CN1344269A - 基于多芳香化合物的药物组合物 - Google Patents

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E·德弗洛纳
N·博特普斯－萨别罗斯
F·达罗
J·巴斯蒂德
R·基斯
A·弗里德曼
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Abstract

本发明涉及包含有效量的选自式(I)和(II)化合物的化合物的药物组合物,其中:R1,R2,R3,R4,R5和R6如权利要求1中定义。所述的化合物具有有用的细胞毒性,提供作为抗肿瘤药的治疗应用。

Description

基于多芳香化合物的药物组合物
本发明涉及以特别可用作抗肿瘤医药产品的多芳香化合物为基础的药物组合物。
1999年，用于减少癌肿瘤大小，包括肿瘤发育过程，消除癌细胞肿块和扩散危险的细胞毒性治疗(化疗)使最近引入的化学物质与已经使用了几十年的其它物质结合。例如，近40年作为结肠直肠癌最活跃的治疗剂5-氟脲嘧啶(5-FU)，当肿瘤不再对5-FU敏感时，可能被其它对拓扑异构酶I专一性的抑制剂(irinotecan或topotecan)代替。更一般地，可得到的用于治疗结肠直肠癌的治疗性毒物也可以通过oxaliplatin，一种5-FU的新颖就地“供体”或胸苷酸合成酶的选择性抑制剂的有效性而丰富。这种共存不限于结肠直肠癌的治疗，因为乳腺，卵巢和肺癌的化疗现在广泛地使用了紫杉烷衍生物家族(paclitaxel和docetaxel)。迫切需要更有效和更耐受的治疗剂，从而改善存活率和患者的生活质量，因为，再以结肠直肠肿瘤为例，已经证实(S.L.Parker，T.Tong，S.Bolden et al.，CA Cancer J.Clin.，1997)，仅在美国，在1997年就有131000个新病例被确诊，其中54000人死亡。这一现状促使发明人将其注意焦点放在很少研究过，在温海的海鞘类动物体内鉴定的多芳香化合物家族，去开发新的医用化合物，选择性地合成从化学设计/修饰研究衍生，并具有明显治疗性细胞毒性活性的化合物。
覆盖了地球表面70％以上的海洋是海洋植物和海绵的家，其进行的系统生药学研究显示，这些生物种可能含有具有良好药理性质的复杂生物碱。例如，海绵Cryptotheca crypta和Halichondria okadai是深入研究的主体，因为在其细胞中发现有cytarabin或halichondrinB存在。这与被囊类动物家族的情况相似，因为从生活在Balearic岛(西班牙)的被囊类动物Aplidium albicans分离出了aplidin。四氢异喹诺酮结构的生物碱已经从鞘类动物Ecteinascidia turbinata分离出来。其中，ecteinascidin-743已经是临床前深入研究的主体(E.Igbicka et al.，NCIEORTC symposium，1998；Abst.130 p.34)，并且也是用于确定其作为抗癌医药品的治疗效力的主体(A.Bowman etal.，NCIEORTC symposium，1998；Abst.452 p.118；M.Villanova-Calero et al.，NCIEORTC symposium，1998；Abst.455p.119；E.Citkovic et al.，NCIEORTC symposium，1998；Abst.456p.119)。新的五环吖啶衍生物已经成为药化研究的主体(D.J.Haganet al.，J.Chem.Soc.，Perkin Transf.，1997；1：2739-2746)。
这些化合物中，应该提到meridine，一种从海鞘Amphicarpameridiana或海绵Corticum sp.提取的天然生物碱。meridine由Schmitz等人分离(J.Org.Chem.1991；56：804-808)，然后在US-A-5182287(Gunawardana等人，1993年1月23日)中描述了其在鼠白血病(P388)模型上的抗增生性质和其抗真菌性质。其抗真菌性质由McCarthy等人(J.of Nat.Products 1992；55：1664-1668)描述，而其对两种人细胞系：结肠癌细胞(HT-29)和肺癌细胞(A549)的细胞毒性由Longley等人报道(J.of Nat.Products 1993；56：915-920)描述。meridine的合成已经根据Kitahara等人(Chem.Pharm.Bull.，1994；42：1363-1364)，Bontemps等人(Tetrahedron 1997；37：1743-1750)和Kitahara等人(Tetrahedron 1998；54：8421-8432)的各种方法进行。
这些化合物中，应该提到cystodamine，一种由Bontemps等人(Tetrahedron lett.，1994；35：7023-7026)从海鞘类动物Cystodytes dellechiajei分离的对人淋巴性白血病具有活性的五环生物碱。
本发明的主题是含有有效量的选自下式化合物和这些化合物与药用酸加成盐的药物组合物：其中：R1，R3，R4，R5和R6选自氢，卤素和羟基，-CHO，-OR，-COOH，-CN，-CO2R，-CONHR，-CONRR’，-NH2，-NHR，-N(R)2，-NH-CH2-CH2-N(CH3)2，-NHCOR，吗啉代，硝基和-SO3H基，R和R’选自C1-C6烷基，而Ar是C6-C14芳基，R2选自硝基和-NHCOCF3基。
更具体地，本发明的主题是选自式I和式II的化合物，其中：R1，R3和R4选自氢，卤素和羟基，-CHO，-OR，-COOH，-CN，-CO2R，-CONHR，-CONRR’，-NH2，-NHR，-N(R)2，-NH-CH2-CH2-N(CH3)2，-NHCOR，吗啉代，硝基和-SO3H基，R2选自硝基和-NHCOCF3基，和这些化合物与药用酸的加成盐。
在优选的方案中，本发明的主题是包括有效量的选自其中R1选自氢和甲氧基和-N(CH3)2基的式I化合物，和其中R1选自氢和甲氧基，-N(CH3)2和-NHCOCH3基，而R2是-NHCOCF3基的式II化合物，和这些化合物与药用酸的加成盐的药物组合物。
在另一种形式中，本发明的主题是包括有效量的选自其中R3是-COOEt基的式I化合物，和其中R3是-COOEt基而R2选自-NHCOCF3和-NO2的式II化合物，和这些化合物与药用酸的加成盐的药物组合物。
在另一种形式中，本发明的主题是包括有效量的选自其中R4是甲氧基的式I化合物，和其中R4是甲氧基而R2选自-NHCOCF3和-NO2的式II化合物，和这些化合物与药用酸的加成盐的药物组合物。
表述“与药用酸的加成盐”指具有游离碱的生物学性质，但没有负作用的盐。特别是这些盐可以是与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸；酸性金属盐，如正磷酸二钠和硫酸一钾，和有机酸的盐。
一般说来，式I和II的化合物根据Kitahara等人(Chem.Pharm.Bull.，1994；42：1363-1364)，和Kitahara等人(Tetrahedron 1998；54：8421-8432)所述的一般反应路线获得。根据该路线，式II化合物可以通过在4-位取代的喹啉-5，8-二酮和取代的氮杂-二烯之间的杂Diels-Alder反应，接着使中间体二氢化的化合物脱氢而制备。式I化
下列实施例举例说明式I和II化合物的制备。实施例1：6-氯-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CR 8250)
将1.2g(4mmol)4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-1-二甲基氨基-1-氮杂-1，3-丁二烯和1ML乙酸酐加入0.7g(3.63mmol)4-氯喹啉-5，8-二酮在50ML乙腈中的溶液。反应介质被回流6小时，在旋转蒸发器上蒸出溶剂。滤过硅胶(99.5/0.5二氯甲烷/甲醇)纯化后，得到0.46g加合物。该化合物溶于100ML甲苯，加入4g Pd/C(10％)，反应介质被回流2小时。过滤并用甲醇然后二氯甲烷洗涤残余物后，将滤液在旋转蒸发器上浓缩，然后通过快速硅胶柱层析(98/2二氯甲烷/甲醇)纯化，给出87mg金黄色粉末形式的化合物CRL 8250。·产率：6％·熔点：152℃··1H NMR(CDCl3)：7.21(d，1H，J＝9Hz)；7.46(dd，1H，
J＝7.5和7.5Hz)；7.58(m，2H)；7.72(m，2H)；7.81
(s，1H)；8.94(d，1H，J＝5.1Hz)；9.13(d，1H，
J＝4.7Hz).·13C NMR(CDCl3)：115.49(q，J＝287.2Hz)；125.55；
128.11；128.27；129.20；129.35；130.16；131.02；
131.32；131.52；133.58；145.13；147.57；148.24；
149.85；154.35；154.86；155.34(q，J＝37Hz)；
179.28；182.40.
