KR20020001778A

KR20020001778A - 폴리아로마틱 화합물을 기초로 하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20020001778A
Application number: KR1020017011824A
Authority: KR
Inventors: 드플루른느이블린느; 나딸리 봉땅-쉬비엘로; 프랑시스 다로; 쟝 바스띠드; 로베르 키스; 아르망 프리드만
Original assignee: 파.세 라퐁; 라보라뜨와르 엘르 라퐁
Priority date: 1999-03-18
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2002-01-09
Also published as: HUP0200408A2; SK12282001A3; ZA200107074B; NZ513853A; AU3437400A; FR2790954B1; US6583150B1; CA2361810A1; NO20014450L; JP2002539212A; CN1344269A; IL145127A0; WO2000055160A1; AU778375B2; HUP0200408A3; BR0009113A; FR2790954A1; NO20014450D0; PL350899A1; EP1161432A1

Abstract

본 발명은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆가 제1항에 정의된 바와 같은 일반식(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 화합물들로부터 선택되는 화합물을 유효량 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물들은 항종양 의약품으로서의 치료용도를 제공하는 유용한 세포독성 특성을 갖는다.

Description

폴리아로마틱 화합물을 기초로 하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON POLYAROMATIC COMPOUNDS}

1999년에, 암 종양의 크기를 감소시키기 위하여, 또는 종양 과정의 진행을 억제하기 위하여 또는 극소수의 경우에 암 세포의 종양과 암전이의 위험을 제거하기 위하여 사용된 세포독성 치료(cytotoxic treatment)(화학 요법)에 수십년동안 사용되어온 다른 화학물질들과 함께 최근에 도입된 화학물질들이 조합되어졌다. 예를 들면, 결장직장암을 위한 가장 효과적인 치료제의 하나로서 거의 40년동안 알려진 5-플루오로우라실(5-Fu)은, 종양이 5-Fu에 대하여 더이상 민감하지 않을 때 국소이성화효소(topoisomerase) I(irinotecan 또는 topotecan)에 대한 특이적 저해제들의 하나 또는 다른 것으로 대체될 수 있다. 보다 일반적으로는, 결장직장암의 치료를 위하여 이용가능성이 있는 치료의 축적은 5-Fu 또는 티미딜레이트 합성효소의 선택적 저해제들의 새로운 인시튜(in-situ) "도너(donor)"인 옥살리플라틴의 유효성에 의해 또한 증가하게 되었다. 이같은 공존은 결장직장암의 치료에만 제한되지 않으며, 더구나 유방, 난소 및 폐암의 화학요법은 지금은 탁산(taxane) 유도체들의훼밀리(paclitaxel과 docetaxel)를 광범위하게 이용한다. 환자들의 삶의 질과 생존의 개선은 필수적이므로, 더욱 효과적이고 양호한 내성이 있는 치료가 필요하다. 왜냐하면, 결장직장 종양의 예를 다시 들어보면, 미국에서만 1997년에 131,000건 이상의 새로운 증례들이 진단되었으며, 이들 중의 54,000건은 환자들의 죽음을 초래한 것으로 예상되었기 때문이다(S.L. Parker, T. Tang, S. Bolden등, CA Cancer J. Clin., 1997). 이러한 상황의 인식에 따라, 본 발명자들은 신규의 의약품 화학분야을 발전시켜 화학적 디자인/조절 연구로부터 유래되어 상당한 치료용 세포독성 활성이 부여된 합성 화합물들이 선택되도록 하기위하여, 지금까지는 거의 연구되지 않은 온난해(warm seas) 해초에서 확인된 폴리아로마틱에 주의를 집중하였다.

세계 표면의 70% 이상을 덮고 있는 바다와 해양들은 해저 식물들과 해면들에게는 집이며, 이들에 대한 진보적이고, 조직적인 천연약물학 연구는 이들 살아있는 종들이 이로운 약리학적 성질이 있는 복합 알카로이드를 포함할 수 있음을 보여준다. 예를들면, 해면 크립토테카 크립타(Cryptotheca Crypta)와 할리콘드리아 오카다이(Halichondria okadai)는 이들의 세포들내에서 시타라빈(cytarabin) 또는 할리콘드린 B(halichondrin B)의 존재가 발견되었으므로 면밀한 연구의 주제가 되었다. 이는 발레아릭 섬(스페인)에 살고 있는 피막이 있는 아플리디움 알비칸스(Aplidium albicans)로부터 아플리딘(aplidin)이 분리되었으므로 피막이 있는 훼미리의 경우도 마찬가지로 연구의 주제가 되었다. 테트라히드로이소퀴놀론 구조의 알카로이드는 해초 속의 엑테인아스키디아 터비나타(Ecteinascidia turbinata)로부터 분리된다. 이들 중에서 엑테인아스키딘-743이 면밀한 잠복기 연구(E. Igbicka 등, NCI-EORTC 심포지움, 1998; Abst. 130p. 34)와 항암 약품(A. Bowman 등, NCI-EORTC 심포지움 1998; Abst. 452p. 118; M. Villanova-Calero 등. NCI-EORTC 심포지움, 1998; Abst. 453p. 118; M.J.X. Hillebrand 등, NCI-EORTC 심포지움 1998; Abst. 455p. 119; E. Citkovic 등, NCI-EORTC 심포지움, 1998; Abst. 456p. 119)으로서의 치료 가능성을 명확히 할 수 있는 임상 테스트의 주제가 되어왔다. 신규의 펜타시클릭 아크리딘 유도체들 또한 약물 화학 연구의 주제를 이루었다(D.J. Hagen 등, J. Chem. Soc., Perkin Transf., 1997; 1: 2739~2746).

이 화합물들 가운데서, 해초속 암피카파 메리디아나(Amphicarpa meridiana) 또는 해저 해면인 코르티컴속(Corticum sp.)으로 부터 추출된 천연 알카로이드인 메리딘(meridine)이 언급될 수 있다. 메리딘은 Schmitz 등에 의해 분리되었으며(J. Org. Chem. 1991; 56: 804~808), 그후에 메리딘의 쥐과의 백혈병 모델(P388)에 관한 항증식 특성과 미국 특허 제 5182287호(Gunawardana 등, 1993년 1월 23일)에서는 항진균성 특성에 관하여 설명했다. 이의 항진균성 특성은, 두개의 인간세포주: Longley등 (J. of Nat. Products 1993; 56: 915~920)에 의하여 보고된 결장암 세포들(HT-29)과 폐암종세포들(A549)에 관한 메리딘의 세포독성 특성과 함께, McCarthy등(J. of Nat. Products 1992; 55: 1664~1668)에 의해 설명되었다. 메리딘의 합성은 Kitahara등(Chem. Pharm. Bull 1994; 42: 1363~1364), Bontemps등(Tetrahedron 1997; 37: 1743~1750) 및 Kitahara등(Tetrahedron 1998; 54: 8421~8432)에 의한 여러가지 방법에 따라 실시되었다.

