JPH0676409B2 - ピラゾロアクリドン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍活性を有するピ
ラゾロアクリドン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗腫瘍活性を有するピラゾロアクリドン
誘導体が特開平2-76878 号公報に開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ピラ
ゾロアクリドン誘導体が抗腫瘍活性を有するという知見
のもとに、７位および１０位にヒドロキシを有する新規
ピラゾロアクリドン誘導体を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】｛式中、R ^1a,R ^1b ,R^1cおよびR ^1dは、同
一または異なって水素、低級アルキル基、-(CH₂ )p-X
〔式中、ｐは１〜６の整数を表わし、Ｘは水酸基、低級
アルコキシ基または-NR ^2aR ^2b〔式中、R ^2aおよびR ^2b
は、同一または異なって、水素、低級アルキル基、-(CH
₂ ) _m -Y〔式中、ｍは１〜６の整数を表わし、Ｙは水酸
基, 低級アルコキシ基または-NR ^3aR^3b（式中、R ^3aお
よびR ^3bは同一または異なって水素または低級アルキル
基を表わす。）を表わす。〕またはR ^2aおよびR ^2bが一
緒になって隣接する窒素原子を含んで形成される複素環
基を表わす。〕を表わす。〕または-CH〔(CH ₂)nOH〕₂
（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）を表わす。｝で
表わされるピラゾロアクリドン誘導体〔以下、化合物
（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様であ
る。〕またはその薬理上許容される塩を提供することが
できる。

【０００７】式（Ｉ）の定義における低級アルキル基お
よび低級アルコキシ基のアルキル部分としては、直鎖も
しくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどが、また、含窒素複素環基としては、ピロリジニ
ル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノなどがあげ
られる。

【０００８】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩等
の有機酸塩があげられる。以下、化合物（Ｉ）の製造法
を説明する。化合物（Ｉ）は、公知の化合物（II）から
次の反応工程に従い得ることができる。

【０００９】なお、以下に示した製造法において、定義
した基が実施方法の条件下変化するか、または方法を実
施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方
法、たとえば官能基の保護、脱保護等の手段、酸化、還
元、加水分解等の方法に付すことにより容易に実施する
ことができる。

【００１０】

【化３】

【００１１】

【化４】

【００１２】

【化５】

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、R ^1a, R ^1b,R ^1cおよびR ^1dは前
記と同義であり、Hal, Hal^a および Hal^b は同一または
異なって塩素、臭素またはヨウ素のハロゲンを表わし、
Bnはベンジル基を意味する。)

【００１５】工程１ 化合物（II）（特開平2-76878 号公報に記載) を25〜30
% の臭化水素酸を含む酢酸中加熱することにより化合物
(III)を得ることができる。用いられる臭化水素酸を含
む酢酸の量は、化合物 (II) に対し10〜300倍（重
量）、好ましくは30〜100倍である。反応は40〜90℃、
特に60〜80℃が好ましく、通常 0.5〜12時間で終了す
る。

【００１６】工程２ 化合物（III)をクロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン等の不活性溶媒中冷却下で臭素を反応させ
ることにより化合物 (IV) を得ることができる。臭素
は、化合物 (III)に対して１〜３当量、好ましくは１〜
1.2 当量が用いられる。反応は -80〜50℃で特に-50 〜
0 ℃が好ましく、通常 0.1〜5 時間で終了する。

【００１７】工程３ 化合物（IV）をジクロロメタンあるいは1,2-ジクロロエ
タン等の不活性溶媒中、化合物 (IV) に対し 1〜100 当
量の四塩化チタン、塩化アルミニウム、四塩化スズ等の
ルイス酸触媒存在下、 1〜50当量の1,1-ジクロロメチル
メチルエーテルと反応させた後、水で処理することによ
り化合物（Ｖ）を得ることができる。反応は通常20〜60
℃で進行し、 0.5〜24時間で終了する。

【００１８】工程４ 化合物（Ｖ）を不活性溶媒中、化合物（Ｖ）に対し 1〜
3 当量の酢酸ナトリウム存在下 1〜3 当量のメタクロロ
過安息香酸で処理することにより化合物 (VI)を得るこ
とができる。反応は通常 0〜50℃で進行し、0.5 〜24時
間で終了する。不活性溶媒としては、クロロホルム、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等もしくはそ
れらの混合溶媒があげられる。

【００１９】工程５ 化合物（VI）を、塩基の存在下不活性溶媒中大過剰のヨ
ードメタンあるいはジメチル硫酸と反応させることによ
り化合物（VII)を得ることができる。塩基としては、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水素化ナ
トリウム等が好ましく、化合物（VI）に対して 2〜4 当
量用いられる。反応は 0〜80℃で進行し、通常 5時間〜
7 日間で終了する。不活性溶媒としては、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン等があげられる。

【００２０】工程６ 化合物（VII)と0.9 〜1.1 当量のN-ハロゲノサクシンイ
ミドまたは 0.4〜0.6当量の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル
ヒダントインとを触媒存在下もしくは無触媒下に不活性
溶媒中反応させることにより化合物 (VIII) を得ること
ができる。N-ハロゲノサクシンイミドとしては特に、N-
クロロサクシンイミド、N-ブロモサクシンイミド等が好
ましく用いられる。触媒を用いる場合、過酸化ベンゾイ
ル(BPO) 、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)等の触媒
が化合物 (VII)に対して0.01〜0.1 当量用いられる。不
活性溶媒としては四塩化炭素が好適に使用され、反応は
室温から加熱還流下で進行し、通常0.5〜24時間で終了
する。

【００２１】工程７ 化合物（IX）は化合物（VIII) とアミン類HNR ^1aR ^1b(X
XI) またはその酸付加塩より得ることができる。反応は
化合物（VIII) とアミン類(XXI) またはその酸付加塩を
必要に応じて塩基存在下に不活性溶媒中もしくは無溶媒
下に行う。溶媒を使用しない時、通常アミン類(XXI) は
化合物(VIII)に対して１当量〜大過剰で溶媒を兼ねて使
用することもできる。アミン類(XXI) の酸付加塩（例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等があげられる。以下の
記載においても同様である）を用いる時は、塩基として
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等の無機塩をアミン類(XXI) に対して当量
使用する。不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール等もしく
はそれらの混合溶媒があげられる。反応は通常冷却から
加熱下に行われるが、０〜40℃が好ましく、１〜24時間
で終了する。

【００２２】工程８ 化合物（Ｘ）は化合物(IX)とアミン類HNR ^1c R^1d（XXI
I）より得ることができる。反応は工程７に記載した方
法と同様にして行うことができるが、反応温度は通常工
程７よりも高温（好ましくは20〜80℃) を必要とする。

【００２３】工程９ 化合物（XI）は化合物（Ｘ）を還元することにより得る
ことができる。反応は化合物（Ｘ）を酸付加塩とした後
不活性溶媒中、触媒存在下に水素添加する。不活性溶媒
としてはメタノール、エタノール、水等があげられ、触
媒としてパラジウム炭素、ラネーニッケル等が用いられ
る。反応は室温から加熱下に行われるが好ましくは40〜
60℃で 1〜10時間で終了する。

