CN1109686C - 山油柑碱化合物以及包含它们的药物组合物 - Google Patents
山油柑碱化合物以及包含它们的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1109686C CN1109686C CN98812425A CN98812425A CN1109686C CN 1109686 C CN1109686 C CN 1109686C CN 98812425 A CN98812425 A CN 98812425A CN 98812425 A CN98812425 A CN 98812425A CN 1109686 C CN1109686 C CN 1109686C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- branched
- straight
- compound
- group
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- SMPZPKRDRQOOHT-UHFFFAOYSA-N acronycine Chemical class CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=CC(C)(C)O1)=C1C=C2OC SMPZPKRDRQOOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 168
- -1 hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 11
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 5
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 description 59
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229950000616 acronine Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N 0.000 description 1
- CPIQIFZUPSNWNR-UHFFFAOYSA-N 1-chloronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)O)=CC=C21 CPIQIFZUPSNWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical class NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXOLBNQYFRSLQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(N)=CC2=C1 XFXOLBNQYFRSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJGNGIDOORJAHI-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC.N1C=CC=CC=C1.[O] Chemical compound CCCCCCC.N1C=CC=CC=C1.[O] AJGNGIDOORJAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000811 hydroquinidine Drugs 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-WZBLMQSHSA-N hydroquinine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@@H](O)[C@@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 229960004251 hydroquinine Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- IPMWIVQWGGRTLD-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(propylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical class CCCNCCNCCN IPMWIVQWGGRTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N oxo(diphenoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1O[P+](=O)OC1=CC=CC=C1 CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001553 phloroglucinol Drugs 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Natural products CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)化合物,其中X和Y代表氢原子,卤原子,羟基,巯基,氰基,硝基,烷基,烷氧基,三卤代烷基,任选取代的氨基,亚甲二氧基或亚乙二氧基,R1代表氢原子或烷基,R2代表氢原子,羟基,烷基,烷氧基,烷基羰氧基或任选取代的氨基,R3和R4代表氢原子或烷基,A代表-CH=CH-基团或-CH(R5)-CH(R6)-基团,其中R5和R6如说明书所定义。这些新化合物具有抗肿瘤性能,这使得它们特别适用于治疗癌症,尤其是实体瘤。
Description
本发明涉及新的山油柑碱化合物、其制备方法以及包含它们的药物组合物。
山油柑碱是一种已经实验模型证实具有抗肿瘤活性的生物碱(J.Pharmacol.Sci.,1966,
55(8),758-768)。然而,尽管山油柑碱具有广谱活性,但其低溶解性限制了它的生物利用率,从而不可能以注射给药形式使用。
为此,人们对其分子进行了各种化学改性(例如见文献J.Med.Chem.1996,
39,4762-4766中所述),并在某种程度上解决了化合物的溶解性问题。
本发明化合物(同样为新的)具有良好的加溶特性,从而使得化合物适合以液体形式给药。而且令人惊奇的是,它们还显示出远远高于迄今所观测到的体外和体内活性。因此,本申请人发现的新类似物具有抗肿瘤特性,进而使得它们特别适合用于治疗癌症,尤其是实体瘤。
更具体讲,本发明涉及式(I)化合物、其异构体、N-氧化物、以及它们与可药用酸或碱的加成盐:其中:X和Y可以相同或不同,且彼此独立地代表氢原子,卤原子,羟基,巯基,氰基,硝基,直链或支链(C1-C6)烷基,直链或支链(C1-C6)烷氧基,直链或支链(C1-C6)三卤代烷基,氨基(任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代,而其中的直链或支链(C1-C6)烷基本身也任选地被直链或支链(C1-C6)烷氧基或被式-NR7R8基团取代,其中的R7和R8可以相同或不同,且彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基),或者X和Y一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基,R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基,R2代表:-氢原子,-羟基,-直链或支链(C1-C6)烷基,-任选被下列基团取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基:
*式-NR7R8基团,其中R7和R8可以相同或不同,且彼此独立地代
表氢原子,直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基,
*或具有5-7个环原子且含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子
的饱和或不饱和的单环或双环杂环,
-直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基,
-或氨基,该氨基任选被下述基团取代:
*一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基,
*直链或支链(C1-C6)烷基羰基,该基团最终被式NR7R8基团取代,
其中的R7和R8定义如上,
*式-R9-NR7R8基团,其中R9代表直链或支链(C1-C6)亚烷基,并且
R7和R8可以相同或不同,彼此独立地代表氢原子,直链或支链(C1-
C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基,
*直链或支链(C1-C6)亚烷基,该基团被具有5-7个环原子且含有
1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环杂