이 화합물들 가운데서, Bontemps등에 의하여 해초속 시스토다이츠 델레키아제이(Cystodytes dellechiajei)로부터 분리된 펜타시클릭 알카로이드인 시스토드아민이 언급될 수 있으며, 이는 인간 백혈병 림프구모세포에 대해 활성을 갖는다.

본 발명은, 특히 항암성의 약품으로서 유용한 폴리아로마틱 화합물들을 기초로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 주제는 다음의 화합물들로부터 선택된 유효량의 화합물과 이들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염들을 포함하는 약제학적 조성물이다:

여기에서,

R₁, R₃, R₄, R₅와 R₆는 수소, 할로겐, 히드록실, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO₂R, -CONHR, -CONRR',-NH₂, -NHR, -N(R)₂, -NH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, -NHCOR, 모르폴리노, 니트로 및 -SO₃H기로 부터 선택되며,

R 과 R'는 C₁-C₆알킬기로 부터 선택되며, Ar은 C₆-C₁₄아릴기이며,

R₂는 니트로와 -NHCOCF₃기로 부터 선택된다.

본 발명의 주제는 좀더 상세하게는, 일반식 I과 일반식 Ⅱ의 화합물들과 이들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로부터 선택된 화합물이다: 여기에서, R₁, R₃와 R₄는 수소, 할로겐, 히드록실, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO₂R, -CONHR, -CONRR', -NH₂, -NHR,-N(R)₂, -NH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, -NHCOR, 모르폴리노, 니트로 및 -SO₃H기로 부터 선택되며,

R₂는 니트로 및 -NHCOCF₃로부터 선택된다.

하나의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 주제는 유효량의 일반식 Ⅰ의 화합물과 일반식 Ⅱ의 화합물들로부터 선택된 화합물과 이들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 약제학적 조성물이며, 일반식 Ⅰ의 화합물에서 R₁은 수소, 메톡시 및 -N(CH₃)₂기로 부터 선택되며, 일반식 Ⅱ의 화합물에서 R₁은 수소, 메톡시, N(CH₃)₂및 -NHCOCH₃기로부터 선택되며, R₂는 -NHCOCF₃기이다.

다른 구체예에서, 본 발명의 주제는 유효량의 일반식 Ⅰ의 화합물과 일반식 Ⅱ의 화합물로부터 선택된 화합물과 이들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 약제학적 조성물이며, 일반식 Ⅰ의 화합물에서 R₃는 -COOEt기이고, 일반식 Ⅱ의 화합물에서 R₃는 -COOEt기이고, R₂는 -NHCOCF₃와 -NO₂기로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서는, 본 발명의 주제는 유효량의 일반식 Ⅰ의 화합물과 일반식 Ⅱ의 화합물로부터 선택된 화합물과 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 약제학적 조성물이며, 일반식 Ⅰ의 화합물에서 R₄는 메톡시기이고, 일반식Ⅱ의 화합물에서 R₂는 메톡시기이고, R₄는 -NHCOCF₃와 -NO₂기로부터 선택된다.

"약제학적으로 허용가능한 산부가염들"의 표현은 불리한 효과없이 유리염기들의 생물학적 성질을 제공하는 염들을 나타낸다. 특히 이 염들은 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산; 디소듐오르소포스페이트 및 모노포타슘설페이트와 같은 산금속염 및 유기산들로부터 형성될 수 있다.

일반적으로, 일반식 Ⅰ과 일반식 Ⅱ의 화합물들은 Kitahara등(Chem Pharm. Bull 1994; 42: 1363~1364)과 Kitahara등(Tetrahedron 1998; 54: 8421~8432)에 의하여 설명된 일반적인 반응식에 따라서 얻어진다. 이 반응식에 따라서, 일반식 Ⅱ의 화합물들은 4-위치가 치환된 퀴놀린-5,8-디온과 치환된 아자-디엔을 헤테로 디엘스-알더 반응(Diels-Alder reaction) 시킨 후에, 이수소화된 중간체 화합물을 탈수소화 반응시키므로써 제조될 수 있다. 일반식 Ⅰ의 화합물들은 고리화 반응에 의하여 일반식 Ⅱ의 화합물들로부터 제조된다:

다음의 실시예들은 일반식 Ⅰ과 Ⅱ의 화합물들의 제조법을 예시한다.

실시예 1

6-클로로-4-[(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도(3,2-g)]-퀴놀린-5,10-디온(CRL 8250)

4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-1-디메틸아미노-1-아자-1,3-부타디엔 1.2g(4mmol)과 아세트산무수물 1mL를 CH₃CN 50mL중의 4-클로로퀴놀린-5,8-디온 0.7g(3.63mmol) 용액에 첨가한다. 반응매질을 6시간 동안 환류하고 용매를 회전식 증발기 상에서 증발제거시켰다.

실리카를 통해 여과(99.5/0.5 CH₂Cl₂/MeOH)시켜 정제한 후에 부가생성물 0.46g을 얻는다. 이 화합물을 톨루엔 100mL에 용해시키고, Pd/C(10%) 4g을 첨가하고, 반응매질을 2시간 동안 환류한다.

여과 후에, MeOH로 잔사를 세척하고, 그 후에 CH₂Cl₂로 잔사를 세척한 후에 여액을 회전식 증발기로 농축시키고, 실리카 컬럼상에서 플래쉬크로마토그래피(98/2 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하면, 황금빛 분말의 형태로 CRL 8250 화합물 87mg을 얻는다.

수율 : 6%

M.P. : 152℃

실시예 2

6-브로모-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도-[3,2-g]-퀴놀린-5,10-디온

1) 4-브로모-5,8-디메톡시 퀴놀린의 제조

5,8-디메톡시-4-퀴놀릴 트리플레이트 3g(9.35mmol)과 LiBr 8.2g(94.2mmol)을 디옥산 60mL에 첨가하고, 혼합물을 30분간 환류한다. 그후에 물 200mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3회 200mL)로 추출한다. 유기상을 MgSO₄위에서 건조시키고 그후에 용매를 회전식 증발기 상에서 증발시키면, 노랑색 결정 2.3g을 얻는다.

