TW200407297A

TW200407297A - Novel compounds

Info

Publication number: TW200407297A
Application number: TW091132764A
Authority: TW
Inventors: Lilian Alcaraz; Timothy Johnson; Michael Stocks
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-11-16
Filing date: 2002-11-07
Publication date: 2004-05-16
Also published as: HUP0402560A2; MY136430A; IS7261A; CN1585640B; JP2005519028A; EP1448195A1; HK1067048A1; CN1585640A; CA2464863A1; US20050010052A1; DE60215851T2; US7129246B2; WO2003041707A1; AU2002347741B2; PL370855A1; NZ532755A; KR20040058290A; RU2300525C2; UA77978C2; MXPA04004498A

Description

200407297 (1) 玖、發明說明 _ (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域本發明係關於金剛烷衍生物，其製備方法，含有彼等之醫藥組合物，一種製備該醫藥組合物之方法，及其治療用途。先前 P2X7受體（以前稱為P2Z受體），為一種以配位體選通 (gated)之離子通道，存在於各種細胞類型上，大部份已知涉及發炎/免疫過程，特別在巨噬細胞，肥胖細胞，及淋巴球（T及B上）。Ρ2Χ?受體由細胞外核荅酸（特別是腺：y:三磷酸）活化，導致間白素-iPdL-ip)釋故及巨細胞（巨噬細胞 /小神經膠質細胞）形成，去顆粒（肥胖細胞）及增生細胞） ’程序性細胞死亡（apoptosis)& 選擇素（selectin)流出（淋巴球）。P2X7受體亦位於抗原提供細胞（Ape)，角質細胞，唾液腺胞細胞（腮腺細胞），肝細胞，及間質（mesangial)細胞上。期望製造可有效作為P2X7受體拮抗劑之化合物，用於治療發炎，免疫，或心血管疾病，用於Ρ2Χ7受體居要角之病原學。根據本發明，提供下式之化合物

•6- 200407297 (2) 發明說明續頁其中m表1，2或3，較佳為1或2; 一各R1獨立表一個氫或鹵素（例如|L，氯，漠，或琪）原子，較佳為一個氫原子； A表C(0)NH，或較佳為NHC(O);

Ar表一個下列基

(II) (III) (IV) rR4

N R2及R3之一表鹵素，硝基，胺基，羥基，或一個基選自（i) Ci-C6烷基選擇性經至少一個鹵素原子取代，（ii) C3-C8環烷基，（iii) 烷氧基選擇性經至少一個鹵素原子取代，及 (iv) C3-C8環烷基氧基，R2及R3之另一表一個氫或鹵素原子； R4表一個下式之基

(V); X表一個氧或硫原子或一個〉N-R8基； η為0或1 ; 以5表烷基，其可選擇性經至少一個選自羥基，鹵素，及CrC6烷氧基之取代基取代； R6及R7各獨立表一個氫原子，0^-(：6坑基（選擇性經至少一個選自羥基，鹵素，CrQ烷氧基及（二烷基胺基（本 200407297 發明說明續頁身選擇性經至少一個羥基取代）之取代基取代），或c3j8 環烷基（選擇性經至少一個選自羥基，鹵素，及烷氧基之取代基取代）； R8表一個氫原子，或CnC5烷基，其可選擇性經至少一個選自羥基，鹵素，及（^-匕烷氧基之取代基取代；但是： (a) 當η為0時，A為NHC(O)，及 (b) 當η為1，X表氧，及Α為C(0)NH時，R6及R7不同時表一個氫原子，或不同時表一個未經取代之Ci-G烷基，或當R6及R7之一表一個氫原子時，R6及R7之另一不表一個未經取代之CrC6烷基；及 (c) 當η為1，X表氧，硫，或〉ΝΗ，及Α為NHC(O)時，R6及 R7不同時表一個氫原子，或不同時表一個未經取代之 CVC6烷基，或當R6及R7之一表一個氫原子時，R6及R7 之一不表一個未經取代之CrC6烷基或-CH2CH2OH ; 或其醫藥可接受鹽或溶劑化物。在本發明之一具體實施例中，提供一種下式之化合物

氣，溴，或碘）原子，其中m表1，2或3，較佳為1或2; 各R1獨立表一個氫或自素（例如氟 200407297

發明說明續頁較佳為一個氫原子； A表C(0)NH，或較佳為NHC(O) Ar表一個下列基 «4 R4

羥基，或一個基選自⑴ CkCs烷基選擇性經至少一個鹵素原子取代，（ii) c3-c8環烷基，（iii) 烷氧基選擇性經至少一個鹵素原子取代，及 (iv) C3-C8環烷基氧基，R2及R3之另一表一個氫或鹵素原子； R4表一個下式之基

X，

R6 I (V)；

X表一個氧或硫原子或一個〉N-R8基； η為0或1 ; R5表CrC5烷基，其可選擇性經至少一個選自羥基，鹵素，及（^-(：6烷氧基之取代基取代；及 R0，R7及R8各獨立表一個氫原子，或CrCs烷基，其可選擇性經至少一個選自羥基，鹵素，及Ci-C6烷氧基之取代基取代，但是： -9- 200407297 (5) 發明說明續頁 (d) 當η為0時，A為NHC(O)，及一 (e) 當η為1，X表氧，及A為C(0)NH時，R6及R7不同時表一個氫原子，或不同時表一個未經取代之Ci-C5烷基，或當R6及R7之一表一個氫原子時，R6及R7之另一，不表一個未經取代之CrC5烷基；及 (f) 當η為1，X表氧，硫，或〉NH，及A為NHC(O)時，R6及 R7不同時表一個氫原子，或不同時表一個未經取代之 CVC5烷基，或當R6及R7之一表一個氫原子時，R6及R7 之另一不表一個未經取代之CrC5烷基或-CH2CH2OH ; 或其醫藥可接受鹽或溶劑化物。在本說明書中，除非另外說明，一個取代基中之烷基取代基或烷基可為直鏈或分支鏈。含有多達6個碳原子之烷基之實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第三丁基，正戊基，正己基，及其任二個或多個之組合。在二烷基胺基取代基中烷基可相同或不同。此外，應明瞭，在R5定義中，若至少一個選擇性取代基為羥基或烷氧基，則其不接於一個鄰接-X-或-NR0R7之碳原子。相似地，在R6，R7及R8定義中，一個羥基或烷氧基不應接於一個鄰接一個氮原子之碳原子。在本發明之一個具體實施例中，Ar表式（II)或（III)之基。在本發明之另一個具體實施例中，A r表式（11)之基。 R2及R3之一表鹵素（例如氟，氯，溴，或碘），硝基，胺基（-NH2)，羥基，或一個基選自（i) CVC6烷基，較佳為C「C4 烷基，選擇性經至少一個（例如一，二，三或四個）如上述 -10· 200407297 (6) 發明說明績頁定義之鹵素原子取代，（ii) C3-C8環烷基（例如環丙基，環丁基，環戊基，或環己基），（iii) CnC6烷氧基，較佳為CVC4 烷氧基，選擇性經至少一個（例如一，二，三或四個）如上述定義之鹵素原子取代，及（iv) C3-C8環烷基氧基（例如環丙基氧基，環丁基氧基，環戊基氧基，或環己基氧基）， R2及R3之另一表一個氫或如上述定義之鹵素原子。在本發明之一個具體實施例中，R2及R3之一表一個ii素 (如一個氯或溴）原子，R2及R3之另一表一個氫原子。在本發明之一具體實施例中，η為0， R5表Ci-Cs (例如（VC3)烷基，其可選擇性經至少一個（例如一，二，三或四個獨立）選自羥基，函素（例如氟，氯，溴，或碘），及CVC6，較佳為CVC4，烷氧基（例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，正己氧基，及其任二或多個組合）之取代基取代。在本發明之一具體實施例中，R5表-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3- ，或-ch2ch(oh)ch2-。 R6及R7各獨立表： (i) 一個氫原子， (ii) C「C6，較佳為CVC5，烷基選擇性經至少（例如一，二，三或四個獨立）選自獲基，鹵素（例如氟，氣，溴，或琪），CVC6，較佳為CVC4，烷氧基（例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，正己氧基，及其任二或多個組合），及（二，較佳為CrCz，烷基胺基（本身選擇性經至少一個，例如一或二個，羥基取代）之取代基取代，或 • u · 200407297 ⑺ 發明說明續頁 (iii) c3-c8環烷基選擇性經至少一個（例如一，二，三或四個獨立）選自羥基，鹵素（例如氟，氯，溴，或碘），及CVC6 ，較佳為Ci-Cj，烷氧基（例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，正己氧基，及其任二或多個組合）之取代基取代。在本發明之一具體實施例中，R6及R7各獨立表： (i) 一個氫原子， (ii) 烷基選擇性經至少（例如一，二，或三個獨立）選自羥基及（二ICrCU，較佳為（^-(：2，烷基胺基（本身選擇性經至少一個，例如一或二個，羥基取代）之取代基取代，或 (iii) C5-C6環烷基選擇性經至少一個，例如一或二個，羥基取代。 R8表一個氫原子，或Ci-Cs，較佳為CrC3，烷基，其可選擇性經至少一個（例如一，二，三或四個獨立）選自羥基，鹵素（例如氟，氣，漠，或破），及C〖-C6，較佳為Ci-C4，燒氧基（例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，正己氧基，及其任二或多個組合）之取代基取代。在本發明之一具體實施例中，R8表一個氫原子，或CVC3 烷基，其可選擇性經至少一個，例如一或二個，羥基取代。在本發明之另一具體實施例中，R6，R7，及R8各獨立表一個氫原子，或CVC5 (例如CVC3)烷基，其可選擇性經至少一個（例如一，二，三或四個獨立）選自經基，鹵素（例如氟，氯，溴，或破），及Ci-C6：l完氧基（例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，正己氧基，及其任 •12- 200407297 ⑻ 發明說明續頁二或多個組合）之取代基取代。 - 在本發明之另一具體實施例中，R6，R7，及R8各獨立表一個氫原子，或Ci-C：5 (例如CVC3)烷基，其可選擇性經至少一個，例如一，二或三個，羥基取代，如-CH3 , -C2H5 ,

-ch(ch3)2 , -CH2OH，-(CH2)2OH，-(CH2)3〇H，-CH(CH3)CH2OH ，-CH2CH(CH3)OH，-CH2CH(OH)CH3，-CH2CH(OH)CH2OH， -CH2C(CH3)2OH，-CH(異丙基）CH2OH，-CH(CH2OH)2，或 •CH2C(CH3)2CH2OH。在本發明之一具體實施例中，提供一次組之式（I)化合物，及其醫藥可接受鹽及溶劑化物，其中： m表1 ; 各R1表一個氫原子； A 表 NHC(O);

Ar表一個下列基

R2及R3之一表一個鹵素原子，R2及R3之另一表一個氫原子； R4表一個下式之基

-13- (V)； 200407297 (9) X表一個氧. η為0或1 ; 115表 Ci-C;烷 R6及R7各獨個選自羥基個羥基取代取代）； R8表一個氫以上述（a)，在本發明合物，及其 m表1 ; 各R1表一個 A 表 NHC(O) A r表一個下 R2及R3之一 R4表一個下發明說明續頁或硫原子或一個〉N-R8基； — 基選擇性經至少一個羥基取代；立表一個氫原子，烷基（選擇性經一或二 .及（二）-CrC2烷基胺基（本身選擇性經至少一 )之取代基取代），或C6環烷基（經至少一個羥基原子，或C2烷基經至少一個選自羥基取代；及 (b)，及（c)之但書為條件。之一具體實施例中，提供另一次組之式（I)化醫藥可接受鹽及溶劑化物，其中：氫原子；

I 一個鹵素原子，R2及R3之另一表一個氫原子；式之基

R6

(V)； •14· 200407297 (ίο) 發明說明續頁 X表一個氧或硫原子或一個〉N-R8基；一 η為0或1 ; 115表c2-c3烷基選擇性經至少一個羥基取代； R6及R7各獨立表一個氫原子，或CrC5烷基選擇性經一或二個羥基取代）； R8表一個氫原子，或C2烷基經至少一個羥基取代；及以上述（d)，（ e)，及（f)之但書為條件。本發明化合物之實例包括： N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基} 異菸鹼醯胺， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基} 異於驗si：胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-2-氣-5-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基} 於驗醯胺， N-(l-金剛烷基甲基）-2-氣-5-(3-{[(lS)-2-羥基-1-甲基乙基] 胺基}丙基）菸鹼醯胺，〜（1-金剛烷基甲基）-2-氣-5-(3-{[(111)-2-羥基-1-甲基乙基] 胺基}丙基）菸鹼醯胺， N-(l-金剛烷基甲基）-2-(3-胺基丙基）-5 -氯異菸鹼醯胺，鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-[3-(乙基胺基）丙基]異菸鹼胺，鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-({2-[(3-羥基丙基）胺基]乙基} 硫基）異於驗醯胺，鹽酸鹽， •15· 200407297 (11) 發明說明續頁 1^-(1-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(111)-2-羥基-1-甲基乙基'] 胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(lS)-2-羥基-1-甲基乙基] 胺基丨丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， >4-(1-金剛烷基甲基）-5-氯-2-{3-[(2-羥基乙基）胺基]丙基} 異菸鹼醯胺，鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣·2-{2-[(3-羥基乙基）胺基]乙氧基丨異菸鹼醯胺，鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-({2-[(2-羥基乙基）胺基]乙基} 胺基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-[3-(異丙基胺基）丙基]異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(2S)-2-羥基丙基]胺基} 丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]胺基}丙基）異於驗醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(4-甲基環己基）胺基]丙基丨異於驗醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5·氯-2-{3-[(2-羥基-2-甲基丙基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(lR)-l-(羥基甲基）-2-甲基丙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， 200407297 (12) 發明說明續頁 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[2-(甲基胺基）乙基]胺基*} 丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[3-(甲基胺基）丙基]胺基} 丙基）異菸鹼醯胺雙（三氟醋酸鹽）， N-(i-金剛烷基甲基）-5-氣-2-[3-({2-[(2-羥基乙基）胺基]乙基}胺基）丙基]異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[2-(二乙基胺基）乙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{〇羥基-1-(羥基甲基）乙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯·2ν{3-[(2-羥基乙基）（甲基）胺基] 丙基}異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(2R)-2-羥基丙基]胺基} 丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-({[3-(甲基胺基）丙基]胺基} 甲基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-[({2-[(2-羥基乙基）胺基]乙基} 胺基）T基]異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-( {[2-(甲基胺基）乙基]胺基} 甲基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(N金剛烷基甲基）-5-氯-2-{3-[(2-羥基乙基）胺基]乙基} 異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， •17· 200407297 (13) 發明說明續頁 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(3-羥基丙基）胺基]乙基異於驗si胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-[3-(甲基胺基）丙基]異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-溴-2-{[(2S)-2-羥基-3-(甲基胺基）丙基]氧基}異於驗醯胺， N-(l-金剛烷基甲基）-2-( {3-[雙（3-羥基丙基）胺基]丙基}胺基）-3-氣異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽，及其任一之醫藥可接受鹽及溶劑化物。本發明另提供一種製備如上述定義之式（I)化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑化物之方法，其包含： (i) 當η為0及R5表CH2時，下式之化合物

(X) 其中R1G表-C(0)H或-CF^L1，L1表一個離去基（例如函素，對甲苯磺酸基，或甲磺酸基），及m，Rl，R2及R3如式（I)中定義，或下式之化合物 -18 - 200407297 (14) 發明說明續頁 R11

R1 (XI) 其中R11表-C(0)H或-CH2L2，L2表一個離去基（例如鹵素，對甲苯磺酸基，或甲磺酸基），及m，R1，R2及R3如式（I)中定義，或下式之化合物

其中R12表-C(0)H或-CH2L3，L3表一個離去基（例如鹵素，對甲苯磺酸基，或甲磺酸基），及m，Rl，R2及R3如式（I)中定義，與式（XIII)，HNR6R7，之化合物，其中R6及R7如式（I)中定義，當R1G，R11或R12表-C(0)H時，在還原胺化條件下反應，或當 R1G，R11 或 R12表-CHzL1，-CH2L2或-CH2L3時，在一種適合鹼存在下反應；或 (ii) 當η為0，R5為（CH2)2，及R6及R7均為氫時，如上述（i) 中所定義之式（X)之化合物，其中R1G表-CH2L1，或如上述 -19· 200407297 (15) 發明說明績頁式（i)中所定義之式（XI)之化合物，其中R11表-CH2L2，或如上述（i)中所定義之式（XII)之化合物，其中R12表-CH2L3，與一種鹼金屬氰化物反應，然後進行氫化反應；或 (iii)當η為0，R5為（CH2)2，及R6及R7中至少一個不為氫時，一種如上述（ii)中所製備之化合物與至少一種式（XIV)， R13C(0)H之化合物，其中Rn表一個選擇性經取代之（^-(^烷基或C3-C8環烷基，如式（I)中R6及R7定義，在還原胺化條件

下反應；或 (iv)當η為0,及R5表C3-C5烷基選擇性如式（I)中定義經取代時，下式之化合物 R14

其中R14表一個離去基（例如_素或三氟甲磺酸基），及m， R1，R2及R3如式（I)中定義，或下式之化合物 R15

•20- (XVI) 200407297 (16) 發明說明續頁其中R15表一個離去基（例如函素或三氟甲磺酸基），及m」 R1，R2及R3如式（I)中定義，或下式之化合物