实施例2：6-溴-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮1)  合成4-溴-5，8-二甲氧基喹啉：
将3g(9.35mmol)5，8-二甲氧基-4-喹啉基三氟甲磺酸酯和8.2g(94.2mmol)溴化锂加入60ML二噁烷，混合物被回流30分钟。然后加入200ML水，混合物用乙酸乙酯(3次200ML)萃取。有机相用硫酸镁干燥，然后在旋转蒸发器上蒸出溶剂，给出2.3g黄色晶体。·产率：91％·熔点：86℃·1H NMR(CDCl3)：3.90(s，3H)；4.02(s，3H)；6.89(d，
1H，J＝8.8Hz)；6.97(d，1H，J＝8.8Hz)；7.71(d，
1H，J＝4.4Hz)；8.57(d，1H，J＝4.4Hz).·13C NMR(CDCl3)：56.10；56.26；107.54；107.89；120.49；
128.08；128.79；141.81；148.18；148.85；149.44.2)合成4-溴喹啉-5，8-二酮
在室温下将100mg(0.373mmol)4-溴-5，8-二甲氧基喹啉溶于8ML乙腈和4ML水。加入0.6g(1.11mmol)硝酸铵铈(CAN)，混合物被搅拌30分钟。在旋转蒸发器上蒸出乙腈后，加入100ML水，介质用氯仿(3次100ML)萃取。有机相用硫酸镁干燥后，在旋转蒸发器上蒸出溶剂，得到83mg带粉红色粉末形式的的醌。·产率：93％·熔点：190℃·1H NMR(CDCl3)：7.06(d，1H，J＝10Hz)；7.12(d，1H，
J＝10Hz)；7.93(d，1H，J＝5.2Hz)，8.73(d，1H，
J＝5.2).13C NMR(CDCl3)：126.71；132.83；134.13；
136.89；139.16；148.95；152.88；181.53；182.6.·13C NMR(CDCl3)：126.71；132.83；134.13；136.89；
139.16；148.95；152.88；181.53；182.6.3)合成6-溴-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮
将3.6g(12.6mmol)4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-1-二甲基氨基-1-氮杂-1，3-丁二烯和5g SiO2加入2g(8.4mmol)4-溴喹啉-5，8-二酮在220ML乙腈中的溶液。反应介质被回流10小时，在旋转蒸发器上蒸出溶剂。快速硅胶柱层析(99.5/0.5二氯甲烷/甲醇)纯化后，得到0.58g加合物。将此化合物溶于21ML甲苯，加入2.1g Pd/C(10％)，反应介质被回流4小时。过滤并洗涤残余物后，滤液在旋转蒸发器上浓缩，然后通过快速硅胶柱层析(98/2二氯甲烷/甲醇)纯化，给出0.19g橙色粉末形式的化合物。·产率：5％·熔点：145℃·1H NMR(CDCl3)：7.21(dd，1H，J＝7.2和1.2Hz)；
7.44(ddd，1H，J＝7.2和7.2和1.2Hz)；7.55
(ddd，1H，J＝7.2和7.2和1.2Hz)；7.57(d，1H，
J＝4.8Hz)；7.69(dd，1H，J＝7.2和1.2Hz)；7.91
(d，1H，J＝4.8Hz)；8.20(宽s，1H)；8.73(d，1H，
J＝4.8Hz)；9.05(d，1H，J＝4.8Hz).·13C NMR(CDCl3)：115.12(q，J＝287.1Hz)；125.41；
127.71；128.94；129.30；129.30；129.72；130.91；
131.10；132.89；133.31；134.26；147.35；147.79；
149.24；153.44；154.30；154.78(q，J＝36.8Hz)；
178.86；182.05.
实施例3：6-硝基-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮1)合成4-硝基-5，8-二甲氧基喹啉：
将1.89g(8.47mmol)4-氯-5，8-二甲氧基喹啉，0.69g(10.06mmol)NaNO2和2.9g(10.59mmol)氯化四丁基铵溶于50ML二氯甲烷。混合物在室温放置3天。有机相被回收，水相用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，然后用硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，残余物在快速硅胶柱(98/2二氯甲烷/甲醇)上精馏，得到1.2g亮黄色粉末形式的4-硝基-5，8-二甲氧基喹啉。·产率：60％·熔点：169℃·1H NMR(CDCl3)：3.85(s，3H)；4.05(s，3H)；6.92(d，
1H，J＝8.8Hz)；7.07(d，1H，J＝8.8Hz)；7.36(d，
1H，J＝4.4Hz)；9.01(d，1H，J＝4.4Hz).·13C NMR(CDCl3)：56.41；56.52；107.61；108.99；111.02；
113.69；141.99；146.48；149.31；149.53；152.68.2)合成4-硝基喹啉-5，8-二酮
在室温下将400mg(1.71mmol)4-硝基-5，8-二甲氧基喹啉溶于10ML乙腈和5ML水。加入2.8g(5.2mmol)硝酸铵铈，混合物被搅拌15分钟。在旋转蒸发器上蒸出乙腈后，加入10ML水，介质用氯仿(3次20ML)萃取。有机相用硫酸镁干燥后，在旋转蒸发器上蒸出溶剂，得到290mg橙色粉末形式的4-硝基喹啉-5，8-二酮。·产率：83％·熔点：180℃·1H NMR(CDCl3)：7.10(d，1H，J＝10.4Hz)；7.23(d，
1H，J＝10.4Hz)，7.64(d，1H，J＝5.6Hz)，9.24(d，
1H，J＝5.6Hz).·13C NMR(DMSO-d6)：118.49；120.00；137.89；139.26；
148.83；152.83；156.38；181.07；182.04.3)合成6-硝基-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8267)
将1.5g(7.35mmol)4-硝基喹啉-5，8-二酮，4.2g(14.7mmol)4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-1-二甲基氨基-1-氮杂-1，3-丁二烯和7.5ml乙酸酐在100ML乙腈中回流18小时。在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，通过快速硅胶柱层析(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化后，得到0.8g加合物。将此化合物溶于30ML甲苯，加入2.5g Pd/C(10％)，反应介质被回流5小时。过滤并洗涤残余物后，滤液在旋转蒸发器上浓缩，然后通过快速硅胶柱层析(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化，给出0.4g米色粉末形式的化合物。·产率：13％·熔点：158℃·1H NMR(CDCl3)：7.34(d，1H，J＝7.2Hz)；7.45(d，
1H，J＝7.2Hz)；7.54(m，2H)；7.69(d，1H，
J＝4.4Hz)；7.77(d，1H，J＝4.4Hz)；8.04(s，1H)；
9.18(d，1H，J＝4.4Hz)；9.32(d，1H，J＝4.4Hz).·13C NMR(CDCl3)：115.41(q，J＝287Hz)；120.85；
122.58；126.51；128.16；129.25；129.33；130.39；
130.64；131.42；134.24；148.11；148.18；149.11；
154.51；155.21(q，37Hz)；155.77；157.13；177.79；
180.54.