수율 : 91%

M.P.: 86℃

2) 4-브로모퀴놀린-5,8-디온의 제조

4-브로모-5,8-디메톡시퀴놀린 100mg(0.373mmol)을 CH₃CN 8mL중에 용해하고 실온에서 물 4mL와 세륨암모니움 나이트레이트(CAN) 0.6g(1.11mmol)을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반한다. 회전식 증발기상에서 CH₃CN을 증발제거한 후에, 물 100mL를 첨가하고, 매질을 CHCl₃(3×100mL)로 추출한다.

MgSO₄위에서 유기상을 건조시킨 다음에 회전식 증발기 상에서 용매를 증발제거시키면, 퀴논 83mg을 핑크색 분말형태로 얻는다.

수율 : 93%

M.P.: 190℃

3) 6-브로모-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-피리드[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온의 제조

4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-1-디메틸아미노-1-아자-1,3-부타디엔 3.6g(12.6mmol)과 SiO₂5g을 CH₃CN 220mL중의 4-브로모퀴놀린-5,8-디온 2g(8.4mmol)용액에 첨가했다. 반응매질을 10시간동안 환류하고 용매를 회전식 증발기상에서 증발제거한다. 실리카컬럼상에서 플래쉬크로마토그래피(99.5/0.5CH₂Cl₂/MeOH)로 정제한 다음에 부가생성물 0.58g을 얻는다. 이 화합물을 톨루엔 21mL에 용해하고 Pd/C(10%) 2.1g을 첨가하고 반응매질을 4시간동안 환류한다. 잔사를 여과하고 세척한 다음에, 여액을 회전식 증발기로 농축시키고 실리카컬럼상에서 플래쉬 크로마토그래피(98/2 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하면, 오렌지색 분말 형태의 화합물 0.19g을 얻는다.

수율 : 5%

M.P.: 145℃

실시예 3

6-니트로-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도[3,2-g]-퀴놀린-5,10-디온

1) 4-니트로-5,8-디메톡시퀴놀린의 제조

4-클로로-5,8-디메톡시퀴놀린 1.89g(8.47mmol), NaNO₂0.69g(10.06mmol)과 테트라부틸암모늄클로라이드 2.9g(10.59mmol)을 CH₂Cl₂50mL와 물 50mL중에 용해시킨다.

화합물을 실온에서 3일간 교반시킨다. 유기상을 회수하고 수성상을 CH₂Cl₂로 3회 추출한다. 유기상을 모은 후에 MgSO₄위에서 건조했다. 용매를 증발제거시킨후잔사를 실리카 컬럼상에서 플래쉬 크로마토그래피(98/2 CH₂Cl₂/MeOH)로 분별처리하면, 4-니트로-5,8-디메톡시퀴놀린 1.2g을 선명한 노랑색 분말 형태로 얻는다.

수율 : 60%

M.P.: 169℃

2) 4-니트로퀴놀린-5,8-디온의 제조

4-니트로-5,8-디메톡시퀴놀린 400mg(1.71mmol)을 실온에서 CH₃CN 10mL와 물 5mL중에 용해하고, 세륨암모늄 나이트레이트 2.8g(5.2mmol)을 첨가하고, 반응매질을 15분간 교반한다. 회전식 증발기상에서 CH₃CN을 증발제거시킨후에 물 10mL를 가하고 반응매질을 CH₂Cl₂(3 ×20mL)로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 용매를 증발제거시킨 다음에 4-니트로퀴놀린-5,8-디온 290mg을 오렌지색 분말형태로 얻는다.

수율 : 83%

M.P.: 180℃

3) 6-니트로-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온의 제조

4-니트로퀴놀린-5,8-디온 1.5g(7.35mmol), 4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-1-디메틸아미노-1,3-부타디엔 4.2g(14.7mmol)과 CH₃CN 100mL중의 아세트산 무수물 7.5mL를 18시간동안 환류했다. 회전식 증발기상에서 용매를 증발제거시킨후에, 실리카컬럼상에서 플래쉬크로마토그래피(95/5 CH₂Cl₂/MeOH)에 의해 정제하면, 부가생성물 0.8g을 얻는다. 이 화합물을 톨루엔 30mL에 녹이고, Pd/C(10%) 2.5g을 첨가하고 혼합물을 5시간동안 환류했다. 잔사를 여과하고 세척한 후에 여액을 회전식 증발기상에서 농축시키고 실리카컬럼상에서 플래쉬 크로마토그래피(95/5 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하면 베이지색 분말형태로 화합물 0.4g을 얻는다.

수율 : 13%

M.P. : 158℃

실시예 4

4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온(CRL 8277)

퀴놀린-5,8-디온 1g(6.3mmol), 4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-1-디메틸아미노-1-아자-1,3-부타디엔 3.59g(12.6mmol)과 CH₃CN 175mL중의 아세트산무수물 7.5mL를 24시간동안 환류한다. 회전식 증발기 상에서 용매를 증발제거시키고, 실리카상에서 여과(95/5, CH₂Cl₂/MeOH)시켜 정제하면 부가생성물을 얻는다. 이 화합물을 톨루엔 150mL에 용해하고 Pd/C(10%) 6.2g을 첨가하고 반응매질을 12시간동안 환류한다. 메탄올과 함께 그후에는 CH₂Cl₃와 함께 잔사를 여과하고 세척한 다음에, 여액을 회전식 증발기상에서 농축시키고, 실리카 컬럼상에서 플래쉬크로마토그래피(95/5, CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하면, 노랑색 분말형태로 CRL 8277화합물 0.125g을 얻는다.

수율 : 5%

M.P.: 205℃

실시예 5

6-메톡시-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도-[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온(CRL 8275)

4-메톡시퀴놀린-5,8-디온 3.5g(16mmol), 4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-1-디메틸-아미노-1-아자-1,3-부타디엔 7g(24mmol)과 CH₃CN 200mL중의 아세트산 무수물 15mL를 18시간동안 환류한다. 회전식 증발기상에서 용매를 증발제거시킨 다음에 실리카를 통하여 여과(99.5/0.5 CH₂Cl₂/MeOH) 정제하면, 부가생성물 3g을 얻는다. 이 화합물을 톨루엔 150mL중에 용해하고 Pd/C(10%) 6g을 첨가하고, 반응매질을 밤새 환류한다. 여과후, 잔사를 MeOH와 CHCl₃로 세척한 다음에 여액을 회전식증발기 상에서 농축시키고, 실리카컬럼상에서 플래쉬크로마토그래피(95/5 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하면, 연초록색의 분말형태로 화합물 0.6g을 얻는다.

수율 : 9%

M.P. : 158℃

실시예 6

6-(디메틸아미노)-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도-[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온(CRL 8426)

디메틸아민 하이드로클로라이드(0.37g : 4.6mmol)와 NaOH(0.18g : 4.6mmol)를 물(12mL)과 THF(25mL)중의 클로로 화합물 CRL 8250(0.5g : 1.15mmol)의 용액에 연속적으로 첨가한다.