【００２４】工程10 化合物（Ｉ）は化合物（XI）を濃臭化水素酸と25〜30%
の臭化水素酸を含む酢酸の混合溶媒中70〜100 ℃で処理
することにより得ることができる。反応は通常1〜10時
間で終了する。

【００２５】工程11 化合物（XII)は化合物（VI）をアセチル化することによ
り得ることができる。反応は化合物（VI）を不活性溶媒
中塩基の存在下、無水酢酸と反応させる。塩基として
は、ピリジン、トリエチルアミン等が用いられ、不活性
溶媒として、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジク
ロロエタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等があげられる。反応は20〜60℃で進行
し、 1〜5時間で終了する。

【００２６】工程12 化合物(XIII)は化合物(XII) から工程5 に記載した方法
と同様にして得ることができる。

【００２７】工程13 化合物 (XIV)は化合物 (XIII) から工程６に記載した方
法と同様にして得ることができる。

【００２８】工程14 化合物（XV) は化合物（XIV)から工程７に記載した方法
と同様にして得ることができる。

【００２９】工程15 化合物（XVI)は化合物（XV）から工程８に記載の方法と
同様にして得ることができる。

【００３０】工程16 化合物（XVII）は化合物（XVI)から工程９に記載の方法
と同様にして得ることができる。

【００３１】工程17 化合物（Ｉ）は化合物（XVII）から工程10に記載した方
法と同様にしても得られるが濃塩酸中60〜100 ℃で 5〜
10時間反応することにより得ることもできる。

【００３２】工程18 化合物（XVIII)は化合物（XV）から工程17に記載した方
法と同様にして得ることができる。

【００３３】工程19 化合物（XVIII)を塩基の存在下不活性溶媒中５〜20当量
の臭化ベンジルと反応させることにより化合物 (XIX)を
得ることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸リチウム、水素化ナトリウム等が好ま
しく、化合物 (XVIII)に対して 5〜20当量用いられる。
反応は 0〜80℃で進行し、通常５時間〜７日間で終了す
る。不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
アセトン等があげられる。

【００３４】工程20 化合物（XX）は化合物(XIX) から工程８に記載の方法と
同様にして得ることができる。

【００３５】工程21 化合物（Ｉ）は化合物（XX）から工程９に記載の方法と
同様にして得ることができる。

【００３６】上記各製造法における中間体および目的化
合物は有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離精製することができる。また中
間体においては、特に精製することなく次の反応に供す
ることも可能である。

【００３７】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また、遊離の形で得られる場合は、適当な有
機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸を加えて塩を形成さ
せればよい。 また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩は、
水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあ
るが、これらの付加物も本発明に包含される。

【００３８】本発明により得られる化合物（Ｉ）の代表
例を第１表に示す。

【００３９】

【表１】

【００４０】次に、代表的な化合物（Ｉ）の抗腫瘍活性
について実験例により具体的に示す。

【００４１】実験例１ サルコーマ 180固型腫瘍に対す
る効果 ５×10⁶ 個のサルコーマ 180細胞をddY マウスの腹腔内
に移植し、７日目の腹水から細胞を採取し滅菌生理食塩
水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で５×10⁷個／mlの細
胞浮遊液を作製した。この 0.1mlを体重20±２ｇの ddY
雄性マウスの右腋窩部皮下に移植した。

【００４２】試験化合物は生理食塩水またはツィーン80
含有生理食塩水に溶解し、腫瘍移植後24時間目に１群５
匹のマウス静脈内に 0.1〜0.2 mlを投与した。試験化合
物の抗腫瘍活性の測定は移植後７日目に腫瘍の長径(a)
と短径(b) を測定し、腫瘍体積に相当するａ×ｂ² ／2
の値を求め、薬物非投与の対照群の体積（Ｃ）に対する
試験化合物投与群の体積（Ｔ）の比Ｔ／Ｃにより表わし
た。結果を第２表に示す。

【００４３】

【表２】

【００４４】実験例２ P388腹水型腫瘍に対する効果 10⁵ 個のP388細胞をDBA ／2 マウスの腹腔内に移植し、
７日目の腹水から細胞を採取した。滅菌生理食塩水で１
回洗浄後、滅菌生理食塩水で５×10⁶ 細胞／mlの細胞浮
遊液を調製した。この0.2 mlを 6週令のCDF ₁ 雄性マウ
スの腹腔内に移植した。試験化合物は生理食塩水に溶解
し、腫瘍移植後24時間目に腹腔内に投与した。なお１群
は５匹のマウスとした。各濃度の試験化合物投与群の各
個体の生存日数より、その群における平均生存日数
（Ｔ）を計算した。一方、非投与群の平均生存日数
（Ｃ）をもとめ、〔（Ｔ−Ｃ）／Ｃ〕×１００（％）を
計算し、延命率（ＩＬＳ％）とした。結果を第３表に示
す。

【００４５】

【表３】

【００４６】本発明により得られる化合物は優れた抗腫
瘍効果を示し、抗腫瘍剤として有用である。

【００４７】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩はそのままあるいは各種の投与形態で用いることがで
きる。例えば化合物（Ｉ）またはその塩を注射剤として
用いる場合には、希釈剤としてこの分野で常用されてい
るもの、例えば生理食塩水，ブドウ糖注射液，乳糖注射
液，マンニット注射液等に溶解するか、日本薬局方に基
づいて凍結乾燥した注射剤や塩化ナトリウムと混合した
粉末注射剤としてもよい。また、ポリエチレングリコー
ル，ＨＣＯ−６０（界面活性剤；日光ケミカル社製）等
の補助剤、エタノールおよび／またはリポソーム，サイ
クロデキストリン等の担体を含んでいてもよい。これら
の注射剤は例えば静脈内投与に供せられるが、筋肉内投
与，動脈内投与，腹腔内投与，胸腔内投与等も可能であ
る。

【００４８】また化合物（Ｉ）またはその塩と適当な賦
形剤，崩壊剤，結合剤，滑沢剤等を常法により混合成型
して錠剤，粒剤，粉剤，シロップ等とすることにより経
口剤として用いることもできる。さらには化合物（Ｉ）
またはその塩と常用される担体とを常法により混合成型
して坐剤として直腸投与も可能である。

【００４９】投与量は投与方法，化合物（Ｉ）またはそ
の塩の種類，年令，症状等により異なるが、一般的には
人を含む哺乳動物に対し、１日あたり化合物（Ｉ）とし
て１〜２０００mg／６０kgが適当である。また、投与ス
ケジュールも症状や投与量によって変えることができる
が、たとえば週１回あるいは３週間に１回などの間歇投
与も可能である。

【００５０】以下に、実施例および参考例を示す。ま
た、化合物（Ｉ）の中間体を第４表に示す。各化合物の
物理化学的データは次の機器類によって測定した。 ＮＭＲ：日本電子JNM-GX270 (270MHz) ＭＳ ：日本電子ＪＭＳ−Ｄ−300

