SK12282001A3 - Farmaceutický prostriedok na báze polyaromatických zlúčenín - Google Patents
Farmaceutický prostriedok na báze polyaromatických zlúčenín Download PDFInfo
- Publication number
- SK12282001A3 SK12282001A3 SK1228-2001A SK12282001A SK12282001A3 SK 12282001 A3 SK12282001 A3 SK 12282001A3 SK 12282001 A SK12282001 A SK 12282001A SK 12282001 A3 SK12282001 A3 SK 12282001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pyrido
- crl
- compound
- formula
- nitro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(H)
FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK NA BÁZE POLY AROMATICKÝCH ZLÚČENÍN
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov na báze polyaromatických zlúčenín vhodných hlavne ako protinádorové liečivá.
Doterajší stav techniky
V roku 1999 boli použité cytotoxické liečivá (chemoterapia) na znižovanie veľkosti rakovinových nádorov a na zachytenie očakávaného vývoja nádorového procesu v nemnohých prípadoch so zámerom potlačiť hromadenie rakovinových buniek a rizika metastáz v kombinácii skôr zavedených chemických látok s ďalšími látkami, ktoré sa používajú iba niekoľko desaťročí. Napríklad 5-fluorouracil (5-FU), o ktorom sa vedelo pred 40 rokmi, že je najaktívnejším liekom pri rakovinách hrubého čreva a konečníka, môže byť nahradený niektorým zo špecifických inhibítorov topoizomerázy (irinotecan alebo topotecan), pokiaľ nádor už nie je na 5-FU citlivý. Liečebné možnosti, známe pri liečení nádorov hrubého čreva a konečníka, obohatil oxaliplatin, čo je nový „donor,, namiesto 5-FU alebo selektívne inhibítory syntetázy tymidylát. Táto koexistencia sa neobmedzuje na liečenie rakovín hrubého čreva a konečníka, taktiež chemoterapia rakoviny prsníka, vaječníkov a pľúc sa zameriava teraz na deriváty taxánu (paclitaxel, docetaxel). Potreba účinnejších a lepšie znášaných liečiv, zlepšujúcich prežitie a kvalitu života chorých, je naliehavá, pretože ak sa vezme iba príklad kolorektálnych nádorov, zistilo sa (S. L. Parker, T. Tong, S. Bolden a kol., CA Cancer J. Clin. 1997), že iba v Spojených Štátoch bolo diagnostikovaných viac ako 131 000 nových prípadov v roku 1997, z nich 54 000 viedlo k úmrtiu pacientov. Znalosť tejto situácie iniciovala vynálezcu zaujímať sa o rodinu polyaromatických zlúčenín ešte málo študovaných, identifikovaných v riasach Ascidies teplých morí na vyvinutie originálnej chémie liečiv, určenej na izolovanie syntetických zlúčenín, ktoré majú cytotoxickú aktivitu významnú na liečenie.
PP-1228-01,119/Ts/I 29.4.2002
Moria a oceány, ktoré pokrývajú viac ako 70 % povrchu zeme, obsahujú morské rastliny a huby, ktorých systematické progresívne farmakognostické štúdie ukazujú, že tieto živé organizmy môžu obsahovať komplexné alkaloidy, ktoré majú zaujímavé farmakologické vlastnosti.
Napríklad huby Cryptotheca crypta a Halichondria okadai sú predmetom prehĺbených štúdií od objavenia prítomnosti cytarabinu alebo halichondrinu B v ich bunkách. Rovnako je to v rodine tunicierov od izolovania aplidinu tunicieru Aplidium albicans, ktorá žije pri ostrovoch Baleár (Španielsko). Alkaloidy s tetrahydroizochinolínovou štruktúrou boli izolované z riasy Ecteinascidia turbinata. Medzi nimi je predmetom prehĺbených predklinických štúdií ecteinascidin-743 (E. Igbicka a kol., Symposium NCI-EORTC práca 130, str. 34, 1998) i klinické skúšky zamerané na definovanie jeho terapeutického potenciálu ako protirakovinového liečiva (A. Bowmann a kol., Symposium NCI-EORTC práca 452, str. 118, 1998; M. VillanovaCalero a kol., Symposium NCI-EORTC práca 453, str. 118, 1998; M. J. X. Hillebrand a kol., Symposium NCI-EORTC práca 455, str. 119, 1998; E. Citkovic a kol., Symposium NCI-EORTC práca 456, str. 119, 1998). Nanovo sú predmetom farmakochemických prác deriváty pentacyklických akridínov (D. J. Hagan a kol., J. Chem. Soc. Perkon Transf. 1, str. 2739 až 2746, 1997).
