KR20180031019A - Ｐｇｄ２에 의한 모발 성장 억제에 대한 민감성의 검출을 위한 인간 ｄｐ―２ 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성 대립유전자 - Google Patents

Ｐｇｄ２에 의한 모발 성장 억제에 대한 민감성의 검출을 위한 인간 ｄｐ―２ 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성 대립유전자 Download PDF

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조지 코트사렐리스
잉 정
젠-치 시에
조안 오'브리엔
데이비드 더블유 콜린스
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더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아
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Abstract

DP-2 길항제는 PGD2에 의해 유발된 세포 사멸을 감소시키고, 각질세포의 증식을 유지함으로써, PGD2-매개된 인간 모발 성장 억제를 시험관내에서 용량-의존적 방식으로 역전시켰다. 탈모증 환자의 약 절반으로부터의 모낭은 시험관내에서 PGD2의 효과에 거의 영향을 받지 않았다. PGD2에 의한 모발 성장 억제와 관련된 인간 DP-2 유전자의 SNP가 동정되었다. 이러한 결과는 모발 성장을 조절하는데 있어서 DP-2의 역할을 강조하고, PGD2에 민감한 환자에서 안드로겐성 탈모증의 예방 및/또는 치료에 DP-2가 효과적인 접근법이 될 수 있음을 나타낸다. 또한, 본원에서 확인된 SNP는 치료의 이점을 누릴 환자를 확인하는데 사용될 수 있다.

Description

ＰＧＤ２에 의한 모발 성장 억제에 대한 민감성의 검출을 위한 인간 ＤＰ―２ 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성 대립유전자
본 발명은 모발 성장을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 프로스타글란딘(prostaglandin) D2(PGD2)에 의한 모발 성장 억제에 민감하고, 모발 성장을 활성화시키기 위한 PGD2 수용체, DP-2(일명 CRTH2 또는 GPR44) 길항제에 반응하는 대상, 예컨대 안드로겐성 탈모증 또는 대머리 또는 탈모를 가진 대상을 확인하는 것에 관한 것이다.
백인 남성의 80%는 70세 이전에 어느 정도의 안드로겐성 탈모증(AGA)을 경험한다. AGA가 발병하는데 테스토스테론이 필요하며, AGA를 가진 남성의 소수에 안드로겐 수용체의 유전적 민감성 유전자좌가 존재하지만; 이 장애에 기여하는 추가 요인은 알려져 있지 않다. AGA에 대한 연구는 양성 전립선 비대증 및 전립선 암과 같은 다른 안드로겐-매개 질병에 대한 통찰력을 제공할 잠재력이 있다. 현재 AGA에 대한 합법적인 치료법으로는 피나스테라이드(finasteride), 미녹시딜(minoxidil) 및 모발 이식이 있다. 피나스테라이드는 테스토스테론을 더 강력한 안드로겐, 디하이드로테스토스테론으로 전환시키는 5-α 리덕타제 2(SRD5A2)를 억제한다. AGA 요법에서 미녹시딜의 활성 표적은 결정적으로 밝혀지지 않았다.
AGA에서, 두꺼운 모간(hair shaft)을 형성하는 큰 "말단" 모낭은 시간의 경과에 따라 미세한 힘없는 모발을 생성하는 작은 모낭으로 소형화한다. 모낭의 소형화는 모낭의 성장 단계(성장기)의 지속 기간의 감소를 수반하며, 이는 일반적으로 1m 이상의 길이의 모발을 생성하는데 수년동안 지속되지만 AGA에서는 몇일 또는 몇주만에 감소한다. 이것은 대머리 두피에 미세한 털이 들어있는 휴지기(텔로젠) 모낭의 비율을 증가시킨다.
모낭에 대한 상기 본질적인 변화 이외에, 소형화 모낭 주위에서, 특히 간세포가 풍부한 돌출부(bulge) 영역의 영역에서, 침윤 림프구 및 비만 세포가 확인되었다. 각 모낭에 붙어있는 피지선은 대머리 두피에서 비대하게 된다. 대머리 두피에서 모낭 간세포의 수는 온전한 채로 남아있는 반면, 보다 활발하게 증식하는 전구 세포의 수는 현저하게 감소한다. 이것은 대머리 두피에 활성제가 없거나, 모낭 성장 억제제가 있음을 나타낸다.
프로스타글란딘 D2(PGD2) 및 그의 합성 효소인, PGD2 신타아제는 안드로겐성 탈모증을 갖는 남성에서, 대머리가 아닌 두피보다 대머리에서 더 높은 수준으로 존재한다. 마우스 모델에서, PGD2는 2개의 PGD2 수용체 중 하나인 CRTH2/DP-2를 통해 모발 성장을 억제하였으며, 이는 DP-2가 인간 모낭에서 PGD2의 모발 성장 억제 활성을 매개하는 주요 수용체임을 나타낸다(Garza et al. (2012) Sci. Transl. Med. 4, 126ra34).
따라서, 모발 성장을 활성화시킬 뿐만 아니라, 누가 그들에게 반응할 가능성이 있는지 여부를 확인하기 위한 조성물 및 방법이 필요하다.
발명의 요약
일 양태에서, 본 발명은 유효량의 DP-2 길항제를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 모발 성장을 활성화시키는 방법을 제공한다.
또다른 양태에서, 안드로겐성 탈모증, 대머리 또는 탈모를 갖는 대상이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는지 여부를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은: (ⅰ) 대상으로부터 수득된 게놈 DNA 샘플에서 DP-2 유전자 내 또는 그 옆에 단일 뉴클레오티드 다형성 유전자좌를 지노타이핑(genotyping)하는 단계; 및 (ii) 상기 대상이 상기 유전자좌에서 검출된 유전자형에 기초하여 상기 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상으로부터 게놈 DNA를 수득하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 (예를 들어, PCR에 의해) 게놈 DNA를 증폭시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 게놈 DNA 또는 증폭된 게놈 DNA는 유전자좌를 함유하는 DNA 영역을 시퀀싱함으로써 지노타이핑된다. 일부 구현예에서, 게놈 DNA 또는 증폭된 게놈 DNA는 (i) 유전자좌에서 대립유전자에 상보적인 검출가능하게 표지된 올리고뉴클레오티드와 이를 접촉시키는 단계; 및 (ii) 유전자좌에서 (단일 뉴클레오티드 다형성) SNP의 존재 또는 부재를 검출하는 단계에 의해 지노타이핑된다. 일부 구현예에서, 유전자좌는 rs545659, rs634681 및 rs7167로부터 하나 이상의, 바람직하게는 모든 SNP를 포함한다.
또다른 양태에서, 안드로겐성 탈모증, 대머리 또는 탈모를 갖는 대상, 및 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는 대상을 확인 및 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 (i) 본원에 기술된 바와 같이, 대상이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는지 여부를 확인하는 단계; 및 (ii) 대상이 DP-2 길항제에 반응할 가능성이 있다고 결정된 경우, 대상에게 치료적 유효량의 DP-2 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, DP-2 길항제는 국소 투여된다. 일부 구현예에서, DP-2 길항제는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 피나스테라이드 또는 미녹시딜을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 모낭을 대상에게 이식하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상의 피부로부터 진피 또는 표피를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는 대상에서 모발 성장을 확인 및 활성화시키는 비-치료적(즉, 성형) 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 (i) 본원에 기술된 바와 같이, 대상이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는지 여부를 확인하는 단계; 및 (ii) 대상이 DP-2 길항제에 반응할 가능성이 있다고 결정된 경우, 유효량의 DP-2 길항제를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, DP-2 길항제는 국소 투여된다. 일부 구현예에서, DP-2 길항제는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 피나스테라이드 또는 미녹시딜을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 모낭을 대상에게 이식하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상의 피부로부터 진피 또는 표피를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
또다른 양태에서, 안드로겐성 탈모증, 대머리 또는 탈모를 갖고, 대상이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있음을 나타내는 하나 이상의 대립유전자를 갖는 대상을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 DP-2 길항제를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, rs545659, rs634681 및 rs7167로부터의 SNP의 하나 이상의, 및 바람직하게는 모든 대립유전자. 일부 구현예에서, DP-2 길항제는 국소 투여된다. 일부 구현예에서, DP-2 길항제는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 피나스테라이드 또는 미녹시딜을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 모낭을 대상에게 이식하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상의 피부로부터 진피 또는 표피를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 환자가 반응할 가능성이 있음을 나타내는 하나 이상의 대립유전자를 갖는 대상에서 모발 성장을 활성화시키는 비-치료적(즉, 성형) 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 유효량의 DP-2 길항제를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, rs545659, rs634681 및 rs7167로부터의 SNP의 하나 이상의, 및 바람직하게는 모든 대립유전자. 일부 구현예에서, DP-2 길항제는 국소 투여된다. 일부 구현예에서, DP-2 길항제는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 피나스테라이드 또는 미녹시딜을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 모낭을 대상에게 이식하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상의 피부로부터 진피 또는 표피를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원에 기술된 방법에 사용하기 위한 DP-2 길항제 및 그의 조성물이 본원에 제공된다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명, 실시예 및 도면으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범주 내의 다양한 변경 및 수정이 본 발명의 상세한 설명으로부터 당업자들에게 자명하게 될 것이므로, 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내는 상세한 설명 및 특정 실시예는 단지 예시로서 주어진 것임을 이해해야한다.
