JPH04356485A

JPH04356485A - Ｄｃ−８９誘導体

Info

Publication number: JPH04356485A
Application number: JP18663791A
Authority: JP
Inventors: Hiromitsu Saito; 博満斉藤; Akihito Nagamura; 長村　聡仁; Akiyoshi Asai; 章良浅井; Eiji Kobayashi; 英二小林; Katsunari Gomi; 五味　克成
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1990-07-26
Filing date: 1991-07-25
Publication date: 1992-12-10
Anticipated expiration: 2012-05-21
Also published as: JP2612649B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明はＤＣ−８９誘導体に関す
る。本化合物は、優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤と
して有用である。【０００２】【従来の技術】本発明のＤＣ−８９誘導体に類似する化
合物としては、下記構造式で表されるＤＣ−８９Ａ１、
ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１及びＤＣ−８９Ｂ２が
知られており、各種細菌に抗菌活性を示すほか、メラノ
ーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。【０００３】【化１０】【０００４】ＤＣ−８９Ａ１はＷＯ８７／０６２６５に
、ＤＣ−８９Ａ２，　ＤＣ−８９Ｂ１およびＤＣ−８９
Ｂ２は特開平２−１１９７８７および特開平１−１３９
５９０にそれぞれ開示されている。また、本発明の化合
物に関連して下記構造を有するＤＣ−８８ＡがＷ０８７
／０６２６５に開示されており、各種細菌に抗菌活性を
示すほか、メラノーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。【０００５】【化１１】【０００６】また、特開平３−１２８３７９、２−２８
８８７９および３−７２８７にＤＣ−８８Ａ誘導体が開
示されている。本発明の化合物と類似の構造を有するＳ
Ｆ２５８２Ｃの誘導体が特開平１−２７５５８１に、ま
た、ＣＣ−１０６５およびその誘導体が特開昭５４−６
４６９５、特開昭６０−１９３９８９　およびＷ０８８
／０４６５９にそれぞれ開示されている。【０００７】【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は優れた
抗腫瘍活性を有するＤＣ−８９誘導体を提供することに
ある。【０００８】【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）【００
０９】【化１２】【００１０】〔式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表し、Ｒ１
　は水素原子、ＣＯＮＲ２　Ｒ３　（式中、Ｒ２　およ
びＲ３　は同一または異なって、水素原子、炭素数１〜
４の直鎖もしくは分岐状アルキル基またはフェニル基を
表す。）、【００１１】【化１３】【００１２】（式中、ｎは４から７の整数を表す。）、
【００１３】【化１４】【００１４】（式中、Ｒ４　は酸素原子、Ｎ−ＣＨ３　
または、Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２　ＮＨ２　を表す。）、【
００１５】【化１５】【００１６】またはＳｉＲ５　Ｒ６　Ｒ７　（　式中、
Ｒ５　、Ｒ６　およびＲ７　は同一または異なって、炭
素数１〜４の直鎖もしくは分岐状アルキル基を表す。）
を表し、【００１７】【化１６】【００１８】は【００１９】【化１７】【００２０】または【００２１】【化１８】【００２２】（式中、Ｙは水素原子またはＣＯ２　ＣＨ
３　を表す。）　を表す。但し、Ｒ１　が水素原子、Ｃ
ＯＮＲ２　Ｒ３　またはＳｉＲ５　Ｒ６　Ｒ７　のとき
、【００２３】【化１９】【００２４】は【００２５】【化２０】【００２６】である。〕で表されるＤＣ−８９誘導体ま
たはその薬理上許容される塩を提供する。以下、式（Ｉ
）で表される化合物を化合物（Ｉ）と称する。同様に一
般式（ＩＩ）〜（ＶＩ）で表される化合物を化合物（Ｉ
Ｉ）〜（ＶＩ）と称する。なお化合物（Ｉ−１）、（Ｉ
−２）等は化合物（Ｉ）に、化合物（Ｉ−２）　ａ、（
Ｉ−２）ｂ等は化合物（Ｉ−２）に包含されることを意
味する。上記式（Ｉ）のＲの定義中、炭素数１〜４の直
鎖または分岐状アルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−　ブチル等が包含される。【００２７】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、および酢酸
塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機
酸付加塩が包含される。【００２８】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。方法１化合物（Ｉ）のうち【００２９】【化２１】【００３０】が【００３１】【化２２】【００３２】である化合物（Ｉ−１）は次の工程に従い
得ることができる。【００３３】【化２３】【００３４】（式中、ＸおよびＲ１　は前記と同義であ
る。）化合物（Ｉ−１）はストレプトマイセス属に属す
る微生物を培養して得られるＤＣ−８９Ａ１またはＤＣ
−８９Ｂ１を塩基の存在下、不活性溶媒中、次式【００
３５】【化２４】【００３６】（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素
を表し、Ｒ１は前記と同義である。）で表される化合物
（ＩＩ）と反応させることにより製造することができる
。塩基としてはイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等が包含され、通常Ｄ
Ｃ−８９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ１に対して１〜５等量
用いられるが溶媒を兼ねて大過剰用いてもよい。不活性
溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、トルエン等が、単独ある
いは混合して用いられる。化合物　（ＩＩ）　は通常Ｄ
Ｃ−８９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ１に対して１〜２０等
量用いられる。反応は　−１０℃から５０℃で行われ、
３０分から１日で終了する。方法２化合物（Ｉ−１）は次の工程に従い得ることもできる。【００３７】【化２５】【００３８】（式中、Ｒ１　およびＸは前記と同義であ
る。）（工程２）ＤＣ−８９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ１
に塩基の存在下、不活性溶媒中、クロロギ酸ｐ−ニトロ
フェニルを反応させることにより化合物（ＩＩＩ　）を
製造することができる。塩基としてはトリエチルアミン
、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が包含され
、通常ＤＣ−８９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ１に対して１
〜５　等量用いられるが溶媒を兼ねて大過剰用いてもよ
い。不活性溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン等が
、単独あるいは混合して用いられる。クロロギ酸ｐ−ニ
トロフェニルは通常ＤＣ−８９Ａ１またはＤＣ−８９Ｂ
１に対して１〜５等量用いられる。反応は　−１０℃か
ら５０℃で行われ、３０分から１日で終了する。（工程
３）次いで、化合物（ＩＩＩ　）と、次式【００３９】【化２６】【００４０】（式中、Ｒ１　は前記と同義である。）で
