CN108395396A - 一种手性邻氨基醇中间体及拮抗剂及其类似物的制备方法 - Google Patents

一种手性邻氨基醇中间体及拮抗剂及其类似物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属化学合成领域，涉及手性邻氨基醇以及拮抗剂的制备方法，具体涉及一种手性邻氨基醇以及拮抗剂CP‑122,721和L‑733,060及其类似物的制备方法。本发明所述的制备拮抗剂CP‑122,721和L‑733,060及其类似物的技术路线，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂。本技术路线制备手性邻氨基醇成本大大降低，可完成大量制备，所得手性邻氨基醇再经简单转化即可得到拮抗剂CP‑122,721和L‑733,060及其类似物。

Description

一种手性邻氨基醇中间体及拮抗剂及其类似物的制备方法
技术领域
本发明属化学合成领域，涉及手性邻氨基醇以及拮抗剂的制备方法，具体涉及一种手性邻氨基醇以及拮抗剂CP-122，721和L-733,060及其类似物的制备方法。
背景技术
现有技术公开了神经激肽1受体拮抗剂(NK1)是三种速激肽受体（ NK1，NK2 和NK3）中的一种，在哺乳动物的神经系统，脊髓和外周组织中广泛存在，并具有抗抑郁、抗焦虑的作用, 对化疗引起的恶心和呕吐具有良好的治疗效果；与镇吐药合用能够更好地控制延迟性呕吐和术后呕吐。P 物质（Substance P, SP）是中枢神经系统中研究最多的神经递质之一，其通过选择性地作用于 NK1而发挥药理活性。 大量的临床前和临床试验数据已经将 NK1 受体/P 物质作用体系与一系列病理情况相联系，这些病理情况包括：疼痛、偏头痛、哮喘、恶心、炎症性肠道综合症、癌症、尿失禁、焦虑以及抑郁等。自 90 年代发现非多肽类 NK1 受体拮抗剂以来，研究者一直在努力研发药用 NK1 受体拮抗剂，并试图将其从临床试验带向市场。迄今为止，阿瑞匹坦是第一个，也是唯一获得FDA 批准的 NK1 受体拮抗剂，用于治疗化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐反应。自阿瑞匹坦2003年上市之后，有关NK1 受体拮抗剂的研究越来越多，已报道的一些 NK1 受体拮抗剂的临床前数据也非常令人欣慰，许多已经进入临床研究阶段。
其中L-733, 060和CP-99，994、CP-122，721属于哌啶类拮抗剂，因其与人体内的SP有较强的作用，受到人们的普遍关注，对它们的合成研究也逐渐增多。
L-733, 060 是由 Merck 公司正在研发的一种口服，非多肽类选择性 NK1受体拮抗剂。在动物实验中，L-733, 060 显示有抗抑郁和抗焦虑活性，同时还显示出抗炎和抗肝毒素作用，可以阻碍由神经损伤导致的痛觉过敏现象；L-733, 060 可以防止老鼠免受细胞因子介导的肝脏损伤。有研究指出由细胞因子介导的肝脏损伤受到由对辣椒素敏感的神经末端释放的神经肽影响，过激活 NK1 受体起作用的P 物质广泛存在于肝脏中，似乎是在整个炎症反应中扮演主要角色，因此，细胞因子介导的肝脏疾病可能可以通过NK1 受体拮抗剂作用于 NK1 受体来进行治疗；同时研究表明，L-733, 060能够选择性与豚鼠、沙土鼠和人NK1相结合，与人NK1亲和力最高( IC50值为0187 nmol/L)，同时也能抑制三叉神经电刺激引起的大鼠硬膜组织血浆外渗〔ED50值为(212±19)Lg/kg〕和神经性血浆外渗，有效剂量对心血管不产生有害影响；在抑制人类肿瘤细胞系生长方面，研究发现，L-733，060比阿瑞匹坦更有效；L-733, 060抑制前列腺癌 BxPC-3 及 MIA PaCa-2 细胞增殖的IC50浓度明显低于 L-732, 138；L-733, 060 可以通过 NK1 结合后，引起HER2 及 EGFG 基因激活，从而抑制乳腺癌细胞增殖；可明显抑制 Ishikawa 细胞的增殖及侵袭，并且随着拮抗剂浓度的增加，其抑制作用越明显，表明NK1 受体拮抗剂可明显抑制子宫内膜癌细胞的生长及转移，有望成为治疗子宫内膜癌的一种新途径。