【００５１】

【表４】

【００５２】

【表５】

【００５３】

【実施例】

実施例１ ５−（２−アミノエチル）アミノ−２−（２−アミノエ
チル）アミノメチル−7,１０−ジヒドロキシ−６Ｈ−ピ
ラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合
物１） 工程Ａ：参考例７により得られる化合物ｇ 500mgをエチ
レンジアミン10mlに加え55〜60℃で30分間攪拌した後、
減圧下濃縮し、その残渣をメタノール、イソプロパノー
ルで２度再結晶をくり返し 463mg(100%)の５−（２−ア
ミノエチル）アミノ−２−（２−アミノエチル）アミノ
メチル−８−ブロモ−7,１０−ジメトキシ−６Ｈ−ピラ
ゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物
１ａ）を得た。これを臭化水素酸水溶液、メタノール、
イソプロパノールから再結晶し化合物１ａの臭化水素酸
塩とした。

【００５４】工程Ｂ：化合物１ａの臭化水素酸塩 557mg
を水 8mlとメタノール20mlに溶解し 10%パラジウム炭素
100mgを加え、水素気流下60℃に加熱し 4.5時間攪拌し
た。10% パラジウム炭素を濾別後減圧下に濃縮しその残
渣を水、メタノール、エタノールから再結晶し 283mg(5
6.9%) の５−（２−アミノエチル）アミノ−２−（２−
アミノエチル）アミノメチル−7,１０−ジメトキシ−６
Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン
（化合物１ｂ）の臭化水素酸塩を得た。

【００５５】工程Ｃ：化合物１ｂの臭化水素酸塩 283mg
を47% 臭化水素酸水溶液25mlと25% 臭化水素酸酢酸溶液
25mlに加え 100℃に加熱し５時間攪拌した。反応液を減
圧下、約10mlまで濃縮し、メタノール、エタノールを加
えることにより析出した結晶を濾取し化合物１の臭化水
素酸塩 267mg(98.7%) を得た。

【００５６】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) : 3.10〜3.16(2H,
m), 3.27(2H,t,J=6.7Hz), 3.43(2H,t,J=6.7Hz), 3.88(2
H,q,J=6.3Hz), 4.91(2H,s), 6.84(1H,d,J=9.2Hz), 7.28
(1H,d,J=9.5Hz), 7.41(1H,d,J=8.9Hz), 7.98(5H,brs),
8.41(1H,d,J=9.2Hz), 9.37(1H,t,J=6.3Hz), 9.65(1H,
s), 13.08(1H,s) EI-MS(m/z) : 382(M⁺) ; C ₁₉H ₂₂N ₆ O ₃ =382

【００５７】実施例２ ５−（２−アミノエチル）アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チル）アミノメチル−7,１０−ジヒドロキシ−６Ｈ−ピ
ラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合
物２） 工程Ａ：参考例７により得られる化合物ｇ 800mgをクロ
ロホルム80mlに溶解しジエチルアミン 2.2ｇを加え室温
で２時間攪拌した。反応液にイソプロパノール50mlを加
えた後、減圧下で約20mlまで濃縮し析出した結晶を濾取
することにより5,８−ジブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル）アミノメチル−7,１０−ジメトキシ−６Ｈ−ピラゾ
ロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物２
ａ） 729mg(92.5%) を得た。

【００５８】工程Ｂ：化合物２ａ 367mgを3.7 mlのエチ
レンジアミンに加え45℃で50分間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し、その残渣に水とクロロホルムを加えて抽出
し、クロロホルム層を減圧下濃縮した。その残渣を２規
定の臭化水素酸水溶液、メタノール、イソプロパノール
から再結晶し、５−（２−アミノエチル）アミノ−８−
ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノメチル−7,１
０−ジメトキシ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕ア
クリジン−６−オン（化合物２ｂ）の臭化水素酸塩 422
mg(90.5%) を得た。

【００５９】工程Ｃ：化合物２ｂの臭化水素酸塩 406mg
を実施例１の工程Ｂと同様に反応させ５−（２−アミノ
エチル）アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノメチ
ル−7,１０−ジメトキシ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−
ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物２ｃ）の臭化水
素酸塩 330mg(92.3%) を得た。

【００６０】工程Ｄ：化合物２ｃの臭化水素酸塩 309mg
を実施例１の工程Ｃと同様に反応させ化合物２の臭化水
素酸塩 270mg (91.8%)を得た。

【００６１】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm): 1.33(6H,t,J=7.2
Hz), 3.10 〜3.20(2H,m), 3.30(4H,q,J=7.0Hz), 3.88(2
H,q,J=6.5Hz), 4.95(2H,s), 6.84(1H,d,J=8.9Hz), 7.28
(1H,d,J=9.2Hz), 7.40(1H,d,J=8.9Hz), 7.96(3H,brs),
8.41(1H,d,J=9.2Hz), 9.37(1H,t,J=6.6Hz), 9.65(1H,
s), 10.04(1H,brs), 13.05(1H,s) EI-MS(m/z) :395(M⁺) ; C ₂₁H ₂₅N ₅ O ₃ =395

【００６２】実施例３ ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノメチル−５−（２−ジ
メチルアミノエチル）アミノ−7,１０−ジヒドロキシ−
６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オ
ン（化合物３） 工程Ａ：実施例２の工程Ａで得られる化合物２ａ 350mg
とＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン 3.5mlを実施例２
の工程Ｂと同様に反応させた後、１規定の塩酸水溶液と
メタノール、イソプロパノールから再結晶し８−ブロモ
−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノメチル−５−（２−
ジメチルアミノエチル）アミノ−7,１０−ジメトキシ−
６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オ
ン（化合物３ａ）の塩酸塩 345mg(85.4%) を得た。

【００６３】工程Ｂ：化合物３ａの塩酸塩 330mgを実施
例１の工程Ｂと同様に反応させ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル）アミノメチル−５−（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ−7,１０−ジメトキシ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１
−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物3b) の塩酸塩
230mg(80.2%) を得た。

【００６４】工程Ｃ：化合物３ｂの塩酸塩 213mgを実施
例１の工程Ｃと同様に反応させ化合物3 の臭化水素酸塩
209mg(88.0%)を得た。

【００６５】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) :1.33(6H,t,J=7.3
Hz), 2.91(6H,s), 3.30(4H,q,J=6.6Hz), 3.44(2H,t,J=
6.3Hz), 4.02(2H,q,J=6.3Hz),4.96(2H,s), 6.84(1H,d,J
=8.9Hz), 7.30(1H,d,J=9.5Hz), 7.41(1H,d,J=8.9Hz),
8.42(1H,d,J=9.2Hz), 9.36(1H,t,J=6.0Hz), 9.65(1H,
s), 9.67(1H,brs), 10.01(1H,brs), 13.04(1H,s) EI-MS(m/z): 423(M⁺); C₂₃H ₂₉N ₅ O ₃ =423

【００６６】実施例４ ５−（２−アミノエチル）アミノ−7,１０−ジヒドロキ
シ−２−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル−６Ｈ
−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン
（化合物４） 工程Ａ：参考例１０により得られる化合物ｊ 3.00ｇを
クロロホルム330mlとメタノール90mlに溶解し、エタノ
ールアミン6.48mlを加え室温で19時間攪拌した。反応液
に水を加え洗浄した後クロロホルム層を減圧下濃縮し
た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出
液; クロロホルム：メタノール＝15:1) に付した後、ク
ロロホルム、四塩化炭素から再結晶し1.43ｇ(50.2%) の
5,８−ジブロモ−１０−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロ
キシエチル）アミノメチル−７−メトキシ−６Ｈ−ピラ
ゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン （化合
物４ａ）を得た。

