SA04250255B1 - مشتقات اندول مستبدلة لعمل تركيبات صيدلانية لعلاج امراض يسببها بروستجلاندين d2 - Google Patents

مشتقات اندول مستبدلة لعمل تركيبات صيدلانية لعلاج امراض يسببها بروستجلاندين d2 Download PDF

Info

Publication number
SA04250255B1
SA04250255B1 SA04250255A SA04250255A SA04250255B1 SA 04250255 B1 SA04250255 B1 SA 04250255B1 SA 04250255 A SA04250255 A SA 04250255A SA 04250255 A SA04250255 A SA 04250255A SA 04250255 B1 SA04250255 B1 SA 04250255B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
indole
acetic acid
phenoxy
aryl
Prior art date
Application number
SA04250255A
Other languages
English (en)
Inventor
روجر فيكتور بونيرت
انطوني رونالد كوك
تيموثي جون لوكير
روكسانا تاسنيم محمد
ستيفن توم
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA04250255B1 publication Critical patent/SA04250255B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات إندول indole بها استبدال مفيدة كمركبات صيدلانية في علاج الاضطرابات التنفسية respiratory disorders.

Description

Y
D2 ‏مشتقات اندول مستبدلة لعمل تركيبات صيدلانية لعلاج امراض يسببها بروستجلاندين‎
Substituted indole derivatives for pharmaceutical compositions for treating mediated by prostaglandin d2 diseases ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يتعلق الاختراع بمركبات إندول 100016 بها استبدال مفيدة كمركبات صيدلانية لعلاج الاضطرابات‎ ‏تحتوي عليها وبعمليات لتحضيرها.‎ AY ane ‏وبتركيبات‎ respiratory disorders ‏التنفسية‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ ° ‏عن طرق للتعرف على مركبات مفيدة في علاج‎ ١54 ‏تكشف براءة الاختراع الأوربية رقم‎ ‏وهو مجموعة ترابطيّة للمستقبل اليتيم‎ Ung ‏عاملاً‎ prostaglandin D2 ed ‏حالات مرضية يكون‎ ‏تكشف براءة الاختراع البريطانية رقم 19714874 عن سلسلة من المركبات يقال أن لها‎ .CRThy ‏ومضاد للحمى (مخفض للحرارة). وقد اتضح الآن؛ وبطريقة‎ AU ‏نشاط مضاد للالتهاب ومسكن‎ ‏معينة تكون فعالة عند مستقبل ال‎ indole acetic acids ‏مثيرة للدهشة؛ أن أحماض أسيتيك إندول‎ Ve ‏وتبعاً لذلك فإنه يتوقع أن تكون مفيدة موضعياً في علاج الأمراض التنفسية المختلفة؛ بما في‎ «CRT, .COPD asthma ‏ذلك الربو‎ ‏ولهذاء فإن الاختراع يقدم في سمة أولى مركباً بالصيغة (1) أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه.‎
YAVA
دس 0 ض ل ‎R N‏ ‎Og?‏ ‎o‏
‎AR‏ واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارما من بين ‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ أو ‎CN‏ أو ‎SOR* 4 nitro‏ أر ‎J OH‏ كه أر تكسم أر ‎J SONRRS‏ ‎CONR’R®‏ أو ‎NR°R®‏ أر ‎NR*SOR*‏ أر ‎NR°COR® J NRPSO,NR’R®‏ أر ‎J NR°COR®‏ ‎aryl ٠‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس أو ‎alkenyl C2-Co‏ أو ‎alkynyl Cp-Cs‏ أو ‎alkyl Cig‏ ؛المجموعات الخمسة الأخيرة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مواد الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎halogen‏ ولت ‎y NR°CO;R* s NR’SO,R*‏ 113002 رثن 5 ‎(NR’R®‏
‎aX Cus 5087‏ صفر أو ‎١‏ أو ‎of‏ ‏ع هي ‎halogen i hydrogen‏ أر ‎CN‏ أر ‎CONR’R® J SO,R*‏ أر ‎CH;0H‏ أر ‎J CH,0R*‏ ‎alkyl Crp ٠‏ ؛ المجموعة الأخيرة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مواد الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من ذرات ‎OR® 5 halogen‏ و018785 ‎X Cua S(O)xR7‏ هي صفر أو ‎١‏
‏أو 7؛ تع هي ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس كل منهما بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مواد الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ أو ‎CN halogen‏ أو ‎nitro‏ أو ‎OH‏ ‏مد ‎J SOR! J‏ كو § ‎SO,NR’R® 4 SOR* 4 SR*‏ أر ‎NHSO,R* J NR°R® J CONR’R®‏ ‎J NR'COR* 4 NR'COR' 4 NR'SO,R* J NHCOR' J NHCOR® J‏ ‎YAVA‏
_ ¢ _ ‎NH‏ مر ‎NRR® alkyl‏ أو ‎alkenyl C2-Ce‏ أو ‎alkynyl C2-Cs‏ أو ‎alkyl Crs‏ « المجموعات الثلاث الأخيرة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارما بشكل مستقل من بين ذرات ‎halogen‏ ول و0853 ‎Cua 80(<87 (NR’R®5‏ # - صفر أو ‎١‏ ‏أو ‎¢Y‏ ‏° فج تمثل ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس أو ‎alkyl Cig‏ ¢ كل منها قد يوجد بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من بين ذرات ‎halogen‏ ‏أو ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس أو ‎ORY‏ أو ‎OH‏ أو ‎NR''R"‏ أو 9083 ‎X Cus)‏ = صفر ‎١ 4‏ أر ‎CONRMR' J )١‏ أر ‎J NRMCOR'S‏ لعا عتم أر ‎ON § NRYSOR'‏ أو ‎nitro‏ ¢ ‎٠‏ تبروكعج تمثلان بشكل مستقل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl Cig‏ أو ‎aryl‏ أو 1 غير متجانس؛ المجموعات الثلاث الأخيرة اللواتي قد يوجد بهن استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارهن بشكل مستقل من بين ذرات ‎halogen‏ أر ‎OR® J aryl‏ ‎CONRM™R™ J NR"“R"‏ أو عي أى ‎ON J NR¥SOR” § SONR“R"‏ أو ‎nitro‏ . ‎\o‏ أو تبر ركع سوياً مع ذرة 08 التي ترتبطان بها يمكنهم تكوين حلقة تحتوي على من © إلى 8 حلقات مشبعة غير متجانسة تضم بشكل اختياري واحدة أو أكثر من الذرات التي يتم ‎Lalas)‏ ‏من بين 0 و*(5)0 حيث #2 - صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو ‎NR‏ وهي نفسها بها استبدال اختياري من ‎alkyl Cis‏ ¢ الا
م_ م _-
clade ‏غير‎ aryl ‏أو مجموعة‎ aryl ‏أو‎ alkyl Ci-Co ‏تمثلان بشكل مستقل مجموعة‎ RP RY ‏؛‎ halogen ‏كل منهن قد يوجد بها استبدال اختياري بذرات‎
‎R®‏ تمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎C(O)R®‏ أو ‎alkyl Ci-Ce‏ (بها استبدال اختياري بذرات ‎halogen‏ أو ‎(aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس ‎lg)‏ استبدال اختياري بال
‎¢( halogen ©
‏كل من ‎R®‏ وقلع و الج وقلع ‎JA RY RY,‏ بشكل مستقل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl ©,-©‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس ‎JS)‏ منهن قد يوجد بها استبدال اختياري بذرات ‎halogen‏ )؛ و :
‏كي هي ‎hydrogen‏ أن من ‎alkyl‏ أو ‎alkyl C4-COIC,‏ أو 000170 ‎cus alkyl‏ لا هي 0
‎.NR’ ‏أو‎ \ ٠ ‏إذا لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك؛ فإن أي مجموعة‎ Aad) ‏في سياق الكلام عن المواصفات‎ ‏في مجموعة استبدال قد تكون خطية أو متفرعة‎ alkenyl ‏أو‎ alkyl ‏أو شق‎ alkenyl ‏أو‎ alkyl
‏أو حلقية.
‏مجموعة ‎aryl‏ هي ‎phenyl‏ أو ‎naphthyl‏ . ‎١‏ مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس كما تم استخدامها في هذا الطلب تم تعريفها على أنها حلقة عطرية خماسية أو سداسية أو سباعية أو يمكن أن تكون ‎TV‏ أو 7؛ 0— مجموعة حلقية مزدوجة ملتحمة؛ كل من الحلقة الأحادية أو الحلقة المزدوجة تحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من بين 11 و8 و0. من أمثلتها: خالا
‎pyridine, pyrimidine, thiazole, oxazole, pyrazole, imidazole, furan, isoxazole, pyrrole,‏ ‎isothiazole and azulene, naphthyl, indene, quinoline, isoquinoline, indole, indolizine,‏ ‎benzo[b}furan, benzo[b]thiophene, 1H-indazole, benzimidazole, benzthiazole,‏ ‎1,2benzisothiazole, benzoxazole, purine, 4H-quinolizine, cinnoline, phthalazine,‏ ‎quinazoline, quinoxaline, 1,8-naphthyridine, pteridine and quinolone. °‏ الحلقات الحلقية غير المتجانسة كما تم تعريفها بالنسبة لكل من 8 و85 يقصد بها حلقات غير متجانسة مشبعة؛ من أمثلتها: ‎morpholine, thiomorpholine, azetidine, imidazolidine, pyrrolidine, piperidine and‏ ‎piperazine.‏ ‎٠‏ مصطلح ‎alkyl‏ عندما يكون منفردا أو جزءا من مجموعة أخرى؛ يشتمل على مجموعات ‎alkyl‏ ‏حلقية أو متفرعة ذات سلسلة مستقيمة. يفضل أن تكون ‎R'‏ هي 1570:0860 أو ‎halogen‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس أو ص0 أو ‎alkyl‏ أو ‎cyano‏ أى ‎CONR’R®‏ أر ‎alkyl SO, J SONR'R®‏ أو 118808 أو ‎NRCOR*‏ أو 0 والأفضل أن تكون ‎R!‏ همي ‎hydrogen‏ أو ‎chlorine‏ أر ‎fluorine‏ أو م 11115046 ‎NHSO,Et Jf‏ أر ‎SO,Me‏ أر ‎pyrazinyl § NHCOMe J CF;‏ أو ‎NHSO,NMe,‏ ‏المجموعة ‎R!‏ يمكن أن تتواجد عند أي موضع مناسب على حلقة الإندول ‎indole ring‏ » يفضل أن تتواجد المجموعة أ عند الموضع ؛ أو 0 يفضل أن تكون ‎R?‏ هي ‎alkyl Ci‏ والأفضل ‎methyl‏ . الا
من المناسب أن تكون 183 هي ‎phenyl‏ أو ا غير متجانس مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانس المناسبة تشتمل على 7 7- أو 6 0 من أنظمة الحلقات العطرية الحلقية المزدوجة الملتحمة التي تحتوي بشكل اختياري على ثلاث ذرات غير متجانسة يتم اختيارها من بين ‎nitrogen‏ أو ‎of oxygen‏ كبريت ‎sulphur‏ أو حلقة بها من © إلى ‎V‏ حلقات غير متجانسة تحتوي على واحدة ‎٠‏ أو أكثر من الذرات غير المتجانسة يتم اختيارها من بين ‎oxygen J nitrogen‏ أو كبريت ‎sulphur‏ كما تم وصفه من قبل. عندما تكون 83 حلقة غير متجانسة؛ فإن الذرة (الذرات) غير ' المتجانسة يمكن أن تتواجد عند أي موضع في الحلقة. مجموعة الاستبدال يمكن أن تتواجد على أي موضع مناسب من حلقة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير المتجانس. ‎٠‏ يفضل أن ‎Rossa‏ هي ‎phenyl‏ بها استبدال بذرات ‎halogen‏ أو مجموعات 01135785 أو ‎SO,NR°R®‏ أو ‎cyano‏ أو ‎.SO,R*‏ مجموعة (مجموعات) الاستبدال قد تتواجد على أي موضع من حلقة الفينيل ‎phenyl ring‏ . الأفضل أن تكون مجموعات الاستبدال هي ‎chlorine‏ أو ‎SO,‏ ‎alkyl‏ أو 00110 ‎Cys) alkyl‏ مجموعة ‎alkyl‏ 3 تكون خطية أو متفرعة وبها استبدال اختياري ب: 1088785 أو 60877) ‎Rf‏ هي ‎cyano‏ . الأكثر تفضيلاً أن تكون مجموعات ‎١٠‏ الاستبدال هي ‎CONHEt J CONHMe 4 SO;Me 4 chlorine‏ أر ‎CONHPr‏ أن ‎NH(CH,);‏ ‎NH,‏ أر ‎cyano‏ . يفضل أن تتواجد مجموعة الاستبدال عند الموضع -؛ من حلقة الفينيل ‎phenyl ring‏ . تشتمل المركبات المفضلة في الاختراع على:- ‎3-(4-Chlorophenoxy)-5 -fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid;‏ ‎5-Fluoro-2-methyl-3 -[4-(methylsulfonyl)phenoxy] -1H-indole-1-acetic acid;‏ ‎YAVA‏
- ‏م‎ ‎3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1H-indole-1 -acetic acid; 4-(Acetylamino)-3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid; 3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)- 1H-indole-1-acetic acid; 3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-5-(trifluoromethyl)- 1 H-indole- 1 -acetic acid; 3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]- 1H-indole-1-acetic acid; ° 3-(4-Chlorophenoxy)-5-[(ethylsulfonyl)amino]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid; 3-(4-Carboxyphenoxy)-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid; 5-Fluoro-2-methyl-3-[4-[(methylamino)carbonyl]phenoxy]- 1H-indole-1-acetic acid; 3-[4-[(Ethylamino)carbonyl]phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid; 5-Fluoro-2-methyl-3-[4-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenoxy]-1H-indole-1-acetic ١ acid, 3-(4-Carboxyphenoxy)-5-chloro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid, 5-Fluoro-3-[4-(methoxycarbonyl)phenoxy]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid, 5-Chloro-3-[4-(methoxycarbonyl)phenoxy]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid; 5-Chloro-2-methyl-3-[4-[(methylamino)carbonyl]phenoxy]- 1H-indole-1-acetic acid, \o 5-Chloro-3-[4-[(ethylamino)carbonyl]phenoxy]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid; ‏خلا‎
Sodium 5-Chloro-2-methyl-3-[4-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenoxy]- 1H-indole- 1-acetate; 3-[4-[[(2-Aminoethyl)amino]carbonyl]phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid; 2,5-Dimethyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1H-indole-1-acetic acid, ° 2-Methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-5-(trifluoromethyl)-1H-indole-1-acetic acid; 5-Chloro-[J,2-dimethyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1H-indole- 1-acetic acid, 5-Cyano-2-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1H-indole-1-acetic acid; 3-(4-Chlorophenoxy)-4-[(ethylsulfonyl)amino}-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid, 3-(4-Chlorophenoxy)-4-[[(dimethylamino)sulfonylJamino]-2-methyl-1H-indole-1-acetic ٠١ acid; 3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-pyrazinyl-1H-indole-1-acetic acid; 3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-[[(1-methylethyl)sulfonyl]amino]-1H-indole- 1-acetic acid; 3-[4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid, Vo 3-[4-(Ethylsulfonyl)phenoxy}-5-fluoro-2-methyl-1 Heindole. 1-acetic acid;
0 J; 14-(Ethylsulfonyhphenoxy]-2-methyl.3-{trifluoromethyl)- 1H-indole-1-acetic acid;
‎Ve —‏ — ‎-(4Cyanophenoxy)-2-methyl-5 -(trifluoromethyl)-1H-indole-1 -acetic acid;‏ 3 ‎3-(4-Cyanophenoxy)-5 -fluoro-2-methyl-1H-indole-1 -acetic acid;‏ وأملاح مقبولة صيد لانياً منها. وهناك مركبات معينة من مركبات الصيغة ‎(D)‏ لها القدرة على التواجد في شكل أيزومرات تجاسم ‎stereo isomeric ©‏ . سيكون من المفهوم أن الاختراع يتضمن كل الأزومرات الهندسية والضوئية ‎geometric and optical isomers‏ لمركبات الصيغة ‎(I)‏ ومخلوطات منها بما في ذلك الراسمات 5 . المركبات الصنوية 35 ومخلوطات ‎Lie‏ تشكل أيضاً ‎(52a)‏ سمات الاختراع الحالي . قد يتحول مركب الصيغة ‎(D)‏ المذكورة عاليه إلى ملح مقبول صيدلائياً أو ذوابة ‎die‏ تفضل ملح ‎٠‏ إضافة أساسي مثل : ‎ammonium, sodium, potassium, calcium, aluminium, lithium, magnesium, zinc,‏ ‎benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, ethyldiamine,‏ ‎meglumine, tromethamine or procaine.‏ أو ملح إضافة ‎aan‏ مثل : ‎hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, \o‏ ‎oxalate, methanesulphonate or p-toluenesulphonate.‏ الأملاح المفضلة تشمل أملاح ‎ammonium sodium‏ . خالا
‎١١ -‏ - في سمة ثانية؛ يقدم الاختراع مركب بالصيغة (04 أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة منه مركبات الصيغة ‎(A)‏ عبارة عن مجموعة فرعية من مركبات الصيغة ‎(I)‏ المذكورة عاليه: 0 ‎OH‏ ا : ‎R N‏ 0-3 )0 حيث: ‎٠‏ لج هي واحدة أو أكثر من مواد الاستبدال التي يتم اختيارها من بين ‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ أو ‎CN‏ أو ‎SOR 4 nitro‏ أر ‎OH‏ أر ‎OR'‏ أر ‎S(O)xR*‏ أر ‎SO;NR’R®‏ آر ‎J CONRR®‏ ‎NR’SOR’ J NR°R®‏ أر ‎NR’SO,NR'R®‏ أر ‎NR’COR*‏ أر ‎aryl J§ aryl § NR°COR®‏ غير متجانس أو ‎alkenyl Cp-Cs‏ أو ‎alkynyl Co-Cs‏ أو ‎alkyl Cr‏ ¢ المجموعات الخمسة الأخيرة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مواد الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل ‎٠‏ من ‎halogen‏ ول 1100011750 1122608 5 ‎S(0)xR” (NR’R®5 OR®‏ حيث ‎aX‏ صفر أو ‎١‏ أو ‎oY‏ ‎R?‏ هي ‎hydrogen‏ أممغيملقط أر ‎CONR’R® J SO,R* J CN‏ أر ‎CH,OR* 4 CH,0H‏ أو ‎«alkyl Cig‏ يمكن أن يكون في المجموعة الأخيرة استبدال بواحدة أو أكثر من مواد الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من ذرات ‎halogen‏ و085 و2025 08 ‎X Cus‏ هي ‎١٠‏ صفر أو ١أو‏ ؟؟؛ ‎YAVA‏
- ١ ‏غير متجانس كل منهما بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مواد‎ aryl ‏أر‎ aryl ‏تع هي‎
OH ‏أو‎ nitro ‏أو‎ CN ‏أو‎ halogen ‏أو‎ hydrogen ‏الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من‎ ‏لمممويريز‎ J NR°R® ‏أر‎ CONR’R® ‏أر‎ SO,NR’R® ‏أو‎ SOR* ‏أو‎ SR* ‏أو 08 أو‎ SOR’ ‏أو‎ ‎J NR'COR' J NR'COR' J 1203 J NHCOR' J NHCOR® J ‏؛ المجموعات‎ alkyl Cg ‏أو‎ alkynyl Co-Cs si alkenyl C2-Cs ‏أو‎ NRR® alkyl Cis NH ٠ ‏الثلاث الأخيرة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارهما‎ ١ ‏صفر أو‎ =X Cus SOR’ (NR'Rs OR® 5 CN 5 halogen ‏بشكل مستقل من بين ذرات‎ ¢Y ‏أو‎ ‏كل منها قد يوجد بها استبدال اختياري‎ «alkyl Cig ‏غير متجانس أو‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏تمثل‎ R halogen ‏بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من بين ذرات‎ ٠
Jia = X Cus) SOR” ‏أو‎ NR''R" J OH ‏أو‎ ORY ‏غير متجانس أو‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏أو‎ ‎JON J NR“SOR" 4 SONR“R'" ‏“لوعي أى‎ J CONRMR™S J (Y ‏أ‎ ١ 4 ¢ nitro ‏غير‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏أو‎ alkyl Cig dc sana ‏أو‎ hydrogen ‏وكج تمثلان بشكل مستقل ذرة‎ R® ‏متجانس؛ المجموعات الثلاث الأخيرة اللواتي قد يوجد بهن استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من‎ Vo
OR® ‏أو‎ aryl J halogen ‏مجموعات الاستبدال يتم اختيارهن بشكل مستقل من بين ذرات‎ ‏أو‎ CN J NR¥SOR' J SONR™R® J NR'COR” J CONRM™R" J NRMR" . nitro ‏أو‎ ‎YYVA
‎R®‏ و85 سوياً مع ذرة ‎A nitrogen‏ ترتبطان بها يمكنهم تكوين حلقة تحتوي على ‎Oe‏ إلى 8 حلقات مشبعة غير متجانسة تضم بشكل اختياري واحدة أو أكثر من الذرات التي يتم اختيارها من بين 0 و*(5)0 حيث ‎X‏ = صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو “118 وهي نفسها بها استبدال اختياري من ‎alkyl Cis‏ ؛ ‎RP,RT ٠‏ تمثلان بشكل مستقل ‎alkyl C-Co Ae sane‏ أو ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير ‎(late‏ ‏كل منهن قد يوجد بها استبدال اختياري بذرات ‎halogen‏ ¢ ‎R®‏ تمثل 5,5 ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎C(O)R®‏ أو ‎alkyl Ci-Cs‏ (بها استبدال اختياري بذرات ‎(aryl halogen‏ 0 مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس (بها استبدال اختياري بال ‎halogen‏ (¢ ‎٠‏ كل من 8 ولع ‎JAG RPS RUS RZ RIG‏ بشكل مستقل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl Ci-Cs‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس (كل منهن قد يوجد بها استبدال اختياري بذرات ‎halogen‏ )؛ و ‎RY‏ هي هيدؤروجين ‎alkyl Cig of‏ أو ©001-ي ‎alkyl‏ أو 0070م ‎Y cua alkyl‏ هي ‎NR’ J 0‏ ‎ve‏ في سمة أخر ى يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب بالصيغة ‎(I)‏ تتضمن تفاعل مركب بالصيغة (11) أ
—_ ¢ \ _— ‎H‏ 1 ‎R N‏ ‎JR‏ ‎aD‏ ‏حيث: اج و2 وثع كما تم تعريفهم في الصيغة () أو هي مشتقات محمية منهاء مع مركب بالصيغة بطتل: فت 1-0110 ‎٠‏ حيث ‎Ae sane AR‏ تكون إستر ‎Ls‏ هي مجموعة تاركة في وجود ‎ell‏ وبعد ذلك يتم اختيارياً بأي ترتيب: ‎٠‏ إزالة أي مجموعة حماية. ‎٠.‏ تحليل ‎ester RY ic gana‏ بالماء إلى الحمض المناظر . ‎٠‏ تكوين ملح أو ذوابة مقبول صيدلانياً. ‎Ve‏ يمكن تنفيذ التفاعل في مذيبات مناسبة مثل ‎THF‏ أو ‎DMF‏ باستخدام قاعدة ‎sodium hydride Jie‏ أو ‎potassium carbonate‏ أو ما شابه ذلك. المجموعات المناسبة تشمل مجموعات ‎alkyl Cis‏ ‎methyl Ji‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎tertiary-butyl‏ . مجموعة ‎L‏ المناسبة هي مجموعة تاركة مثل ‎halo‏ « في ‎bromo‏ خاص. يفضل أن يكون مركب الصيغة ‎(IIA)‏ هو ‎ethyl‏ أو ‎methyl‏ أو ‎tertiary-butyl bromoacetate‏ . الا
‎o —‏ \ — ‎(Say‏ تنفيذ التحليل الكهربي لمجموعة ‎RY‏ © باستخدام الإجراءات الروتينية؛ مثال ذلك عن طريق تقليبها مع ‎sodium hydroxide‏ مائي أى ‎trifluoroacetic acid‏ . سيكون مقبولاً أن مجموعات وظيفية ‎Aime‏ قد تحتاج إلى أن يتم حمايتها باستخدام مجموعات حماية قياسية. عملية الحماية أو نزع الحماية للمجموعات الوظيفية ‎a‏ تم وصفها فى 0 'مجموعات الحماية في الكيمياء العضوية"؛ الذي صدر عن ‎MC Omie, Plenum Press‏ .1117 (1973) و"مجموعات الحماية في عمليات التخليق العضوية"؛ الطبعة الثالثفةء & ‎T.W.