其中R16表一個離去基（例如自素或三氟甲磺酸基），及m， R1，R2及R3如式（I)中定義，與下式之化合物反應

(XVIII) 其中尺5'表烷基選擇性經取代，如式（I)中R5定義，及 R6及R7如式（I)中定義，然後進行氫化反應；或 (v) 當η為0,及R5表C3-C5烷基選擇性如式（I)中定義經取代時，式（XV)，（XVI)或（XVII)之化合物，如上述（iv)中定義，與下式之化合物反應

(XIX) 其中R5’如上述（iv)中式（XVIII)中定義，然後進行氫化反應 200407297 (17) 發明說明績頁，然後進行氧化反應，然後與式（XIII)之化合物，如上述 (i)中定義，在還原胺化條件下反應；或 (vi)當η為1及X為氧或〉N-R8時，下式之化合物 R17

其中R17表一個離去基（例如鹵素或三氟甲磺酸基），及m， A，Rl，R2及R3如式（I)中定義，或下式之化合物

其中Ru表一個離去基（例如鹵素或三氟甲磺酸基），及m， A，R1，R2及R3如式（I)中定義，或下式之化合物 •22- 200407297 (18) 發明說明續頁

A，R1，R2及R3如式（I)中定義，與下式之化合物反應 Η人R5

I (XXIII) 其中X·表氧或>N-R8，及R5，R6，R7及R8如式（I)中定義；或 (vii)當A為NHC(O)，η為1，及X為硫時，下式之化合物

(XXIV) (XXV) (XXVI) 其中，在各式（XXIV)，（XXV)及（XXVI)中，L4表一個離去基（例如鹵素或羥基），及R2，R3，R5，R6及R7如式（I)中定義，與下式之化合物反應 -23 - 200407297 (19) 發明說明續頁 Ι〇η2)^-νη2

(XXVII) 其中m及R1如式（I)中定義；或 (viii)當A為C(0)NH，η為1，及X為硫時，下式之化合物

(XXVIII) (XXIX) (XXX) 其中，在各式（XXVIII)，（XXIX)及（XXX)中，R2，R3，R5，R6及 R7 如式（I)中定義，與下式之化合物反應

' (XXXI) 其中L >表一個離去基（例如鹵素或獲基），及m及R1如式（I) 中定義；或 (ix)當η為0，及R5表C2-C5烷基如式（I)中定義經取代時，下 -24· 200407297 發明說明續頁 (20) 式之化合物 0

(XXXII) 或下式之化合物

或下式之化合物 (XXXIII)

其中，在各式（XXXII)，（XXXIII)及（XXXIV)中，Y表一鍵或 -25- (21) 200407297 發明說明績·買

Ci-C3烷基，及m，Rl，R2及R3如式+ 、J甲定義物反應，然後選擇性反應；或如式（I)中定義經取代 ’如上述（i ν)中定義’ 與如上述（i)中定義之式（ΧΙΠ)之化合與一種C 1 - C <5坑基化劑或一種鹵化劑 (X) 當η為0,及R5表CVC5烷基選擇性時，式（XV)，（XVI)或（XVII)之化合物與預先處理之下式化合物反應

(XXXV) 其中L6表一個氫原子，R5’表C「C3烷基選擇性經取代，如式 ⑴中R5定義，R6及R7如式（I)中定義，其中式（χχχν)化合物係以一種氫硼化劑預先處理；或

Ui)當η為0,及R5表C^C：5烷基選擇性如式（1)中定義經取代時，式（XV)，（XVI)或（XVII)之化合物，如上述（iv)中定義，在一種適合催化劑如四（三苯膦）le存在下，與預先處理之下式化合物反應

(XXXVIII) 其中L7表一個氫原子，^表Ci-Cs烷基選擇性經取代，如式 (I)中R5定義，P為一種適合保護基，如第三丁基二甲基矽烷基，其中式（XXXVIII)化合物係以一種氫硼化劑預先處理，然後保護基P在一個去保護反應中移除，然後進行氧化反應，然後與如上述（i)中定義之式（XI11)化合.物在還原胺 • 26- 200407297 (22) 發明說明續頁化條件下反應；或 . (XU)當 η 為 0 或 R3為（CH2)2 時，式（χν)，（XVI)或（XVII)之化合物，如上述（iv)中定義，與下式之化合物 (XXXIX) 其中1120表一個適合離去基，如三燒基锡，二燒基刪，或鋅，或在一種適合催化劑如二氯雙（三苯膦）鈀存在下反應，然後與上述（i)中定義之式（XIII)化合物反應；或〇ciii)當η為0及R5為CH2時，式（XV)，（XVI)或（XVII)之化合物，如上述（iv)中定義，與如上述（χί丨）中定義之式（XXXIX)化合物反應，然後進行氧化反應’然後與上述（丨）中定義之式（XIII)化合物在還原胺化條件下反應；在（i)，（ii)，（出）’（iv) ’（v) ’（vi)，(vii) ’（viii) ’（ix) ’（x) ’（xi) ，（xii)或（xiii)後選擇性進行一或多個下列反應：， • 所獲得之化合物轉化為式（1)之另一化合物； •形成該化合物之醫藥可接受鹽或溶劑化物。在上述（0中，還原胺化合宜在一種還原劑如氛基刪氫化鈉，三乙醯氧基棚氫化鈉，或棚氫化納存在丁’在一種極性溶劑，如甲醇，乙醇，或二氯甲烷’單獨或與醋酸組合中進行。 (i)中所述及之鹼合宜為碳酸鉀，所用反應可在一種極性溶劑如乙醇或二甲基甲醯胺中進行。在方法（Π)中，所用之鹼金屬氰化物可為氰化鈉或氰化鉀。氫化反應合宜使用氫氣及一種氫化催化劑如雷氏 •27- 200407297 (23) 發明說明續頁 (Raney)鎳進行。 _ 在方法（iii)中’還原胺化條件可相同於上述（丨）中所述者。在方法（iv)中’與式（XVIII)之乙块化合物之反應可在催化之二氣化雙三苯膦把（0)，碘化鋼（I),及一種驗（例如三乙胺）存在下，於一種溶劑如乙腈中，在周圍溫度（20它）進行。然後氫化反應可使用氫氣與催化劑如5 %铑/碳在一種溶劑（如醋酸乙酯或乙醇）中及3巴壓力。在方法（v)中’與式（XIX)之乙炔化合物反應及然後氫化反應可以相似於上述方法（i v)中所述之程序進行。氧化反應可使用標準氧化劑（例如戴斯，馬丁（Dess-Martin)過破坑 (periodinane)或二鉻酸吡錠）在一種溶劑（如二氯甲烷）中進行。與式（ΧΠΙ)之化合物之反應係在還原胺化條件下，例如在一種還原劑如氰基硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉，或硼氫化鈉存在下，及在一種極性溶劑（如甲醇，乙醇，或二氣甲烷）單獨或與醋酸組合中進行。方法（vi)可在一種溶劑（如二甲基甲醯胺或Ν-甲基-2-吡咯啶酮）中，使用一種鹼（如碳酸铯，碳酸鉀，或氫化鈉），在高溫例如230t，特別在30至150°C，尤其在100至150°C 範圍内之溫度進行。發現約120°C之溫度極有效。方法（vii)及（viii)合宜在一種溶劑（如二氯甲烷或二甲基甲醯胺）中及在羰基二咪唑或一種偶合劑（如二環己基碳化二亞胺）存在下進行。在方法（ix)中，與式（XIII)化合物之反應可合宜在一種溶劑（如N -甲基-2 -咕p各淀酮）中使用一種鹼如碳酸卸在例如 • 28- 200407297

發明說明績頁 -.....-·.:乂〇C或20C至100C範圍内之溫度進行。其後所形成之醇與種Ci-C6烷基化劑（例如Ci-C6烷基鹵）之反應可在相同溶劑中及在一種鹼（如氫化鈉）存在下進行。或者，其後所形成之醇與一種函化劑（例如N _溴琥泊醯亞胺或N _氯琥珀酿亞胺與三苯膦）之反應可在一種溶劑（如四氣唉喃）中進行° 在方法（X)中，式（XXXV)化合物係與一種氫硼化劑試（如 9-蝴（b〇ra)雙環[3.3·!]壬烷或兒茶酚硼烷）在一種溶劑（如乙醇或四氫呋喃）中於（TC至80°C (特別是60t：至7〇°C )範圍内之溫度反應約2至3小時，然後反應混合物冷卻至室溫，及加入一種驗溶液（如氫氧化鋼於水中或正構酸三钾於水中） ’然後式（XV)，（XVI)或（XVII)化合物於一種溶劑（如二甲基甲si胺）中之溶液及一種鈀催化劑（如二氯、雙（二笨膦基）二茂鐵（ferrocene)]鈀（II)二氯甲烷加成物）在預先處理。生成之反應混合物在25°C至90°C (特別是60°C至7〇t )範圍内之溫度攪拌約2至24小時以產生所欲之式（I)化合物。在方法（xi)中’與式（XXXVIII)之乙埽基化合物之反應可以相似於方法（x)中所述之程序進行。一種適合保護基如第三丁基二甲基矽烷基之去保護可使用標準條件（例如氟化四丁基銨，氫氟酸）在一種溶劑（如四氫呋喃或水）中進行。其後氧化及還原胺化反應可以相似於方法（v)中所述之方法進行。在方法（xii)中，與式（XXXIX)之乙缔基化合物之反應可在催化之二氣雙（三笨膦）把存在下於一種溶劑（如ν，ν·二甲 -29- 200407297 (25) 發明說明續頁基甲醯胺）中在高溫如70 °C進行。其後加成反應可在酸性或鹼性條件下，例如在醋酸中，於一種溶劑（如甲醇或異丙醇）中，在高溫如100°C進行。

在方法（xiii)中，與式（XXXIX)之乙婦基化合物之反應可相似於方法（xii)中所述之程序進行。其後氧化反應可在標準條件下進行，如與臭氧反應，然後以二甲基硫或三苯膦在一種適合溶劑（如二氯甲烷）中處理，或以四氧化餓及過蛾酸鈉在一種適合溶劑（如1，4-二氧六圜及水）中處理。生成之醛可以還原胺化反應衍化，其可以一種相似於方法 (v)中所述之方法進行。式（X)中R1G表-C(〇)H之化合物可根據下列反應概圖製備。 NH.

+

Br

R· ㈧

然後（Α)再如下反應

Br

N

30- 200407297 (26) 發明說明續頁

式(XI)及（XII)中R11及R12表-C(0)H之化合物可以相似於式（X) 化合物之方式製備。式（X)中R1()表-CH2L1及L1表例如一個氯原子之化合物可如下製備

應明瞭，式（XI)及（XII)中R11表-CH2L2及R12表-CH2L3之化合物可以相似方式製備。式（XV)，（XVI)及（XVII)之化合物可如上述化合物（A)所述製備。相似地，式（XX)，（XXI)及（XXII)中A為NHC(O)之化合物可如上述化合物（A)所述製備。式（XX)中A為C(0)NH之化合物可以下列方式製備：

• 3U 200407297 發明說明續頁 (27)

Br C{0)CI

R1 式（XXI)及（XXII)中A為C(0)NH之化合物可以相似方法製備。式（XXIV)之化合物可由下式化合物

其中L7為一個適合離去基，如一個鹵素原子，R2，R3及R4 如式（XXIV)中定義，與下式之硫醇（thiol)

HS^

R7

(XXXVII) 其中R5 ’ R6及R7如式（I)中定義，在一種溶劑（如二甲基甲醯胺，N -甲基-2-0比洛咬酮，或乙醇）中，在一種驗（如碳酸絶，碳酸鉀或氫化鈉）存在下，在高溫（例如120°C )反應而製備。式（XXV)，（XXVI)，（XXVIII)，（XXIX)及（XXX)之化合物可以 -32- 200407297 發明說明續頁 (28) 相似於式（xxiv)化合物之方式製備。式（XXXII)化合物（及式（XXXIII)及（XXXIV)化合物）可以下列途徑製備：

Me3S+l* 鹼（NaH) 二甲亞石風

式（XIII)，（XIV)，（XVIII)，（XIX)，（XXIII)，（χχνπ) , (XXXI) ，（XXXV)，（XXXVI)，（χχχνπ)，（XXXVIIIWXXXIX)之化合物為商業上可得，在文獻中眾所周知，或可輕易使用已知技術製備。式（I)化合物可使用標準程序轉化為其他式（1)化合物。例噙式（I )中R及R3之一表一個鹵素原子之化合物可由與種坨基格利納（Grignard)試劑（例如漠化甲基鎂）在一種催4 J (如[1，3-雙（二苯膦基）丙烷]二氯鎳（η)存在下於一種）谷劑（如四氫呋喃）中反應而轉化為式中尺2及尺3之一表 CVC6免基之對應化合物。熟習技藝人士應明瞭，在本發明方法中，起始試劑或中間=合物中某些官能基如羥基或胺基可能需要以保護基呆又因此，式（1)化合物之製備在各階段可能涉及加入及移除一或多個保護基。 • 33 - 200407297 (29) 發明說明續頁官能基之保護及去保護述於^Protective Groups in Organic Chemistry·，edited by J. W. F. McOmie，Plenum Press (1973)及 •Protective Groups in Organic Synthesis’，2nd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts，Wiley-Interscience (1991)。

上述式（I)化合物可轉化為其醫藥可接受鹽或溶劑化物，較佳為一種酸加成鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，醋酸鹽，反丁缔二酸鹽，順丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，草酸鹽，甲磺酸鹽，或對·甲苯磺酸鹽，或一種鹼金屬鹽，如鈉或钟鹽。式（I)之某些化合物可以立體異構形式存在。應明瞭，本發明包含式（I)化合物之所有幾何及光學異構物及其混合物，包括消旋物。互變形式及其混合物亦形成本發明之一方面。本發明亦提供新穎中間物，特別是下式中間物

其中 T 表-OC-或-CH2CH2-; R3G表-CHO，-CH20P1，或下式之基 -34· 200407297 (30) 發明說明續頁

-CH

NIP

R 31 〇 P1表一個氫原子或一個適合保護基（例如第三丁基二甲基矽烷基）； P2表一個適合保護基（例如第三丁基胺基甲酸基）； P3表一個適合保護基（例如第三丁基二甲基矽烷基或四氫 -2H-哌喃-2-基）： 1131表Ci-Cs烷基；及 m，A，R1，R2及R3如式（I)中定義。在本發明之一具體實施例中，在式（IA)中， m表1 ; A 表 NHC(O); 各R1表一個氫原子； R2表一個鹵素原子；及 R3表一個氫原子。本發明化合物之有利點為具有藥理學活性。彼等顯示為可用於治療類風濕性關節炎，骨關節炎，牛皮癬，過敏性皮膚炎，氣喘，慢性阻塞性肺病（COPD)，呼吸道之過度反應性，敗血性休克，絲球體腎炎，發炎性腸疾病，克隆氏 (Crohn’s)症，潰廢性結腸炎，動腦粥瘤硬化，惡性細胞之生長及轉移，肌胚細胞白血病，糖尿病，阿滋海默 (Alzheimer’s)症，腦膜炎，骨質疏鬆症，灼傷傷害，絕血性心臟病，中風，靜脈曲張，肉瘤病，鼻炎，急性及慢性疼 -35- 200407297 (31) 發明說明續頁痛，多發性硬化，骨髓瘤及惡性骨骼喪失。因此，本發明提供如上述定義之式（I)化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑化物用於治療。在另一方面，本發明提供如上述定義之式（I)化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑化物用以製造一種藥物用於治療之用途。在本說明書中，術語”治療”亦包括”預防π，除非特別說明。術語”治療π及”治療上”應相同解釋。本發明另一提供一種免疫抑制（例如治療類風濕性關節炎，骨關節炎，發炎性腸疾病，動脈粥瘤硬化，或牛皮癬）之方法，其包含施用治療有效量之一種如上述定義之式 (I)化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑化物於病人。本發明亦提供一種治療阻塞性呼吸道疾病（例如氣喘或 COPD)之方法，其包含施用治療有效量之一種如上述定義之式（I)化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑化物於病人。對於上述治療用途，所施用之劑量將隨所用化合物，施用方式，所欲治療，及所示疾病而變化。式（I)化合物/鹽/ 溶劑化物（活性成份）之每日劑量可在0·001毫克/公斤至3 0 毫克/公斤之範圍内。式（I)化合物及其醫藥可接受鹽或溶劑化物可以本身使用，但是一般以一種式（I)化合物/鹽/溶劑化物（活性成份）與一種醫藥可接受之佐劑，稀釋劑或載劑之醫藥組合物之形式施用。依施用方式，醫藥組合物較佳包含0.05至99% 重量（重量百分率），更佳0.10至70%重量，活性成份，及1 200407297 (32) ---- 發明說明續頁至99·95%重吾 ^ 里’更佳30至99.90%重量，一種凝：链7上佐劑，稀稃七徑醫樂可接受之剑，或載劑，所有重量百分率係基於因此，*改n Μ、，且合物。發明亦提供一種醫藥組合物，包含一 · 定義士 σ 裡如上述醫藥可，化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑化物與-種接X之佐劑，稀釋劑，或載劑。本發明另提供一種製備本發明醫藥組合 .，口厶一义万法，包含此口一種如上述定義之式⑴化合物或其醫藥可接落劑化物與一種醫藥可接受之佐劑，稀釋劑，或栽气"3 發月醫藥組合物可局部施用（例如於肺及/或呼吸道或皮膚），以溶液，懸浮液，七氟烷氣溶膠及乾燥粉末調配物之形式；或全身施用，例如經口施用，以錠，膠囊，糖聚，粉末，或顆粒；或非經腸施用，以溶液或懸浮液之形式；或經皮下施用或經直腸施用，以栓劑之形式，或經皮0 本發明以下列例示實例進一步說明。在實例中，NMR 光譜係在一個Varian Unity光譜計上以300或400 MHz之質子頻率測量。MS光譜係在一個Agilent 1100 MSD G1946D光譜計上或一個 Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A光譜計上測量。製備性HPLC分離係使用一個Waters Symmetry^SXterra® 管柱使用0.1%三氟醋酸水溶液：乙腈或〇·1%氨水：乙腈作為溶離劑進行。實例1 N-(l-金剛燒基甲基）-5-氯-2-{3-[(3-#至基丙基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺 -37· 200407297 (33)