环取代,
其中R9如上定义,且R10代表羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基,R3和R4可以相同或不同,且彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基,A代表-CH=CH-基团或式-CH(R6)-CH(R6)-的亚乙基,其中R5和R6可以相同或不同,且彼此独立地代表:-氢原子,-羟基,-直链或支链(C1-C6)烷氧基,-直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基,-芳基羰氧基,-任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基或被直链或支链(C1-C6)酰基取代的氨基,-巯基,直链或支链(C1-C6)烷硫基或芳硫基,或者R5和R6一起形成:-基团
或
其中Z代表氧原子或硫原子,--O-(CH2)n-O-基团,其中n为整数1-4,包括1和4在内,-基团-或基团
或
其中B′代表单键,直链或支链(C1-C6)亚烷基或直链或支链(C1-C6)亚链烯基,或者R5和R6与负载它们的碳原子一起形成环氧乙烷基团或氮丙啶基团,其中氮原子被直链或支链(C1-C6)烷基任选取代,其中术语“芳基”表示任选含有一个或多个相同或不同的选自如下的取代基的苯基或萘基:羟基,卤素,羧基,硝基,氨基,直链或支链(C1-C6)烷基氨基,直链或支链二-(C1-C6)烷基氨基,直链或支链(C1-C6)烷氧基,直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基。
关于可药用酸,可提及的非限制性实例有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸,乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
关于可药用碱,可提及的非限制性实例有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明优选的取代基R3和R4为直链或支链(C1-C6)烷基,且R3和R4可以相同或不同。
本发明优选的取代基R2为直链或支链(C1-C6)烷氧基,或为被一个或两个上面定义的取代基任选取代的氨基,而且有利地为被式-R9-NR7R8基团取代的氨基,其中R9如上定义,R7和R8可以相同或不同,并代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基。
有利地是,本发明的优选化合物为这样一些式(I)化合物,其中A代表-CH=CH-基团,或式-CH(R5)-CH(R6)-基团,其中R5和R6代表羟基或直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基,或者R5和R6一起形成基团
特别适宜的本发明优选化合物为下述式(I)化合物:*-(±)顺式-1,2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]-吖啶-7-酮,*-顺式-7-甲氧基-4,4,15-三甲基-3a,8,15,15c-四氢-4H-苯并[b][1,3]间二氧杂环戊烯并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,8-二酮,*-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮,*-6-(二乙基氨基丙氨基)-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮,*-(±)-顺式-二乙酰氧基-6-(二乙基氨基丙氨基)-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮。
优选化合物的异构体、N-氧化物以及如果合适的话它们与可药用酸或碱形成的加成盐构成了本发明的完整部分。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法,其特征在于:·使式(II)的3-氨基-2-萘甲酸化合物:其中X和Y的定义同式(I),与式(III)的间苯三酚化合物反应:其中R代表氢原子,羟基或直链或支链(C1-C6)烷基,产生式(IV)化合物其中X、Y和R的定义如上,随后将所得的式(IV)化合物在碱性条件下在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中用式(V)的炔处理:其中Hal代表卤原子,且R3和R4如式(I)所定义,得到式(I/a)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R,R3和R4定义如上,·或者使式(VI)的3-卤代-2-萘甲酸化合物:其中X和Y的定义同式(I),且Hal代表卤原子,如氯或溴,与式(VII)的氨基-苯并吡喃化合物反应:其中R3和R4如式(I)所定义,且R的定义同上,同样得到式(I/a)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R,R3和R4如上定义,式(I/a)化合物中氮原子通过与烷基卤或硫酸二烷基酯在脱质子试剂(如氢化钠)存在下在极性非质子传递溶剂中反应进行任意取代,由此得到式(I/b)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R,R3和R4如上定义,而R′1则代表直链或支链(C1-C6)烷基,式(I/b)化合物可以与烷基化剂(如硫酸二烷基酯)、酰化剂(如乙酸酐)反应,或者在弗瑞德-克来福茨反应条件下处理,从而产生式(I/c)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R′1,R3和R4定义如上,且R′2代表被式(I)中定义的式NR7R8基团任选取代的烷氧基,或者R′2代表直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基,式(I/c)化合物例如当R′2代表烷氧基时,可任意地用式(VIII)的氨基化合物进行处理:
HNRaRb (VIII)其中Ra代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基,Rb代表烷基,基团R9-NR7R8(其中R9代表直链或支链(C1-C6)亚烷基,且R7和R8可以相同或不同,并代表氢原子,直链或支链(C1-C6)烷基,或直链或支链(C1-C6)羟基烷基),杂环亚烷基(其中术语亚烷基和杂环的含义同式(I)),或
其中R9和R10如式(I)中所定义,产生式(I/d)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R′1,R3,R4,Ra和Rb如上定义,式(I/a)-(I/d)化合物的总和构成了式(I/e)化合物:其中X,Y,R1,R2,R3和R4的含义与式(I)中的一般定义相同,式(I/e)化合物可以:a)与还原剂反应,从而产生式(I/f)化合物,其为式I化合物的一种特例:其中X,Y,R1,R2,R3和R4定义如上,b)或者在极性介质中,在4-甲基吗啉N-氧化物存在下与四氧化锇反应,得到式(I/g)和(I/g′)化合物,它们是式(I)化合物的特例:其中X,Y,R1,R2,R3和R4定义如上,所述式(I/g)和(I/g′)化合物也可以如下所述分别得到:以化合物(I/e)为原料,使用被金鸡纳生物碱二取代的吡啶或酞嗪型手性配位体(如二氢奎宁及其右旋非对映异构体二氢奎尼定)进行手性合成,尤其是进行不对称顺式二羟基化,
式(I/g)和(I/g′)化合物的总和构成了式(cis-I/h)的顺式-二醇化合物:其中X,Y,R1,R2,R3和R4定义如上,该式(cis-I/h)的顺式-二醇化合物任意地在2-丁酮存在下与N,N′-羰基二咪唑或N,N′-硫代羰基二咪唑反应,产生式(cis-I/i)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R1,R2,R3和R4定义如上,而Z代表氧原子或硫原子,c)或者在极性介质中与高锰酸钾反应,产生式(IX)化合物:其中X,Y,R1,R2,R3和R4定义如上,将式(IX)化合物置于例如存在NaBH4的还原条件下,从而产生式(I/j)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R1,R2,R3和R4定义如上,
式(I/j)和(cis-I/h)化合物的总和构成了式(I/k)化合物:其中X,Y,R1,R2,R3和R4定义如上,式(I/k)化合物
它为式(I)化合物的一种特例,其中B′,X,Y,R1,R2,R3和R4定义如上,
*或者与直链(C1-C6)烷基二卤化物反应,产生式(I/m)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R1,R2,R3,R4和n如上定义,
*或者与式R11,-OH的醇反应,其中R11代表支链或直链(C1-C6)烷基,得到式(I/n)化合物:其为式(I)化合物的一种特例,其中X,Y,R1,R2,R3,R4和R1定义如上,在弱碱如吡啶存在下,用式(R12CO)2O的酸酐(其中R12代表直链或支链(C1-C6)烷基或上面定义的芳基)酯化式(I/n)化合物的醇官能团,得到式(I/o)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R1,R2,R3,R4,R11和R12如上定义,