实施例4：4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8277)
将1g(6.3mmol)喹啉-5，8-二酮，3.59g(12.6mmol)4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-1-二甲基氨基-1-氮杂-1，3-丁二烯和7.5ml乙酸酐在175ML乙腈中回流24小时。在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，通过快速硅胶柱层析(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化后，得到加合物。将此化合物溶于150ML甲苯，加入6.2g Pd/C(10％)，反应介质被回流12小时。过滤并用甲醇然后二氯甲烷洗涤残余物后，滤液在旋转蒸发器上浓缩，然后通过快速硅胶柱层析(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化，给出0.125g黄色粉末形式的化合物CRL 8277。·产率：5％·熔点：205℃·1H NMR(CDCl3)：7.20(dd，1H，J＝8和1.2Hz)；7.46
 (ddd，1H，J＝8和8和1.2Hz)；7.58(d，1H，J＝
 4.4Hz)；7.59(ddd，1H，J＝8和8和1.2Hz)；7.74
 (m，3H)；8.42(dd，1H，J＝8和1.6Hz)；9.14(dd，
 1H，4.4和1.6Hz)；9.16(d，1H，J＝4.4Hz).·13C NMR(CDCl3)：115.46(q，J＝291Hz)；125.26；
 127.45；127.94；128.54；129.01；129.99；130.49；
 131.15；131.50；133.90；135.57；147.84；147.99；
 149.68；154.93；155.39(q，J＝40Hz)；155.86；
 179.66；183.19.
实施例5：6-甲氧基-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8275)
将3.5g(16mmol)4-甲氧基喹啉-5，8-二酮，7g(24mmol)4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-1-二甲基氨基-1-氮杂-1，3-丁二烯和15ml乙酸酐在200ML乙腈中回流18小时。在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，通过快速硅胶柱层析(99.5/0.5二氯甲烷/甲醇)纯化后，得到3g加合物。将此化合物溶于150ML甲苯，加入6g Pd/C(10％)，反应介质被回流过夜。过滤并用甲醇然后氯仿洗涤残余物后，滤液在旋转蒸发器上浓缩，然后通过快速硅胶柱层析(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化，给出0.6g浅绿色粉末形式的化合物。·产率：9％·熔点：158℃·1H NMR(CDCl3)：4.04(s，3H)；7.22(d，1H，J＝6Hz)；
7.24(dd，1H，J＝1.6和7.6Hz)；7.46(dd，1H，J＝
7.6和7.2Hz)；7.56(d，1H，J＝4.8Hz)；7.60(dd，
1H，J＝7.6和7.2Hz)；7.79(d，1H，J＝8.4Hz)；
7.97(s，1H)；8.95(d，1H，J＝6Hz)；9.13(d，1H，
J＝5.2Hz)·13C NMR(CDCl3)：65.84；111.53；115.34(q，J＝
305Hz)；120.60；125.44；127.82；129.09；129.46；
129.80；131.28；131.70；133.83；147.15；148.22；
150.08；154.29；155.09(q，42Hz)；156.07；165.95；
180.26；183.00.
实施例6：6-(二甲基氨基)-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8426)
将盐酸二甲胺(0.37g；4.6mmol)和氢氧化钠(0.18g；4.6mmol)依次加入水(12ML)和THF(25ML)中的氯代化合物  CRL8250(0.5g；1.15mmol)中。反应介质在60℃加热3小时。在旋转蒸发器上浓缩后，所得的粗产物通过快速硅胶柱层析(98/2二氯甲烷/甲醇)纯化，先后给出40mg化合物CRL 8427和70mg化合物CRL 8426。化合物CRL 8426以橙色粉末形式得到，其表征如下：·产率：14％·熔点：150℃
·IR(KBr)：3175；1724；1701；1654 cm-1.·MS：m/z 440(100)；353(15)；69(84).·1H NMR(CDCl3)：2.75(s，6H)；6.94(d，1H，J＝6Hz)；
 7.07(dd，1H，J＝7.7和1.5Hz)；7.32(ddd，1H，J＝
 7.7，7.7和0.7Hz)；7.49(d，1H，J＝5Hz)；7.55
 (ddd，1H，J＝7.7，7.7和1.7Hz)；7.85(d，1H，J＝
 7.7Hz)；8.29(宽s，1H)；8.55(d，1H，J＝6Hz)；
 9.05(d，1H，J＝5Hz).·13C NMR(CDCl3)：43.21；112.58；115.58(q，J＝
 287Hz)；119.13；125.29；126.72；129.03；129.60；
 130.30；131.13；132.77；133.28；146.18；147.82；
 149.71；151.05；153.28；154.76；155.76(q，J＝37
 Hz)；180.48；183.96.
实施例7：6-(乙酰氨基)-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8428)1)合成4-叠氮基-5，8-二甲氧基喹啉将16.7g叠氮化钠加入10g(44.7mmol)4-氯-5，8-二甲氧基喹啉在DMF/水混合物(160ML/60ML)中的溶液。反应介质在90℃加热2小时30分钟。冷却后，混合物用500ML饱和氯化铵溶液水解，并用氯仿(3次150ML)萃取。硫酸镁干燥后，有机相在旋转蒸发器上浓缩，然后真空(2mmHg)除去DMF。以褐色粉末形式得到8.7g叠氮化物。·产率：85％·熔点：106℃·1H NMR(CDCl3)：3.86(s，3H)；3.95(s，3H)；6.75(d，
1H，J＝8.6Hz)；6.89(d，1H，J＝8.6Hz)；7.10(d，
1H，J＝4.8Hz)；8.72(d，1H，J＝4.8Hz).·13C NMR(CDCl3)：55.77；56.50；106.44；107.49；110.76；
114.20；142.25；145.45；148.82；148.96；149.13.2)合成4-氨基-5，8-二甲氧基喹啉
一次性将12g(45.8mmol)三苯膦加入8.7g(37.8mmol)4-叠氮基-5，8-二甲氧基喹啉在THF/水混合物(110ML/110ML)的溶液。反应介质在室温下搅拌2小时，然后在旋转蒸发器上浓缩。残余物用200ML 1N盐酸酸化，并用乙醚(3×500ML)萃取。水相用250ML 1N氢氧化钠碱化，并用氯仿(3×250ML)再萃取。硫酸镁干燥后，在旋转蒸发器上蒸出溶剂，以褐色粉末形式定量得到所需的胺，它在熔化前分解。·1H NMR(CDCl3)：3.86(s，3H)；3.94(s，3H)；5.93
(宽s，2H)；6.39(d，1H，J＝5.2Hz)；6.55(d，1H，
J＝8.8Hz)；7.77(d，1H，J＝8.8Hz)；8.36(d，1H，J
＝5.2Hz).·13C NMR(CDCl3)：55.77；55.80；102.22；104.73；106.32；
111.14；142.45；149.48；149.55；150.81；152.09.3)合成4-乙酰氨基-5，8-二甲氧基喹啉
将3g(14.7mmol)4-氨基-5，8-二甲氧基喹啉和0.72g(5.88mmol)DMAP在30ML乙酸酐中的悬浮液在室温下搅拌24小时。在旋转蒸发器上浓缩后，反应介质用40ML饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用氯仿(3×50ML)萃取。萃取液用硫酸镁干燥，蒸出溶剂，接着用苯共沸蒸出残留的乙酸酐。以黄色粉末形式得到2.7g所期望的衍生物。·产率：74％·熔点：152℃  ·1H NMR(CDCl3)：2.26(s，3H)；4.03(s，6H)；6.81(d，
1H，J＝8.4Hz)；6.90(d，1H，J＝8.4Hz)；8.62(d，
1H，J＝4.8Hz)；8.78(d，1H，J＝4.8Hz)；10.86
(宽 s，1H).·13C NMR(CDCl3)：14.15；44.29；44.91；93.65； 94.89；
98.22；99.96；129.73；131.69；137.16；138.35；138.57；
157.42.4)合成4-乙酰氨基喹啉-5，8-二酮
在0℃，将22g(40.1mmol)硝酸铵铈加入5g(20.3mmol)4-乙酰氨基-5，8-二甲氧基喹啉在乙腈/水混合物(50ML/50ML)的溶液。反应介质被搅拌1小时45分钟，然后用500ML饱和碳酸氢钠溶液碱化。加入200ML水，混合物用氯仿(3×500ML)萃取。硫酸镁干燥并蒸出溶剂后，以黄褐色粉末形式得到3.4g所期望的产物，将其迅速用于下步，因为产物不稳定。·产率：77％·1H NMR(CDCl3)：2.28(s，3H)；6.97(d，1H，J＝