發明說明續頁 ⑴ 2-溴-5-氣異菸鹼酸在二異丙基胺（16毫升）於無水四氫呋喃（3〇〇毫升）中在 -5 °C之攪拌溶液内逐滴加入正丁基鋰於己虎中之溶液 (2·5Μ，44毫升），生成之溶液攪拌30分鐘，然後冷卻至-70°C 。在冷卻之溶液内加入2 -溴-5 -氣吡啶（19.2克）於無水四氫呋喃（5 0毫升）中之溶液，反應混合物之内部溫度維持低於 -6 5°C。反應混合物維持在·7〇1歷15分鐘，然後乾燥二氧化碳之安定流通入反應混合物3 0分鐘。反應混合物加熱至室溫，倒入水（300毫升）及氫氧化鈉水溶液（2Μ ’ 30毫升）之混合物中。混合物以醚（2x100毫升）萃取，合併之醚萃取物以氩氧化鈉水溶液（1Μ，2χ 100毫升）回萃。合併之水性萃取物以濃鹽酸酸化至pH 1，生成之固體過濾’在真空下於5 0°C乾燥，獲得次標題化合物，呈白色固體（14·1克）。 lH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (1Η, s); 7.98 (iH, s) 熔點：246-247°C (分解） (ii) N-U-金剛烷基甲基溴-5-氯異菸鹼醯胺在2-溴-5-氯異菸鹼酸（5.0克）於無水二氯甲燒（3〇毫升） 200407297 (34) 發明說明續頁中之攪拌懸浮液内加入二甲基甲醯胺（1滴），·然後加入草醯基氣（3.7毫升）。反應混合物在室溫攪拌2小時，然後蒸發至乾，與甲苯共沸。殘餘物懸浮於醋酸乙酯（1〇〇毫升）中，冷卻至5°C，1-金剛烷基甲基胺（3.47克）及三乙胺（7.0 毫升）於醋酸乙酯（1 0毫升）中之溶液逐滴加入。混合物攪拌2小時，然後倒入水中，生成之固體過濾，在真空下於 40°C乾燥，獲得標題化合物，呈白色固體（8.05克）。 lH NMR (400MHz, CDCi3) δ 8.42 (1H, s); 7.77 (1Η, s); 6.24 (1H, t); 3.16 (2H, dd), 2.05-2.02 (3H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m)，1.57-1.55 (6H，m)。熔點：1 53- 1 55°C (分解） MS: APCI ( + ve) 383/385 (M+l) (iii) N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-羥基-1-丙決基）異菸鹼醯胺 N-(l-金岡4烷基甲基）-2-溴-5-氯異菸鹼醯胺（實例1(Π)) (0.96克），炔丙醇（0.16克），碘化銅（I)，二氯化雙三苯膦鈀 (0.035克），及二乙胺（10毫升）之混合物在室溫一起攪拌20 小時。混合物濃縮，殘餘物分配於醋酸乙酯及1 Μ鹽酸水溶液（2 X 2 5毫升）之間，混合物萃取入醋酸乙酯（3 X 2 5毫升）中。合併之萃取物以無水硫酸鍰乾燥，過遽，濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以醋酸乙酯：異己烷 (1 : 4至1 : 1 )，然後以醋酸乙酯溶離，獲得次標題化合物 (0.48克），呈油狀。 lH NMR (400MHz, CDC13) δ 8.59 (1Η, s); 7.69 (1H, s); 6.30 (iH, t); -39- 200407297 (35) 發明說明績頁 4.52 (2H，d); 3·18 (2H，d); 2.05-2.02 (3H，m), 1.87 (1H，t); 1.76-1.73 (3H，m); 1.66-1.63 (3H，m); 1.57-L55 (6H，m)。 MS: APCI ( + ve) 359/361 (M+l) (iv) N-(l-金剛烷基甲基）·弘氯·2-(3·羥基丙基）異菸鹼醯胺 N-(b金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-羥基-1-丙炔基）異菸驗醯胺（實例l(iii)) (0.48克）及5%铑/碳（0.020克）之攪拌懸浮液在氫之正壓（3巴）下攪拌，直到不再測得吸收為止。混合物過濾’濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以醋酸乙酯溶離，獲得次標題化合物（〇·305克），呈油狀。 lH NMR (300MHz, CDC13) δ 8.54 (1Η, s); 7.50 (1H, s); 6.34 (1H, t); 3.69 (2H, dd); 3.18 (2H, d); 2.96 (2H, t), 2.62 (1H, t); 2.05-2.02 (5H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H，m)。 MS: APCI (+ve) 363/365 (M+l) (v) N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯·2-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基}異於驗醯胺在N-(l -金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-#至基丙基）異菸鹼醯胺 (實例l(iv)) (〇·3〇克）於無水二氯甲烷（20毫升）中之攪拌溶液内加入戴斯-馬丁（Dess-Martin)過碘烷（0.42克），生成之懸浮液在室溫搜摔3 〇分鐘。反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液含有硫代硫酸鈉（1 〇 %重量/體積，2 0毫升）之混合物中，混合物萃取入醋酸乙酯（3 X 2 5毫升）中β合併之萃取物以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。粗醛溶於甲醇（2毫升）中，3 -胺基丙 1 _醇（〇 15克）與酷酸（〇.1毫升）加入。混合物在周圍溫庋攪拌2小時，然後三乙醯氧基硼氫化鈉（0·424 -40· 200407297 (36) 發明說明續頁

克）加入，反應混合物攪拌2 0小時，濃縮，殘餘物分配於 2 Μ鹽酸水溶液（1 0毫升）及醋酸乙酯（1 0毫升）之間。各層分離，有機相再以2Ν鹽酸（2x10毫升）萃取。合併之萃取水溶液以5 Μ氫氧化铵水溶液驗化，萃取入醋酸乙酯 (2 X 2 5毫升）中，合併之萃取液以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在矽膠上以層析純化，以0.7Ν無水氨於甲醇中：二氣甲烷（1 :4)溶離，獲得標題化合物（0.116克），呈白色固體。 lH NMR (400MHz, CDC13) δ 8.54 (1Η, s); 7.34 (1H, s); 6.97 (1H, t); 3.74 (2H, t); 3.15 (2H, d); 2.87-2.81 (4H, m); 2.66 (2H, t); 2.05^1.96 (5H，m); 1.76-1.73 (3H，m); 1.66-1.63 (5H, m); 1·57-1·55 (6H, m)。 MS: APCI ( + ve) 420/422 (M+i) 熔點：84-85°C 實例2 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

製備途徑1 -41 - 200407297 (37) 發明說明續頁 (i) N-(l-金剛烷基甲基）-2-溴-5-氣異菸鹼醯胺在二異丙基胺（2·1毫升）於無水四氫呋喃（15毫升）中在-5°C 之攪拌溶液内逐滴加入正丁基鋰於己烷中之溶液（2.5M， 4.8毫升），生成之溶液攪拌30分鐘，然後冷卻至-70°C。在冷卻之溶液内加入2 -溴-5 -氯吨咬（2.3 9克）於無水四氫咬喃 (1 0毫升）中之溶液，反應混合物之内部溫度維持低於-6 5°C 。反應混合物維持在-70°C歷1 5分鐘，然後1 ·金剛烷基甲基異氰酸酯（1.9 1克）於無水四氫呋喃（5毫升）中之溶液逐滴加入（小心放熱）。混合物攪拌1 0分鐘，然後倒入1 Μ鹽酸水溶液（5 0毫升）中，混合物萃取入醋酸乙酯（3 χ25毫升）中，合併之萃取物以無水硫酸鎂乾燥，過滤，濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以醋酸乙酯：異己烷（1 : 9至1 :4 至1 : 1 )溶離，獲得次標題化合物（2.70克），呈白色固體。 lH NMR (400MHz, CDC13) δ 8.41 (1Η, s), 7.98 (1H, s); 6.21 (1H, t); 3.16 (2H, d); 2.05-2.02 (3H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1·57-1·55 (6H，m)。

熔點：193-194°C (ii) 丙-2-炔基[3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）丙基]胺基甲酸第三丁酯丙-2-決基胺基甲酸第三丁酯（1.2克）於無水N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中之溶液以60%氫化鈉（0.245克）一份處理。在氫之釋放停止後，2-(3-溴丙氧基）四氫-2H-哌喃（1.36 克）加入。反應混合物在氮下揽拌4 8小時，然後以水（5 0 毫升）稀釋，萃取入醋酸乙酯（3 X 2 5毫升）中。合併之萃 -42- 200407297 (38) 發明說明續頁取物以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，獲得次標題化合物（1.6 1克），呈無色油。 4 NMR (400MHz，CDC13) δ 4.60 (2H，m); 4.05 (2H，寬）；3·90-3·70 (4Η, m); 3.60-3.41 (7Η, m); 2.22-2.09 (3H, m); 1.91-1.82 (4H, m); 1.47 (9H，s” (iii) 3-(4-{[(l-金剛烷基甲基）胺基]羰基氯吡啶-2-基）丙 -2-炔基[3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）丙基]胺基甲酸第三丁酯 Ν·(1-金剛烷基甲基）-2-溴-5-氣異菸鹼醯胺（實例2(i)) (0.43克）及丙-2-炔基[3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）丙基]胺基甲酸第三丁酯（實例2(ii)) (0.60克）於無水乙腈（6毫升）及三乙胺（6毫升）中之懸浮液以氮沖洗5分鐘，然後碘化銅（1) (0.004克）及二氯化雙三苯膦鈀（0.014克）加入。混合物在氮下攪拌2小時。混合物濃縮，殘餘物在矽膠上層析純化’ 以異己烷：醋酸乙酯（1 9:1至7 : 3 )溶離，獲得次標題化合物 (0.39克），呈黃色膠。丨H NMR (400MHz，CDC13) δ 8·58 (1Η，s); 7·67 (1Η，s); 6.25 (1Η，寬）；4·57 (1Η，t); 4,33 (2Η，寬）；3.9-3.77 (2Η, m); 3.5-3.41 (4Η， m); 3.18 (2Η，d); 2·02 (3Η，寬）；1.92-1.85 (2Η，t); 1·80-1·60 (7Η， m); 1·58 (12H，s); 1·48 (9H，s) 〇 MS: APCI (+ve) 516/518 (iv) 3-(4-{[(l-金剛烷基甲基）胺基]羰基卜5-氯吡啶基）丙基[3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）丙基]胺基甲酸第三丁醋 3-(4-{[(1-金剛烷基甲基）胺基]羰基}-5-氯吡啶-2-基）丙 -2-炔基[3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）丙基]胺基甲酸第三丁 200407297 (39) 發明說明續頁酯（實例2(iii)) (0·35克）及5%铑/碳（0.020克）之攪拌懸浮液在氫之正壓（2巴）下攪拌，直到不再測得吸收為止。混合物過濾，濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化’以二氯甲坑：丙酮 (1 9.· 1至9: 1 )溶離，獲得次標題化合物（〇·24克），呈無色膠。丨 H NMR (300MHz，CDC13) δ 8·54 (1Η，s); 7·44 (1Η，s); 6.42 (1Η，寬）；4.54 (1Η，t); 3.83 (1Η, d之 t); 3·73 (1Η，m); 3.50 (1Η，m); 3·38 (1H, m); 3.25 (4H, t); 3.19 (2H, d); 2.78 (2H, t); 2.01-1.9 (5H, m)； 1.80 (2H，t); 1.78-1.62 (4H, d之 d); 1.60 (l〇H，d); h44 (9H，S) ° MS: APCI ( + ve) 604/606 (M+l) (v) N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯經基丙基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽 3-(Μ[(ι-金剛垸基甲基）胺基]羧基卜54 < 2基}丙基社，^美甲酸第三丁酿（實例 [3-(四氫-2Η-哌喃-2-基氧基）丙基]壯签 ^ ϋ 9 Μ酿酸水溶液（1 〇宅升） 2(iv)) (0.24克）溶於甲醇（10毫升）及2M# ,:¾合物濃縮，殘餘物以之混合物中；溶液靜置0.5小時^α ^ 、g7 物卒取入•氣甲 2 Μ氫氧化鈉水溶液（2 5毫升）稀釋° w α 从雀縮。殘餘物溶於氯烷（3 X 2 5毫升）中，合併之萃取物/晨，溶液）内’靜置〇·5 化氫於1，4-二氧六圜中之溶液（10么开 · 、 ^ 1 “今烫化納水落液（2 $笔小時。溶液濃縮，殘餘物懸浮於2Μ 1 #补）中，合併之萃取物升）中，萃取入二氣甲烷（3x25«:奸；丁 - 濃縮。殘餘物在矽膠上層析纯彳匕’ 0.88氨水（89:10:1)溶離。分離之物質；容以二氯甲烷··甲醇：於氯化氫於I，4-二氧，濃縮；生成之固骨豆由六圜中之溶液（1 0毫升4 Μ溶液）内成日自仆合物（0.115克呈醋酸乙酯/甲醇中再結晶，獲知“ 彳

-44- 200407297 發明說明續頁 (40) 無色固體。丨H NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 8.78 (2H，寬）；8·60 (1H，s); 8.54 (1Η, t); 7.36 (1H, s); 3.46 (2H, t); 2.95-2.83 (8H, m)； 2.08-1.99 (2H, q); 1·95 (3H，s); 1·8Η·74 (2H，t); 1.69-1.58 (6H，q); 1·52 (6H，s)。 MS: APCI (十ve) 420/422 (M+l) 熔點：在210°C分解製備途徑2 (vi) [3-(4-{[(l-金剛烷基甲基）胺基]羰基}-5-氯批啶-2·基）丙基](3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙基）胺基甲酸第三丁酯晞丙基（3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙基）胺基甲酸第三丁 S旨（0.50克）於9-硼（boroa)雙環[3·3·1]壬燒（6.0毫升於四氩呋喃中之〇·5Μ溶液）中之溶液在回流於氮下加熱 4小時。溶液冷卻至〇°C，磷酸鉀（2毫升於水中之3Μ溶液）加入。混合物攪拌15分鐘，N-(l-金剛烷基甲基）·2,5-二氣異菸鹼醯胺（0.50克）（如WO 01/94338中所述製備）及四（三苯膦）鈀（〇)(〇.〇45克）於無水N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中之溶液加入。混合物在7 0 °c於氮下加熱4小時，以飽和鹽水（2 5 毫升）稀釋，萃取入醋酸乙酯（3 X 2 5毫升）中。合併之萃取物以無水硫酸納乾燥，過遽，濃縮。殘餘物在碎膠上層析純化，以異己烷：醋酸乙酯（9 : 1至4 : 1 )溶離，獲得次標題化合物（0·46克）。 MS: APCI (+ve) 636/634 (M+l) (vii) N-U-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙 • 45· 200407297 (41) 發明說明續頁基丨異菸驗醯胺，二鹽酸鹽 [3-(4-{[(1-金剛烷基甲基）胺基]羰基卜5-氯说啶-2-基）丙基](3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙基）胺基甲酸第三丁酯（實例2(vi))(0.46克）溶於氯化氫於1,4-二氧六圓中之溶液（10毫升4M溶液），濃縮；生成之固體由1,4-二氧六圜/甲醇中再結晶，以過濾收集固體，獲得標題化合物（0.24 克），呈無色粉末。 lH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (2Η,寬）；8.60 (1Η，s); 8.54 (1Η, t); 7.36 (1H, s); 3.46 (2H, t); 2.95-2.83 (8H, m); 2.08-1.99 (2H, q); 1.95 (3H，s); 1.81-1.74 (2H，t); 1.69-1.58 (6H，q); 1.52 (6H，s)。 MS: APCI ( + ve) 420/422 (M+l) 熔點：在210°C分解實例3 N-(l-金剛烷基甲基）-2-氣-5-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基}菸鹼醢胺