본 특허출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)이 있는 본 특허출원 공보의 사본은 요청과 필요한 수수료 지불시에 사무국에 의해 제공될 것이다.
도 1. PGD 2 는 외식편 배양(explant culture)에서 인간 모낭의 성장을 용량 의존적 방식으로 억제한다. A. 성장 배지에서 7일 동안 배양된 모낭은 유의한 성장을 나타냈다. 배양 배지에 PGD2(10μM)를 첨가함으로써 성장이 심각하게 억제되었다. 10 nM에서 DP-2 길항제인 AM211의 존재는 PGD2에 의한 억제로부터 모낭을 구제했다. B. PGD2는 용량-의존적으로 방식으로 모발 성장 억제 효과를 발휘한다. C. 7일 배양 후 수확한 모낭의 대표적인 조직학적 이미지. D. 인간 두피에서 PGD2 및 길항제의 효과를 매개하는 수용체인 CRTH2/DP-2는 표피, 모낭 각질세포 및 피지선(SG)에서는 발현되지만, 진피유두(dermal papilla, DP)에서는 발현되지 않는다. 그의 발현 수준은 정상인(오른쪽)에 비해 대머리 두피(왼쪽)에서 상승했다.
도 2. CRTH2/DP-2의 길항제는 마우스 모발주기의 성장 단계인 성장기(anagen)를 연장시키고, 모간의 길이를 증가시킨다. A. 생체내 모발 성장에 대한 DP-2 길항제에 대한 효과를 시험하기 위해, 모발을 제거한 지 8일 후에 6-7주령 마우스의 등 피부에 AM211을 2주 동안 하루에 한 번씩, 지시용량으로 국소 도포하였다. 처리된 마우스의 모간 및 피부는 각각 길이 측정 및 모발주기 단계 분석을 위해 제모후 22일째에 수확되었다. B. 치료된 마우스의 피부 조직 절편의 대표 이미지. 형태학적 평가에 기초하여, 모발 섹션의 모낭은 모발주기 단계 중 하나로 분류되어 계수되었다. C. 대조군(비히클로만 치료됨)에서 거의 모든 모낭이 모발퇴행기(catagen) 및 휴지기(telogen) 단계에 들어가는 반면, AM211-치료군은 모발퇴행기에 들어가는 모낭에서 용량-의존적인 지연을 나타냈다. D & E. 연장된 성장기의 결과로서, 모낭의 성장이 계속되고 더 긴 모간이 생성되어, AM211-처리된 마우스의 피부가 더 큰 영역을 가졌다.
도 3. PGD 2 에 의한 CRTH2/DP-2 역 모낭 성장 억제의 길항제. A. 외식편 배양에서, 인간 남성 및 여성의 모낭은 DP-2 길항제의 항-PGD2 활성뿐만 아니라 PGD2의 억제 활성과 유사하게 반응하였다. 고용량의 AM211의 99.5% 순수한 제제를 사용하여, 지연된 항-PGD2 활성을 유도했기 때문에, 고용량의 AM211로 보여지는 항-PGD2 효과의 감소는 AM211 제제의 미확인된 오염물로 인해 95%의 동질성으로 정제되었을 가능성이 있다(B 참조). *p < 0.001. C. 배양된 모낭의 증식(Ki67, 적색으로 표시됨) 및 세포 사멸(활성 카스파제 3, 녹색으로 표시됨)의 표지자에 대한 면역형광 염색은 PGD2가 모낭 각질세포의 증식을 억제하고, 세포 사멸을 촉진한다는 것을 보여주었다. DP-2 길항제는 모낭에서 PGD2에 의해 유발된 두 가지 세포 반응을 역전시켰다.
도 4. 외식편 배양에서 PGD 2 에 의한 모발 성장 억제와 상관 관계가 있는 인간 CRTH2/DP-2 유전자에서의 SNP의 동정. A. PGD2 활성에 대한 민감성의 표지자를 위한 잠재적 후보로서 인간 CRTH2/DP-2 SNP의 위치가 초반에 확인되었다. 인간의 CRTH2/DP-2 유전자는 11번 염색체 상에 위치되어 있다. B. 시험한 35명의 환자 중 21명의 환자의 모낭이 PGD2-매개된 성장 억제를 나타낸 반면, 나머지 14명의 모낭은 PGD2에 의해 그들의 성장에 영향을 받지 않았다. SNP PCR뿐만 아니라 CRTH2/DP-2 유전자의 DNA 시퀀싱은 PGD2-민감성 개체의 약 70%가 3개의 SNP, 즉 rs545659, rs634681 및 rs7167(모두 적색으로 표시됨)을 모두 가지고 있음을 보여주었다. C. Fisher의 정확한 검사에 따르면, 상기 세 가지 SNP는 PGD2 억제에 대한 이들 환자의 민감성과 관련이 있을 가능성이 높다는 것을 보여주었다.
본 발명은 모발 성장을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 프로스타글란딘 D2(PGD2)에 의한 모발 성장 억제에 민감하고, 모발 성장을 활성화시키기 위한 PGD2 수용체, DP-2(일명 CRTH2 또는 GPR44) 길항제에 반응하는 대상, 예컨대 안드로겐성 탈모증 또는 대머리 또는 탈모를 가진 대상을 확인하는 것에 관한 것이다.
메시지 및 단백질 수준에서 상승된 수준의 프로스타글란딘 D2 신타아제(PTGDS)가 AGA를 가진 남성의 모발있는 두피에 비해 대머리에서 발견되었다. PTGDS의 효소 생성물, 프로스타글란딘 D2(PGD2)도 대머리 인간 두피 조직에서 증가하는 것으로 나타났다. 정상 모낭 주기동안, 모낭 퇴행을 가진 마우스에서 Ptgds mRNA와 PGD2 수준의 상승 사이에는 밀접한 시간 관계가 보였다. 또한, 기능적 데이터는 PGD2 및 그의 비효소적 대사산물인 15-데옥시-D12,14-프로스타글란딘 J2(15-dPGJ2)가 마우스 및 인간의 모낭 둘다에서 모발 성장을 억제한다는 사실을 보여주었다. 마우스 및 인간에서, 모발 성장의 PGD2-매개된 억제에는 G 단백질(이종삼량체 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질)-결합된 수용체 44(GPR44 또는 DP-2)가 필요했지만, 프로스타글란딘 D2 수용체 1(Ptgdr 또는 DP-1)은 필요하지 않았다. 또한, 피부 표현형형질(phenocopy) 인간 AGA에서 상승된 PGD2 수준을 갖는 마우스 모델(K14-Ptgs2). 이러한 결과는 다른 것들 중에서도, 모발 치료를 위한 AGA의 발병기전에서 PGD2와 DP-2의 역할을 입증한다.