10.4Hz)；7.08(d，1H，J＝10.4Hz)；8.83(d，1H，J＝
5.6Hz)；8.88(d，1H，J＝5.6Hz)；11.75(宽s，
1H).·13C NMR(CDCl3)：26.00；114.40；117.75；138.41；
139.31；147.34；148.60；155.73；170.53；182.96；
189.75.5)合成6-(乙酰氨基)-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8428)
将5g(17.5mmol)4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-1-二甲基氨基-1-氮杂-1，3-丁二烯，6ML乙酸酐和4.4g Pd/C(10％)先后加入4-乙酰氨基喹啉-5，8-二酮(3.4g，15.7mmol)在270ML乙腈中的溶液。反应介质在氮气氛中回流15小时。在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，所得的粗产物通过快速硅胶柱层析(氯仿然后98/2氯仿/甲醇)纯化，给出一种粉末，然后用热乙醚洗涤。以褐色粉末形式得到80mg CRL 8428。·产率1％·熔点：＞260℃·IR(CHCl3)：3410；3277；1719；1707；1702.·MS：m/z 454(9)；412(7)；343(100)；300(17).·1H NMR(CDCl3)：2.23(s，3H)；7.25(dd，1H，J＝7.7和(1.5Hz)；7.48(ddd，1H，J＝7.3.7.7和1.1Hz)；7.53(dd，1H，J＝4.8Hz)；7.60(ddd，1H，J＝7.7，7.3和1.5Hz)；7.78(d，1H，J＝7.3Hz)；7.93(宽s，1H)；8.86(d，1H，J＝5.7Hz)；8.93(d，1H，J＝5.7Hz)；9.08(d，1H，J＝4.8Hz).·13C NMR(CDCl3)：25.20；115.63(q，J＝288Hz)；115.93；116.66；126.61；127.86；128.75；129.11；129.28；131.31；131.62；134.87；146.17；146.82；148.33；149.60；154.30；154.82；154.94(q，J＝36Hz)；170.13；179.34；186.80.
实施例8：8-羟基-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8429)
将1.9g(6.5mmol)4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-1-二甲基氨基-1-氮杂-1，3-丁二烯，2.2ML乙酸酐和1.6g Pd/C(10％)先后加入5，8-二氧代喹诺酮(1.04g，5.9mmol)在500ML乙腈中的溶液。反应介质在氮气氛中回流15小时。在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，所得的粗产物通过快速硅胶柱层析(二氯甲烷然后95/5二氯甲烷/甲醇)纯化，给出400mg化合物CRL 8249黄色粉末(或其在8位的氧代互变异构体)。·产率16％·熔点：＞260℃·IR(CHCl3)：1664，1685，1735，3 3 34，3401cm-1.·MS：m/z 413(33)；344(17)；301(100)；177(44).· 1H NMR(CDCl3)：6.90(dd，1H，J＝9.9Hz)；7.19(dd1H，J＝7.8和1.5Hz)；7.47(ddd，1H，J＝7.8，7.8和1.1Hz)；7.60(m，2H)；7.68(m，2H)；7.93(d，1H，J＝9.9Hz)；9.09(d，1H，J＝4.8Hz).· 13C NMR(CDCl3)：115.56(q，J＝288Hz)；126.34；126.90；127.08；128.69；129.12；130.89；134.61；135.63；146.85；148.02；150.56；151.70；152.83；154.92；155.57(q，J＝38Hz)；161.92；169.63；179.50；181.13.
实施例9：8-甲氧基-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8455)
将2ml(31.8mmo1)甲基碘和500mg(1.8mmol)Ag2CO3加入400mg(0.97mmol)溶于100ML氯仿中的化合物CRL 8429。混合物在无光的情况下在室温搅拌60小时。蒸出溶剂后，所得的粗产物通过快速柱层析(二氯甲烷)纯化，以黄色粉末形式给出52mg化合物8455。·产率11％·熔点：＞260℃·IR(CHCl3)：1602，1669，1701，1737，3404cm-1.·MS：m/z 427(17)；426(30)；357(14)；315(74)；314(100)；286(7)；177(23).·1H NMR(CDCl3)：4.19(s，3H)；7.06(d，1H，J＝8.8Hz)；7.20(dd，1H，J＝7.3和1.1Hz)；7.44(dd.1H，J＝8.1和7.0Hz)；7.53(d，1H，J＝5.0Hz)；7.57(ddd，1H，J＝7.3，7.0和1.1Hz)；7.74(d，1H，J＝8.1Hz)；7.93(宽s，1H)；8.19  (d，1H，J＝8.8Hz)；9.09(d，1H，J＝5.0Hz).·13C NMR(CDCl3)：55.06；115.02；115.56(q，J＝276Hz)；117.80；125.22；125.68；127.80；128.95；129.76；130.94；131.58；134.23；137.53；147.47；147.55；149.65；154.30；155.41(q，J＝38 Hz)；167.73；179.60；182.71.
实施例10：4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-5，10-二氧代吡啶并[3，2-g]喹啉-7-羧酸乙酯(CRL 8454)1)合成5，8-二氧代喹啉-3-羧酸乙酯
在室温下将7.4g硝酸铵铈加入1g(3.83mmol)5，8-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯在乙腈/水混合物(45ML/23ML)中的溶液。反应介质被搅拌1小时，然后蒸出乙腈。加入17ML饱和碳酸氢钠溶液使介质碱化。加入60ML水，然后用二氯甲烷(3×100ML)萃取混合物。硫酸镁干燥后，蒸出溶剂，得到0.8g 5，8-二氧代喹啉-3-羧酸乙酯。·产率：91％·熔点：124℃·1H NMR(CDCl3)：1.45(t，3H；J＝7.3Hz)；4.49(q，2H，J＝7.3Hz)；7.13(d，1H，J＝10.4Hz)；7.22(d，1H，J＝10.4Hz)；8.99(d，1H，J＝2.2Hz)；9.58(d，1H，J＝2.2Hz).·13C NMR(CDCl3)：14.22；62.48；128.62；129.86；135.98；138.29；139.33；149.14；155.17；163.44；182.40；183.63.2)合成4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-5，10-二氧代吡啶并[3，2-g]喹啉-7-羧酸乙酯(CRL 8454)
依次将0.61g(2.14mmol)4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-1-二甲基氨基-1-氮杂-1，3-丁二烯和1.4ML乙酸酐加入5，8-二氧代喹啉-3-羧酸乙酯在50ML乙腈中的溶液。反应介质在氮气氛中回流24小时。在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，所得的粗产物通过快速硅胶柱层析(二氯甲烷，然后98/2二氯甲烷/甲醇)纯化除去未反应的原料。浓缩所得的其他级分后，往其中加入20ML氯仿和630mg二氧化锰。混合物被搅拌3小时，第二次滤过硅胶(二氯甲烷)，以褐色粉末形式给出化合物CRL8454(27mg)。·产率：3％熔点：124℃·IR(CHCl3)：1681，1709，173 0，3401 cm-1.·MS：m/z 469(17)；468(6)；357(100)；356(81)；329(17)；328(6).· 1H NMR(CDCl3)：1.42(t，3H，J＝7Hz)；4.45(q，2H，J＝7Hz)；7.22(dd，1H，J＝7.7和1.5Hz)；7.47(ddd，1H，J＝7.7，7.7和0.8Hz)；7.61(ddd，1H，J＝7.7，7.7和1.5Hz)；7.63(d，1H，J＝4.8Mz)；7.68(宽s，1H)；7.74(d，1H，J＝8.1Hz)；9.00(d，1H，J＝1.9Hz)；9.20(d，1H，J＝4.8Hz)；9.65(d，1H，J＝1.9Hz).·13C NMR(CDCl3)：14.11；62.56；115.46(q，J＝287Hz)；125.73；127.50；127.99；129.01；129.97(2)；130.23；131.27；131.43；134.16；136.91(2)；148.32；149.53；154.88；155.57(q，J＝38Hz)；155.76；163.11；179.05；182.10.