表される化合物（ＩＶ）とを不活性溶媒中反応させるこ
とにより化合物（Ｉ−１）を得ることができる。不活性
溶媒としては、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン等が単独ある
いは混合して用いられる。化合物（ＩＶ）は、通常化合
物（ＩＩＩ　）に対して１〜５当量用いられる。反応は
　−１０℃から５０℃で行われ、３０分から１日で終了
する。方法３化合物（Ｉ）において【００４１】【化２７】【００４２】が【００４３】【化２８】【００４４】である化合物（Ｉ−２）のうち、Ｒ１　が
水素原子以外の基である化合物（Ｉ−２）　ａは、次の
工程に従い得ることができる。【００４５】【化２９】【００４６】（式中、ＲＡ　は、ＣＯＮＲ２　Ｒ３　ま
たはＳｉＲ５　Ｒ６　Ｒ７　を表し、Ｒ１ａは、Ｒ１　
の定義中の水素以外の基を表し、Ｘ、Ｙ、Ｒ１　、Ｒ２
　、Ｒ３　、Ｒ５　、Ｒ６　およびＲ７　は前記と同義
である。）（工程４）化合物（Ｉ−１）または、ＥＰ−
０３６５０４１−Ａに開示されている化合物　（Ｖ）　
を不活性溶媒中、還元することにより化合物（Ｉ−２）
　ａおよび化合物（ＶＩ）を製造することができる。還
元剤としてＮａＢＨ４　、ＮａＢＨ３　ＣＮ、ＮａＡｌ
（ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＯＣＨ３　）２　Ｈ２　、ＡｌＨ
〔ＣＨ２　ＣＨ（ＣＨ３　）２　〕等が包含され、通常
化合物（Ｉ−１）または（Ｖ）に対して１〜３０当量用
いられる。不活性溶媒としては水、メタノール、エタノ
ール、ｔ−ブタノール、アリルアルコール、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等が単独あるい
は混合して用いられる。反応は　−５０℃から８０℃で
行われ、１時間から１日で終了する。（工程５）化合物
（Ｉ−２）　ａは、また化合物（ＶＩ）を不活性溶媒中
、酸と反応させることにより得ることもできる。不活性
溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エーテル、トルエン、ベンゼン
等が、単独あるいは混合して用いられる。酸としては、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファ
ースルホン酸、硫酸、ＢＦ３　−Ｏ（ＣＨ２　ＣＨ３）
２　、ＡｌＣｌ３　、ＺｎＣｌ２　等が通常化合物（Ｖ
Ｉ）に対して　０．１〜３　当量用いられる。反応は０℃から８０℃で行われ、１時間から１５時間で
終了する。方法４化合物　（Ｉ−２）　において、Ｒ１　が水素である化
合物（Ｉ−２）　ｃは次の工程に従い得ることができる
。【００４７】【化３０】【００４８】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ５　、Ｒ６　およびＲ
７　は前記と同義である。）（工程６）化合物（Ｉ−２
）　ｃは化合物（Ｉ−２）　ａのうちＲ１ａがＳｉＲ５
　Ｒ６　Ｒ７　である化合物（Ｉ−２）　ｂを不活性溶
媒中、酸性条件下で（ＣＨ３　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２
　）４　ＮＦ、ＣｓＦ等のフッ素化合物で処理すること
により製造することができる。不活性溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、トルエ
ン、メタノール、エタノール、水等が、単独あるいは混
合して用いられる。酸としては塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸等が用いられ、反応液のｐＨを３以下に保つよ
うにする。フッ素化合物は化合物（Ｉ−２）　ｂに対し
て１〜３当量用いられる。反応は　−２０℃から６０℃
で行われ、１時間から１５時間で終了する。【００４９】各工程の反応終了後、必要に応じて反応液
に水、酸、緩衝液を加えて、酢酸エチル、クロロホルム
、エーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。抽出液は水、
食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム等で乾燥し、溶
媒留去後得られた残渣を、シリカゲル等によるカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体
分取クロマトグラフィー、再結晶等に付し精製を行う。【００５０】また中間体にあっては、反応終了後、単離
、精製を行わずに次の工程に用いることも可能である。また、化合物　（Ｉ）　およびその薬理上許容される塩
は、水あるいは各種溶媒との付加塩の形で存在すること
もあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに
化合物　（Ｉ）　は、その光学活性体を含め全ての可能
な異性体およびその混合物も本発明に包含される。【００５１】化合物（Ｉ）に属する代表的化合物の構造
及び化合物番号を第１表に示す。第１表に示される化合
物の合成中間体の構造式および化合物番号を第２表に示
す。なお、第１表および第２表において、タイプＡ、Ｂ
、Ｃとは、それぞれ化合物（Ｉ−１）、化合物（Ｉ−２
）、化合物（ＶＩ）に属することを示している。【００５２】【表１】【００５３】【表２】【００５４】次に代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性を実
験例で説明する。実験例サルコーマ１８０　腫瘍に対する治療効果体重１８〜２
０ｇのｄｄＹ　雄マウス１群　５匹にサルコーマ　１８
０腫瘍　５×１０５　個を腋窩部皮下に移植した。移植
後１日目に第３表に示す濃度の化合物　（Ｉ）　を含む
生理食塩水　０．２ｍｌを静脈内に投与した。移植７日
後のＴ／Ｃ〔Ｔ　：　試験例の平均腫瘍体積　　（ｍｍ
３）　、　Ｃ　：対照　（生理食塩水　０．２ｍｌを静
脈内に投与したもの）　の平均腫瘍体積（ｍｍ３）　〕
を測定した。【００５５】その結果を第３表に示す。【００５６】【表３】【００５７】化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩
は、単独でまたは少なくとも１種の製剤上許容される補
助剤と共に抗腫瘍組成物として用いることができる。例
えば、化合物（Ｉ）あるいはその塩を、生理食塩水やグ
ルコース、ラクトース、マンニトール等の水溶液に溶解
して注射剤として適当な医薬組成物とする。または、化
合物（Ｉ）またはその塩を常法に従って凍結乾燥し、こ
れに塩化ナトリウムを加えることによって粉末注射剤を
作成する。本医薬組成物は必要に応じ、製剤分野で周知
の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有すること
ができる。本組成物の投与量は患者の年齢、症状等によ
って異なるが人を含む哺乳動物に対し化合物（Ｉ）とし
て０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば
１日１回（単回投与または連日投与）または間歇的に１
週間に１〜３回、２、３週間に１回静脈注射により行う
。また、望まれる場合は同様の投与量、投与形態で動脈
内投与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。望ま
れる場合は同様の投与量、投与形態で経口投与も可能で
ある。経口投与形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒
剤、アンプル剤等を包含し、これらは製剤分野で周知の
医薬補助剤を含む。【００５８】本抗腫瘍組成物は人を含む哺乳動物の白血
病、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌等に効果が期待
される。以下に本発明の実施例および参考例を示す。以
下の実施例および参考例で示される理化学的性質は次の
機器類によって測定した。【００５９】ＮＭＲ　　　ブルーカー　　ＡＭ−４００
　　（４００ＭＨｚ）ＭＳ　　　　日立　　　　　　　