【００６７】工程Ｂ：化合物４ａ 438 mgをエチレンジ
アミン 4.4mlに加え40℃で 2.5時間攪拌した。反応液を
減圧下濃縮し、その残渣に水とクロロホルムを加えて抽
出し、クロロホルム層を減圧下濃縮した。その残渣をメ
タノール、イソプロパノールから再結晶した後、さらに
２規定の塩酸水溶液とメタノール、イソプロパノールか
ら再結晶し、５−（２−アミノエチル）アミノ−８−ブ
ロモ−１０−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノメチル−７−メトキシ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,
5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物４ｂ）の
塩酸塩 398mg(82.2%) を得た。

【００６８】工程Ｃ：化合物４ｂの塩酸塩 375mgを実施
例１の工程Ｂと同様に反応させ５−（２−アミノエチ
ル）アミノ−１０−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ
エチル）アミノメチル−７−メトキシ−６Ｈ−ピラゾロ
〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物４
ｃ）の塩酸塩 267mg(83.6%) を得た。 工程Ｄ：化合物４ｃの塩酸塩 260mgを濃塩酸５mlに加え
封管中で90℃に加熱し17時間攪拌した。反応液を減圧下
濃縮し、水、メタノール、エタノールから再結晶し化合
物４の塩酸塩 223mg (88.9%)を得た。

【００６９】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) : 3.08〜3.13(2H,
m), 3.15(2H,t,J=5.4Hz), 3.77(2H,t,J=5.3Hz), 3.89(2
H,q,J=6.3Hz), 4.75(2H,s), 5.33(1H,brs), 6.78(1H,d,
J=8.8Hz), 7.25(1H,d,J=9.0Hz), 7.36(1H,d,J=9.0Hz),
8.29(2H,brs), 8.36(1H,d,J=9.0Hz), 9.28(1H,t,J=6.2H
z), 9.66(1H,s), 9.79(1H,brs), 13.01(1H,s) EI-MS(m/z) : 383(M⁺) ; C₁₉H ₂₁N ₅ O ₄ =383

【００７０】実施例５ ５−（３−アミノプロピル）アミノ−7,１０−ジヒドロ
キシ−２−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル−６
Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン
（化合物５） 工程Ａ：実施例４の工程Ａにより得られる化合物４ａ
477 mgと1,３−プロパンジアミン 4.7mlを実施例４の工
程Ｂと同様に反応させ５−（３−アミノプロピル）アミ
ノ−８−ブロモ−１０−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロ
キシエチル）アミノメチル−７−メトキシ−６Ｈ−ピラ
ゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物
５ａ）の塩酸塩 415 mg(76.7%) を得た。

【００７１】工程Ｂ：化合物５ａの塩酸塩 415mgを実施
例１の工程Ｂと同様に反応させ５−（３−アミノプロピ
ル）アミノ−１０−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ
エチル）アミノメチル−７−メトキシ−６Ｈ−ピラゾロ
〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物５
ｂ）の塩酸塩 343mg(95.7%) を得た。 工程Ｃ：化合物５ｂの塩酸塩 342mgを実施例４の工程Ｄ
と同様に反応させ化合物５の塩酸塩 313mg(93.7%) を得
た。

【００７２】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) :2.01(2H,quint.,
J=5.5Hz), 2.91〜2.97(2H,m),3.15(2H,t,J=5.3Hz), 3.6
6 〜3.72(2H,m), 3.74〜3.79(2H,m), 4.75(2H,s), 5.30
(1H,brs), 6.80(1H,d,J=8.9Hz), 7.17(1H,d,J=9.2Hz),
7.36(1H,d,J=9.2Hz), 8.09(3H,brs), 8.35(1H,d,J=9.1H
z), 9.31(1H,t,J=6.3Hz), 9.67(2H,brs)，9.69(1H,s),1
3.01(1H,s) FAB-MS(m/z) : 398(M⁺ +1) ; C ₂₀H ₂₃N ₅ O ₄ =397

【００７３】実施例６ 7,１０−ジヒドロキシ−５−〔２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）エチル〕アミノ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）アミノメチル−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，
ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物６） 工程Ａ：実施例４の工程Ａにより得られる化合物４ａ
464 mgと２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール
4.6mlを実施例４の工程Ｂと同様に反応させ８−ブロモ
−１０−ヒドロキシ−５−〔２−（２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エチル〕アミノ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノメチル−７−メトキシ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,
5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物６ａ）の
塩酸塩 482mg(100%)を得た。

【００７４】工程Ｂ：化合物６ａの塩酸塩 482mgを実施
例１の工程Ｂと同様に反応させ１０−ヒドロキシ−５−
〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル〕アミノ
−２−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル−７−メ
トキシ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン
−６−オン（化合物６ｂ）の塩酸塩 363 mg(87.0%) を
得た。工程Ｃ：化合物６ｂの塩酸塩 338 mgを実施例４
の工程Ｄと同様に反応させ化合物６の塩酸塩 296mg(89.
7 %)を得た。

【００７５】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) : 3.07(2H,t,J=5.
1Hz), 3.15(2H,t,J=5.4Hz), 3.26(2H,t,J=6.2Hz), 3.71
(2H,t,J=5.0Hz), 3.77(2H,t,J=5.4Hz), 3.97(2H,q,J=6.
4Hz),4.75(2H,s), 5.30(2H,brs), 6.79(1H,d,J=9.0Hz),
7.28(1H,d,J=9.3Hz), 7.36(1H,d,J=8.8Hz), 8.37(1H,
d,J=9.0Hz), 9.23(1H,brs), 9.31(1H,t,J=6.4Hz), 9.67
(1H,s), 9.72(1H,brs), 13.02(1H,s) EI-MS(m/z) : 427(M⁺) ; C ₂₁H ₂₅N ₅ O ₅ =427

【００７６】実施例７ 7,１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）
アミノメチル−５−（２−メチルアミノエチル）アミノ
−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−
オン（化合物７） 工程Ａ：実施例４の工程Ａにより得られる化合物４ａ
477 mgとＮ−メチルエチレンジアミン 4.7mlを実施例４
の工程Ｂと同様に反応させ８−ブロモ−１０−ヒドロキ
シ−２−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル−７−
メトキシ−５−（２−メチルアミノエチル）アミノ−６
Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ, ｅ〕アクリジン−６−オン
（化合物７ａ）の塩酸塩 425mg(78.6%) を得た。

【００７７】工程Ｂ:化合物７ａの塩酸塩 425mgを実施
例１の工程Ｂと同様に反応させ１０−ヒドロキシ−２−
（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル−７−メトキシ
−５−（２−メチルアミノエチル) アミノ−６Ｈ−ピラ
ゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物
７ｂ）の塩酸塩 342mg(92.9%) を得た。 工程Ｃ：化合物７ｂの塩酸塩 323mgを実施例４の工程Ｄ
と同様に反応させ化合物７の塩酸塩 297mg(94.5%) を得
た。