实施例11：6-氯-4-(2-硝基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8296)根据Kitahara等人，Tetrahedron 1998；54：8421-8432所述的方法合成此化合物。
实施例12：6-甲氧基-4-(2-硝基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8243)
根据Kitahara等人，Tetrahedron 1998；54：8421-8432所述的方法合成此化合物。
实施例13：6-氨基-4-(2-硝基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8300)
根据Kitahara等人，Tetrahedron 1998；54：8421-8432所述的方法合成此化合物。
实施例14：8-羟基-4-(2-硝基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8456)
依次将2.06g(9.42mmol)4-(2-硝基苯基)-1-二甲基氨基-1-氮杂-1，3-丁二烯和8.2ML乙酸酐加入5，8-二氧代喹诺酮(1.5g，8.56mmol)在300ML乙腈中的溶液。反应介质在氮气氛中回流85小时。在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，所得的粗产物通过快速硅胶柱层析(二氯甲烷，然后99/1二氯甲烷/甲醇)纯化，以黄色粉末形式给出205mg化合物CRL8456(或其在8位的互变异构体)。·产率：7％·熔点：＞260℃·IR(CHCl3)：1666，1687cm-1.·MS：m/z 301(100；M-NO2)；273(21)；261(25).·1H NMR(DMSO-d6)：6.71(d，1H，J＝9.0Hz)；7.35(d，1H，J＝7.7Hz)；7.70(d，1H，J＝5.0Hz)；7.74 (ddd，1H，J＝7.7；6.6和0.9Hz)；7.81(d，1H，J＝9.0Hz)；7.85(ddd，1H，J＝7.7；6.6和0.9Hz)；8.29(d，1H，J＝7.7Hz)；9.06(d，1H，J＝5.0Hz).·13C NMR(DMSO-d6)：114.02；114.46；122.55；124.12；125.79；129.12；129.82；130.23；134.13；135.53；146.44；147.80；148.05；153.20；165.33；175.50；180.30(1C未观察).
实施例15：8-甲氧基-4-(2-硝基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮(CRL 8457)
将1.2ml(19.27mmol)甲基碘和158mg(1.8mmol)Ag2CO3加入100mg(0.288mmol)溶于75ML氯仿中的化合物CRL 8456。混合物在无光的情况下在50℃搅拌48小时。蒸出溶剂后，所得的粗产物通过快速柱层析(二氯甲烷)纯化，以黄色粉末形式给出56mg化合物8457。·产率54％·熔点：＞260℃·IR(CHCl3)：1670，1701cm-1.·MS：m/z 361(2)；315(42)；314(100)；286(32)；257(7)；188(15).·1H NMR(CDCl3)：4.21(s，3H)；7.06(d，1H，J＝8.8Hz)；7.27(dd，1H，J＝7.5和1.5Hz)；7.45(d，1H，J＝4.8Hz)；7.69(ddd，1H，J＝1.5；8.2和7.5Hz)；7.77(ddd，1H，J＝7.5；8.2和1.1Hz)；8.20(d，1H，J＝8.4Hz)；8.34(dd，1H，J＝8.2和1.1Hz)；9.14(d，1H，J＝4.8Hz).·13C NMR(CDCl3)：55.00；117.62；124.77；125.53；126.64；128.51；129.40；129.85；133.93；135.03；137.64；146.82；147.68；149.25；149.43；154.24；167.63；179.85；182.07.
实施例16：4-(2-硝基苯基)-5，10-二氧代吡啶并[3，2-g]喹啉-7-羧酸乙酯(CRL8453)
依次将0.33g(1.47mmol)4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-1-二甲基氨基-1-氮杂-1，3-丁二烯和1.4ML乙酸酐加入5，8-二氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.3g，1.29mmol)在50ML乙腈中的溶液。反应介质在氮气氛中回流64小时。在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，所得的粗产物通过快速硅胶柱层析(二氯甲烷，然后98/2二氯甲烷/甲醇)纯化，以褐色粉末形式给出化合物CRL 8453(53mg)。·产率：10％·熔点：产物分解·IR(CHCl3)：1680，1706，1728cm-1.·MS：m/z 357(100)；356(85)；329(17)；328(8).·1H NMR(CDCl3)：1.41(t，3H，J＝7Hz)；4.44(q，2H，J＝7Hz)；7.28(dd，1H，J＝7.7和1.5Hz)；7.54(d，1H，J＝4.8Hz)；7.72(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)；7.80(ddd，1H，J＝7.7，8.0和1.5Hz)；8.37(dd，1H，J＝8.0和1.5Hz)；8.97(d，1H，J＝2Hz)；9.21(d，1H，J＝4.8Hz)；9.65(d，1H，J＝2Hz).·13C NMR(CDCl3)：14.19；62.49；124.91；127.08；128.93；129.74；129.78；129.82；130.23；134.13；134.45；137.05；146.80；149.40；149.85；149.88；155.11；155.99；163.26；179.28；181.96.
实施例17：12-氯苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮(CRL 8242)
将100mg(0.274mmol)实施例11的化合物和200mg(10当量)锌粉在3ML冰醋酸中的悬浮液在室温搅拌2小时30分钟。反应介质被倒入50ML含有4g CAN的饱和碳酸氢钠溶液；混合物被搅拌5分钟，然后用氯仿(3×50ML)萃取。用硫酸镁干燥有机相并在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，所得的残余物在硅胶柱上层析(97/3二氯甲烷/甲醇)，以黄色晶体形式给出83mg化合物。·产率：95％·熔点：＞260℃· 1H NMR(CDCl3)：7.77(d，1H，J＝4.8Hz)；7.80(dd，1H，J＝8和8Hz)；7.89(dd，1H，J＝8和8Hz)；8.25(d，1H，J＝8Hz)；8.51(d，1H，J＝8Hz)；8.61(d，1H，J＝5.6Hz)；8.84(d，1H，J＝4.8Hz)；9.28(d，1H，J＝5.6Hz).· 13C NMR(CDCl3)：118.06；120.19；129.79；122.65；129.42；129.95；131.66；131.77；132.01；137.88；144.71；145.78；147.01；149.77；150.27；151.22；176.83；179.88.