Greene‏ ‎P.G.M.
Wuts, Wiley - Interscience (1999)‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(ID)‏ عن طريق تفاعل مركب بالصيغة ‎(IID)‏ مع مركب بالصيغة ‎(IV)‏ ‏3 ‎rR! 0 1 oR‏ لا ‎TL rR R?‏ ‎N-NH, N‏ ‎H H‏ \ ج01 ‎an av)‏ حيث: ل18 و1282 و83 كما تم تعريفهم في الصيغة (0). يفضل أن يتم تتفيذ التفاعل في مذيب مناسب مثل ‎ethanol‏ وبعد ذلك ‎dichloromethane‏ أو ‎THF‏ مع ‎PCL;‏ مع التسخين أو عند درجة حرارة الغرفة. ‎١٠‏ أو ‎(Say‏ تنفيذ التفاعل في ‎acetic acid‏ مركبات الصيغ ‎(V) 5 (IV) 3 (ID)‏ متوفرة تجارياً أو يمكن تحضيرها باستخدام الكيمياء القباسية المعروفة جيداً في الفن. الا
3ج . 1 3 ‎oR 8 0‏ 7 ‎N‏ ‎N 1‏ ‎(VD) 00‏ مركبات الصيغة ‎(ID)‏ التي فيها !8 هي 111855017 أو 08 ‎(Say‏ تحضيرها من مركبات الصيغة ‎(VD)‏ التي ‎W ld‏ هي مجموعة ‎amino‏ . المجموعة ‎W‏ تفاعلت مع ‎chlorine sl acetyl‏ ‎sulfonyl chloride ©‏ مناسب في وجود قاعدة ‎triethylamine Jue‏ . 3 3 ‎WwW oR z oR‏ ‎N‏ ‎H H‏ ‎(VID) (VD)‏ مركبات الصيغة ‎(VI)‏ يتم تحضيرها من مركبات الصيغة ‎(VID)‏ التي فيها 7 هي مجموعة ‎Nitro‏ ‏مركبات الصيغة ‎(VID)‏ تم معالجتها بالل في مذيب مناسب ‎methanol Jie‏ « في وجود ‎٠‏ محفز مناسب ‎platinum Jie‏ على فحم. يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(VID)‏ من مركبات بالصيغة ‎(IV) (IID)‏ كما ثم وصفه من قبل. يعتقد أن مركبات معينة بالصيغة ‎(ID)‏ و(71) و(711) 3 ‎(IV)‏ هي مركبات جديدة وتشكل سمة أخر ى للاختراع. في سمة أخرى. يقوم | لاختراع الحالي مركب بالصيغة (1) أو ‎Jie‏ أول أو ملح مقبول صيدلانياً ‎٠‏ أو ذوابة منه للاستخدام في العلاج. ملح
- ١ -
مركبات الصيغة )( لها نشاط كمركبات صيدلانية؛ وبصفة خاصة كموائمات لنشاط مستقبل
‎«CRTh‏ وقد تستخدم في العلاج الطبي والوقائي) للحالات/ الأمراض في الإنسان والحيوانات
‏غير البشرية التي تتفاقم أو يسببها الإنتاج الزائد أو غير المنظم ل 20072 ونواتجه الأيضية.
‏أمثلة هذه الحالات/ الأمراض تشمل:
‎٠‏ يمكن أن يتم استخدام مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cdi‏ في علاج الحالات/
‏الأمراض الآتية:-
‎)١(‏ (الجهاز التتفسي) - أمراض إنسداد المسالك الهوائية ‎Obstructive diseases‏ وتشمل: الربو ‎asthma‏ ؛ ويشمل الربو الشعبي ‎«bronchial‏ والتحساسي 186 ؛ والباطني ‎intrinsic‏ وخارجي المنشأ ‎extrinsic‏ ¢ والناشئ عن المجهود؛ والناشئ عن تعاطي
‎٠١‏ عقاقير (مثل الأسبرين ‎aspirin‏ ؛ وعقاقير ‎(NSAID‏ ؛ والربو ‎asthma‏ الناشضئ عن الغبارء والربو ‎plaid asthma‏ والدائم بجميع أنواعه المختلفة في الشدة؛ وأسباب أخرى تسبب فرط استجابة المسالك الهوائية؛ و مرض الانسداد الرثشوي المزمن ‎chronic‏ ‎¢obstructive pulmonary disease (COPD)‏ و التهاب الشعب ‎bronchitis‏ ¢ بمافيه التهاب الشعب بسبب العدوى ؛ والتهاب الشعب بسبب الخلايا البيضاء الآلفة لصبغ
‎Vo‏ الإيوسين ‎infectious and eosinophilic bronchitis‏ ¢ وانتفاخ الحويصلات الهوائية
‎¢ cystic fibrosis ‏والتكليف المتكيس‎ ¢ bronchiectasis ‏؛ وتوسع الشعب‎ emphysema
‏واللحمية ‎sarcoidosis‏ » ورئة المزارع ‎farmer’s lung‏ والأمراض المتعلقة به؛ والالتهاب
‏الرئثوي بسبب فرط الحساسية ‎hypersensitivity pneumonitis‏ ؛ وتكليف الرئة بما فيها
‏التهاب الحويصلات المسبب للتليف مجهول المنشأء والالتهابات الرئوية الخلالية ‎ASI‏
‏أ والتليف بسبب مضاعفات العلاج المضاد لنمو الأورام الحديشة؛ والأمراض المزمنة الا
م١‏ - وتشمل السل ‎tuberculosis‏ وداء الرشاشيات 585 والإصابات الفطرية ‎fungal infections‏ الأخرى؛ ومضاعفات زرع الرنة ‎complications of lung‏ » والاضطرابات الوعائية والتي تسببها الجلطة للجهاز ‎gs Sed‏ ‎evasculitic and thrombotic disorders of the lung vascula‏ وارتفاع الضغط الرئوي ‎pulmonary hypertension °‏ ؛ والفعالية المضادة للسعال ‎antitussive activity‏ وتشمل علاج السعال المزمن المصاحب بالتهاب وإفرازات في المسالك الهوائية؛ والسعال الناشئ عن استخدام أدوية؛ والتهاب الأنف الحاد والمزمن ‎rhinitis medicamentosa‏ ويشمل التهاب الأنف دوائي المنشأ ‎vasomotor rhinitis‏ ؛ والتهاب الأنف الحركي الوعائي؛ والتهاب الأنف التحساسي الدائم والموسمي ‎perennial and seasonal allergic rhinitis‏ ‎٠١‏ ويشمل التهاب الأنف العصبي (حمى القش) ‎¢rhinitis nervosa (hay fever)‏ وداء البوليب الأنفي ‎nasal polyposis‏ ؛ والإصابات الفيروسية الحادة ‎acute viral infection‏ وتشمل البرد العادي ‎common cold‏ أو الإصابة بفيروس المدمج الخلوي التنفسي ‎infection due‏ ‎to respiratory syncytial virus‏ ¢ والإتفلونزا ‎influenza‏ ¢ والفيروس التاجي ‎La)‏ فيه ‎(SARS‏ ¢ وفيروسات الغدد ‎.adenovirus‏ ‎(Y ) \o‏ (العظام والمفاصل ‎(bone and joints‏ التهابات المفاصل المصاحبة لما يلي أو تشتمل عليه مثل التهاب المفاصسل العظمي ‎osteoarthritis‏ / داء المفاصسل العظطمي 58 هه سوء النمو الخلقي للحرقفة الابتدائي والثانوي ‎both primary and‏ ‎secondary to e.g. congenital hip dysplasia‏ ؛ التهاب الفقرات العنقية والقطنية ‎cervical‏ ‎and lumbar spondylitis‏ ؛ وألم الرقبة واسفل الظهر ‎low back and neck pain‏ ¢ ‎Ye‏ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ ومرض ستيل ‎Still's disease‏ ¢ واعتلالات الفقرات والمفاصل السالبة للمصل ‎seronegative spondyloarthropathies‏ الا
‎ya -‏ - مثل التهاب الفقرات المسبب للتيبس ‎ankylosing spondylitis‏ ¢ والتهاب المفاصل بسبب الصدفية ‎psoriatic arthritis‏ ؛ والتهاب المفاصل النشط؛ واعتلال الفقرات والمفاصسل الذي لا يمكن تمييزه؛ والتهاب المفاصل المنتن واعتلالات مفاصسل ‎infection-related‏ ‎arthopathies‏ واضطرابات ‎bone disorders plac‏ تتعلق بمرض آخر مثل السل ‎tuberculosis °‏ ¢ وتشمل مرض بوت ‎Potts’ disease‏ ؛ ومتلازمة بونسيت ‎Poncet’s‏ ‎syndrome‏ ؛ والتهاب الغشاء الزلالي المزمن بسبب تواجد بلورات أملاح ‎acute and‏ ‎chronic crystal-induced synovitis‏ ويشمل نقرس اليورات ‎urate gout‏ ¢ ومرض ترسب بيروفوسفات الكالسيوم ‎calcium pyrophosphate deposition disease‏ « والتهاب الوتر والكيس الزلالي والغشاء الزلالي بسبب أباتيت الكالسيوم ‎calcium apatite related‏ ‎tendon ٠١‏ ¢ ومرض بهجت ‎Behcet's disease‏ ؛ ومتلازمة سجوجرين الابتدائية والثانوية ‎primary and secondary 5 syndrome‏ ؛ والتصلب الجهازي ‎systemic sclerosi‏ وتصلب الجلد المحدود ‎limited scleroderma‏ ¢ والذئبة الحمراء الجهازية ‎systemic‏ ‎lupus erythematosus‏ ¢ ومرض النسيج الضام المختلط ‎mixed connective tissue‏ ‎disease‏ ¢ ومرض النسيج الضام الذي لا يمكن تمييزه ‎undifferentiated connective‏ ‎tissue disease Vo‏ ؛ واعتلالات العضلات الالتهابية ‎inflammatory myopathies‏ وتشمل الالتهاب الجلدي العضلي ‎dermatomyositits‏ ؛ والتهاب العضلات المتعدد ‎polymyositis‏ ‎<Polymalgia thumatica 5 ¢‏ والتهاب مفاضل ‎juvenile arthritis dpa‏ ويشمل التهابات المفصل التلقائية مهما كان موضع المفصل والمتلازمات المصاحبة ‎cle)‏ والحمى الروماتزمية ومضاعفاتها الجهازية ‎rheumatic fever and its systemic complications‏ ‎Y.‏ ؛ والتهابات الأوعية 95 وتشمل التهاب شرايين ‎LAY‏ العملاقة ‎giant cell‏ ‎arteritis‏ » والتهاب شرايين تاكاياسى ‎Takayasu's arteritis‏ « ومتلازمة تشرج — ‎YYVA |‏
‎oy. —‏ ستراوس ‎Churg-Strauss syndrome‏ ؛ والتهاب الشرايين المتعدد العحقدي ‎polyarteritis‏ ‎nodosa‏ « والتهاب الشرايين المتعدد المجهري ‎microscopic polyarteritis‏ « والتهابات ‎ie‏ المصاحبة للإصابة ‎vasculitides associated with viral infectiondum 5 ill‏ تت وتفاعلات فرط الحساسيةيدم0عة6+ ‎«hypersensitivity‏ والجلوبيولينات البردية ‎cryoglobulins °‏ ؛ وأشباه البروتينات ‎paraproteins‏ ؛ وألم أسفل الظهر صتودم ‎low back‏ ؛ وحمى البحر ‎«Familial Mediterranean feversalinall (aul‏ ومتلازمة مكل-ويلز ‎Muckle-Wells syndrome‏ ¢ وحمى الأيرلندي المعتادة ‎Familial Hibernian Fever‏ « ومرض كيكوشي ‎Kikuchi disease‏ ؛ وآلام المفاصل بسبب الأدوية ‎drug-induced‏ ‎arthalgias‏ والتهابات ‎٠ tendonititides JG sY!‏ واعتلالات العضلات ‎myopathies‏ . ‎(Y) ٠‏ (الجلد ‎(skin‏ الصدفية ‎psoriasis‏ ؛ والتهاب الجلد الاستشرائي ‎atopic dermatitis‏ « والتهاب الجلد ‎contact dermatitis ell‏ أو التهابات الجلد الإكزيمية ‎eczematous‏ ‏45 الأخرىء وتفاعلات فرط الحساسية من النوع متأخر المفعول ‎delayed-type‏ ‎hypersensitivity reactions‏ ¢ والتهابات الجلد بسبب النباتات أو اللضوء ‎phyto- and‏ ‎photodermatitis‏ ¢ والتهاب الجلد بسبب السيلان الدهني ‎seborrhoeic dermatitis‏ ؛ ‎Vo‏ والتهاب جلدي شبه حلائفي ‎dermatitis herpetiformis‏ ؛ والحزاز المسطح ‎lichen‏ ‎planus‏ ¢ وحزاز مصحوب بتصلب ناتج عن ‎lichen sclerosus et atrophica_ysexall‏ « واعتلال جلدي صديدي ناشئ عن الغرغرينا ‎cpyoderma gangrenosum‏ ولحمانية الجلد ‎skin sarcoid‏ « وذثبة حمراء ‎40d‏ قرصية ‎discoid lupus erythematosus‏ ؛ والفقاعي ‎pemphigus‏ « وشبه الفقاعي ‎pemphigoid‏ « وانحلال البشرة الفقاعي ‎epidermolysis‏ ‎bullosa Ye‏ + والأرتيكاريا ‎urticaria‏ ¢ واستسقاء وعائي ‎angioedema‏ ¢ والتهاب الأوعية ‎vasculitides‏ والطفح الوردي السام ‎toxic erythemas‏ « وكثرة الخلايا البيضاء الآلفة الا
‎١ -‏ - لصبغ الإيوسين في الجلد ‎cutaneous eosinophilias‏ والتعلبة الجزئية ‎«alopecia areata‏ والصلع الرجالي ‎male-pattern baldness‏ ؛ ومتلازمة سويت ‎Sweet's syndrome‏ ومتلازمة ويبر - كريستيان ‎٠ Weber-Christian syndrome‏ والطفح الوردي متعدد الأشكال ‎erythema multiforme‏ ؛ والتهاب النسيج الخلالي المعدي وغير المعدي؛ ‎both infective and non-infective °‏ والتهاب اللحمة ‎panniculitis‏ ؛ والسرطان الليمفاوي الجلدي ‎cutaneous lymphomas‏ ¢ وسرطان الجلد بخلاف الورم الأسود ‎¢non-melanoma skin cancer‏ وإصابات أخرى ناتجة عن سوء النمو؛ واضطرابات ناشئة عن العقاقير تشمل أنواع الطفح الدائم بسبب استخدام عقار. (؛) (العيون ‎(eyes‏ التهاب الجفن ‎blepharitis‏ ؛ والتهاب الملتحمة ‎conjunctivitis‏ ويشمل ‎yo‏ الرمد التحساسي الدائم ‎a‏ التحساسي الربيعي ‎perennial and vernal allergic‏ ‎conjunctivitis‏ ؛ والتهاب القزحية ‎iritis‏ ¢ والتهاب العنبه الأمامية والخلفية ‎anterior and‏ ‎posterior uveitis‏ ؛ والتهاب طبقة العين الوعائية ‎choroiditis‏ ؛ وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune‏ ؛ والاضطرابات المسببة للضمور والالتهابات ‎degenerative or‏ ‎inflammatory disorders‏ التي تؤثر على الشبكية » والرمد ‎ophthalmitis‏ ويشمل الرمد ‎Vo‏ السمبتاوي ‎sympathetic ophthalmitis‏ ؛ واللحمانية ‎sarcoidosis‏ « والإصسابات الفيروسية ‎viral‏ ¢ والفطرية ‎fungal‏ ¢ والبكتيرية ‎.bacterial‏ ‎stall) (0)‏ الهضمية ‎gastrointestinal tract‏ ( التهاب اللسان ‎glossitis‏ ؛ والتهاب ‎all‏ ‎gingivitis‏ والتهاب الغشاء الحول سني ‎periodontitis‏ ¢ والتهاب المريء ‎oesophagitis‏ ويشمل الارتجاع ‎reflux‏ ؛ والتهاب الأمعاء والمعدة بسبب الخلايا ‎Y.‏ البيضاء الآلفة لصبغ الإيوسين 8500-0165 ‎eosinophilic‏ وكثرة الخلايا الجذعية لا
‎YY -‏ — ‎mastocytosis‏ ¢ ومرض كرون ‎Crohn’s disease‏ ¢ والتهاب القولون ‎Jadu y colitis‏ التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ ¢ والتهاب الشرج ‎proctitis‏ والمستقيم ‎pruritis ani‏ ¢ والحكة الشرجية ‎coeliac disease‏ ¢ واعتلال الجوف ‎irritable bowel‏ ‎syndrome‏ ؛ ومتلازمة تهيج الأمعاء ؛ وأمراض الحساسية المتعلقة بالطعام ‎food-related‏ ‎A) allergies °‏ لها تأثيرات بعيدة عن الأمعاء ‎Jie)‏ الصداع النصفي ‎migraine‏ ؛ أو التهاب الأنف ‎rhinitis‏ » أو الإكزيما ‎eczema‏ (.