반응매질을 3시간동안 60℃로 가열한다. 회전식 증발기상에서 농축시킨 다음에, 얻은 조생성물을 실리카상에서 플래쉬크로마토그래피(98/2 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하면, CRL 8427 40mg과 CRL 8426 70mg을 연속적으로 얻는다. CRL 8426 화합물은 오렌지색 분말로 얻어지며, 다음과 같은 특징이 있다.

수율 : 14%

M.P.: 150℃

IR(KBr) : 3175; 1724; 1701; 1654cm^-1.

MS : m/z 440(100); 353(15); 69(84).

실시예 7

6-(아세트아미도)-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도-[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온(CRL 8428)

1) 4-아지도-5,8-디메톡시퀴놀린의 제조

NaN₃16.7g을 DMF/H₂O 혼합물(160mL/60mL)중의 4-클로로-5,8-디메톡시퀴놀린 10g(44.7mmol)의 용액에 첨가한다. 반응매질을 2시간 30분동안 90℃로 가열한다. 냉각시킨후, 혼합물을 포화된 NH₄Cl용액 500mL로 가수분해시키고, CHCl₃로서 추출한다(3 ×150mL).

MgSO₄위에서 건조한 다음에 유기상을 회전식 증발기상에서 농축시킨 다음에, DMF를 진공하(2mmHg)에서 제거시킨다. 아지드 8.7g을 갈색분말형태로 얻는다.

수율 : 85%

M.P. : 106℃

2) 4-아미노-5,8-디메톡시퀴놀린의 제조

트리페닐포스핀 12g(45.8mmol)을 THF/H₂O 혼합물(110mL/110mL)중의 4-아지도-5,8-디메톡시퀴놀린 8.7g(37.8mmol) 용액에 한번에 첨가한다. 반응매질을 2시간동안 주위온도에서 교반한 다음에 회전식 증발기로 농축했다. 잔사를 1N HCl 200mL로 산성화시키고 에테르(3 ×500mL)로 추출한다. 수성상을 1N NaOH 250mL로 염기화하고, CHCl₃(3 ×250mL)로 재추출한다.

MgSO₄위에서 건조한 다음에, 회전식 증발기상에서 용매를 증발제거시키면, 기대했던 아민이 갈색 분말의 형태로 정량적으로 얻어지며, 이는 용융전에 분해한다.

3) 4-아세트아미도-5,8-디메톡시퀴놀린의 제조

아세트산무수물 30mL중의 DMAP 0.72g(5.88mmol)과 4-아미노-5,8-디메톡시퀴놀린 3g(14.7mmol)의 현탁액을 24시간 동안 주위온도로 교반했다. 회전식 증발기 상에서 농축시킨 후에, 반응매질을 포화 NaHCO₃용액 40mL로 세척한 후에 CHCl₃(3 ×50mL)로 추출한다.

추출물을 MgSO₄위에서 건조시키고 용매를 증발제거시킨 다음에 남아있는 아세트산 무수물을 벤젠과의 공비동반에 의하여 증발시킨다. 기대했던 유도체 2.7g을 노랑색분말형태로 얻는다.

수율 : 74%

M.P. : 152℃

4) 4-아세트산아미도 퀴놀린-5,8-디온의 제조

0℃에서 세륨암모늄 나이트레이트 22g(40.1mmol)을 CH₃CN/H₂O혼합물(50mL/50mL)중의 4-아세트아미도-5,8-디메톡시퀴놀린 5g(20.3mmol)의 용액에 첨가한다. 반응매질을 1시간 45분동안 교반하고 그후에 포화된 NaHCO₃용액 500mL로서 염기화한다. 물 200mL를 첨가하고 혼합물을 CHCl₃(3 ×500mL)로 추출한다. MgSO₄위에서 건조하고, 용매를 증발제거시키면, 기대했던 생성물 3.4g을 갈황색 분말의 형태로 얻으며, 이는 생성물이 불안정하므로 다음 단계를 위하여 신속히 사용된다.

수율 : 77%

5) 6 - (아세트아미도) - 4 - (2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도[3,2-g]-퀴놀린-5,10-디온 (CRL 8248)의 제조

4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-1-디메틸아미노-1-아자-1,3-부타디엔 5g(17.5mmol), 아세트산무수물 6mL와 Pd/C(10%) 4.4g을 아세토니트릴 270mL중의 4-아세트아미도퀴놀린-5,8-디온(3.4g, 15.7mmol) 용액에 연속적으로 첨가한다.

반응매질을 질소하에서 15시간동안 환류한다. 회전식 증발기상에서 용매를 증발제거시킨 다음에, 얻어진 조생성물을 실리카상에서 플래쉬크로마토그래피(CHCl₃와 98/2, CHCl₃/MeOH)에 의해 정제하고, 이를 따뜻한 에테르로 세척하면 분말을 얻는다.

CRL 8248 80mg을 갈색분말형태로 얻는다.

수율 : 1%

M.P. : >260℃

IR(CHCl₃) : 3410; 3277; 1719; 1707; 1702 cm^-1

MS : m/z 454(9); 412(7); 343(100); 300(17).

실시예 8

8-히드록시-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도[3,2-g]-퀴놀린-5,10-디온(CRL 8429)

4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-1-디메틸아미노-1-아자-1,3-부타디엔 1.9g(6.5mmol), 아세트산무수물 2.2mL와 Pd/C(10%) 1.6g을 아세토니트릴 500mL중의 5,8-디옥소카르보스티릴용액(1.04g, 5.9mmol)에 연속적으로 첨가한다. 반응매질을 질소하에서 15시간동안 환류한다. 회전식 증발기상에서 용매를 증발제거한 다음에 얻어진 조생성물을 실리카상에서 플래쉬크로마토그래피(CH₂Cl₂와 95/5 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하면, 화합물 CRL 8249(또는 이의 8-위 옥소토토머)의 황색분말 400mg을 얻는다.

수율 : 16%

M.P. : >260℃

IR(CHCl₃) : 1664, 1685, 1735, 3334, 3401 cm^-1.

MS : m/z 413(33); 344(17); 301(100); 177(44).

실시예 9

8-메톡시-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도[3,2-g]-퀴놀린-5,10-디온(CRL 8455)

요오드화메틸 2mL(31.8mmol)와 Ag₂CO₃500mg(1.8mmol)을 CHCl₃100mL중에 용해된 CRL 8429 화합물 400mg(0.97mmol)에 첨가한다. 혼합물을 광선부재하, 주위온도에서 60시간동안 교반한다. 용매를 증발제거시킨 후에 얻어진 조생성물을 플래쉬크로마토그래피(CH₂Cl₂)로 정제시키면, CRL 8455 화합물 52mg을 황색분말형태로 얻는다.