由Pfizer公司研制的CP-99, 994对呕吐症状，特别是常规疗法难以治疗的病症具有良好的效果。临床试验表明，该化合物对术后引起的牙痛也有显著的镇痛作用，能够降低大鼠三叉神经元受刺激后c-fosmRNA的表达，也能够阻断SP在豚鼠大脑行为和生化方面的作用，同时与人类细胞株表达的NK1也具有较高的亲和力(Ki为25nmol/L)。CP-122, 721是CP-99, 994的类似物，它与人NK1具有较高的亲和力(IC50= 0114 nmol/L)，能够非竞争性阻断NK1在体内外的调节反应，同时还可剂量依赖性抑制硫酸铜、洛哌丁胺、吐根糖浆和顺铂引起的恶心和呕吐，抑制作用比CP-99, 994强3倍。CP-122, 721还能够增强编码SP和NK1的基因表达，这为非肽类受体拮抗剂在NK1功能调节系统中的应用提供了参考依据。
由于L-733, 060和CP-122, 721具有多取代哌啶这种很有价值的骨架结构以及良好生物活性，吸引了众多有机合成化学家的兴趣，国内外对于拮抗剂L-733, 060和CP-122,721的生物学活性研究较多，内容涉及抑制肿瘤细胞的增殖、转移及侵袭及抗炎、抗抑郁以及治疗化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐反应等各个方面，说明拮抗剂L-733, 060和CP-122, 721系列产物具有较好的应用前景。然而，L-733, 060和CP-122, 721核心手性片段可市场化的技术路线非常有限。因此，开发手性邻氨基醇及一种拮抗剂CP-122，721和L-733,060及其类似物的不对称合成和生物活性研究具有重大意义。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种拮抗剂CP-122，721和L-733,060及其类似物的制备方法。本技术路线以高效、低成本、高选择性、可放大制备高光学活性L-733, 060及其类似物和CP-122, 721为目的，提供一种简便工艺技术路线。
本发明的更进一步目的旨在研究L-733, 060及其类似物和CP-122, 721化合物的诸如抑制肿瘤细胞的增殖、转移及侵袭、抗抑郁、抗焦虑等其他临床用途。本发明的具体技术路线如下，在下文的陈述实施例中，中间体通式是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示，P表示氮原子的保护基，具体为Boc、Cbz，COOMe或COOEt。
具体的，本发明的拮抗剂CP-122，721和L-733,060及其类似物的制备方法包括步骤（Scheme 1）：
步骤1：化合物1溶于一种溶剂中，加入一种干燥剂、催化剂和烷基亚磺酰胺，室温下反应24小时后，过滤，浓缩后硅胶柱层析后得到化合物2。这里所说的一种溶剂指二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醇等，特别是二氯甲烷和四氢呋喃。所说的干燥剂是指无水硫酸铜、无水硫酸镁、无水氯化钙、分子筛，特别是无水硫酸铜和无水硫酸镁。所说的催化剂是苯磺酸类催化剂，其中包括吡啶对甲苯磺酸、氨基苯磺酸、苯磺酸，特别是吡啶对甲苯磺酸。所说的烷基亚磺酰胺指叔丁基亚磺酰胺，苯基亚磺酰胺，戊基亚磺酰胺，特别是叔丁基亚磺酰；
步骤2：化合物2 溶于一种溶剂中，在-40度-80度下加入一种有机金属化合物，反应3-15小时后，经后处理硅胶柱层析得到化合物3。这里所说的一种这里所说的一种溶剂指四氢呋喃，乙醚、甲苯、1,4-二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷、乙醇等，特别是四氢呋喃或甲苯。所说的有机金属化合物指有机镁试剂，有机锌试剂，有机锂试剂，特别是有机镁试剂和有机锌试剂；
Scheme 1
步骤3：化合物3溶于一种有机溶剂中，在-78度至50度之间用还原剂还原1-30小时，经后处理后得到化合物4粗品。这里所说的一种有机溶剂指甲醇，乙醇，二氯甲烷、四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚、叔丁基甲基醚，特别是四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇。所说的还原剂指三乙氧基氢化锂铝，Red-Al，四氢铝锂，三乙基硼氢化锂、硼氢化钠，硼烷二甲硫醚等，特别是硼氢化钠、三乙基硼氢化锂；