‏(7) (أمراض باطنية ‎(abdominal‏ التهاب الكبد بسبب المناعة ‎AH‏ وبسبب المشروبات الكحولية ‎alcoholic‏ ؛ والفيروسات ‎viral‏ ؛ وتليف الكبد وتشمعة ‎fibrosis and cirrhosis‏ ‎of the liver‏ ؛ والتهاب المرارة ‎cholecystitis‏ ؛ والتهاب البنكرياس الحاد والمزمن
‎.both acute and chronic pancreatitis ٠١ ‏ويشمل التهاب‎ nephritis ‏التهاب الكلية‎ ) genitourinary ‏(الأمراض البولية والتناسلية‎ )( ‏؛ ومتلازمة‎ glomerulonephritis ‏والتهاب كبيبات الكلى‎ interstitial ‏الكلية الخلالي‎ ‏ويشمل التهاب المثانة الحاد‎ cystitis ‏والتهاب المثانة‎ ¢ nephrotic syndrome ‏الكلى‎ ‎acute and chronic (interstitial) cystitis and Hunner’s ‏هنر‎ ia ji, ‏والمزمن (الخلالي)‎ ‏؛ والتهاب‎ acute and chronic urethritis ‏والتهاب مجرى البول الحاد والمزمن‎ ¢ ulcer ‏والتهاب المبيض « والتهاب‎ «epididymitis ‏والتهاب البربخ‎ prostatitis ‏البروستاتا‎ ‎« vulvo-vaginitis ‏؛ والتهاب الفرج والمهيل‎ oophoritis and salpingitis ‏البوق الرحمي‎ ‏؛ وضعف الانتصاب (في كل من الذكر والأنثشى)‎ 5 diseas ‏ومرض بيروني‎
‎.erectile dysfunction (both male and female) ‏الا‎
ض ض - ‎yy‏ -
‎(A)‏ (رفض الأعضاء المزروعة ‎(Allograft rejection‏ مثل الأمراض الحادة والمزمنة التالية نتيجة زرع الكلى ‎kidney‏ ؛ أو زرع القلب ‎heart‏ ؛ أو زرع الكبد ‎liver‏ ؛ أو زرع الرئة ‎lung‏ ؛ أو زرع تخاع العظام ‎bone marrow‏ « أو زرع الجلد ‎skin‏ أو زرع القرنية ‎cornea‏ أو بعد نقل ‎blood transfusion pall‏ ؛ أو مرض العائل المزمن نتيجة
‏° الزر ع
‏)9( (الجهاز العصبي المركزي ‎(CNS‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ واضطرابات العته الأخرى وتشمل ‎envCID 3 CID‏ والنشوائية 5 ؛ والتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ ؛ ومتلازمات نزع النخاعين ‎AY) demyelinating syndromes‏ 5«
‏والتصلب العصيدي المخي ‎atherosclerosis‏ والتهاب الأوعية ‎cerebral vasculitis‏ ¢ ‎٠١‏ والتهاب الشرايين الصدغية ‎temporal arteritis‏ ؛ والوهن العضلي الوخيم ‎myasthenia‏ ‎gravis‏ ¢ والألم الحاد والمزمن ‎acute and chronic pain‏ (حاد ‎acute‏ ¢ أو متقطع ‎intermittent‏ أو دائم 1 ؛ سواء كان السبب مركزي أو طرفي) ويشمل ألم الأحشاء ‎visceral pain‏ ؛ والصداع ‎headache‏ ؛ والصداع النصفي ‎migraine‏ ؛ وألم العصب الجمجمي الخامس ‎trigeminal neuralgia‏ « وألم الوجه غير المنتظم ‎atypical‏ ‎facial pain Vo‏ ¢ وألم العظام والمفاصل ‎joint and bone pain‏ « والألم ‎(atl‏ عن السرطان والأورام؛ والألم الناشئ عن متلازمات الاعتلال العصبي وتشمل السكر ‎diabetic‏ ¢ وبعد الإصابة بالحلاء ؛ والاعتلالات العصبية المصاحبة للإصابة بفيروس ‎(HIV‏ واللحمانية العصبية؛ ومضاعفات الجهاز العصبي المركزي والطرفي نتيجة الأمراض الخبيثة؛ وإصابات أو عمليات المناعة الذاتية. الا
‎)٠١(‏ اضطرارات المناعة الذاتية والحساسية ‎auto-immune and allergic disorders‏ الأخرى وتشمل التهاب هاشيموتو للغدة الدرقية ‎Hashimoto’s thyroiditis‏ ؛ ومرض جريفز ‎Graves’ disease‏ « ومرض أديسون ‎Addison’s disease‏ ؛ ومرض السكر ‎diabetes‏ ‎mellitus‏ ؛ وفرفريه إنحلال صفيحات ذاتية ‎idiopathic thrombocytopaenic purpura‏ « 0 والتهاب اللفافة بسبب الخلايا البيضاء الآلفة لصبغ الإيوسين ‎eosinophilic fasciitis‏ « ومتلازمة زيادة ‎«IgE‏ والمتلازمة المضادة للدهن الفوسفوري ‎antiphospholipid‏ ‎.syndrome‏ ‎(VY)‏ اضطرابات أخر ى ذات مكون التهابي أو مكون ذاتي المناعة؛ وتشمل متلازمة نقص المناعة المكتسبة ‎(AIDS)‏ والبرص ؛ ‎de Nias‏ سيزاري ‎Sezary syndrome‏ . :0 ومتلازمات ما يجاور النمو الورمي الحديث. ‎(OY )‏ (قلبي وعائي ‎Cardiovascular‏ (¢ التصلب العصيدي ‎sd atherosclerosis‏ يؤثر على الدورة التاجية والدورة الطرفية ‎coronary and peripheral circulation‏ ؛ والتهاب التأمور ‎pericarditis‏ والتهاب ‎diac‏ القلب ‎myocarditis‏ « واعتلالات عضلة القلب بسبب الالتهاب والمناعة الذاتية ‎Jai inflammatory and auto-immune cardiomyopathies‏ ‎Vo‏ لحمانية عضلة القلب ‎myocardial sarcoid‏ ¢ وإصابات معاودة الارتشاح بسبب قلة الدم الموضعية ‎ischaemic reperfusion injuries‏ ¢ والتهاب بطانةالقلب ‎endocarditis‏ . والثهاب الصمام ‎valvulitis‏ ؛ والتهاب الأورطي 595 ويشمل الالتهاب المعدي ‎Ju) infective‏ الإصابة بالزهري ‎syphilitic‏ )؛ والتهابات الأوعية ‎vasculitides‏ ¢ واضطرابات الأوردة المتجاورة والطرفية ‎disorders of the proximal and peripheral‏ ض املاح
مج ‎Y‏ — ‎Jedi veins‏ التهاب الوريد | ‎phlebitis‏ والجلطة ‎«thrombosis‏ وتشمل جلطة الأوردة العميقة ومضاعفات الدوالي. ‎(VY)‏ (السرطان) علاج السرطانات الشائعة وتشمل أورام البروسستاتا ‎prostate‏ + والشديء والرئة؛ ‎anally‏ والبنكرياس» والأمعاء والقولون؛ والمعدة؛ والجلد؛ والمخ والأورام 0 الخبيثة التي تؤثر على نخاع العظام (وتشمل أنواع الليوكيميا ‎(leukaemias‏ وأنظمة تكائر الخلايا الليمفاوية؛ مثل الأور ام الليمفاوية من نوع ‎Hodgkin's‏ وخلاف نوع هودجكن؛ ويشمل الوقاية من وعلاج مرض متفشي وانتكاسات الإصابة بالأورام؛ ومتلازمات ما يجاور النمو الورمي الحديث. ‎(V4)‏ أمراض تصاحب المستويات المرتفعة من 7017 ونواتجه الأيضية. ‎٠‏ وهكذا يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎(TA)‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً ‎cate‏ كما تم تعريفه من قبل في هذا الطلب للاستخدام في العلاج. يفضل أن يتم استخدام مركبات الاختراع في علاج الأمراض التي يكون فيها مستقبل ‎chemokine‏ منتمياً إلى ‎Alle‏ مستقبل ال ‎CRThy‏ الفرعية. الحالات الخاصة التي ‎(Sa‏ علاجها باستخدام مركبات الاختراع هي الربو ‎gly asthma‏ ‎vo‏ الأنف وأمراض أخرى تكون فيها مستويات 7017 أو نواتجه الأيضية مرتفعة. يفضل أن نت تستخدم مركبات الاختراع في علاج الربو . في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب بالصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة منه؛ كما تعريفهم من قبل في تصنيع دواء يستخدم في العلاج. ‎YAVA‏
!ا يتعلق الاختراع أيضاً بتوليفة علاجية يكون فيها مركب بالصيغة () أو أملاح مقبولة صيدلانياً أو ذوابة أو إستر ‎ester‏ (ملح عضوي) يمكنه التحلل بالماء داخل الجسم الحي ‎dia‏ أو تركيبة صيدلانية أو تشكيلة تتضمن مركب بالصيغة () يتم تناولها بالتزامن أو بالتتابع مع علاج و/أو عامل لعلاج أي من الربو أو التهاب الأنف بسبب الحساسية أو السرطان أو ‎COPD‏ أو ‎gill‏ ‎٠‏ المفاصل الروماتويدي أو الصدفية أو أمراض المثانة الالتهابية أو الالتهاب العظمي المفصلي أو هشاشة العظام ‎.osteoporosis‏ ‏بصفة خاصة؛ لعلاج الأمراض الالتهابية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والصدفية وأمراض المثانة الالتهابية و الانسداد الرئوي المزمن ‎COPD‏ والربو والتهاب الأنف بسبب الحساسية. قد تتحد مركبات الاختراع مع عوامل مثل: مثبطات 1707-0 مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ‎٠‏ المضادة ل ‎Jia) TNF‏ ريميكاد 5 ‎CDP-870‏ و ‎(D;E79.E.Sub79‏ وجزينات ‎immunoglobulin‏ ‏مستقبل ‎TNF‏ (مثل ‎(Enbrel.
Reg.‏ ومثبطات 6036-1 ‎COX-2/‏ غير الانتقائية مثل : ‎piroxicam, diclofenac, propionic acids such as naproxen, flubiprofen, fenoprofen,‏
: Jw fenamates ‏ومركبات‎ ketoprofen and ibuprofen phenylbutazone, Je mefenamic acid, indomethacin, sulindac, apazone, pyrazolones meloxicam, celecoxib, ‏(مثل‎ COX-2 ‏ومثبطات‎ (aspirin brine! (he salicylates Vo lefunomide; 4-118 ‏بجرعة‎ methotrexate ‏و‎ (rofecoxib, valdecoxib and etoricoxib ciclesonide; hydroxychloroquine, d-penicillamine, auranofin or parenteral or oral gold
عن غير طريق القناة الهضمية عن طريق الفم. يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع مثبط التخليق الحيوي ‎٠‏ لليوكوتريين ومثبط ‎5-lipoxygenase (5-LO)‏ أو العامل المضاد المنشط ل ‎5-lipoxygenase‏ ‏الا
مقثل ‎tABT-761 ¢ zileuton‏ و ‎tepoxalin; Abbott s ¢ fenleuton‏ - 4116لا و ‎Abbott‏ - ‎N-(5-substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamides 9 ¢AoVY‏ ¢ ومركباث ‎2,6-di-tert-‏ ‎ butylphenol hydrazones‏ ¢ مركبات ‎methoxytetrahydropyrans‏ مثل ‎Zeneca‏ 70-2138؛ والمركب ‎¢SB-210661‏ ومركبات ‎pyridinyl‏ — به استبدال ‎L- Jw 2-cyanonaphthalene‏ © ¢739,010 ومركبات ‎(L-746530 Jie 2-cyanoquinoline‏ و ‎indole‏ ومركبات ‎Jie quinoline‏ ‎MK-886 3 MK-591‏ و1005 ‎.BAY x‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب في الاختراع مع عامل مضاد لمستقبل مركبات ‎LTB.
Sub4 leukotrienes‏ و5004 ‎LC.‏ و4ط0ن5 ‎LTE.
Sub4 s LTD.‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من مركبات ‎L-651392 Jie phenothiazin-3-ones‏ ومركبات ‎amidino‏ مقل ‎CGS-‏ ‎٠‏ 25019 ومركبات ‎benzoxalamines‏ مثل 1 ؛ مركبات ‎benzenecarboximidamides‏ ‏مثل 1284/260 ‎«BIL‏ ومركبات مثل : ‎zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-1 2525, Ro-‏ ‎iralukast (CGP 45715A), and BAY x 71 95.‏ ,245913 يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب في الاختراع سوباً مع مثبط ‎PDE4‏ بما في ذلك ‎١‏ مثبطات ‎.isoform PDE4D‏ يتعلق الاختراع الحالي ‎Lad‏ بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع عوامل مضادة لمستقبل ‎H.Subl‏ المضاد للحساسية مثل : ‎cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, astemizole, azelastine, and‏ ‎chlorpheniramine.‏ ‏ل
‎X A —_‏ _ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع عامل مضاد لمستقبل ‎H.Sub2‏ الواقي للمعدة. ‎٠‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع عامل قابض للأوعية شبه السمبتاوية مساعد للمستقبل الكظري. ‎ot.
Subl‏ و8002 .» مثل : ‎propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudoephedrine, naphazoline °‏ ‎hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride,‏ ‎xylometazoline hydrochloride, and ethylnorepinephrine hydrochloride.‏ ‎٠‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع عوامل مساعدة لمضاد إفراز الكولين ‎Je anticholinergic‏ : ‎ipratropium bromide; tiotropium bromide; oxitropium bromide; pirenzepine; and ve‏ ‎telenzepine.‏ ‎٠‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً عوامل مساعدة للمستقبل الكظري ‎B.
Subl‏ إلى ‎B.
Subd‏ مثل : ‎metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol,‏ ‎salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, and pirbuterol; or \o‏ ‎methylxanthanines including theophylline and aminophylline; sodium cromoglycate; or‏ ‎muscarinic receptor (M1, M2, and M3) antagonist.‏ ا
يتعلق الاختراع الحالي ‎Lind‏ بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع محاكي من النوع] لمعامل نمو يشبه ‎.(IGF-1) insulin‏ - يتعلق الاختراع الحالي أيضا بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع ‎glucocorticoid‏ مستنشق ذو أثار جانبية منهاجية منخفضة؛ مثل : ‎prednisone, prednisolone, flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone °‏ ‎dipropionate, budesonide, fluticasone propionate, and mometasone furoate‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع مثبط لمجموعة إنزيمات البروتين المعدني ‎«((MMPs)‏ أي؛ مركبات ‎stromelysin‏ وإنزيمات 5 وإتزيمات وكذلك إنزيم 6 وبصفة خاصة إنزيم: ‎collagenase-1 (MMP-1), collagenase-2 (MMP-8), collagenase-3 (MMP-13), stromelysin- ٠‏ ‎(MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10), and stromelysin-3 (MMP-11) and MMP-12.‏ 1 يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع موائمات أخرى لوظيفة مستقبل ‎CCR3 5 CCR2B 5 CCR2A » CCR2 5 CCR1 J— chemokine‏ رن رك رقا 5 ‎CCR8 5 CCR7‏ رو" ‎CCR11 3 CCRI0‏ (بالنسبة لعائلة ال ‎CXCR1 ¢(C-C‏ ‎CXCRS5 5s CXCR4 CXCR3 3 CXCR2y ٠‏ (بالنسبة لعائلة ال ‎CX3CR1 (C-X-C‏ بالنسبة لعائلة ‎.C-X3-C‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي ‎Lad‏ بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع عوامل مضادة للفيروسات ‎Viracept Jie‏ و ‎AZT‏ ر ‎acyclovir‏ و ‎famciclovir‏ ومركبات ‎aie‏ العفونة ‎Valant Jie‏ ‎YYVA‏
‎oy. -‏ _ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع عوامل قلبية وعائية ‎cardiovascular agents‏ مثل سدادات قناة الكالسيوم ‎calcium channel blockers‏ وعوامل مخفضة للدهون ‎lipid lowering agents‏ مثل مركبات ‎statins‏ ومركبات ‎fibrates‏ ومركبات سدادات بيتا ومثبطات ‎Ace‏ وعوامل مضادة لمستقبل ‎Angiotensin-2‏ ومثبطات تجميع الصفائح 0 الدموية. يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع عوامل ‎ONS‏ مثل مضادات مسببات الإكتئاب6558015:م20006 . ‎(sertraline J)‏ والعقاقير المضادة لمرض باركنسون ‎anti-Parkinsonian drugs‏ مثل : ‎deprenyl, L-dopa, Requip, Mirapex‏ ومثبطات 8 مقثل ‎rasagiline selegine‏ ‎٠‏ ومثبطات ‎comP‏ مثل ‎Tasmar‏ ومثبطات ‎A-2‏ ومثبطات ‎dopamine reuptake‏ والعومل المضادة ‎NMDA‏ والعوامل المساعدة ‎Nicotine‏ والعوامل المساعدة ‎Dopamine‏ ومثبططات ‎nitric oxide‏ المتعلق بالخلية العصبية ‎٠ ) synthase)‏ والعقاقير المضادة لمرض الزهايمر ‎anti-Alzheimer's‏ ‎.donepezil, tacrine, COX-2 inhibitors, propentofylline or metryfonate Jie drugs‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب في الاختراع سوياً مع )1( مثبطات ‎tryptase‏ ‎)١( ١٠‏ عوامل مضادة لمعامل تنشيط الصفائح الدموية ‎«PAF)‏ )¥( مثبطات إنزيم تحويل ‎(¢).s (ICE) interleukin‏ مثبطات ‎IMPDH‏ 5 )0( مثبطات جزئ الالتصاق التي تشمل العوامل المضادة 4 - ‎(1)s VLA‏ مركبات ‎(V) 5 kinase‏ مثشبطات ‎(A) 9 kinin MAP‏ مثبطات ‎glucose-6‏ ‎phosphate‏ منزوع الهيدروجين ‎dehydrogenase‏ و (1) عوامل مضادة لمستقبل ‎kinin‏ - 8 - ‎Bs Subl‏ - 5062 و(١٠)‏ عوامل مساعدة مضادة للنتقرس ‎colchicine Jia‏ و ‎)١١(‏ مثبطات ‎xanthine oxidase ٠‏ ؛ ‎(VY) allopurinol Jie‏ عوامل مساعدة لإفراز ‎uricosuric‏ في الدم الا
داس ‎probenecid, sulfinpyrazone, and benzbromarone «Jie‏ ¢ و( ‎)١‏ منبهات لإفراز هرمون النمو و ( ‎)٠١‏ معامل تحويل النمو ‎(TGFP)‏ و(١١)‏ معامل النمو المشتق من الصفائح الدموية ‎(V1) 5 0068©(‏ معامل نمو خلية ‎ALY) Cll‏ أي معامل نمو خلية الليف الأولية الأساسية ‎(VV) 5 (bFGF)‏ معامل حث المستعمرة البكتيرية لخلية ملتهمة كبيرة لخلية محببة ‎(GM-CSF)‏ ‎١ A)s °‏ ( كريم كابسايسين و( اا مضادات مستقبل ‎NK.
Sub3 s NK.
Subl Tachykinin‏ المختارة من المجموعة المكونة من ‎$B-233412 5 NKP-608¢c‏ (تالنتانت) 5 ‎D-4418‏ و(١٠)‏ مثبطات ‎elastase‏ )303 من بين المجموعة المكونة من 111-77 5 ‎(YV) 5 ZD-0892‏ مثبطات تحويل الإنزيم ‎(YY) 5 (TACE) TNFa‏ مقبطات ‎nitric oxide synthase‏ المستحث ‎(INOS)‏ أو ‎(YY) ١‏ جزئ مشابه لمستقبل التجاذب الكيميائي المعبر عنه على الخلايا ‎Jal gall) «TH2‏ المضادة ‎(CRTH2 ٠‏ أيضاً؛ قد يتم استخدام مركبات الاختراع الحالي في توليفة مع عوامل مضادة لهشاشة العظام مثل ‎roloxifene, droloxifene, lasofoxifene or fosomax‏ وعوامل مهبطة للتمنيع مثل ‎FX-506‏ و ‎rapamycin, cyclosporine, azathioprine, methotrexate‏ ¢ ‎af‏ قد يتم استخدام مركبات الاختراع الحالي في توليفة مع عوامل علاجية موجودة لعلاج ‎١‏ _الالتهاب العظمي المفصلي. العوامل المناسبة للاستخدام في التوليفة تشمل العوامل المضادة للالتهاب من غير الإسترويد ‎non-steroidal anti-inflammatory agents‏ القياسية (سيتم تسميتها بعد ذلك في هذا الطب ‎(NSAID'S‏ مثل ‎piroxicam, diclofenac, propionic acids‏ مثل ‎naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen and ibuprofen‏ ومركبات ‎Jia fenamates‏ ‎mefenamic acid, indomethacin, sulindac, apazone, pyrazolones‏ مثل : الا
_ Y Y — celecoxib, valdecoxib, (Jw COX-2 ‏ومشبطات‎ aspirin ‏مثل‎ Phenylbutazone, alicylates corticosteroids ‏مركبات‎ Jia ‏والعلاجات التي تعطي في المفصل‎ rofecoxib and etoricoxib
P2X7 ‏وعوامل مضادة لمستقبل‎ hyalgan and synvisc ‏مثل‎ hyaluronic acids ‏ومشتقات‎ ‏أيضاً؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع في توليفة مع عوامل علاجية موجودة لعلاج السرطان.‎ : ‏هه العو امل المناسبة للاستخدام في التوليفة تشمل‎ ‏العقاقير المضادة للتكاثر/ النمو الحديث للورم وتوليفات منها كالمستخدمة في الدراسة‎ )١ ) cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, ‏الطبية للأور ام مثلء العوامل المؤلكلة مثل‎ (nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas fluoropyrimidines ‏مركبات‎ Ji antifolates ‏ومضادات النواتج الأيضية (مثل مركبات‎ : ‏مثل‎ ye 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea, gemcitabine and paclitaxel (Taxol®); : ‏مثل‎ anthracyclines ‏مركبات‎ Sie ‏والمضادات الحيوية المضادة للورم‎ adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin Vo : ‏مثل‎ vinca alkaloids ‏والعوامل المضادة للانقسام مثل مركبات‎ vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol and taxotere : Ju epipodophyllotoxins ‏مثل مركبات‎ topoisomerase ‏ومثبطات إنزيمات‎
YYYA etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecin : Jie antioestrogens ‏عوامل مسببة للركود الخلوي مثل مضادات‎ (Y) oestrogen ‏ومقللات مستقبل‎ 12110718, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene : Jie ‏(منشط الذكورة)‎ antiandrogens ‏ومضادات‎ (fulvestrant ‏(مثل‎ ‏أو المواد‎ LHRH ‏ومضادات‎ (bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate ° progestogens ‏وهرمونات‎ ( goserelin, leuprorelin and buserelin Jie) LHRH ‏المساعدة ل‎ anastrozole, letrozole, vorazole (Jie) aromatase ‏ومثبطات الإنزيم‎ ) megestrol acetate Ju) ¢ finasteride ‏مثل‎ -reductase ‏ومثبطات إنزيم كن‎ (and exemestane
Jie metalloproteinase ‏مثبطات إنزيمات‎ Jig) ‏العوامل التي تثبط غزو السرطان للخلية‎ (Y) ¢(urokinase plasminogen ‏ومثبطات وظيفة المستقبل المنشط لل‎ 81 ٠١ ‏مثبطات وظيفة عامل النمو؛ هذه المثبطات تشمل الأجسام المضادة لمعامل النمو‎ (£) ‏الجسم المضاد المضاد ل‎ 0 Jia) ‏والأجسام المضادة لمستقبل عامل النمو‎ ([C225] Erbb-1 ‏الجسم المضاد المضاد ل‎ cetuximab ‏و‎ [Herceptin™] erbb2 ‏ومثبطات إنزيم‎ tyrosine kinase ‏ومثبطات إنزيم‎ farnesyl transferase ‏ومثبطات إنزيم‎
Jia) ‏مثبطات عائلة معامل النمو المتعلق بظاهر الجلد‎ Jia « serine/threonine kinase Vo : Jw EGFR ‏لعائلة‎ tyrosine kinase
N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpho linopropoxy)quinazolin-4- amine (gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2- ‏الا‎