놀랍게도, 탈모증 환자의 일부분으로부터의 모낭은 PGD2에 의한 성장 억제를 나타내지 않아, PGD2 반응성 및 비-반응성 개체의 존재를 나타낸다. 또한, 모발 성장의 PGD2 억제에 대한 민감성과 관련된 CRTH2/DP-2 유전자에서 SNP가 동정되었다. DP-2 유전자에서 상이한 유전자형을 가진 PGD2 반응성 및 비-반응성 개체의 존재는 전자의 그룹이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제에 의한 치료에 더 반응성이고, DP-2 길항제에 따라 민감도가 다를 수 있음을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본원에는 안드로겐성 탈모증, 대머리 또는 탈모를 갖는 대상이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는지 여부를 확인하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은: (ⅰ) 대상으로부터 수득된 게놈 DNA 샘플에서 DP-2 유전자 내 또는 그 옆에 단일 뉴클레오티드 다형성 유전자좌를 지노타이핑하는 단계; 및 (ii) 상기 유전자좌에서 검출된 유전자형에 기초하여, 상기 대상이 상기 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상으로부터 게놈 DNA를 수득하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 (예를 들어, PCR에 의해) 게놈 DNA를 증폭시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 게놈 DNA 또는 증폭된 게놈 DNA는 유전자좌를 함유하는 DNA 영역을 시퀀싱함으로써 지노타이핑된다. 일부 구현예에서, 게놈 DNA 또는 증폭된 게놈 DNA는 (i) 유전자좌에서 대립유전자에 상보적인 검출가능하게 표지된 올리고뉴클레오티드와 이를 접촉시키는 단계; 및 (ii) 유전자좌에서 (단일 뉴클레오티드 다형성) SNP의 존재 또는 부재를 검출하는 단계에 의해 지노타이핑된다. 일부 구현예에서, 유전자좌는 rs545659, rs634681 및 rs7167로부터 하나 이상의, 바람직하게는 모든 SNP를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원에는 안드로겐성 탈모증, 대머리 또는 탈모를 갖고, 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는 대상을 확인 및 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은: (i) 본원에 기술된 바와 같이, 대상이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는지 여부를 확인하는 단계; 및 (ii) 대상이 DP-2 길항제에 반응할 가능성이 있다고 결정된 경우, 대상에게 치료적 유효량의 DP-2 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, DP-2 길항제는 국소 투여된다. 일부 구현예에서, DP-2 길항제는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 피나스테라이드 또는 미녹시딜을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 모낭을 대상에게 이식하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상의 피부로부터 진피 또는 표피를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본원에는 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는 대상에서 모발 성장을 확인 및 활성화시키는 비-치료적(즉, 성형) 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 (i) 본원에 기술된 바와 같이, 대상이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는지 여부를 확인하는 단계; 및 (ii) 대상이 DP-2 길항제에 반응할 가능성이 있다고 결정된 경우, 유효량의 DP-2 길항제를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 DP-2 길항제는 국소 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 DP-2 길항제는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 피나스테라이드 또는 미녹시딜을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 모낭을 대상에게 이식하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상의 피부로부터 진피 또는 표피를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본원에는 안드로겐성 탈모증, 대머리 또는 탈모를 갖고, 대상이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있음을 가리키는 하나 이상의 대립유전자를 갖는 대상을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 DP-2 길항제를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, rs545659, rs634681 및 rs7167로부터의 SNP의 하나 이상의, 바람직하게는 모든 대립유전자. 일부 구현예에서, 상기 DP-2 길항제는 국소 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 DP-2 길항제는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 피나스테라이드 또는 미녹시딜을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상에게 모낭을 이식하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상의 피부로부터 진피 또는 표피를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원에는 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 대상이 반응할 가능성이 있음을 가리키는 하나 이상의 대립유전자를 갖는 대상에서 모발 성장을 활성화시키는 비-치료적(즉, 성형) 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 유효량의 DP-2 길항제를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, rs545659, rs634681 및 rs7167로부터의 SNP의 하나 이상의, 바람직하게는 모든 대립유전자. 일부 구현예에서, 상기 DP-2 길항제는 국소 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 DP-2 길항제는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 피나스테라이드 또는 미녹시딜을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 모낭을 대상에게 이식하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상의 피부로부터 진피 또는 표피를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 방법에서 사용하기 위한 DP-2 길항제 및 그의 조성물이 본원에 제공된다.
본원에서 사용된 "DP-2 길항제"는 세포내 또는 생리학적 시스템 내에서 DP-2의 양 또는 활성을 감소시킬 수 있는 분자이다. 예를 들어, DP-2 길항제는 DP-2 수용체에 선택적으로 결합하여 DP-2 수용체의 생리 작용을 억제할 수 있는 물질이다.
DP-2 길항제는 당 분야에 공지되어있다. 일부 DP-2 길항제의 예가 표 1에 개시되어 있다:
표 1
Figure pct00001
DP-2 길항제는 많은 종류로 분류될 수 있다. 하나의 부류는 라마트로반(Ramatroban) 및 그의 유사체이며, 그의 예가 표 1 및 2에 기술되어있다(TM30642-3-{3-[(4-플루오로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-카르바졸-9-일}-프로피온산; TM30643-[3-(4-플루오로-벤젠설포-닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-카르바졸-9-일]-아세트산; TM30089-{3-[(4-플루오로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-카르바졸-9-일}-아세트산.
표 2
Figure pct00002
다른 종류의 DP-2 길항제는 인돌 아세트산 유도체이다. 이러한 종류의 화합물의 예는 표 1의 화합물 6 내지 9이다.
또다른 종류의 DP-2 길항제는 페닐 아세트산 유도체이다. 펜클로페낙(fenclofenac)에 기초한 이러한 종류의 화합물의 예는 표 1의 화합물 11이다.
또다른 종류의 DP-2 길항제는 테트라히드로퀴놀린 유도체이다. 이러한 종류의 화합물의 예는 표 1의 화합물 12, K117 및 K-104이다.
본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 특정 바람직한 DP-2 길항제는 적어도 하나의 임상 시험의 대상이 된 DP-2 길항제이다. 적어도 하나의 임상 시험의 대상이 된 DP-2 길항제의 예는 하기 표 3에 열거된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00003
본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 하나의 DP-2 길항제는 DP-2 길항제 세티피프란트(setipiprant)이다. 그의 구조는 하기에 제공된다:
Figure pct00004
본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 하나의 DP-2 길항제는 DP-2 길항제 페비피프란트(fevipiprant)(QAW 039)이다. 그의 구조는 하기에 제공된다:
Figure pct00005
본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 하나의 DP-2 길항제는 DP-2 길항제 AM211이며, 그의 구조는 하기에 제공된다:
Figure pct00006
본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 하나의 DP-2 길항제는 DP-2 길항제 B1 671800이다. 그의 구조는 하기에 제공된다:
Figure pct00007
본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 하나의 DP-2 길항제는 DP-2 길항제 라마트로반이다. 그의 구조는 하기에 제공된다:
Figure pct00008
본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 하나의 DP-2 길항제는 그의 구조가 하기에 제공되는 DP-2 길항제이다:
Figure pct00009
본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 하나의 DP-2 길항제는 DP-2 길항제 AZD1981이다. 그의 구조는 하기에 제공된다:
Figure pct00010
본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 하나의 DP-2 길항제는 그의 구조가 하기에 제공된 DP-2 길항제이다:
Figure pct00011
본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 하나의 DP-2 길항제는 그의 구조가 하기에 제공되는 DP-2 길항제이다:
Figure pct00012
본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 하나의 DP-2 길항제는 DP-2 길항제 AMG853이다. 그의 구조는 하기에 제공된다:
Figure pct00013
추가의 DP-2 길항제는 하기 공보에서 찾아볼 수 있으며: EP1,170,594, EP1,435,356 WO2003/066046, WO2003/066047, WO2003/097042, WO2003/101961, WO2003/101981, WO2004/007451, WO2004/032848, WO2004/035543, WO2004/106302, WO2005/019171, WO2005/054232, WO2005/018529, WO2005/040112, GB2,407,318, WO2005/040114, WO2005/044260, WO2005/095397, WO2005/100321, WO2005/102338, WO2006/095183, WO2007/107772, US7,405,215, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기술된 조성물은 "유효량"을 포함할 수 있다. "유효량"은 원하는 결과를 얻기 위해 필요한 기간동안 및 필요한 투여량인, 유효한 량을 지칭한다. 분자의 유효량은 개체의 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 인자, 및 개체에서 원하는 반응을 유도하는 분자의 능력에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 분자의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 유익한 효과가 더 많은 양이다.