步骤4：化合物4溶于一种有机溶剂中，加入一种有机碱，再加入一种活化酯或者酰氯后连续搅拌10~48h，经萃取，浓缩硅胶柱层析后得到化合物5。这里所说的一种有机溶剂指四氢呋喃，1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷等，特别是四氢呋喃或二氯甲烷。所说的有机碱指三乙胺，异丙胺，丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二异丙基氨基锂、叔丁醇钾等，特别是丁基锂或二异丙基氨基锂。所说的一种活化酯或酰氯是指碳酸二叔丁酯、苄氧羰基氯、乙氧羰基氯，特别是指碳酸二叔丁酯、苄氧羰基氯
步骤5：化合物5和一种催化氢化催化剂和一种金属催化剂在一种气体保护下溶于一种溶剂中，搅拌2-5h。过滤后浓缩经硅胶柱层析后得到化合物6。这里所说的催化氢化催化剂是指Pd-C，PtO2，Raney Ni，Pd-BaSO4，Rh-C，特别是Pd-C，PtO2。所说的一种金属催化剂是指钯催化剂，钌催化剂，铑催化剂，铁催化剂，铜催化剂，特别是钯催化剂和钌催化剂。特别是所说的气体是指氢气，氮气，氩气，二氧化碳，特别是氩气和氢气。所说的溶剂是指甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，1,4-二氧六环，特别是乙醇和甲醇；
步骤6：化合物6和一种氧化剂溶于一种溶剂中，室温下搅拌20min-5h后经过后处理硅胶柱层析得到化合物7。这里所说的一种氧化剂是指铬氧化剂，二氧化锰，二甲亚砜，高碘酸酯，异丙醇铝，特别是异丙醇铝和高碘酸酯。所说的一种溶剂指四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，特别是四氢呋喃和二氯甲烷；
步骤7：化合物7溶于一种有机溶剂中，在-78度至50度之间用还原剂还原1-30小时，经后处理胶柱层析后得到化合物8。所说的一种有机溶剂指甲醇，乙醇，二氯甲烷、四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚、叔丁基甲基醚，特别是四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇。所说的还原剂指三乙氧基氢化锂铝，Red-Al，三乙基硅烷、硼氢化钠，硼烷等，特别是硼氢化钠、三乙基硅烷；
步骤8：化合物8和一种无机碱在-78度至50度之间溶于一种溶剂中，搅拌10-60min后加入一种卤代苯基试剂，继续搅拌10-48h，经后处理将粗产物在-78度至0度之间溶于另一种溶剂中并加入一种有机酸，再经过搅拌2-40h后，后处理得到化合物9。这里所说的一种无机碱指氰化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钠，氰化钾，特别是氢氧化钠和氰化钠。所说的一种溶剂指四氢呋喃，1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷等，特别是四氢呋喃或二氯甲烷。所说的卤代苄基试剂指1-溴-3,5-三氟甲基甲苯，1-氯-3,5-三氟甲基甲苯，1-碘-3,5-三氟甲基甲苯，特别是1-溴-3,5-三氟甲基甲苯。所说的另一种溶剂指甲醇，乙醇，二氯甲烷、四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚、叔丁基甲基醚，特别是四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇。所说的有机酸指三氟乙酸，乙酸，苯甲酸，三氯乙酸，甲酸，正戊酸，特别是乙酸和三氟乙酸；