‎Y ¢ —‏ _ ‎methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-‏ ‎chloro-4-fluorophenyl)-7-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (C11033)),‏ مثل مثبطات عائلة معامل النمو المشتقة من الصفائح الدموية ومثل مثبطات عائلة معامل نمو الخلية الكبدية؛ (*) _العوامل المضادة لتولد الأوعية ‎Jie‏ تلك التي تثبط معامل نمو الطبقة المبطنة ‎de SU‏ (مثل بفاسيتروماب الجسم المضاد المضاد لعامل نمو الخلية المبطنة للأوعية ‎(JAvastin™]‏ والمركبات التي تم الكشف عنها في طلبات البراءات الدولية أرقام : 7 و 17/7078 و ‎AV/FYACT‏ و ‎(AA/ITYOE‏ ومركبات تعمل عن طريق آليات أخرى ‎linomide Jie)‏ ومثبطات وظيفة ‎integrin‏ 03لته ‎¢(angiostatin‏ ‎(VY) ٠‏ عوامل إتلاف الأوعية ‎Jie‏ كومبريستاتين ‎AL‏ ومركبات تم الكشف عنها في طلبات البراءات الدولية أرقام 75 التي ركام ل يتتت فتلت تحار ‎EEYE‏ كن وا“لتلذماإاتت ‎(VY)‏ العلاجات المضادة للإحساس؛ مثل تلك الموجهة إلى الأهداف التي تم ذكرها من قبل مثل ‎ISIS250‏ 3 أنتي - راس المضاد للإحساس ‎anti-ras antisense‏ ¢ ‎(A) ٠‏ دراسات عن العلاج الجيني التي تشمل دراسات لاستبدال الجينات الضالة مثل الجين الضال 53 أو ‎BRCAI‏ أو ‎BRCA2‏ أو دراسات ‎GDEPT‏ (العلاج بإنزيم ‎ie‏ أولي موجّه بالجينات) مثل تلك التي تستخدم ‎cytosine deaminase‏ أو ‎thymidine kinase‏ أو إنزيم ‎bacterial nitroreductase‏ ودراسات لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي أو العلاج الإشعاعي مثل العلاج الجيني المقاوم لتعدد العقاقير؛ و خلا
‎Yo —‏ -— )9( دراسات عن العلاج المناعي؛ الذي يشمل مثلاً دراسات خارج وداخل الجسم الحي لزيادة توليد المناعة لخلايا الورم في المريض؛ ‎Jue‏ انتقال العدوى بال ‎J" cytokines‏ ‎interleukin 2, interleukin 4‏ أو عامل تنشيط مستعمرة بكتيرية لخلية ملتهمة كبيرة لخلية حبيبية ودراسات لتقليل طاقة الخلية - 1 ودراسات باستخدام خلايا مناعة مصابة بالعدوى مثل الخلايا الشجرية المصابة بالعدوى بسبب سيتوكين ودراسات باستخدام سلالات خلية ورم مصابة بالعدوى بسبب سيتوكين ودراسات باستخدام الأجسام المضادة لتمائل العوامل الوراثية. في سمة ‎os Al‏ يقدم ‎١‏ لاختراع الحالي استخدام مركب له الصيغة ‎(D)‏ أو ملح أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياً كما تم وصفه من قبل في هذا الطلب؛ في تصنيع دواء لعلاج الأمراض أو الحالات ‎ys‏ البشرية التي تفيد فيها تعديل نشاط مستقبل ‎CRT?‏ ‏في سياق المواصفة ‎lal)‏ يشمل مصطلح "علاج” ‎Lad‏ "الوقاية' )3 إذا كان هناك إشارات محددة تفيد بعكس ذلك. ويجب تفسير المصطلحات "علاجي" و"علاجياً” وفقاً لذلك. يقدم الاختراع أيضاً طريقة لعلاج الأمراض التي يكون فيها ‎PGD2‏ أو نواتجه الأيضية عامل وسيط حيث يرتبط البروستانويد مع مستقبله (وبخاصة المستقبل 08712)؛ وتتضمن الطريقة ‎١‏ إعطاء المريض كمية مؤثرة ‎Ladle‏ من مركب له الصيغة ()؛ أو ملح أو ذوابة أو عقار أولي منه؛ مقبول صيدلانياً كما تم وصفه في هذا الطلب من قبل. يقدم الاختراع أيضاً طريقة لعلاج مرض التهابي؛ وبصفة خاصة الصدفية؛ في مريض يعاني من؛ أو معرض لخطر المرض المذكور؛ تتضمن إعطاء المريض كمية مؤثرة علاجياً من مركب له الصيغة (؛ أو ملح أو ذوابة منه؛ مقبولة صيدلانياً كما تم وصفه هنا من قبل. ‎YYVA‏
لم - بالنسبة للاستخدامات العلاجية السابق ذكرهاء فإن من الطبيعي أن الجرعة التي يتم إعطاؤها للمريض سوف تتغير تبعاً للمركب المستخدم وطريقة التعاطي ونوعية العلاج المطلوب ونوع الاضطراب الذي تم ملاحظته. قد يتم استخدام مركب له الصيغة () والعقاقير الأولية والأملاح والذوابات منه المقبولة صيدلانياً ‎٠‏ _بنفسها كما هي ولكنها على العموم سيتم تعاطيها في شكل تركيبة صيدلانية تكون مركب/ ملح ذوابة لها الصيغة ‎(I)‏ (المكون الفعال) بمصاحبة مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلائياً. بناءاً على طريقة التعاطي؛ يفضل أن تتضمن التركيبة الصيدلائية من 0,06 إلى 744 وزن (نسبته المئوية من الوزن)؛ والأفضل من 506 إلى 788 وزن؛ والأكثر تفضيلاً من ‎٠,١‏ ‏إلى 770 وزن؛ والأفضل من كل ذلك من ‎١١‏ إلى +75 وزنء المكون ‎Jail‏ كل هذه النسب ‎٠‏ من الوزن على أساس التركيبة الكلية. يقدم الاختراع الحالي أيضاً تركيبة صيدلائية تتضمن مركب بالصيغة ()؛ أو ملح أو ذوابة منه؛ مقبولة صيدلانياً؛ كما تم وصفه في هذا الطلب من قبل؛ بمصاحبة مادة مساعدة أو مخفقة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. قد يتم إعطاء التركيبة الصيدلائية موضعياً ‎Sia)‏ في الرثة و/أو في المسالك الهوائية أو في ‎ve‏ الجلد) في شكل محاليل ومعلقات وأيروسو لات من هبتافلورو ألكان وتركيبات من مسحوق جاف؛ أو يتم إعطاؤها جهازياً؛ ‎Se‏ عن طريق الفم في شكل حبوب أو كبسولات أو شراب أو مسحوق أو حبيبات أو يتم إعطاؤها عن غير طريق القناة الهضمية في شكل محاليل أو معلقات أو إعطاؤها تحت الجلد أو إعطاؤها عن طريق المستقيم في شكل تحاميل أو عبر الأدمة. يفضل أن يتم تعاطي مركب الاختراع عن طريق الفم. الا
‎Yv —_‏ _ يقدم الاختراع الحالي أيضاً تركيبة صيدلانية تتضمن مركب له الصيغة )1( أو ملح أو ذوابة منه؛ كما تم وصفه في هذا الطلب من قبل؛ بمصاحبة مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة. سوف يتم الآن توضيح الاختراع بالأمثلة الآتية غير المقيدة له التي فيهاء إذا لم يذكر خلاف ° ذلك ‎-i‏ ‎)١(‏ تم تسمية المركبات في العناوين والعناوين الفرعية المذكورة في الأمثلة باستخدام برنامج ‎ACD‏ معامل/ اسم (النسخة رقم ( من ‎Advanced Chemical Development inc, Canda‏ ¢ ‎(Y)‏ إذا لم يذكر خلاف ذلك ؛ تم 245 الكروماتوجراف لسائل عالي الأداء ‎(HPLC)‏ ‎٠١‏ تحضيري ذو طور عكسي باستخدام ‎Symmetry, Novapak or Ex-Terra‏ لعمود ‎silica‏ ذو طور عكسي؛ (") كروماتوجراف عمود وميض يدل على كروماتوجراف ‎silica‏ ذو طور عادي. ) ¢( تم تجفيف المذيبات باستخدام 148807 أو ‎Nay SOs‏ )©( تم تنفيذ عمليات التبخير باستخدام التبخير الدوّار تحت ضغط منخفض وتم تتفيذ ‎vo‏ خطوات العمل بعد إذالة المواد الصلبة المترسبة ‎Jia‏ عوامل التجفيف عن طريق الترشيح ¢ )7( إذا لم يذكر خلاف ذلك؛ تم تنفيذ العمليات في درجة حرارة الجوء أي؛ في المدى من ‎٠8‏ إلى 8 درجة مئوية وفي جو من غاز خامل ‎Jie‏ الأرجون أر ‎nitrogen‏ ؛
‎YA —_‏ _ ‎(V)‏ المنتجات أعطيت للتوضيح فقط وليست بالضرورة تمثل أقصى ما يمكن الحصول عليه؛ تم ‎SE‏ من بنيات المنتجات النهائية للصيغة () عن طريق الرئين المغناطيسي النووي (بروتون ‎(NMR) (ple‏ وتقنيات طيفية للكتلة؛ وتم قياس قيم الإزاحة 0 الكيميائية للرنين المغناطيسي لبروتون على مقياس دلتا وتم توضيح مجموعات القمم العظمى كالآتي 8 أحادية؛ ‎od‏ ثنائية؛ 3 ‎$a fos‏ )؛ متعددة؛ ‎<br‏ متسعة؛ 0 رباعية؛ خماسية؛ (4) _المواد الوسيطة لم يتم وصفها بشكل كامل وعام وتم تحسين التنقية باستخدام طبقة كروماتوجراف رقيقة ‎(TLC)‏ أو كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء ‎(HPLC)‏ أو ‎ve‏ القياسات الطيفية للكتلة (045): أو الأشعة تحت الحمراء ‎(IR)‏ أو تحليلات ‎(NMR‏ ‏)9( أطياف الكتلة (045: بصفة عامة؛ تم تسجيل الأيونات التي تشير إلى الكتلة الأم فقطء إذا كانت معلومة. تم تسجيل بيانات ‎"HNMR‏ في شكل قيم دلتا بالنسبة للبروتونات التشخيصية العظمى؛ المعطاة في صورة أجزاء لكل مليون ‎(ppm)‏ ‏بالنسبة للتترا ‎(TMS) (Paw methyl‏ كمعيار داخلي؛ الا
‎(Vr)‏ تم استخدام المختصرات الآتية:-
‎N,N-Dimethy! formamide
‎N-methylpyrrolidine
‏أمثلة
‏مثال رقم ‎-:1١‏
‎3-(4-Chlorophenoxy)-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid °‏ ‎3-(4-Chlorophenoxy)-5-fluoro-2-methyl-1H-indole (1)‏ تم إضافة ‎(aY,+ ©) 1-(4-Chloro-phenoxy)-propan-2-one‏ إلى محلول تم تقليبه من ‎(p> ٠4( (4-fluoro-phenyl)-hydrazine‏ في ‎(Je 7١( ethanol‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد خلا
دوي ساعتان؛ تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم إذابة الراسب في ‎DOM‏ (70 مل). تم إضافة ‎(Je V, +1) Phosphorus trichloride‏ بالتنقيط إلى المحلول وبعدالتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة تم إخماد التفاعل باستخدام محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مائي. تم استخراج المحلول باستخدام ‎DCM‏ تم غسل الأطوار العضوية بالماء؛ وتجفيفها وتبخيرها تحت © ضغط منخفض. تم تنقية الر اسب باستخدام كروماتوجراف على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام ‎ethylacetate/iso-hexane ethyl / 7١‏ . الناتج ‎٠,16‏ جم . م & جم ‎MS: ESI (-ve): 274/6 (M-1)‏ ‎3-(4-Chlorophenoxy)-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid, ethyl ester (Y)‏ تم إضافة ‎sodium hydride‏ )+7 مشتت في زيت) )00 جم) على أجزاء إلى محلول تم تقليبه ‎٠‏ .من الناتج من خطوة ‎(p> 0,75( )١(‏ في ‎(Je ٠١( DMF‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد ‎٠١‏ ‏دقائق؛ تم إضافة ‎ethylbromoacetate‏ )© ؛؟ ميكرولتر)؛ تم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات ثم بعد ذلك تم إخماده بالماء واستخراجه باستخدام ‎diethylether‏ . تم غسل الأطوار العضوية بالماء ‘ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض . ثم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام 71 ‎ethylacetate/iso-hexane ethyl‏ ‎Vo‏ الناتج ‎٠ YAY‏ جم. ‎MS: APCI (-ve): 360/2 (M-1) |‏ ‎3-(4-Chlorophenoxy)-5-fluoro-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid (*).‏ تم إضافة محلول من ¥ موللر من ‎(Je ¥) sodium hydroxide‏ إلى مخلوط تم تقليبه من الناتج من خطوة (7) )4,77( وماء ‎٠١(‏ مل) ‎V+) THF‏ مل). بعد ساعتان تم تحميض المحلول الا
باستخدام ؟ موللر من ‎THE‏ واستخراجه باستخدام ‎diethylether‏ . تم ‎Jue‏ الأطوار الععضوية بالماء وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. ثم إعادة بلورة ‎ud A‏ من ‎٠ diethylether/isohexane‏ الناتج ‎١‏ مجم. ‎IH NMR 001150-06: 8 13.10 (1H, 5) ; 7.51 (1H, dd) ; 7.37-7.33 2H, m) ; 6.98-6.83 (4H,‏ ‎(3H, s). °‏ 2.19 ف ‎m) ; 5.02 (2H,‏ ‎MS: APCI (-ve): 332/4 (M-1)‏ ‎Mpt. 198°C‏ مثال رقم ‎Y‏ ‎5-Fluoro-2-methyl-3- [4-(methylsulfonyl)phenoxy]- 1 H-indole-1-acetic acid‏ ‎1-[4-(Methylthio)phenoxy]-2-propanone ( ١ ) ٠١‏ تم تسخين مخلوط من ‎٠١( acetone chlorine‏ مل) 5 ‎potassium carbonate‏ ))¥ جم) و؛- ‎methyl)‏ ثيو) فينول ‎٠١(‏ جم) في ‎(Je ٠٠١( acetone‏ مع الإرجاع لمدة +7 ساعات. تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تقسيم الراسب بين ‎diethylether‏ / ماء. تم فصل الأطوار العضوية وتجفيفها وتبخير ها تحثت ضغط منخفض . ثم تتقية الر اسب بامستخد أم كروماتوجر اف ‎Vo‏ على ‎cid silica‏ تصفية تتابعية باستخدام من * إلى ‎٠ ethylacetate/iso-hexane 7٠١‏ الناتج 77 اجم. ‎IH NMR CDCls: § 7.26 (2H, d) ; 6.83 (2H, d) 4.52 (2H, s) ; 2.45 (3H, 5) ; 2.28 (3H, 5)‏ الا
5-Fluoro-2-methyl-3-[4-(methylthio)phenoxy]-1H-indole (Y) (a> Y) 4-fluorohydrazine hydrochloride ‏و‎ (a2, 17) (1) ‏تم تسخين مخلوط من ناتج الخطوة‎ ‏مئوية لمدة ساعتان؛ وتم تبريده وإزالة المذيب‎ "٠0 ‏عند درجة حرارة‎ (Je ٠ ( acetic 8010 ‏في‎ ‏ماء ؛ وتم فصل الأطوار العضوية؛‎ / diethylether ‏تم تقسيم الراسب بين‎ ٠ ‏تحت ضغط منخفض‎ ‏وماء وتم تجفيفها وتبخيرها تحت ضغط‎ (Sle sodium hydroxide ‏وغسلها باستخدام محلول‎ ٠ ‏ذات تصفية تتابعية باستخدام‎ silica ‏منخفض . ثم تنقية الراسب باستخدام كروموتوجراف على‎ ‏جم.‎ ٠١, 4 ‏الناتج‎ . ethylacetate/iso-hexane ZY ‏نج جم‎
MS: ESI (-ve): 286 (M-1) : )( 5-Fluoro-2-methyl-3-[4-(methylthio)phenoxy]- 1 H-indole-1-acetic acid, ethyl ester ٠١ ‏جم)‎ ١( potassium carbonate 5 (=e YY 0) (Y) ‏تم تقليب مخلوط من الناتج من خطوة‎ ele ١١ ‏عند درجة حرارة الغرفة. بعد‎ (Je ©) DMF ‏مل) في‎ ١ 1) ethylbromoacetate ‏جم) وتم تسخين‎ +,) ©) potassium carbonate 5 (Je +) ethylbromoacetate ‏تم إضافة‎ / diethylether ‏مئوية لمدة ؛ ساعة ثم بعد ذلك تم تقسيمه بين‎ "٠ ‏المخلوط عند درجة حرارة‎ ‏-ماء. تم غسل الأطوار العضوية بالماء وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب‎ Vo ethylacetate/iso- 7٠١ ‏ذات تصفية تتابعية باستخدام‎ silica ‏باستخدام كروماتوجراف على‎ .مج٠‎ 7, ‏الناتج‎ . hexane
MS: ESI (-ve): 372 (M-1)
YYVA
_ 7 ع _ )2( ‎5-Fluoro-2-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1 H-indole-1-acetic acid, ethyl ester‏ تم إضافة ‎ 3-Chloroperoxybenzoic acid‏ )»+ جم) إلى محلول من ناتج الخطوة )¥( )0,8 ‎(a>‏ في ‎(Ja ٠١( DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد 7,6 ساعة تم تقسيم المخلوط بين ‎[DCM ©‏ محلول ‎sodium metabisulphite‏ _مائي؛ تم غسل الأطوار العضوية بمحلول ‎sodium‏ ‎hydrogencarbonate‏ مائي وماء وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام ‎ethylacetate/iso- 77٠0‏ ‎hexane‏ . الناتج (0,7 جم) ‎5-Fluoro-2-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1 H-indole-1-acetic acid ( ° )‏ ‎٠‏ ثم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة التي في مثال رقم ‎١‏ الخطوة رقم () باستخدام ناتج الخطوة رقم (4) في هذا المثال « الناتج ‎ax ,Ve‏ ‎١111112 DMSO-d6: & 13.12 (1H, s) ; 7.88 (2H, d) ; 7.54 (1H, dd) ; 7.10 (2H, d); 7.01-‏ ‎(1H, m) ; 6.91-6.88 (1H, m) ; 5.05 (2H, 5) ; 3.18 (3H, 5) ; 2.2 3H, 5)‏ 6.96 ‎MS: APCI (-ve): 376 (M-1)‏ ‎Mpt. 204-7°C Ve‏ ‎YYVA‏
مثال رقم ¥:- ‎-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl -4-[(methylsulfonyl)amino]-1 H-indole-1-acetic acid‏ 3 ‎(2-Bromo-S-nitrophenyl)-hydrazine (1)‏ تم إضافة محلول من ‎V,£0) sodium nitrite‏ جم) في ماء )+ مل) إلى ‎2-bromo-5-nitro-‏ ‎aniline | ٠‏ )© جم) في ‎hydrochloric acid‏ مركز )© ‎(Ja‏ عند درجة صفر مئوية. بعد ساعة واحدة؛ تم إضافة محلول من ‎AVY) tin dichloride‏ جم) في ‎hydrochloric acid‏ مركز ‎V6)‏ ‎(Sa‏ . ثم تقليب التفاعل لمدة ‎vo‏ دقيقة عند درجة صفر مثوية ولمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وإعادة بلورتها من ‎ethanol‏ الساخن ‎٠‏ الناتج ‎PRR‏ ‎'H NMR DMSO-dé: 8 7.92 (1H, d) ; 7.88 (1H, d) ; 7.71 (1H, dd) ٠١‏ ‎7-Bromo-3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-4-nitro-1 H-indole (Y)‏ تم تقليب مخلوط من ناتج الخطوة ‎Y.£) )١(‏ جم) و ‎1-(4-Chloro-phenoxy)-propan-2-one‏ ‎V,10)‏ جم) في ‎٠١( Me CN‏ مل) وماء )0 مل) لمدة ‎١١‏ ساعة. تم إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض. تم إضافة ‎(Ja 0+) AcOH‏ وتسخين التفاعل عند درجة حرارة ‎OVO‏ مئوية لمدة ‎VY \o‏ ساعة ‎٠‏ ثم تبخير المواد المتطايرة تحت ضنغط منخفض وتتقية الراسب باستخدام ماتوجراف ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام ‎ethylacetate/iso-hexane Jo‏ . الناتء ‎Pye‏ م اج 4 جم. ‎YYVA‏
—- $0 — 'H NMR CDCls: § 7.92 (1H, d); 8.43 (1H, s); 7.82 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.19 (2H, d), 6.79 (1H, d), 2.40 (3H, s) + (¥)
‎7-Bromo-3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-4-nitro-1H-indole-1-acetic acid 1,1‏ ‎dimethylethyl ester °‏ تم إضافة ‎sodium hydride‏ )+23 مشتت في زيت) )£7 ‎١0‏ جم) إلى محلول تم تقليبه من ناتج الخطوة ) ¥( ) ‎Ve‏ جم) في ‎THF‏ ) ¢ مل) عند درجة حرارة الغرفة. بعد ساعة واحدة؛ تم إضافة . ع81ا©501715:00:086-/27/ ‎١١7١(‏ ميكرو لتر)؛ تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة ثم تم إخماده باستخدام ‎ela‏ وتم استخراجه باستخدام ‎diethylether‏ . تم تجفيف ‎٠‏ الأطوار العضوية وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف
‏على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام ‎diethylether/iso-hexane 7٠١‏ . الناتج ‎١97‏ جم. ‎(1H, d), 7.38 (1H, d), 7.19 (2H, d), 6.78 (2H, d), 5.29 (2H, s),‏ 7.63 6 :يل0و00 ‎'H NMR‏ ‎(3H, s), 1.48 (9H, s)‏ 2.26
‏)4( + ‎4-Amino-3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid, 1,1-dimethylethyl ester ٠٠‏ تم إضافة ‎»,١*( triethylamine‏ مل) و75 ‎YT) © [pt‏ مجم) وتم تقليب التفاعل في جو من 08 (ذرة واحدة) لمدة ساعتان. تم ترشيح التفاعل خلال ‎celite‏ وتبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. الناتج ‎FERS‏ ‏محف
'H NMR CDCl: 8 7.21 (2H, d), 6.97 (1H, 1), 6.91 (2H, d), 6.62 (1H, d), 6.27 (1H, d), 4.62 (2H, s), 3.94 (2H, bs), 2.15 (3H, 5), 1.44 (9H, 5( : (0) 3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-[(methylsulfonyljamino]- 1 H-indole-1-acetic acid, 1,1- dimethylethy! ester ° ‏ميكرو لتر) إلى‎ (8 ) methanesulfonyl chloride 5 ‏لتر)‎ 5S. ©+) triethylamine ‏ثم إضافة‎ ‏وتم تقليب التفاعل عند درجة‎ (Je \ ) MeCN ‏محلول من ناتج الخطوة ) ¢ ( ) ولا مجم) في‎ ‏ماء؛ وتم فصل الأطوار‎ / diethylether ‏مئوية لمدة * ساعة. تم تقسيم الراسب بين‎ "© ٠ ‏حرارة‎ ‏وتجفيفها‎ brine y ‏مائي‎ potassium hydrogensulfate ‏العضوية وغسلها باستخدام محلول‎ ‏ذات‎ silica ‏وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تم تتقية الراسب باستخدام كروماتورجراف على‎ ٠ ‏مجم.‎ EY ‏الناتج‎ ٠ ethylacetate/iso-hexane 79. ‏تصفية تتابعية باستخدام من © إلى‎ 'H NMR ‏:ينوم‎ 587.28 - 7.23 (3H, m), 7.16 (1H, 1), 7.04 (1H, d), 6.91 (2H, d), 6.84 (1H, s), 4.69 (2H, s), 2.66 GH, s), 2.20 (3H, 5), 1.46 (9H, 5) : (Y) 3 -(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino] -1H-indole-1-acetic acid \o ‏مل) إلى مخلوط تم تقليبه من ناتج‎ +0) sodium hydroxide ‏موللر‎ ١ ‏تم إشافة محلول من‎
Nea) ‏مل). بعد ؟ ساعات؛ ثم إضافة كمية أخرى من‎ ١ ) THF ‏الخطوة )°( ) £ مجم) في‎ ‏ساعة. تم‎ ١7 ‏وتم تسخين التفاعل عند 5ه" درجة مئوية لمدة‎ (Je ١( sodium hydroxide ‏محف‎
‎Vv —‏ $ _— ‎ddl)‏ ماء ‎٠١(‏ مل) وتبخير ال ‎THF‏ تحت ضغط منخفض. تم تحميض المحلول باستخدام ؟ موللر ‎hydrochloric acid‏ وترشيح المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها. الناتج ‎Vi‏ مجم. ‎١1111112 DMSO-d6: & 8.54 (1H, s), 7.37 - 7.32 (3H, m), 7.08 (1H, 1), 6.93 (1H, d), 6.87‏ ‎(2H, d), 4.99 (2H, s), 2.70 (3H, 5), 2.13 GH, 5)‏ ‎MS: APCI (-ve): 407 (M-1) °‏ مثال رقم ¢:— ‎4-(Acetylamino)-3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl- 1 H-indole-1-acetic acid‏ ‎:)١(‏ ‎4-(Acetylamino)-3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl- 1H-indole-1-acetic acid, 1,1-‏ ‎dimethylethyl ester Ve‏ تم إضافة ‎triethylamine‏ )+0 ميكرولتر) و ‎VY) acetyl chloride‏ ميكرولتر) إلى محلول من ناتج الخطوة )2( من المثال رقم ¥ ‎١0(‏ مجم) في ‎(Ja ١( MeCN‏ وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة ‎"٠٠‏ مئوية لمدة ¥ ساعات. تم تقسيم الراسب بين ‎diethylether‏ / ماء؛ تم فصل الأطوار العضوية وغسلها باستخدام محلول ‎hydrogensulfate‏ 0135م _مائي ‎briney‏ وتجفيفها ‎١‏ وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام من © إلى ‎ethylacetate/iso-hexane 77١‏ . الناتج ‎©١‏ مجم. ‎'H NMR CDCls: 87.90 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.24 (2H, d), 7.16 (1H, 0, 6.97 (1H, d),‏ ‎(2H, d), 4.67 (2H, s), 2.18 (3H, 5), 1.89 (3H, 5), 1.43 (9H, 5)‏ 6.91 الا