实施例18：12-硝基苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮(CRL 8273)
将365mg(0.826mmol)实施例3的化合物和2ML三氟乙酸在20ML二氯甲烷中回流3小时。在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，残余物溶于20ML1N氢氧化钠和20ML氯仿，并将反应介质搅拌过夜。回收有机相，水相用氯仿(5×20ML)萃取。有机相用硫酸镁干燥后，在旋转蒸发器上蒸出溶剂，残余物通过在RP8接枝的硅胶(60/40甲醇/水)上快速层析，以浅橙黄色晶体形式给出135mg化合物。·产率：50％·熔点：＞260℃· 1H NMR(CDCl3)：7.26(d，1H，J＝5.6Hz)；7.87(ddd，1H，J＝8.4和8.4和1.2Hz)；7.97(ddd，1H，J＝8.4和8.4和1.2Hz)；8.23(dd，1H，J＝8.4和1.2Hz)；8.64(dd，1H，J＝8.4和1.2Hz)；8.67(d，1H，J＝5.6Hz)；8.79(d，1H，J＝5.6Hz)；9.39(d，1H，J＝5.6Hz).·13C NMR(CDCl3)：116.47；116.96；117.65； 119.76；121.70；123.32；129.31；129.63；132.56；137.88；142.46；147.52；148.85；151.53；152.11；153.68；167.23；180.33.实施例19：苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮(CRL 8299)
将30mg(0.0756mmol)实施例4的化合物和1ML三氟乙酸在2ML二氯甲烷中回流3小时。在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，残余物溶于2ML 1N氢氧化钠和2ML氯仿，并将混合物搅拌过夜。回收有机相，水相用氯仿(5×10ML)萃取。有机相用硫酸镁干燥后，在旋转蒸发器上蒸出溶剂，以黄色晶体形式给出17mg化合物。·产率：80％·熔点：＞260℃·  1H NMR(CDCl3)：7.94(dd，1H，J＝4.4和8Hz)；7.97
(dd，1H，J＝8.2和8.2Hz)；8.10(dd，1H，J＝8.2
和8.2Hz)；8.48(d，1H，J＝8.2Hz)；8.76(d，1H，J
＝8.2Hz)；8.80(d，1H，J＝5.2Hz)；9.23(dd，1H，J
＝1.6和4.4Hz)；9.49(d，1H，J＝5.2Hz)；9.50
(dd，1H，J＝1.6和8Hz).·  13C NMR(CDCl3)：118.06；119.82；121.88；123.02；
128.07；129.33；131.44；131.98；132.98；134.17；
138.08；145.62；147.27；147.50；147.76；150.46；
153.18；180.94.
实施例20：12-甲氧基苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮(CRL 8276)
根据Kitahara等人，Tetrahedron 1998；54：8421-8432所述的方法合成该化合物。
实施例21：12-溴苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮三氟乙酸盐(CRL8259)
将200mg(0.42mmol)实施例2的化合物和3滴三氟乙酸在50ML二氯甲烷中回流30分钟。在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，残余物通过在RP8接枝的硅胶(50/50甲醇/水)上快速层析，以橙色晶体形式给出130mg化合物CRL 8259。·产率：65％·  1H NMR(DMSO-d6)：6.66(m，1H)；7.35(d，1H，J＝
7.2Hz)；7.43(m，2H)；7.51(d，1H，J＝8Hz)；7.54
(d，1H，J＝5.2Hz)；7.97(m，1H)；8.99(d，1H，J＝
5.2Hz)；10.9(s，1H).·  13C NMR(DMSO-d6)：115.66(q，J＝287.1Hz)；118.30；
124.28；126.48；127.36；128.53；128.71；129.31；
131.38；131.49；135.91；147.11；147.40；152.83；
154.88(q，J＝36.6Hz)；178.87(4C未观察).
实施例22：12-硝基苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮三氟乙酸盐(CRL 8258)
将150mg(0.34mmol)实施例3的化合物和8滴三氟乙酸溶于10ML二氯甲烷，混合物被回流3小时。在旋转蒸发器上蒸出溶剂后，所得的残余物通过在RP8接枝的硅胶(60/40甲醇/水)上快速层析，以暗橙黄色色晶体形式给出123mg化合物CRL 8258。·产率：82％·熔点：＞260℃·  1H NMR(DMSO-d6)：6.65(m，1H)；7.47(d，1H，J＝
8Hz)；7.20(m，2H)；7.54(d，1H，J＝8Hz)；7.57(d，
1H，J＝4.8Hz)；8.00(m，1H)；9.02(d，1H，J＝
4.8Hz)；10.90(s，1H).·  13C NMR(DMSO-d6)：115.66(q，J＝287Hz)；118.27；
122.18；122.24；126.48；127.36；128.53；128.71；
129.31；131.40；131.47；135.91；147.13；147.38；
152.85；154.88(q，J＝36.6Hz)；178.85；(3C未观察).实施例23：12-二甲基氨基苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮(CRL 8427)
根据实施例6所述的方法，以红色粉末形式得到40mg CRL 8427。·产率：11％·熔点：238℃
·  IR(KBr)：1690cm-1·MS：m/z 326(44)；311(100)；254(14).·1H NMR(CDCl3)：3.10(s，6H)；7.10(d，1H，J＝5.5Hz)；7.73(dd，1H，J＝6.8和6.8Hz)；7.87(dd，1H，J＝6.8和6.8Hz)；8.22(d，1H，J＝6.8Hz)；8.54(m，2H)；8.59(d，1H，5.5Hz)；9.26(d，1H，J＝5.2Hz).·13C NMR(CDCl3)：44.07；113.72；117.93；119.68；120.41；122.89；128.44；130.47；131.74；137.82；145.29；146.53；149.38；150.06；150.32；151.18；156.85；181.72(1C未观察).实施例24：10-羟基苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮(CRL 8432)
将22ML 1N氢氧化钠加入180mg(0.44mmol)溶于70ML氯仿中的化合物CRL 8429(实施例8)。反应介质被搅拌过夜。用乙酸中和后，回收有机相，水相用95/5氯仿/甲醇混合物(3×50ML)萃取。硫酸镁干燥，并在旋转蒸发器上浓缩后，得到110mg紫色化合物CRL 8432(或其在10位的外互变异构体)。·产率：85％·熔点：＞260℃·IR(KBr)：1664，1608cm-1.·MS：m/z 229(100)；298(66)；271(17)；270(13)；243(39)；242(29).·1H NMR(DMSO-d6)：6.91(d，1H，J＝9.2Hz)；7.84(d，1H，J＝7.8和8.8Hz)；7.97(dd，1H，J＝7.8和7.8Hz)；8.21(d，1H，J＝7.8Hz)；8.71(d，1H，J＝9.2Hz)；8.87(d，1H，J＝8.8Hz)；9.04(d，1H，J＝5.5Hz)；9.27(d，1H，J＝5.5Hz).
实施例25：10-甲氧基苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮(CRL 8452)
将化合物CRL 8457(实施例15-52mg，0.14mmol)和Pd/C(10％，50mg)的混合物在30ML甲醇中于大气压下氢化。反应介质保持在氢气氛中30分钟。蒸出溶剂后，所得的粗产物通过快速硅胶层析(二氯甲烷)纯化，以黄色粉末形式给出化合物CRL 8452(10mg)。·产率：22％·熔点：＞260℃·IR(CDCl3)：1684cm-1.·MS：m/z 313(35)；312(100)；283(52)；282(98)；254(22).·1H NMR(CDCl3)：4.22(s，3H)；7.20(d，1H，J＝8.8Hz)；7.75(ddd，1H，J＝8.1；8.1和1.1Hz)；7.88(ddd，1H，J＝8.1；8.1和1.1Hz)；8.24(d，1H，J＝8.1Hz)；8.54(d，1H，J＝8.1Hz)；8.58(d，1H，J＝5.5Hz)；9.13(d，1H，J＝8.8Hz)；9.29(d，1H，J＝5.5Hz).·13C NMR(CDCl3)：52.77；116.70；117.05；118.95；120.91；122.27；127.21；128.08；130.52；131.12；135.99；137.19；145.09；145.48；146.81；147.38；149.62；165.29；180.04.