步骤9：化合物7溶于一种溶剂中，加入一种铵盐，搅拌1-10h后，在体系中加入另一种溶剂和一种还原剂，并在10-100度下搅拌2-24h，蒸干后加入第三种溶剂在0-120度下继续搅拌1-5h后，经过后处理胶柱层析得到化合物11。这里所说的一种溶剂指吡啶，甲醇，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷，特别是甲醇和吡啶。所说的铵盐指甲氧基胺盐酸盐，硫酸铵，氯化铵，硝酸铵，碳酸铵，特别是硫酸铵，氯化铵和甲氧基胺盐酸盐。所说的另一种溶剂指四氢呋喃， 1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷等，特别是四氢呋喃或二氯甲烷。所说的还原剂指四氢铝锂，（三乙氧基）氢化铝锂，硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，硼烷，特别是（三乙氧基）氢化铝锂和硼烷。所说的第三种溶剂指甲醇，乙醇，叔丁醇，己烷，1,4-二氧六环，特别是甲醇和乙醇；
步骤10：化合物11和一种干燥剂、一种取代苯基试剂溶于一种溶剂中，并加入一种路易斯酸，搅拌10-48h后，经后处理硅胶柱层析得到化合物12。这里所说的一种干燥剂指无水硫酸铜，无水硫酸镁，无水氯化钙，无水碳酸钙，分子筛，特别是无水硫酸铜和无水硫酸镁。所说的一种取代苯基试剂指2-甲氧基-5-（三氟甲氧基）苯甲醛，1-甲氧基-4-（三氟甲氧基）-2-乙烯苯，2-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)乙醇，2-(2-溴乙基)-1-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯，特别是1-甲氧基-4-（三氟甲氧基）-2-乙烯苯，2-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)乙醇。所说的一种溶剂指苯，二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，吡啶，己烷，特别是苯和甲苯。所说的路易斯酸指氯化铝，氯化锌，氯化铁，三氟化硼，五氯化铌，三氟甲磺酸盐，特别是三氟甲磺酸盐和三氟化硼；
步骤11：化合物12溶于一种溶剂并加入一种还原剂，搅拌1-10h后加入一种无机酸继续搅拌1-10h，经后处理后得到化合物13。这里所说的一种溶剂指甲醇，乙醇，叔丁醇，己烷，1,4-二氧六环，特别是甲醇和乙醇。所说的还原剂指（三乙氧基）氢化铝锂，硼氢化钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠，硼氢化锂，硼烷，特别是硼氢化钠和硼氢化锂。所说的无机酸指硫酸，盐酸，高氯酸，特别是盐酸。
本发明的制备L-733, 060和CP-122, 721拮抗剂的制备技术路线，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，尤其该技术路线低成本、高选择性、可放大制备高光学活性L-733, 060和CP-122, 721。
本发明的进一步研究了L-733, 060和CP-122, 721化合物的诸如抑制肿瘤细胞的增殖、转移及侵袭、抗抑郁、抗焦虑等其他临床用途。
具体实施方式
实施例1制备(2S,3S)-氮 -(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-苯基哌啶-3-胺(+)-CP-122, 721 13
步骤1：合成(R, E)-甲基 4-（氧苄基）-5-（（R）-2-甲基戊烷-2-磺胺基）戊酸 2
将化合物1（16.0g， 67.20 mmol）和无水硫酸铜（21.4 g， 134.40 mmol），吡啶对甲苯磺酸（1.7 g， 6.72 mmol）和（R）-（+）-2-甲基-2-戊基亚磺酰胺（8.1 g， 67.20 mmol）溶于二氯甲烷（250 mL）中，室温搅拌24小时，过滤后浓缩。得到的残余物经硅胶柱层析得到淡黄色油状产物2，收率85%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H),4.71-4.66 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.25 (s, 9H) ppm;
HRMS (ESI): Calcd for [C17H25NO4S + H+] 340.1577, found: 340.1575.