DP-2 길항제를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 예를 들어, 대상의 모발 성장을 높이는데 효과적인 양의 DP-2 길항제를 포함하는, 대상의 모발 성장을 활성화시키기 위한 조성물이 본원에 제공된다. 다른 예에서, 대상에서 안드로겐성 탈모증 또는 대머리 또는 탈모를 치료하기 위한 조성물이 제공되며, 상기 조성물은: 상기 대상의 안드로겐성 탈모증 또는 대머리 또는 탈모를 치료하는데 효과적인 양의 DP-2 길항제를 포함한다. 또 다른 예에서, DP-2 길항제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 사용된 투여량 및 농도로 이에 노출되는 세포 또는 대상에게 무독성인 임의의 부형제를 포함한다. 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 용매, 분산 매질, 완충제, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 습윤제, 방부제, 버거(buggers), 킬레이트제, 항산화제, 등장제 및 흡수지연제를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 물; 식염수; 인산 완충 식염수; 덱스트로스; 글리세롤; 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알콜; 인산염, 시트르산염 및 기타 유기산; 아스코르브산; 저 분자량(약 10 잔기 미만) 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류 및, 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 기타 탄수화물; EDTA; 나트륨과 같은 염 형성 카운터이온; 및/또는 TWEEN, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 PLURONICS와 같은 비이온성 계면활성제; 등장제, 예컨대 당류, 폴리알콜, 예컨대 만니톨 및 소르비톨 및 염화나트륨; 및 이들의 조합물을 포함한다. 항균 및 항진균제는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르빈산 및 티메로살을 포함한다.
본원에서 제공되는 약학적 조성물은 예를 들어 고체, 반고체(예를 들어, 크림, 연고 및 겔) 및 액상 투여 형태, 예컨대 액제(예를 들어, 국소용 로션 또는 스프레이), 분산제 또는 현탁액, 정제, 환제, 분말, 리포솜 및 좌제를 비롯한 다양한 방법으로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액의 형태이다. 상기 조성물은 경구, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 비경구, 경점막, 경피 또는 국소 투여에 적합한 형태일 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구 또는 국소 투여를 위해 제형화된다. 상기 조성물은 즉시, 조절 된, 연장된 또는 지연된 방출 조성물로서 제형화될 수 있다.
특히, 사용하기에 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및, 멸균 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말을 포함한다. 이들은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야하며, 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 바람직하게 보존될 것이다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 본원에 개시된 치료 방법에 사용하기에 적합한 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., 16th ed.(1980)에 기술되어 있다.
상기 조성물은 또한 등장제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 포함할 수 있다. 주사가능한 조성물의 장기적인 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
멸균 용액은 필요에 따라 본원에 열거된 성분 중 하나 또는 조합물을 적절한 용매에 필요한 양으로 그 자체로 또는 다른 활성 제제와 조합하여 분자를 혼입시킨 후 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 멸균 비히클에 혼입시킴으로써 제조되며, 이는 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 요구되는 다른 성분을 함유한다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 하나의 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조이며, 이는 활성 성분의 분말 + 이전에 멸균 여과된 그의 용액으로부터 임의의 추가의 바람직한 성분을 생성한다. 주사제는 처리되고, 앰풀, 백, 병, 주사기 또는 바이알과 같은 용기에 채워지고, 당 분야에 공지된 방법에 따라 무균 조건 하에 밀봉된다. 또한, 상기 제제는 미국특허 제2002/0102208호에 기술된 바와 같은 키트의 형태로 포장 및 판매될 수 있으며, 이는 본원에 참고 문헌으로 포함된다. 이러한 제품은 관련된 조성물이 안드로겐성 탈모증, 대머리 또는 탈모를 앓고있거나 성향이 있는 대상을 치료하는데 유용하다는 것을 나타내는 라벨 또는 포장 삽입물을 바람직하게 가질 것이다.
본원에 기술된 방법을 위한, 본원에 기술된 조성물의 유효 용량은 사용된 특정 길항제, 그 길항제에 대한 대상의 민감도, 투여 수단, 목표 부위, 환자의 생리학적 상태, 환자가 인간인지 동물인지 여부, 다른 약물 투여 여부, 치료가 예방용인지 치료용인지 여부를 포함한 많은 다른 인자들에 따라 다르다. 일반적으로, 환자는 인간이지만, 형질전환 포유동물을 포함한 비-인간 포유동물도 치료될 수 있다. 치료 용량은 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 당업자에게 공지된 일상적인 방법을 사용하여 적정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 "치료적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해, 필요한 투여량 및 기간동안 효과적인 양을 지칭한다. 분자의 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 인자, 및 개체에서 원하는 반응을 유도하는 분자의 능력에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 또한 분자의 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 많은 양이다.
치료적 유효량의 DP-2 길항제를 포함하는 키트가 본원에 추가로 제공된다. 또한, 치료적 유효량의 DP-2 길항제를 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병 또는 질환의 치료 방법이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 억제 또는 활성화에 관한 "선택적인"이란 용어는 제2 활성에 대한 제1 활성의 우선적인 억제 또는 활성화 각각을 의미한다(예를 들어, 다른 경로에 대한 하나의 경로의 우선적 억제; 다른 수용체에 대한 우선적 억제; 또는 야생형에 대한 돌연변이체의 우선적 억제, 또는 그 반대). 일부 구현예에서, 억제제는 원하는 분자 표적 또는 경로 대 원하지않는 분자 표적 또는 경로에 대하여 5배 이상 더 선택적, 10배 이상 더 선택적, 50배 이상 더 선택적, 100배 이상 더 선택적, 또는 1000배 이상 더 선택적이다. 일부 구현예에서, 길항제 또는 작용제는 동일한 조건하에 분자 표적 또는 경로의 제1 활성을 각각 제2 활성에 비해 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배까지 억제 또는 활성화시킬 것이다. 바람직한 구현예에서, DP-2 길항제는 임의의 상기 양에 의해 DP-1에 대해 선택적일 것임을 이해할 것이다. 분자 표적 또는 경로의 활성은 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있고, 시험관내에서 또는 생체내에서 측정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "조절"은 분자 표적 또는 경로의 활성을 "활성화" 또는 "억제"하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 조성물의 존재만 결여된 것 외에 동일한 조건하에, 분자 표적 또는 경로의 활성에 대하여 적어도 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98% 또는 약 99% 이상까지 분자 표적 또는 경로의 활성을 활성화 또는 억제한다면, 조성물은 분자 표적 또는 경로의 활성을 조절한다. 또다른 예에서, 조성물의 존재만 결여된 것 외에 동일한 조건하에, 분자 표적 또는 경로의 활성에 대하여 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배까지 분자 표적 또는 경로의 활성을 활성화 또는 억제한다면, 조성물은 분자 표적 또는 경로의 활성을 조절한다. 분자 표적 또는 경로의 활성은 임의의 재현가능한 방법으로 측정될 수 있다. 분자 표적 또는 경로의 활성은 당 분야에 공지된 적절한 분석법에 의해 시험관내에서 또는 생체내에서 측정될 수 있다. 대조군 샘플(조성물에 의해 처리되지 않음)은 100%의 상대 활성값으로 지정될 수 있다. 조성물에 의해 야기된 활성의 변화는 분석에서 측정될 수 있다.
본원에 기술된 길항제의 다수는 그의 표적의 강력한 억제제라는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 길항제는 1000 μM 이하, 1000 nM 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하, 또는 특히 1 nM 이하의 그의 원하는 분자 표적(즉, DP-2)에 대한 결합 억제 활성(IC50 값)을 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 억제제는 1000 μM 내지 1 nM, 1000 μM 내지 10 nM, 1000 μM 내지 100 nM, 1000 μM 내지 1000 nM, 1000 nM 내지 1 nM, 1000 nM 내지 10 nM, 1000 nM 내지 100 nM, 100 nM 내지 10 nM, 100 nM 내지 1 nM, 또는 10 nM 내지 1 nM의 그의 원하는 분자 표적에 대한 결합 억제 활성(IC50 값)을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 길항제는 그의 분자 표적 또는 경로를 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 또는 그 이상까지 억제한다.
다양한 투여량 범위가 고려되며, 사용된 길항제 및 그 길항제에 대한 대상의 민감도에 기초하여 달라질 수 있다. 예를 들어, 길항제의 투여량은 약 0.1-1000 mg/일, 약 1-1000 mg/일 약 5-500 mg/일, 약 10-300 mg/일, 약 20-200 mg/일, 약 40-150 mg/일, 약 60-100 mg/일, 약 0.1-100 mg/일, 약 0.1-50 mg/일, 약 0.1-20 mg/일, 약 0.1-10 mg/일, 약 0.1-5 mg/일 또는 약 0.5-5 mg/일이다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는" 및 "치료"는 질병 또는 질환과 관련된 원하지않은 생리적 변화를 예방 또는 감속(감소)시키는 것을 목적으로 하는, 예방 또는 방지 조치를 포함하는, 치료적 치료를 지칭한다. 유익하거나 바람직한 임상 결과로는 검출가능한 또는 검출불가능한, 증상의 완화, 질병 또는 질환의 범위의 감소, 질병 또는 질환의 안정화(즉, 질병 또는 질환이 악화되지 않는 경우), 질병 또는 질환의 진행의 지연 또는 감속, 질병 또는 질환의 개선 또는 완화, 및 질병 또는 질환의 완화(부분적 또는 전체적)가 있지만, 이에 한정되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존 기간을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 사람들은 질병 또는 질환을 이미 가지고있는 사람들뿐만 아니라 질병 또는 질환을 갖는 경향이 있는 사람들 또는 질병 또는 질환이 예방되어야하는 사람들을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "다형성 유전자좌"는 2개 이상의 대립유전자가 확인된 게놈 유전자좌이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "대립유전자"는 특정 다형성 게놈 유전자좌의 2개 이상의 기존 유전자 변이체 중 하나이다. 본 명세서에서 사용된 "단일 뉴클레오티드 다형"또는 "SNP"는 대체 염기가 공지된 게놈내 특정 염기 위치이다.