实施例26：8-氧代苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-11-羧酸乙酯(CRL8447)
将化合物CRL 8453(60mg，0.15mmol)和Pd/C(10％，48mg)的混合物在10ML甲醇中于大气压下氢化。反应介质保持在氢气氛中2小时。蒸出溶剂后，所得的粗产物通过快速硅胶层析(98/2二氯甲烷/甲醇)纯化，以黄色粉末形式给出所需的化合物CRL 8447(33mg)。·产率：63％·熔点：＞260℃  ·IR(CHCl3)：1693，1726cm-1.·MS：m/z 355(100).·1H NMR(CDCl3)：1.53(t，3H，J＝7.3Hz)；4.57(q，
2H，J＝7.3Hz)；7.86(ddd，1H，J＝8.0，8.0和
1.1Hz)；7.99(ddd，1H，J＝8.0，8.4和1.1Hz)；
8.42(d，1H，J＝8.4Hz)；8.64(d，1H，J＝8.0Hz)；
8.70(d，1H，J＝5.5Hz)；9.37(d，1H，J＝5.5Hz)；
9.59(d，1H，J＝2.2Hz)；9.90(d，1H，2.2Hz).·13C NMR(CDCl3)：13.01；60.97；116.85；118.69；120.56；
121.68；128.30；128.49；130.31；130.79；131.29；
134.52；136.82；144.27；145.31；145.83；148.13；
149.29；151.91；162.90；178.99.
下列药理试验的结果证明了式I和II化合物的细胞毒性，和最大耐受剂量。1-测定最大耐受剂量(MTD)
以4-至6-周大的B6D2F1/Jico小鼠评价最大耐受剂量。化合物以在2.5至160mg/kg范围内增加的剂量腹膜内给药。通过观察单独给药所考虑的产物后14天的周期内动物的存活率来测定MTD的值(以mg/kg表达)。在此周期内也监测动物体重的变化。
最大耐受剂量(MTD)的估算结果在下表中给出：
                    表I
    CRL化合物     MTD(mg/kg)
    CRL 8348(Meridine)     ＞160
    Cystodamine     ＞160
    CRL 8276(实施例20)     80
    CRL 8299(实施例19)     80
    CRL 8243(实施例12)     ＞160
    CRL 8296(实施例11)     80
    CRL 8300(实施例13)     80
    CRL 8275(实施例5)     80
    CRL 8277(实施例4)     ＞40
    CRL 8242(实施例17)     ＞160
    CRL 8250(实施例1)     20
    CRL 8258(实施例22)     40
    CRL 8273(实施例18)     ＞80
    CRL 8259(实施例21)     40
    CRL 8267(实施例3)     20
    CRL 8426(实施例6)     ＞160
    CRL 8428(实施例7)     ＞160
    CRL 8427(实施例23)     ＞160
    CRL 8429(实施例8)     40
    CRL 8432(实施例24)     ＞160
2-在培养物中对肿瘤细胞系的细胞毒性活性
用MTT比色试验评价式I和II化合物对肿瘤细胞的影响。MTT试验的原理基于由代谢活性活细胞将黄色产物MTT(溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁)线粒体还原为蓝色产物甲赞。所得的甲赞的量与在培养孔中存在的活细胞的量成正比。甲赞的量通过光谱计测量。
该细胞系在37℃，保持在含有25MMHEPES MEM(最少基本培养基)基培养基的有盖的培养皿中的单层培养物中。适合于生长各种二倍体或初级哺乳动物细胞的该培养基然后补加：-5％量的在56℃脱补体1小时的FCS(胎牛血清)，-0.6mg/ml L-谷氨酰胺，-200IU/ML青霉素，-200mg/ml螺旋霉素，-0.1mg/ml庆大霉素。
从美国典型培养物保藏中心(ATCC，Rockville，MD，USA)获得12种人癌细胞系。这12种细胞系是：-U-373MG(ATCC编号：HTB-17)和U-87MG(ATCC编号：HTB-14)，它们是两种成胶质细胞瘤。-SW1088(ATCC编号：HTB-12)，它是一种星形细胞瘤，-A549(ATCC编号：CCL-185)和A-427(ATCC编号：HTB-53)，它们是两种非小细胞肺癌，-HCT-15(ATCC编号：CCL-225)和LoVo(ATCC编号：CCL-229)，它们是两种结肠直肠癌，-T-47D(ATCC编号：HTB-133)和MCF7(ATCC编号：HTB-22)，它们是两种乳腺癌，-J82(ATCC编号：HTB-1)和T24(ATCC编号：HTB-4)，它们是两种膀胱癌，-PC-3(ATCC编号：CRL-1435)，这是一种前列腺癌。
实验：将100μl含有200000至50000(根据所用的细胞类型)细胞/ML培养基的细胞悬浮液在平底96-孔多孔板上接种，并在包含5％二氧化碳和70％湿度的大气中于37℃温育。温育24小时后，将该培养基用100μl含有其浓度范围为10-5至10-10M的各种试验化合物或用于溶解试验产物的溶剂(对照条件)的新鲜培养基代替。在上述条件下温育72小时后，该培养基用100μl以1mg/ml的浓度溶于RPMI 1640中的MTT黄色溶液替换。微滴板在37℃再温育3小时，然后在400×g离心10分钟。除去MTT的黄色溶液，在细胞水平所形成的蓝色甲赞晶体被溶于100μl DMSO。然后将微滴板振动5分钟。通过在分别对应于甲赞的最大吸收波长和背景干扰的570nm和630nm的波长用DYNATECHIMMUNOASSAY SYSTEM机器以分光光度计定量测定在实验的最后由仍然存活的细胞将黄色MTT产物转化为蓝色甲所产生蓝色的强度。软件可以将分光光度计的读数换算成平均光密度值，也可以是标准偏差(Std.Dev.)和平均标准误差(SEM)值。
式I和式II化合物对不同肿瘤细胞系的细胞生长的抑制活性与天然产物Meridine(CRL 8348)比较。所有式I和式II化合物根据所试验的化合物和肿瘤系，以10-6M和10-10M之间的抑制浓度50(IC50)对12种人肿瘤系：U-87MG，U-373MG，SW1088，T24，J82，HCT-15，LoVo，MCF7，T-47D，A549，A-427和PC-3细胞的增殖显示明显的抑制活性。在各种细胞系上获得的在IC50附近(flanking)的浓度值以举例的方式在表II中给出：
                            表II
细胞系     化合物(浓度M)
    CRL8348(meridine)     CRL8276     CRL8299     CRL8275     CRL8277
  U-87MG   [10-6，10-7]     ＜10-10     ＜10-10     ＜10-10   [10-9，10-10]
  U-373MG     10-7     ＜10-10   [10-9，10-10]     ＜10-10   [10-8，10-9]
  SW1088   [10-5，10-6]   [10-7，10-8]   [10-7，10-8]   [10-7，10-8]   [10-7，10-8]
    T24   [10-7，10-8]   [10-8，10-9]     ＜10-10   [10-8，10-9]   [10-7，10-8]
    J82   [10-5，10-6]   [10-9，10-10]   [10-8，10-9]   [10-9，10-10]   [10-7，10-8]
  HCT-15   [10-6，10-7]   [10-8，10-9]   [10-8，10-9]   [10-8，10-9]   [10-8，10-9]
    LoVo   [10-7，10-8]   [10-9，10-10]   [10-7，10-8]   [10-9，10-10]   [10-8，10-9]
    MCF7   [10-7，10-8]     ＜10-10   [10-9，10-10]   [10-9，10-10]   [10-8，10-9]
    T-47D   [10-7，10-8]   [10-7，10-8]     10-8   [10-7，10-8]   [10-7，10-8]
    A549   [10-7，10-8]   [10-9，10-10]   [10-7，10-8]     ＜10-10   [10-8，10-9]