*或者在银盐存在下与式R′11-II的烷基碘反应,其中R′11代表直链或支链(C1-C6)烷基,从而得到式(I/p)化合物:其为式(I)化合物的一种特例,其中X,Y,R1,R2,R3,R4和R′1定义如上,式(I/p)化合物的醇官能团用式(R′12CO2)O的酸酐(其中R′12代表直链或支链(C1-C6)烷基或上面定义的芳基)酯化,产生式(I/q)化合物,其为式(I)化合物的一种特例,其中X,Y,R1,R2,R3,R4,R′1和R′12如上定义,
*或者在碱如三乙胺存在下与式(R12CO2)O的酸酐直接反应,以便得到式(I/r)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R1,R2,R3,R4和R12如上定义,该化合物可在相同操作条件下再与式(R′12CO2)O的酸酐反应,得到式(I/s)化合物:其中X,Y,R1,R2,R3,R4,R12和R′12如上定义,R12和R′12这两个基团彼此相同或不同,
*或者在酸介质中脱水,得到式(XII)化合物:其中X,Y,R1,R2,R3和R4如上定义,在NaBH4存在下还原式(XII)化合物,产生式(I/t)化合物:其为式(I)化合物的一种特例,其中X,Y,R1,R2,R3和R4如上定义,d)或者与过酸如间-氯过苯甲酸反应,产生式(I/u)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R1,R2,R3和R4如上定义,用氢氧化铵或伯或仲胺任选地处理式(I/u)化合物,根据所用试剂性质生成式(I/v)和/或(I/v′)化合物,它们为式(I)化合物的特例:其中X,Y,R1,R2,R3和R4如上定义,且Rc和Rd代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基,
式(I/v′)化合物也可以按如下得到:直接以式(I/k)化合物为原料,通过用NaN3处理产生中间体叠氮化物,继而在钯存在下进行氢化,从而得到其中Rc和Rd代表氢原子的式(I/v′)化合物,式(I/v)和(I/v′)化合物可以
*当Rc和Rd代表氢原子时,例如,与N,N′-羰基二咪唑或N,N′-硫代羰基二咪唑反应,分别产生式(I/w)和(I/w′)化合物,它们是式(I)化合物的特例:其中X,Y,R1,R2,R3和R4如上定义,且Z代表氧原子或硫原子(这取决于所用试剂性质),
*或者与上述式(XI)WO2C-B′-CO2W的化合物反应,分别生成式(I/x)和(I/x′)化合物,它们是式(I)化合物的特例:其中B′,X,Y,R1,R2,R3和R4如上定义,
*或者在三乙胺存在下与二溴化三苯膦反应,生成式(I/y)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R1,R2,R3和R4如上定义,且Re代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基,e)或者在过氧化氢存在下与NaN3反应,接着用例如三正丁基氢化锡还原,产生式(I/z)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R1,R2,R3和R4如上定义,式(I/z)化合物随后可任意地在亚磷酸二苯酯存在下与二氧化碳反应,以得到式(I/aa)化合物,其为式(I)化合物的一种特例:其中X,Y,R1,R2,R3和R4如上定义,
式(I/a-z),(I/g′),(I/v′-x′),(I/aa)和(cis I/h-I/i)的化合物构成了本发明化合物的总和,如果合适的话,按照常规纯化技术对它们加以纯化,并且如果需要的话,可以按照常规分离方法分离成它们的各种异构体,以及如果需要的话将它们转化为它们的N-氧化物和如果合适的话转化成它们与可药用酸或碱的加成盐。
式(II)、(III)、(VI)和(VII)化合物是市售化合物,或者按照常规有机合成方法制得,并且对于式(VII)化合物,可以根据Chem.Ber.1978,191,439中所述条件制备。有关式(VI)化合物与式(VII)化合物间缩合反应的阐述尤其可参见综述《杂环》,1992,34(4),799-806。
式(I)化合物具有特别有价值的抗肿瘤性质。它们对多种细胞系显示出优越的体外细胞毒性,并对细胞周期具有作用,而且它们也是体内活性的。还有,已发现本发明新化合物的活性和效力大大高于参比化合物山油柑碱。此外,它们还具有可溶特性,从而能够通过静脉途径施用。这些化合物的特有性能使得它们能够在医疗上作为抗肿瘤剂使用。
本发明还涉及药物组合物,其仅包括作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其旋光异构体、N-氧化物或与可药用酸或碱的加成盐,或者还包括一种或多种惰性无毒的可药用赋形剂或载体。
在本发明的药物组合物中,可特别提及的为适合口服、非肠道(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、鼻内、直肠、舌下、眼内或呼吸道途径给药的那些,尤其是片剂、糖锭剂、舌下片剂、软明胶胶囊、硬胶囊剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮用凝胶剂、可注射或可饮用制剂、气雾剂、眼用或鼻用滴剂等。
所用剂量根据患者的年龄和体重、给药方式、疾病的性质和严重程度以及任何相关治疗而变化,其范围为每天0.5mg-500mg,可单剂量或多剂量给药。
下列实施例用于说明本发明,但它们并不以任何方式限制本发明。
所用起始物质是已知产物或用已知方法制得。
各实施例和制备例中所述化合物的结构已经按照常规分光光度技术(红外、核磁共振等)进行了测定。实施例1:6-羟基-3,3-二甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮步骤A:1,3-二羟基-5,12-二氢-苯并[b]吖啶-12-酮
将3.5g 1,3,5-三羟基苯和62.5mg对-甲苯磺酸加到5g 3-氨基-2-萘甲酸的50ml庚-1-醇溶液内。搅拌下,利用迪安-斯塔克装置保持混合物回流48小时,然后真空浓缩反应混合物。残留物通过硅胶层析(洗脱剂:环己烷/丙酮:90/10)。分离出的产物用环己烷/丙酮混合物结晶,得到5.2g预期产物。步骤B:6-羟基-3,3-二甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
惰性气氛下,2g无水碳酸钾加到2g步骤A产物在50ml无水二甲基甲酰胺中的溶液内。65℃搅拌15分钟后,加入2.4g无水碘化钾和4.4g 3-氯-3-甲基-1-丁炔,并在65℃维持反应混合物24小时,然后在130℃维持1小时30分钟。冷却后,水解溶液,接着用二氯甲烷萃取。合并的有机相依次用水和1M氢氧化钾溶液洗涤,硫酸钠干燥,然后蒸发。经硅胶层析后(环己烷/丙酮:90/10洗脱),分离得到1.10g预期产物。熔点:225℃。实施例2:6-甲氧基-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮步骤C
0℃及惰性气氛下,向0.5g实施例1产物在20ml无水二甲基甲酰胺的溶液内缓慢加入0.16g氢化钠,15分钟后,再加入0.65ml硫酸二甲酯(6当量)。1小时后,将反应混合物倒在冰上,然后用乙酸乙酯萃取。有机相用氢氧化钠水溶液洗涤,接着用硫酸钠干燥,随后真空蒸发。硅胶层析(环己烷/丙酮:98/2)分离得到0.42g预期产物。熔点:188℃。实施例3:6-羟基-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2]吖啶-7-酮
依照实施例2步骤C的方法,仅使用1.5当量氢化钠和2当量硫酸二甲酯。熔点:138℃实施例4:(±)-顺式-1,2-二羟基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
将溶在3.8ml 2-甲基-2-丙醇内的2.5%四氧化锇加到2g实施例2产物和0.9g 4-甲基吗啉N-氧化物一水合物在40ml叔丁醇/四氢呋喃/水混合物(10/3/1)的溶液内。室温反应2天后,加入105mlNaHSO3饱和溶液,搅拌反应混合物1小时,然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥,并真空浓缩。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇:95/5)分离得到1.3g预期产物。熔点:194℃实施例5:(±)-顺式-1,2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
将0.33g实施例4的产物加到0.82ml吡啶和0.82ml乙酸酐的冷溶液内。室温下放置6天后,将反应混合物倒在冰上。有沉淀形成并将其滤出,水洗,然后在真空下干燥。得到0.36g预期产物。熔点:163℃。实施例6:(±)-顺式-1,2-二苯甲酰氧基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例5的方法,使用苯甲酸酐作为反应试剂。实施例7:顺式-7-甲氧基-4,4,15-三甲基-3a,8,15,15c-四氢-4H-苯并[b][1,3]间二氧杂环戊烯并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,8-二酮