【００７８】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm): 2.62(3H,s), 3.1
4〜3.26(4H,m), 3.75〜3.77(2H,m), 3.93〜3.96(2H,m),
4.77(2H,s), 5.30(1H,brs), 6.82(1H,d,J=8.8Hz), 7.2
9(1H,d,J=9.3Hz), 7.39(1H,d,J=8.5Hz), 8.38(1H,d,J=
9.3Hz), 9.31〜9.36(1H,m), 9.69(1H,s), 13.05(1H,s) FAB-MS(m/z) : 398(M⁺+1) ; C ₂₀H ₂₃N ₅ O ₄ =397

【００７９】実施例８ 7,１０−ジヒドロキシ−５−（２−ジメチルアミノエチ
ル）アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチ
ル−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６
−オン（化合物８） 工程Ａ：実施例４の工程Ａにより得られる化合物４ａ
467 mgとＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン4.6 mlを実
施例４の工程Ｂと同様に反応させ８−ブロモ−５−（２
−ジメチルアミノエチル）アミノ−10−ヒドロキシ−２
−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル−７−メトキ
シ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６
−オン（化合物8a) の塩酸塩 412mg（76.8%)を得た。

【００８０】工程Ｂ：化合物８ａの塩酸塩 389mgを実施
例１の工程Ｂと同様に反応させ５−（２−ジメチルアミ
ノエチル）アミノ−１０−ヒドロキシ−２−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノメチル−７−メトキシ−6H−ピラ
ゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物
８ｂ）の塩酸塩 345mg(100%)を得た。 工程Ｃ：化合物８ｂの塩酸塩 324mgを実施例４の工程Ｄ
と同様に反応させ化合物８の塩酸塩 282mg(89.6%) を得
た。

【００８１】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) : 2.86(6H,s), 3.
16(2H,t,J=5.1Hz), 3.41(2H,t,J=6.5Hz), 3.77(2H,t,J=
4.6Hz), 4.03(2H,q,J=6.1Hz), 4.77(2H,s), 5.30(1H,br
s), 6.82(1H,d,J=8.6Hz), 7.30(1H,d,J=9.3Hz), 7.39(1
H,d,J=9.0Hz), 8.40(1H,d,J=9.3Hz), 9.31(1H,t,J=6.1H
z), 9.68(1H,s), 9.70(1H,brs), 13.02(1H,s) FAB-MS(m/z) : 412(M⁺+1) ; C₂₁H ₂₅N ₅ O ₄ =411

【００８２】実施例９ ２−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル−7,１
０−ジヒドロキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン
−６−オン（化合物９） 工程Ａ：参考例１０により得られる化合物ｊ 600mgとジ
エタノールアミン2.06mlを実施例４の工程Ａと同様に反
応させ２−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル
−5,８−ジブロモ−１０−ヒドロキシ−７−メトキシ−
６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オ
ン（化合物９ａ）251mg（43.4%)を得た。

【００８３】工程Ｂ：化合物９ａ 241 mgとＮ，Ｎ−ジ
メチルエチレンジアミン 2.5mlを実施例４の工程Ｂと同
様に反応させ２−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ
メチル−８−ブロモ−５−（２−ジメチルアミノエチ
ル）アミノ−１０−ヒドロキシ−７−メトキシ−６Ｈ−
ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン(化
合物９ｂ)の塩酸塩 196mg(71.6%) を得た。

【００８４】工程Ｃ：化合物９ｂの塩酸塩 176mgを実施
例１の工程Ｂと同様に反応させ２−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミノメチル−５−（２−ジメチルアミノエ
チル）アミノ−１０−ヒドロキシ−７−メトキシ−６Ｈ
−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン
（化合物９ｃ）の塩酸塩141mg(90.0%）を得た。 工程Ｄ：化合物９ｃの塩酸塩 121 mgを実施例４の工程
Ｄと同様に反応させ化合物９の塩酸塩 107mg(92.0%) を
得た。

【００８５】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm): 2.86(6H,s), 3.3
8 〜3.43(6H,m), 3.89(4H,t,J=4.9Hz), 4.05(2H,q,J=6.
5Hz), 5.02(2H,s), 5.40(2H,brs), 6.81(1H,d,J=8.8H
z), 7.31(1H,d,J=9.0Hz), 7.37(1H,d,J=9.0Hz), 8.42(1
H,d,J=9.0Hz),9.30(1H,t,J=6.5Hz), 9.65(1H,s), 10.69
(1H,brs), 10.95(1H,brs), 12.98(1H,s) EI-MS(m/z) : 455(M⁺) ; C ₂₃H ₂₉N ₅ O ₅ =455

【００８６】 実施例１０ ５−（２−アミノエチル）アミノ−7,１０−ジヒドロキ
シ−２−〔（1,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）
アミノ〕メチル−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕ア
クリジン−６−オン（化合物１０） 工程Ａ： 参考例１０記載の化合物ｊ 750 mgとセリノール 3.6ｇ
を実施例４の工程Ａと同様に反応させ、5,８−ジブロモ
−２−〔（1,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ア
ミノ〕メチル−１０−ヒドロキシ−７−メトキシ−６Ｈ
−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン
（化合物１０ｃ）344mg(46%) を得た。

【００８７】 工程Ｂ： 化合物１０ａ 330 mgとエチレンジアミン 4mlを実施例
４の工程Ｂと同様に反応させ５−（２−アミノエチル）
アミノ−８−ブロモ−２−〔（1,３−ジヒドロキシプロ
パン−２−イル）アミノ〕メチル−１０−ヒドロキシ−
７−メトキシ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アク
リジン−６−オン（化合物１０ｂ）の塩酸塩 275 mg(8
2%) を得た。

【００８８】 工程Ｃ： 化合物１０ｂの塩酸塩 275mgを実施例１の工程Ｂと同様
に反応させ、５−（２−アミノエチル）アミノ−２−
〔（1,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ〕
メチル−１０−ヒドロキシ−７−メトキシ−６Ｈ−ピラ
ゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物
１０ｃ）の塩酸塩210 mg(88%) を得た。 工程Ｄ： 化合物１０ｃの塩酸塩 200mgを実施例４の工程Ｄと同様
に反応させ、化合物１０の塩酸塩 143mg(74%) を得た。

【００８９】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) : 3.14〜3.27(2H,
m), 3.32(1H,m), 3.78(4H,d,J=4.8Hz), 3.89(2H,d,J=6.
2Hz), 4.83(2H,s), 5.39(2H,brs), 6.79(1H,d,J=8.8H
z), 7.25(1H,d,J=9.2Hz), 7.36(1H,d,J=8.8Hz), 8.27(2
H,brs), 8.36(1H,d,J=9.2Hz),9.30(1H,t,J=6.4Hz), 9.5
7(1H,brs)，9.67(1H,s), 13.02(1H,s) EI-MS(m/z) : 413(M⁺); C ₂₀H ₂₃N ₅ O ₅ =413