步骤2：合成(5R,6S)-5-（苄氧基）-6-苯基哌啶-2-酮 3 （R=H）
将化合物2 (3.0 g, 8.84 mmol)溶于干燥的四氢呋喃(27 mL)中，在-78度下缓慢滴加苯基格式试剂(26.5 mL, 1 M in THF)，三个小时后自然升温并搅拌过夜。反应完全后，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到化合物3粗产物；
步骤3：合成(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-苯基哌啶 4
在氮气保护和零度下，将干燥甲醇 (35 mL)滴加四氢铝锂(671 mg, 17.68 mmol)中，并将化合物3粗产物溶于干燥甲醇中，在零度下滴加入该体系中。十分钟后加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到化合物4粗品；
步骤4：合成(2S,3R)-叔丁基 3-(苄氧基)-2-苯基哌啶-1-羧酸 5（P=Boc）
将化合物4粗产物溶于二氯甲烷(35 mL)，依次加入三乙胺(1.2 mL, 8.84 mmol)，2M碳酸氢钠溶液（1.5 mL）和碳酸二叔丁酯(2.12 g, 9.72mmol)。室温搅拌12小时后加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩经硅胶柱层析得到化合物5，三步收率45%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.15 (m, 10H), 5.62 (s, 1H), 4.77-4.73 (m,1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.07-1.93 (m,1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37-1.34 (m, 1H)ppm;
HRMS (ESI): Calcd for [C23H29NO3 + H+] 368.2220, found: 368.2216
步骤5：合成(2S,3R)-叔丁基 3-羟基-2-苯基哌啶-1-羧酸 6
化合物5和10% Pd/C (200 mg)和Pd(OH)2 (200 mg)溶于甲醇（50 mL）后在氢气氛围中搅拌2h。过滤后浓缩经硅胶柱层析后得到化合物6，收率90%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 3H), 5.37(brs, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.45 (s,9H), 1.43-1.35 (m, 1H) ppm;
HRMS (ESI): Calcd for [C16H23NO3 + H+] 278.1750, found: 278.1749.
步骤6：合成(S)-叔丁基 3-羰基-2-苯基哌啶-1-羧酸 7
化合物6 (785 mg, 2.83 mmol) 和Dess-Martain氧化剂(2.40 g, 5.66 mmol)溶于干燥的二氯甲烷(8 mL)中，室温下搅拌2h后加入饱和碳酸氢钠和大量硫代硫酸钠结晶搅拌至澄清，分层后二氯甲烷萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到化合物7粗产物；
步骤7：合成(2R,3R)-叔丁基 3-羟基-2-苯基哌啶-1-羧酸 8
化合物7粗产物在零度下溶于无水甲醇（23 mL）中，加入硼氢化钠(118 mg, 3.11mmol)，搅拌2h后浓缩，加入乙酸乙酯（30 mL）水（30 mL）分层，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，经胶柱层析后得到化合物8，收率85%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.42 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 3H), 5.37-5.31(m, 1H), 4.14-4.04 (m,1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 1 H), 1.88-1.62(m, 5H), 1.37 (s, 9H) ppm;
HRMS (ESI): Calcd for [C16H23NO3 + H+] 278.1751, found: 278.1751.
步骤8：合成(2R,3R)-3-(3,5-双(三氟甲基)苄氧基)-2-苯基哌啶(+)-L-733, 060 9.
化合物8 (297 mg, 1.07 mmol)和氰化钠（51 mg, 2.14 mmol)溶于四氢呋喃（2 mL）中，搅拌后加入1-溴-3,5-三氟甲基甲苯（655 mg, 2.14 mmol)）继续搅拌12h，再将体系降至0度后，加入三氟乙酸 (0.8 mL, 10.70 mmol)后继续搅拌24h，浓缩后加入二氯甲烷（30mL）和6 M 氢氧化钠溶液调至PH=9，分层后二氯甲烷萃取三次，合并有机相经盐水洗涤，干燥浓缩经硅胶柱层析得到化合物9，收率56%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.37-7.23 (m,5H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.69-3.65 (m,1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.94-1.80 (m,2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H) ppm;
HRMS (ESI): Calcd for [C20H19F6NO + H+] 404.1444, found: 404.1436.
