CN1511161A - 三环类二氢喹啉衍生物、其制备方法以及包含它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物、其光学异构体、与可药用酸或碱的加成盐及其水合物和溶剂化物，其中(a)表示单键或双键，(b)表示环系统，它选自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)；R9a、R9b、R9c、X和Y如说明书定义；R1表示选自氢、芳基、杂芳基、环烷基、未取代的或取代的烷基和COR11的基团，其中R11如说明书定义；R2至R8表示选自氢、卤素、羟基、多卤代烷基、硝基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的烷氧基、－OPO(OH)2和(II)的基团，其中m表示1≤m≤4的整数，或者R2与R3，或R3与R4，或R4与R5与它们所携带的碳原子一起形成未取代的或取代的、单－或－二环、不含有或含有1或2个杂原子的基团；R16表示氢原子或烷基；(c)表示芳基、杂芳基或芳基烷基。本发明的式(I)化合物可用于制备药物。
Description
本发明涉及新的三环类二氢喹啉化合物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为抗癌药的应用。
抗癌治疗要求不断开发新的抗肿瘤药物，其目的在于获得活性更高且同时耐受性更好的药物。
除了本发明化合物是新的这个事实外，它们还具有非常有价值的抗肿瘤特性。
具有密切相关结构的化合物已描述于文献中，特别是呋喃并[3，4-b]-喹啉-1-酮化合物作为抗骨质疏松药(专利说明书EP 0 634 169)。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物、其光学异构体、与可药用酸或碱的加成盐及其水合物和溶剂化物：
其中：表示单键或双键，表示环系统，它选自
和
-R9a、R9b和R9c可以是相同的或不同的，各自表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
-X表示氧原子或硫原子或选自CH2、CH2-CH2和NR9c的基团，其中R9c表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
-Y表示氧或硫原子，
R1表示氢原子或选自以下的基团：
·芳基，
·杂芳基，
·(C3-C8)环烷基，
·未取代的或由芳基、杂芳基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或式NR10aR10b基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基，其中，R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羟基或氨基(其本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b与它们所携带的氮原子一起形成含氮杂环，
·和COR11，其中R11表示基团：
-芳基，
-直链或支链(C1-C6)烷基(未取代的或由式NR10aR10b基团取代的，其中R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羟基或氨基(其本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b与它们所携带的氮原子一起形成含氮杂环)，
-未取代的或由一个或多个芳基、杂芳基或未取代的或由式NR10aR10b基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，其中R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羟基或氨基(其本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b与它们所携带的氮原子一起形成含氮杂环，
或者OR12，其中R12表示氢原子或芳基，或未取代的或由式NR10aR10b基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基，其中R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羟基或氨基(其本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b与它们所携带的氮原子一起形成含氮杂环，
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，
-硝基，
直链或支链(C1-C6)烷基(未取代的或由氨基取代的，其中氨基本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)，
未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，其中直链或支链(C1-C6)烷基本身是未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基或二-(C1-C6)烷基氨基取代的，其中所述烷基部分可以是直链的或支链的，
未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基，其中所述烷基部分可以是直链的或支链的，
-基团-OPO(OH)2，
基团
其中m表示1≤m≤4的整数，
或者R2与R3，或R3与R4，或R4与R5与它们所携带的碳原子一起形成式G基团：
其中，
表示5-12元、单-或-二环、芳族或非芳族、不含有或含有1或2个选自O、S和N杂原子的基团，并且R13、R14和R15可以是相同的或不同的，各自表示氢原子或卤原子或选自直链或支链(C1-C6)烷基(未取代的或由氨基取代的，氨基本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基(未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直链的或支链的)、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(未取代的或由一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的，其中直链或支链(C1-C6)烷基本身是未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直链的或支链的)、硝基、-OPO(OH)2、直链或支链(C1-C6)酰基或(C1-C2)亚烷基二氧基，