【００９０】実施例１１ ５−（２−アミノエチル）アミノ−7,１０−ジヒドロキ
シ−２−（２−メトキシエチル）アミノメチル−６Ｈ−
ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化
合物１１） 工程Ａ：参考例１０記載の化合物ｊ 790mgとメトキシ
エチルアミン2.5mlを実施例４の工程Ａと同様に反応さ
せ5,８−ジブロモ−１０−ヒドロキシ−７−メトキシ−
２−（２−メトキシエチル）アミノメチル−６Ｈ−ピラ
ゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物
11a)を 426mg(59.1%) 得た。

【００９１】工程Ｂ：化合物１１ａ 426 mgを濃塩酸６
mlに加え封管中で65℃に加熱し13.5時間攪拌した。反応
液にメタノールを加え析出する結晶を濾取し5,８−ジブ
ロモ−7,１０−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシエチ
ル）アミノメチル−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕
アクリジン−６−オン（化合物11b)の塩酸塩 430mg(97.
1%) を得た。

【００９２】工程Ｃ：化合物１１ｂの塩酸塩 430mg、炭
酸カリウム1.47ｇ及び臭化ベンジル 1.3mlをアセトン 4
00ml中で５日間加熱還流下に攪拌した。反応液を濾過
し、濾液を減圧濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー (溶出液；クロロホルム：アセトン＝100 :
1)に付した後、クロロホルム、四塩化炭素から再結晶し
２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）〕ア
ミノメチル−7,１０−ジベンジルオキシ−5,８−ジブロ
モ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６
−オン（化合物１１ｃ）を 340mg(49.4%)得た。

【００９３】工程Ｄ：化合物１１ｃ 330 mgとエチレン
ジアミン 3.5mlを実施例４の工程Ｂと同様に反応させ５
−（２−アミノエチル）アミノ−２−〔Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（２−メトキシエチル）〕アミノメチル−８−ブロ
モ−7,１０−ジベンジルオキシ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,
１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物１１ｄ）の
塩酸塩119mg(35.4%)を得た。 工程Ｅ：化合物１１ｄの塩酸塩 110mgを実施例１の工程
Ｂと同様に反応させ化合物１１の塩酸塩66mg(91.6 %)を
得た。

【００９４】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) : 3.12(2H,t,J=5.
9Hz), 3.26〜3.30(2H,m), 3.33(3H,s), 3.69(2H,t,J=5.
1Hz), 3.88(2H,q,J=6.4Hz), 4.76(2H,s), 6.82(1H,d,J=
8.8Hz), 7.27(1H,d,J=9.3Hz), 7.39(1H,d,J=9.0Hz), 8.
15(2H,brs),8.36(1H,d,J=9.3Hz), 9.33(1H,t,J=6.4Hz),
9.69(1H,s), 9.70(1H,brs), 13.05(1H,s) FAB-MS(m/z) : 398(M⁺+1) ; C ₂₀H ₂₃N ₅ O ₄ =397

【００９５】 実施例１２ 7,１０−ジヒドロキシ−５−〔２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）エチル〕アミノ−２−〔（1,３−ジヒドロ
キシプロパン−２−イル）アミノ〕メチル−６Ｈ−ピラ
ビロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物
１２） 工程Ａ： 実施例１０記載の化合物１０ａ 61mgと２−（２−アミ
ノエチルアミノ）エタノール 1.5mlを実施例４の工程Ｂ
と同様に反応させ８−ブロモ−２−〔（1,３−ジヒドロ
キシプロパン−２−イル）アミノ〕メチル−１０−ヒド
ロキシ−５−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エ
チル〕アミノ−７−メトキシ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１
−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物１２ａ）の塩
酸塩66mg(91%) を得た。

【００９６】 工程Ｂ： 化合物１２ａの塩酸塩66mgを実施例１の工程Ｂと同様に
反応させ、２−〔（1,３−ジヒドロキシプロパン−２−
イル）アミノ〕メチル−１０−ヒドロキシ−５−〔２−
（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル〕アミノ−７−
メトキシ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジ
ン−６−オン（化合物１２ｂ）の塩酸塩45mg（78%)を得
た。 工程Ｃ： 化合物１２ｂの塩酸塩 45 mgを実施例４の工程Ｄと同様
に反応させ、化合物１２の塩酸塩30mg(68%) を得た。

【００９７】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) : 3.26(2H,m), 3.
70(2H,brs), 3.77(4H,brs), 3.97(2H,m), 4.84(2H,s),
5.34(1H,s), 5.44(2H,s), 6.81(1H,d,J=8.9Hz), 7.28(1
H,d,J=8.9Hz), 7.38(1H,d,J=8.9Hz), 8.38(1H,d,J=8.9H
z), 9.12(2H,brs), 9.34(1H,m), 9.54(2H,brs), 9.71(1
H,s), 13.07(1H,s) FAB-MS(m/z) : 458(M⁺+1) ; C ₂₂H ₂₇N ₅ O ₆ =457

【００９８】 実施例１３ ５−（３−アミノプロピル）アミノ−7,１０−ジヒドロ
キシ−２−〔（1,３−ジヒドロキシプロパン−２−イ
ル）アミノ〕メチル−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，
ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物１３） 工程Ａ： 実施例１０記載の化合物１０ａ 61mgとプロパンジアミ
ン1.5ml を実施例４の工程Ｂと同様に反応させ５−（３
−アミノプロピル）アミノ−８−ブロモ−２−〔（1,３
−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ〕メチル−
１０−ヒドロキシ−７−メトキシ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,
5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物１３ａ）
の塩酸塩66mg(96%) を得た。

【００９９】 工程Ｂ： 化合物１３ａの塩酸塩66mgを実施例１の工程Ｂと同様に
反応させ、５−（３−アミノプロピル）アミノ−２−
〔（1,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ〕
メチル−１０−ヒドロキシ−７−メトキシ−６Ｈ−ピラ
ゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物
１３ｂ）の塩酸塩45mg(78%) を得た。 工程Ｃ： 化合物１３ｂの塩酸塩45mgを実施例４の工程Ｄと同様に
反応させ、化合物１３の塩酸塩30mg(68%) を得た。

【０１００】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) : 2.02(2H,m), 2.
88(2H,m), 3.28(1H,br),3.68(2H,m),3.76(2H,s), 3.78
(2H,s), 4.82(2H,s), 5.42(2H,br), 6.79(1H,d,J=8.9H
z), 7.13(1H,d,J=9.2Hz), 7.33(1H,d,J=9.2Hz), 8.18(3
H,s), 8.33(1H,d,J=8.9Hz), 9.25(1H,brs), 9.58(2H,
s), 9.68(1H,s), 12.98(1H,s) FAB-MS(m/z) : 428(M⁺+1) ; C ₂₁H ₂₅N ₆ O ₅ =427

【０１０１】 実施例１４ 7,１０−ジヒドロキシ−２−〔（1,３−ジヒドロキシプ
ロパン−２−イル）アミノ〕メチル−５−（２−モルホ
リノエチル）アミノ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，
ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物１４） 工程Ａ： 実施例１０記載の化合物１０ａ 61mgと２−（モルホリ
ノエチル）アミン1.5mlを実施例４の工程Ｂと同様に反
応させ８−ブロモ−２−〔（1,３−ジヒドロキシプロパ
ン−２−イル）アミノ〕メチル−１０−ヒドロキシ−７
−メトキシ−５−（２−モルホリノエチル）アミノ−６
Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン
（化合物１４ａ）の塩酸塩62mg(94%) を得た。