　Ｍ−８０ＢＩＲ　　　　日本分光　　　　ＩＲ−８１
０またシリカゲルは、和光純薬工業社製のワコーゲルＣ
−２００　を用いた。以下の実施例および参考例で常法
処理とあるのは下記の反応後処理を表す。【００６０】反応液にｐＨ５　のクエン酸あるいはリン
酸緩衝液を加え、酢酸エチルまたはクロロホルムで抽出
し、有機溶媒層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去する。【００６１】【実施例】実施例１　　化合物１の合成ＤＣ−８９Ｂ１の１００ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン溶液１４ｍｌに氷冷攪拌下、トリエチルア
ミン４７．４μｌ（０．３４ｍｍｏｌ）　およびｐ−ニ
トロフェニルクロロホルメート８７．５ｍｇ（０．４３
ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した後、Ｎ−メチルピペ
ラジン５６．６μｌ（０．５１ｍｍｏｌ）　を加え、さ
らに１時間攪拌した。常法処理して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー　（５０ｍｌ、溶出液；　クロロホルム
　：メタノール＝５０　：１）により精製して、化合物
１を９６．３ｍｇ　（収率　７９．３　％）　得た。【００６２】化合物１の理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　；　９
．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），　７．４７（１
Ｈ，ｓ），　６．７８（１Ｈ，ｓ），　６．６１（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），　５．４４（１Ｈ，ｓ），　
４．５４（１Ｈ，ｍ），　４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．５，１２．４Ｈｚ），　４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．６，１２．４Ｈｚ），　４．０８（３Ｈ，ｓ），
　３．９３（３Ｈ，ｓ），　３．８８（３Ｈ，ｓ），　
３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１９．８Ｈｚ），
　３．７９（３Ｈ，ｓ），　３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５．３，１９．８Ｈｚ），　３．８０−３．６０（４
Ｈ，ｂｒ），　２．５８（４Ｈ，ｂｒ），　２．４３（
３Ｈ，ｂｒ），　１．６８（３Ｈ，ｓ）ＳＩＭＳ（ｍ／
ｚ）　；　７１４，　７１６（Ｍ＋１）　＋　【００６
３】実施例２　　　　化合物２の合成化合物１の３１．
０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）　のエタノール溶液５ｍ
ｌ　に５．８　規定塩酸メタノール溶液１５ｍｌ（０．
０８７ｍｍｏｌ）　を加えて、減圧下濃縮し、得られた
残渣を真空乾燥することにより化合物２を３２．６ｍｇ
　（収率１００　％）　得た。【００６４】化合物２の理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　
；１１．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），　１０．
７４（１Ｈ，ｂｒ），　７．９２（１Ｈ，ｓ），７．４
８（１Ｈ，ｓ），　６．８９（１Ｈ，ｓ），　６．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），　４．８９（１Ｈ，ｍ
），　４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．９Ｈ
ｚ），　４．１４（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ
），　３．９１（３Ｈ，ｓ），　３．７９（３Ｈ，ｓ）
，　３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５．７，１９．６Ｈｚ），　３．６４（３Ｈ，ｓ），
　３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１９．６Ｈｚ）
，　３．２０（８Ｈ，ｍ），　２．７６（３Ｈ，ｂｒ）
，　１．５０（３Ｈ，ｓ）【００６５】実施例３　　　　化合物３の合成参考例４
で得られた化合物ｄの１２０ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ
）を含む塩化メチレン溶液５ｍｌにトリフルオロ酢酸　
５ｍｌを加え２５℃で　１時間攪拌した。常法処理して
、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３
０ｍｌ、溶出液　；クロロホルム　：メタノール＝１０
　：　１　）により精製して、化合物３を１１０　ｍｇ
　（収率　１００％）　得た。【００６６】化合物３の理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　；１１
．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），　８．４９（２
Ｈ，ｂｒ），　７．６７（２Ｈ，ｓ），　６．８８（１
Ｈ，ｓ），　６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），
　４．８９（１Ｈ，ｍ），　４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝４．５，１３．４Ｈｚ），　４．１３（１Ｈ，ｂｒ　
ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），　３．９１（３Ｈ，ｓ），　
３．７９（３Ｈ，ｓ），　３．７８（３Ｈ，ｓ），　３
．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１９．７Ｈｚ），　
３．６２（３Ｈ，ｓ），　３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．１，１９．７Ｈｚ），　３．１７（２Ｈ，ｍ），　
３．０７（４Ｈ，ｂｒ），　２．５８（４Ｈ，ｂｒ），
　２．４６（２Ｈ，ｂｒ），　１．４８（３Ｈ，ｓ）Ｓ
ＩＭＳ（ｍ／ｚ）　；　７４３，　７４５（Ｍ＋１）　
＋　【００６７】実施例４　　　　化合物４の合成化合
物１の代わりに化合物３を用いる以外は実施例２と同様
にして化合物３の４０ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）　か
ら化合物４を４３．６ｍｇ　（収率９９％）　得た。【００６８】化合物４の理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　
；１１．５３（１Ｈ，ｂｒ），９．２６（２Ｈ，ｂｒ）
，　７．９３（２Ｈ，ｂｒ），　７．３６（１Ｈ，ｓ）
，　６．８８（１Ｈ，ｓ），　６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ），　４．８９（１Ｈ，ｂｒ），　４．４
２　（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．７Ｈｚ），　４
．１４（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　３．
９１（３Ｈ，ｓ），　３．７９（３Ｈ，ｓ），　３．７
８（３Ｈ，ｓ），　３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６
，１９．６Ｈｚ），　３．６２（３Ｈ，ｓ），　３．６
２（１Ｈ，ｍ），　３．５２（８Ｈ，ｍ），　３．１７
（４Ｈ，ｍ），　１．４９（３Ｈ，ｓ）【００６９】実
施例５　　　　化合物５の合成Ｎ−メチルピペラジンの
代わりに４−ピペリジルピペリジンを用いる以外は実施