(i) N-(l-金剛烷基甲基）-5-碘-2-氯-菸鹼醯胺 2-羥基-5-碘-菸鹼酸（2.65克）加入亞硫醯氣（10毫升）中 •46- 200407297 (42) 發明說明續頁，然後加入無水N，N-二甲基甲醯胺（1滴），生成之懸浮液加熱至100°C歷3小時。混合物冷卻，濃縮，與甲苯共沸。殘餘物溶於無水二氣甲烷（70毫升）中，冷卻至0°C，1 -金剛烷基甲基胺（1·65克）及三乙胺（2.81毫升）於無水二氣甲烷 (3 0毫升）中之混合物逐滴加入。反應混合物攪拌1小時，以0.5 Μ鹽酸水溶液洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以醋酸乙酯：二氯甲烷（1 : 9) 溶離，獲得次標題化合物，呈固體。 lH NMR (300MHz，CDC13) δ 8.65 (1Η，d); 8·42 (1Η, d); 6.50 (1Η，t); 3.19 (2H, dd); 2.05-2.02 (3H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1·57-1·55 (6H，m)。 MS: APCI ( + ve) 430/432 (M+l)

熔點·· 163-164°C (ii) N-(l-金剛烷基甲基）-2-氯-5-(3-氧基丙基）菸鹼醯胺 Ν-(1·金剛烷基甲基）-5-碘-2-氯-菸鹼醯胺（實例3(i))(2.15 克），烯丙醇（0·58克），醋酸鈀（11)(0.015克），碳酸氩鈉（1.05 克）及氣化四丁基銨（1.39克）之混合物在無水N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）中一起攪拌20小時。反應混合物倒入水（100 毫升）中，萃取入醋酸乙酯（3x25毫升）中。合併之萃取物以無水硫酸鎂乾燥，過遽，濃縮。殘餘物在碎膠上層析純化，以醋酸乙酯··異己烷（1 Μ )溶離，獲得次標題化合物（0·65克）。 lH NMR (300MHz, CDC13) δ 9.82 (1Η, s); 8.33 (1H, d); 8.01 (1H, d); 6.50 (1H, t); 3.19 (2H, d); 2.98 (2H, dd); 2.86 (2H, dd); 2.05-2.02 200407297 (43) 發明說明績頁 (3H，m); 1·76·1·73 (3H，m); 1·66-1,63 (3H，m); 1.57-1.55 (6H，m)。 MS: APCI ( + ve) 361，363 (M+l) (iii) N-(l-金剛烷基甲基）-2-氯-5-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基丨菸鹼醯胺在N-(l-金剛烷基甲基）-2-氯-5-(3-氧基丙基）菸鹼醯胺（實例3(ii))(0.10克）於甲醇（3毫升）及醋酸（0.1毫升）中之攪摔溶液内加入3-胺基丙醇（0.042克），生成之溶液攪拌2小時，然後氰基硼氫化鈉（0.020克）加入，反應混合物攪拌20小時。混合物濃縮，殘餘物分配於2 Μ鹽酸水溶液及醋酸乙酯 (2 X 1 0毫升）之間。各層分離，有機相再以2 Μ鹽酸水溶液（2 X 1 0毫升）萃取。合併之水性萃取物以5 Μ氫氧化銨水溶液鹼化，萃取入醋酸乙酯（2 X 2 5毫升）中，合併之萃取物以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，獲得標題化合物（0.075克），呈白色固體。 lH NMR (400MHz, CDC13) δ 8.28 (1Η, s); 7.93 (1H, s); 6.79 (1H, t); 3.79 (2H, t); 3.17 (2H, d); 2.86 (2H, t); 2.71 (2H5 t); 2.65 (2H, t); 2.66 (2H, t); 2.05-1.96 (5H, m); 1.87-1.80 (2H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H，m); 1.57-1.55 (6H，m)。 MS: APCI ( + ve) 420/422 (M+l) 熔點：105-107°C 實例4 N-(l-金剛烷基甲基）-2-氣-5-(3-{[(1 S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基丨丙基）知驗S&胺 200407297 (44)

發明說明續頁標題化合物係由N-(l-金剛烷基甲基）-2-氯-5-(3-氧基丙基）菸鹼醯胺（實例3(ii))(0.10克），（S)-2-胺基丙醇（0.046克），及鲁氰基硼氫化鈉（0.020克）於甲醇（3毫升）及醋酸（0.1毫升）中以實例3(iii)之方法製備。粗產物在矽膠上層析純化，以 . 0.7N無水氨於甲醇中：醋酸乙酯（1 :5)溶離，獲得標題化合物，呈油狀（0.082克）。 lH NMR (300MHz, CDC13) δ 8.28 (1Η, s); 7.99 (1H, s); 6.64 (1H, t); 3.56 (2H, dd), 3.23 (2H, dd); 3.19 (2H, d); 2.80-2.70 (3H, m); 2.58-2.50 ( 1H, m); 2.05-1.96 (3H, m); 1.87-1.80 (2H, m); 1.76-1.73 (3H, nr); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H, m); 1.04 (3H，d)。 MS: APCI ( + ve) 420/422 (M+l) Φ 實例5 N-(l-金剛烷基甲基）-2-氣-5-(3-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基] 胺基}丙基）於驗酿胺

-49- 200407297 (45) 發明說明續頁標題化合物係由N-(l -金剛烷基甲基）-2-氣-5-(3-氧基丙基）菸鹼醯胺（實例3(ii)) (0.10克），（R)-2-胺基丙醇（0.046克），及氰基硼氫化鈉（0.020克）於甲醇（3毫升）及醋酸（0.1毫升）中以實例3(iii)之方法製備。產物在矽膠上層析純化，以 0.7M無水氨於甲醇中：醋酸乙酯（1 :5)溶離，獲得標題化合物，呈油狀（0.085克）。

lH NMR (300MHz, CDC13) δ 8.28 (1Η, s); 7.99 (1H, s); 6.64 (1H? t); 3.56 (2H, dd); 3.23 (2H, dd); 3.19 (2H, d); 2.80-2.70 (3H, m); 2.58-2.50 (1H, m); 2.05-1.96 (3H, m); 1.87-1.80 (2H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1·66-1·63 (3H，m); 1.57- 1.55 (6H, m); 1.04 (3H, d)。 MS: APCI ( + ve) 420/422 (M + l) 實例ό N-(l-金剛烷基甲基）-2-(3-胺基丙基）-5-氣異菸鹼醯胺，鹽酸鹽

(i) 3-(4-{[(b金剛烷基甲基）胺基]羰基卜5-氣吡啶-2-基）丙 -2 -炔基胺基甲酸第三丁酯 N-(l-金岡，]烷基甲基）-5-氣-2 -碘異菸鹼醯胺（實例2(i)) -50- 200407297 (46) 發明說明績頁 (0.43克）及丙-2-炔基胺基甲酸第三丁醋（〇31克）於無水乙腈（5笔升）及二乙fee (5 ^:升）中之懸浮液以氮沖洗$分鐘，然後碘化銅（1)(0.004克）及二氣化雙三苯膦鈀（〇〇丨4克）加入。混合物在氣下揽拌0.75小時。混合物濃縮，殘餘物在矽膠上層析純化，以丙酮·二氣甲烷（丨：丨9)溶離，獲得次標題化合物（0.34克），呈黃色泡沫。 !H NMR (400MHz, CDC13) δ 8.58 (1Η, s); 7.67 (1Η, s); 6.25 (1H, t)，4.82 (1H，寬），4· 18 (2H，d)，3· 1 8 (2H，d); 2·02 (3H，s); 1 ·76-1 ·64 (4H，d之 d); 1.60-1.57 (10H，d); 1·46 (9H，s)。 MS: APCI (+ve) 458/460 (M+l) (ii) N-(l·金剛烷基甲基）-2-(3-胺基丙基）-5 -氯異菸鹼醯胺，鹽酸鹽 3-(4-{[(1-金剛烷基甲基）胺基]羰基}〇-氯毗啶-2-基）丙 -2-炔基胺基甲酸第三丁酯（實例6(i)) (0.34克）及5%铑/碳之攪拌懸浮液在氫之正壓（2巴）下攪拌，直到不再測得吸收為止。混合物過濾，濃縮。殘餘物溶於氯化氫於1，4-二氧六圜中之溶液（1 0毫升4M溶液）内，靜置0.5小時。溶液濃縮，殘餘物以醋酸乙醋碾製，獲得標題化合物（〇· 174克），呈米黃色粉末。 !H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s); 8.54 (1H, t); 8.02 (3H, 寬）；7·34 (iH，s); 2·94 (2H，d); 2·85 (4H，m); 1·97 (5H，m); 1·7-1·58 (6H, q); 1·52 (6H，s” MS: APCI ( + ve) 362/364 (M+l) 熔點：150°C (分解） 200407297 (47) 發明說明續頁實例7 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-[3·(乙基胺基）丙基]異菸鹼醯胺，鹽酸鹽

製備涂徑1 ⑴乙基（丙-2-炔基）胺基甲酸第三丁醋次標題化合物係由丙_2·炔基胺基甲酸第三丁酯（〇·6克），60%氫化鈉（0.186克），乙基碘（1.55毫升）及無水N-甲基-2-吡咯啶酮（4毫升）以實例2(ii)之方法製備。粗產物在矽膠上-層析純化，以異己烷··醋酸乙酯（19:1)溶離，獲得（0.34克）籲無色油。 NMR (400MHz，CDC13) δ 4.04 (2H，寬）；3.36 (2H，q); 2.18 (1H， t); 1.14 (3H，t); 1·47 (9H，s)。 (ii) 3-(M[(l-金剛虎基甲基）胺基]羰基}小氯说咬-2-基）丙 · -2-炔基（乙基）胺基甲酸第三丁醋 ' 次標題化合物係由N-U-金剛烷基甲基卜5-氯碘異於、鹼醯胺（實例2(i)) (0.40克），乙基（丙·2·炔基）胺基甲I第一丁酯（實例7⑴）（0.34克），碘化銅⑴(㈣〇4克），二氯化雙三 -52- 200407297 發明說明續頁 (48) 苯膦纪（0.014克），三乙胺（5毫外）及無水乙腈（5毫升）以實例2(iii)之方法製備。粗產物在矽膠上層析純化，以異己烷 :醋酸乙酯（9:1至7:3)溶離，獲得次標題化合物（0·30克）。 [H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8.58 (lH, s)； 7.67 (ΊΗ, s); 6.22 (1H, 寬）；4.31 (2H，寬）；3·42 (2H, q); 3·18 (2H，d); 2·02 (3H，寬）; 1.80-1.60 (6H，d之 d); 1·57 (6H，s); 1.48 (9H，s); L18 (3H，t) ° MS: APCI (+ve) 486/488 (M+l) (iii) N-(l-金剛烷基甲基）-5 -氯-2-[3-(乙基胺基）丙基]兴於鹼醯胺，鹽酸鹽標題化合物係由3-(4-{[(卜金剛燒基甲基）胺基]談基卜5-氯叶I：淀-2-基）丙-2-炔基（乙基）胺基甲紅第二丁醋（貫例 7(ii)) (0.30克）以實例6(ii)之方法製備。粗鹽酸鹽懸浮於2M 氫氧化鈉水溶液（25毫升）中，萃取入醋酸乙醋（3x25毫升）中，合併之萃取物濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以二氣甲烷：甲醇：0.88氨水（89: 1〇: 1)溶離。分離之物質溶於氯化氫於1,4-二氧陸圜中之溶液（1〇毫升4M溶液）’濃縮 ;生成之固體以醋酸乙酯碾製，固體以過濾收集。最後以製備性逆相HPLC純化，獲得標題化合物（0.025克）’呈無色粉末。 NMR (300MHz，DMSO-d6) δ 8·84 (2H,寬）；8·61 (1H，s); 8.54 (1Η，t); 7·36 (1Η，s); 3.0-2.80 (8Η，m); 2·04 (2Η，q); 1·95 (3Η，s); 1.7-1.58 (6H，q); 1.52 (6H，s); 1·19 (3H，t)。 MS: APCI ( + ve) 390/392 (M+l) 熔點·· 206-208°C (分解） -53- 200407297 (49) 發明說明續頁製備途徑2 (iv) 晞丙基（乙基）胺基甲酸第三丁酯次標題化合物係由烯丙基胺基甲酸第三丁酯（1.0克）， 60%氫化鈉（0.254克），乙基碘（1.55毫升）及無水N -甲基- 2-吡咯啶酮（4毫升）以實例2(ii)之方法製備。粗產物在矽膠上層析純化，以異己烷：醋酸乙酯（19M)溶離，獲得（0.53克）無色油。 [H NMR (400MHz, CDC13) δ 5.78 (1Η, m); 5.12 (2H, m); 3.80 (2H, s); 3·22 (2H，d); 1·46 (9H，s); 1.08 (3H，t)。 (v) N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-[3-(乙基胺基）丙基]異菸驗si胺，鹽酸鹽蹄丙基（乙基）胺基甲酸第三丁酯（實例7(iv)) (0.23克）於 9-硼（boroa)雙環[3.3.1]壬烷（5毫升於四氫呋喃中之0.5M溶液）中之溶液在回流於氮下加熱6小時。溶液冷卻至室溫，磷酸鉀（1毫升於水中之3 Μ溶液）加入。混合物攪拌1 5分鐘，Ν-(Ν金剛烷基甲基）-2-溴-5-氣異菸鹼醯胺（實例l(ii)) (0.383 克）及二氣[1，1，-雙（二苯膦基）二戊鐵（ferrocenyl)]鈀（II) (0.045克）於無水N，N-二甲基甲醯胺（8毫升）中之溶液加入。混合物攪拌6小時，以飽和鹽水（2 5毫升）稀釋，萃取入醋酸乙酯（3 X 2 5毫升）中。合併之萃取物以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以異己烷：醋酸乙酯（4 Μ至2 : 1 )溶離。分離之物質（0.30克）溶於氣化氫於1，4-二氧陸圜中之溶液（1 0毫升4 Μ溶液），濃縮 ;生成之固體以醋酸乙酯碾製，固體以過濾收集，獲得標 •54- 200407297 (50) 發明說明續頁題化合物（0.245克），呈無色粉末。實例8 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-({2-[(3-羥基丙基）胺基]乙基} 硫基）異菸鹼醯胺，鹽酸鹽

⑴2-( {2-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙基}硫基）-5-氯異菸鹼酸在2,5-二氯異菸鹼酸（1.82克）於無水N，N-二甲基甲醯胺 (1 〇毫升）中之溶液内以小份加入60%氫化鈉（0.455克）。在氣體釋放停止後加入2-巯基乙基胺基甲酸第三丁酯（1.60 毫升）。然後反應混合物在60 °C於氮下加熱1 0小時。然後 60%氫化鈉（0.225克）及2-巯基乙基胺基甲酸第三丁酯（1.60 毫升）加入，繼續加熱2小時。反應混合物濃縮，殘餘物懸浮於2 Μ鹽酸水溶液（2 5毫升）中，萃取入醋酸乙酯（3 X 2 5毫升）中。合併之萃取物以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以異己烷：醋酸乙酯：醋酸（6 : 4 :0.1)溶離，獲得次標題化合物（1.0克），呈無色粉末0 -55- 200407297 (51) 發明說明續頁 NMR (300MHz，DMSO-d6) δ 8·59 (1H，s); 7·60 (1H，s); 7.02 (1H，· s); 3.20 (4Η，s); 1·37 (9Η，s)。 (ii) 2-[(4·{[(1-金剛院基甲基）胺基]羰基卜5-氯吡啶-2-基）硫基]乙基[3-(四氫-2Η-哌喃-2-基氧基）丙基]胺基甲酸第三丁酯在2-( {2-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙基}硫基）-5 -氯異菸鹼酸（實例8(i)) (0.332克）於無水N -甲基-2-吡咯啶酮（5毫升）中之溶液内加入60%氫化鈉（0.084克）。在〇·5小時後，2-(3-溴丙氧基）四氫-2H-咏喃（0.244克）加入，混合物在氮下攪拌 1 6小時。反應混合物以水（5 0毫升）然後以2 M鹽酸水溶液 (5 0毫升）稀釋。混合物萃取入醋酸乙酯（3 x 2 5毫升）中，合併之萃取物以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物溶於無水N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中，羰基二咪唑（0· 1 62克）加入。在3小時後，混合物以1 -金剛烷基甲基胺（0.163克）一份處理，全部攪拌72小時。反應混合物以水 (50毫升）稀釋’萃取入醋酸乙酯（3x25毫升）中；合併之萃取物以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以二氯甲烷：醋酸乙醋（9 : 1 )溶離，獲得次標題化合物（〇·15克），呈無色油。 MS: APCI ( + ve) 622/624 (M+i) (iii) N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-({2-[(3-羥基丙基）胺基]乙基}硫基）異菸鹼醯胺，鹽酸鹽標題化合物係由2-[(4-{[(1-金剛烷基甲基）胺.基]羰基卜5-氯吡啶-2-基）硫基]乙基[3-(四氫-2H-旅喃-2-基氧基）丙基] -56- 200407297 (52) 發明說明續頁胺基甲酸第三丁酯（實例8(ii)) (0.15克）以實例2(v)之方法製備。粗鹽酸鹽以醋酸乙酯碾製，獲得標題化合物（0.084克），呈無色泡沐。 !H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (1Η,寬）；8·57 (1Η，s); 8.54 (1Η, t); 7.44 (1H, s); 3.50-3.42 (4H, m); 3.19 (2H, t); 3.01 (2H, t); 2.93 (2H, d); 1.94 (3H, s); 1.76 (2H,五重線）；1.69-1 ·57 (6H, q); 1.51 (6H，s)。 MS: APCI ( + ve) 438/440 (M+l)。實例9 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(1 R)-2-羥基-1-甲基乙基] 胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