步骤9：合成(2S,3S)-叔丁基 3-氨基-2-苯基哌啶-1-羧酸 11
化合物7（580 mg， 2.11 mmol）溶于吡啶（10 mL）中，加入甲氧基胺盐酸盐（211 mg,2.53 mmol），搅拌6h后，在体系中加入四氢呋喃（8 mL）和硼烷二甲硫醚（0.6 mL, 1M inTHF），并在50度下搅拌12h，浓缩后加入甲醇（15 mL）在90度下继续搅拌1h后，浓缩经处理胶柱层析得到化合物11，收率61%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.24 (m, 5H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.80-3.77(m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.30-2.10 (brs, 2H), 2.07-1.98(m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H) ppm;
HRMS (ESI): Calcd for [C16H24N2O2 + H+] 277.1901, found: 277.1912.
步骤10：合成(2S,3S,E)-叔丁基 3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯亚甲基胺)-2-苯基哌啶-1-羧酸 12
化合物11（290 mg, 1.05 mmol）和无水硫酸铜（200 mg，1.05 mmol）溶于甲苯（4.2 mL）中，再滴加2-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)乙醇(693 mg, 3.15 mmol)，10 min后加入三氟化硼（6 mL），搅拌10h后，过滤浓缩经硅胶柱层析得到化合物12粗产物；
步骤11：合成(2S,3S)-氮 -(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-苯基哌啶-3-胺 (+)-CP-122, 721 13
化合物12粗产物溶于甲醇（4.2 mL）中并加入硼氢化钠（238 mg，6.29 mmol），搅拌3h后加入6 M 盐酸（2 mL）继续搅拌2h后浓缩，再加入饱和碳酸氢钠（10 mL），二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用盐水洗涤，干燥浓缩经硅胶柱层析得到化合物13，两步收率85%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.20 (m, 5H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.13-2.05(m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.80-1.65 (brs, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.45-1.38(m, 1H) ppm;
HRMS (ESI): Calcd for [C20H23F3N2O2 + H+] 381.1784, found: 378.1785.。
实施例2制备(2S,3S)-氮 -(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-苯基哌啶-3-胺(+)-CP-122, 721 13
步骤1-步骤2同实施例1；
步骤3：合成(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-苯基哌啶4
在氮气保护和零度下，将干燥四氢呋喃THF (35 mL)滴加到三乙基硼氢化锂(1.87 g,17.68 mmol)中，并将化合物3粗产物溶于干燥甲醇中，在零度下滴加入该体系中。十分钟后加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到化合物4粗品；
步骤4：合成(2S,3R)-叔丁基 3-(苄氧基)-2-苯基哌啶-1-羧酸 5（P=Boc）
将化合物4粗产物溶于二氯甲烷(35 mL)，依次加入三乙胺(1.2 mL, 8.84 mmol)，2M碳酸钾溶液（1.5 mL）和碳酸二叔丁酯(2.12 g, 9.72mmol)。室温搅拌12小时后加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩经硅胶柱层析得到化合物5，三步收率45%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.15 (m, 10H), 5.62 (s, 1H), 4.77-4.73 (m,1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.07-1.93 (m,1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37-1.34 (m, 1H)ppm;
HRMS (ESI): Calcd for [C23H29NO3 + H+] 368.2220, found: 368.2216
步骤5-步骤9同实施例1；
步骤10：合成(2S,3S,E)-叔丁基 3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯亚甲基胺)-2-苯基哌啶-1-羧酸 12