0.24g N,N′-羰基二咪唑加到0.12g实施例4的产物在5ml 2-丁酮的溶液内。在氩气氛下回流3小时后,用5%碳酸钠水溶液水解反应混合物,然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥,随后真空浓缩。硅胶层析(二氯甲烷/丙酮:2/1)分离得到0.75g预期产物。熔点:176℃实施例8:6-(二甲氨基乙基氨基)-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
将4ml N,N-二甲基乙二胺加到0.15g实施例2的产物中。在惰性气氛和70℃下反应5天后,减压蒸发反应混合物。所得残留物通过硅胶层析(环己烷/乙酸乙酯:80/20),从而分离得到预期产物。熔点:油状物质谱:(DIC/NH3):m/z:428(M+H)+ 实施例9:6-(二甲氨基丙基氨基)-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例8的方法,使用N,N-二甲基丙二胺作为反应试剂。熔点:油状物质谱:(DIC/NH3):m/z:442(M+H)+ 实施例10:6-(二乙基氨基丙基氨基)-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例8的方法,使用N,N-二乙基丙二胺作为反应试剂。熔点:油状物质谱:(DIC/NH3):m/z:470(M+H)+ 实施例11:6-[(3-吗啉-4-基)丙基氨基]-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例8的方法,使用4-(3-氨基丙基)吗啉作为反应试剂。质谱:(DIC/NH3):m/z:484(M+H)+ 实施例12:6-[(2-吗啉-4-基)乙基氨基]-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例8的方法,使用4-(2-氨基乙基)吗啉作为反应试剂。质谱:(DIC/NH3):m/z:470(M+H)+ 实施例13:6-[(2-哌啶-1-基)乙基氨基]-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例8的方法,使用1-(2-氨基乙基)哌啶作为反应试剂。质谱:(DIC/NH3):m/z:468(M+H)+ 实施例14:(±)-反式-1,2-二羟基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮步骤D:1-氧代-2-羟基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
室温下,将8.1g高锰酸钾稀释在30ml水中的溶液缓慢加到3.5g实施例2产物的50ml丙酮溶液内。2小时后,减压浓缩溶液。然后将残留物与硅胶混合,并通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇:98/2),使其中存在的少量实施例4化合物与预期产物分离。步骤E:(±)-反式-1,2-二羟基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
0.45g NaBH4加到1g步骤D所得化合物在30ml甲醇的溶液内。0℃反应1小时后,升温反应混合物至室温,蒸除溶剂,残留物通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇:95/5),分离得到预期产物。实施例15:(±)-顺式-1,2-二羟基-6-(二甲氨基乙基氨基)-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例4的方法,使用实施例8的化合物作为反应底物。实施例16:(±)-顺式-9-甲氧基-6,6,17-三甲基-3,4,5a,10,17,17c-六氢-2H,6H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯并(dioxepino)[2′,3′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,4,10-三酮
依照实施例5的方法,使用实施例4的化合物作为反应底物和使用酰基丙二酰二氯作为反应试剂。实施例17:顺式-7-(二甲氨基乙基氨基)-4,4,15-三甲基-3a,8,15,15c-四氢-4H-苯并[b][1,3]间二氧杂环戊烯并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,8-二酮
依照实施例17的方法,使用实施例15的化合物作为反应底物。实施例18:(±)-顺式-1,2-二羟基-6-(二甲氨基丙基氨基)-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例4的方法,使用实施例10的化合物作为反应底物。实施例19:(±)-顺式-1,2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基丙基氨基)-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例5的方法,使用实施例18的化合物作为反应底物。实施例20:(±)-顺式-1-羟基-2-苯甲酰氧基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
0.125g苯甲酸酐加到0.2g实施例4化合物在3ml吡啶的溶液中。室温搅拌36小时后,减压浓缩反应混合物。残留物通过硅胶层析(洗脱剂:乙酸乙酯/甲苯:70/30)。实施例21:(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
2.5ml乙酸酐加到0.1g实施例20的化合物在2.5ml吡啶中的溶液内。室温反应12小时后,减压浓缩反应混合物。硅胶层析(洗脱剂:二氯甲烷)分离得到预期产物。实施例22:(±)-1-氨基-2-羟基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮步骤1:(±)-1-叠氮基-2-羟基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
室温下,将3ml三氟乙酸缓慢加到0.15g实施例4化合物和0.5gNaN3在6ml氯仿中的溶液内。搅拌12小时后,加入一当量NaN3,在室温下进一步反应12小时。然后依次用水和氯化钠饱和溶液洗涤反应混合物,并用硫酸钠干燥。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇:95/5)分离得到预期产物。步骤2:(±)-1-氨基-2-羟基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
将含0.2g步骤1的化合物、0.09g Pd/C和5ml乙醇的溶液在氢气氛下室温搅拌48小时。然后滤除催化剂,在真空下浓缩滤液。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇:95/5)所得残留物,分离得到所需产物。实施例23:7-甲氧基-4,4,15-三甲基-1,3a,4,8,15,15c-六氢-2H-苯并[b][1,3]噁唑并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,8-二酮
依照实施例7的方法,使用实施例22的化合物作为反应底物。实施例24:6-(二乙氨基乙基氨基)-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例8的方法,使用N,N-二乙基氨基乙基胺作为反应试剂。质谱:(DIC/NH3):m/z:456(M+H)+ 实施例25:6-(二甲氨基乙氧基)-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
氮气氛下,将一当量氢化钠和一当量2-二甲氨基乙基氯盐酸盐加到0.2g实施例3的化合物在20ml二甲基甲酰胺中的溶液内。70℃反应48小时后,冷却反应混合物,然后倒入80ml冰水内,用二氯甲烷萃取。经洗涤和MgSO4干燥后,减压蒸发溶液。硅胶层析(乙酸乙酯/环己烷:80/20)分离得到预期产物。质谱:(DIC/NH3):m/z:429(M+H)+ 实施例26:6-(二甲氨基丙氧基)-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例25的方法,使用3-氯-N,N ′-二甲基丙胺盐酸盐作为反应试剂。质谱:(DIC/NH3):m/z:443(M+H)+ 实施例27:6-(二乙氨基乙氧基)-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例25的方法,使用2-二乙氨基乙基氯盐酸盐作为反应试剂。质谱:(DIC/NH3):m/z:457(M+H)+ 实施例28:6-[(2-吗啉-4-基)乙氧基]-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例25的方法,使用4-(2-氯乙基)吗啉的盐酸盐作为反应试剂。质谱:(DIC/NH3):m/z:471(M+H)+ 实施例29:6-[(甲氧基羰基)甲基氨基]-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