以實例l(v)所示之方法及使用（R)-2-胺基-1 v丙醇，獲得 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基] 胺基}丙基）異菸鹼醯胺，呈油狀。 'H NMR (300MHz, CDCi3) δ 8.55 (1Η, s); 7.45 (1H, s); 6.47 (1H, t); 3.53 (1H, dd); 3.21-3.16 (3H, m); 2.88 (2H, t); 2.81-2.69 (2H, m); 2.56-2.48 (1H, m); 2.05-1.96 (3H, m); 1.96-1.88 (2H, m); 1.76-1.63 (6H，m); 1.57- 1.55 (6H，m); 1.03 (3H，d)。 -57 - 200407297 (53) 發明說明續頁 MS: APCI ( + ve) 420/422 (M+1) 上述化合物（0.100克）溶於無水氣化氫於1，4-二氧六圜中 (4 N，2毫升），濃縮。殘餘物由甲醇：醋酸乙酯中再結晶，獲得標題化合物（0.095克），呈固體。

!H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (2Η, br); 8.60 (1Η, s); 8.53 (1H, t); 7.35 (1H, s); 3.65 (1H, dd); 3.47 (1H, dd); 3.22 (1H, br); 2.94 (2H, d); 2.85 (2H, t); 2.04 (2H, p); 1.98-1.96 (3H, m); 1.76-1.63 (6H，m); 1.57-1.55 (6H，m); 1·18 (3H，d)。 MS: APCI ( + ve) 420/422 (M+1) 熔點：205-208°C 實例1 0 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(lS)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

以實例l(v)所示之方法及使用（S)-2-胺基-1-丙醇，獲得 N-(l-金剛烷基甲基）-5 -氣-2-(3-{[(lS)-2-羥基-1-甲基乙基] 胺基}丙基）異菸鹼醯胺，呈油狀。 {H NMR (300MHz, CDC13) δ 8.55 (1H, s); 7.45 (1H, s); 6.47 (1H, t); 3.53 (1H, dd); 3.21-3.16 (3H, m); 2.88 (2H, t); 2.81-2.69 (2H, m); -58 - 200407297 (54) 發明說明續頁 2.56-2.48 ( 1H, m), 2.05-1.96 (3H, m); 1.96-1.88 (2H, m); 1.76-1.63 (6H，m); 1.57- 1.55 (6H, m); 1·03 (3H，d)。 MS: APCI ( + ve) 420/422 (M+l) 上述化合物（0.060克）溶於無水氣化氫於1，4-二氧六圜中 (4 N，2毫升），濃縮。殘餘物由甲醇：醋酸乙酯中再結晶，獲得標題化合物（0.045克），呈固體。 !H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (2Η, br); 8.60 (1Η, s); 8.53 (1H, t); 7.35 (iH, s); 3.65 (1H, dd); 3.47 (1H, dd); 3.22 (1H, br); 2.94 (2H, d); 2.85 (2H, t); 2.04 (2H, p); 1.98-1.96 (3H, m); 1.76-1.63 (6H，m); 1.57-1.55 (6H，m); 1.18 (3H，d)。 MS: APCI ( + ve) 420/422 (M+l) 熔點：205-208°C 實例1 1 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(2-羥基乙基）胺基]丙基}異癸驗醯胺，鹽酸鹽

⑴ （2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基）丙-2-炔-1- •59· 200407297 發明說明續頁 (55) 基胺基甲酸第三丁酯次標題化合物係由丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁酯（0.8 克），60%氫化鈉（0.227克），（2-溴乙氧基）-第三丁基二甲基矽烷（1毫升），及無水N -甲基-2 “比咯啶酮（4毫升）以實例 2(ii)之方法製備。粗產物在矽膠上層析純化，以異己烷：醋酸乙酯（25 Μ )溶離，獲得（0.8克）。 !H NMR (300MHz, CDC13) δ 4.13 (2Η,寬）；3.75 (2Η，寬）；3.42 (2Η，t); 2· 18 (1Η，t); 1·47 (9Η，s); 0.89 (9Η，s); 0.04 (6Η, s)。 (ii) 3-(4-{[(l-金剛烷基甲基）胺基]羰基}-5 -氣吡啶-2-基）丙-2-炔基（2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基）胺基甲酸第三丁酯次標題化合物係由N-(l-金剛烷基甲基）-2-溴-5-氯異菸鹼醯胺（實例2(i)) (0.37克），2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧基}乙基）丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁酯（實例ll(i)) (0.54克），碘化酮（1)(0.004克），二氯化雙三苯膦鈀（0.014克），三乙胺（6毫升）及無水乙腈（6毫升）以實例2(iii)之方法製備。粗產物在矽膠上層析純化，以異己烷：醋酸乙酯（8 : 1 至4: 1)溶離，獲得次標題化合物（0.28克），呈黃色膠。 lH NMR (300MHz, CDC13) δ 8.58 (1H, s); 7.67 (1H, s); 6.23 (1H, 寬）；4.40 (2H，m); 3.77 (2H，寬）；3.47 (2H，t); 3· 18 (2H，d); 2.03 (3H，寬)；1.80-1.55 (12H，m); 1·48 (9H，s); 0.88 (9H，s); 0.05 (6H，s)。 (iii) N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-{3-[(2-羥基乙基）胺基]丙基丨異菸鹼醯胺，鹽酸鹽標題化合物係由3-(4-{[(1-金剛烷基甲基）胺基]羰基}-5- 200407297 發明說明續頁 (56) 氯吡啶-2-基）丙-2-炔基（2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧 · 基}乙基）胺基甲酸第三丁酯（實例ll(ii)) (〇·28克）以實例6(ii) 之方法製備。粗鹽酸鹽以醋酸乙酯碾製，獲得標題化合物 (0.176克），呈米黃色粉末。 !H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (2Η,寬）；8·60 (1Η，s); 8·53 (1H, t); 7.35 (1H, s); 3.65 (2H, t); 3.05-2.90 (6H, m); 2.84 (2H, t); 2.04 (2H，五重線）；1·95 (3H, s); 1.64 (6H，q); 1.52 (6H, s)。 MS: APCI ( + ve) 406/408 (M+l)。溶點：204-205°C (分解）實例1 2 N-(l-金剛燒基甲基）-5-氯-2-{2-[(1 2 3-經基丙基）胺基]乙氧基} 異菸鹼醯胺，鹽酸鹽

N

.61 - 1 N-(l-金剛统基甲基基乙氧基）異於驗醯胺 2 氫化鈉（60 %，0.080克）加入乙二醇（3毫升）中，生成之 3 懸浮液在氮氣壓下揽拌30分鐘。在此混合物中加入N-(l_ 金剛烷基甲基)-2-溴-5-氯異於驗睡胺（實例1(U)) (0.192克）於無水N -甲基-2 -说洛啶酮（1 *升）中之溶液。攪拌棒移除， 200407297 (57) 發明說明續頁生成之溶液在一個MARS微波爐中加熱1 5分鐘（300瓦，150°C )-。混合物冷卻，倒入水（5 〇毫升）中，萃取入醋酸乙醋（3 X 1 0 毫升）中。合併之有機萃取物以鹽水（2 X 1 0毫升）洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在碎膠上層析純化，以醋酸乙醋：異己坑（1:1)溶離’後得次標題化合物（0.092克），呈白色固體。丨H NMR (300MHz，CDC13) δ 8.16 (1H，s); 7·09 (1H，s); 6·20 (1H， br); 4.45 (2Η, dd); 3.96 (2H, ddd); 3.17 (2H, d); 2.54 (1H, t); 2.05-1.96 (3H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H，m)。 MS: APCI ( + ve) 364/366 (M+l)

熔點：1 54-155°C (ii) N-(l-金剛垸基甲基)-5-氣-2-{2-[(3-沒基丙基）胺基]乙氧基}異菸鹼醯胺，鹽酸鹽在Ν-(1-金剛烷基甲基)-5-氣-2-(2-經基乙氧基）異於驗睡胺（實例12(i)) (0.10克）於無水二氯甲燒（5毫升）中之攪拌溶液内加入戴斯-馬丁（Dess-Martin)過破坑（〇·212克）’生成之懸浮液在室溫攪拌3 0分鐘）。反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液含有硫代硫酸鈉（1 〇 %重量/體積，2 0毫升）之混合物中，混合物萃取入醋酸酯（3 X 2 5毫升）中。合併之萃取物以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。粗醛溶於甲醇（2毫升）中，3-胺基丙-1-醇（0.075克）與醋酸（0·1毫升）加入。混合物在周圍溫度攪拌2小時，然後三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.1 59克）加入，反應混合物攪拌2 0小時，濃縮，殘餘物分 -62- 200407297 (58) 發明說明續頁配於2 Μ鹽酸水溶液及醋酸乙酯（2 X 1 0毫升）之間。各層分離，有機相再以2 Ν鹽酸（2 X 1 0毫升）萃取。合併之萃取物水溶液以5 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化，萃取入醋酸乙酉旨 (2 X 2 5毫升）中，合併之萃取液以無水硫酸鎂乾燥，過 ;慮’濃縮’獲付化合物Ν-(1 -金剛坑基甲基)-5-氣-2-{2-[(3· 羥基丙基）胺基]乙氧基}異菸鹼醯胺（0.05克），呈泡沫。

!H NMR (400MHz, CDC13) δ 8.15 (1Η, s); 7.01 (1H, s); 6.31 (1H, br); 4.41 (2H, t); 3.80 (2H, d); 3.16 (2H, d); 3.00 (2H, t); 2.94 (3H, t); 2.05-1.96 (3H, m); 1.76-1.73 (5H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57- 1.55 (6H，m)。 MS: APCI ( + ve) 421/423 (M+l) 上述化合物（0.050克）溶於氯化氫於1，4-二氧六圜中（4N ，2毫升），濃縮。殘餘物以無水醚碾製，過濾，獲得Ν·( 1 -金剛烷基甲基)-5-氣-2-{2-[(3-羥基丙基）胺基]乙氧基}異菸鹼醯胺，鹽酸鹽（0.024克），呈白色固體。

NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (2H,寬）；8·57 (1H，s); 8·54 (1H, t); 8.34 (1H, s); 6.86 (1H, s); 4.53 (2H, t); 3.54 (2H, t); 3.38-3.32 (2H, m); 3.06-3.02 (2H, m); 2.94 (2H, d); 1.94 (3H? s); 1.88- 1.82 (2H, m); 1.76-1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, m); 1.57-1.55 (6H，m)。 MS: APCI ( + ve) 421/423 (M+l)

實例1 3 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-({2-[(2-羥基乙基）胺基]乙基} 胺基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽 -63 - 200407297 (59)

發明說明續頁

(i) 2-[(4-{[(l-金剛烷基甲基）胺基]羰基}-5-氣吡啶-2-基） (2 -羥基乙基）胺基]乙基胺基甲酸第三丁酯 N-(2-羥基乙基）乙二胺（0.208克）加入N-( 1 -金剛烷基甲基) -2 -溴-5-氯異菸鹼醯胺（0.192克，實例l(ii))及碳酸鉀（0.14克）於無水N -甲基-2^比咯啶酮（3毫升）中之混合物内。生成之溶液在一個MARS微波爐中加熱10分鐘（300瓦，150°C)。混合物冷卻，倒入水（5 0毫升）中，萃取入醋酸乙酯（3 X 1 0毫升）中。合併之有機萃取物以鹽水（2 X 1 0毫升）洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘餘物溶於醋酸乙酯（3 0 毫升）中，碳酸二第三丁酯（0.2 18克）加入。生成之混合物在室溫靜置2小時，然後在減壓下濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以醋酸乙酯溶離，獲得2-[(4-{[(1-金剛烷基甲基）胺基]羰基}-5-氯吡啶-2-基）（2-羥基乙基）胺基]乙基胺基甲酸第三丁酯（0.013克）。 lH NMR (300MHz, CDC13) δ 8.08 (1Η, s); 6.96 (1H, s); 6.43 (1H, br); 4.95 (1H, br); 3.83 (2H, t); 3.70-3.62 (4H, m); 3.67 (2H, q); -64- 200407297 (60) 發明說明續頁 3.17 (2H, d); 2.05-1.96 (3H, m); 1.76- 1.73 (3H, m); 1.66-1.63 (3H, · m); 1·57-1·55 (6H, m); 1·37 (9H, s)。 MS: APCI (+ve) 507, 509 (M+l) (ii) N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-({2-[(2-羥基乙基）胺基]乙基丨胺基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽 2·[(4-{[(1-金剛烷基甲基）胺基]羰基}-5-氣吡啶-2·基） (2-羥基乙基）胺基]乙基胺基甲酸第三丁酯（實例13(i)) (0·0 1 3克）溶於無水氯化氫於1，4-二氧六圜中（4M，2毫升），生成之混合物在室溫靜置3 0分鐘。混合物在減壓下濃縮，獲得標題化合物（0.020克）。 lH NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1Η, t); 8.11 (1H, s); 7.85 (2H, br); 6.69 (1H, s); 3.74 (2H, t); 3.07-3.96 (4H, br); 2.92 (2H, d); 1.94 (3H，s); 1.76-1.73 (3H，m); 1.66-1.63 (3H，m); 1.57-1.55 (6H，m)。 MS: APCI ( + ve) 407, 409 (M+l) 實例1 4 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-[3-(異丙基胺基）丙基]異菸鹼酿胺，二鹽酸鹽

(i) N-(l-金剛烷基甲基）-2-(3-{[第三丁酯（二甲基）矽烷基] -65- 200407297 (61) 發明說明續頁氧基丨丙基）-5 -氯異於驗酿胺 9-硼（bora)雙環[3.3.1]壬烷於四氫呋喃中之0·5 Μ溶液（2.78 毫升，1·39毫莫耳）加入純（烯丙基氧基）（第三丁基）二甲基矽烷（0.15毫升，0.69毫莫耳）中。混合物在氮下加熱至6(TC 歷2小時。然後反應混合物冷卻至室溫，磷酸鉀（0.37克）於水（1毫升）中之溶液緩慢加入。N-(l-金剛烷基甲基）-2,5-二氣異菸鹼醯胺（0.20克，0.59毫莫耳；如W0 01/94338中所述製備）於二甲基甲醯胺（3毫升）中之溶液加入，然後四（三苯膦）鈀（0 )( 7毫克）加入。溶液加熱至7 0 °C歷2小時，冷卻至室溫，然後分配於醋酸乙酯（2 0毫升）及鹽水（1 0毫升）之間。水相再以醋酸乙酯（2 X 2 0毫升）萃取，合併之有機相以鹽水（2 0毫升）洗；以硫酸鎂乾燥；過濾，在真空下蒸發，獲得粗產物（0.70克），呈黃色油，其不進一步純化而使用。 (ii) N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-羥基丙基）異菸鹼醯胺上述殘餘物溶於四氫17夫喃（1 0毫升）中，冷卻至0 °c。在其中加入氟化四正丁基銨之溶液（0.75毫升1 Μ溶液），混合物加熱至室溫歷2小時。然後溶液冷卻至0°C，以0.6毫升氟化四正丁基銨處理，在室溫繼續攪拌1小時。然後反應混合物以乙醚（3 0毫升）稀釋；以水（2 X 1 0毫升），鹽水（2 0毫升）洗，以硫酸鍰乾燥；過滤，在真空下蒸發。殘餘物在矽膠上層析純化，以二氣甲烷：醋酸乙酯：甲醇（1 5 : 4 : 1) 溶離，獲得次標題化合物（0·2 1克），呈透明油。 lH NMR (400MHz, CDC13) δ 8.55 (1Η, s); 7.51 (1H, s); 6.32 (1H, -66- 200407297 (62) [5^說明續ΐ bs); 3.69 (2H, t); 3.19 (2H, d); 2.96 (2H, t); 1.96-2.05 (5H, m); L70 (6H，q); 1.58 (6H，s)。 MS: APCI (十ve) 363, 365 (M+l)。 (iii) N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-氧基丙基）異菸鹼醯胺在N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-羥基丙基）異菸鹼醯胺 (0.12克，0.33毫莫耳）（實例14(ii))於無水二氯甲烷（1〇毫升）中之攪拌溶液内加入戴斯-馬丁（Dess-Martin)過碘烷（〇.丨4克，0.33毫莫弄）。生成之混合物在室溫攪拌4小時。反應混合物以乙醚（2 0毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液含有硫代硫酸鈉（0.37克，於4毫升中）處理。混合物攪拌10分鐘’有機相分離；以鹽水（1 0毫升）洗；以無水硫酸鎂乾燥；過遽；以醋酸（0,30毫升）處理’濃縮。 MS: APCI (+ve) 361，363 (M+1)。 (iv) N-(l -金剛燒基甲基氣(異丙基胺基）丙基]異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽上述粗醛溶於甲醇（2毫升）中’以異丙基胺（0.084毫升’ 〇 99毫莫尋）與醋酸（0·1〇毫升）處理。混合物在周圍溫度攪摔1 〇分鐘，然後三乙醯氧基硼氩化鈉（〇·14克，〇·66毫莫耳）加入。反應混合物攪拌20小時，濃縮，殘餘物溶於醋酸乙 S旨（2 0毫升）中。有機相以碳酸氫鈉之飽和溶液（1 〇毫升），涵水（1 0毫升）洗；以無水硫酸鎂乾燥；過濾，濃縮，獲得油狀物（0.118克）°粗化合物溶於二氣甲燒（5毫升）中；以無水氣化氮於丨，4-二氧六圜中（4Ν，0·4毫升）處理，在10分鐘後濃縮。殘餘物由二氯甲烷（20毫升）中過濾，獲得標題化 200407297 (63) 發明說明續頁合物（0.098克），呈白色固體。 [H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61-8.51 (3Η, m); 3.32-3.26 (1Η, m); 2.95-2.84 (6H, m); 2.05-2.00 (2H, m); 1.98 (3H, s); 1.68 (6H, q); 1·59 (6H, s); 1·22 (6H，d)。 MS: APCI ( + ve) 404, 406 (M+l)。實例1 5 〜（1-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(23)-2-羥基丙基]胺基}丙基）異於驗醯胺，二鹽酸鹽