化合物11（290 mg, 1.05 mmol）和无水硫酸镁（126 mg，1.05 mmol）溶于苯（4.2 mL）中，再滴加2-(2-溴乙基)-1-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯(942 mg, 3.15 mmol)，10 min后加入氯化铁（6 mL， 1M in THF），搅拌10h后，过滤浓缩经硅胶柱层析得到化合物12粗产物；
步骤11：合成(2S,3S)-氮 -(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-苯基哌啶-3-胺 (+)-CP-122, 721 13
化合物12粗产物溶于甲醇（4.2 mL）中并加入氰基硼氢化钠（395 mg，6.29 mmol），搅拌3h后加入6 M 盐酸（2 mL）继续搅拌2h后浓缩，再加入饱和碳酸氢钠（10 mL），二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用盐水洗涤，干燥浓缩经硅胶柱层析得到化合物13，两步收率85%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.20 (m, 5H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.13-2.05(m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.80-1.65 (brs, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.45-1.38(m, 1H) ppm;
HRMS (ESI): Calcd for [C20H23F3N2O2 + H+] 381.1784, found: 378.1785.。
实施例3 制备 (2S,3S)-氮 -(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-苯基哌啶-3-胺 (+)-CP-122, 721 13
步骤1-步骤2同实施例1；
步骤3：合成(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-苯基哌啶 4
在氮气保护和零度下，将化合物3粗产物溶于干燥四氢呋喃(35 mL)中，在零度下滴加硼烷二甲硫醚（0.8 mL，8.84 mmol）。2h后加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到化合物4粗品；
步骤4：合成(2S,3R)-叔丁基 3-(苄氧基)-2-苯基哌啶-1-羧酸 5（P=Boc）
将化合物4粗产物溶于二氯甲烷(35 mL)，依次加入三乙胺(1.2 mL, 8.84 mmol)，2M碳酸钠溶液（1.5 mL）和碳酸二叔丁酯(2.12 g, 9.72mmol)。室温搅拌12小时后加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩经硅胶柱层析得到化合物5，三步收率45%；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.15 (m, 10H), 5.62 (s, 1H), 4.77-4.73 (m,1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.07-1.93 (m,1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37-1.34 (m, 1H)ppm;
HRMS (ESI): Calcd for [C23H29NO3 + H+] 368.2220, found: 368.2216
步骤5-步骤9同实施例1；
步骤10：合成(2S,3S,E)-叔丁基 3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯亚甲基胺)-2-苯基哌啶-1-羧酸 1
化合物11（290 mg, 1.05 mmol）和4Å分子筛（290mg）溶于二氯甲烷（4.2 mL）中，再滴加2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛 (693 mg, 3.15 mmol)，10 min后加入氯化锌（6 mL，0.5 M in THF），搅拌24h后，过滤浓缩经硅胶柱层析得到化合物12粗产物；
步骤11：合成(2S,3S)-氮 -(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-苯基哌啶-3-胺 (+)-CP-122, 721 13
化合物12粗产物溶于甲醇（4.2 mL）中并加入硼氢化钠（238 mg，6.29 mmol），搅拌3h后加入6 M 盐酸（2 mL）继续搅拌2h后浓缩，再加入饱和碳酸氢钠（10 mL），二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用盐水洗涤，干燥浓缩经硅胶柱层析得到化合物13，两步收率85%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.20 (m, 5H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H),3.89-3.87 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.13-2.05(m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.80-1.65 (brs, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.45-1.38(m, 1H) ppm;