前提条件是，R2-R8中的至少一个基团表示直链或支链(C1-C6)氨基烷基(未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基N-取代的)；烷基氨基烷基氨基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；二烷基氨基烷基氨基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；烷基氨基烷氧基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；二烷基氨基烷氧基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；或-OPO(OH)2，或者R2与R3，或R3与R4，或R4与R5与它们所携带的碳原子一起形成式G基团，其中R13至R15中的至少一个基团表示直链或支链(C1-C6)氨基烷基(未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基N-取代的)；烷基氨基烷基氨基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；二烷基氨基烷基氨基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；烷基氨基烷氧基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；二烷基氨基烷氧基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；羟基或-OPO(OH)2，
在可药用酸中，可提到但不限制于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可提到但不限制于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺。
芳基可理解为苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，各基团可以是未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基取代的，所述取代基选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(未取代的或由一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基或(C1-C2)亚烷基二氧基。
杂芳基可理解为5-12元、单-或-二环、含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫杂原子的芳基，理解为杂芳基可以是未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基取代的，所述取代基选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基和氨基(未取代的或由一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)。在杂芳基中，可提到但不限制于噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基和嘧啶基。
含氮杂环可理解为5-7元、单环、含有一个、两个或三个杂原子的饱和基团，其中杂原子中的一个是氮原子，其他可有可无的杂原子选自氧、氮和硫原子。优选的含氮杂环是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
在式G基团中，可提到但不限制于其中
表示亚苯基、亚萘基或亚环戊基的那些基团，和式G1至G5基团：
优选的式(I)化合物是其中
表示双键的那些化合物。
本发明一个有利方面涉及式(I)化合物，其中R2至R8可以是相同的或不同的，各自表示选自氢、直链或支链(C1-C6)烷氧基(未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直链的或支链的)和OPO(OH)2的基团。
本发明另一有利方面涉及式(I)化合物，其中R2和R3，或R3和R4与它们所携带的碳原子一起形成式G基团。
在那些化合物中，特别优选的是那些化合物，其中R3和R4与它们所携带的碳原子一起形成本文所定义的式G3或G4基团，和那些化合物，其中R2和R3与它们所携带的碳原子一起形成式G基团，其中
表示亚苯基并且R13、R14和R15可以是相同的或不同的，各自表示选自氢、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基(未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直链的或支链的)和OPO(OH)2的基团。
本发明一个有利方面涉及式(I)化合物，其中R16表示氢原子。
本发明另一有利方面涉及式(I)化合物，其中R16表示直链或支链(C1-C6)烷基。
本发明一个有利方面涉及式(I)化合物，其中
表示芳基。在那些化合物中，特别优选的是其中
表示苯基的那些化合物。
本发明另一有利方面涉及式(I)化合物，其中
表示杂芳基。
优选的式(I)化合物是其中
表示环系统
的那些化合物。
优选的式(I)化合物是其中R1表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的那些化合物。
在本发明化合物中，更具体地可以提到：
-2-羟基-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，11-二氢苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-8(10H)-酮及其光学异构体，
-和8-氧-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，8，10，ll-四氢苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-2-基磷酸二氢盐，其二钠盐，及其光学异构体。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如式(I)定义，
与式(III)化合物：
其中
如式(I)所定义，
和与式(IV)化合物反应：
其中
R6、R7、R8和R16如式(I)定义，