例１と同様にして化合物ａの　１００ｍｇ（０．１７ｍ
ｍｏｌ）から化合物５を９２．４ｍｇ　（収率　６９　
％）　得た。【００７０】化合物５の理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　；　９
．０９（１Ｈ，ｂｒ），　７．４５（１Ｈ，ｓ），　６
．７８（１Ｈ，ｓ），　６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ），　５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），
　４．５０（２Ｈ，ｍ），　４．３２（３Ｈ，ｍ），　
４．０８（３Ｈ，ｓ），　３．９３（３Ｈ，ｓ），　３
．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１９．５Ｈｚ），　
３．８８（３Ｈ，ｓ），　３．７９（３Ｈ，ｓ），　３
．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１９．５Ｈｚ），　
２．９７（１Ｈ，ｂｒ），　２．８４（１Ｈ，ｂｒ），
　２．６４（４Ｈ，ｂｒ），　２．００（２Ｈ，ｂｒ）
，　１．７５（３Ｈ，ｂｒ），１．６８（３Ｈ，ｂｒ）
，　１．６４（３Ｈ，ｂｒ），　１．５２（３Ｈ，ｂｒ
）ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）　；　７８２，　７８４（Ｍ＋１
）　＋　【００７１】実施例６　　　　化合物６の合成
化合物１の代わりに化合物５を用いる以外は実施例２と
同様にして化合物５の３２ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）
　から化合物６を３３．１ｍｇ　（収率　９９　％）　
得た。【００７２】化合物６の理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　
；１１．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），　９．８
６（１Ｈ，ｂｒ），　７．８１（１Ｈ，ｓ），　７．４
５（１Ｈ，ｓ），　６．８９（１Ｈ，ｓ），　６．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），　４．８８（１Ｈ，ｂ
ｒ），　４．４２（１Ｈ，ｂｒ），　４．３２（１Ｈ，
ｂｒ），　４．１３（２Ｈ，ｂｒ），　３．９１（３Ｈ
，ｓ），　３．７９（３Ｈ，ｓ），　３．７８（３Ｈ，
ｓ），　３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１９．７
Ｈｚ），　３．６３（３Ｈ，ｓ），　３．５１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．１，１９．７Ｈｚ），　３．３７（３Ｈ
，ｂｒ），　２．９１（４Ｈ，ｂｒ），　２．１０（２
Ｈ，ｂｒ），　１．７８（７Ｈ，ｍ），　１．５０（３
Ｈ，ｓ），　１．４０（１Ｈ，ｍ）【００７３】実施例
７　　　　化合物７の合成参考例３で得られる化合物ｃ
の７３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）　をトルエン１０ｍｌに
溶解し、カンファースルホン酸４８ｍｇ（０．２ｍｍｏ
ｌ）　を加え、５０℃で１時間攪拌した。得られた反応
混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（４
０ｍｌ、ｎ−へキサン：　酢酸エチル＝　３　：　１）
で精製し、化合物７を５４ｍｇ（　収率７９％）　得た
。【００７４】化合物７の理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　；　９
．０２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　８．２１（１Ｈ，ｂｒ　
ｓ），　６．５５（１Ｈ，ｓ），　６．４５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝２．３Ｈｚ），　６．０５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
　４．５８（１Ｈ，ｍ），　４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１１．０，５．７Ｈｚ），　４．１９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．９，６．１Ｈｚ），　４．０７（１Ｈ，ｂｒ
　ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），　４．０３（３Ｈ，ｓ），　
３．９３（３Ｈ，ｓ），　３．９０（３Ｈ，ｓ），　３
．７８（３Ｈ，ｓ），　３．７４（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ），　２．６９（３Ｈ，ｓ），　０．８８
（９Ｈ，ｓ），　０．０８（６Ｈ，ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ν（　ｃｍ−１）　；　３４６８，　３３０６，　２
９３６，　２８６０，　１７０３，　１６１５，　１５
８６，　１５２８，　１４９６，　１４４３，　１３１
１，　１２５６，　１２１４，　１１２４，　１０８８
，　９９７ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）　；　６８８，　６８６（Ｍ＋１）
　＋　，　６０６，　４５４，　４５２，　２３４【０
０７５】実施例８　　　　化合物８の合成参考例１で得
られる化合物ａの　３４７ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を
アリルアルコール１０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム７４ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を加え、０℃から
室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（１００ｍｌ、ｎ−ヘキサン　
：　　酢酸エチル＝　２　：　１）で精製し、化合物８
を４７ｍｇ　（収率１５％）　得た。【００７６】化合物８の理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　；　９
．０２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　７．８８（１Ｈ，ｂｒ　
ｓ），　６．５８（１Ｈ，ｓ），　６．３６（１Ｈ，ｓ
），　６．２３　（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），　６
．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），　４．６１（１
Ｈ，ｍ），　４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５
．７Ｈｚ），　４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，
６．６Ｈｚ），　４．０３（３Ｈ，ｓ），　３．９０（
３Ｈ，ｓ），　３．８０（３Ｈ，ｓ），　３．６８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．４Ｈｚ），　３．４１（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．５Ｈｚ），　２．４８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），　０．８９（９Ｈ，ｓ
），　０．０８１（３Ｈ，ｓ），　０．０８５（３Ｈ，
ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ν（　ｃｍ−１）　；　２９３２