HRMS (ESI): Calcd for [C20H23F3N2O2 + H+] 381.1784, found: 378.1785.。

Claims (9)

1.一种制备拮抗剂及其类似物的方法，其特征在于，按下述合成路线：
Scheme 1
其中，P表示氮原子的保护基，为Boc、Cbz， COOMe或COOEt，
所述的化合物CP-122，721和L-733,060及其类似物的合成包括从中间体1-13转化，其包括步骤：
步骤1：化合物1和干燥剂无水硫酸铜、无水硫酸镁、无水氯化钙、分子筛和烷基亚磺酰胺叔丁基亚磺酰胺、苯基亚磺酰胺、戊基亚磺酰胺，苯磺酸类催化剂吡啶对甲苯磺酸、氨基苯磺酸在有机溶剂二氯甲烷或四氢呋喃中反应24h，过滤，浓缩后经硅胶柱层析后得化合物2；
步骤2：化合物2 溶于溶剂四氢呋喃或甲苯中，在-40度-80度下加入有机金属化合物有机镁试剂、有机锌试剂、有机锂试剂，反应3-15小时后，经后处理硅胶柱层析得化合物3；
步骤3：化合物3溶于有机溶剂甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃中，在-78度至50度之间用还原剂三乙基硼氢化锂、四氢铝锂或硼烷二甲硫醚还原1-30小时，经后处理后得化合物4；
步骤4：化合物4溶于有机溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中，加入有机碱三乙胺或异丙胺，活化酯或酰氯碳酸二叔丁酯、苄氧羰基氯、乙氧羰基氯后连续搅拌10~48h，经后处理得化合物5；
步骤5：化合物5和催化氢化催化剂Pd-C、PtO2、Raney Ni，和金属催化剂钯催化剂或钌催化剂，在气体氢气、氩气或氮气保护下溶于溶剂乙醇或甲醇中，搅拌2-5h，过滤后浓缩经硅胶柱层析后得化合物6；
步骤6：化合物6和氧化剂二氧化锰、异丙醇铝或高碘酸酯溶于溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中，室温下搅拌20min-5h后，后处理经硅胶柱层析得到化合物7；
步骤7：化合物7溶于溶剂四氢呋喃、二氯甲烷或甲醇中，在-78度至50度之间用还原剂三乙氧基氢化锂铝、硼氢化钠、三乙基硅烷还原1-30小时，经后处理胶柱层析后得化合物8；
步骤8：化合物8和无机碱氰化钠、氢氧化钾、氢氧化锂在-78度至50度之间溶于溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中，搅拌10-60min后加入1-溴-3,5-三氟甲基甲苯，继续搅拌10-48h，经后处理将粗产物在-78度至0度之间溶于溶剂甲醇或二氯甲烷中并加入有机酸乙酸或三氟乙酸，再经过搅拌2-40h后，后处理得化合物9；
步骤9：化合物7溶于溶剂甲醇或吡啶中，加入甲氧基胺盐酸盐，搅拌1-10h后，在体系中加入溶剂四氢呋喃或呋喃和还原剂四氢铝锂、（三乙氧基）氢化铝锂、硼烷，并在10-100度下搅拌2-24h，蒸干后加入溶剂甲醇、乙醇或叔丁醇在0-120度下继续搅拌1-5h后，经过后处理胶柱层析得化合物11；
步骤10：化合物11和干燥剂无水硫酸铜、无水硫酸镁、分子筛，取代苯基试剂2-甲氧基-5-（三氟甲氧基）苯甲醛、1-甲氧基-4-（三氟甲氧基）-2-乙烯苯、2-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)乙醇溶于溶剂二氯甲烷、苯或甲苯中，并加入路易斯酸氯化锌、氯化铁、三氟化硼，搅拌10-48h后，经后处理硅胶柱层析得化合物12；
步骤11：化合物12溶于溶剂甲醇或乙醇并加入还原剂硼氢化钠、硼氢化锂或氰基硼氢化钠，搅拌1-10h后加入无机酸盐酸或硫酸继续搅拌1-10h，经后处理后得化合物13。
2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在，于所述步骤1中的烷基亚磺酰胺指叔丁基亚磺酰胺。
3.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的还原剂指四氢铝锂。
4.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的溶剂指四氢呋喃。
5.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤10中的路易斯酸指氯化锌，氯化铁。
6.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤10中的干燥剂指无水硫酸铜，分子筛。
7.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤10中的溶剂指甲苯，二氯甲烷。
8.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤10中的取代苯基试剂指2-甲氧基-5-（三氟甲氧基）苯甲醛，2-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)乙醇，2-(2-溴乙基)-1-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯。
9.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤11中的还原剂指硼氢化钠。
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