得到作为式(I)化合物特定实例的式(Ia)化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16和
如上文定义，
需要时，将其还原得到作为式(I)化合物特定实例的式(Ib)化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16和
如上文定义，
构成式(I)化合物全体的式(la)和(Ib)化合物需要时按照常规纯化技术纯化，需要时按照常规分离技术分离成其光学异构体，并且需要时用可药用酸或碱转化为其加成盐。
其中
包含硫代(＝S)基团的式(I)化合物也可以通过将相应的氧代(＝O)基团硫化获得。
式(I)化合物也可以由相应的醇获得，其中R2至R8基团中的至少一个表示基团-OPO(OH)2，或者R2与R3，或R3与R4，或R4与R5与它们所携带的碳原子一起形成式G基团，其中R13至R15基团中的至少一个表示基团-OPO(OH)2。
除了本发明化合物是新的这个事实外，它们还具有非常有价值的药理学特性。它们具有细胞毒性，这使得它们可用于治疗癌症。
本发明也涉及包含至少一种式(I)化合物活性组分的和一种或多种惰性、无毒、适当赋形剂的药物组合物。在本发明药物组合物中，特别提到的是适用于口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)或鼻给药的片剂或糖锭剂、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、注射剂、可饮用悬浮液的那些组合物。
使用的剂量可根据疾病的性质和严重性、给药途径、病人的年龄和体重以及任何相关的治疗而改变。所述剂量每24小时可在0.5mg-2g范围改变，一次或多次给予。
下列实施例用于说明、但不以任何形式限制本发明。
所使用的起始材料是已知的化合物或按照已知的制备方法制备。制备A-G得到用于制备本发明化合物的合成中间体。
实施例中所描述的化合物的结构已经按照常规光谱测定技术(红外、NMR、质谱)测定。
制备A：3-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯甲醛
将10mmol甲醇钠溶解在异丙醇中，加入10mmol溶解在异丙醇中的3-羟基苯甲醛。将反应混合物在室温下搅拌30分钟；然后加入10mmol溶解在甲苯中的N，N-二甲基-2-氯乙胺并将该混合物加热回流。反应6小时后，将溶剂蒸发掉，然后将得到的残渣溶解在水中并用乙醚提取。然后将合并的有机相干燥并蒸发，所得到的残渣通过在硅胶上色谱层析纯化，得到预期产物。
制备B：2-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺
按照制备A中所描述的方法，从2-氨基-6-甲氧基苯酚(其制备描述于J.Org.Chem.1926，2007)和N，N-二甲基-2-氯乙胺开始，得到预期产物。
制备C：8-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-萘胺
按照制备A中描述的方法，从8-氨基-2-萘酚和N，N-二乙基-3-氯丙胺得到预期产物。
制备D：8-氨基-2-萘基二苄基磷酸酯
在-10℃下，向溶解在乙腈和二甲基甲酰胺的50/50混合物中的10mmol8-氨基-2-萘酚中加入50mmol一溴三氯甲烷、20mmol三乙胺和1mmol 4-二甲基氨基吡啶，1分钟后，滴加10mmol亚磷酸二苄酯，同时保持反应混合物的温度在为-10℃。
然后加入磷酸钾水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。洗涤合并的有机相，然后干燥并蒸发得到预期产物。
制备E：2-氨基-6-甲氧基苯基二苄基磷酸酯
按照制备D描述的方法，从2-氨基-6-甲氧基苯酚开始，得到预期产物。
制备F：3-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯胺
按照制备A中描述的方法，从3-氨基苯酚和N，N-二乙基-2-氯乙胺开始，得到预期产物。
制备G：3-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯甲醛
按照制备A中描述的方法，从3-羟基苯甲醛和N，N-二乙基-2-氯乙胺开始，得到预期产物。
实施例1：9-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基]-6，7-亚甲二氧基-4，9-二氢呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮
向10mmol溶解在乙醇中的3，4-亚甲二氧基-苯胺中加入10mmol特窗酸和10mmol制备A中所描述的化合物，然后将反应混合物加热回流。冷却后，过滤所得到的沉淀，然后洗涤并重结晶，得到预期产物。
实施例2：5-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-甲氧基-9-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-4，9-二氢呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1描述的方法，从特窗酸、3，4，5-三甲氧基苯甲醛和制备B描述的化合物开始，得到预期产物。
实施例3：2-(3-二乙基氨基丙氧基)-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，11-二氢苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-8(10H)-酮
按照实施例1描述的方法，从特窗酸、3，4，5-三甲氧基苯甲醛和制备C描述的化合物开始，得到预期产物。
实施例4：2-羟基-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，11-二氢苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-8(10H)-酮：
按照实施例1描述的方法，从特窗酸、3，4，5-三甲氧基苯甲醛和8-氨基-2-萘酚开始，得到预期产物。
熔点：＞260℃。
实施例5：8-氧-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，8，10，11-四氢苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-2-基磷酸二氢盐