    A-427   [10-6，10-7]   [10-8，10-9]   [10-9，10-10]   [10-8，10-9]   [10-7，10-8]
    PC-3   [10-6，10-7]   [10-7，10-8]   [10-7，10-8]   [10-7，10-8]   [10-7，10-8]
表III给出了平均IC50值(nM)(从对所研究的12种肿瘤系的细胞毒性计算)的结果和MTD/IC50比(这些比值通过形成以无单位数值表达的MTD值和IC50值的比值而计算)。
表III
 CRL化合物 IC50(nM) MTD/IC50  MTD/IC50*
CRL 8348(Meridine)  170  0.94  1
 Cystodamine  100  1.6  1.7
 CRL 8276(实施例20)  2.1  38.1  40.5
 CRL 8299(实施例19)  2.2  36.4  38.7
 CRL 8275(实施例5)  2.3  34.8  37
 CRL 8277(实施例4)  12.5  6.4  6.8
*：各种化合物的MTD/IC50比以meridine的比值等于1作为参考来估算。
所述化合物对肿瘤细胞系模型所给出的IC50值(nM)小于或等价于天然化合物(meridine和cystodamine)。其最大耐受剂量接近于meridine和cystodamine。如表III中所示，当其IC50值明显地低于天然产物时，则本发明中举例的化合物的耐受性/细胞毒性活性比明显地高于meridine和cystodamine。因而这些化合物由于其细胞毒性，可以在高于由天然产物meridine和cystodamine诱导的组织浓度用作抗肿瘤药品。因此，其特征在于更好的治疗可操纵性。
由于其细胞毒性，所述的式I和II化合物，或以其药用盐或溶剂化物形式可以用作药品的活性成分。
式I和II化合物一般以根据每m2体表或每kg体重所确定的剂量单位给药。所说的剂量单位优选地被配制成其中活性成分与一种(或多种)药用赋形剂混合的药用组合物。
根据被治疗个体的癌症病理，上述式I和II的化合物以0.05至350mg/m2体表的剂量使用，优选地为0.5至50mg/m2/天，在急性期，治愈性治疗的情况下，其剂量为各疗程治疗周期数的函数。对于维持性治疗，根据疗程的治疗周期数，式I和II化合物最好以0.05至25mg/m2/天，的剂量，优选地以0.1至1.5mg/m2/天，的剂量使用。
在本发明用于口服或静脉内给药的药物组合物中，活性成分可以以给药单位形式给药，与适合于人治疗的常规药用载体混合。适合于给药的单位形式包含口服给药形式如片剂，它是可划分的，或胶囊，植入和静脉内给药形式。
对于肠胃外给药(以恒定的流速静脉内灌注)，含有药理上可共容的分散剂和/或增溶剂，例如丙二醇或聚乙二醇的无菌水悬浮液，无菌等渗盐溶液或无菌和可注射溶液被使用。
因此，为了制备用于在1至24小时进行灌注的静脉注射的水溶液，可以使用共溶剂：醇类如乙醇，甘醇如聚乙二醇或丙二醇，和亲水性表面活性剂如Tween80。
当制备片剂形式的固体组合物时，润湿剂如月桂基硫酸钠可被加入微粒化或非微粒化的活性成分中，整体与药用载体与硅胶，明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯胶等混合。片剂可以用蔗糖，各种聚合物或其他合适的材料包衣，或者被这样处理，使其具有维持或延长的活性，和连续释放预定量的活性成分。
胶囊的制备通过将活性成分与稀释剂如甘醇或甘油酯混合，并将所得的混合物灌入软或硬胶囊中而获得。
活性成分也可以被任选地与一种或多种载体或添加剂配制为微胶囊或微球的形式。
活性成分也可以以与环糊剂，例如α-，β-或γ-环糊剂，2-羟基丙基-β-环糊剂或甲基-β-环糊剂的配合物的形式存在。
由于其强有力的细胞毒性，式I和II的化合物可被用于治疗大多数实体肿瘤，尤其是用于治疗脑瘤，肺癌，卵巢和乳腺肿瘤，结肠直肠癌，前列腺癌和睾丸肿瘤。

Claims (8)

1.含有有效量的选自下式化合物和这些化合物与药用酸加成盐的化合物的药物组合物：
Figure A0080519300021
其中：R1，R3，R4，R5和R6选自氢，卤素和羟基，-CHO，-OR，-COOH，-CN，-CO2R，-CONHR，-CONRR’，
Figure A0080519300022
-NH2，-NHR，-N(R)2，-NH-CH2-CH2-N(CH3)2，-NHCOR，吗啉代，硝基和-SO3H基，R和R’选自C1-C6烷基，而Ar是C6-C14芳基，R2选自硝基和-NHCOCF3基。
2. 如权利要求1的药物组合物，含有有效量的选自式I和式II化合物和这些化合物与药用酸加成盐的化合物，其中R1，R3和R4选自氢，卤素，羟基，-CHO，-OR，-COOH，-CN，-CO2R，-CONHR，-CONRR’，-NH2，-N(R)2，-NHR，-NH-CH2-CH2-N(CH3)2，-NHCOR，吗啉代，硝基和-SO3H基，R2选自硝基和-NHCOCF3基。
3.如权利要求2的药物组合物，包含有效量的选自其中R1选自氢和甲氧基和-N(CH3)2的式I化合物和其中R1选自氢和甲氧基，-N(CH3)2和-NHCOCH3基，而R2是-NHCOCF3基的式II化合物，和这些化合物与药用酸的加成盐的化合物。
4.如权利要求2的药物组合物，包括有效量的选自其中R3是-COOEt基的式I化合物，和其中R3是-COOEt基而R2选自-NHCOCF3和-NO2的式II化合物，和这些化合物与药用酸的加成盐的化合物。
5.如权利要求2的药物组合物，包括有效量的选自其中R4是甲氧基的式I化合物，和其中R4是甲氧基而R2选自-NHCOCF3和-NO2的式II化合物，和这些化合物与药用酸的加成盐的化合物。
6.如下化合物：4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮，6-甲氧基-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮，6-(二甲基氨基)-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮，6-(乙酰氨基)-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮，8-甲氧基-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮，4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-5，10-二氧代吡啶并[3，2-g]喹啉-7-羧酸乙酯，8-甲氧基-4-(2-硝基苯基)吡啶并[3，2-g]喹啉-5，10-二酮，4-(2-硝基苯基)-5，10-二氧代吡啶并[3，2-g]喹啉-7-羧酸乙酯，苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮，12-二甲基氨基苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮，10-羟基苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮，10-甲氧基苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-8-酮，11-乙基苯并[b]吡啶并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉羧酸酯-8-酮，和其与药用酸的加成盐。
7.选自下式化合物和这些化合物与药用酸加成盐的化合物在生产抗肿瘤药物中的用途：其中：R1，R3，R4，R5和R6选自氢，卤素和羟基，-CHO，-OR，-COOH，-CN，-CO2R，-CONHR，-CONRR’，-NH2，-NHR，-N(R)2，-NH-CH2-CH2-N(CH3)2，-NHCOR，吗啉代，硝基和-SO3H基，R和R’选自C1-C6烷基，而Ar是C6-C14芳基，R2选自硝基和-NHCOCF3基。
8.治疗肿瘤患者的方法，包括对该患者施用有效量的选自下式化合物和这些化合物与药用酸加成盐的化合物：
Figure A0080519300051
其中：R1，R3，R4，R5和R6选自氢，卤素和羟基，-CHO，-OR，-COOH，-CN，-CO2R，-CONHR，-CONRR’，
Figure A0080519300052
-NH2，-NHR，-N(R)2，-NH-CH2-CH2-N(CH3)2，-NHCOR，吗啉代，硝基和-SO3H基，R和R’选自C1-C6烷基，而Ar是C6-C14芳基，R2选自硝基和-NHCOCF3基。
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