，　２８５８，　１６１０，　１５９６，　１５０８，
　１３６３，　１３１３，　１２５５，　１１０５，　
８３９ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）　；　６３０，　６２８（Ｍ
＋１）　＋　，　６２８，　２３４【００７７】実施例
９　　　　化合物９の合成参考例２で得られる化合物ｂ
の　１００ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）　をアリルアル
コール５ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２３ｍ
ｇ（０．６０５ｍｍｏｌ）　を加え、０℃から室温で１
時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー　（３０ｍｌ、クロロホ
ルム：アセトン＝２００　：　１）で精製し、化合物９
を１２ｍｇ　（収率１４％）　得た。【００７８】化合物９の理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　；　９
．１１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　８．３１（１Ｈ，ｂｒ　
ｓ），　６．８６（１Ｈ，ｓ），　６．６７（１Ｈ，ｓ
），　６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），　６．
２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），　４．５９（２Ｈ
，ｍ），　４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．
３Ｈｚ），　４．０５（３Ｈ，ｓ），　３．９１（３Ｈ
，ｓ），　３．８２（３Ｈ，ｓ），　３．７１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１７．５，６．３Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．６Ｈｚ），　３．０７（３Ｈ
，ｓ），　２．９９（３Ｈ，ｓ），　２．４６（３Ｈ，
ｂｒ　ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ν（　ｃｍ−１）　；　３
２７２，　２９３４，　１７１１，　１６１９，　１５
０８，　１４９０，　１３８８，　１３１４，　１１６
９，　７５０ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）　；　５８７，　５８
５（Ｍ＋１）　＋　，　５０７，　２３４【００７９】
実施例１０　　　　化合物１０の合成参考例６で得られ
る化合物ｆの２４．４ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）　を
トルエン２ｍｌ　に溶解し、カンファースルホン酸２５
．８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時
間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を
加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（２０ｍｌ　、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製し、化合物１０を１３．９ｍｇ（収率：５８
％）得た。【００８０】化合物１０の理化学的性質は以下の通りで
ある。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；　９
．０２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　８．２０（１Ｈ，ｂｒ　
ｓ），　６．５４（１Ｈ，ｓ），　６．４５（１Ｈ，ｓ
），　６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），　４．
５６（１Ｈ，ｍ），　４．３２（１Ｈ，ｂｒ），　４．
２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．０Ｈｚ），　４
．０３（３Ｈ，ｓ），　３．９３（３Ｈ，ｓ），　３．
９０（３Ｈ，ｓ），　３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７
．１，７．０Ｈｚ），　３．７８（３Ｈ，ｓ），　３．
６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．１Ｈｚ），　２
．６９（３Ｈ，ｓ），　０．８９（９Ｈ，ｓ），　−０
．０７（３Ｈ，ｓ），　−０．０８（３Ｈ，ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ν（ｃｍ　−１）；　２８５８，　１
６９７，　１６１５，　１４９７，　１４４３，　１３
１３，　１２６３，　１２１６，　１１２５，１０８８
，　９９８ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）；　６４１（Ｍ）　＋　
，　４０８，　３７１，　２３４【００８１】実施例１
１　　　　化合物１１の合成参考例５で得られる化合物
ｅの４５ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）　をアリルアルコ
ール１ｍｌ　に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム７．７
ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）　を加え、０℃から室温にて
１時間攪拌した。反応混合物に０．５　規定塩酸を加え
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｍｌ、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物１
１を３．４ｍｇ　（収率：９％）得た。【００８２】化合物１１の理化学的性質は以下の通りで
ある。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；　８
．９９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　７．８７（１Ｈ，ｂｒ　
ｓ），　６．５８（１Ｈ，ｓ），　６．３７（１Ｈ，ｓ
），　６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），　６．
１９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ），　４．
５７（１Ｈ，ｍ），　４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２
．４，２．８Ｈｚ），　４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．５，５．２Ｈｚ），　４．０３（３Ｈ，ｓ），　３
．９０（３Ｈ，ｓ），　３．８０（３Ｈ，ｓ），　３．
５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．４Ｈｚ），　３
．２５（　１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．１Ｈｚ），
　２．４９（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ）
，　−０．０７（３Ｈ，ｓ），　−０．０８（３Ｈ，ｓ
）ＩＲ（ＫＢｒ）　ν（ｃｍ　−１）；　２９３２，　
１６２０，　１５０７，　１３６３，　１３１４，　１
２６１，　１１０５，　８３５ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）；５８３（Ｍ）＋　，　３５０，　
３１３，　２３４【００８３】実施例１２　　　　化合