4-(Acetylamino)-3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-1H-indole-1 -acetic acid : (¥ ) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة )1( من المثال‎ ‏من هذا المثال. الناتج 0,076 جم.‎ )١( ‏رقم ¥ باستخدام ناتج الخطوة‎ 'H NMR DMSO-d6: 589.01 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.05 (2H, m), 6.84 (2H, d), 5.00 (2H, 5), 2.16 (3H, 5), 1.67 (3H, 5) °
MS: APCI (-ve): 371 (M-1) —:0 ‏مثال رقم‎ 3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-1H-indole- 1-acetic acid 3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-5-(methylthio)-1H-indole )٠( : ‏جم) إلى محلول تم تقليبه من‎ 17 ( 1-(4-Chloro-phenoxy)-propan-2-one ‏ثم إضافة‎ ٠
HCL [(J— ٠١( Me CN ‏جم) في‎ Y,0) [4-(methylthio)phenyl]-hydrazine hydrochloride ‏مئوية‎ "0٠ ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة‎ VO lise 140) ethylacetate ‏لمدة ساعة واحدة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تقسيم التغفاعل بين‎ ‏موللر)‎ ١( ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏ماء؛ وتم فصل الأطوار العضوية وغسلها باستخدام‎ silica ‏ثم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف على‎ ٠ ‏وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض‎ ٠ hydrazone ‏تم إذابة‎ . ethylacetate/iso-hexane 77١8 ‏ذات تصفية تتابعية باستخدام من © إلى‎ ‏صلبة (4 1,0 جم) ثم أتبعها‎ Sodium bicarbionate ‏مل). تم إضافة‎ A+) THF ‏الناتج في‎ ‏مل) بالتنقيط؛ وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١,41( phosphorus trichloride
YYVA
ساعتان. تم إضافة ‎V,Y+) phosphorus trichloride‏ مل) مرة أخرى بالتنقيط» وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. ثم إخماد التفاعل بالماء ‎٠‏ ثم استخراج المخلوط باستخدام ‎ethylacetate‏ ¢ تم غسل الأطو ار الععضوية باستخدام ‎sodium hydrogencarbonate‏ مائي و ‎brine‏ وتم تجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض . تم ‎ian‏ الراسب ‎aa ub‏ ام كروماتوجراف على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام من © إلى ‎ethylacetatefiso- 7٠١‏ ‎hexane‏ . الناتج ‎١,45‏ جم. ‎'H NMR DMSO-d6: 8 11.09 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.34 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.06 (1H,‏ ‎(2H, d), 2.44 (3H, 5), 2.29 (3H, 5).‏ 6.97 ,)5 ‎(Y)‏ ‎3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-5-(methylthio)-1 H-indole-1-acetic acid, methyl ester ٠١‏ تم تقليب مخلوط من ناتج الخطوة ‎)١(‏ )180 جم) و ‎potassium carbonate‏ (419, جم) و ‎(Je +,Y)) methyl bromoacetate‏ في ‎DMF‏ )¥ مل) عند درجة حرارة ‎9٠‏ 9 درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. تم تقسيم التفاعل بين ‎ethylacetate‏ / ماء. تم غسل الأطوار العضوية بالماء وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف على ‎silica‏ ‎ve‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام من © إلى 716 ‎ethylacetate/iso-hexane‏ . الناتج 0,77 جم. ‎IH NMR DMSO-d6: 5 7.46 (1H, d), 7.36 (2H, d), 7.10 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 6.91 (2H,‏ ‎d), 5.14 (2H, 5), 3.70 3H, 5), 2.39 3H, 5), 2.17 3H, 9).‏ خلا
— . م _ )¥( :
3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-1 H-indole-1-acetic acid, methyl ester ‏4,؛ جم) في ماء‎ ( oxone ‏أتبعها إضافة‎ (p> .,097( ‏صلبة‎ Sodium bicarbionate ‏تم إضافة‎ ‏وتم تقليب‎ (Ja ¢ ) ‏مل) وماء‎ ¢ ) acetone ‏جم) في‎ YY ) ( ) ‏مل)) إلى ناتج الخطوة‎ ©) ‏وتقسيمه بين‎ sodium bisulfite ‏التفاعل لمدة ¥ ساعات. تم إخماد التفاعل باستخدام‎ © ‏لأطوار العضوية وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تم تتقية‎ ١ ‏ماء. تم تجفيف‎ / ethylacetate 700 ‏إلى‎ ٠0 ‏ذات تصفية تتابعية باستخدام من‎ silica ‏الراسب باستخدام كروماتوجراف على‎
‎ethylacetate/iso-hexane‏ . الناتج ‎٠, Y¢‏ جم. ‎'"H NMR DMSO-dé6: § 7.78 (1H, d), 7.67 (2H, m), 7.38 (2H, d), 6.94 (2H, d), 5.28 (2H,‏ ‎s), 3.72 (3H, s), 3.15 (3H, 5), 2.24 (3H, 5) Ve‏
‎3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-1H-indole-1-acetic acid : (¢)‏ تم إضافة محلول من ‎١‏ موللر ‎١ ) sodium hydroxide‏ مل) إلى مخلوط تم تقليبه من ناتج الخطوة )9( ‎Yo)‏ مجم) في ‎١ ) THF‏ مل). بعد ساعتانء ثم إضافة ‎(Je ٠١ ) ela‏ وثم استخراج المحلول باستخدام ‎.DCM‏ تم تحميض المحلول باستخدام ¥ موللر ‎hydrochloric acid‏ ‎١‏ واستخراجه باستخدام ‎ethylacetate‏ . هذه الأطوار العضوية الأخيرة تم تجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. الناتج ‎1١6‏ جم. ‎'"H NMR 1150-06: § 7.79 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.37 (2H, d), 6.94 (2H,‏ ‎d), 5.15 (2H, s), 3.15 (3H, 5), 2.25 (3H, s).‏ الا
: Cay
MS: APCI (-ve): 411 (M+NH4-1) -:1 ‏مثال رقم‎ 3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1H-indole-1-acetic acid 3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1H-indole (1) : ‏مجم) إلى محلول تم تقليبه من‎ ٠.١ ©) 1-(4-Chloro-phenoxy)-propan-2-one ‏تم إضافة‎ o ‏عند درجة حرارة‎ (Je A) methanol ‏جم) في‎ ١( (4-trifluoromethyl-phenyl)-hydrazine ‏ساعة؛ تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم سحق الراسب باستخدام‎ ١١ ‏الغرفة. بعد‎ ‏في شكل مادة صلبة ذات لون بيج. وهذه المادة تم إذابتها في‎ hydrazone ‏ليعطي‎ iso-hexane ‏جم) أتبعها إضافة‎ V,£¥) ‏صلبة‎ Sodium bicarbionate ‏تم إضافة‎ . (Je 1+) THF ‎(Je V,Y1) phosphorus trichloride ٠‏ بالتنقيط» وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مائي ‎Yeu)‏ مل) . تم استخراج المخلوط باستخدام ‎ethylacetate‏ ¢ وتم غسل الأطوار ‎i gua all‏ باستخدام محلول ‎brine s sodium hydrogencarbonate‏ وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب عن طريق إعادة بلورته من ‎ diethylether/iso-hexane‏ . ‎\o‏ الناتج ‎١‏ جم. ‎"H NMR 0150-06: 5 11.51 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.38 (2H, m), 7.35 (2H, d), 6.93 (2H,‏ ‎d), 2.28 (3H, 5).‏ ‏خلا
‎Y —_‏ 0 — ‎HY)‏ ‎3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1 H-indole-1-acetic acid, methyl ester‏ تم تقليب مخلوط من ناتج الخطوة ‎)١(‏ ).+ جم) ‎potassium carbonates‏ )011,+ جم ‎(Je ©77( methyl bromoacetate 5‏ في ‎DMF‏ (؛ ‎(Je‏ عند درجة حرارة ‎٠‏ ©" مئوية لمدة ؛ 0 ساعات. تم تقسيم التفاعل بين ‎ethylacetate‏ / ماء. تم غسل الأطوار العضوية بالماء وتجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام من ‎٠١‏ إلى ‎ethylacetate/iso-hexane 77١8‏ . الناتج ‎٠,44‏ جم. ‎'H NMR 0150-06: § 7.74 (1H, d), 7.40 (2H, m), 7.37 (2H, d), 6.93 (2H, d), 5.26 (2H,‏ ‎s), 3.72 (3H, 5), 2.23 (3H, s).‏ ‎Ve‏ (): ‎3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1 H-indole-1-acetic acid‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة )£( من المثال رقم © ‎PRE aly‏ ناتج الخطوة ) ‎(Y‏ من هذا المثال. الناتج ف ‎٠,‏ جم. ‎'H NMR 01/150-06: 5 13.18 (1H, s), 7.74 (1H, d), 7.43 (2H, m), 7.37 (2H, d), 6.93 (2H,‏ ‎d), 5.12 (2H, s), 2.23 (3H, s). vo‏ ‎MS: APCI (-ve): 382 (M-1).‏ الا
_ ov —_
مثال رقم ‎١‏
3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-5- [(methylsulfonyl)amino]-1H-indole-1-acetic acid :)١( 3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-5-nitro-1 H-indole-1 _acetic acid, methyl ester : ‏إلى محلول تم تقليبه من‎ (p> 7 ( 1-(4-Chloro-phenoxy)-propan-2-one ‏تم إضافة‎ ©
‎(4-nitro-phenyl)-hydrazine‏ )¥ جم) في ‎VY©) methanol‏ مل)/ ‎(Ja ٠٠١( DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد ‎VT‏ ساعة؛ تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ليعطي ‎hydrazone‏ في شكل مادة صلبة صفراء. هذه المادة تم إذابتها في ‎٠ ( THF‏ مل). تم إضافة ‎Sodium‏ ‎bicarbionate‏ صلبة (88, جم) أتبعها إضافة ‎(Je ©,YY) phosphorus trichloride‏ بالتتقيط
‎٠‏ وثم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق وبعد ذلك تم تسخينه عند درجة حرارة ‎"٠١‏ مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم إزالة المذيب ؛ وثتم إخماد التفاعل باستخدام الماء . تم استخراج المخلوط باستخدام ‎ethylacetate‏ ¢ وتم تجفيف الأطوار العضوية وتبخيرها ‎Cad‏ ضغط منخفض . ثم إذابة الراسب في ‎«DCM‏ وترشيحه خلال © وتبخيره تحت ضغط منخفض ليعطى :
‎3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-5-nitro-1H-indole \o‏ في شكل مادة صلبة ذات لون بيج. هذه المادة تفاعلت مع ‎methyl bromoacetate‏ بالطريقة المذكورة في الخطوة (7) من المثال 6+ لتعطى المنتج الخام المذكور في العنوان الفرعي ‎٠.‏ هذا الناتج تم تنقيته باستخدام كروماتوجراف على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام من ‎٠‏ إلى ‎Tee‏ من ‎ethylacetate/iso-hexane‏ . الناتج ‎FN Ya‏
‏الا
—- ‏م‎ _
TH NMR DMSO-d6: 8 8.02 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.39 (2H, d), 6.97 (2H, d), 6.60 (1H, 5), 5.31 (2H, 5), 3.73 (3H, 5), 2.25 (3H, 5). + (Y) 5-Amino-3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid, methyl ester ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة رقم )£( من‎ ٠ المثال رقم ؟ باستخدام ناتج الخطوة )1( من هذا المثال. الناتج 7,18 جم. ‎'H NMR 01/80-06: 87.34 (2H, d), 7.11 (1H, d), 6.90 (2H, d), 6.46 (1H, dd), 6.26 (1H,‏ ‎d), 4.98 (2H, s), 4.42 (2H,s), 3.68 (3H, s), 2.12 (3H, s).‏ )%( : ‎3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1 H-indole-1-acetic acid ye‏ تم إضافة ‎(Je +,0¢) methanesulfonyl chlorides (Jo 1,4) triethylamine‏ إلى محلول من ناتج الخطوة ‎(aa +, TAA) (Y)‏ في ‎(Je ©) MeCN‏ وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تم إضافة المزيد من ‎methanesulfonyl 5 (J—e +,AY) triethylamine‏ ‎chloride‏ )0¢,+ مل) وتم تقليب التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تقسيم الراسب بين ‎ethylacetate‏ ‎cela \o‏ ثم فصل الأطوار العضوية؛ وغسلها باستخدام أ موللر ‎hydrochloric acid‏ ومحلول ‎brine sodium hydrogencarbonate‏ وتم تجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام من ‎Tr‏ إلى 740 ‎ethylacetate/iso-hexane‏ ليعطي مخلوط من ‎mono- and di-methanesulfonamides‏ . تم إذابة الا
هذا المخلوط في ‎(Ja Y) THF‏ وتم إضافة محلول من ‎١‏ موللر ‎sodium hydroxide‏ (؟؛ ‎(J—‏ ‏وتم تسخين التفاعل عند درجة حرارة 700 مئوية لمدة ساعتان. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم إضافة ماء ‎(de ٠١(‏ وتم استخراج المحلول باستخدام ‎ethylacetate‏ . تم تحميض المحلول المائي باستخدام ¥ ‎lige‏ 1117 واستخراجه باستخدام ‎ethylacetate‏ . هذه الأطوار ‎٠‏ العضوية الأخيرة تم تجفيفها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. الناتج 07 مجم. 'H NMR 0150-06: 6 13.07 (1H, s), 9.26 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.02 (1H, dd), 6.99 (1H, s), 6.91 (2H, d), 5.00 (2H, s), 2.82 (3H, s), 2.18 (3H, 5).
MS: APCI (-ve): 407 (M-1) مثال رقم ‎—:A‏ ‎3-(4-Chlorophenoxy)-5-[(ethylsulfonyl)amino]-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid ٠١‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة )¥( من المثال رقم ‎١‏ باستخدام ‎ethanesulfonyl chloride‏ وناتج الخطوة ‎(Y)‏ من المثال رقم ‎L(V)‏ الناتج ‎Yoo‏ ٠ ‏مجم‎ ‎'H NMR 0150-56: 5 13.08 (1H, 5), 9.36 (1H, 5), 7.44 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.01 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 6.91 (2H, d), 4.98 (2H, s), 2.90 (2H, q), 2.18 (3H, 5), 1.13 (3H, 1). Vo
MS: APCI (-ve): 421 (M-1) ‏ل‎
_ 4 م - مثال رقم 4:- ‎3-(4-Carboxyphenoxy)-5-fluoro-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid‏ ‎Methyl 4-[[(22)-2-[(4-fluorophenyl)hydrazono]propyljoxy]-benzoate ( ١ )‏ تم إضافة ‎1,7١( Methyl 4-(2-oxopropoxy)benzoate‏ جم) ‎I‏ محلول من ‎(p= Y,AA) 4-fluorophenylhydrazine ©‏ في ‎©١( ethanol‏ مل). بعد 1,0 ساعة؛ تم تجميع المادة المترسبة؛ وغسلها باستخدام ‎ethanol‏ و ‎isohexane‏ وتجفيفها لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي (77, جم). 76 أ[11711] 317 ‎MS: ESI (+ve):‏ ‎Methyl 4-[(5-fluoro-2-methyl-1H-indol-3-yl)oxy]- benzoate )7(‏ .1 تم إضافة ‎(Je +,Y) phosphorus trichloride‏ إلى محلول من ناتج الخطوة ‎)١(‏ (77,”*جم) في ‎(Je VY) THF‏ وتم تقليب المخلوط لمدة ثلاثة أيام. تم إضافة ‎i Sodium bicarbionate‏ وتم استخراج المخلوط باستخدام ‎ethylacetate‏ . الأطوار العضوية التي تم استخراجها جففت باستخدام ‎(Mg SOy)‏ وتم تبخيرها وتنقيتها باستخدام كروماتوجراف ‎silica)‏ ؛ بترول - ‎ether‏ ‏وبترول - ‎ethylacetate‏ كسائل تصفية تتابعية) لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎Vo‏ (ل ‎١‏ جم) . ‎MS: ESI (+ve and -ve): 300 [M+H]" 100% and 298 [M-H] 100%‏ ‎YYVA‏
‎Vv —_‏ م
‏)*( ‎1,1-Dimethylethyl 5-fluoro-3-[4-(methoxycarbonyl)phenoxy]-2-methyl-1 H-indole-1-‏ ‎acetate‏ ‏تم إضافة ‎AY) Potassium fers-butoxide‏ مل في ‎١‏ موللر محلول في ‎(THF‏ إلى محلول من ‎٠‏ ناتج الخطوة ‎Y,£Y) (Y)‏ جم) و ‎(Je ٠١( THF tert-butyl bromoacetate‏ عند درجة صفر ‎ag dia‏ تم إضافة المزيد من ‎tert-butoxide‏ (؛ ‎(Je‏ بعد ساعة واحدة وتم التقليب لمدة ساعة أخرى. تم إضافة ‎ammonium chloride‏ وتم استخراج المخلوط باستخدام ‎ethylacetate‏ . تم تجفيف الأطوار العضوية التي تم استخراجها وتبخيرها وتنقيتها باستخدام كروماتوجراف ‎silica)‏ بترول - ‎ether‏ كسائل تصفية تتابعية) ليعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي
‎Y 0 ¢ ١ ) \‏ جم) ‎٠‏ ‎MS: ESI (-ve): 412 [M-H] 100 %‏ ‎3-(4-Carboxyphenoxy)-5-fluoro-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid ( ¢ )‏ تم تقليب محلول من ناتج الخطوة )7( ) ‎7,4١‏ جم) ‎©)V) lithium hydroxides‏ مجم) في ‎THF‏ ‎(Jo £) methanol (Je V0)‏ وماء )£ ‎(Je‏ لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم تحميض المخلوط باستخدام ؟ ‎١‏ . موللر ‎HCL‏ وتم استخراج المخلوط باستخدام ‎ethylacetate‏ . تم تجفيف الأطوار العضوية المستخرجة ‎«(MgS0O4)‏ وتبخيرها لتعطي مادة صلبة . تم ‎ile el al‏ بلورة من ‎is0-hexane - acetone‏ لتعطي المركب المذكور في العنوان في شكل ‎sole‏ صلبة تميل للاصفرار ‎(aa ,5١(‏ نقطة الانصهار ‎MP‏ من ‎77١7‏ إلى 778" درجة مئوية. ْ خلا
-_ ‏م‎ A —_ "H NMR DMSO-d6: § 12.91 (2H, s), 7.91 (2H, d), 7.52 (1H, dd), 7.00-6.93 (3H, m), 6.86 (1H, dd), 5.04 (2H, s) 2.20 (3H, s).
MS: ESI (+ve): 341 [M+H]" 100% -:٠ ‏مثال رقم‎ 5-Fluoro-2-methyl-3-[4-[(methylamino)carbonyl]phenoxy]- 1 H-indole-1-acetic acid ° : )١(
Methyl 5-Fluoro-2-methyl-3-[4-[(methylamino)carbonyl]phenoxy]- 1H-indole-1-acetate
Hunig 3a cli, (poe Ye A) 9 ‏مجم) إلى محلول من ناتج المثال رقم‎ "8 ) HATU ‏ثم إضافة‎
THF ‏في‎ methylamine ‏بعد عشر دقائق تم إضافة محلول من‎ . (Je VY) NMP ‏في‎ (Ja 07( ‏وتم استخراج‎ (Ja V) HCL ‏ساعة. تم إضافة ¥ موللر‎ ٠١ ‏مل؛ ¥ موللر) وتم تقليبه لمدة‎ 4 ( 0٠ ‏تم تجفف الأطوار العضوية المستخرجة (,0850):وتجفيفهاء‎ . ethylacetate ‏المخلوط باستخدام‎ trimethylsilyldiazomethan ‏ومعالجتها باستخدام محلول من‎ methanol ‏ثم ثم إعادة إذابتها في‎ ‏باستخدام كروماتوجراف‎ aan ‏إجراء عملية تبخير وعملية‎ م٠‎ ( ether ‏في‎ Mea ¥ ‏مل؛‎ ١ ) ‏كسائل تصفية تتابعية) لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي‎ petrol — acetone « silica) ٠ ‏مجم)‎ ١ vv) \o
MS: ESI (+ve and -ve): 371 [M+H]" 100% and 369 [M-H] 100% ‏الا‎
— 9 م — ‎5-Fluoro-2-methyl-3-[4-[(methylamino)carbonyl]phenoxy]- 1 H-indole-1 -acetic acid (Y)‏ تم تقليب محلول من ناتج الخطوة ‎YE7) )١(‏ مجم) ‎+,f) sodium hydroxide‏ مل؛ ‎١‏ موللر) في ‎(Ja ١( Me OH - (Je ¥) THF‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم غسل الراسب باستخدام ‎ether‏ ء وتم تحميضه ) ل موللر ‎asl an ul (HCL‏ باستخدام ‎ethylacetate ٠‏ . تم تجفيف الأطوار العضوية المستخرجة (,50ع048) وتبخيرها وبلورتها من ‎aad] acetone - isohexane‏ المركب المذكور في العنوان في شكل مادة صلبة بيضاء اللون 3 ْ مجم) ‎٠.‏ نقطة الانصهار من ‎١١١‏ إلى ‎°YYA‏ درجة مئوية. ‎and 355 [M-H] 100%‏ 100% [تتحاط] 357 ‎MS: ESI (+ve and -ve):‏ ‎'H NMR 0150-06: § 13.10 (1H, s), 8.29 (1H, d), 7.78 (2H, d), 7.52 (1H, dd), 6.99-6.91‏ ‎(3H, m), 6.83 (1H, d), 5.04 (2H, 5), 2.75 (3H, d), 2.19 (3H, 5). ٠١‏ مثال رقم ‎AR‏ ‎3-[4-[(Ethylamino)carbonyl]phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1 -acetic acid‏ )7( ‎Methyl 3-[4-[(Ethylamino)carbonyl]phenoxy]-5 -fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetate‏ ‎ve‏ ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المذكورة في الخطوة ) \ ( من المثال ‎٠‏ باستخدام ناتج المثال 4 ‎ethylamine s‏ في ‎THF‏ ‎MS: ESI (+ve): 384 ]11+11[ 100 %.‏ خلا
- 1. = ‏(؛):‎ ‎3-[4-[(Ethylamino)carbonyl]phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid ٠١ ‏من مثال رقم‎ ( Y ) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان بالطريقة المذكورة في الخطوة‎ ‏إلى 777" درجة مئوية.‎ YY ‏باستخدام ناتج الخطوة 9( من هذا المثال. نقطة الانصهار من‎
MS: ESI (+ve): 370 [M+H]" 100 %. ° 'H NMR DMSO-d6: 5 13.09 (1H, s), 8.33 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.52 (1H, dd), 6.99-6.91 (3H, m), 6.83 (1H, d), 5.04 (2H, s), 3.26 (2H, dq), 2.19 (3H, 5), 1.10 (3H, 1). ‘ -: ١ ‏مثال رقم‎ 5-Fluoro-2-methyl-3-[4-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenoxy]-1H-indole-1 -acetic acid \ : )١(
Methyl 5-fluoro-2-methyl-3-[4-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenoxy]- 1 H-indole- 1-acetic acid ‏في‎ ( ١ ) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة‎ . isopropylamine ‏باستخدام ناتج المثال رقم 9 و‎ ٠١ ‏المثال‎ ١
MS: ESI (+ve): 399 [M+H]" 100 %. ‏الا‎
_ 4 ١ —_ + (Y) 5-Fluoro-2-methyl-3-[4-[[(1-methylethyl)amino] carbonyl]phenoxy]- 1 H-indole-1-acetic acid ‏من المثال‎ (Y) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة‎ ‏درجة‎ "٠9 ‏إلى‎ 7١8 ‏من هذا المثال. نقطة الانصهار من‎ )١( ‏باستخدام ناتج الخطوة‎ ٠١ ‏رقم‎ 0 ‏مئوية.‎ ‎MS: ESI (+ve): 385 [M+H]" 100 %.