氩气氛下,将含200mg实施例2化合物和10当量2-氨基乙酸甲酯盐酸盐以及15ml二甲基甲酰胺的溶液的温度控制在70℃。3天后,减压浓缩反应混合物,并通过硅胶层析所得残留物(乙酸乙酯/环己烷:85/15),从而分离得到预期产物。质谱:(DIC/NH3):m/z:429(M+H)+ 实施例30:6-[(乙氧羰基)甲基氨基]-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例29的方法,使用2-氨基乙酸乙酯作为反应试剂。质谱:(DIC/NH3):m/z:443(M+H)+ 实施例31:6-[(甲氧羰基)丙基氨基]-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例29的方法,使用4-氨基丁酸作为反应试剂。然后将如此得到的产物置于有甲醇钠存在的酯化条件下。质谱:(DIC/NH3):m/z:457(M+H)+ 实施例32:6-[(甲氧羰基)丁基氨基]-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例31的方法,使用5-氨基戊酸作为第一反应试剂。实施例33:顺式-6-(二甲氨基丙基氨基)-1,2-二羟基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例4的方法,使用实施例9的化合物作为反应底物。实施例34:顺式-6-[(2-吗啉-4-基)乙基氨基]-1,2-二羟基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例4的方法,使用实施例12的化合物作为反应底物。实施例35:顺式-6-[(2-哌啶-1-基)乙基氨基]-1,2-二羟基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例4的方法,使用实施例13的化合物作为反应底物。实施例36:反式-6-(二甲氨基乙基氨基)-1,2-二羟基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例14,步骤D和E的方法,使用实施例8的化合物作为反应底物。实施例37:顺式-6-(二甲氨基乙氧基)-1,2-二羟基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例4的方法,使用实施例25的化合物作为反应底物。实施例38:顺式-6-(二甲氨基丙氧基)-1,2-二羟基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例4的方法,使用实施例26的化合物作为反应底物。实施例39:顺式-6-[(2-吗啉-4-基)乙氧基]-1,2-二羟基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例4的方法,使用实施例28的化合物作为反应底物。实施例40:顺式-6-[(甲氧羰基)甲基氨基]-1,2-二羟基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例4的方法,使用实施例29的化合物作为反应底物。实施例41:顺式-6-[(甲氧羰基)丙基氨基]-1,2-二羟基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例4的方法,使用实施例31的化合物作为反应底物。实施例42:顺式-1,2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基丙基氨基)-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例5的方法,使用实施例33的化合物作为反应底物。实施例43:顺式-1,2-二乙酰氧基-6-[(2-吗啉-4-基)乙基氨基]-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例5的方法,使用实施例34的化合物作为反应底物。实施例44:(顺式)-1,2-二乙酰氧基-6-[(2-哌啶-1-基)乙基氨基]-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例5的方法,使用实施例35的化合物作为反应底物。实施例45:(反式)-1,2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基乙基氨基)-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例5的方法,使用实施例36的化合物作为反应底物。实施例46:顺式-1,2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基乙氧基)-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例5的方法,使用实施例37的化合物作为反应底物。实施例47:顺式-1,2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基丙氧基)-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例5的方法,使用实施例38的化合物作为反应底物。实施例48:顺式-1,2-二乙酰氧基-6-[(甲氧羰基)甲基氨基]-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例5的方法,使用实施例40的化合物作为反应底物。实施例49:顺式-1,2-二乙酰氧基-6-[(甲氧羰基)丙基氨基]-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例5的方法,使用实施例41的化合物作为反应底物。实施例50:顺式-7-(二甲氨基丙基氨基)-4,4,15-三甲基-3a,8,15,15c-四氢-4H-苯并[b][1,3]间二氧杂环戊烯并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,8-二酮
依照实施例7的方法,使用实施例33的化合物作为反应底物。实施例51:顺式-6-[(2-吗啉-4-基)乙基氨基]-4,4,15-三甲基-3a,8,15,15c-四氢-4H-苯并[b][1,3]间二氧杂环戊烯并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,8-二酮
依照实施例7的方法,使用实施例34的化合物作为反应底物。实施例52:顺式-6-[(2-哌啶-1-基)乙基氨基]-4,4,15-三甲基-3a,8,15,15c-四氢-4H-苯并[b][1,3]间二氧杂环戊烯并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,8-二酮
依照实施例7的方法,使用实施例35的化合物作为反应底物。实施例53:顺式-6-(二甲氨基乙氧基)-4,4,15-三甲基-3a,8,15,15c-四氢-4H-苯并[b][1,3]间二氧杂环戊烯并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,8-二酮
依照实施例7的方法,使用实施例37的化合物作为反应底物。实施例54:顺式-6-[(甲氧羰基)丙基氨基]-4,4,15-三甲基-3a,8,15,15c-四氢-4H-苯并[b][1,3]间二氧杂环戊烯并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,8-二酮
依照实施例7的方法,使用实施例41的化合物作为反应底物。实施例55:顺式-7-甲氧基-4,4,15-三甲基-2-硫代(thioxo)-3a,8,15,15c-四氢-4H-苯并[b][1,3]间二氧杂环戊烯并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-8-酮
依照实施例7的方法,使用N,N′-硫代羰基二咪唑作为反应试剂。实施例56:顺式-7-(二甲氨基乙基氨基)-4,4,15-三甲基-2-硫代-3a,8,15,15c-四氢-4H-苯并[b][1,3]间二氧杂环戊烯并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-8-酮
依照实施例55的方法,在第一步中使用实施例15的化合物作为反应底物。实施例57:1,2-二氨基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
该产物是实施例22化合物合成过程中形成的联产品,在硅胶层析实施例22产物时分离得到。实施例58:7-甲氧基-4,4,15-三甲基-1,2,3,3a,4,8,15,15c-八氢-苯并[b]咪唑并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,8-二酮
按照