物１２の合成参考例７で得られる化合物ｇの８１．７ｍ
ｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）　をアリルアルコール５ｍｌ
　に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１５．１ｍｇ（０
．４０ｍｍｏｌ）を加え、０℃から室温にて１時間攪拌
した。反応混合物に１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（２０ｍｌ、クロロホルム：メタノ−
ル＝１００：１）で精製し、化合物１２を１０．６ｍｇ
（収率：１５％）得た。【００８４】化合物１２の理化学的性質は以下の通りで
ある。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；　９．
１０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　８．２９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ
），　６．８７（１Ｈ，ｓ），　６．６７（１Ｈ，ｓ）
，　６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），　６．２
２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　４．５５（１Ｈ，ｍ），　４
．４７（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），　４．
２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．８Ｈｚ），　４
．０５（３Ｈ，ｓ），　３．９１（３Ｈ，ｓ），　３．
８２（３Ｈ，ｓ），　３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７
．３，６．５Ｈｚ），　３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
７．３，６．３Ｈｚ），　３．０７（３Ｈ，ｓ），　２
．９９（３Ｈ，ｓ），　２．４７（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ν（ｃｍ　−１）；　２９３４，　１
７１１，　１６２０，　１５０７，　１４９１，　１３
８９，　１３１６，　１２２３，　１１７５，９９７Ｅ
ＩＭＳ（ｍ／ｚ）；　５４０（Ｍ）　＋　，　３０７，
　２７０，　２３４【００８５】実施例１３　　　　化
合物１３の合成ＤＣ−８９Ｂ１の代わりにＤＣ−８９Ａ
１を用いる以外は、実施例１と同様にしてＤＣ−８９Ａ
１の１００ｍｇ　（０．１８４ｍｍｏｌ）　から化合物
１３を　９０ｍｇ　（　収率７３％）得た。【００８６】化合物１３の理化学的性質は以下の通りで
ある。１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）
：　１１．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），　７．
８０　（１Ｈ，ｓ），　７．４０（１Ｈ，ｓ），　６．
８８　（１Ｈ，ｓ），　６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ），　４．７８（１Ｈ，ｍ），　４．３９（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．５Ｈｚ），４．０７（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１３．５Ｈｚ），　３．９１（３
Ｈ，ｓ），　３．７９（３Ｈ，ｓ），　３．７８（３Ｈ
，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），　３．６０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．６，１９．４Ｈｚ），　３．３５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．８，１９．４Ｈｚ），　３．１９　−３
．４４（８Ｈ，ｍ），　２．３２（３Ｈ，ｂｒ），　１
．４９（３Ｈ，ｓ）ＳＩＭＳ　（ｍ／ｚ）；　６７０　
（Ｍ＋１）　＋　【００８７】実施例１４　　　　化合
物１４の合成化合物１の代わりに化合物１３を用いる以
外は、実施例２と同様にして化合物１３の４０ｍｇから
化合物１４を４０ｍｇ（収率　９５　％）得た。【００８８】化合物１４の理化学的性質は以下の通りで
ある。１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）
：　１１．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），　１０
．４７（１Ｈ，ｂｒ），　７．８８（１Ｈ，ｂｒ），７
．４７（１Ｈ，ｓ），　６．８９（１Ｈ，ｓ），　６．
７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），　４．７８　（１
Ｈ，ｍ），　４．４０（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．
８Ｈｚ），　４．０８（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１３．１
Ｈｚ），　３．９１（３Ｈ，ｓ），　３．７９（３Ｈ，
ｓ），　３．７８（３Ｈ，ｓ），　３．６４（３Ｈ，ｓ
），　３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１９．７Ｈ
ｚ），　３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１９．７
Ｈｚ），　３．１０　−３．４６（８Ｈ，ｍ），　２．
８０（３Ｈ，ｂｒ），　１．５１（３Ｈ，ｓ）【００８
９】参考例１　　　　化合物ａの合成ＤＣ−８９Ｂ１の
　１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド　５ｍｌに溶解し、０　℃でイミダゾール
４０．５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライド９０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）
を加え、０　℃で３時間攪拌した。反応混合物に１規定
塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和
炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｍ
ｌ　、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３　：　１）で精製
し、化合物ａを１２２ｍｇ　（収率９９％）　得た。【００９０】化合物ａの理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　；　９
．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），　６．９０（１
Ｈ，ｓ），　６．７２（１Ｈ，ｓ），　６．５２（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），　５．０２（１Ｈ，ｓ），　
４．５７（１Ｈ，ｍ），　４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１３．３，６．２Ｈｚ），　４．２０（１Ｈ，ｂｒ　ｄ
，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），　４．０６（３Ｈ，ｓ），　３
．９２（３Ｈ，ｓ），　３．８５（３Ｈ，ｓ），　３．
８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．３，６．２Ｈｚ），　３