본 명세서에 사용된 "유전자형"은 주어진 세포 또는 유기체에서 주어진 유전적 유전자좌 또는 관련 유전자좌의 세트에서 대립유전자의 이배체 조합을 지칭한다. 동형 대상에는 동일한 대립유전자의 두 복제본이 있고, 이형 대상에는 2개의 별개의 대립유전자가 있다. 2개의 대립유전자 "A"와 "a"가 있는 유전자좌의 가장 간단한 경우에는: A/A, A/a 및 a/a의 세 가지 유전자형이 형성될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "지노타이핑"은 하나 이상의 잘 정의된 유전자좌에서 개체의 유전자형을 구별하기 위한 실험적, 계산적 또는 관찰 프로토콜을 지칭한다.
일 구현예에서, 탈모 치료는 대머리를 포함하는 질병 또는 장애의 치료를 지칭한다. 또다른 구현예에서, 탈모 치료는 안드로겐성 탈모증(AGA)을 치료하는 것을 지칭한다. 또다른 구현예에서, 탈모 치료는 남성형 대머리인 질병 또는 장애를 치료하는 것을 지칭한다. 또다른 구현예에서, 탈모 치료는 여성형 대머리인 질병 또는 장애를 치료하는 것을 지칭한다. 일 구현예에서, 탈모 치료는 두피 및 눈썹을 포함하지만 이에 한정되지 않는 신체의 임의 영역에서 탈모의 임의의 유형을 치료 또는 예방하는 것을 지칭한다.
또다른 구현예에서, 탈모 치료는 탈모와 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 것을 지칭한다. 또다른 구현예에서, 탈모 치료는 원반상 홍반성 루푸스와 관련된 탈모 질병 또는 장애를 치료하는 것을 지칭한다. 또다른 구현예에서, 탈모 치료는 선천적인 소모증과 관련된 탈모 질병 또는 장애를 치료하는 것을 지칭한다. 또다른 구현예에서, 탈모 치료는 모공 편평태선과 관련된 탈모 질병 또는 장애를 치료하는 것을 지칭한다. 또다른 구현예에서, 탈모 치료는 반흔성 탈모증 치료를 지칭한다.
DP-2 길항제는 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 치료적으로 효과적인 제제(예를 들어, 피나스테라이드, 미녹시딜, 또는 둘다) 또는 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 다른 치료적으로 효과적인 제제는 DP-2 길항제에 접합되거나, DP-2 길항제와 동일한 조성물에 혼입되거나, 별도의 조성물로서 투여될 수 있다. 다른 치료적 제제 또는 치료제는 DP-2 길항제의 투여 전, 투여 중 및/또는 투여 후에 투여될 수 있다. 또다른 구현예에서, DP-2 길항제는 모발 촉진제의 투여와 독립적으로 투여된다. 일 구현예에서, DP-2 길항제가 먼저 투여되고, 이어서 모발 촉진제가 투여된다. 또다른 구현예에서, 모발 촉진제가 먼저 투여되고, 이어서 DP-2 길항제가 투여된다.
모발 성장을 강화시키기 위한 조합 치료를 위한 다른 치료적으로 효과적인 제제/치료는 예를 들어, 이식 수술 및 진피 또는 표피의 제거를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
DP-2 길항제를 다른 제제 및/또는 치료제와 함께 투여하는 것은 동일한 시간 또는 다른 시간에, 동일하거나 상이한 경로를 통해, 동시에 또는 개별적으로 발생할 수 있다. 투여 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료적 또는 예방적 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다.
일례에서, 단일 볼루스가 투여될 수 있다. 다른 예에서, 몇 차례로 나누어 진 용량이 시간이 지남에 따라 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 투여량은 치료 상황의 긴급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다. 본원에서 사용된 투여 단위 형태는 포유 동물 대상을 치료하기 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각 단위는 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 투여 단위 형태는 활성 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 또는 예방 효과에 의해, 및 직접적으로 의존하여 결정된다.
본원에 기술된 조성물은 단지 1회 투여될 수 있거나, 또는 여러 번 투여될 수 있다. 다중 투여량의 경우, 조성물은 예를 들어 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 1주일 2회, 매주, 2주일 1회, 또는 매월 투여될 수 있다.
투여량 값은 경감되는 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있음을 유의해야한다. 임의의 특정 대상에 대하여, 특정 투여량 요법은 조성물의 투여를 투여 또는 감독하는 개인의 필요 및 전문적 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야하고, 본원에 개시된 투여량 범위는 단지 예시적일뿐, 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하려는 것은 아니라는 것을 또한 이해한다.
대상에 대한 "투여"는 임의의 특정 전달계에만 국한되지 않고, 국소, 경피, 경구(예를 들어, 캡슐, 현탁액 또는 정제), 비경구(피하, 정맥내, 골수내, 관절내, 근육내, 또는 복강내 주사) 또는 직장을 제한없이 포함할 수 있다. 대상으로의 투여는 단일 투여 또는 반복 투여로, 및 임의의 다양한 생리적으로 허용가능한 염 형태 및/또는 허용가능한 약학적 담체 및/또는 약학적 조성물의 일부로서의 첨가제(앞에서 기술됨)와 함께 일어날 수 있다. 다시 한번, 생리적으로 허용가능한 염 형태 및 표준 약학 제형 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. 참조).
"대상"이라는 용어는 포유동물, 예를 들어 인간, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 새 등), 농장 동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말, 가금류 등) 및 실험용 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니어 피그, 새 등)을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상은 남성 인간 또는 여성 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한"이란 문구는 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이, 적절한 효과/위험 비율에 비례하여, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여형태를 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 또는 기타 바람직하지 않은 것이 아닌 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 인간 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 1개의 부형제 및 하나 이상의 부형제 모두를 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 또한 전구약물, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 전구약물로서 제조될 수 있다. 용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 생체내에서 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭할 수 있다. 전구약물은 의약의 많은 바람직한 특성(예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본원에 기술된 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당 기술 분야의 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값에 대한 수용가능한 오차 범위내에 있음을 의미하며, 이는 값이 어떻게 측정되거나 결정되는지에 부분적으로 의존할 것이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상으로부터 게놈 DNA 샘플을 수득하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 개인의 생물학적 샘플을 먼저 얻을 수 있다. 이러한 생물학적 샘플은 체액(예컨대, 소변, 타액, 혈장 또는 혈청) 또는 조직 샘플(예컨대, 협측 조직 샘플 또는 협측 세포)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 그런 다음 생물학적 샘플을 사용하여, 알려진 방법을 사용하여 게놈 DNA를 얻거나 증폭시킬 수 있다.
핵산 돌연변이는 다수의 공지된 방법 중 임의의 방법으로 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, DNA 어레이는 개체의 게놈 서열의 적어도 일부를 분석하는데 사용될 수 있다. 예시적인 DNA 어레이는 GeneChip 어레이, GenFlex 태그 어레이 및 게놈-와이드 인간 SNP 어레이 6.0(Affymetrix, Santa Clara, CA로부터 입수가능함)을 포함한다.
특정 구현예에서, 전체 또는 부분 게놈 서열 정보는 다음과 같다. 이러한 서열은 사슬 종결(Sanger 디데옥시뉴클레오티드), 염료-종결 시퀀싱 및 SOLiD™ 시퀀싱(Applied Biosystems)을 포함하는 표준 시퀀싱 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 게놈 서열은 제한 효소에 의해 절단되거나, 시퀀싱을 위해 짧은 단편으로 (기계적으로) 전단될 수 있다. DNA 서열은 또한 PCR 및 벡터-기반 클로닝 방법(예를 들어, 대장균(Escherichia coli))과 같은 공지된 방법을 사용하여 증폭될 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어 통상적인 DNA 시퀀서 또는 칩-기반 기술을 사용하여 개체의 유전 물질(예를 들어, DNA, RNA, mRNA, cDNA, 다른 뉴클레오티드 염기 또는 이의 유도체)이 스캐닝 또는 시퀀싱되어, 하나 이상의 SNP 및 그들의 상응하는 대립유전자의 존재 또는 부재를 확인한다.