IH NMR DMSO-dé: 5 13.09 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.80 (2H, d), 7.52 (1H, dd), 6.99-6.91 (3H, m), 6.82 (1H, d), 5.04 (2H, 5), 4.07 (1H, d heptet), 2.19 (3H, s), 1.10 (6H, d). : 3 7 ‏مثال رقم‎ ١١ 3-(4-Carboxyphenoxy)-5-chloro-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid
Methyl 4-[[(2Z)-2-[(4-fluorophenyl)hydrazono]propylJoxy}-benzoate : ( ( ‏باستخدام‎ 4-chlorophenylhydrazine ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي من‎
A ‏من المثال رقم‎ )١( ‏الطريقة المذكورة في الخطوة‎
MS: ESI (+ve): 317 ‏تلتتحا‎ % Vo ‏الا‎
‎Methyl 4-[(5-chloro-2-methyl-1H-indol-3-yl)oxy]- benzoate : )7(‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي من ناتج الخطوة ‎(V)‏ باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة ب من المثال ‎A‏ ‎MS: ESI (-ve): 314 [M-H] 100 %‏ ‎(v) o‏ : ‎1,1-Dimethylethyl 5-chloro-3-[4-(methoxycarbonyl)phenoxy]-2-methyl-1H-indole-1-‏ ‎acetate‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي من ناتج الخطوة ‎(Y)‏ باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة (7) من المثال ‎A‏ ‎MS: ESI (-ve): 428 [M-H] 100 % ١‏ ‎3-(4-Carboxyphenoxy)-5-chloro-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid : )4(‏ تم تقليب محلول من ناتج الخطوة )¥( ‎V,10)‏ جم) ‎(Je A,0) sodium hydroxide s‏ في ‎THF‏ ‎7١ Bad (Je ٠١( methanol 5 (Je ١ 0)‏ ساعة. تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض؛ تم تحميض المخلوط باستخدام ¥ موللر ‎HCL‏ واستخراجه باستخدام ‎ethylacetate‏ . تم تجفيف ‎١‏ الأطوار العضوية المستخرجة ‎(MgSO)‏ وتبخيرها لتعطي مادة صلبة. تم إجراء عملية بلورة من ‎aed is0-hexane - acetone‏ المركب المذكور في العنوان في شكل مادة صلبة تميل للاصفرار )1,01 جم). ‎Aki‏ الانصهار من ‎TV‏ إلى ‎"7١١‏ درجة مئوية. ‎YIVA‏
‎'H NMR DMSO-d6: § 12.94 (1H, s), 7.91 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.21 (1H,‏ ‎(2H, d), 5.06 (2H, s) 2.20 (3H, 5).‏ 6.98 ,)5 ‎MS: ESI (+ve): 358 [M+H]" 100%‏ مثال رقم ‎—:V¢‏ ‎5-Fluoro-3-[4-(methoxycarbonyl)phenoxy]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid °‏ تم تقليب محلول من ناتج الخطوة )¥( من المثال 9 ‎YYA)‏ مجم) في ‎Y) TFA‏ مل) 5 ‎DCM‏ )1 مل) لمدة ساعتان . ثم تبخير المخلوط وتتقيته باستخدام كروماتوجراف ‎DCM « silica)‏ — ‎AeOH-MeOH‏ كسائل تصفية تتابعية) ¢ ليعطي بعد سحقه مع 6016© ؛ المركب المذكور في العنوان )£1 مجم). نقطة الانصهار من ‎١95‏ إلأى ‎"٠97‏ مئوية. ‎MS: ESI (+ve): 358 [M+H]" 100 %. ٠١‏ ‎'H NMR 0150-06: 8 13.09 (1H, s), 7.93 (2H, d), 7.53 (1H, dd), 7.02-6.94 (3H, m),‏ ‎(1H, d), 5.04 (2H, s), 3.81 (3H, 5), 2.19 (3H, 3).‏ 6.85 مثال رقم ‎—:\o‏ : ‎5-Chloro-3-[4-(methoxycarbonyl)phenoxy]-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid‏ ‎١‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان من ناتج الخطوة (7) من المثشال رقم ‎VY‏ باستخدام الطريقة المذكورة في المثال رقم ‎VE‏ نقطة الانصهار من ‎١96‏ إلى ‎"٠١‏ درجة مئوية. ‎MS: ESI (+ve): 374 ]11711[ 100 %.‏ خلا
'H NMR DMSO-d6: 56 13.14 (1H, s), 7.94 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.15-7.10 (2H, m), 7.00 (2H, d), 5.04 (2H, s), 3.81 (3H, 5), 2.19 (3H, s). —:\1 ‏مثال رقم‎ 5-Chloro-2-methyl-3-[4-[(methylamino)carbonyl]phenoxy]- 1 H-indole-1-acetic acid : ( \ ) °
Methyl 5-chloro-2-methyl-3-[4-[(methylamino)carbonyl]phenoxy]- 1 H-indole-1-acetate ‏من‎ ( ١ ) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة‎
THF ‏في‎ methylamine s ١١ ‏باستخدام ناتج المثال رقم‎ ٠١ ‏المثال رقم‎
MS: ESI (+ve): 384 [M+H]" 100 % 5-Chloro-2-methyl-3-[4-[(methylamino)carbonyl]phenoxy]- 1H-indole-1-acetic acid (Y) ١ ٠١ ‏المثال‎ (ْ ) 3 shall ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في‎
Augie ‏من هذا المثال. نقطة الانتصهار 79" درجة‎ ١ ) ‏باستخدام ناتج الخطوة‎
MS: ESI (+ve): 373 ]11711[ 100 %. ‏يرا‎ NMR DMSO0-d6: 8 8.30 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.55 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 7.09 (1H, s), 6.94 (2H, d), 5.05 (2H, s), 2.76 (3H, s), 2.20 (3H, 5) \o ‏لمحف‎
— م 4 اند مثال رقم :- ‎5-Chloro-3-[4-[(ethylamino)carbonyl]phenoxy]-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid‏ ‎)١(‏ : ‎Methyl 5-chloro-3-[4-[(ethylamino)carbonyl}phenoxy]-2-methyl-1 H-indole-1-acetate‏ 0 تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة )1( من المثال ‎(V+)‏ باستخدام ناتج المثال ‎ethylamine 5 ١١‏ في ‎.THF‏ ‎MS: ESI (+ve): 401 [M+H]" 100 %‏ ‎5-Chloro-3-[4-[(ethylamino)carbonyl]phenoxy]-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid )7(‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة ) ‎Y‏ ( من المثال ‎٠١ ٠‏ باستخدام ناتج الخطوة ) ‎١‏ ( من هذا المثال. نقطة الانصهار ‎"77١‏ درجة مئوية. ‎MS: ESI (+ve): 387 [M+H] 100 %.‏ ‎'H NMR 014890-06: 8 7.81 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.13 (1H,d d), 7.08 (1H, 5), 6.94‏ ‎(2H, d), 5.05 (2H, s), 3.26 (2H, dq), 2.20 (3H, 5), 1.10 (3H, 1).‏ مثال رقم :- ‎Sodium 5-Chloro-2-methyl-3-[4-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenoxy]- 1 H-indole- \o‏ ‎l-acetate.‏ ‏ال
‎M1 -‏ - ‎:)١(‏ ‎Methyl 5-chloro-2-methyl-3-[4-[[(] -methylethyl)amino]carbonyl]phenoxy]- 1 H-indole-‏ ‎1-acetate‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة )1( من هه المثال ‎٠‏ باستخدام ناتج المثال ‎isopropylamine 5 ١١‏ . (): ‎Sodium 5-Chloro-2-methyl-3-[4-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenoxy}- 1 H-indole-‏ ‎1-acetate‏ ‏تم تقليب محلول من ناتج الخطوة )1( من هذا المثال ‎V+ Y)‏ مجم) 3 ‎sodium hydroxide‏ ‎Yoda oY °) ٠١‏ موللر) في ‎(Ja 9 Me OH - (Jo Y ) THF‏ لمدة يومان. تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم غسل الراسب باستخدام إيثر وتجميعه وتجفيفه ليعطي المركب المذكور في العنوان في شكل مادة صلبة بيضاء اللون ‎VV)‏ مجم). نقطة الانصهار أقل من 7759" درجة مئوية. ‎MS: ESI (+ve): 401 ]14+11[ 100 %.‏ ‎'"H NMR DMSO-d6: 6 8.09 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.35 (1H, dd), 7.03-7.00 (2H, m), Vo‏ ‎(2H, d), 4.41 (2H, s), 4.07 (1H, d heptet), 2.17 (3H, 5), 1.14 (6H, d).‏ 6.93 الا
-: 4 ‏مثال رقم‎ 3-[4-[[(2-Aminoethyl)amino]carbonyl]phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1 -acetic acid : )١( ‎Methyl 3-[4-[[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)hydroxymethyl]amino]ethylJamino] carbonyl] °‏ ‎phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetate‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في خطوة )1( من المثال ‎.1,1-dimethylethyl 3-aminopropylcarbamate 5 ‏باستخدام ناتج المثال‎ ٠
MS: ESI (-ve): 588 [M+AcO] 100 % "HNMR CDCls: § 7.79 (2H, d), 7.24 (1H, 5), 7.14 (2H, 5), 7.10 (1H, s), 6.97 (2H, d), ٠١ 4.89 (1H, s), 4.80 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.49 (2H, q), 3.24 (2H, q), 2.26 (3H, 5), 1.70 (1H, ‎tt), 1.45 (9H, s). ‏(7): ‎3-[4-[[[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)hydroxymethyl]amino]ethyl]amino]carbonyl]‏ ‎phenoxy}-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid Vo‏ تم تقليب محلول من ناتج خطوة ‎)١(‏ من هذا المثال ‎997١(‏ مجم) في ‎١( DCM 5 (Je ١( TFA‏ ‎(da‏ لمدة ساعتان. تم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم إضافة ‎sodium bicarbonate‏ مائية وتم استخراج المخلوط باستخدام ‎ethylacetate‏ 9 مرات) ‎DCM‏ 9 مرات) ‎٠.‏ تم تجفيف ‏الا
الأطوار العضوية المستخرجة ‎(MgSO)‏ وتبخيرها لتعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي )20 مجم). ‎MS: ESI (+ve): 430 [M+H]" 100 %.‏ () : ‎3-[4-[[(2-Aminoethyl)amino] carbonyl]phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1 -acetic 0‏ ‎acid‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في خطوة (7) من المثشال ‎٠‏ باستخدام ناتج الخطوة (7) من هذا المثال ‎MS: ESI (+ve): 416 [M+H]" 100 %.‏ ‎'H{ NMR DMSO-d6: & 8.44 (1H, 1), 7.81 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.13 (1H,d d), 7.08 (1H, ٠‏ ‎(2H, d), 5.05 (2H, s), 3.26 (2H, dq), 2.20 (3H, 5), 1 0 (3H, t).‏ 6.94 ,)5 مثال رقم ‎٠‏ :- ‎2.5-Dimethyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1 H-indole-1-acetic acid‏ ‎1-[4-(Methylsulfonyl)phenoxy]-2-propanone : (})‏ (1) ‏جم) في أجزاء إلى محلول من ناتج الخطوة‎ ©,V) 3-Chloroperoxybenzoic acid ‏تم إضافة‎ ١ ‏مل) وتم تقليب التفاعل لمدة ¥ ساعة. تم غسل‎ ٠٠١( 0014 ‏من المثال 7 (1,8 جم) في‎ ‏مشبع‎ Sodium bicarbionate ‏مائي و‎ sodium metabisulphite ‏من‎ 7٠١ ‏المخلوط باستخدام‎
YYVA
وماء ‎brine o‏ وتم تجفيفه ‎(MESO4)‏ وترشيحه وتبخيره تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام + 75 ‎ethylacetate/iso-‏ ‎hexane‏ . الناتج ‎٠٠١‏ مجم. ‎H NMR DMSO-d6 6 7.90 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 5.87 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)‏ 1 ‎MS: APCI (+ve): 229 (M+1). °‏ ‎(Y)‏ + ‎1-[4-(Methylsulfonyl)phenoxy]-2-propanone, (4-methylphenyl)hydrazone‏ تم إذابة ناتج الخطوة ‎(V)‏ من هذا المثال ‎(a> V)‏ ىو ‎4-methylphenylhydrazine‏ )+ ¢© مجم) في ‎(Je ©) ethanol‏ وتقليبه لمدة ساعة واحدة. تم تبخير المذيب وتم تقطيره ‎azeotroped‏ ‎٠‏ باستخدام ‎toluene‏ ليعطي مادة صلبة بنية اللون. الناتج ‎VY‏ جم. ‎MS: APCI (+ve): 333 11+‏ ‎2,5-Dimethyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1H-indole )7(‏ تم إضافة ‎Y + +) Phosphorous trichloride‏ ميكرولتر) إلى محلول من ناتج الخطوة (7) ‎V1)‏ ‏جم) في ‎©0١( THF‏ مل) وتم تقليب التفاعل لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم تجفيف المخلوط باستخدام ‎EtOAc‏ ‎(Ja ٠٠١( ٠‏ وغسله بالماء و0108:0100856 ‎Sodium‏ مشبع ‎brine y‏ وتجفيفه ‎(MgSOy)‏ وترشيحه وتبخيره ‎Caan‏ ضغط منخفض. ثم تنقية الراسب ‎lass uly‏ كروماتوجراف على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام ‎ethylacetate/iso-hexane lo.‏ . الناتج ‎OF‏ مجم. لا
- VY. = 1H NMR DMSO-d6 & 10.90 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 316 (M+1). 2,5-Dimethyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1 H-indole-1-acetic acid (¢) ‏من هذا المثال‎ (F) ‏مجم) إلى محلول من ناتج الخطوة‎ YY +) Sodium t-butoxide ‏م تم إضافة‎
Yo.) ethylbromoacetate ‏دقائق. تم إضافة‎ ٠١ ‏وتقليبها لمدة‎ (Jo ٠١( THF ‏مجم) في‎ ٠ ) ‏مل)؛‎ ٠١( ‏ميكرولتر) وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة أخرى. بعد ذلك تم تخفيف المخلوط بالماء‎ ‏وتم التقليب لمدة ؟ ساعات. تم استخراج‎ (Je 0) ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏موللر‎ ١ ‏وإضافة‎ ‏وترشيحه وتبخيره. ثم‎ (MgS0,) ‏؛ وتجفيفه‎ brine ‏وغسله باستخدام‎ (EtOAc ‏المخلوط باستخدام‎ ‏التتابعيسة‎ Abia nll ‏تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف تحضيري ذو طور عكسي (سائل‎ vo ‏مجم.‎ 49٠0 ‏(مائي) ليعطي المركب المذكور في العنوان. الناتج‎ NH3/MeCN
IH NMR 0150-06 5 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 372 (M-1). -:1١ ‏مثال رقم‎ Vo 2-Methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-5-(trifluoromethyl)- 1 H-indole-1-acetic acid ‏خلا‎
‎١ -‏ ‎:)١(‏ ‎1-[4-(Methylsuifonyl)phenoxy]-2-propanone, [4-(trifluoromethyl) phenyl]hydrazone‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة ‎(Y)‏ في المثال رقم ١٠؛‏ باستخدام ناتج الخطوة ‎)١(‏ من مثال ‎Vee) Yo‏ مجم) و ‎4-(trifluoromethyl)phenylhydrazine ٠‏ ) .£1 مجم) . الناتج ‎٠.١‏ جم. ‎MS: APCI (+ve): 387 (M+1).‏ ‎2-Methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-5-(trifluoromethyl)-1H-indole: (Y )‏ ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة )7( من المثال ‎Xo‏ ‏باستخدام ناتج ‎shall‏ 3 ) 1( من هذا المثال ( ‎٠‏ مجم) . الناتج ‎OY‏ مجم. ‎'H NMR DMS0-d6 6 11.61 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (d, \‏ ‎2H), 6.95 (d, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)‏ ‎MS: APCI (+ve): 370 (M+1).‏ )7( ‎2-Methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-5-(trifluoromethyl)-1 H-indole-1-acetic acid‏ ‎١‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة )€( من المثال ‎٠‏ باستخدام ناتج الخطوة ) ( من هذا المثال ) ‎٠‏ مجم) . الناتج ‎77٠١‏ مجم. الا
- VY — 1H NMR DMSO-d6 & 7.87 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 136 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 426 (M-1) -:77 ‏مثال رقم‎ 5-Chloro-o,2-dimethyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1H-indole-1-acetic acid ° 1-[4-(Methylsulfonyl)phenoxy]-2-propanone, (4-chlorophenyl)hydrazone : (0 ‏من‎ (Y) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة‎ ‏مجم) و‎ Ver) Yo ‏من المثال‎ )١( ‏المثال ١٠؛ باستخدام ناتج الخطوة‎ ‏مجم). الناتج 09 مجم.‎ ؛7١(‎ 4-chlorophenylhydrazine 1H NMR DMSO-d6 8 6 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.21 (d, ٠١ 2H), 4.76 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 353 (M+1). 5-Chloro-2-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]- 1H-indole (Y) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة (3) من‎ ‏مجم) . الناتج +409 مجم.‎ Avr) ‏من هذا المثال‎ )١( ‏باستخدام ناتج الخطوة‎ Ye ‏المثال‎ _ ١
YYYA
اسلا ‎'H NMR 0450-6 2 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (m, 4H), 3.18 (s,‏ ‎3H), 2.25 (s, 3H)‏ ‎MS: APCI (+ve): 370 (M+1).‏ ‎5-Chloro-2-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1 H-indole-1-acetic acid (¥)‏ ‎٠‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة (؛) من المثال ‎Ye‏ باستخدام ناتج الخطوة (7) من هذا المثال ‎YOu)‏ مجم). الناتج ‎7٠١‏ مجم. ‎1H NMR DMSO-d6 6 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.09 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 3.18 (s,‏ ‎3H), 2.17 (s, 3H)‏ ‎MS: APCI (-ve): 393 (M-1)‏ ‎٠‏ مثال رقم ؟7:- ‎5-Cyano-2-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1H-indole-1-acetic acid‏ ‎4-[2-[1-Methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]ethylidene}hydrazino]-benzonitrile : ( ١ )‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة ‎(Y)‏ من المثال ١٠؛‏ باستخدام ناتج الخطوة ‎)١(‏ من المثال ‎4-cyanophenylhydrazine 5 (ane 700( Yo‏ ‎vo‏ )£00 مجم). الناتج ‎0٠0‏ مجم. ‎MS: APCI (+ve): 344 (M+1).‏ ‎YYVA‏
- VY $ —_ 2-Methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1H-indole-5-carbonitrile (Y) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة )¥( في‎ ‏مجم.‎ 77٠١ ‏مجم) . الناتج‎ ٠ ( ‏من هذا المثال‎ )١( ‏باستخدام ناتج الخطوة‎ ٠ ‏المثال‎ ‎111711 DMSO-d6 87.87 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 4 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) °
MS: APCI (+ve): 327 (M+1). 5.Cyano-2-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1 H-indole-1-acetic acid: )7( ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في خطوة ( ¢( في المثال‎ ‏مجم.‎ You ‏الناتج‎ . (pe YV. ) ‏باستخدام ناتج الخطوة ) ْ( من هذا المثال‎ «Yo 1 HNMR DMSO-d6 6 7.88 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.68 (s, 1 H), 7.48 (d, 1H), 7.11 (d, ٠١ 2H), 4.97 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 383 (M-1) —:Y¢ ‏مثال رقم‎ 3-(4-Chlorophenoxy)-4- [(ethylsulfonyl)amino] -2-methyl-1H-indole-1-acetic acid 1-(4-Chlorophenoxy)-2-propanone, (3-nitrophenyl)hydrazone : ( ١ ) \o
EtOAc ‏تم تقليبه في مخلوط من‎ (a> Ye,+) 3-Nitrophenylhydrazine hydrochloride ‏دقيقة. تم فصل الطبقات؛ وتم استخراج الطبقات المائية‎ Ye ‏_مائية لمدة‎ Sodium bicarbionate 5 ‏الا‎
— مج 7 _— باستخدام 20/6 وتم ‎Jue‏ الطبقات المركبة المستخرجة في ‎٠٠٠١(‏ مل) ‎brine‏ وتجفيفها ‎(MgSO)‏ وترشيحها. تم إضافة ‎(Jo ٠٠١( ethanol‏ إلى ناتج الترشيح؛ متبوعاً بإضافة : ‎-(4-chlorophenoxy)-propan-2-one‏ 1 (,؟؟ جم) وتم التقليب لمدة © ساعات. تم تبخير المخلوط ومعالجة الراسب باستخدام ‎(VY) isohexane | ether‏ ليعطي مادة صلبة ذات لون 0 بني خفيف. الناتج 8 ؟ جم. ‎MS: APCI (+ve): 320 (M+1).‏ ‎3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-nitro-1H-indole (7)‏ تم إذابة ناتج الخطوة ‎)١(‏ ( 4,0 جم) في ‎(Ja ٠٠٠١( THF‏ وتم إضافة ‎Sodium bicarbionate‏ (75,7 جم)؛ ثم أتبعها إضافة ‎(Je YV,Y) phosphorous trichloride‏ وتم التسخين عند درجة ‎٠‏ حرارة ‎"7٠١‏ مثوية لمدة ‎Ye‏ ساعة. تم تبريد التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ وتخفيفه باستخدام ‎(Jo V+ + +) EtOAC‏ وغسله بالماء وال©0ط ؛ وتجفيفه ‎(MSO)‏ وترشيحه وتبخيره. تم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام 0 ‎pal gall. ethylacetate/iso-hexane LX‏ ‎DMSO-d6 87.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.23 ) 1H), 6.80 (d,‏ 11711108 ‎2H), 2.28 (s, 3H) vo‏ ‎MS: APCI (+ve): 303 (M+1)‏ : الا
3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-nitro-1 H-indole-1-acetic acid, ethyl ester : (v) ‏بيوتوكسيد‎ — t — sodium ‏مل)؛ وتم إضافة‎ ٠٠١( THF ‏تم إذابة ناتج الخطوة )¥( )1 جم) في‎ ‏والتقليب‎ (Je 7,45( ethylbromoacetate ‏دقائق؛ وتم إضافة‎ ٠١ ‏وتم التقليب لمدة‎ (> YY) ‏وتم‎ hydrochloric acid ‏موللر من‎ ١ ‏دقيقة أخرى. تم إخماد التفاعل باستخدام‎ 7١ ‏لمدة‎ ‏وترشيحه وتبخيره. ثم تنقية‎ (MgSOy) ‏وتجفيفه‎ brine ‏وغسله بال‎ EtOAc ‏هه استخراجه باستخدام‎ / Y ٠ ‏ذات تصفية تتابعية باستخدام‎ silica ‏الراسسب باستخدام كروماتوجراف على‎ .مج١ ‏الناتج‎ . ethylacetate/iso-hexane 1H NMR DMSO-d6 & 8.02 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.80 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.22 (t, 3H)