四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1974,1191中所述的条件处理实施例57的化合物。实施例59:7-甲氧基-4,4,15-三甲基-2-硫代-1,3a,4,8,15,15c-六氢-2H-苯并[b][1,3]噁唑并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-8-酮
依照实施例55的方法,使用实施例22的化合物作为反应底物。实施例60:9-甲氧基-6,6,17-三甲基-1,3,4,5a,6,10,17,17c-八氢-2H-苯并[b][1,4]氧氮杂庚因并(oxazepino)[3′,2′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,4,10-三酮
依照实施例16的方法,使用实施例22的化合物作为反应底物。实施例61:10,11-二氯-6-羟基-3,3-二甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例1,步骤A和B的方法,在步骤A中使用3-氨基-6,7-二氯-2-萘甲酸作为反应底物。实施例62:10,11-二氯-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例2的方法,使用实施例61的化合物作为反应底物。实施例63:顺式-10,11-二氯-1,2-二羟基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例4的方法,使用实施例62的化合物作为反应底物。实施例64:6-羟基-9,12-二甲氧基-3,3-二甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例1,步骤A和B的方法,在步骤A中使用3-氨基-5,8-二甲氧基-萘甲酸作为反应底物。实施例65:6,9,12-三甲氧基-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例2的方法,使用实施例64的化合物作为反应底物。实施例66:10,11-二叔丁基-6-羟基-3,3-二甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例1,步骤A和B的方法,在步骤A中使用3-氨基-6,7-二叔丁基萘甲酸作为反应底物。实施例67:10,11-二叔丁基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例2的方法,使用实施例66的化合物作为反应底物。实施例68:顺式-10,11-二叔丁基-1,2-二羟基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例4的方法,使用实施例67的化合物作为反应底物。实施例69:顺式-1,2-二乙酰氧基-10,11-二叔丁基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例5的方法,使用实施例68的化合物作为反应底物。实施例70:10,11-二叔丁基-6-(二甲氨基乙基氨基)-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮
依照实施例8的方法,使用实施例67的化合物作为反应底物。本发明化合物的药理学研究 实施例71:体外活性
体外使用鼠白血病L1210。将细胞在含10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes,pH:7.4的RPMI 1640完全培养基中培养。将细胞分配到微量培养板上,并与细胞毒性化合物接触4个细胞倍增周期,亦即48小时。然后利用比色测定法[即微量培养四氮唑测定法(J.Carmichael等
Cancer Res.,
47,936-942,(1987))]计数存活细胞数量。结果以IC50表示,即抑制50%处理细胞增殖的细胞毒剂浓度。所得结果示于表1内。表1对L1210培养细胞的细胞毒性
产物 | 细胞毒性IC50(μM) |
实施例7 | 0.023 |
山油柑碱 | 27.0 |
所有本发明化合物都比参比化合物山油柑碱更有效。实施例72:体内活性1-对P388细胞系的抗肿瘤活性
P388细胞系(鼠白血病)由国家癌症研究所(the National CancerInstitute)(Frederick,USA)提供。在第0天将肿瘤细胞(106个细胞)接种在雌性B6D2F1小鼠(Iffa Credo,法国)腹膜腔内。每一实验组使用六只重18-20g的小鼠。第1天通过腹膜内途径给药产物。抗肿瘤活性以%T/C表示:
表2示出了最佳剂量时所获得的抗肿瘤活性。表2对P388细胞系的抗肿瘤活性
产物 | 日程 途径 | 最佳剂量mg/kg) | %T/C |
实施例7 | d1 i.p. | 12.5 | 327 |
山油柑碱 | d1 i.p. | 200 | 125 |
实施例7的产物在此模型中的活性甚高,而山油柑碱则仅有少量活性。2-对人结肠癌HT29的抗肿瘤活性
HT29细胞系由ATCC(美国典型培养物保藏中心,Rockville,USA)提供。通过皮下途径将肿瘤细胞接种于雌性裸Swiss小鼠(每只动物107个细胞)。然后取出肿瘤并切成碎片,通过皮下途径移植到裸小鼠上。当肿瘤体积达到50-100mm3后,将小鼠分成含8只动物(对照组)或6只动物(处理组)的实验组(第0天)。通过i.v.途径给药产物,每周一次,连续三周。每周测量肿瘤两次,并按下式计算肿瘤体积:体积(mm3)=长度(mm)×宽度2(mm2)/2结果表示如下:其中V0和Vt分别表示初始体积和测量时间t时的体积。
表3示出了实施例5化合物在最佳剂量时所获得的抗肿瘤活性表3对HT29细胞系的抗肿瘤活性
产物 | 日程 | 给药途径 | 最佳剂量(mg/kg) | 第32天时的%T/C |
实施例5 | d0,7,14 | i.v. | 3.12 | 17 |
实施例5的化合物能够抑制HT29肿瘤的生长,这种肿瘤对抗肿瘤剂一般不太敏感。所述化合物在此模型中具有很高活性,第32天(即第一次给药后18天)时的抑制率为83%。实施例73:药物组合物:片剂
每片含10mg的1000片片剂配方:实施例7的化合物--------------------10g乳糖-------------------------------40g硬脂酸镁---------------------------10g小麦淀粉---------------------------15g玉米淀粉---------------------------15g二氧化硅---------------------------3g羟丙基纤维素-----------------------5g
Claims (11)
1.式(I)化合物、其光学异构体、以及它们与可药用酸或碱的加成盐:其中:X和Y可以相同或不同,且彼此独立地代表氢原子,卤原子,羟基,巯基,氰基,硝基,直链或支链(C1-C6)烷基,直链或支链(C1-C6)烷氧基,直链或支链(C1-C6)三卤代烷基,氨基(任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代,R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基,R2代表:-氢原子,-羟基,-直链或支链(C1-C6)烷基,-任选被下列基团取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基:
*式-NR7R8基团,其中R7和R8可以相同或不同,且彼此独立地代表
氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基,
*或具有5-7个环原子且含有1或2个选自氧和氮的杂原子的饱和
的单环杂环,-或氨基,该氨基任选被下述基团取代:
*一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基,
*式-R9-NR7R8基团,其中R9代表直链或支链(C1-C6)亚烷基,并且R7和R8可以相同或不同,彼此独立地代表氢原子,直链或支链(C1-C6)烷基,*直链或支链(C1-C6)亚烷基,该基团被具有5-7个环原子且含有1或2个选自氧和氮的杂原子的饱和的单环杂环取代,*或下式基团:
其中R9如上定义,且R10代表羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基,R3和R4可以相同或不同,且彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基,A代表-CH=CH-基团或式-CH(R5)-CH(R6)-的亚乙基,其中R5和R6可以相同或不同,且彼此独立地代表:-氢原子,-羟基,-直链或支链(C1-C6)烷氧基,-直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基,-芳基羰氧基,-任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基或被直链或支链(C1-C6)酰基取代的氨基,或者R5和R6一起形成:-基团