OH

以實例14(iv)所示之方法及使用（2S)-1-胺基丙-2-醇，獲得化合物N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(2S)-2-羥基丙基] 胺基}丙基）異菸鹼醯胺，呈油狀。以製備性逆相HPLC純化。分離之物質（0.081克）溶於氯化氫於1,4-二氧六圜中之溶液（1毫升4M溶液），濃縮，獲得標題化合物，呈無色粉末 (0.091 克）。 NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (1H, bs); 8.71 (1H, bs); 8.60 (1H, s); 8.56 (1H, t); 3.99-3.94 (1H, m); 2.95-2.94 (5H, m); 2.85 (2H, t); 2.76-2.70 (1H, m); 2.10-2.02 (2H, m); 1.95 (3H, s); 1.64 (6H, q); -68- 200407297 (64) 發明說明續頁 1.52 (6H，s); 1·10 (3H，d)。 MS: APCI ( + ve) 420, 422 (M+1)。實例1 6 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]胺基} 丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

以實例14(iv)所示之方法及使用（2R)-3-胺基丙-1,2-二醇，獲得化合物N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，呈油狀。殘餘物在矽膠上層析純化，以二氣甲烷：甲醇：氨（1 0 : 1 : 1)溶離。分離之物質溶於二氯甲烷中，以氯化氫於1，4-二氧六圜中之溶液（1毫升4 Μ溶液）處理，濃縮，獲得標題化合物，呈無色粉末（0.098克）。 !H NMR (400MHz，CD3OD) δ 8.65-8.62 (2Η，m); 7.44 (1Η，s); 3.90-3.87 (1Η, m), 3.55 (2H, dq); 3.20-2.97 (8H, m); 2.18-2.11 (2H, m); 1.99 (3H，s); 1.73 (6H，q); 1.62 (6H，s)。 MS: APCI ( + ve) 436, 438 (M+1)。熔點：217-219°C。 -69- 200407297 (65) 發明說明續頁實例1 7 N-U-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]胺基} 丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

OH

以實例14(iv)所示之方法及使用（2S)-3-胺基丙-1,2-二醇，獲得化合物N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，呈油狀。殘餘物在矽膠上層析純化，以二氯T烷：甲醇··氨（1 0 : 1 : 1)溶離。分離之物質溶於二氯甲烷中，以氣化氫於1，4-二氧六圜中之溶液（1毫升4M溶液）處理，濃縮，獲得標題化合物，呈無色粉末（0.057克）。 lH NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.64 (2Η, s); 7.45 (1Η, s); 3.92-3.89 (1H, m); 3.55 (2H, dq); 3.20-2.97 (8H, m); 2.18-2.11 (2H, m); 1.99 (3H，s); 1·73 (6H，q); 1·62 (6H, s” MS: APCI ( + ve) 436, 438 (M+l)。實例1 8 〜（1-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(4-甲基環己基）胺基]丙基} 異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽 -70- 200407297 (66)

發明說明續頁以實例14(iv)所示之方法及使用4-胺基環己醇，獲得標題化合物N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-{3-[(4-甲基環己基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，呈油狀。以製備性逆相HPLC純化。分離之物質（0.022克）溶於二氯甲烷中，以氯化氫於1，4-二氧六圜中之溶液（1毫升4M溶液）處理，濃縮，獲得標題化合物，呈無色粉末（0.025克）。 lH NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63 (1Η, s); 7.39 (1H, s); 3.61-3.58 (1H，m); 3.10-3.01 (5H，m); 2.96 (2H，t); 2.19-2.00 (5H，m); 1.70 (6H，q); 1.64 (6H，s); 1.47-1.30 (8H，m)。 MS: APCI ( + ve) 460, 462 (M+l) 0 熔點：242-244°C。實例1 9 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-{3-[(2-羥基-2-甲基丙基）胺基] 丙基}異菸鹼醯胺二鹽酸鹽 Η 200407297 (67) 發明說明續頁以實例14(iv)所示之方法及使用1-胺基-2 -甲基丙·2-醇，獲得題化合物N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(2-羥基-2-甲基丙基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，呈油狀。以製備性逆相HPLC純化。分離之物質（0.015克）溶於二氯甲烷中，以氣化氫於1，4-二氧六圜中之溶液（1毫升4Μ溶液）處理，濃縮，獲得標題化合物，呈無色粉木（0.0 19克）。 lH NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.65 (1Η, s); 7.44 (iH, s); 3.16-3.09 (4H, m); 3.01 (4H, t); 2.21-2.16 (2H, m); 2.00 (3H, s); 1.75 (6H, q); 1·64 (6H，d); 1.33 (6H，s)。 MS: APCI ( + ve) 434, 436 (M+l)。熔點：236-238°C。實例20 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(1R)-1-(羥基甲基）-2-甲基丙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

以實例14(iv)所示之方法及使用（2R)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇，獲得化合物N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(lR)-l-(羥基甲基）-2 -甲基丙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，呈油狀。以製備性逆相HPLC純化。分離之物質（0.065克）溶於二氯甲烷中 -72- 200407297 (68) 發明說明續頁，以氣化氫於丨，4-二氧六圜中之溶液（1毫升4M;容液）處理，濃縮，獲得標題化合物，呈無色粉木（0.071克）° lH NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 8·60 (1H，s); 8.54 (1H，bt)，8·36 (1H， bs); 7.36 (1Η，s); 3·72·3·68 (1Η，m); 3.63-3·57 (2Η，m); 3·16·3·04 (2H, bm); 2.94 (2H, d); 2.87 (2H, t); 2.11-2.02 (4H, m)： 1.95 (3H, s); 1·64 (6H，q); 1.52 (6H，s); 0.98 (3H，d); 0.94 (3H，d) ° MS: APCI (+ve) 448, 450 (M+l) 〇

實例2 i &(1-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[2-(甲基胺基）乙基]胺基} 丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

以實例14(iv)所示之方法及使用2·胺基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯，獲得2-{[3-(4-{[(1-金剛坑基甲基）胺基]羰基} 〇-氯吡啶-2-基）丙基]胺基}乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯，呈油狀。該油（0.118克）溶於二氣甲淀中’以無水氣化氫於丨，4-二氧六圜中（4 N，1毫升）處理，在2小時後濃縮，獲得去保護之物質。殘餘物由二氯甲·坑（3愛升）中再結晶，獲得標題化合物（0.035克）’呈白色固體。 lH NMR (300MHz, CD3〇D) δ 8.71 (1Η, s); 7.54 (1H, s); 3.43 (4H, s)； -73- 200407297 (69) 發明說明績頁 3.22-3.17 (4H, m); 3.09-3.02 (4H, m); 2.8i (3H, s); 2.24-2.19 (2H, m); 2·01 (3H，s); 1.75 (6H，q); 1·64 (6H，s) o MS: APCI ( + ve) 419, 421 (M+l)。熔點：216-219°C。實例22 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[3-(甲基胺基）丙基]胺基} 丙基）異菸鹼醯胺雙（三氟醋酸鹽）

以實例14(iv)所示之方法及使用3·胺基丙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯，獲得3-{[3-(4-{[(1-金剛烷基甲基）胺基]羰基} -5-氯吡啶-2-基）丙基]胺基}乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯，呈油狀。該油（0.121克）溶於二氣甲烷中，以無水氯化氫於1，4-二氧六圜中（4N，1毫升）處理，在2小時後濃縮，獲得去保護之物質。殘餘物以製備性逆相HPLC純化，獲得標題化合物（0.028克），呈白色固體。 NMR (400MHz，CD3OD) δ 8·57 (1H，s); 7·33 (1H，s); 3.13-3.06 (8Η, m); 2.93 (2Η, t); 2.72 (3H, s); 2.16-2.05 (4H, m); 1.98 (3H, s); 1.75 (6H，q); 1.62 (6H，s)。 MS: APCI ( + ve) 433, 435 (M+l)。 -74· 200407297 (70) 發明說明續頁熔點：210-21 2°C。實例2 3 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-[3-({2-[(2-羥基乙基）胺基]乙基} 胺基）丙基]異菸鹼醯胺二鹽酸鹽

以實例14(iv)所示之方法及使用2-胺基乙基（2-羥基乙基）胺基甲酸第三丁酯，獲得2-{[3-(4-{[(1-金剛烷基甲基）胺基] 羰基}-5-氯吡啶-2-基）丙基]胺基}乙基（2-羥基乙基）胺基甲酸第三丁酯，呈油狀。該油（0.062克）溶於二氯甲烷中，以無水氯化氫於1，4-二氧六圜中（4N，1毫升）處理，在2小時後濃縮，獲得去保護之物質。殘餘物由二氯甲烷（3毫升）中再結晶，獲得標題化合物（0.006克），呈白色固體。 lH NMR (300MHz, CD3〇D) δ 8.61 (1Η, s); 7.39 (1H, s); 3.86 (2H, t); 3.47 (4H, t); 3.27-3.16 (4H, m); 3.10-3.08 (2H, m); 2.99 (2H, t); 2.22-2.17 (2H，m); 2.01 (3H，s); 1.75 (6H，q); 1.64 (6H，d)。 MS: APCI ( + ve) 449, 451 (M+l) o 熔點：23 1-233°C。實例24 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[2-(二乙基胺基）乙基]胺基} 200407297 (71) 發明說明續頁丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

以實例14(iv)所示之方法及使用N，N-二乙基-1，2-二胺，獲得標題化合物N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯- 2-(3-{[2-(二乙基胺基）乙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，呈油狀。以製備性逆相 HPLC純化。分離之物質（0.057克）溶於二氯甲烷中，以氯化氫於1,4-二氧六圜中之溶液（1毫升4M溶液）處理，濃縮，獲得標題化合物，呈無色粉末（0.062克）。 lH NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.62 (1Η, s); 7.43 (1H, s); 3.51 (4H, s);

3.35-3.31 (2H, m); 3.18 (2H, t); 3.08 (2H, s); 2.99 (2H, t); 2.21-2.17 (2H，m); 1.99 (3H，s); 1.74 (6H，q); 1.63 (6H，s)。 MS: APCI ( + ve) 461，463 (M+l)。實例2 5 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{〇羥基-1-(羥基甲基）乙基] 胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

-76- 200407297 (72) 發明說明續頁以實例14(iv)所示之方法及使用2-胺基丙-1，3-二醇，獲得標題化合物N-(N金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[2-羥基-1-(羥基甲基）乙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，呈油狀。以製備性逆相HPLC純化。分離之物質（0.072克）溶於二氯甲烷中，以氣化氫於1，4-二氧六圜中之溶液（1毫升4M溶液）處理，濃縮，獲得標題化合物，呈無色粉末（0.080克）。 {H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.61 (1Η, s); 7.40 (1H, s); 3.80 (2H, dd); 3.73 (2H, dd); 3.19 (2H, t); 3.07 (2H, s); 2.99 (2H, t); 2.19-2.11 (2H，m); 1.98 (3H，s); 1.73 (6H, q); 1.61 (6H, s)。 MS: APCI ( + ve) 436, 438 (M+l)。熔點：201-203°C。實例2 6 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣·2-{3-[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

以實例14(iv)所示之方法及使用2-(甲基胺基）乙醇，獲得標題化合物N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-{3-[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，呈油狀。以製備性逆相HPLC • 77· 200407297 (73) 發明說明續頁純化。分離之物質（0.061克）溶於二氣甲烷中，以氯化氫於 1，4-二氧六圜中之溶液（1毫升4 Μ溶液）處理，濃縮，獲得標題化合物，呈白色粉末（0.069克）。 !H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.64 (2Η, bs); 7.46 (1Η, s); 3.87-3.84 (2H, m); 3.39-3.16 (4H, m); 3.07 (2H, s); 2.99 (2H, t); 2.91 (3H, s); 2.24-2.16 (2H，m); 1.98 (3H，s); 1·73 (6H，q); 1·61 (6H，s)。 MS: APCI ( + ve) 420, 422 (M+l)。

熔點：206-208°C。實例2 7 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(3·羥基-2,2-二甲基丙基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

以實例14(iv)所示之方法及使用3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇，獲得標題化合物N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣·2-{3-[(3-羥基 -2,2·二甲基丙基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，呈油狀。上述化合物（0.1 22克）溶於二氯甲烷中，以無水氯氫於1，4-二氧六圜中（4Ν，0.4毫升）處理，在1 0分鐘後濃縮。殘餘物以二氯甲烷（20毫升）過濾，獲得標題化合物（0.091克），呈固體。 -78- 200407297 (74) 發明說明續頁? lH NMR (300MHz, CD3〇D) δ 8.66 (1H, s); 7.44 (1H, s); 3.49 (2H, s); 3.13-3.08 (4H, m); 3.01-2.96 (4H, m); 2.23-2.12 (2H, m); 2.00 (3H, s); 1.75 (6H，q); 1·64 (6H，d); 1·05 (6H，s)。 MS: APCI (+ve) 448, 450 (M+l)。實例28 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(2R)-2-羥基丙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

OH Η ：

以實例14(iv)所示之方法及使用（2R)-1-胺基丙-2-醇，獲得化合物N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(2R)-2-羥基丙基] 胺基}丙基）異菸鹼醯胺，呈油狀。上述化合物（0.062克）溶於二氯甲烷中，以無水氯氫於1,4-二氧六圜中（4N，0.4毫升）處理，在1 0分鐘後濃縮。殘餘物以二氯甲烷（1 0毫升）過濾，獲得標題化合物（0.033克），呈固體。 lH NMR (400MHz, CD3〇D) δ 8.57 (2H bs); 7.35 (1H, s); 4.04-3.96 (1H, m); 3.10-3.06 (4H, m); 2.95 (2H, t); 2.85 (2H, t); 2.16-2.10 (2H, m); 1.98 (3H, s); 1.73 (6H，q); 1·62 (6H，s); 1·21 (3H，d)。 MS: APCI ( + ve) 420, 422 (M+l) 0 -79· 200407297 (75) 發明說明續頁熔點：224-226°C。實例29 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-({[3-(甲基胺基）丙基]胺基}甲基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

(i) N-(N金剛烷基甲基）-5-氯-2-乙烯基異菸鹼醯胺〜（1-金剛烷基甲基）-2,5-二氣異菸鹼醯胺（2.32克）及三丁基（乙晞基）錫烷（2·61克）於無水N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）中在室溫於氮下一起攪拌。然後以2,6-二第三丁基-4-甲基酚之幾個結晶及二氣[雙（三苯膦）]鈀（11)(0.24克）處理。反應混合物加熱至8 0 °C歷4小時，然後冷卻至室溫。混合物倒入醋酸乙酯（5 0毫升）中，以水（2 X 2 5毫升），然後鹽水 (3 0毫升）洗。有機相以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以醋酸乙酯：二氯甲烷 (1:20)溶離，獲得次標題化合物（2.21克）。 lH NMR (300MHz, CDC13) δ 8.58 (1Η, s); 7.62 (1H, s); 6.79 (1H, dd); 6.36 (1H, bs); 6.25 (1H, dd); 5.56 (1H, dd); 3.19 (2H, d); 1.98 (3H，s); 1.70 (6H，q); 1.59 (6H，s)。 MS: APCI ( + ve) 33 1, 333 (M+l)。 -80- 200407297 (76) 發明說明續頁 (ii) N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-f酿基異於驗S龜胺 N-(l -金剛烷基甲基）-5-氣-2-乙晞基異於驗醯胺（實例 29(i))(1.70克）溶於二氯甲烷（50毫升）中’以酷酸（1毫升）處理，在氮下冷卻至_78°C^臭氧冒泡通入生成之溶液2小時，並維持溫度。然後氮冒泡通入溶液1 0分鐘，二甲基硫（2 毫升）加入。溶液加熱至室溫，以碳酸氫納（2 x 10愛升）及鹽水（3 0毫升）洗；有機相以無水硫酸錢乾燥’過滤’ 濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以醋酸乙醋：二氯甲烷（1 : 2 0)溶離，獲得次標題化合物（1 ·13克 lH NMR (300MHz, CDC13) δ 10.06 (1Η, s); 8.81 (1H, s); 8.15 (1H, s); 6.20 (1H, bs); 3.17 (2H, d); 2.02 (3H, s); 1.70 (6H, q); 1.58 (6H, s) 0 MS: APCI (+ve) 333，335 (M+l) 0 (iii) N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-({[3-(甲基胺基）丙基]胺基} 甲基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-甲醯基異終驗酿胺（實例 29(H)) (0.2克）溶於甲醇（10毫升）中，3-胺基丙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯（〇·39克）與醋酸（0.2毫升）一起加入°混合物在周圍溫度攪拌1 5分鐘，然後三乙醯氧基硼氫化鈉（0.25 克）加入，反應混合物攪拌20小時，濃縮’殘餘物分配於 2 Μ鹽酸水溶液（1 〇毫升）及醋酸乙酯（1 0耄升）之間。各層分離，有機相再以2Ν鹽酸（2x10毫升）萃取。合併疋水萃取物以5 Μ氫氧化銨水溶液鹼化，萃取入醋酸乙酿（2 Χ 2 5 毫升）中，合併之萃取物以無水硫酸鎂乾燥’過遽’ -81 - 200407297 (77) 發明說明續頁濃縮。殘餘物溶於二氣甲烷中，以無水氯化氫於1，4- · 二氧六圜中（4N，1毫升）處理，在2小時後濃縮，獲得去保護之物質。殘餘物由二氯甲烷（1 0毫升）中再結晶，獲得標題化合物（0.110克）。 !H NMR (300MHz, CD3〇D) δ 8.75 (1Η, s); 8.67 (1H, bt); 7.56 (1H, s); 4.48 (2H, s); 3.27 (2H, t); 3.18-3.09 (4H, m); 2.75 (3H, s); 2.25-2.15 (2H, m); 2.01 (3H，s); 1.76 (6H，q); 1.65 (6H, s)。 MS: APCI ( + ve) 405, 407 (M+l)。熔點：285-287°C a 實例3 0 N-U-金剛烷基甲基）-5-氣-2-[({2-[(2-羥基乙基）胺基]乙基}胺基）甲基]異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