수율 : 11%

M.P. : > 260℃

IR (CHCl₃) : 1602, 1669, 1701, 1737, 3404 cm^-1.

MS : m/z 427(17); 426(30); 357(14); 315(74); 314(100); 286(7); 177(23).

실시예 10

에틸 4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-5,10-디옥소피리도-[3,2-g]퀴놀린-7-카르복실레이트(CRL 8454)

1) 에틸 5,8-디옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조

세륨암모늄나이트레이트 7.4g을 주위온도에서 CH₃CN/H₂O 혼합물(45mL/23mL)중의 에틸 5,8-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트 1g(3.83mmol)용액에 첨가한다. 반응매질을 1시간동안 교반하고 그후에 아세토니트릴을 증발제거한다. 매질을 포화NaHCO₃용액 17mL를 첨가시켜 염기화하고, H₂O 60mL를 첨가한 후에 이 혼합물을 CH₂Cl₂(3 ×100mL)로 추출한다. MgSO₄위에서 밤새 건조시킨 후에, 용매를 증발제거하면, 에틸 5,8-디옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 0.8g을 얻는다.

수율 : 91%

M.P.: 124℃

2) 에틸 4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-5,10-디옥소피리도[3,2-g]퀴놀린-7-카르복실레이트의 제조(CRL 8454)

4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-1-디메틸아미노-1-아자-1,3-부타디엔 0.61g(2.14mmol)과 아세트산무수물 1.4mL를 아세토니트릴 50mL중의 에틸 5,8-디옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(0.45g, 1.94mmol)의 용액에 연속적으로 첨가한다. 반응매질을 질소하에서 24시간동안 환류한다. 회전식증류기 상에서 용매를 증발제거시킨후에, 얻어진 조생성물을 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂와 98/2 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하여 미반응된 출발물질을 제거한다. 얻어진 다른 분액들을 농축시킨 다음에, 클로로포름 20mL와 아산화망간 630mg을 여기에 첨가한다. 혼합물을 3시간동안 교반하고 실리카(CH₂Cl₂)를 통해 2차여과를 실시하면 CRL 8454 화합물을 갈색분말형태로 얻는다(20mg)

수율 : 3%

M.P.: 124℃

IR (CHCl₃) : 1681, 1709, 1730, 3401 cm^-1

MS : m/z 469(17); 468(6); 357(100); 356(81); 329(17); 328(6).

실시예 11

6-클로로-4-(2-니트로페닐)피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온(CRL 8269)

이 화합물은 키타하라등의 Tetrahedron, 1998, 54, 8421-8432에 설명된 방법에 따라 제조되었다.

실시예 12

6-메톡시-4-(2-니트로페닐)피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온(CRL 8243)

이 화합물은 키타하라등의 Tetrahedron, 1998, 54. 8421∼8432에 설명된 방법에 따라서 제조되었다.

실시예 13

6-아미노-4-(2-니트로페닐)피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온(CRL 8300)

이 화합물은 키타하라등의 Tetrahedron, 1998, 54, 8421∼8432에 설명된 방법에 따라서 제조되었다.

실시예 14

8-히드록시-4-(2-니트로페닐)피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온(CRL 8456)

4-(2-니트로페닐)-1-디메틸-아미노-1-아자-1,3-부타디엔 2.06g(9.42mmol)과 아세트산 무수물 8.2mL를 아세토니트릴 300mL중의 5,8-디옥소카르보스티릴(1.5g 8.56mmol)의 용액에 연속적으로 첨가한다. 반응매질을 질소하에서 85시간동안 환류시킨다. 회전식 증발기상에서 용매를 증발제거시킨 후에 얻어진 조생성물을 실리카상에서 플래쉬크로마토그래피(CH₂Cl₂와 99/1 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하면, CRL 8456 화합물(또는 이의 8-위 옥소토토머)을 황색분말로 205mg을 얻는다

수율 : 7%

M.P. : >260℃

실시예 15

8-메톡시-4-(2-니트로페닐)피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온(CRL 8457)

요오드화메틸 1.2mL(19.27mmol)과 Ag₂CO₃158mg(1.8mmol)을 CHCl₃75mL중에 용해된 CRL 8456 화합물 100mg(0.288mmol)에 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 광선 부재하에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 증발제거시킨 후에 얻어진 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면, 황색분말형태로 CRL 8457 화합물 56mg을 얻는다.

수율 : 54%

M.P. : >260℃

실시예 16

에틸4-(2-니트로페닐)-5,10-디옥소피리도[3,2-g]-퀴놀린-7-카르복실레이트(CRL 8453)

4-(2-니트로페닐)-1-디메틸아미노-1-아자-1,3-부타디엔 0.33g(1.47mmol)과 아세트산무수물 1.4mL를 아세토니트릴 50mL중의 에틸 5,8-디옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(0.3g, 1.29mmol)용액에 첨가한다.

반응매질을 질소하에서 64시간동안 환류한다. 회전식 증발기상에서 용매를 증발제거시킨후에, 얻어진 조생성물을 실리카상에서 플래쉬크로마토그래피(CH₂Cl₂와 98/2 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하면 갈색분말형태의 CRL 8453 화합물을 얻는다(53mg).

수율 : 10%

M.P. : 생성물은 분해한다.

실시예 17

12-클로로벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온-(CRL 8242)

실시예 11의 화합물 100mg(0.274mmol)과 빙초산 3mL중의 아연분말 200mg(10당량)의 현탁액을 주위온도에서 2시간 30분동안 교반한다.

반응매질을 CAN 4g을 포함하는 포화 NaHCO₃용액 50mL중에 쏟고, 혼합물을 5분간 교반하고 그후에 CHCl₃로(3 ×50mL) 추출한다. MgSO₄위에서 유기상을 건조시킨후에, 회전식 증발기 상에서 용매를 증발제거시키고, 얻어진 잔사를 실리카컬럼상에서 크로마토그래피(97/3 CH₂Cl_2/MeOH) 처리하면 표제화합물 83mg을 황색결정 형태로 얻는다.