其中Z代表氧原子,其中术语“芳基”表示任选含有一个或多个相同或不同的选自如下的取代基的苯基或萘基:羟基,卤素,羧基,硝基,氨基,直链或支链(C1-C6)烷基氨基,直链或支链二-(C1-C6)烷基氨基,直链或支链(C1-C6)烷氧基,直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其光学异构体、以及它们与可药用酸或碱的加成盐,其特征是R3和R4可以相同或不同,且代表直链或支链(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1的式(I)化合物、其光学异构体、以及它们与可药用酸或碱的加成盐,其特征是R2代表直链或支链(C1-C6)烷氧基,或为如权利要求1中所定义的被一个或两个取代基任选取代的氨基。
4.根据权利要求1或3的式(I)化合物、其光学异构体、以及它们与可药用酸或碱的加成盐,其特征是R2代表被式-R9-NR7R8基团取代的氨基,其中R9代表直链或支链(C1-C6)亚烷基,且R7和R8可以相同或不同,并代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基。
5.根据权利要求1的式(I)化合物、其光学异构体、以及它们与可药用酸或碱的加成盐,其特征为A代表-CH=CH-基团或式-CH(R5)-CH(R6)-的基团,其中R5和R6代表羟基或直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基,或者R5和R6一起形成基团
6.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物,所述化合物为(±)-顺式-1,2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3,3,14-三甲基-2,3,7,14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]-吖啶-7-酮。
7.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物,所述化合物为顺式-7-甲氧基-4,4,15-三甲基-3a,8,15,15c-四氢-4H-苯并[b][1,3]间二氧杂环戊烯并[4′,5′:4,5]吡喃并[3,2-h]吖啶-2,8-二酮。
8.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物,所述化合物为6-甲氧基-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮。
9.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物,所述化合物为6-(二乙基氨基丙基氨基)-3,3,14-三甲基-7,14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮。
10.药物组合物,仅包括作为活性成分的权利要求1-9中任一项的至少一种化合物,或者还包括一种或多种惰性无毒的可药用赋形剂或载体。
11.根据权利要求10的药物组合物,包括至少一种用于治疗癌症的权利要求1-9中任一项的活性成分。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9716131A FR2772765B1 (fr) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR97/16131 | 1997-12-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1282332A CN1282332A (zh) | 2001-01-31 |
CN1109686C true CN1109686C (zh) | 2003-05-28 |
Family
ID=9514822
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN98812425A Expired - Fee Related CN1109686C (zh) | 1997-12-19 | 1998-12-18 | 山油柑碱化合物以及包含它们的药物组合物 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6288073B1 (zh) |
EP (1) | EP1042326B1 (zh) |
JP (1) | JP3825630B2 (zh) |
CN (1) | CN1109686C (zh) |
AT (1) | ATE219491T1 (zh) |
AU (1) | AU738322B2 (zh) |
BR (1) | BR9813756A (zh) |
CA (1) | CA2315909C (zh) |
DE (1) | DE69806189T2 (zh) |
DK (1) | DK1042326T3 (zh) |
ES (1) | ES2179548T3 (zh) |
FR (1) | FR2772765B1 (zh) |
HK (1) | HK1033131A1 (zh) |
HU (1) | HUP0100342A3 (zh) |
NO (1) | NO20003106L (zh) |
NZ (1) | NZ504833A (zh) |
PL (1) | PL192814B1 (zh) |
PT (1) | PT1042326E (zh) |
WO (1) | WO1999032491A1 (zh) |
ZA (1) | ZA9811645B (zh) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2795071B1 (fr) * | 1999-06-16 | 2001-07-27 | Adir | Nouveaux derives de carboxylate de 7-oxo-2,3,7,14- tetrahydro-1h-benzo[b]pyrano[3,2,h] acridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US7056929B2 (en) * | 2001-07-25 | 2006-06-06 | Les Laboratoires Servier | Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds |
FR2827864B1 (fr) * | 2001-07-25 | 2005-09-16 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2856687B1 (fr) * | 2003-06-25 | 2005-09-16 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzo[a]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2865734B1 (fr) * | 2004-02-03 | 2006-05-19 | Servier Lab | NOUVAEUX DERIVES DE BENZO[b]CHROMENO-NAPHTHYRIDIN-7-ONE ET DE PYRANO[2'3':7,8]QUINO[2,3-b]QUINOXALIN-7-ONE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
FR2879600B1 (fr) * | 2004-12-22 | 2007-02-09 | Servier Lab | Nouveaux derives cinnamates de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JP4392502B2 (ja) * | 2005-06-10 | 2010-01-06 | 国立大学法人 岡山大学 | 蛍光性アミノ酸誘導体 |
US11784731B2 (en) * | 2021-03-09 | 2023-10-10 | Apple Inc. | Multi-phase-level signaling to improve data bandwidth over lossy channels |
WO2024081561A2 (en) * | 2022-10-13 | 2024-04-18 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Acridinium compounds with fused heterocycles |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2716197B1 (fr) * | 1994-02-17 | 1996-04-19 | Adir | Nouveaux analogues de l'acronycine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1997
- 1997-12-19 FR FR9716131A patent/FR2772765B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-18 HU HU0100342A patent/HUP0100342A3/hu unknown