步骤A：二苄基8-氧-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，8，10，11-四氢苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-2-基磷酸酯
按照制备D中描述的方法，从实施例4的化合物开始，得到预期产物。
步骤B：8-氧-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，8，10，11-四氢苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-2-基磷酸二氢盐
将上述步骤中得到的产物溶解在乙醇中，然后在5％披钯碳存在下，在1个大气压和搅拌下氢化。然后将混合物通过硅藻土过滤，并从滤液中蒸发掉溶剂。所得到的残渣通过在硅胶上色谱层析纯化，得到预期产物。
二钠盐的熔点：270-280℃。
实施例6：6-(2-二乙基氨基乙氧基)-9-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，9-二氢呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1描述的方法，从特窗酸、3，4，5-三甲氧基苯甲醛和制备F描述的化合物开始，得到预期产物。
熔点：205℃。
实施例7：6-甲氧基-1-氧-9-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氢呋喃并[3，4-b]喹啉-5-基磷酸二氢盐
按照实施例5描述的方法，从特窗酸、3，4，5-三甲氧基苯甲醛和制备E描述的化合物开始，得到预期产物。
实施例8：9-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基]-6，7-亚甲二氧基-4，9-二氢呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮盐酸盐
按照实施例1描述的方法，用制备G的化合物代替制备A的化合物，得到预期产物。
熔点：＞205℃。
实施例9：9-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基]-6-甲氧基-4，9-二氢呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮盐酸盐：
按照实施例1描述的方法，从特窗酸、3-甲氧基苯胺和制备G描述的化合物开始，得到预期产物。
熔点：＞205℃。
实施例10：6-(2-二乙基氨基乙氧基)-9-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基]-4，9二氢呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮二盐酸盐
按照实施例1描述的方法，从特窗酸、制备F描述的化合物和制备G描述的化合物开始，得到预期产物。
熔点：＞205℃。
实施例11：3-(4-甲基-6，7-亚甲二氧基-1-氧-1，3，4，9-四氢呋喃并[3，4-b]喹啉-9-基)苯基磷酸二氢盐
步骤A：N-甲基-3，4-亚甲二氧基苯胺
将3，4-亚甲二氧基苯胺(10mmo])的甲酸(36ml)溶液加热回流1小时。除去过量的甲酸后，所得到的残渣用水稀释，然后用二氯甲烷提取。蒸发合并的有机相。所得到的残渣溶解在乙醚中，然后在10℃下分次加入氢化锂铝(42mmol)。在室温下搅拌3小时后，加入水和10％的氢氧化钠，然后将混合物通过硅藻土过滤。将滤液干燥并蒸发，所得到的残渣通过在硅胶上色谱层析，用二氯甲烷作为洗脱剂进行纯化，得到油状的预期产物。
步骤B：9-(3-羟基苯基)-4-甲基-6，7-亚甲二氧基-4，9-二氢呋喃并[3，4-b]-喹啉-1(3H)-酮
按照实施例1描述的方法，从特窗酸、3-羟基苯甲醛和上述步骤中得到的化合物开始，得到预期产物。
步骤C：二苄基3-(4-甲基-6，7-亚甲二氧基-1-氧-1，3，4，9-四氢呋喃并[3.4-b]喹啉-9-基)-苯基磷酸酯
按照制备D描述的方法，从上述步骤中得到的化合物开始，得到预期产物。
步骤D：3-(4-甲基-6，7-亚甲二氧基-1-氧-1，3，4，9-四氢呋喃并[3，4-b]喹啉-9-基)-苯基磷酸二氢盐
按照实施例5步骤B中描述的方法，从上述步骤中得到的化合物开始，得到预期产物。
实施例12：3-(9-甲基-6，7-亚甲二氧基-1-氧-1，3，4，9-四氢呋喃并[3，4-b]喹啉-9-基)-苯基磷酸二氢盐
步骤A：9-(3-羟基苯基)-9-甲基-6，7-亚甲二氧基-4，9-二氢呋喃并[3，4-b]-喹啉-l(3H)-酮
将100mmol 3-羟基-苯乙酮加到10mmol溶解在三氟乙酸中的特窗酸中，将该反应混合物加热回流3小时。然后加入10mmol 3，4-亚甲二氧基苯胺，并将该溶液加热回流2小时30分钟。减压蒸发掉溶剂后，所得到的残渣通过在硅胶上色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)纯化，得到预期产物。
步骤B：二苄基3-(9-甲基-6，7-亚甲二氧基-1-氧-1，3，4，9-四氢呋喃并[3，4-b]喹啉-9-基)-苯基磷酸酯
按照制备D描述的方法，从上述步骤中描述的化合物开始，得到预期产物。
步骤C：3-(9-甲基-6，7-亚甲二氧基-1-氧-1，3，4，9-四氢呋喃并[3，4-b]喹啉-9-基)-苯基磷酸二氢盐
按照实施例5制备B描述的方法，从上述步骤中得到的化合物开始，得到预期产物。
本发明化合物的药理学研究
实施例13：体外细胞毒性
使用三个细胞系：
-1个鼠科的白血病细胞系，L1210，
-1个人的非-小-细胞肺癌细胞系，A549，
1个人的结肠癌细胞系，HT29。
将细胞在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酸盐、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes且pH＝7.4的RPMI 1640全培养基中培养。细胞在微量培养皿中分布并暴露到细胞毒性化合物中。将细胞孵育2天(L210)或4天(A549，HT29)。通过比色测定确定能生长发育细胞的数目，the Microculture Tetrazolium Assay(Cancer Res.1987，47，939-942)。
所得到的结果显示，本发明化合物具有体外细胞毒性。
作为实例，实施例4化合物的IC50(抑制50％治疗细胞增殖的细胞毒性药物的浓度)为7nM(L1210)。
实施例14：药物组合物
制备1000片各含10mg活性组分的片剂的配方
实施例4化合物...........10g