수율 : 95%

M.P. : > 260℃

실시예 18

12-니트로벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온-(CRL 8273)

실시예 3의 화합물 365mg(0.826mmol)과 CH₂Cl₂20mL중의 트리플루오로아세트산 2mL를 3시간동안 환류한다. 회전식 증발기상에서 용매를 증발제거한후 잔사를 1N 가성소다 20mL와 CHCl₃20mL에 용해하고 반응매질을 밤새 교반한다. 유기상을 회수하고 수성상을 CHCl₃(5 ×20mL)로 추출한다. MgSO₄위에서 유기상을 건조시킨후 회전식 증발기상에서 용매를 증발제거하고 잔사를 RP8 그래프트된 실리카 컬럼상에서 플래쉬크마토그래피(60/40 MeOH/H₂O)로 정제하면 표제의 화합물 135mg을 연한 오렌지-황색 결정 형태로 얻는다.

수율 : 50%

M.P. : >260℃

실시예 19

벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온-(CRL 8299)

실시예 4의 화합물 30mg(0.0756mmol)과 CH₂Cl₂2mL중의 트리플루오로아세트산 1mL를 3시간 동안 환류한다. 회전식 증발기상에서 용매를 증발제거한후에 잔사를 1N 가성소다 2mL와 CHCl₃2mL에 용해시키고, 혼합물을 밤새 교반한다.

유기상을 회수한 후에, 수성상을 CHCl₃(5 ×10mL)로 추출한다. MgSO₄위에서 유기상을 건조시킨 후에 회전식 증발기상에서 용매를 증발제거시키면, 화합물 17mg을 노랑색의 결정형태로 얻는다.

수율 : 80%

M.P. : > 260℃

실시예 20

12-메톡시벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온-(CRL 8276)

이 화합물은 키타하라등의 테트라헤드론, 1998, 54, 8421∼8432에 설명된 방법에 따라서 제조되었다.

실시예 21

12-브로모-벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온 트리플루오로아세테이트(CRL 8259)

실시예 2의 화합물 200mg(0.42mmol)과 CH₂Cl₂50mL중의 트리플루오로아세트산 3방울을 30분간 환류한다. 회전식 증발기 상에서 용매를 제거한후 잔사를 RP8 그래프트된 실리카상에서 플래쉬크로마토그래피(50/50 MeOH/H₂O)로 정제하면, CRL 8259 화합물 130mg을 오렌지색 결정형태로 얻는다.

수율 : 65%

실시예 22

12-니트로벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온 트리플루오로아세테이트(CRL 8258)

실시예 3의 화합물 150mg(0.34mmol)과 트리플루오로아세트산 8방울을 CH₂Cl₂10mL중에 용해하고 혼합물을 3시간동안 환류한다. 회전식 증발기 상에서 용매를 증발제거한 후에, 얻어진 잔사를 RP8 그래프트된 실리카상에서 플래쉬크로마토그래피(60/40 MeOH/H₂0)로 정제하면, CRL 8258 화합물 123mg을 진한 오렌지-황색 결정의 형태로 얻는다

수율 : 82%

M.P. : > 260℃

실시예 23

12-디메틸아미노벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온(CRL 8427)

CRL 8427 40mg은 실시예 6에 설명된 방법에 따라서 적색 분말형태로 얻어졌다.

수율 : 11%

M.P. : 238℃

실시예 24

10-히드록시벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온(CRL 8432)

1N 가성소다 22mL를 CHCl₃70mL중에 용해된 CRL 8429(실시예 8) 화합물 180mg(0.44mmol)에 첨가한다. 반응매질을 밤새 교반한다. 아세트산으로 중화시킨후에, 유기상을 회수하고, 수성상을 95/5 CHCl₃/MeOH 혼합물(3 ×50mL)로 추출한다. MgSO₄위에서 건조시킨 다음에 회전식 증발기 위에서 농축시키면, CRL 8432 화합물(또는 이의 10-위 엑소토토머) 110mg을 자주빛 분말로 얻는다.

수율 : 85%

M.P. : > 260℃

실시예 25

10-메톡시벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온 (CRL 8452)

메탄올 30mL중의 CRL 8457 화합물(실시예 15 - 52mg, 0.14mmol)과 Pd/C(10%, 50mg)의 혼합물을 대기압하에서 수소첨가반응시킨다. 반응매질을 수소대기압하에서 30분간 유지되게 한다. 용매를 증발제거후에 얻어진 조생성물을 실리카 상에서(CH₂Cl₂) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면, CRL 8452 화합물 10mg을 황색분말형태로 얻는다.

수율 : 22%

M.P. : >260℃

실시예 26

에틸 8-옥소벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-11-카르복실레이트(CRL 8447)

메탄올 10mL중의 CRL 8453 화합물 (60mg 0.15mmol)과 Pd/C(10%, 48mg)의 혼합물을 대기압에서 수소첨가반응시킨다. 반응매질을 2시간동안 수소대기압하에서 유지시킨다. 용매를 증발제거시킨후, 얻어진 조생성물을 실리카 상에서 플래쉬크로마토그래피(98/2 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하면, 기대했던 화합물 CRL 8447을 황색 분말형태로 얻는다(33mg).

수율 : 63%

M.P. : > 260℃

아래에 제공된 약리학적 테스트결과들은 일반식 Ⅰ과 일반식 Ⅱ 화합물들의 세포독성을 예시하고 또한 최대 허용 투여량을 예시한다.

1. 최대허용 투여량(MTD)의 결정

최대허용투여량의 평가는 4∼6 주일된 B 6D 2F1/JiCo 마우스들에 대하여 실시되었다. 화합물들을 2.5∼160㎎/㎏의 범위에서 투여량을 증가시키면서 복강내로 투여했다. MTD(㎎/㎏로 표시된 최대허용투여량)의 값은 고려중인 화합물을 단일투여한 후 14일의 기간에 걸쳐 시험동물들의 생존율을 관찰하므로써 결정되었다. 또한 동물들의 중량의 변화도 이 기간 동안에 걸쳐서 모니터된다.

최대허용투여량(MTD)의 평가 결과들은 아래의 표 1에 나타낸다.

표 1

2. 배양액내에서 종양 세포주들에 관한 세포독성활성

종양세포들에 관한 일반식 Ⅰ과 Ⅱ 화합물들의 영향은 MTT 비색 테스트를 사용하여 평가되었다. MTT 테스트 원리는, 대사적으로 활성인 살아있는 세포들에 대하여 노랑색의 생성물 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드)가 파랑색의 생성물인 포름아잔(formazan)으로 미토콘드리아내에서 환원되는 것에 기초를 둔다. 이와 같이 얻은 포름아잔의 양은 배양웰(well)내에 존재하는 살아있는 세포들의 양에 정비례한다. 이 같은 포름아잔의 양은 분광광도 측정법에 의해 측정된다.