．７８（３Ｈ，ｓ），　３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
９．３，５．２Ｈｚ），　１．６９（３Ｈ，ｓ），　０
．９１（９Ｈ，ｓ），０．１５（６Ｈ，ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ν（　ｃｍ−１）　；　２９３６，　
２８６０，　１７４７，　１７０１，　１６１２，　１
５０８，　１３９４，　１３０１，　１２５４，　１１
０９，　８２８ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）　；　７０４，　７
０２（Ｍ＋１）　＋　，　６２２，　４７０，　４６８
，　３８７，　３２９，　２３４【００９１】参考例２　　　　化合物ｂの合成ＤＣ−８
９Ｂ１の５０ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）　をピリジン
　２．５ｍｌに溶解し、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルクロライド　０．０７８ｍｌ（０．８５ｍｍｏｌ
）を加え、０℃から室温で４時間攪拌した。反応混合物
に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した
。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー　（３０ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３
）で精製し、化合物ｂを５５ｍｇ　（収率９８％）　得
た。【００９２】化合物ｂの理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　；　９
．０９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　７．４６（１Ｈ，ｓ），
　６．７８（１Ｈ，ｓ），　６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ），　５．４６（１Ｈ，ｓ），　４．５５（
１Ｈ，ｍ），　４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，
６．４Ｈｚ），　４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８
，２．６Ｈｚ），　４．０８（３Ｈ，ｓ），　３．９３
（３Ｈ，ｓ），　３．８８（３Ｈ，ｓ），　３．８８（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．４，６．０Ｈｚ），　３．７９
（３Ｈ，ｓ），　３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．４
，　５．３Ｈｚ），　３．０７（３Ｈ，ｓ），　３．０
０（３Ｈ，ｓ），　１．６８（３Ｈ，ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ
）　ν（　ｃｍ−１）　；　３３３２，　２９３８，　
１７１５，　１６２３，　１５０６，　１３８８，　１
３１２，　１２４５，　１１６１ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）　
；　６６１，　６５９（Ｍ＋１）　＋　，　５７９，　
４２７，　４２５，　３４４，　２３４【００９３】参考例３　　　　化合物ｃの合成参考例１
で得られる化合物ａの３４７ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）
　をアリルアルコール１０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム７４ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を加え、０℃
から室温で１時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽出した
。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）で精製し、化合物ｃを７３ｍｇ（収率２１
％）　得た。【００９４】化合物ｃの理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　；　９
．００（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　６．６７（１Ｈ，ｓ），
　６．６３（１Ｈ，ｓ），　６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ），　５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ
），　４．５２（３Ｈ，ｍ），　４．１６（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ），　４．０５（３Ｈ，ｓ
），　３．９１（３Ｈ，ｓ），　３．８４　（３Ｈ，ｓ
），　３．７６（３Ｈ，ｓ），　３．４４（１Ｈ，ｂｒ
　ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），　３．４２（１Ｈ，ｂｒ　ｄ
，Ｊ＝３．４Ｈｚ），　１．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
４Ｈｚ），　１．６１（３Ｈ，ｓ），　０．８９（９Ｈ
，ｓ），　０．５１（３Ｈ，ｓ），０．２３（３Ｈ，ｓ
）ＩＲ（ＫＢｒ）　ν（　ｃｍ−１）　；　２９３４，　
２８５８，　１７３４，　１６１６，　１４９５，　１
３８９，　１２５５，　１１０８，　１０４７，　８３
８ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）　；　７０６，　７０４（Ｍ＋１
）　＋　，　６２６，　４７２，　４７０，　３９１，
　２３４【００９５】参考例４　　　　化合物ｄの合成Ｎ−メチ
ルピペラジンの代わりにＮ−ｔｅｒｔ−　ブトキシカル
ボニルアミノエチルピペラジンを用いる以外は、実施例
１と同様にして、ＤＣ−８９Ｂ１の　２００ｍｇから化
合物ｄを　２１８ｍｇ　（収率７９％）得た。【００９６】化合物ｄの理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　；　９
．１４（１Ｈ，ｂｒ），　７．４５（１Ｈ，ｓ），　６
．７４（１Ｈ，ｓ），　６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ），　５．６０（１Ｈ，ｂｒ），　４．５０（２
Ｈ，ｍ），　４．２９（１Ｈ，ｍ），　４．０７　（３
Ｈ，ｓ），　３．９３（３Ｈ，ｓ），　３．８８（３Ｈ
，ｓ），　３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１９．
４Ｈｚ），　３．７７（３Ｈ，ｓ），　３．７０（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１９．４Ｈｚ），　３．４９（６
Ｈ，ｍ），　２．５０（６Ｈ，ｍ），　１．６８（３Ｈ
，ｓ），　１．４５（９Ｈ，ｓ）ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）　
；　８４３，　８４５（Ｍ＋１）　＋　【００９７】参
考例５　　　　化合物ｅの合成ＤＣ−８９Ａ１の５０ｍ
ｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）　をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド１ｍｌ　に溶解し、０℃にてイミダゾール１９．
４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチル
シリルクロライド４１．６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を