본원에 인용된 임의의 특허, 특허출원공보 또는 과학적 공보는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 보다 충분히 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 본 발명의 광범위한 범주를 제한하는 것으로 결코 해석되어서는 안된다.
실시예
CRTH2/DP-2 길항제는 PGD 2 에 의해 야기되는 모발 성장 억제를 역전시킨다.
안드로겐성 탈모증(AGA)은 탈모의 가장 일반적인 유형이며, 50세가 되면 남성의 약 50% 및 여성의 약 30%에게 영향을 미친다. 또한, 남성의 AGA 발달에 필요한 요소인 테스토스테론 이외에, 다른 기여 요인들이 알려지지 않은채 남아 있다. 약리학적 제제인 피나스테라이드(Propecia)의 투여를 통해 테스토스테론이 그의 보다 강력한 형태인 디하이드로테스토스테론으로 전환되는 것을 막는 것은, 초기 AGA 환자에게 혜택을 주지만 모발 소형화를 완전히 반전시키지는 못한다. 이것은 보다 효과적인 치료법의 개발이 AGA의 발달에 기여하는 추가 요인을 규명하는데 달려 있음을 시사한다.
이 목표를 향하여 본 발명자들은 이전에 동일 개체로부터 대머리 대 비-대머리 두피에서 차별적으로 발현된 유전자를 발견하기 위한 전반적인 유전자 발현 접근법을 사용하였다(Garza et al.(2012) Sci. Transl. Med. 4, 126ra34). 본 발명자들은 남성의 대머리되기 시작하는 두피에서, 프로스타글란딘 D2 신타아제(PTGDS)와 그의 촉매생성물인 PGD2의 증가된 수준을 발견했다. 본 발명자들은 PGD2가 모발 성장을 억제하고, 그 억제가 Gpr44 녹아웃 마우스에서 DP-2 수용체(일명, GPR44, CRTH2)를 통해 매개된다는 것을 가리키는 기능적 데이터를 추가로 제공했다. PGD2의 증가된 수준은 피부에서 증가된 PGD2 수준을 생산하도록 설계된 마우스 모델(K14-Ptgs2)에서 탈모를 더욱 확인시켰다. 이 마우스는 모낭의 점진적 소형화와 피지선의 증식을 겪고 있으며, 이는 모두 인간 AGA의 특징이다. 이러한 결과는 PGD2가 AGA에서 원인이 되는 역할을 하며, 모발 손실을 방지하고 모발 성장을 촉진시키는 것을 목적으로 하는 약리학적 개입을 위한 새로운 목표를 제공함을 의미한다.
본 실시예에서, 장기 배양 시스템에서 인간 모낭 성장에 대해 다수의 DP-2 길항제를 시험하였고, 마우스의 생체내 모발주기에 대한 DP-2 길항제의 효과를 연구하였다.
재료 및 방법
조직: CHTN 및 모발 이식을 받는 남성과 여성에게서의 정상적으로 폐기된 인간 피부 샘플로부터 두피를 얻었다(IRB 면제 연구 프로토콜# 818053).
사용된 DP-2 길항제: AM211(Amira), 세티피프란트(Actelion; 데이터는 나타내지 않음)이다.
모낭 장기 배양: 모발 이식 환자로부터 폐기된 조직으로부터 모낭을 미세하게 절단하고, Philpott 등이 기술한 바와 같이(J. Dermatol. Sci. Suppl : S55-72.(1994)), PGD2 및/또는 DP-2 길항제의 존재 또는 부재하에 2일마다 배양 배지를 교환하면서 7일 동안 배양하였다. 배양 기간의 시작과 끝에 모낭을 촬영하였다. 이미지 J 소프트웨어를 사용하여 사진으로부터 모낭 성장을 측정하였다.
면역염색: 4% PFA에 고정된 배양된 모낭 또는 전체 마운트 모낭의 냉동 절편에 대해 항-Ki67 및 항-카스파제-3을 이용한 면역형광 분석을 수행하였다. Leica 형광 현미경으로 이미지를 촬영했다.
동물 연구: 6-7주령 C57BL 마우스의 등 피부를 제모하였다. DP-2 길항제를 95% EtOH/2% 글리세롤/3% PEG에 용해시켰다. 각 화합물 100 μL를 제모 후 8일째부터 2주 동안 면도된 등 피부에 1일 1회 도포하였다. 22일째에 제모 후의 모간을 모발 길이 측정을 위해 뽑았으며, 모발주기 단계의 조직학적 평가를 위해 피부를 채취했다.
SNP 분석: 모낭 장기 배양에서 PGD2 억제에 민감하지 않은 14명 및 민감한 21명을 포함한 35명의 공여자(그룹 1)로부터 게놈 DNA를 추출하였다. 그 후, 88개의 새로운 샘플이 수집되었으며, 이들 중 65명의 공여자(그룹 2)는 유용한 배양 데이터를 가졌다. 전체 인간의 DP-2 유전자(2개의 엑손과 1개의 인트론을 포함함)뿐만 아니라 4kb의 인접 부위가 멀티플렉스 PCR에 의해 증폭되었으며, 아이언 토런트 시퀀싱(Iron Torrent Sequencing)법에 의해 시퀀싱하였다. PGD2 민감도에 대한 SNP 연관성은 Fisher의 정확한 검사(Exact Test)에 의해 분석하였다.
결과 및 논의
PGD2는 외식편 배양에서 인간 모낭의 성장을 용량 의존적 방식으로 억제한다(도 1). 성장 배지에서 7일 동안 배양된 모낭은 유의한 성장을 보였다. 그러나 DP-2 길항제인 AM211의 존재가 10nM에서 모낭을 PGD2에 의한 억제로부터 구했지만(도 1A), 배양 배지에 PGD2(10μM)를 첨가함으로써, 성장이 심하게 억제되었다. B. PGD2는 용량-의존적 방식으로 모발 성장 억제 효과를 발휘한다(도 1B). 배양후 7일후 수확된 모낭의 대표적인 조직학적 이미지는 도 1C에 도시되어 있다. D. 인간 두피에서, PGD2와 길항제의 효과를 매개하는 수용체인 CRTH2/DP-2가 표피, 모낭 각질세포, 및 피지선(SG)에서 발현되지만, 진피유두(DP)에서는 발현되지 않는다(도 1D). 그의 발현 수준은 정상인(도 1D, 오른쪽)에 비해 대머리 두피(도 1D, 왼쪽)에서 상승했다.
생체내 모발 성장에 대한 DP-2 길항제에 대한 효과를 시험하기 위해, 모발 제모 8일 후에 6-7주령의 마우스 등 피부에 AM211을 2일 동안 1일 1회, 지시량을 국소도포하였다(도 2A). 길이 측정 및 모발주기 단계 분석 각각을 위해 제모 후 22일째에 처리된 마우스의 모간 및 피부를 수확하였다. 처리된 마우스의 피부 조직 절편의 대표적인 이미지를 도 2B에 나타낸다. 형태학적인 평가에 기초하여, 절편의 모낭은 모발주기 단계 중 하나로 분류되어 계수되었다. 대조군(비히클에 의해서만 처리됨)에서 거의 모든 모낭이 모발퇴행기(catagen) 및 휴지기(telogen phase)에 들어간 반면, AM211-치료군은 모발퇴행기로 들어가는 모낭에 용량-의존성 지연을 나타냈다(도 2C). 연장된 성장기(anagen)의 결과로, AM211-치료된 마우스의 피부는 모낭이 계속 자라는 넓은 영역을 가졌으며, 더 긴 모간을 생성하였다(도 2D 및 2E).