羟丙基纤维素.............2g
麦淀粉..................10g
乳糖...................100g
硬脂酸镁.................3g
滑石粉...................3g
Claims (17)
1、式(I)化合物、其光学异构体、与可药用酸或碱的加成盐及其水合物和溶剂化物：
其中：
表示单键或双键，
表示环系统，它选自
和
R9a、R9b和R9c可以是相同的或不同的，各自表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
X表示氧原子或硫原子或选自CH2、CH2-CH2和NR9c的基团，其中R9c表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
-Y表示氧或硫原子，
·芳基，
·杂芳基，
·(C3-C8)环烷基，
·未取代的或由芳基、杂芳基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或式NR10aR10b基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基，其中，R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羟基或氨基(其本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b与它们所携带的氮原子一起形成含氮杂环，
·和COR11，其中R11表示基团：
-芳基，
-直链或支链(C1-C6)烷基，它是未取代的或由式NR10aR10b基团取代的，其中R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羟基或氨基(其本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b与它们所携带的氮原子一起形成含氮杂环，
-未取代的或由一个或多个芳基、杂芳基或未取代的或由式NR10aR10b基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，其中R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羟基或氨基(其本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b与它们所携带的氮原子一起形成含氮杂环，
-或者OR12，其中R12表示氢原子或芳基，或未取代的或由式NR10aR10b基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基，其中R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羟基或氨基(其本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b与它们所携带的氮原子一起形成含氮杂环，
R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以是相同的或不同的，各自表示：
-氢原子，
-卤素原子，
-羟基，
-直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，
-硝基，
-直链或支链(C1-C6)烷基(未取代的或由氨基取代的，其中氨基本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)，
-未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，其中直链或支链(C1-C6)烷基本身是未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基或二-(C1-C6)烷基氨基取代的，其中所述烷基部分可以是直链的或支链的，
未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基，其中所述烷基部分可以是直链的或支链的，
-基团-OPO(OH)2，
其中m表示1≤m≤4的整数，
或者R2与R3，或R3与R4，或R4与R5与它们所携带的碳原子一起形成式G基团：
其中，
表示5-12元、单-或-二环、芳族或非芳族、不含有或含有1或2个选自O、S和N杂原子的基团，并且R13、R14和R15可以是相同的或不同的，各自表示氢原子或卤原子或选自直链或支链(C1-C6)烷基(未取代的或由氨基取代的，氨基本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基(未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直链的或支链的)、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(未取代的或由一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的，其中直链或支链(C1-C6)烷基本身是未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直链的或支链的)、硝基、-OPO(OH)2、直链或支链(C1-C6)酰基或(C1-C2)亚烷基二氧基，
R16表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
前提条件是，R2至R8中的至少一个基团表示直链或支链(C1-C6)氨基烷基(未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基N-取代的)、烷基氨基烷基氨基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；二烷基氨基烷基氨基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；烷基氨基烷氧基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；二烷基氨基烷氧基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；或-OPO(OH)2，或者R2与R3，或R3与R4，或R4与R5与它们所携带的碳原子一起形成式G基团，其中R13至R15中的至少一个基团表示直链或支链(C1-C6)氨基烷基(未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基N-取代的)；烷基氨基烷基氨基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；二烷基氨基烷基氨基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；烷基氨基烷氧基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；二烷基氨基烷氧基，其中烷基为(C1-C6)并且为直链的或支链的；羟基或-OPO(OH)2，
