606474.6A GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| PCT/FI1997/000196 WO1997035841A2 (en) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329068A1 PL329068A1 (en) | 1999-03-15 |
| PL189963B1 true PL189963B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=10791141
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97364219A PL190573B1 (pl) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Sposób otrzymywania enancjomeru(-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3 (2H)-pirydazynonu |
| PL97329068A PL189963B1 (pl) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Sposób otrzymywania czynnego optycznie, zasadniczo czystego enancjomeru pochodnej pirydazynonu |
| PL97364220A PL190574B1 (pl) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Krystaliczna postać polimorficzna I enancjomeru (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)-fenylo]-hydrazono] propanodinitrylu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97364219A PL190573B1 (pl) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Sposób otrzymywania enancjomeru(-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3 (2H)-pirydazynonu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97364220A PL190574B1 (pl) | 1996-03-27 | 1997-03-27 | Krystaliczna postać polimorficzna I enancjomeru (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)-fenylo]-hydrazono] propanodinitrylu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180789B1 (pl) |
| EP (3) | EP1619186B1 (pl) |
| JP (3) | JP4179630B2 (pl) |
| AT (3) | ATE299867T1 (pl) |
| AU (1) | AU715887B2 (pl) |
| BR (1) | BR9708353A (pl) |
| CA (1) | CA2250062C (pl) |
| CZ (3) | CZ295002B6 (pl) |
| DE (2) | DE69739858D1 (pl) |
| DK (2) | DK2143715T3 (pl) |
| ES (3) | ES2343525T3 (pl) |
| GB (1) | GB9606474D0 (pl) |
| HU (1) | HU227541B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA98007851A (pl) |
| NO (1) | NO312193B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332010A (pl) |
| PL (3) | PL190573B1 (pl) |
| PT (3) | PT894087E (pl) |
| SI (2) | SI2143715T1 (pl) |
| SK (3) | SK285362B6 (pl) |
| TR (1) | TR199801921T2 (pl) |
| WO (1) | WO1997035841A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA972729B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| FI973804A (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI105389B (fi) * | 1998-04-23 | 2000-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi |
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| US5905078A (en) * | 1998-06-19 | 1999-05-18 | Orion Corporation | Use of a pyridazinone derivative |
| FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| WO2008019055A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for optical resolution of 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| JP5747030B2 (ja) | 2009-07-14 | 2015-07-08 | シプラ・リミテッド | レボシメンダンの製造方法及びその方法で用いる中間体 |
| JP5482926B2 (ja) * | 2011-02-28 | 2014-05-07 | 株式会社リコー | 伝送管理装置 |
| CN103554033A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法 |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
| ITMI20132185A1 (it) * | 2013-12-23 | 2015-06-24 | Edmond Pharma Srl | Polimorfi di levosimendan |
| EP3424908A1 (en) * | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| US11760730B2 (en) * | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1211589A (en) * | 1968-08-06 | 1970-11-11 | Ici Ltd | Enantiomer isolation process |
| AU581324B2 (en) | 1985-07-05 | 1989-02-16 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| FI973804A (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
-
1996
- 1996-03-27 GB GBGB9606474.6A patent/GB9606474D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-27 SK SK1316-98A patent/SK285362B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 ZA ZA9702729A patent/ZA972729B/xx unknown
- 1997-03-27 DK DK09013140.0T patent/DK2143715T3/da active
- 1997-03-27 PT PT97914347T patent/PT894087E/pt unknown
- 1997-03-27 PT PT09013140T patent/PT2143715E/pt unknown
- 1997-03-27 PL PL97364219A patent/PL190573B1/pl unknown
- 1997-03-27 DE DE69739858T patent/DE69739858D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 US US09/155,294 patent/US6180789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 CA CA002250062A patent/CA2250062C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 ES ES05010245T patent/ES2343525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 TR TR1998/01921T patent/TR199801921T2/xx unknown
- 1997-03-27 SK SK5035-2005A patent/SK285363B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 DK DK97914347T patent/DK0894087T3/da active
- 1997-03-27 MX MXPA98007851A patent/MXPA98007851A/es active IP Right Grant
- 1997-03-27 PL PL97329068A patent/PL189963B1/pl unknown
- 1997-03-27 JP JP53406397A patent/JP4179630B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 EP EP05010245A patent/EP1619186B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 CZ CZ20021283A patent/CZ295002B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 SI SI9730798T patent/SI2143715T1/sl unknown
- 1997-03-27 AT AT97914347T patent/ATE299867T1/de active
- 1997-03-27 WO PCT/FI1997/000196 patent/WO1997035841A2/en active Application Filing
- 1997-03-27 BR BR9708353A patent/BR9708353A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 ES ES97914347T patent/ES2243988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 NZ NZ332010A patent/NZ332010A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 EP EP97914347A patent/EP0894087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 HU HU9904150A patent/HU227541B1/hu unknown
- 1997-03-27 DE DE69733748T patent/DE69733748T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 CZ CZ19983041A patent/CZ294964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 AU AU21626/97A patent/AU715887B2/en not_active Expired
- 1997-03-27 AT AT09013140T patent/ATE525361T1/de active
- 1997-03-27 ES ES09013140T patent/ES2370760T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 PL PL97364220A patent/PL190574B1/pl unknown
- 1997-03-27 SK SK5004-2006A patent/SK285364B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 SI SI9730713T patent/SI0894087T1/xx unknown
- 1997-03-27 CZ CZ20021282A patent/CZ295001B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 EP EP09013140A patent/EP2143715B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 PT PT05010245T patent/PT1619186E/pt unknown
- 1997-03-27 AT AT05010245T patent/ATE465154T1/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-25 NO NO19984487A patent/NO312193B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-15 JP JP2008034860A patent/JP4825825B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-08-18 JP JP2011179148A patent/JP5277295B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4825825B2 (ja) | ピリダジノン誘導体の純粋なエナンチオマーの取得方法 | |
| JP2635445B2 (ja) | （−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル | |
| JPS58167569A (ja) | 新規ジヒドロピリジン化合物とそれからなる抗阻血、抗高圧剤 | |
| JP4493840B2 (ja) | レボシメンダンの経口組成物 | |
| JPH05194359A (ja) | 新規尿素誘導体、その製法と治療用途 | |
| EP2454241B1 (en) | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process | |
| JPS61176586A (ja) | 新規な１，６‐ナフチリジノン誘導体 |