절편 배양에서, 인간 남녀 모낭은 DP-2 길항제의 항-PGD2 활성뿐만 아니라 PGD2의 억제 활성과 유사하게 반응하였다(도 3A). 고용량의 AM211의 99.5% 순수한 제제를 사용하여, 지연된 항-PGD2 활성을 유도했기 때문에, 고용량의 AM211로 보여지는 항-PGD2 효과의 감소는 AM211 제제의 미확인된 오염물로 인해 95%의 동질성으로 정제되었을 가능성이 있다(도 3B 참조). 배양된 모낭의 증식(Ki67, 적색으로 표시됨) 및 세포 사멸(활성 카스파제 3, 녹색으로 표시됨)에 대한 면역형광 염색은 PGD2가 모낭 각질세포의 증식을 억제하고, 세포 사멸을 촉진한다는 것을 보여주었다(도 3C). DP-2 길항제는 모낭에서 PGD2에 의해 유발된 두 가지 세포 반응을 역전시켰다.
절편 배양에서 PGD2에 의한 모발 성장 억제와 상관관계가 있는, 11번 염색체 상에 위치된, 인간 CRTH2/DP-2 유전자에서, SNP를 확인하였다(도 4). 도 4A 및 C는 PGD2 활성에 대한 민감성의 표지자로서 잠재적인 후보로 초반에 확인된 5종(61종 중)의 인간 CRTH2/DP-2 SNP의 위치를 나타낸다. 상기 5가지 잠재적 후보는 다음과 같다: (1) 기준 염기로서 T를 갖고, 0.338의 마이너 대립유전자 빈도(MAF)를 갖는 마이너 대립유전자로서 C를 갖는 rs545659; (2) 기준 염기로서 G를 갖고, 0.335의 MAF를 갖는 마이너 대립유전자로서 A를 갖는 rs634681; (3) 기준 염기로서 A를 갖고, 0.338의 MAF를 갖는 마이너 대립유전자로서 G를 갖는 rs7167; (4) 기준 염기로서 G를 갖고, 0.083의 MAF를 갖는 마이너 대립유전자로서 A를 갖는 rs41465646; 및 (5) 기준 염기로서 G를 갖고, 0.105의 MAF를 갖는 마이너 대립유전자로서 A를 갖는 rs41382844(표 7 참조).
초기에 시험한 35명의 환자(그룹 1) 중, 21명의 환자의 모낭이 PGD2-매개된 성장 억제를 나타낸 반면, 나머지 14명의 모낭은 PGD2에 의해 그들의 성장에 영향을 받지 않았다(표 4, 도 4B). SNP PCR뿐만 아니라 CRTH2/DP-2 유전자의 DNA 시퀀싱은 PGD2-민감성 개체의 약 70%가 세개의 SNP, 즉 rs545659, rs634681 및 rs7167(모두 적색으로 표시됨)을 가지고 있음을 보여주었다. Fisher의 정확한 검사에 따르면, 상기 세 가지 SNP는 PGD2 억제에 대한 이들 환자의 민감성과 관련이 있을 가능성이 높다는 것을 보여주었다(도 4C).
이어서, 88개의 새로운 샘플이 수집되었고, 이들 중 65명의 공여자(그룹 2)가 유용한 배양 데이터를 가졌다. 그룹 2에서 시험된 65명의 환자 중, 31명의 환자들의 모낭이 PGD2-매개된 성장 억제를 보인 반면, 나머지 34명의 모낭은 PGD2에 의해 그들의 성장에 영향을 받지 않았다(표 5 및 6). SNP PCR뿐만 아니라 CRTH2/DP-2 유전자의 DNA 시퀀싱에 따르면, 그룹 2에서 PGD2-민감성 개체의 22/31=70.96%(그룹 1에서는 66.7%)가 세 가지 SNP 마이너 대립유전자 : rs545659, rs634681 및 rs7167을 가지고 있음을 보여주었다(표 5). 그룹 2에서 PGD2-불감성 개체의 8/34=23.53%(그룹 1에서 28.57%)는 SNPs에 대한 세 가지 마이너 대립유전자: rs545659, rs634681 및 rs7167을 모두 가지고 있음을 보여주었다(표 6). Fisher의 정확한 검사에 따르면, 상기 세 SNP는 PGD2 억제에 대한 그룹 2 환자의 민감성과 관련이 있을 가능성이 매우 높다(P <0.001)는 것을 보여주었다.
두 그룹 1 및 2의 100개 샘플의 결과를 조합하면, 52명의 환자의 모낭은 PGD2-매개된 성장 억제를 나타낸 반면, 나머지 48명의 모낭은 PGD2에 의해 그들의 성장에 영향을 받지 않았다. 52명의 PGD2-민감성 개체의 경우, 36/52(69.23%)이 세개의 SNP에 대한 마이너 대립유전자: rs545659, rs634681, 및 rs7167을 가졌으며, 나머지 16/52(30.77%) PGD2-민감성 개체는 상기 3개의 SNP의 주요 대립유전자에 대한 동형접합성이다. 48명의 PGD2-불감성 개체의 경우, 12/48(25.0%)만이 세개의 SNP에 대한 마이너 대립유전자: rs545659, rs634681, 및 rs7167을 가졌으며, 나머지 36/48(75.0%) PGD2-불감성 개체는 상기 3개의 SNP의 주요 대립유전자에 대한 동형접합성이다. Fisher의 정확한 검사에 따르면, 상기 세 SNP는 PGD2 억제에 대한 전체 환자군의 민감성과 관련이 있을 가능성이 매우 높다(P <0.001)는 것을 보여주었다. 표 7은 일반 인구의 마이너 대립유전자 빈도를 PGD2-민감성 개인과 PGD2-불감성 개인을 비교한 것이다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
본 실시예에서, 본 발명자들은 PGD2가 모낭 상피 세포의 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도함으로써, 모낭 성장을 용량-의존적 방식으로 억제한다는 것을 입증하였다. CRTH2/DP-2 길항제는 남성과 여성의 모낭 모두에서 PGD2의 억제를 역전시키는데 효과적이다. 본 실시예에서, 본 발명자들은 PGD2가 모낭 상피 세포의 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도함으로써, 모낭 성장을 용량-의존적 방식으로 억제한다는 것을 입증하였다. 또한, CRTH2/DP-2 길항제는 남성과 여성의 모낭 모두에서 PGD2의 억제를 역전시키는데 효과적이었다. 보다 구체적으로, 동물 모델에서, CRTH2/DP-2 길항제는 성장기동안 마우스 피부에 직접 적용될 때 성장 단계를 연장시키고, 더 긴 모간을 촉진한다.
탈모증 환자의 일부분으로부터의 모낭은 PGD2에 의한 성장 억제를 나타내지 않아, PGD2 반응성 및 비-반응성 개체의 존재를 나타낸다. 모발 성장의 PGD2 억제에 대한 민감성과 관련된 CRTH2/DP-2 유전자에서 SNP가 동정되었다. DP-2 유전자에서 상이한 유전자형을 가진 PGD2 반응성 및 비-반응성 개체의 존재는 전자의 그룹이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제에 의한 치료에 더 반응성이고, DP-2 길항제에 따라 민감도가 다를 수 있음을 나타낸다.
당업자라면, 본 발명의 광범위한 개념으로부터 벗어나지 않으면서 상기 기술된 구현예에 변화가 가해질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 구현예들에 한정되지 않으며, 첨부된 청구 범위에 의해 규정되는 본 발명의 사상 및 범주 내에 있는 변형들을 포함하도록 의도된다.

Claims (89)

  1. 안드로겐성 탈모증, 대머리 또는 탈모를 갖는 대상이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는지 여부를 확인하는 방법으로서,
    (ⅰ) 대상으로부터 수득된 게놈 DNA 샘플에서 DP-2 유전자 내 또는 그 옆에 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 유전자좌를 지노타이핑(genotyping)하는 단계; 및
    (ii) 상기 대상이 상기 하나 이상의 유전자좌에서 검출된 유전자형에 기초하여 상기 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 대상으로부터 게놈 DNA를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 지노타이핑은 유전자좌를 함유하는 게놈 DNA 영역을 시퀀싱하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 지노타이핑은:
    (i) 상기 유전자좌에서 대립유전자에 상보적인 검출가능하게 표지된 하나 이상의 올리고뉴클레오티드와 게놈 DNA를 접촉시키는 단계; 및
    (ii) 상기 유전자좌에서 대립유전자의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 청구항 2에 있어서, PCR에 의해 게놈 DNA를 증폭시키는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 지노타이핑은 유전자좌를 함유하는 증폭된 게놈 DNA 영역을 시퀀싱하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 청구항 5에 있어서, 지노타이핑은:
    (i) 상기 유전자좌에서 대립유전자에 상보적인 검출가능하게 표지된 하나 이상의 올리고뉴클레오티드와 상기 증폭된 게놈 DNA를 접촉시키는 단계; 및
    (ii) 상기 유전자좌에서 대립유전자의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 유전자좌는 rs545659, rs634681 및 rs7167로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 유전자좌는 rs545659, rs634681 및 rs7167을 포함하는, 방법.