芳基可理解为苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，各基团可以是未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基取代的，所述取代基选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(未取代的或由一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基和(C1-C2)亚烷基二氧基，
杂芳基可理解为5-12元、单-或-二环、含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫杂原子的芳基，理解为杂芳基可以是未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基取代的，所述取代基选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基和氨基(未取代的或由一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)，
含氮杂环可理解为5-7元、单环、含有一个、两个或三个杂原子的饱和基团，其中杂原子中的一个是氮原子，其他可有可无的杂原子选自氧、氮和硫原子。
2、权利要求1的式(I)化合物，其中
表示双键。
3、权利要求1或2的式(I)化合物，其中R2和R3，或R3和R4与它们所携带的碳原子一起形成式G基团：
其中
表示5-12元、单-或-二环、芳族或非芳族、不含有或含有1或2个选自O、S和N杂原子的基团，并且R13、R14和R15可以是相同的或不同的，各自表示氢原子或卤原子或选自直链或支链(C1-C6)烷基(未取代的或由氨基取代的，氨基本身是未取代的或由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的)、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基(未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直链的或支链的)、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(未取代的或由一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的，其中直链或支链(C1-C6)烷基本身是未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直链的或支链的)、硝基、-OPO(OH)2、直链或支链(C1-C6)酰基或(C1-C2)亚烷基二氧基。
4、权利要求3的式(I)化合物，其中R3和R4与它们所携带的碳原子一起形成式G3或G4的基团：
5、权利要求3的式(I)化合物，其中R2和R3与它们所携带的碳原子一起形成式G的基团，其中
表示亚苯基，并且R13、R14和R15可以是相同的或不同的，各自表示选自氢、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基(未取代的或由氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直链的或支链的)和OPO(OH)2的基团。
6、权利要求1-5任一项的式(I)化合物，其中R16表示氢原子。
7、权利要求1-5任一项的式(I)化合物，其中R16表示(C1-C6)烷基。
8、权利要求1-7任一项的式(I)化合物，其中
表示芳基。
9、权利要求8的式(I)化合物，其中
表示苯基。
10、权利要求1-7任一项的式(I)化合物，其中
表示杂芳基。
11、权利要求1-10任一项的式(I)化合物，其中
表示环系统
12、权利要求1-11任一项的式(I)化合物，其中R1表示氢原子或(C1-C6)烷基。
13、权利要求1的式(I)化合物，该化合物为2-羟基-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，11-二氢苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-8(10H)-酮或其光学异构体。
14、权利要求1的式(I)化合物，该化合物为8-氧-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，8，10，ll-四氢苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-2-基磷酸二氢盐，其二钠盐或其光学异构体。
15、制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法的特征在于将式(II)化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如式(I)定义，
与式(III)化合物：
其中
如定义式(I)，
和与式(IV)化合物反应：
其中
R6、R7、R8和R16如式(I)定义，
得到作为式(I)化合物特定实例的式(Ia)化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16和
如上文定义，
需要时，将其还原得到作为式(I)化合物特定实例的式(Ib)化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16和
如上文定义，
构成式(I)化合物全体的式(Ia)和(Ib)化合物需要时按照常规纯化技术纯化，需要时按照常规分离技术分离成其光学异构体，并且需要时用可药用酸或碱转化为其加成盐。
16、包含权利要求1-14任一项化合物活性组分和一种或多种惰性、无毒和可药用载体的药物组合物。
17、用作抗癌药的权利要求16的药物组合物。
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