MS: APCI (+ve): 389 (M+1). Ve :)49( 4-Amino-3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid, ethyl ester (J— 1) tricthylamine ‏وتم إضافة‎ (Je Y+) EtOAc ‏في‎ (ma) )3( ‏تم إذابة ناتج الخطوة‎ + ‏ضغط جوي ودرجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١ ‏مجم) وتم هدرجته عند‎ ©١( 0/0175 ‏أتبعه إضافة‎ ‏ساعات. تم ترشيح المحفز بعيداً عن المخلوط وتم تبخير ناتج الترشيح ليعطي مادة صلبة ذات‎ ve ‏مجم.‎ Ave ‏لون بني خفيف. الناتج‎ lH NMR 0110-6 6 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.20 (t, 3H) ‏قرف‎
MS: APCI (+ve): 359 (M+1). 3-(4-Chlorophenoxy)-4-[(cthylsulfonyl)amino]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid : (©) ٠٠١( triethylamine ‏مل). تم إضافة‎ ٠١( CH;CN ‏مجم) في‎ YO) ‏تم إذابة ناتج الخطوة ( ؛)‎ ‏ميكرولتر) وتم تقليب المخلوط لمدة‎ ١١7١( ethanesulphonyl chloride ‏ميكرولتر)؛ أتبعها إضافة‎ sodium ‏مولار‎ ١ ‏مل)؛ وتم إضافة‎ ©) MeOH ‏ساعة. بعد ذلك تم تخفيف التفاعل باستخدام‎ 7١ 0 ‏والتقليب لمدة © ساعات . تم تخفيف المخلوط بالماء وتحميضه باستخدام‎ (Je 7,١( hydroxide ‏وتبخيره. تم‎ (Mg 50,( ‏وتجفيفه‎ EtOAc ‏واستخراجه باستخدام‎ hydrochloric acid lee ¥
NHy/ ‏تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف تحضيري ذو طور عكسي (سائل التصفية التتابعية‎ ‏مجم.‎ ٠90 ‏(مائي) ليعطي المركب المذكور في العنوان. الناتج‎ MeCN 1 HNMR DMSO-d6 & 7.33 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.88 (d, ١ 1H), 4.80 (s, 2H), 2.88 (q, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.04 (t, 3H)
MS: APCI (-ve): 421 (M-1) -:Yo ‏مثال رقم‎ 3-(4-Chlorophenoxy)-4-[[(dimethylamino)sulfonylJamino]-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid Vo ‏ثم تحضر المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة 0 في المثال‎ dimethylsulfamoyl chloride 5 ‏باستخدام ناتج الخطوة (4) من المثال 74 (750 مجم)‎ (YE ‏مجم.‎ Ae ‏الناتج‎ A a "46 ‏والتسخين عند درجة‎
YIVA
"HNMR DMSO-d6 § 3 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.11 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 436 (M-1) -: 7١ ‏مثال رقم‎ 3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-pyrazinyl-1 H-indole-1-acetic acid ° 3-(4-Chlorophenoxy)-4-iodo-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid, ethyl ester (1) ‏مائي‎ sulphuric acid 7٠١ ‏جم) باستخدام‎ V,0) YE ‏تم معالجة ناتج الخطوة )8( من المثال‎ ‏مجم)‎ Yo +) sodium nitrite ‏وتم تبريده إلى درجة صفر مئوية. تم إضافة محلول من‎ (Je ٠ ) potassium ‏بالتنقيط وتم تقليب التفاعل لمدة 10 دقيقة. تم إضافة محلول من‎ (Ja ¥) ‏في ماء‎ ‏مرة واحدة وسمح للتفاعل بأن يصل إلى درجة حرارة الغرفة‎ (Ja ©) ‏جم) في ماء‎ ¥,)) iodide ٠ sodium ‏وغسله باستخدام‎ EtOAc ‏لمدة تزيد عن ساعة. تم استخراج المخلوط باستخدام‎ ٍ ‏ثيوسلفات مائي وماء و15:106 وتجفيفه (,850) وترشيحه وتبخيره. تم تنقية الراسب باستخدام‎ . ethylacetate/iso-hexane 77١ ‏ذات تصفية تتابعية باستخدام‎ silica ‏كروماتوجراف على‎ . ‏"مجم‎ Aa ‏الناتج‎ ‎TH NMR CDCl; § 7.52 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (d, 2H), Vo 4.79 (s, 2H), 4.22 (q 2H), 2.21 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)
MS: APCI (+ve): 470 (M+1). ‏الا‎
‎va -‏ - ‎3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-pyrazinyl-1H-indole-1-acetic acid ( Y )‏ تم إذابة ناتج الخطوة )1( ‎You)‏ مجم) و ‎2-(tributylstannyl)-pyrazine‏ )+1 مجم) و ‎Pd(dba),‏ ‎٠ )‏ مجم) و ‎7٠١( triphenyl-arsine‏ مجم) في ‎toluene‏ (؛ ‎(Je‏ والتسخين عند درجة حرارة ‎٠‏ مئوية لمدة ‎7٠١‏ ساعة. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وإضافة ‎methanol‏ )+1 ‎(Se ©‏ وأتبعه إضافة ‎١‏ موللر ‎(Ja ١ ( (Sle sodium hydroxide‏ والتقليب لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم تخفيف المخلوط بالماء واستخراجه باستخدام ‎EtOAc‏ وغسله بال ‎brine‏ وتجفيفه ‎(Mg SO)‏ و ترشيحه وتبخيره. تم تتقية الراسب باستخدام كروماتوجراف تحضيري ذو طور عكسي (سائل التصفية التتابعية ‎NHy/ MeCN‏ (مائي) ليعطي المركب المذكور في العنوان. الناتج 90 مجم. ‎H NMR DMSO-d6 5 8.69 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.26 (t,‏ 1 ‎1H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.42 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.20 (s, 3H) Ve‏ ‎MS: APCI (-ve): 392 (M-1)‏ مثال رقم ‎-:7١‏ ‎3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-[[(1-methylethyl)sulfonyl]amino]-1 H-indole-1-acetic‏ ‎acid‏ ‎١‏ تم إذابة ناتج الخطوة (4) من المثال ‎(ane YOu) YO‏ في ‎(Jo 7( pyridine‏ ومعالجته باستخدام ‎٠٠١( 2-propanesulfonyl chloride‏ ميكرولتر) وتسخينه عند درجة حرارة ‎"٠‏ مئوية لمدة 0 ساعات. تم تحميض التفاعل باستخدام 7 موللر ‎hydrochloric acid‏ واستخراجه باستخدام ‎EtOAc‏ وغسله باستخدام ماء ‎brine‏ وتجفيفه ‎(MSOs)‏ وترشيحه وتبخيره. تم إذابة الراسب في ‎(Je V+) methanol‏ ومعالجته باستخدام ‎١‏ موللر ‎(Jo Y) sodium hydroxide‏ وتقليبه ‎sal‏ ‏© © ساعات. تم تجفيف المخلوط باستخدام ماء وتحميضه باستخدام 7 مولار ‎hydrochloric acid‏ ‎YYYA‏
‎A+ —‏ - واستخراجه باستخد ام ‎aaa ub ale EtOAc‏ ام 1— ‎brine‏ وتجفيفه باستخدام ‎Mg SO4)‏ وترشيحه وتبخيره. تم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف تحضيري ذو طور عكسي (سائل التصفية التتابعية ‎MeCN‏ امتزلا (مائي)) ليعطي المركب المذكور في العنوان . الناتج ‎Y.‏ مجم. ‎HNMR 101150-06 & 7.34 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.88 (d,‏ 1 ‎2H), 4.88 (s, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.11 (d, 6H) °‏ ‎MS: APCI (-ve): 435 (M-1)‏ مثال ‎YA‏ := ‎3-[4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole- 1-acetic acid‏ ‎N,N-Dimethyl-4-(2-oxopropoxy)-benzenesulfonamide ( ١ )‏ ‎٠‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة ‎)١(‏ من المثال ¥ باستخدام ‎£,Y) 4-hydroxy-N,N-dimethylbenzenesulfonamide‏ جم). الناتج 4,7 جم. ‎(d, 2H), 7.12 (d, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.17 (s, 3H)‏ 6 014580-46 بترا ‎MS: APCI (+ve): 258 (M+1).‏ ‎(Y)‏ + ‎4-[[(2-[(4-Fluorophenyl)hydrazono]propyl]oxy]-N,N-dimethyl- benzenesulfonamide ٠‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة ) ( من المثال ١٠؛‏ باستخدام ناتج الخطوة ‎)١(‏ من هذا المثال )1,7 ‎(p>‏ ى ‎4-fluorophenylhydrazine‏ ‎Ae)‏ مجم). الناتج 7,7 جم. الا
MS: APCI (+ve): 366 (M+1). .4-[(5-Fluoro-2-methyl-1H-indol-3-yl)oxy]-N,N-dimethyl- benzenesulfonamide (Y') ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة )7( من‎ ‏مجم.‎ Ove ‏من هذا المثال ) جم) . الناتج‎ ( Y ) ‏باستخدام ناتج الخطوة‎ «Vo ‏المثال‎ ‎1 HNMR DMSO-d6 & 11.18 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (m, ° 1H), 6.83 (d, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.25 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 349 (M+1). (4) 3-[4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في خطوة ) ¢ ( من المثال‎ ٠ .مجم48٠9 ‏مجم) . الناتج‎ TV) ‏باستخدام ناتجالخطوة )0( من هذا المثال‎ ٠ 1 HNMR DMSO0-dé6 6 7.70 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.19 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 405 (M-1) ‏الا‎
- A Y — -: 795 ‏مثال‎ ‎3-[4-(Ethylsulfonyl)phenoxy]-5 -fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid 1-[4-(Ethylthio)phenoxy]-2-propanone (1) ‏من‎ ( ١ ) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة‎ ‏جم). الناتج 71,7جم.‎ Yo, +) 4-(ethylthio)phenol ‏_المثال ؟ باستخدام‎ ٠ 1177118 DMSO-d6 5 7.29 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.16 (t, 3H)
MS: APCI (+ve): 211 (M+1). 1-[4-(Ethylthio)phenoxy]- 2-propanone, (4-fluorophenyl)hydrazone ( Y ) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في خطوة )¥( من‎ ٠ 4-fluorophenylhydrazine ‏و‎ (a> 7 ( ‏من هذا المثال‎ )١( ‏المثال ١٠؛ باستخدام ناتج الخطوة‎ ‏جم). الناتج 7,4 جم.‎ ٠١( ‏يرا‎ NMR 0450-46 0 (d, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.85 (q, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.16 (t, 3H)
MS: APCI (+ve): 319 (M+1). Vo
YYYA
‎3-[4-(Ethylthio)phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole (¥)‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة (©) من المثال + ‎oY‏ باستخدام ناتج الخطوة (7) من هذا المثال ‎AT)‏ مجم). الناتج 400 مجم. ‎MS: APCI (+ve): 302 (M+1).‏ ‎3-[4-(Ethylsulfonyl)phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole ( ¢ ) °‏ تم إضافة ‎3-Chloroperoxybenzoic acid‏ (4٠١٠جم)‏ في أجزاء إلى محلول من ناتج الخطوة ‎(pe A+) (7)‏ في ‎(Ja Yo) DOM‏ وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة. تم تبخير المخلوط وتنقيته باستخدام كروماتوجراف على ‎silica‏ ذات تصفية تتابعية باستخدام 7758 ‎ethylacetatefiso-‏ ‎hexane‏ . الناتج ‎Yoo‏ مجم. ‎HNMR DMSO 6 11.19 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.91 (m, ١‏ 1 ‎1H), 6.83 (d, 1H), 3.24 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.10 (¢, 3H)‏ ‎MS: APCI (+ve): 334 (M+1).‏ ‎3-[4-(Ethylsulfonyl)phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid (©)‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة )£( في المثال ‎\o‏ باستخدام ناتج الخطوة ) ¢ ( من هذا المثال ) ‎١٠‏ مجم) . الناتج ‎YY.‏ مجم. الا
1111000 DMSO-d6 57.81 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 691 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.23 (q, 2H), 2.18 (5, 3H), 1.10 (t, 3H)
MS: APCI (-ve): 390 (M-1) —:¥. ‏مثال رقم‎ 3-[4-(Ethyl sulfonyl)phenoxy]-2-methyl-5-(trifluoromethyl)- 1 H-indole-1-acetic acid ° 1-[4-(ethylthio)phenoxy]- 2-propanone, [4-(trifluoromethyl) phenyljhydrazone (V) ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة (7) من‎ ‏جم)و‎ 10) Fr ‏من المشسال‎ )١( ‏باستخدام الناتج من خطوة‎ ؛٠‎ Jal .pa¥,0 ‏الناتج‎ . (pV) 4-(trifluoromethyl)phenylhydrazine
MS: APCI (+ve): 369 (M+1). \ 3-[4-(Ethylthio)phenoxy] -2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1 H-indole ( Y ) ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة )7( من‎ ‏من هذا المثال؛ (7.© جم). الناتج 1.0 جم.‎ )١( ‏باستخدام ناتج الخطوة‎ "٠ ‏المثال‎ ‎MS: APCI (+ve): 352 (M+1). 3.[4-(Ethylsulfonyl)phenoxy]-2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1 H-indole (*) ٠ (Y) ‏إلى محلول من ناتج الخطوة‎ (Ja To) ‏في ماء‎ (p> ٠١( oxone ‏تم إضافة محلول من‎ oxone ‏وتم تقليبه لمدة ¥ ساعة. تم إضافة المزيد من‎ (Je ٠٠١( 206100116 ‏جم) في‎ ٠5( ‏مل وتم‎ 5٠ ‏ساعات أخر ى. تم تبخير المخلوط إلى حوالي‎ sad ‏مجم) وتم تقليب التفاعل‎ 00) ‏الا‎
- Ao — ‏وتجفيفه‎ brine y ‏ميتابيسلفيت مائي‎ sodium ‏وغسله باستخدام‎ (EtOAc ‏استخراجه باستخدام‎ ‏ذات‎ silica ‏وترشيحه وتبخيره. تم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف على‎ (Mg 50( ‏جم.‎ ٠,١ ‏عصه«عط-ه؟. الناتج‎ / ethylacetate 77١0 ‏تصفية تتابعية باستخدام‎
TH NMR DMSO-d6 8 1 .61 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.10 (t, 3H) °
MS: APCI (+ve): 384 (M+1). (2) 3-[4-(Ethylsulfonyl)phenoxy]-2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1 H-indole-1-acetic acid ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في خطوة (؛) من المثال‎ ‏مجم.‎ YA ‏جم). الناتج‎ 1,1) (F) ‏باستخدام ناتج الخطوة‎ ٠١ yy
THNMR DMSO 5 3 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
MS: APCI (-ve): 440 (M-1) -:١ ‏مثال رقم‎ 3-(4Cyanophenoxy)-2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1 H-indole-1-acetic acid ‏م‎ ‎4-(2-Oxopropoxy)benzonitrile (1) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في خطوة )1( من‎ (p2¥Y,0) ‏باستخدام 4 - هيدروكسي بنزونيتريل )0,0 ١جم). الناتج‎ of ‏المثال‎ ‎TH NMR 101150-06 6 7.75 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 174 (M+1). Y.
YAVA
4-[[2-[[4-(Trifluoromethyl)phenylthydrazono]propyl]oxy]benzonitrile ( Y ) ‏من‎ ( Y) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في خطوة‎
Y,V) 4-(trifluoromethyl)phenylhydrazine ‏ى‎ (aaY, A) (1) ‏مثال ١٠؛ باستخدام ناتج الخطوة‎ ‏جم.‎ Y,A ‏جم) . الناتج‎ 1H NMR 014850-06 9.61 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.19 (d, ° 2H), 4.78 (s, 2H), 2.00 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 334 (M+1). 4-[[2-Methyl-5-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-ylJoxy]-benzonitrile : (v) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في خطوة )¥( من‎ ‏جم). الناتج 0 اجم.‎ Y 1) ‏من هذا المثال‎ (Y) ‏باستخدام ناتج الخطوة‎ Ye ‏المثال‎ ١ 1111111 DMSO0-d6 5 11.61 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 2.29 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 317 (M+1). 3-(4-Cyanophenoxy)-2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1H-indole- 1 -acetic acid : (¢) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في خطوة )2( من المثقال‎ ٠١ ‎«Ye‏ باستخدام ناتج الخطوة )79( من هذا المثال ) عا ‎(PEN‏ . الناتج ‎YY.‏ مجم. لمحف
‎DMSO-d6 5 0 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (d,‏ يرا ‎2H), 4.66 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)‏ ‎MS: APCI (-ve): 373 (M-1).‏ مثال رقم ‎١‏ :- ه ‎3-(4-Cyanophenoxy)-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid‏ ‎4-[[(2-[(4-Fluorophenyl)hydrazono]propyl]oxy benzonitrile ( ١ )‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة ) ( من المثال ‎Ye‏ باستخدام ناتج الخطوة ) ‎١‏ من المثال ‎A) YY‏ ,7 جم) و6- فلورو ‎phenyl‏ ‏هيدرازين (7,7 جم). الناتج ‎ead‏ ‎HNMR 101150-06 6 9.10 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 4.73 (s, ٠١‏ 1 ‎2H), 1.94 (s, 3H)‏ ‎MS: APCI (+ve): 284 (M+1).‏ ‎4-[(5-Fluoro-2-methyl-1H-indol-3-yl)oxy]benzonitrile (Y)‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة )9( من ‎Vo‏ المثال ‎Yo‏ باستخدام ناتج الخطوة ) ‎١‏ من هذا المثال ‎(mY A)‏ . الناتج , ‎aa)‏ . اا
‎DMSO0-d6 5 11.20 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.91 (m,‏ 11ر1 ‎1H), 6.81 (d, 1H), 2.24 (s, 3H)‏ ‎MS: APCI (+ve): 267 (M+1).‏ ‎3-(4-Cyanophenoxy)-5-fluoro-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid : (7)‏ ‎٠‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان باستخدام الطريقة المذكورة في الخطوة (؛) من المثال ‎«Ve‏ باستخدام ناتج الخطوة ) ¥( من هذا المثال ) ‎PEN \,Y‏ . الناتج ‎Ye‏ ؛مجم. ‎THNMR 0150-46 7.78 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.81 (d,‏ ‎1H), 4.52 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)‏ ‎MS: APCI (-ve): 323 (M-1).‏ ‎٠‏ البيانات الدوائية تجربة ارتباط المجموعة الترابطية تم شراء ‎[’H] PGD;‏ من ‎Perkin Elmer Life Sciences‏ له نشاط إشعاعي نوعي من ‎٠٠١‏ - ٠؟‏ كوري/ ملي مول. كانت جميع الكيماويات الأخرى من النوعية التحليلية. تم الاحتفاظ بخلايا ‎HEK‏ التي تظهر ‎[thCRTh2‏ 06016 بشكل روتيني في ‎DMEM‏ يحتوي على ‎7٠١ 0‏ من مصل بقري جنيني ‎(HyClone)‏ و١‏ مجم/ مل جينيتيسين؛ و١‏ ملي مولار -آ ‎glutamine‏ و١7‏ أحماض أمينية غير أساسية. لتحضير الأغشية تم نمو خلايا ‎HEK‏ الملتصقة المصابة بالعدوى لكي تتجمع في مزارع أنسجة ذات طبقتين ‎Fisher)‏ ؛ رقم الكتيب - 170 - 1161 تم حث المستويات العظمى لإظهار المستقبل بإضافة ‎٠0٠0‏ ملي ‎butyrate sodium _Y ye‏ ‎YYVA‏
- وم - في الثمانية عشرة ساعة الأخيرة من عملية الاستزراع. تم غسل الخلايا الملتصقة مرة واحدة باستخدام محلول ملحي منظم بالفوسفات ‎5٠ PBS) phosphate buffered‏ مل لكل مزرعة خلايا) وتم فصلها بإضافة ‎5٠‏ مل لكل مزرعة خلايا من محلول منظم يعمل على تجنيس الغشاء مبرد ‎٠١[ lll‏ ملي مولار ‎PH) HEPES‏ 7,4)؛ و ‎١١‏ ملي ‎dithiothreitol JY sa‏ ؛ و١‏ ملي © مولار ‎EDTA‏ و ‎١,١‏ ملي مولار ‎cmethyl sulphonyl fluoride‏ و١٠٠‏ ميكرو جرام/ مل ‎[bacitracin‏ تم تكوير ‎LAY‏ باستخدام الطرد المركزي عند ١17ج‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق عند 4" م؛ وتم إعادة تعليقها في نصف الحجم الأصلي للمحلول المنظم الطازج الذي يعمل على تجنيس الغشاء وتم تمزيقها في باستخدام جهاز تجنيس من نوع ‎Polytron‏ على دفعتين كل منها ‎٠١‏ ثائية مع إبقاء الأنبوبة في الثلج طوال الوقت. تمت إزالة الخلايا التي لم تتمزق باستخدام الطرد ‎٠‏ المركزي عند ١٠٠ج‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎Of‏ م وتم تكوير قطفة الأغشية بالطرد المركزي عند 8 لمدة ‎Te‏ دقيقة عند ‎Of‏ م. تمت إعادة تعليق الكريات النهائية في ؛ مل محلول يعمل على تجنيس الغشاء لكل مزرعة خلية تم استخدامها وتم تحديد المحتوى البروتيني. تم تخزين الأغشية عند ‎OA‏ م على شكل أجزاء متساوية مناسبة. تم إجراء جميع التجارب في أطباق كورننج شفافة القاع؛ بيضاء ذات 97 عين من ‎NBS‏ ‎١‏ (فيشر). قبل إجراء ‎laa)‏ تم ‎Calin‏ أغشية خلايا ‎HEK‏ المحتوية على ‎CRTR2‏ فوق خرزات ‎WGA‏ 0171 .50/8 (أمير شام). من أجل عملية التغليف؛ تمت حضانة الأغشية مع الخرزات عادة بمعدل ‎YO‏ ميكروجرام بروتين غشائي لكل مجم من الخرزات عند ‎Of‏ م مع التقليب المستمر طوال الليل. (تم تحديد تركيزات التغليف لكل دفعة من الأغشية). تم تكوير الكريات باستخدام الطرد المركزي ‎Avr)‏ ج لمدة ‎١7‏ دقائق عند 4" م)؛ وتم غسلها مرة واحدة باستخدام المحلول ض ‎٠‏ _المنظم المستخدم في التجربة )04 ملي مولار ‎PH (HEPES‏ = 2,4 يحتوي على 0 ملي مولار ما
‎chlorine‏ يد مغنيسيوم) وأخيراً تم إعادة تعليقها في المحلول المنظم للتجربة عند تركيز خرزات
‎Je [ana Ye
‏احتوت كل تجربة على ‎٠١‏ ميكرولتر من 1,75 نانو مولار ‎PH] PGD;‏ و١٠‏ ميكرو ‎A‏ رمن
‏خرزات ‎SPA‏ مشبعة بالغشاء وكلاهما موجود في المحلول المنظم المستخدم في التجربة؛ و١٠‏ هم ميكرو لكر من محلول المركب أر ‎13,14-dihydro-15-keto prostaglandin‏
‏(012-001, لتحديد الارتباط غير النوعي» شركة ‎(Cayman chemical company‏ تمت إذابة
‏المركبات 5 ‎DK-PGD;‏ في ‎DMSO‏ وتخفيفها في نفس المذيب إلى ‎٠٠١‏ ضعف التركيز النهائي
‏المطلوب. تمت إضافة المحلول المنظم المستخدم في التجربة ليعطي تركيزاً نهائياً ‎7٠١0‏ في
‎DMSO‏ (كان تركيز المركبات في هذا الوقت ‎٠١‏ أضعاف التركيز النهائي المطلوب) وكان هذا ‎٠١‏ هو المحلول الذي ثمثت إضافته إلى طبق التجربة . تمت حضائة طبق التجربة عند درجة حرارة
‏الغرفة لمدة ساعتين وتم عده باستخدام عداد وميض للسوائل ‎"Walkac Microbeta"‏ (دقيقة واحدة
‏لكل عين).