  10. 청구항 5에 있어서, 상기 대상은 안드로겐성 탈모증을 갖는, 방법.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 원반상 홍반성 루푸스, 선천적인 소모증, 모공 편평태선 또는 반흔성 탈모증과 관련된 탈모를 갖는, 방법.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 DP-1에 대해 선택적인 DP-2 길항제인, 방법.
  13. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 100 nM 이하의 DP-2에 대한 IC50을 갖는, 방법.
  14. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 세티피프란트(setipiprant)인, 방법.
  15. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 AM211인, 방법.
  16. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 라마트로반(ramatroban) 또는 그의 유사체인, 방법.
  17. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 인돌 아세트산 유도체인, 방법.
  18. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 페닐 아세트산 유도체인, 방법.
  19. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 테트라히드로퀴놀린 유도체인, 방법.
  20. 안드로겐성 탈모증, 대머리 또는 탈모를 갖는 대상의 치료 방법으로서,
    (i) 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항의 방법에 따라, 대상이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는지 여부를 확인하는 단계; 및
    (ii) 대상이 DP-2 길항제에 반응할 가능성이 있다고 결정된 경우, 대상에게 치료적 유효량의 DP-2 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 투여단계는 국소 투여인, 방법.
  22. 청구항 20에 있어서, 상기 투여단계는 경구 투여인, 방법.
  23. 청구항 20 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 안드로겐성 탈모증을 갖는, 방법.
  24. 청구항 20 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 원반상 홍반성 루푸스, 선천적인 소모증, 모공 편평태선 또는 반흔성 탈모증과 관련된 탈모를 갖는, 방법.
  25. 청구항 20 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 피나스테라이드 또는 미녹시딜을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  26. 청구항 20 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 모낭을 대상에게 이식하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  27. 청구항 20 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상의 피부로부터 진피 또는 표피를 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  28. 청구항 20 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 DP-1에 대해 선택적인 DP-2 길항제인, 방법.
  29. 청구항 20 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 100 nM 이하의 DP-2에 대한 IC50을 갖는, 방법.
  30. 청구항 20 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 세티피프란트인, 방법.
  31. 청구항 20 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 AM211인, 방법.
  32. 청구항 20 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 라마트로반 또는 그의 유사체인, 방법.
  33. 청구항 20 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 인돌 아세트산 유도체인, 방법.
  34. 청구항 20 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 페닐 아세트산 유도체인, 방법.
  35. 청구항 20 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 테트라히드로퀴놀린 유도체인, 방법.
  36. 대상에서 모발 성장을 활성화시키는 비-치료적 방법으로서,
    (i) 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항의 방법에 따라, 대상이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있는지 여부를 확인하는 단계; 및
    (ii) 대상이 DP-2 길항제에 반응할 가능성이 있다고 결정된 경우, 유효량의 DP-2 길항제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 투여단계는 국소 투여인, 방법.
  38. 청구항 36에 있어서, 상기 투여단계는 경구 투여인, 방법.
  39. 청구항 36 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 안드로겐성 탈모증을 갖는, 방법.
  40. 청구항 36 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 원반상 홍반성 루푸스, 선천적인 소모증, 모공 편평태선 또는 반흔성 탈모증과 관련된 탈모를 갖는, 방법.
  41. 청구항 36 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 피나스테라이드 또는 미녹시딜을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  42. 청구항 36 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 모낭을 대상에게 이식하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  43. 청구항 36 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상의 피부로부터 진피 또는 표피를 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  44. 청구항 36 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 DP-1에 대해 선택적인 DP-2 길항제인, 방법.
  45. 청구항 36 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 100 nM 이하의 DP-2에 대한 IC50을 갖는, 방법.
  46. 청구항 36 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 세티피프란트인, 방법.
  47. 청구항 36 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 AM211인, 방법.
  48. 청구항 36 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 라마트로반 또는 그의 유사체인, 방법.
  49. 청구항 36 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 인돌 아세트산 유도체인, 방법.
  50. 청구항 36 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 페닐 아세트산 유도체인, 방법.
  51. 청구항 36 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 테트라히드로퀴놀린 유도체인, 방법.
  52. 안드로겐성 탈모증, 대머리 또는 탈모를 갖고, 대상이 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 반응할 가능성이 있음을 나타내는 하나 이상의 대립유전자를 갖는 대상의 치료 방법으로서,
    유효량의 DP-2 길항제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  53. 청구항 52에 있어서, 하나 이상의 대립유전자가 DP-2 유전자 내 또는 그 옆에 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 유전자좌에 위치되어 있는, 방법.
  54. 청구항 53에 있어서, 적어도 하나의 유전자좌가 rs545659, rs634681 및 rs7167로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 유전자좌가 rs545659, rs634681 및 rs7167을 포함하는, 방법.
  56. 청구항 52 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여단계는 국소 투여인, 방법.
  57. 청구항 52 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여단계는 경구 투여인, 방법.
  58. 청구항 52 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 안드로겐성 탈모증을 갖는, 방법.
  59. 청구항 52 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 원반상 홍반성 루푸스, 선천적인 소모증, 모공 편평태선 또는 반흔성 탈모증과 관련된 탈모를 갖는, 방법.
  60. 청구항 52 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 피나스테라이드 또는 미녹시딜을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  61. 청구항 52 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 모낭을 대상에게 이식하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  62. 청구항 52 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상의 피부로부터 진피 또는 표피를 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  63. 청구항 52 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 DP-1에 대해 선택적인 DP-2 길항제인, 방법.
  64. 청구항 52 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 100 nM 이하의 DP-2에 대한 IC50을 갖는, 방법.
  65. 청구항 52 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 세티피프란트인, 방법.
  66. 청구항 52 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 AM211인, 방법.
  67. 청구항 52 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 라마트로반 또는 그의 유사체인, 방법.
  68. 청구항 52 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 인돌 아세트산 유도체인, 방법.
  69. 청구항 52 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 페닐 아세트산 유도체인, 방법.
  70. 청구항 52 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 테트라히드로퀴놀린 유도체인, 방법.
  71. 모발 성장을 활성화시키기 위한 DP-2 길항제의 투여에 환자가 반응할 가능성이 있음을 나타내는 하나 이상의 대립유전자를 갖는 대상에서 모발 성장을 활성화시키는 비-치료적 방법으로서,
    유효량의 DP-2 길항제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  72. 청구항 71에 있어서, 하나 이상의 대립유전자가 DP-2 유전자 내 또는 그 옆에 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 유전자좌에 위치되어 있는, 방법.
  73. 청구항 72에 있어서, 적어도 하나의 유전자좌가 rs545659, rs634681 및 rs7167로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  74. 청구항 73에 있어서, 상기 유전자좌가 rs545659, rs634681 및 rs7167을 포함하는, 방법.
  75. 청구항 71 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여단계는 국소 투여인, 방법.
  76. 청구항 71 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여단계는 경구 투여인, 방법.
  77. 청구항 71 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 안드로겐성 탈모증을 갖는, 방법.
  78. 청구항 71 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 원반상 홍반성 루푸스, 선천적인 소모증, 모공 편평태선 또는 반흔성 탈모증과 관련된 탈모를 갖는, 방법.
  79. 청구항 71 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 피나스테라이드 또는 미녹시딜을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  80. 청구항 71 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 모낭을 대상에게 이식하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  81. 청구항 71 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상의 피부로부터 진피 또는 표피를 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  82. 청구항 71 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 DP-1에 대해 선택적인 DP-2 길항제인, 방법.
  83. 청구항 71 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 100 nM 이하의 DP-2에 대한 IC50을 갖는, 방법.
  84. 청구항 71 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 세티피프란트인, 방법.
  85. 청구항 71 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 AM211인, 방법.
  86. 청구항 71 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 라마트로반 또는 그의 유사체인, 방법.
  87. 청구항 71 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 인돌 아세트산 유도체인, 방법.
  88. 청구항 71 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 페닐 아세트산 유도체인, 방법.
  89. 청구항 71 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DP-2 길항제는 테트라히드로퀴놀린 유도체인, 방법.
KR1020187004258A 2015-07-30 2016-07-28 Ｐｇｄ２에 의한 모발 성장 억제에 대한 민감성의 검출을 위한 인간 ｄｐ―２ 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성 대립유전자 KR20180031019A (ko)

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