加え、０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２０ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３
：１）で精製し、化合物ｅを５０．８ｍｇ（収率：８４
％）得た。【００９８】化合物ｅの理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；　９．
０３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　６．９０（１Ｈ，ｓ），　
６．７１（１Ｈ，ｓ），　６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
．１Ｈｚ），　５．０２（１Ｈ，ｂｒ），　４．５２（
１Ｈ，ｍ），　４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，
５．９Ｈｚ），　４．１２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．
１Ｈｚ），　４．０６（３Ｈ，ｓ），　３．９２（３Ｈ
，ｓ），　３．８６（３Ｈ，ｓ），　３．７９（３Ｈ，
ｓ），　３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．１，６．１
Ｈｚ），　３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．１，４．
６Ｈｚ），　１．６９（３Ｈ，ｓ），　０．９１（９Ｈ
，ｓ），　０．１７（６Ｈ，ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ν（
ｃｍ　−１）；　２８６０，　１７４９，　１７０１，
　１６１２，　１５１０，　１３９４，　１３００，　
１２６０，　１１０８，８２８ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）；　
６５７（Ｍ）　＋　，　６２１，　４２４，　３８８，
　３２９，　２３４【００９９】参考例６　　　　化合
物ｆの合成参考例５で得られる化合物ｅの４５ｍｇ（０
．０６８ｍｍｏｌ）　をアリルアルコール１ｍｌ　に溶
解し、水素化ホウ素ナトリウム７．７ｍｇ（０．２０ｍ
ｍｏｌ）　を加え、０℃から室温にて１時間攪拌した。反応混合物に０．５　規定塩酸を加えクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（３０ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）で精製し、化合物ｆを１８ｍｇ（収率
：４０％）得た。【０１００】化合物ｆの理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；　９．
０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　６，６８（１Ｈ，ｓ），　
６．６７（１Ｈ，ｓ），　６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
．８Ｈｚ），　５．３４（１Ｈ，ｓ），　４．５６（１
Ｈ，ｂｒ），　４．４９（１Ｈ，ｍ），　４．４１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ），４．１１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．７Ｈｚ），　４．０５（
３Ｈ，ｓ），　３．９１（３Ｈ，ｓ），　３．８５（３
Ｈ，ｓ），　３．７７（３Ｈ，ｓ），　３．３２（１Ｈ
，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），　３．３０（１Ｈ，ｂ
ｒ　ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），　１．７５（１Ｈ，ｂｒ）
，　１．６６（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），　
−０．０１２（３Ｈ，ｓ），　−０．０３（３Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ）　ν（ｃｍ　−１）；　２９３４，　２
８５８，　１７３３，　１６１７，　１４９６，　１３
８９，　１３１２，　１２２０，　１１２１，８３８Ｅ
ＩＭＳ（ｍ／ｚ）；６５９（Ｍ）＋　，　４２６，　２
３４【０１０１】参考例７　　　　化合物ｇの合成ＤＣ
−８９Ａ１の１００ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）をピリ
ジン５ｍｌに溶解し、０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルクロライド０．２５４ｍｌ（２．７６ｍｍｏｌ）
　を加え、０℃から室温にて３時間攪拌した。反応混合
物に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（４０ｍｌ、クロロホルム：メタノ−ル＝１００
：１）で精製し、化合物ｇを１１１．８ｍｇ　（収率：
９８％）得た。【０１０２】化合物ｇの理化学的性質は以下の通りであ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；　９．
０７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　７．４６（１Ｈ，ｓ），　
６．７８（１Ｈ，ｓ），　６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
．３Ｈｚ），　５．４０（１Ｈ，ｓ），　４．５０（２
Ｈ，ｍ），　４．２３（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．７
　Ｈｚ），　４．０８（３Ｈ，ｓ），　３．９３（３Ｈ
，ｓ），　３．８８（３Ｈ，ｓ），　３．７９（３Ｈ，
ｓ），　３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．３，５．８
Ｈｚ），　３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．２，５．
０Ｈｚ），　３．０７（３Ｈ，ｓ），　３．００（３Ｈ
，ｓ），　１．６９（３Ｈ，ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ν（
ｃｍ　−１）；　３２６８，　２９３８，　１７３９，
　１６１８，　１５０９，　１３８７，　１２５９，　
１２２４，　１１６４，１１１０，　９９６ＥＩＭＳ（
ｍ／ｚ）；６１４（Ｍ）＋　，　５７８，　３８１，　
３４５，　２３４【０１０３】【発明の効果】本発明によれば、化合物（Ｉ）またはそ
の薬理上許容される塩は高い抗腫瘍活性を有しており、
抗腫瘍剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式【化１】〔式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表し、Ｒ１　は水素原子
、ＣＯＮＲ２　Ｒ３　（式中、Ｒ２　およびＲ３　は同
一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もし
くは分岐状アルキル基またはフェニル基を表す。）、【
化２】（式中、ｎは４から７の整数を表す。）、【化３】（式中、Ｒ４は酸素原子、Ｎ−ＣＨ３または、Ｎ−ＣＨ
２ＣＨ２ＮＨ２を表す。）、【化４】またはＳｉＲ５Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７
は同一または異なつて、炭素数１〜４の直鎖もしくは分
岐状アルキル基を表す。）を表し、【化５】は【化６】または【化７】（式中、Ｙは水素原子またはＣＯ２　ＣＨ３　を表す。）　を表す。但し、Ｒ１　が水素原子、ＣＯＮＲ２　Ｒ
３　またはＳｉＲ５　Ｒ６　Ｒ７　のとき、【化８】は【化９】である。〕で表されるＤＣ−８９誘導体またはその薬理
上許容される塩。