- 1998-12-18 ZA ZA9811645A patent/ZA9811645B/xx unknown
- 1998-12-18 NZ NZ504833A patent/NZ504833A/en unknown
- 1998-12-18 JP JP2000525428A patent/JP3825630B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-18 US US09/581,853 patent/US6288073B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-18 CA CA002315909A patent/CA2315909C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-18 PT PT98962511T patent/PT1042326E/pt unknown
- 1998-12-18 EP EP98962511A patent/EP1042326B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 ES ES98962511T patent/ES2179548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 DE DE69806189T patent/DE69806189T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 BR BR9813756-5A patent/BR9813756A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-18 DK DK98962511T patent/DK1042326T3/da active
- 1998-12-18 CN CN98812425A patent/CN1109686C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-18 AT AT98962511T patent/ATE219491T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 AU AU17663/99A patent/AU738322B2/en not_active Ceased
- 1998-12-18 PL PL341281A patent/PL192814B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 WO PCT/FR1998/002785 patent/WO1999032491A1/fr active IP Right Grant
-
2000
- 2000-06-16 NO NO20003106A patent/NO20003106L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-01 HK HK01103792A patent/HK1033131A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J.MEDICINAL CHEMISTRY VOL.39 NO.24 1996-01-01 A.ELOMRI"SYN.AND "SERIES" * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL192814B1 (pl) | 2006-12-29 |
CA2315909A1 (fr) | 1999-07-01 |
PL341281A1 (en) | 2001-04-09 |
PT1042326E (pt) | 2002-10-31 |
FR2772765B1 (fr) | 2000-03-17 |
AU1766399A (en) | 1999-07-12 |
ATE219491T1 (de) | 2002-07-15 |
CN1282332A (zh) | 2001-01-31 |
HUP0100342A2 (hu) | 2001-09-28 |
HK1033131A1 (en) | 2001-08-17 |
CA2315909C (fr) | 2007-01-02 |
US6288073B1 (en) | 2001-09-11 |
EP1042326A1 (fr) | 2000-10-11 |
JP3825630B2 (ja) | 2006-09-27 |
ES2179548T3 (es) | 2003-01-16 |
EP1042326B1 (fr) | 2002-06-19 |
BR9813756A (pt) | 2000-10-03 |
HUP0100342A3 (en) | 2003-04-28 |
WO1999032491A1 (fr) | 1999-07-01 |
ZA9811645B (en) | 1999-06-24 |
NO20003106D0 (no) | 2000-06-16 |
DE69806189D1 (de) | 2002-07-25 |
NZ504833A (en) | 2001-11-30 |
AU738322B2 (en) | 2001-09-13 |
FR2772765A1 (fr) | 1999-06-25 |
NO20003106L (no) | 2000-08-16 |
DK1042326T3 (da) | 2002-09-23 |
DE69806189T2 (de) | 2003-02-13 |
JP2001526290A (ja) | 2001-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1109686C (zh) | 山油柑碱化合物以及包含它们的药物组合物 | |
CN1090634C (zh) | 喜树碱的前药形式和类似物,及其药物用途 | |
CN1257505A (zh) | 稠合的二氢吡喃类化合物 | |
CN1250546C (zh) | 四氢吡啶并化合物 | |
CN1009826B (zh) | 制备喹啉基化合物的方法 | |
CN1191257C (zh) | 鬼臼毒素氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
CN1195758C (zh) | 喜树碱的光学纯类似物 | |
CN1279239A (zh) | 新的吖啶羧酸酯化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
CN1511158A (zh) | 三环类二氢喹啉衍生物、其制备方法以及包含它们的药物组合物 | |
WO1994025466A1 (en) | Water soluble derivatives of camptothecin and their use as antitumor agents | |
CN1398863A (zh) | 新的苯并[b]吡喃并[3,2-h]吖啶-7-酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 | |
US7202255B2 (en) | Substituted [1,4] benzodioxino[2,3-e] isoindole derivatives, method for preparing and pharmaceutical compositions containing same | |
CN100339377C (zh) | 喜树碱衍生物及其制备 | |
CN112500412A (zh) | 一种Peganumine A生物碱结构简化物及应用 | |
CN1319971C (zh) | 喜树碱衍生物及其用途 | |
CN1511161A (zh) | 三环类二氢喹啉衍生物、其制备方法以及包含它们的药物组合物 | |
CN1096462C (zh) | 7,12-二氧杂苯并[a]蒽、其制法和含它们的药物 | |
CN1113490A (zh) | 新山油柑碱类似物、它们的制备方法及含这些化合物的药物组合物 | |
CN1188767A (zh) | 新的玫瑰树碱化合物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物 | |
CN1244529A (zh) | 新的8H-噻吩并[2,3,-b]吡咯啉嗪-8-酮化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
NZ565397A (en) | Novel camptothecin analogue compounds, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
CN1344269A (zh) | 基于多芳香化合物的药物组合物 | |
CN1250777A (zh) | 5,10-二氢二吡啶并[2,3-b:2,3-e]吡嗪和5,10-二氢二吡啶并[2,3-b:3,2-e]吡嗪化合物,其制备方法及药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20030528 Termination date: 20100118 |