세포주들은 25MM HEPES MEM(최소 필수배지) 기초배지를 포함하는 뚜껑이 달린 배양접시들내에서 37℃에서 단층 배양된다. 다양한 범위의 이배체(diploid) 또는 일차 포유류 세포들을 성장시키기에 적합한 이 배지는 그후에 다음의 내용에 따라서 영양 보충된다.

- 56℃에서 1시간동안 탈보충된 5% FCS(Fetal Calf Serum 태아송아지혈청)일정량,

- L-글루타민 0.6mg/mL,

- 페니실린 200 IU/mL,

- 스트렙토마이신 200mg/mL,

- 젠타마이신 0.1mg/mL.

사용된 12개의 인간 암 세포주들은 아메리칸 타입 컬튜어 콜렉션(ATCC Rockville, MD, USA)으로부터 구입했다. 이들 12개의 세포주들은 다음과 같다.

- 두개의 글리오블라스토마스인 U-373MG(코드 ACTT : HTB-17)과

U-87MG(코드 ACTT : HTB-14),

- 성상세포종인 SW1088(코드 ATCC : HTB-12),

- 두개의 non-small-cell 폐암들인 A549(코드 ATCC : CCL-185)와 A-427(코드 ATCC : HTB-53)

- 두개의 결장직장암들인 HCT-15(코드 ATCC : CCL-225)와 LoVo(코드 ATCC : CCL-229)

- 두개의 유방암인 T-47D(코드 ATCC : HTB-133)과 MCF7(코드 ATCC : HTB-22)

- 두개의 방광임들인 J82(코드 ATCC : HTB-1)과 T24(코드 ATCC : HTB-4)

- 전립선암인 PC-3(코드 ATCC : CRL-1435)

실험상 : 배지 1mL당 (사용된 세포타입에 따라) 200000∼50000 cells/mL를 포함하는 세포현탁액 100㎕를 평평한 바닥으로 된 96-웰 멀티-웰 플레이트에서 접종시키고, CO₂5%와 습도 70%를 포함하는 대기하에서 37℃에서 배양한다. 24시간동안 배양한 후에 배지를 농도가 10^-5M∼10^-10M 범위내에 있는 여러가지의 테스트용 화합물들을 포함하는 새로운 배지 또는 테스트용 생성물을 용해시키기 위해 사용된 용매(대조조건) 100ul로 대체한다. 상기 조건하에서 72시간동안 배양한 후에, 배지를 RPMI 1640내에 1mg/mL의 비율로 용해된 MTT의 노랑색 용액 100㎕로 대체한다. 마이크로플레이트를 37℃에서 3시간동안 배양한 다음에 10분간 400×g로 원심분리한다. MTT의 노랑색 용액을 제거한 후에 세포수준으로 생성된 파랑색의 포름아잔 결정들을 DMSO 100㎕에 용해시킨다. 그후에 마이크로플레이트를 5분동안 진탕시킨다. 결과로 생긴 파랑색이 착색된 강도와 실험의 말기에도 여전히 살아있는 세포들에 의한 노랑색 MTT 생성물의 파랑색 포름아잔으로의 전환의 강도는 각각 포름아잔의 최대 흡수파장과 배경 노이스에 상응하는 파장 570nm와 630nm에서 Dynatech Immunoassay System 기계를 사용하는 분광광도 측정법에 의하여 정량한다. 분광광도기내에 설치된 소프트웨어는 평균광학밀도값과 또는 표준 편차(Std. Dev)와 평균값의 표준오차(SEM)를 계산한다.

상이한 종양 세포주들에 관한 일반식 Ⅰ과 일반식 Ⅱ 화합물들의 세포성장에 대한 억제 활성은 천연생성물 메리딘(CRL 8348)의 활성과 비교되었다. 일반식 Ⅰ과 Ⅱ 화합물들 모두는 12개의 인간종양 세포주들의 세포증식에 관하여 상당한 억제활성을 보여주며, U-87MG, U-373MG, SW 1088, T24, J82, HCT-15, LoVo, MCF7, T-47D, A549, A-427과 PC-3 테스트된 종양세포주들과 화합물들에 따라서 10^-6M과 10^-10M 사이인 억제농도 50(IC₅₀)에서 상당한 억제 활성도를 보여준다.

예로서, 여러가지의 세포주들에 관하여 얻은 IC₅₀을 포함하는 범위의 농도값은 아래의 표 2에 나타낸다.

표 2

표 3은 평균 IC₅₀값(연구된 12개의 종양세포주들에 관한 세포특성활성도로부터 계산됨)(단위nM)과 MTD/IC₅₀비율(이 비율은 단위없이 숫자로서 표시되는 MTD 값과 IC₅₀값의 비율로써 계산된다)의 결과를 제공한다. .

표 3

* : 여러가지 화합물들에 대한 MTD/IC₅₀비율은 메리딘의 값을 1로 한 비율을참고로 하여 평가되었다.

설명된 화합물들은 종양 세포주 모델에 관하여 천연화합물들(메리딘과 시스트아민)의 IC₅₀값보다 덜하거나 또는 이에 상응하는 IC₅₀값(nM)을 보여준다. 이들의 최대적용투여량은 메리딘과 시스트아민의 MTD에 근접한다. 이들의 IC₅₀값이 천연생성물의 IC₅₀값보다 상당히 낮으면, 본 발명에서 설명된 화합물들에 대한 내성/세포독성활성 비율은 표 3에서 지적한대로 메리딘과 시스트아민의 비율보다는 상당히 더 커진다.

이 화합물들은 세포독성 때문에, 천연생성물 메리딘과 시스트아민으로 유도된 것보다 더 높은 조직농도로서 항종양 의약품으로 사용될 수 있다. 따라서 이들은 더 우수한 치료관리를 제공한다는 특징을 갖는다.

이들의 세포독성 성질에 의하여, 설명된 바의 일반식 Ⅰ과 Ⅱ의 화합물들 또는 약제학적으로 허용가능한 염들 또는 솔베이트 형태로서의 이들 화합물들은 의약품의 활성성분으로서 사용될 수 있다.

일반식 Ⅰ과 Ⅱ의 화합물들은 신체표면 ㎡당 또는 체중 kg당의 투여량 단위로 투여된다. 상술한 투여량 단위는 바람직하게는 약제학적 조성물로서 제제화되며, 여기에서 활성성분은 하나의(또는 2 이상의) 약제학적 부형제(들)과 혼합된다.