以實例29(iii)所示之方法及使用2-胺基乙基（2-羥基乙基）胺基甲酸第三丁酯，獲得2-{[(4-{[(1-金剛烷基甲基）胺基] 羰基}-5-氯吡啶-2-基）甲基]胺基}乙基（2-羥基乙基）胺基甲酸第三丁 g旨，呈油狀。該油溶於二氣甲、j：完中，以無水氣化氫於1，4-二氧六圜中（4N，1毫升）處理，在2小時後濃縮，獲得去保護之物質。殘餘物由二氣甲烷（5毫升）中再結 -82- 200407297 (78) 發明說明續頁晶，獲得標題化合物（0.118克），呈白色固體。， !H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.76 (1Η, s); 8.64 (1H, t); 7.55 (1H, s); 4.51 (2H, s); 3.85-3.83 (2H, m); 3.57-3.32 (4H, m); 3.23-3.21 (2H, m); 3.08 (2H，d); 1·99 (3H, s); 1.74 (6H，q); 1·62 (6H，s)。 MS: APCI ( + ve) 421，423 (M+l)。熔點：289-292°C。實例3 1 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-({[2-(甲基胺基）乙基]胺基}甲基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

以實例2 9 (i i i)所示之方法及使用2 -胺基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯，獲得2-{[(4-{[(1-金剛虎基甲基）胺基]談基} -5-氯吡啶-2-基）甲基]胺基}乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯，呈油狀。該油溶於二氯甲烷中，以無水氣化氫於丨，4-二氧六圜中（4 N，1毫升）處理，在3小時後濃縮，獲得去保護之物質。以製備性逆相HPLC純化。然後化合物（0.058克）溶於二氯甲烷中，以無水氣化氫於I，4·二氧六圜中（4N，0·4 毫升）處理，在1 〇分鐘後濃縮，獲得所欲化合物，呈白色固體（0.062克）。 -83 - 200407297 (79) 發明說明續頁 *H NMR (400MHz, CD3〇D) δ 8.73 (1H, s); 8.66 (1H, t); 7.55 (1H, sj; 4.54 (2H, s); 3.58-3.55 (2H, m); 3.50-3.47 (2H, m); 3.08 (2H, d); 2.81 (3H，s); 1.99 (3H, s); 1.74 (6H，q); 1.63 (6H, s) 0 MS: APCI ( + ve) 391，393 (M+l)。熔點：259-262°C。實例3 2 N-(N金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(2-羥基乙基）胺基]乙基}異菸鹼酿胺，二鹽酸鹽

N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-乙烯基異菸鹼醯胺（0.37毫莫耳，125毫克）（實例29(i))溶於甲醇（1毫升），異丙醇（1毫升），及醋酸（1毫升）之混合物中。生成之溶液以2 -胺基乙醇 (1毫升）處理，加熱至100°C歷1 8小時。溶液冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉溶液（2 0毫升）中，以二氯甲烷（2 X 2 0毫升）萃取。合併之有機萃取物以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以甲醇：二氯甲烷：氨（10 :30:0.1)溶離。分離之物質溶於氣化氫於1,4-二氧陸圜中之溶液（1毫升4 Μ溶液）内，濃縮，獲得標題化合物，呈無色粉末（0.027克）。 -84- 200407297 (80) 發明說明續頁 {H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (2H, m); 8.62 (1H, s); 8.55 (1R, t); 7.41 (1H, s); 3.68 (2H, t); 3.32 (2H, m); 3.20 (2H, m); 3.04 (2H, m); 2.95 (2H，d); 1.95 (3H，m); 1.71-1.57 (6H，m); 1.53 (6H，m)。 MS: APCI ( + ve) 392, 394 (M+l)。熔點：242-244°C。實例3 3

N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(3-羥基丙基）胺基]乙基}異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽

N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-乙烯基異菸鹼醯胺（0.37毫莫耳，125毫克）（實例29(i))溶於甲醇（1毫升），異丙醇（1毫升），及醋酸（1毫升）之混合物中。生成之溶液以3 ·胺基丙醇 (1毫升）處理，加熱至100°C歷1 8小時。溶液冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉溶液（2 0毫升）中，以二氣甲烷（2 X 2 0毫升）萃取。合併之有機萃取物以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以甲醇：二氣甲烷：氨（1 0 : 3 0 : 0.1 )溶離。分離之物質溶於氯化氫於1,4-二氧陸圜中之溶液（1毫升4 Μ溶液）内，濃縮，獲得標題化合物，呈無色粉末（0.025克）。 -85- 200407297 (81) 發明說明績頁 lH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (2H, m); 8.62 (1H, s); 8.54^ (lH,t); 743 (1H, s); 3.50 (2H, t); 3.30 (2H, m); 3.17 (2H, m); 3.02 (2H，m); 2.95 (2H，d); 1.95 (3H，d); 1.78 (2H，五重線）；L71·1.57 (6 H，m); 1 · 5 3 (6 H，m) o MS: APCI ( + ve) 406, 408 (M+l)。熔點：240-242°C。實例34 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-[3-(甲基胺基）丙基]異菸驗酿胺，鹽酸鹽

烯丙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯（0.27克）於9-硼（boroa)雙環[3.3.1]壬烷（6.24毫升於四氫呋喃中之0.5M溶液）中之溶液在回流於氮下加熱4小時。溶液冷卻至0 °C ’罐酸卸㈠· 5 毫升於水中之3 Μ溶液）加入。混合物攪摔1 5分鐘，N - (1 -金剛烷基甲基）-2-溴-5-氣異菸鹼醯胺（實例〖（ii))(0.50克）及二氣[1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵（ferrocenyl)]把（Π)(0·045 克）於無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（4毫升）中之溶液加入。混合物在6 0 °C於氮下加熱3小時，以飽和鹽水（2 5毫升）稀釋，萃取入醋酸乙醋（3 X 2 5毫升）中。合併之萃取物以無水硫 -86- 200407297 (82) 發明說明續頁

酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在碎膠上層析純化，以異己烷：醋酸乙酯（6: 1至1.5: 1 )溶離。分離之物質（0.50 克）溶於氯化氫於1，4-二氧陸圜中之溶液（10毫升4M溶液），濃縮；生成之固體由1，4-二氧六圜/甲醇中再結晶，固體以過濾收集，獲得標題化合物（0.19克），呈無色粉末。 lH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (2Η,寬）；8.60 (1Η，s); 8.53 (1Η, t); 7.35 (1H, s); 2.95-2.82 (6H5 m); 2.02 (2H, q); i.95 (3H, s); 1·64 (6H，q); 1.52 (6H，s)。 MS: APCI ( + ve) 378/376 (M+l) 熔點：210-212°C。實例3 5 N-(l-金剛烷基甲基）-5-溴-2-{[(2S)-2-羥基-3-(甲基胺基）丙基]氧基}異菸鹼醯胺

(i) N-(l-金剛烷基甲基溴-2-甲氧基異菸鹼醯胺正丁基鋰（2.51毫升於己烷中之2.5Μ溶液）加入二異丙基胺（0.88毫升）於無水四氫呋喃（1 5毫升）中在-65°C。在此溶液中於-65°C逐滴加入5-溴-2-甲氧基吡啶（0.82毫升）於無水四氫呋喃（1 0毫升）中之溶液歷3 0分鐘。然後1 -金剛烷基甲基 -87- 200407297 (83) 發明說明續頁異氰酸酯（1克）於無水四氫呋喃（1 0毫升）中之溶液在-65 °C 以小份加入歷3 0分鐘。反應混合物加熱至0 °C，以飽和鹽水（2 0毫升）稀釋，萃取入醋酸乙酯（3 X 2 0毫升）中。合併之萃取物以無水硫酸鈉乾燥，過滤，濃縮。殘餘物在矽膠上層析純化，以二氣甲烷：丙酮（1 9 : 1至2.5: 1 )溶離，獲得次標題化合物（1.1克），呈無色粉末。 MS: APCI ( + ve) 38 1/379 (M+1) (ii) N-(l-金剛烷基甲基）-5-溴-2-羥基異菸鹼醯胺碘化鈉（0.48克）加入三甲基矽烷基氯（0.41毫升）於乙腈 (30毫升）中之溶液内，混合物攪拌1小時。然後N-(l-金剛烷基甲基）-5-溴-2-甲氧基異菸鹼醯胺（0.94克）（實例35(i))加入，反應混合物在6 0 °C於氮下加熱3小時。反應混合物以水（150毫升）稀釋，生成之固體以過濾收集，以乙醇/甲苯共沸乾燥。固體以乙醚碾製，以過濾收集，獲得次標題化合物（0.70克）。 (iii) N-(l-金剛烷基甲基）-5-溴-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基-甲氧基]異菸鹼醯胺 (S)-縮水硝基苯磺酸甘油酯（0.29克），碳酸絶（1.82克），及 N-(l-金剛烷基甲基）-5-溴-2-羥基異菸鹼醯胺（0.41克）（實例 35(ii))於無水N，N-二甲基甲醯胺（6毫升）中之懸浮液在60°C 於氮下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，以水（5 0毫升）稀釋，萃取入醋酸乙酯（3 X 2 0毫升）中。合併之萃取物以無水硫酸鈉乾燥，過漉，濃縮。殘餘物在碎膠上層析純化，以二氯甲烷：醋酸乙酯（4 : 1至0 : 1 )溶離，獲得次 200407297 (84) 發明說明續頁標題化合物（0·12克）。 MS: APCI (+ve) 423/421 (Μ+1) (iv) N-(l-金剛烷基甲基）-5-溴-2-{[(2S)-2-羥基-3-(甲基胺基）丙基]氧基}異菸鹼醯胺 N-(l-金剛烷基甲基）-5-溴-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基] 異菸鹼醯胺（0.12克）（實例35(iii))，40%甲胺水溶液（4毫升），及1，4-二氧六圜（4毫升）之混合物攪拌4小時。反應混合物濃縮，殘餘物在矽膠上層析純化，以醋酸乙酯：乙醇： 0.880氨溶液（4: 1 :0.1至1.5:1:0.1)溶離。分離之物質溶於氯化氫於1，4-二氧六圜中之溶液（1 0毫升4 Μ溶液），濃縮，獲得標題化合物（0.039克）。 lH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (1Η,寬）；8·60 (1Η，寬）； 8·49(1Η，t); 8.36 (1H，s); 6·83 (1H，s); 5.87 (1H，d); 4.3-4.1 (3H，m); 2·92 (2H，d); 2·57 (3H，寬三重線）；1.94 (3H，s); 1.64 (6H，q); 1.52 (6H，s” MS: APCI ( + ve) 454/452 (M+l) 實例36 N-(l-金剛烷基甲基）-2-( {3-[雙（3-羥基丙基）胺基]丙基}胺基）-3-氯異於驗酿胺，二鹽酸鹽

⑴ 3-[(4-{[(1-金剛烷基甲基）胺基]羰基}-3-氯吡啶-2-基） 200407297 (85) 發明說明續頁胺基]丙基胺基甲酸第三丁酯 N-(l-金剛烷基甲基）-2,3-二氯異菸鹼醯胺（0.4克）及3-胺基丙基胺基甲酸第三丁酯（0.4克）於DMSO (4毫升）中在一個密管中於160 °C加熱5小時。醋酸乙酯加入，溶液以 NaHC〇3溶液，水，KHS04溶液，及水洗。溶液乾燥，溶劑蒸發。生成之油進行急驟層析，使用醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，獲得標題化合物，呈無色油（〇 · 4 1克）。 MS (ES + ) 477, 479 (ii) N-(l-金岡Γ烷基甲基）-2-[(3-胺基丙基）胺基卜3-氣異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽 3-[(4-{[(1-金剛烷基甲基）胺基]羰基}-3-氣吡啶-2-基）胺基]丙基胺基甲酸第三丁酯（0.41克）（實例36(i))於甲醇（15毫升）中以HC1於1,4-二氧六圜中之溶液（4毫升）處理，混合物在室溫擾摔1 8小時。溶液蒸發。甲醇加入，溶液蒸發，獲得標題化合物，呈淡黃色固體。 MS (ES + ) 377, 379 (ii) N-(l-金剛烷基甲基）-2-[{3-[雙（3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙基）胺基]丙基}胺基）-3 -氣異菸鹼醯胺在金剛烷基甲基）-2-[(3-胺基丙基）胺基]-3-氣異菸鹼醯胺（0.32克）（實例36(ii))及3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙醛（0· 16克）於二氣甲烷（1 5毫升）中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（0.18克）。混合物在室溫攪拌18小時。NaHCO3 溶液加入，產物萃取入二氣甲纟完中。溶液乾燥，溶劑蒸發。急驟層析，使用NH3/MeOH/CH2Cl2作為溶離劑，獲得標題 200407297 (86) 發明說明續頁化合物，呈無色油。 (iv) N-(l-金剛烷基甲基）-2-( {3-[雙（3-羥基丙基）胺基]丙基} 胺基）-3-氯異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽 N-(l-金剛烷基甲基）-2-[{3-[雙（3-{[第三丁基（二甲.基）矽烷基]氧基}丙基）胺基]丙基}胺基）-3 -氣異菸鹼醯胺（實例 3 6(iii))於甲醇（5毫升）中以HC1於1，4-二氧六圜中（3毫升）處理。混合物在溫攪拌3小時。溶劑蒸發。產物以逆相HPLC 純化，使用NH3/H20/CH3CN作為溶離劑。生成之油於甲醇中以醚HC1處理，溶劑蒸發，獲得標題化合物，呈白色固體（0.14克）。 !H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (1Η, t), 8.10 (1H, d), 6.86 (1H, d)，3.65-3.74 (6H，m)，3.30-3.36 (6H，m)，3·075 (2H，d)，2·12·2·22 (2H，m)，1·93-2·02 (7H，m)，1·77 (3H，d)，1.69 (3H，d)，1·62 (6H，s)。 MS (APCI + ) 493, 495 [M + H] + 藥理學分析某些化合物如苯甲醯基苯甲醯基腺荅三磷酸（bbATP)已知為P2X?受體之激動劑，進行細胞膜中孔之形成（Drug Development Research (1996) 37(3)· ρ· 126、。因此，當該受體使用bbATP在溴化乙錠（ethidium)(—種螢光DNA探針）存在下活化時，測得細胞内D N A結合之溴化乙錠之營光增加。該螢光增加可用作P2X?受體活化之測量，因此可定量一種化合物對於P2X7受體之作用。以此方式，測試各實例之標題化合物對於？2乂7受體之拮抗劑活性。因此，試驗係在9 6井平底微滴定板中進行，各 200407297 (87) 發明說明續頁井裝入250微升測試溶液，包含200微升THP-1細胞（2.5 X I# 個細胞/毫升）含有1〇·4Μ溴化乙錠之懸浮液，25微升高鉀缓衝溶液含有10·5Μ bbATP，及25微升高鉀緩衝溶液含有3 X 1〇_5Μ試驗化合物。該板覆蓋一塑膠片，在37。(：培育1小時。然後該板在一個Perkin-Elmer螢光板讀取器中，激發520 nm ，發射595 nm ’光柵（sUt)寬度：EX 15 nm，Em 20 nm讀取。為比較目的，分別使用bbATP (―種P2X7受體激動劑）及心醛5-磷酸（一種P2X?拮抗劑、认·丄·

)於試驗中作為對照。由所獲得之讀數，計算各試驗化合物、 <。〖(：⑼值，此值為試驗化合物減少bbATP激動劑活性50% & 斤需濃度之負對數值。各實例化合物顯示拮抗劑活性，氣士、有piC5。值>4.50。例如，實例1 2 及實例2 6之化合物分別具古、$ Ρπ5〇值 7.1 及 7.8。