【０１０２】 工程Ｂ： 化合物１４ａの塩酸塩62mgを実施例１の工程Ｂと同様に
反応させ、２−〔（1,３−ジヒドロキシプロパン−２−
イル）アミノ〕メチル−１０−ヒドロキシ−７−メトキ
シ−５−（２−モルホリノエチル）アミノ−６Ｈ−ピラ
ゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物
１４ｂ）の塩酸塩44mg(81%) を得た。

【０１０３】工程Ｃ：化合物１４ｂの塩酸塩44mgを実施
例４の工程Ｄと同様に反応させ、化合物１４の塩酸塩30
mgを得た。得られた塩酸塩を水 2.5 ml およびメタノー
ル 2.5mlに溶解後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え
pHを8.0 に調整した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄
後、40℃で真空乾燥し化合物14を12mg(32%) 得た。

【０１０４】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) : 2.69(3H,m), 3.
31(2H,brs), 3.43(6H,brs), 3.65(7H,brs), 4.25(2H,
s), 4.48(2H,brs), 6.73(1H,d,J=8.9Hz), 6.95(1H,d,J=
9.2Hz),7.29(1H,d,J=8.9Hz), 8.24(1H,d,J=9.2Hz), 9.4
3(1H,brs), 9.97(1H,br), 13.10(1H,s) FAB-MS(m/z) : 484(M⁺+1) ; C ₂₄H ₂₉N ₅ O ₆ =483

【０１０５】参考例１ ５−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−６Ｈ−ピラゾ
ロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物
ａ） 工程Ａ：３−メチル−６−ニトロインダゾール5.31ｇ、
２−ブロモ−６−メトキシ安息香酸6.93ｇ、炭酸カリウ
ム4.71ｇおよび酸化銅(II) 0.218ｇをニトロベンゼン6
0ml中 180℃で50分間攪拌した。冷却後、反応液に水 30
0mlを加え、不溶物を濾別した後クロロホルムで洗浄し
た。水層は活性炭を加え脱色後濾過し、１規定塩酸40ml
を加え析出した結晶を濾取し減圧乾燥して7.45ｇ(75.9
%) の１−（２−カルボキシ−３−メトキシフェニル）
−３−メチル−６−ニトロインダゾールを得た。

【０１０６】工程Ｂ：上記化合物7.42ｇをエタノール74
mlに懸濁し10% パラジウム炭素0.34ｇを加え50℃で攪拌
した。そこへヒドラジン１水和物3.35mlを徐々に滴下
し、滴下後さらに２時間加熱還流下に攪拌した。冷却
後、反応液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して
６−アミノ−１−（２−カルボキシ−３−メトキシフェ
ニル）−３−メチルインダゾール 7.20ｇ(100%)を得
た。

【０１０７】工程Ｃ：上記化合物7.20ｇをポリリン酸 1
44ｇに加え140 〜160 ℃で２時間攪拌した。冷却後、反
応液を水に加え析出する結晶を濾取し、水で洗浄後減圧
乾燥した。そのものをシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出液; クロロホルム：アセトン＝9:1)に付し、シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：アセトン＝9 : 1)でRf値が0.3 の画分を集めること
により５−アミノ−７−メトキシ−２−メチル−６Ｈ−
ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン1.83
ｇ(28.9%) を得た。

【０１０８】工程Ｄ：上記化合物1.67ｇを硫酸 4.6ml、
亜硝酸ナトリウム0.46ｇ、および酢酸11mlの混合溶液中
に加え室温で30分間攪拌した。次いで、この溶液を臭化
銅(Ｉ) 1.90ｇを溶解した濃臭化水素酸11ml中に加え室
温で30分間攪拌した。反応液を 400mlの氷水に加え析出
した固体を濾取した。この固体をクロロホルム 400ml中
で加熱還流し不溶物を濾別した後クロロホルム層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をクロロホルム、イソプロピルエーテルから再結晶し、
化合物ａを1.72ｇ(83.9%) 得た。

【０１０９】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm) : 2.70(3H,s), 3.
94(3H,s), 7.04(1H,dd,J=1.1, 8.2Hz), 7.69(1H,dd,J=
1.1,8.1Hz), 7.72(1H,d,J=8.2Hz), 7.78(1H,t,J=8.2H
z), 8.10(1H,d,J=8.2Hz) EI-MS(m/z):342,344(M⁺); C ₁₆H ₁₁ ⁷⁹BrN ₂ O ₂ =342

【０１１０】参考例２ ５−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチル−６Ｈ−ピラ
ゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化合物
ｂ） 参考例１により得られる化合物ａ 1.60ｇと25% 臭化水
素酸／酢酸溶液50mlを70℃で 2時間反応させた後水 200
mlを加え析出した結晶を濾取した。結晶をクロロホル
ム、四塩化炭素、イソプロピルアルコールから再結晶し
化合物ｂの結晶 1.39 ｇ(90.8%) を得た。

【０１１１】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm): 2.71(3H,s), 6.8
3(1H,d,J=8.2Hz), 7.50(1H,d,J=7.9Hz), 7.76(1H,t,J=
8.2Hz), 7.82(1H,d,J=8.2Hz), 8.23(1H,d,J=7.9Hz), 1
4.12(1H,s) EI-MS(m/z) :328,330(M⁺); C₁₅H ₉ ⁷⁹BrN ₂ O ₂ =328

【０１１２】参考例３ 5,８−ジブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチル−６Ｈ−
ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン（化
合物ｃ） 参考例２により得られる化合物ｂ 7.36ｇをクロロホル
ム 1.7リットルに溶解した後-40 ℃に冷却し、臭素1.27
mlを含むクロロホルム 400mlを加えた。30分間攪拌した
後反応液を約 200mlまで減圧濃縮し析出した結晶を濾取
することにより化合物ｃ 8.64ｇ(94.7%) を得た。

【０１１３】NMR(DMSO-d₆ ) δ(ppm): 2.74(3H,s), 7.5
4(1H,d,J=8.9Hz), 7.91(1H,d,J=7.9Hz), 8.07(1H,d,J=
8.9Hz),8.32(1H,d,J=7.9Hz), 14.19(1H,s) EI-MS(m/z): 406,408,410(M⁺); C₁₅H ₈ ⁷⁹Br₂ N ₂ O ₂
=406

【０１１４】参考例４ 5,８−ジブロモ−１０−ホルミル−７−ヒドロキシ−２
−メチル−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジ
ン−６−オン（化合物ｄ） 参考例３により得られる化合物ｃ 8.64ｇを1,２−ジク
ロロエタン 2.6リットルに加熱下溶解した後、内温を55
℃に保ち四塩化チタン 200mlとジクロロメチルメチルエ
ーテル50ｇを加えた。反応液を４時間攪拌した後、２リ
ットルの氷水の中へ攪拌しながら加えた。1,2-ジクロロ
メタン層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥
し約 400mlまで減圧濃縮した。析出した結晶を濾取する
ことにより化合物ｄ 7.70ｇ(83.4%) を得た。