상술한 일반식 Ⅰ과 Ⅱ의 화합물들은 치료받을 각 개인의 암 병리결과에 따라서 신체표면의 ㎡당 0.05와 350㎎/㎡ 사이의 투여량으로 적용될 수 있으며, 바람직하게는 급성상황에서의 치료를 위해서는 각각의 치료의 처치 사이클 회수의 함수로서 0.5∼50mg/㎡/일로 적용된다. 유지용 처치를 위해서는, 일반식 Ⅰ과 Ⅱ의 화합물은 0.05∼25mg/㎡/일로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 치료의 처치 사이클 회수에 따라서 0.1∼1.5mg/㎡/일의 투여량이다.

경구투여 또는 정맥내 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 활성성분은 인간 치료를 위하여 적합한 통상의 약제 담체들과 조합된 투여단위형태로 투여될 수 있다. 투여의 적당한 단위형태는 쪼개질 수 있는 정제와 같은 경구-루트형 또는 겔 캡슐, 이식제, 정맥내 투여형을 포함한다.

비경구투여(일정한 흐름속도로 정맥내 주사)를 위해서는, 살균 수용성 현탁액, 살균 등장성 식염용액 또는 예를들면, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 약리학적으로 혼합할 수 있는 분산제 및/또는 가용화제를 포함하는 살균 주사용액이 사용된다.

따라서 1시간∼24시간에 걸쳐서 실시되는 주사를 위해 사용하고자 하는 정맥내 주사용 수성액을 제조하기 위해서는 다음과 같은 공-용매를 사용할 수가 있다: 에탄올 같은 알코올류, 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜 같은 글리콜류, Tween 80과 같은 친수성 계면활성제.

정제형태의 고체조성물의 제조시에는 소듐라우릴설페이트와 같은 습윤제가 미크론크기로 된 또는 미크론 크기로 미분되지 않은 활성성분에 첨가될 수 있으며, 실리카, 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 아라비아검 등과 같은 약제 부형제와 함께 전체가 혼합된다. 정제들을 슈크로오스, 여러가지의 폴리머들 또는 다른 적당한 물질들로 코팅할 수 있으며, 또는 이들은 활성도를 유지하거나 또는 연장시키도록 그리고 이들이 미리 결정된 양의 활성성분을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다.

겔 캡슐로서의 제조는 활성성분을 글리콜 또는 글리세롤에스테르와 같은 희석제와 혼합하고, 여기서 얻은 혼합물을 연한 또는 단단한 겔 캡슐내로 통합시켜 얻어진다.

활성성분은 미세 캡슐 또는 미세구형의 형태로 조제될 수 있으며, 임의로는 하나이상의 담체 또는 첨가제들과 함께 조제될 수 있다.

활성성분은, 예를들면, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린,2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 메틸-β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린과 함께 복합물 형태로도 존재할 수 있다.

일반식 Ⅰ과 Ⅱ의 화합물들은, 이들의 강력한 세포독성활성 때문에 대부분의 고형 종양의 치료에 사용될 수 있으며, 특히 대뇌 종양, 폐암, 난소와 유방종양, 결장직장암, 전립선암과 고환종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

Claims

다음 일반식의 화합물로부터 선택된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염들을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:

여기에서 R₁, R₃, R₄, R₅와 R₆는 수소, 할로겐과 히드록실 -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO₂R, -CONHR, -CONRR',-NH₂, -NHR, -N(R)₂, -NH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, NHCOR, 모르폴리노, 니트로와 -SO₃H기로 부터 선택되며, R과 R'는 C₁-C₆알킬기로부터 선택되며, Ar은 C₆-C₁₄아릴기이며, R₂는 니트로와 -NHCOCF₃기로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 일반식 Ⅰ과 Ⅱ의 화합물들로부터 선택되는 화합물과 이들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:

여기에서 R₁, R₃와 R₄는 수소, 할로겐, 히드록실 -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO₂R, -CONHR, -CONRR', -NH₂, -N(R)₂, -NHR, -NH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, -NHCOR, 모르폴리노, 니트로와 -SO₃H기로 부터 선택되며, R₂는 니트로와 -NHCOCF₃기로부터 선택된다.
제2항에 있어서, 일반식 Ⅰ에서 R₁은 수소와 메톡시와 -N(CH₃)₂기로부터 선택되는 화합물들과, 일반식 Ⅱ에서 R₁은 수소와 메톡시와 -N(CH₃)₂와 -NHCOCH₃기로 부터 선택되고, R₂는 -NHCOCF₃기인 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 일반식Ⅰ에서 R₃는 -COOEt기인 화합물들과, 일반식 Ⅱ에서 R₃는 -COOEt기이고 R₂는 -NHCOF₃와 -NO₂기로부터 선택되는 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 일반식 Ⅰ에서 R₄는 메톡시기, -NHCOCF₃와 -CO₂기로 부터 선택되는 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염:

4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온,

6-메톡시-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온,

6-(디메틸아미노)-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온,

6-(아세트아미노)-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온,

8-메톡시-4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온,

에틸 4-(2-트리플루오로아세트아미도페닐)-5,10-디옥소피리도[3,2-g]퀴놀린 -7-카르복실레이트,

8-메톡시-4-(2-니트로페닐)-피리도[3,2-g]퀴놀린-5,10-디온,

에틸 4-(2-니트로페닐)-5,10-디옥소피리도[3,2-g]퀴놀린-7-카르복실레이트,

벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온,

12-디메틸아미노벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온,

10-히드록시벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온,

10-메톡시벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린-8-온,

11-에틸벤조[b]피리도[4,3,2-de][1,7]페난트롤린카르복실레이트-8-온.
항종양 의약품의 제조를 위하여, 다음 일반식 Ⅰ과 Ⅱ의 화합물들로부터 선택되는 화합물과 이들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염들의 사용:

여기에서:

R₁, R₃, R₄, R₅와 R₆는 수소, 할로겐, 히드록실, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO₂R, -CONHR, -CONRR',-NH₂, -NHR, -N(R)₂, -NH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, -NHCOR, 모르폴리노, 니트로와 -SO₃H기로부터 선택되고, R과 R'은 C₁-C₆알킬기로부터 선택되고, Ar은 C₆-C₁₄아릴기이며, R₂는 니트로와 -NHCOCF₃기로 부터 선택된다.
일반식 Ⅰ과 Ⅱ의 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염들의 유효량을 종양 환자에게 투여하는 것을 포함하는 종양 환자의 치료방법 :

여기에서

R₁, R₃, R₄, R₅와 R₆는 수소, 할로겐, 히드록실, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO₂R, -CONHR, -CONRR',-NH₂, -NHR, -N(R)₂, -NH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, -NHCOR, 모르폴리노, 니트로와 -SO₃H기로부터 선택되고, R과 R'은 C₁-C₆알킬기로부터 선택되고, Ar은 C₆-C₁₄아릴기이며, R₂는 니트로와 -NHCOCF₃기로 부터 선택된다.