‏المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ لها قيمة 10,0 أقل من ‎١١‏ ميكرو مولار.
‏بالتحديد كان لمثال رقم )1 ( ام = ‎a ' Yo‏ ولمثال رقم )°( ‎VY, 10 = pICso‏ ‘ ولمثال رقم ‎Vo‏ )5( ]م = ما
‏الا

Claims (1)

  1. ‎ay -‏ - عناصر الحماية ‎١ ١‏ - مركب بالصيغة )1( أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه؛ 0 ض ل ‎N‏ ‏قم -0 )0 7 حيث:- !8 هي واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من بين ‎hydrogen‏ ‏° أو ‎nitro § CN J halogen‏ 04 أر ‎S©O)xR* § OR* § OH‏ أر ‎SO,NR°R® 1‏ أر ‎NR’SO,NR’R® 4 NR’SO,R* J NR'R® J CONR’R®‏ أر ‎NRCO,R* 7‏ أو ‎NR°COR*‏ أو ‎aryl‏ أر ‎aryl‏ غير متجانس أو ‎alkenyl Cp-Cg‏ أو ‎alkynyl C5-Cg A‏ أو ‎٠ alkyl Cg‏ المجموعات الخمسة الأخيرة بها استبدال اختياري ‎q‏ بواحدة أو أكثر من مواد الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎halogen‏ و ‎X Cus S(O)xR’ «NR’R® 5 OR® 3 NR’COR® s NR°CO,R* y NR’SO,R*sC NV.‏ ‎Wy‏ هي صفر أو ١أو ‎XY‏ ‎RZ ١7‏ هي ‎halogen ff hydrogen‏ أر ‎CN‏ أر ‎CONR'R® Jf SO,R*‏ أر 01011 أو ‎CHOR* ٠‏ أو © ‎alkyl‏ ¢ المجموعة الأخيرة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎VE‏ -من مواد الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من ذرات ‎halogen‏ و08 ‎Vo‏ وكعع00 ‎SOR’‏ حيث ‎aX‏ صفر أو ‎١‏ أو ‎oY‏ ‏7 لعا هي ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس كل منهما بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر لال من مواد الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستفل من ‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ أو ‎YAVA‏
    ‎ay -‏ - ‎CN 0‏ أو صانه أو ‎OH‏ أو “80:8 أو 084 أو 884 أو 8084 ‎SONRR® J‏ أر فد ‎NRR® J CONR’R®‏ أر ‎J NHSO,R*‏ لمعت ‎NHCOR® J‏ أر ‎NR’SOR*‏ ‎NR°R® alkyl Cis NHJ NR’COR' § NR'COR* § ٠‏ أر ‎alkenyl C,-Cs‏ أو ‎alkynyl Cp-Cs ١‏ أو ‎alkyl Ci‏ ¢ المجموعات الثلاث الأخيرة بها استبدال اختياري ‎YY‏ بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من بين ‎YY‏ ذرات ‎CN halogen‏ و0853 ‎S(O)xR” (NR’R®5‏ حيث 7 - صفر أو ‎١‏ أو ‎(Y‏ ‎Y¢‏ “8 تمثل ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس أو ‎alkyl Cig‏ ؛ كل منها قد يوجد بها استبدال ‎Yo‏ اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها بشكل مستقل من > بين ذرات ‎halogen‏ أو ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس أو ‎NR''R? J OH J OR"‏ ‎vv‏ أي ‎SOR?‏ (حيث # - مير ‎J CONRMR" J (Y JV J‏ 11004060 أو ‎nitro s CN ol NR™SO,R'S J SO,NR™R!S YA‏ ¢ ‎YA‏ جز وكج تمثلان بشكل مستقل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ى© ‎alkyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎aryl Yo‏ غير متجانس؛ المجموعات الثلاث الأخيرة اللواتي قد يوجد بهن استبدال ‎١‏ اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارهن بشكل مستقل من بين ‎YY‏ ذرات ‎J aryl § halogen‏ ئعه ‎J NR™R',‏ كلعالعتام ‎J‏ 11204608 أو ‎CN J NR'SO,R"® § SO,NRMR' vv‏ أرى ‎nitro‏ . ‎ve‏ أو ‎RS Yo‏ وكج سوياً مع ذرة ‎nitrogen‏ التي ترتبطان بها يمكنهم تكوين حلقة تحتوي على ‎(eT‏ “ إلى ‎A‏ حلقات مشبعة غير متجانسة تضم بشكل اختياري واحدة أو أكثشر من 7" الذرات التي يتم اختيارها من بين 0 و*(5)0 ‎Cus‏ 7 - صفر أو ‎١‏ أر ‎NR" JY‏ ‎YA‏ وهي نفسها بها استبدال اختياري من 0 ‎alkyl‏ ؛ ‎RB, 87 ©‏ تمثلان بشكل مستقل مجموعة م©- ,© ‎alkyl‏ أو ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ ‏غير متجانس؛ كل منهن قد يوجد بها استبدال اختياري بذرات ‎halogen‏ ؛
    دسو
    ‎R® ١‏ تمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎C(O)R?‏ أو و©-,© ‎alkyl‏ (بها استبدال اختياري ‎£Y‏ بذرات ‎halogen‏ أو ‎(aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس ‎Lg)‏ استبدال ور اختياري ‎halogenJb‏ )؛ ‎t¢‏ كل من ‎RY R%‏ وال واج ‎RP RM,‏ تمثل بشكل مستقل ذرة ‎hydrogen‏ أو £0 مجموعة ‎alkyl C1-Cs‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس ‎JS)‏ منهن قد يوجد £7 بها ‎Janu‏ اختياري بذرات ‎halogen‏ )؛ و ‎١‏ 6ل هي هيدوروجين ‎of‏ بن ‎alkyl‏ أر 0-0016 ‎alkyl‏ أر :0-0016 ‎alkyl‏ ‎EA‏ حيث لآ هي 0 أو ‎NR?‏ ‎١‏ " - مركب طبقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ تكون ‎R!‏ فيه هي ‎hydrogen‏ أى ‎halogen‏ أو ‎aryl Y‏ غير متجانس ‎cyano J alkyl Jf CF; J‏ أر ‎Jf CONRR®‏ 50156 أر ‎(NR’SO,NR’R® Jl NR°COR? Jf NR°SO,R* J alkyl SO, 1‏
    ‎١ :‏ ¥ - مركب طبقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ تكون ‎R'‏ فيه همي ‎hydrogen‏ أى ‎chlorine‏ ‎Y‏ أ ‎fluorine‏ أو ‎NHSOMe‏ أو 1111802 أو ‎SO,Me‏ أو ‎CF;‏ أو ‎NHCOMe‏ أر ‎pyrazinyl 7‏ أو ‎.NHSO;NMe,‏ ‎١‏ ؛ - مركب طبقاً لأحد عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ¥ تكون 82 فيه هي ‎Crs‏ اتإللة ‎٠‏ ‎Y‏ ‎١‏ © - مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ؛ تكون 182 فيه هي ‎methyl‏ .
    ‎YAYA
    - ‏م9‎ — ‏بها‎ phenyl ‏فيه هي‎ B® ‏إلى © تكون‎ ١ ‏مركب طبقاً لأحد عناصر الحماية من‎ - + 0 ١ ‏أر‎ cyano ‏أر‎ SO;NR’R® ‏أو مجموعات 00118586 أر‎ halogen ‏استبدال بذرات‎ Y .SOR* 0 ‏به‎ phenyl ‏إلى © تكون 83 فيه هي‎ ١ ‏مركب طبقاً لأحد عناصر الحماية من‎ - 7 ١ CONHPr J CONHEt § CONHMe ‏أر 8016 أر‎ chlorine ‏استبدال بمجموعة‎ Y . cyano ‏أر‎ NH(CHa); NH; ‏أى‎ 1 ‏إلى 7 يتم اختياره من بين:-‎ ١ ‏مركب طبقاً لأحد عناصر الحماية من‎ - + ١ 3-(4-Chlorophenoxy)-5-fluoro-2-methyl-1/-indole-1-acetic acid; Y 5-Fluoro-2-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1H-indole-1-acetic acid; ¥ 3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1H-indole-1-acetic ¢ acid; © 4-(Acetylamino)-3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid, 1 3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-5-(methylsulfonyl)-1 H-indole-1-acetic acid; 7 3-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-5-(trifluoromethyl)- 1 H-indole-1-acetic acid, A 3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1 H-indole- 1-acetic 1 acid; Ye 3-(4-Chlorophenoxy)-5-[(ethylsulfonyl)amino]-2-methyl-1 H-indole-1-acetic ١ acid; VY 3-(4-Carboxyphenoxy)-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid; ‏بل‎ ‎5-Fluoro-2-methyl-3-[4-[(methylamino)carbonyl]phenoxy]- 1H-indole-1- Ve acetic acid; Vo
    ال
    - qo — 3-[4-[(Ethylamino)carbonyl]phenoxy]-5-fluoro-2-methyl- 1 H-indole-1-acetic 1 acid; VY 5-Fluoro-2-methyl-3-[4-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenoxy]-1H- VA indole-1-acetic acid; V4 3-(4-Carboxyphenoxy)-5-chloro-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid; v 5-Fluoro-3-[4-(methoxycarbonyl)phenoxy]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid; 7 5-Chloro-3-[4-(methoxycarbonyl)phenoxy]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid; ~~ VY 5-Chloro-2-methyl-3-[4-[(methylamino)carbonyl]phenoxy]- 1 H-indole-1- YY acetic acid; ve 5-Chloro-3-[4-[(ethylamino)carbonyl]phenoxy]-2-methyl-1H-indole-1-acetic vo acid; v1 Sodium 5-Chloro-2-methyl-3-[4-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenoxy]- vv 1 H-indole-1-acetate; YA 3-[4-[[(2-Aminoethyl)amino]carbonyl]phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1 H-indole- va 1-acetic acid; ve
    2,5-Dimethyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1H-indole- 1-acetic acid; 9 2-Methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-5-(triflucromethyl)-1 H-indole-1- vy acetic acid; vy 5-Chloro-0,2-dimethyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1H-indole- 1 -acetic vi acid; Yo 5-Cyano-2-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-1 H-indole-1-acetic acid; v1 3-(4-Chlorophenoxy)-4-[(ethylsulfonyl)amino]-2-methyl-1 H-indole-1-acetic vv acid; YA YYVA
    3-(4-Chlorophenoxy)-4-[[(dimethylamino)sulfonyl Jamino]-2-methyl-1H- va indole-1-acetic acid; 2 3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-pyrazinyl-1 H-indole- 1-acetic acid; 3 3-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-4-[[(1-methylethyl)sulfonyl]amino]- 1 H-indole- ex 1-acetic acid; ev 3-[4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole-1- ¢ acetic acid; to 3-[4-(Ethylsulfonyl)phenoxy]-5-fluoro-2-methyl-1H-indole- 1-acetic acid; 3 3-[4-(Ethylsulfonyl)phenoxy]-2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1H-indole-1-acetic tv acid; EA 3-(4Cyanophenoxy)-2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1 H-indole- 1 -acetic acid; £9 3-(4-Cyanophenoxy)-5-fluoro-2-methyl-1 H-indole-1-acetic acid; or
    ‎oo‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً منها. ‎١ ١‏ - مركب بالصيغة (0) طبقاً لأحد عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎A‏ يستخدم في العلاج. ‎٠ ١‏ - عملية لتحضير مركب بالصيغة ‎(I)‏ تتضمن تفاعل مركب بالصيغة ‎(I)‏ ‎R! 1 ٍّ‏ ‎O-R3‏ ‎(Dn‏ ‎YAVA‏
    - ay ‏أو هي مشتقات محمية منهاء مع‎ (I) ‏كما تم تعريفهم في الصيغة‎ GR? RZ R! ‏حيث‎ YF :)1]8( ‏مركب بالصيغة‎ ¢ L-CH,CO;R"’ (IIA) ° ‏هي مجموعة تاركة في وجود قاعدة»؛ وبعد‎ Ly ‏تكوّن إستر‎ Ac sana ‏حيث 18 هي‎ 1 ‏ذلك يتم اختيارياً بأي ترتيب:‎ "7 ‏إزالة أي مجموعة حماية.‎ A ‏بالماء إلى الحمض المناظر.‎ ester RY ‏تحليل مجموعة‎ 1 ‏تكوين ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً.‎ ٠
    الا
SA04250255A 2003-08-18 2004-08-16 مشتقات اندول مستبدلة لعمل تركيبات صيدلانية لعلاج امراض يسببها بروستجلاندين d2 SA04250255B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0302232A SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Novel Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250255B1 true SA04250255B1 (ar) 2009-02-25

Family

ID=28450248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250255A SA04250255B1 (ar) 2003-08-18 2004-08-16 مشتقات اندول مستبدلة لعمل تركيبات صيدلانية لعلاج امراض يسببها بروستجلاندين d2

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7709521B2 (ar)
EP (1) EP1656347B1 (ar)
JP (1) JP4709758B2 (ar)
AR (1) AR045462A1 (ar)
AT (1) ATE484494T1 (ar)
CY (1) CY1110977T1 (ar)
DE (1) DE602004029580D1 (ar)
DK (1) DK1656347T3 (ar)
ES (1) ES2352201T3 (ar)
MY (1) MY143367A (ar)
PL (1) PL1656347T3 (ar)
PT (1) PT1656347E (ar)
SA (1) SA04250255B1 (ar)
SE (1) SE0302232D0 (ar)
SI (1) SI1656347T1 (ar)
TW (1) TW200510303A (ar)
UY (1) UY28473A1 (ar)
WO (1) WO2005019171A1 (ar)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0303180D0 (sv) * 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7714132B2 (en) 2004-03-11 2010-05-11 Actelion Pharmaceuticals, Ltd. Tetrahydropyridoindole derivatives
PT1833791E (pt) 2004-12-27 2011-10-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2,3,4,9-tetra-hidro-1h-carbazol como antgonistas do receptor crth2
GB0500604D0 (en) 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
GB0505048D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Oxagen Ltd Compounds with PGD antagonist activity
JP5072594B2 (ja) 2005-07-22 2012-11-14 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体
US7842692B2 (en) 2005-07-22 2010-11-30 Shionogi & Co., Ltd. Azaindole derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
GB0521275D0 (en) * 2005-10-19 2005-11-30 Argenta Discovery Ltd 3-Aminoindole compounds
WO2007138282A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Astrazeneca Ab Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
WO2007149312A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for inhibiting or reducing hair loss, acne, rosacea, prostate cancer, and bph
US20150072963A1 (en) * 2006-06-16 2015-03-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for regulating hair growth
PL2046740T3 (pl) 2006-07-22 2012-10-31 Oxagen Ltd Związki o aktywności antagonisty CRTH2
ES2374321T3 (es) 2006-08-07 2012-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados del ácido (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol-9-il)-acético.
CA2682391C (en) 2007-04-11 2014-07-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. (aza)indole derivative and use thereof for medical purposes
US7960567B2 (en) * 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
DK2327693T3 (da) 2007-12-14 2012-08-13 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoler og terapeutisk anvendelse deraf
MY155133A (en) 2008-01-18 2015-09-15 Atopix Therapeutics Ltd Compounds having crth2 antagonist activity
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
JP2011509990A (ja) 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
EP2240444A1 (en) 2008-01-22 2010-10-20 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
RU2011130793A (ru) 2008-12-25 2013-01-27 Тайсо Фармасьютикал, Ко., Лтд. Изохинолиновое производное
SG176571A1 (en) * 2009-05-19 2012-01-30 Vivia Biotech Sl Methods for providing personalized medicine tests ex vivo for hematological neoplasms
SG177286A1 (en) * 2009-07-06 2012-02-28 Astrazeneca Ab Intermediates and processes for the preparation of 4- (acetylamino) ) -3- [ (4-chloro-phenyl) thio] -2-methyl-1h-indole-1-acetic acid
AU2011215638B2 (en) 2010-02-11 2016-04-28 Vanderbilt University Pyrazolopyridine, pyrazolopyrazine, pyrazolopyrimidine, pyrazolothiophene and pyrazolothiazole compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compounds, and methods of treating neurological dysfunction
RU2562255C2 (ru) 2010-03-22 2015-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 3-(гетероариламино)-1,2,3,4-тетрагидро-9н-карбазола и их применение в качестве модуляторов рецепторов простагландина d2
WO2011162274A1 (ja) 2010-06-23 2011-12-29 大正製薬株式会社 イソキノリン誘導体
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
KR101928595B1 (ko) 2011-04-14 2018-12-12 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 7-(헤테로아릴-아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도［1,2-ａ］인돌 아세트산 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절자로서의 이의 용도
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
AU2012351342A1 (en) 2011-12-16 2014-07-24 Atopix Therapeutics Limited Combination of CRTH2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
CA2867901A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for regulating hair growth
HUE039614T2 (hu) 2014-03-17 2019-01-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Azaindol-ecetsav-származékok és prosztaglandin D2 receptor modulátorokként történõ alkalmazásuk
CA2938107A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
TWI695831B (zh) 2014-09-13 2020-06-11 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｒｔｈ２拮抗劑化合物及其用途
CA2993972A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Single nucleotide polymorphic alleles of human dp-2 gene for detection of susceptibility to hair growth inhibition by pgd2
UA123156C2 (uk) 2015-09-15 2021-02-24 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА ФОРМА (S)-2-(8-((5-ХЛОРПІРИМІДИН-2-ІЛ)(МЕТИЛ)АМІНО)-2-ФТОР-6,7,8,9-ТЕТРАГІДРО-5H-ПІРИДО[3,2-b]ІНДОЛ-5-ІЛ)ОЦТОВОЇ КИСЛОТИ, ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЇЇ МІСТИТЬ

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790679A (fr) * 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
JPH0615542B2 (ja) 1986-07-22 1994-03-02 吉富製薬株式会社 ピラゾロピリジン化合物
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
WO1993005020A1 (en) 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
FR2692574B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-23 Sanofi Elf Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles.
PL175788B1 (pl) 1993-02-24 1999-02-26 Merck & Co Inc Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5567711A (en) 1995-04-19 1996-10-22 Abbott Laboratories Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
TW472045B (en) 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
WO1999009007A1 (en) 1997-08-21 1999-02-25 American Home Products Corporation Solid phase synthesis of 2,3-disubstituted indole compounds
AU2003099A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Eli Lilly And Company Method for treating diabetes
US6916841B2 (en) 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO2000078761A1 (en) 1999-06-23 2000-12-28 Sepracor, Inc. Indolyl-benzimidazole antibacterials, and methods of use thereof
WO2001032621A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
EE05180B1 (et) 1999-12-24 2009-06-15 Aventis Pharma Limited Asaindooli sisaldav farmatseutiline kompositsioon raviotstarbeliseks kasutamiseks, asaindoolid ning nende kasutamine ravimite valmistamiseks, mis on ette n„htud proteiinikinaasi kataltilise toime p„rssimiseks
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
US6878522B2 (en) * 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
TWI317634B (en) 2001-12-13 2009-12-01 Nat Health Research Institutes Aroyl indoles compounds
WO2003064387A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 F. Hoffman-La Roche Ag Substituted indoles as alpha-1 agonists
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
EP2423190A1 (en) 2002-05-16 2012-02-29 Shionogi&Co., Ltd. Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism
SE0201635D0 (sv) * 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
AU2004283139A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
SE0303180D0 (sv) 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0500604D0 (en) 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
GB2422831A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
WO2007138282A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Astrazeneca Ab Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
US20090318526A1 (en) 2006-06-08 2009-12-24 Uno Jacob Weber Use of cannabinoid receptor agonists as hypothermia inducing drugs for the treatment of ischemia
JP5237938B2 (ja) 2006-06-28 2013-07-17 サノフイ 新規なｃｘｃｒ２阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP4709758B2 (ja) 2011-06-22
PT1656347E (pt) 2010-12-09
SI1656347T1 (sl) 2011-01-31
JP2007502804A (ja) 2007-02-15
EP1656347A1 (en) 2006-05-17
US20060264444A1 (en) 2006-11-23
TW200510303A (en) 2005-03-16
ATE484494T1 (de) 2010-10-15
EP1656347B1 (en) 2010-10-13
US7709521B2 (en) 2010-05-04
ES2352201T3 (es) 2011-02-16
CY1110977T1 (el) 2015-06-11
DE602004029580D1 (de) 2010-11-25
UY28473A1 (es) 2005-03-31
AR045462A1 (es) 2005-10-26
PL1656347T3 (pl) 2011-02-28
WO2005019171A1 (en) 2005-03-03
MY143367A (en) 2011-04-29
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18
DK1656347T3 (da) 2011-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA04250255B1 (ar) مشتقات اندول مستبدلة لعمل تركيبات صيدلانية لعلاج امراض يسببها بروستجلاندين d2
US7687535B2 (en) Substituted 3-sulfur indoles
US8268878B2 (en) Compounds having CRTH2 antagonist activity
US20080027092A1 (en) 1-Acetic Acid-Indole, -Indazole and -Benzimidazole Derivatives Useful for the Treatment of Respiratory Disorders
US8815892B2 (en) P2X7R antagonists and their use