Claims

200407297 拾、申請專利範圍 1. 一種下式之化合物

其中m表1，2或3 ; 各R1獨立表一個氫或鹵素原子； A 表 C(0)NH，或 NHC(O); Ar表一個下列基

R2及R3之一表鹵素，硝基，胺基，羥基，或一個基選自 (i) C「C6烷基選擇性經至少一個鹵素原子取代，（ii) C3-C8 環烷基…（iii) <：「(：6烷氧基選擇性經至少一個鹵素原子取代，及（iv) C3-C8環烷基氧基，R2及R3之另一表一個氫或鹵素原子； R4表一個下式之基 200407297 申請專利範圍續頁 >R5^ R。 I - N、 (V); X表一個氧或硫原子或一個>N-R8基； η為0或1 ; 115表Ci-Cs烷基，其可選擇性經至少一個選自羥基，鹵素，及（^-匕烷氧基之取代基取代； R6及R7各獨立表一個氫原子，（^-(：6烷基（選擇性經至少一個選自羥基，鹵素，（：！-(：6烷氧基及（二hCVCU烷基胺基（本身選擇性經至少一個羥基取代）之取代基取代），或C3-C8環烷基（選擇性經至少一個選自羥基，鹵素及 C「C6烷氧基之取代基取代）； R8表一個氫原子，或CrC5烷基，其可選擇性經至少一個選自羥基，鹵素，及Ci-Ce烷氧基之取代基取代；但是： (a) 當η為0時，A為NHC(O)，及 (b) 當η為1，X表氧，及A為C(0)NH時，R6及R7不同時表一個氫原子，或不同時表一個未經取代之CrG 烷基，或當R6及R7之一表一個氫原子時，R6及R7之另一不表一個未經取代之CrCs烷基；及 (c) 當η為1，X表氧，硫，或〉NH，及A為NHC(O)時，R6 及R7不同時表一個氫原子，或不同時表一個未經取代之C「C6烷基，或當R6及R7之一表一個氫原子時，R6及R7之一不表一個未經取代之CrC6烷基或 -CH2CH2OH ; 200407297 申請專利範圍續頁或其醫藥可接受鹽或溶劑化物。 2.根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中 m表1，2或3 ; 各R1獨立表一個氫或鹵素子； A 表 C(0)NH，或 NHC(O); Ar表一個下列基

(Π) R4

或

(IV) R2及R3之一表鹵素，硝基，胺基，羥基，或一個基選自 ⑴（VC6烷基選擇性經至少一個鹵素原子取代，（ii) C3-C8 環烷基，（iii) CrQ烷氧基選擇性經至少一個鹵素原子取代，及（iv) C3-C8環烷基氧基，R2及R3之另一表一個氫或鹵素原子； R4表一個下式之基 R5 RIN R 代取基代取原其之硫，基 ^ 基氧氧；戒及個 1-C1-C 一或c C 表W 5表及 X n R , 或子基 8 R » N > 個基 ri 選個一少至經性擇選可其素鹵 200407297 申請專利範圍續頁 R6，R7及R8各獨立表一個氫原子，或CVC5烷基，其可選擇性經至少一個選自羥基，鹵素，及CpC：6烷氧基之取代基取代，但是： (d) 當η為0時，A為NHC(O)，及 (e) 當η為1，X表氧，及A為C(0)NH時，R6及R7不同時表一個氫原子，或不同時表一個未經取代之烷基，或當R6及R7之一表一個氫原子時，R6及R7之另一不表一個未經取代之C「C5烷基；及 (f) 當η為1，X表氧，硫，或，及A為NHC(O)時，r6 及R7不同時表一個氫原子，或不同時表一個未經取代之CVC5烷基，或當R6及R7之一表一個氫原子時，R6及R7之另一不表一個未經取代之CrC5烷基或 -CH2CH2OH ; 或其醫藥可接受鹽或溶劑化物。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中m為1。 4·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中A 表 NHC(O)。 5·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中 Ar表式（II)或（III)之基。 6.根據申請專利範圍第5项之化合物，其中Ar表式（II)之基。 7·根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中 R2及R3之一表一個鹵素原子，R2及R3之另一表一個氫原 200407297 申請專利範圍績頁子。 8.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中η 為0 〇 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 m表1 ; 各R1表一個氫原子； A 表 NHC(O); A r表一個下列基

R4 R3、丄·· R

或 (II) (III) R2及R3之一表一個函素原子，R2及R3之另一表一個氫原子； R4表一個下式之基 (V); X表一個氧或硫原子或一個〉N-R8基； η為0或1 ; 115表（：「(：3烷基選擇性經至少一個羥基取代； R6及R7各獨立表一個氫原子，CpCs烷基（選擇性經一或二個選自羥基及（二烷基胺基（本身選擇性經至 200407297 申請專利範圍續頁少一個羥基取代）之取代基取代），或C6環烷基（經至少一個羥基取代）； R8表一個氫原子，或C2烷基經至少一個選自羥基取代。 10.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 m表1 ; 各R1表一個氫原子； A 表 NHC(O); Ar表一個下列基 D'

個氫原子； R4表一個下式之基

X表一個氧或硫原子或一個〉N-R8基； η為0或1 ; 反5表c2-c3烷基選擇性經至少一個羥基取代； R6及R7各獨立表一個氫原子，或C「C5烷基選擇性經一或二個選自羥基取代； • 6 - 200407297 申請專利範圍續頁 R8表一個氫原子，或C2烷基經至少一個羥基取代。 11. 一種化合物，係選自下列任一： ' N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙 . 基丨異菸鹼醯胺， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基丨異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-2-氣-5-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基丨菸鹼醯胺， ® N-(l-金剛烷基甲基）-2-氯-5-(3-{[(lS)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}丙基）菸鹼醯胺， N-(l-金剛烷基甲基）-2-氯-5-(3-{[(lR)-2-羥基-1 -甲基乙基]胺基}丙基）菸鹼醯胺， N-(l-金剛烷基甲基）-2-(3-胺基丙基）-5-氣異菸鹼醯胺，鹽酸鹽， N-(1 -金剛坑基甲基）-5 -氣-2-[3-(乙基胺基）丙基]異於驗醯胺，鹽酸鹽， _ N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-({2-[(3-羥基丙基）胺基]乙基}硫基）異於驗醯胺，鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(lR)-2-羥基-1 -甲基乙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， | N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(lS)-2-羥基-1-甲基乙一基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， _ N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(2-羥基乙基）胺基]丙基}異於鹼酿胺，鹽酸鹽， 200407297 申請專利範圍續頁 N-(U金剛烷基甲基）-5-氯-2·{2-[(3-羥基丙基）胺基]乙氧基丨異菸鹼醯胺，鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-({2-[(2-羥基乙基）胺基]乙基}胺基）異於驗醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-[3-(異丙基胺基）丙基]異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(2S)-2-羥基丙基]胺基 }丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， Ν-(1-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[(2R)-2,3-二羥基丙基] 胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(2S)-2,3-二羥基丙基] 胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-{3-[(4-〒基環己基）胺基] 丙基}異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(2-羥基-2-甲基丙基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣·2-(3-{[(1ΙΙ)-1-(羥基甲基）-2-甲基丙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[2-(甲基胺基）乙基]胺基丨丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[3-(甲基胺基）丙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺雙（三氟醋酸鹽）， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-[3-({2-[(2-羥基乙基）胺基] 乙基}胺基）丙基]異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， 200407297 申請專利範園續頁 N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[2-(二乙基胺基）乙基] 胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-(3-{[2-羥基-N(羥基甲基）乙基]胺基}丙基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-{3-[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基）胺基]丙基}異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-(3-{[(2R)-2-羥基丙基]胺基} 丙基）異於鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-( {[3-(甲基胺基）丙基]胺基} 甲基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-[({2-[(2-羥基乙基）胺基]乙基}胺基）甲基]異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯-2-( {[2-(甲基胺基）乙基]胺基} 甲基）異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-{3-[(2-羥基乙基）胺基]乙基丨異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氯·2-{3-[(3-羥基丙基）胺基]乙基丨異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-氣-2-[3-(甲基胺基）丙基]異菸鹼酿胺，二鹽酸鹽， N-(l-金剛烷基甲基）-5-溴-2-{[(2S)-2-羥基-3-(甲基胺基）丙基]氧基}異菸鹼醯胺， 200407297 申請專利範圍續頁 N-(l-金剛烷基甲基）-2-( {3-[雙（3-羥基丙基）胺基]丙基} 胺基）-3-氣異菸鹼醯胺，二鹽酸鹽，及其醫藥可接受鹽及溶劑化物。 12. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其包含： (i)當η為0及R5表0"12時，下式之化合物

其中R1G表-C(〇）H或-CHsL1，L1表一個離去基，及m，R1， R2及R3如式（I)中定義，或下式之化合物 R11

其中Ru表-C(〇）H或-CH2L2，L2表一個離去基，及m，R1， -10- 200407297 申請專利範圍續頁 R2及R3如式（I)中定義，或下式之化合物

其中R12表-C(0)H或-CH2L3，L3表一個離去基，及m，R1， R2及R3如式（I)中定義，與式（XIII)，HNR6R7，之化合物，其中R6及R7如式（I)中定義，當R1G，R11或R12表-C(0)H時，在還原胺化條件下反應，或當 R1G，R11 或 R12表-CHzL1，-CH2L2或-CH2L3時，在一種適合驗存在下反應；或

(ii) 當η為0，R5為（CH2)2，及R6及R7均為氫時，如上述（i) 中所定義之式（X)之化合物，其中R1G表-CHzL1，或如上述式（i)中所定義之式（XI)之化合物，其中R11表-CH2L2, 或如上述（i)中所定義之式（XII)之化合物，其中R12表 -CH2L3，與一種鹼金屬氰化物反應，然後進行氫化反應 :或 (iii) 當η為0，R5為（CH2)2，及R6及R7中至少一個不為氫時，一種如上述（ii)中所製備之化合物與至少一種式（XIV) ，RnC(0)H之化合物，其中Rn表一個選擇性經取代之（：「(：6 烷基或C3-C8環烷基，如式（I)中R6及R7定義，在還原胺化 -11 - 200407297 申請專利範圍續頁條件下反應；或 (iv)當η為0，及R5表C3-C5烷基選擇性如式（I)中定義經取代時，下式之化合物 R14

(XV) 其中R14表一個離去基，及m，R1，R2及R3如式（I)中定義，或下式之化合物

其中R15表一個離去基，及m，R1，R2及R3如式（I)中定義，或下式之化合物 -12- 200407297 申請專利範圍續頁 R

R

(XVII) 其中R16表一個離去基，及m，R1，R2及R3如式（I)中定義與下式之化合物反應

(XVIII) 其中1?^表Ci-C;烷基選擇性經取代，如式（I)中R5定義，及R6及R7如式（I)中定義，然後進行氫化反應；或 (v) 當η為0，及115表C3-C5烷基選擇性如式（I)中定義經取代時，式（XV)，（XVI)或（XVII)之化合物，如上述（iv)中定義，與下式之化合物反應 OH ^ (XIX) 其中R5:如上述（iv)中式（XVIII)中定義，然後進行氫化反應，然後進行氧化反應，然後與式（XIII)之化合物，如上述（i)中定義，在還原胺化條件下反應；或 (vi) 當η為1及X為氧或〉N-R8時，下式之化合物 -13- 200407297 申請專利範圍續頁 R17

(XX) 其中R17表一個離去基，及n^A，！^，R2及R3如式（I)中定義，或春下式之化合物 R18

其中R18表一個離去基，及R2及R3如式（I)中定義，或下式之化合物

-14· 200407297 申請專利範圍續頁其中R19表一個離去基，及m，A，R1，R2及R3如式（I)中定義，與下式之化合物反應 (XXIII) Η人R5 其中X’表氧或>N-R8，及R5，R6，R7及R8如式（I)中定義；或 (vii)當A為NHC(O)，η為1，及X為硫時，下式之化合物

(XXIV) (xxv) (XXV!) 其中，在各式（XXIV)，（XXV)及（XXVI)中，L4表一個離去基，及R2，R3，R5，R6及R7如式（I)中定義，與下式之化合物反應 R

(XXVII) 其中m及R1如式（I)中定義；或 (viii)當A為C(0)NH，η為1，及X為硫時，下式之化合物 -15· R1

200407297 申請專利範圍續頁

(XXVIII) (XXIX) (XXX) 其中，在各式（XXVIII)，（XXIX)及（XXX)中，及 R2，R3，Rj R6及R7如式（I)中定義，與下式之化合物反應 (XXXI) 其中L5表一個離去基，及m及R1如式（I)中定義：或 (ix)當η為0，及R5表C2-C5烷基如式（I)中定義經取代時下式之化合物

R

-16· (XXXII) 200407297 申清專利範圍續頁或下式之化合物

(XXXIII)

或下式之化合物

其中，在各式（XXXII)，（XXXIII)及（χχχΙν)中，γ表一鍵或Ci-Cs烷基，及m，R1，R2及R3如式（〖）中定義與如上述（丨）中疋義之式（XIII)之化合物反應，然後選擇性與一種C^C6院基化劑或一種鹵化劑反應；气 (X)當π_為0 ’及R表C3 - C5纟元基選擇性如式（I)中定義經取代時’式（XV)，（XVI)或（XVII)之化合物，如上述（iv)中定義’與預先處理之下式化合物反應

(XXXV) -17- 200407297 申請專利範圍續頁其中L6表一個氫原子，以’表（^-(：3烷基選擇性經取代，如式（I)中R5定義，R6及R7如式（I)中定義，其中式（XXXV) ^ 化合物係以一種氫硼化劑預先處理；或 (xi)當η為0，及R5表C3-C5烷基選擇性如式（I)中定義經取代時，式（XV)，（XVI)或（XVII)之化合物，如上述（iv)中定義，在一種適合催化劑存在下，與預先處理之下式化合物反應

# (XXXVIII) 其中L7表一個氫原子，R5’表Crc3烷基選擇性經取代，如式（I)中R5定義，P為一種適合保護基，其中式（XXXVIII) 化合物係以一種氫硼化劑預先處理，然後保護基p在一個去保護反應中移除，然後進行氧化反應，然後與如上述（i)中定義之式（XIII)化合物在還原胺化條件下反應；或春 (χΠ)當 η 為 0 或 R5為（CH2)2時，式（XV)，（XVI)或（XVII)之化合物，如上述（iv)中定義，與下式之化合物 - ^^ (XXXIX) 其中R2G表一個適合離去基，在一種適合催化劑存在下反應，然後與上述（i)中定義之式（χΠΙ)化合物反應；或 (xiii)當η為0及R5為CH2時，式（XV)，（XVI)或（XVII)之化合物，如上述（iv)中定義，與如上述（xii)中定義之式（ΧΧΧΙΧ) -18 - 200407297 申請專利範圍續頁化合物反應，然後進行氧化反應，然後與上述（i)中定義之式（XIII)化合物在還原胺化條件下反應；在（i)，（ii)，（iii)，（iv)，（v)，（vi)，（vii)，（viii)，（ix)，（X)，（xi) ，（xii)或（xiii)後選擇性進行一或多個下列反應： • 所獲得之化合物轉化為根據申請專利範圍第1項之另一化合物； • 形成該化合物之醫藥可接受鹽或溶劑化物。 13.—種下式中間物化合物 .30 T R

、N (ΙΑ) 其中 Τ 表-oc-或-CH2CH2-; R30表-CHO，-CHzOP1，或下式之基 -C N—P R31 〇表表表基護保合適 · f 0 f 一基基或護護子保保原合合氫適適個個個 ·Ι9· 200407297 申請專利範圍續頁 R31表CrC5烷基；及 m，A，R1，R2及R3如申請專利範圍第1至10項中任一項之定義。 14.根據申請專利範圍第1 3項之中間物化合物，其中 m表1 ; A 表 NHC(O); 各R1表一個氫原子；

R2表一個鹵素原子；及 R3表一個氫原子。 15. —種醫藥組合物，包含一種根據申請專利範圍第1至1 1 項中任一項之式（I)化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑化物與一種醫藥可接受之佐劑，稀釋劑，或載劑。

16. —種製備根據申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物之方法，其包含混合一種根據申請專利範圍第1至1 1項中任一項之式（I)化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑化物與一種醫藥可接受之佐劑，稀释，或載劑。 17. 根據申請專利範圍第1至1 1項中任一項之式（I)化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑化物，係用於治療。

18. 根據申請專利範圍第1至1 1項中任一項之式（I)化合物或其醫-藥可接受鹽或溶劑化物之用途，係用於製造一種藥物以治療類風濕性關節炎。 19. 根據申請專利範圍第1至1 1項中任一項之式（I)化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑化物之用途，係用於製造一種藥物以治療阻塞性呼吸道疾病。 •20- 200407297 申請專利範圍續頁 20. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中病為氣喘或慢性阻塞性肺病。 21. 根據申請專利範圍第1至1 1項中任一或其醫藥可接受鹽或溶劑化物之用途：藥物以治療骨關節炎。 22. —種用於治療類風濕性關節炎或骨關，其包含治療有效量之一種根據申請項中任一項之式（I)化合物或其醫藥可物與一種醫藥可接受之載劑。 23. —種用於治療阻塞性呼吸道疾病之醫治療有效量之一種根據申請專利範圍項之式（I)化合物或其醫藥可接受鹽或醫藥可接受之載劑。阻塞性呼吸道疾項之式（I)化合物，係用於製造一種炎之醫藥組合物專利範圍第1至1 1 接受鹽或溶劑化藥組合物，其包含第1至1 1項中任一溶劑化物與一種 200407297 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

(CH2)m—A - A「