【０１１５】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) : 2.78(3H,s), 7.88
(1H,d,J=8.1Hz), 7.94(1H,d,J=8.1Hz), 8.59(1H,s), 1
1.45(1H,s), 15.41(1H,s) EI-MS(m/z) : 434, 436, 438(M⁺) ； C₁₆H ₈ ⁷⁹Br₂ N₂
O ₃ =434

【０１１６】参考例５ 5,８−ジブロモ−7,１０−ジヒドロキシ−２−メチル−
６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オ
ン（化合物ｅ） 参考例４により得られる化合物ｄ 7.65ｇをクロロホル
ム 2.1リットルに溶解しメタクロロ過安息香酸 (純度85
%)6.44ｇ、酢酸ナトリウム2.45ｇおよびメタノール 680
mlを加え室温で一夜攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリ
ウム 6.0ｇを溶解した水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後約 200mlまで濃縮し析出した結晶を濾取
し、化合物ｅ 5.91ｇ(79.4%) を得た。

【０１１７】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm): 2.77(3H,s) , 7.55
(1H,s), 7.78(1H,d,J=8.4Hz), 7.90(1H,d,J=8.1Hz), 9.
61(1H,s), 13.30(1H,s) EI-MS(m/z) : 422, 424, 426(M⁺); C₁₅H ₈ ⁷⁹Br₂ N ₂ O
₃ =422

【０１１８】参考例６ 5,８−ジブロモ−7,１０−ジメトキシ−２−メチル−６
Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６−オン
（化合物ｆ） 参考例５により得られる化合物ｅ 2.88ｇ、炭酸カリウ
ム2.88ｇおよびヨードメタン90mlをアセトン 1.5リット
ル中で７日間加熱還流下に攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、その残渣にクロロホルムと水を加え抽出し、クロロ
ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に濃縮し
た。その残渣をクロロホルム、四塩化炭素およびイソプ
ロパノールから再結晶し化合物ｆ 2.86ｇ(93.2%) を得
た。

【０１１９】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) : 2.77(3H,s), 4.03
(3H,s), 4.07(3H,s), 7.58(1H,s), 7.77(1H,d,J=8.1H
z), 7.79(1H,d,J=8.1Hz) EI-MS(m/z) ; 450，452, 454(M⁺) ; C ₁₇H ₁₂ ⁷⁹Br₂ N₂
O ₃ =450

【０１２０】参考例７ ２−ブロモメチル−5,８−ジブロモ−7,１０−ジメトキ
シ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジン−６
−オン（化合物ｇ） 参考例６より得られる化合物ｆ 2.66ｇ、Ｎ−ブロモサ
クシンイミド1.07ｇおよび過酸化ベンゾイル71mgを四塩
化炭素 600ml中で24時間加熱下に攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶
出液 ;クロロホルム：アセトン＝100 : 1)に付した後、
クロロホルム、四塩化炭素、イソプロパノールから再結
晶し化合物ｇを1.60ｇ(51.3%) 得た。

【０１２１】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) : 4.03(3H,s), 4.07
(3H,s), 4.93(2H,s), 7.60(1H,s), 7.82(1H,d,J=8.1H
z), 8.01(1H,d,J=8.1Hz) EI-MS(m/z) : 528, 530, 532, 534(M⁺); C₁₇H ₁₁ ⁷⁹Br₃
N ₂ O ₃ =528

【０１２２】参考例８ １０−アセトキシ−5,８−ジブロモ−７−ヒドロキシ−
２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリ
ジン−６−オン（化合物ｈ） 参考例５より得られる化合物ｅ 1.40ｇ、無水酢酸30ml
およびピリジン20mlをクロロホルム 300ml中で加熱還流
下４時間攪拌した。反応液を減圧下約 100mlまで濃縮し
た後、四塩化炭素 100mlを加え、析出する結晶を濾取し
化合物ｈを1.01ｇ (65.7%) 得た。

【０１２３】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) : 2.47(3H,s), 2.71
(3H,s), 7.70(1H,s), 7.85(2H,ABq),14.40(1H,s) EI-MS(m/z) : 464, 466,468(M⁺) ; C ₁₇H ₁₀ ⁷⁹Br₂ N ₂
O ₄ =464

【０１２４】参考例９ １０−アセトキシ−5,８−ジブロモ−７−メトキシ−２
−メチル−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕アクリジ
ン−６−オン（化合物ｉ） 参考例８により得られる化合物ｈ 1.00ｇ、炭酸カリウ
ム0.30ｇおよびヨードメタン30mlを参考例６と同様に反
応させ化合物ｉ 0.98ｇ(95.0%) を得た。

【０１２５】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) : 2.49(3H,s), 2.69
(3H,s), 4.07(3H,s), 7.72(1H,s), 7.76(2H,br) EI-MS(mz) : 478, 480, 482(M ⁺) ; C ₁₈ H ₁₂ ⁷⁹Br₂ N
₂ O ₄ =478

【０１２６】参考例１０ １０−アセトキシ−２−ブロモメチル−5,８−ジブロモ
−７−メトキシ−６Ｈ−ピラゾロ〔4,5,１−ｄ，ｅ〕ア
クリジン−６−オン（化合物ｊ） 参考例９により得られる化合物ｉ 6.62ｇ、Ｎ−ブロモ
サクシンイミド2.50ｇおよび過酸化ベンゾイル 167mgを
参考例７と同様に反応させ化合物j 4.01ｇ(52.0%) を得
た。

【０１２７】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) : 2.49(3H,s), 4.07
(3H,s), 4.08(2H,s), 7.71(1H,s), 7.79(1H,d,J=8.4H
z), 7.98(1H,d,J=8.1Hz) FAB-MS(m/z); 557, 559, 561, 563(M⁺+1) ; C ₁₈H ₁₁ ⁷⁹
Br₃ N ₂ O ₄ =556

【０１２８】

【発明の効果】本発明によれば、抗腫瘍活性を有する式
（Ｉ）で表わされるピラゾロアクリドン誘導体を提供す
ることができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ｛式中、R ^1a,R ^1b ,R^1cおよびR ^1dは、同一または異な
   って水素、低級アルキル基、-(CH₂ )p-X〔式中、ｐは１
   〜６の整数を表わし、Ｘは水酸基、低級アルコキシ基ま
   たは-NR ^2aR^2b〔式中、R ^2aおよびR ^2bは、同一または
   異なって、水素、低級アルキル基、-(CH₂ ) _m -Y〔式
   中、ｍは１〜６の整数を表わし、Ｙは水酸基、低級アル
   コキシ基または-NR ^3aR^3b（式中、R ^3aおよびR ^3bは同
   一または異なって水素または低級アルキル基を表わ
   す。）を表わす。〕またはR ^2aおよびR ^2bが一緒になっ
   て隣接する窒素原子を含んで形成されるピロリジニル、
   ピペリジノ、ピペラジニルおよびモルホリノから選ばれ
   る複素環基を表わす。〕を表わす。〕または-CH〔(CH
   ₂ )nOH〕₂ （式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）を表
   わす。｝で表わされるピラゾロアクリドン誘導体または
   その薬理上許容される塩。