Z ostatných je možné menovať meridin, prírodný alkaloid extrahovaný z ascídie Amphicarpa meridiana alebo z morskej huby Corticum sp. Meridin izoloval Schmitz a kol. (J. Org. Chem. 56, str. 804 až 808, 1991), potom boli opísané jeho antiproliferačné vlastnosti na modeli myšej leukémie (P388) a protihubové vlastnosti v americkom patentovom spise číslo US 5 182287 (Gunawardana a kol. 23. januára 1993). Protihubové vlastnosti opísal McCharthy a kol. (J. of Nat. Products 55, str. 1664 až 1668, 1992) rovnako ako jeho cytotoxické vlastnosti voči dvom ľudským bunkovým líniám: rakoviny hrubého čreva (HT-29) a rakoviny pľúc (A549), ktoré opísal Longley a kol. (J. Nat. Products 56, str. 915 až 920, 1993). Syntézu meridinu uskutočnil podľa rôznych spôsobov Kitahara a kol. (Chem. Pharm. Bull. 42, str. 1363 až 1364, 1994, Bontemps a kol. (Tetrahedron Lett. 37, str. 1743 až 1750, 1997) a Kitahara a kol. (Tetrahedron Lett. 54, str. 8421 až 8432, 1998).
Zo zlúčenín je možné menovať tiež cystodamín, pentacyklický alkaloid, izolovaný z riasy Cystodes dellechiajei (Bontemps a kol., Tetrahedron Lett. 35, str. 7023 až 7026, 1994), ktorý vykazuje účinok na lymfoblasty ľudskej leukémie.
PP-1228-01,119/Ts/l 29.4.2002
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostriedok spočíva podľa vynálezu vtom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II
R5
(II) (D kde znamená
R1, R3, R4, R5 a R6 atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, skupinu -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR',
-CH2-N-COOR, -CH2-N-COOR
I I
CH2-COOR' CH2-Ar
-NH2, -NHR,-N(R)2, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NHCOR, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
R a R'skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ar skupinu arylovú so 6 až 14 atómami uhlíka,
R2 nitroskupinu alebo skupinu -NHCOCF3, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R1 hydroxylovú skupinu alebo skupinu -NH2 a R3, R4, R5 a R6 atóm vodíka, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Vynález sa tiež obzvlášť týka zlúčenín všeobecného vzorca I a II, kde znamená
134
R , R , R atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, skupinu -CHO, -OR,
-COOH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR·. -NH2, -NHR, -N(R)2, -NH-CH2-CH2N(CH3)2, -NHCOR, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
PP-1228-01.1 19/Ts/l 29.4.2002
R2 nitroskupinu alebo skupinu -NHCOCF3l a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Výhodne sa vynález týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho účinné množstvo zlúčeniny vybraté zo súboru zahrňujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R1 znamená atóm vodíka, metoxyskupinu alebo skupinu -N(CH3)2 a zlúčeninu všeobecného vzorca II, kde R1 znamená atóm vodíka, metoxyskupinu, skupinu -N(CH3)2 alebo -NHCOCH3 a R2 skupinu -NHCOCF3l a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho účinné množstvo zlúčeniny vybratej zo súboru zahrňujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R3 znamená skupinu -COOEt a zlúčeninu všeobecného vzorca II, kde R3 znamená skupinu -COOEt a R2 skupinu -NHCOCF3 alebo nitroskupinu, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho účinné množstvo zlúčeniny vybratej zo súboru zahrňujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R4 znamená metoxyskupinu a zlúčeninu všeobecného vzorca II, kde R4 znamená metoxyskupinu a R2 skupinu -NHCOCF3 alebo nitroskupinu, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
„Adičnými soľami s farmaceutický prijateľnými kyselinami,, sa myslia soli, ktoré majú biologické vlastnosti voľných zásad bez nepriaznivého pôsobenia. Sú to soli s minerálnymi kyselinami, ako sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná a fosforečná; kovové soli kyselín ako dinátrium ortofosfát a hydrogensíran draselný; a soli s organickými kyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a II sa môžu pripravovať spôsobom, ktorý opísal Kitahara a kol. (Chem. Pharm. Bull 42, str. 1363 až 1364, 1994); a Kitahara a kol. (Tetrahedron Lett. 54, str. 8421 až 8432, 1998). Podľa nasledujúcej schémy sa zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu pripravovať Diels-Alderovou heteroreakciou chinolín-5,8-diónu substituovaného v polohe 4 a substituovaného azadiénu a následnou dehydrogenáciou dihydrogénového medziproduktu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať uzavretím cyklu v zlúčenine všeobecného vzorca II podľa nasledujúcej schémy.
PP-I228-01.119/Ts/I 29.4.2002
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6-Chlór-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión (CRL 8250)
Do roztoku 0,7 g (3,63 mmol) 4-chlórchinolín-5,8-diónu v 50 ml acetonitrilu sa pridá 1,2 g (4 mmol) 4-(2-trifluóracetamidofenyl)-1-dimetylamino-1-aza-1,3-butadiénu a 1 ml acetanhydridu. Reakčná zmes sa udržiava šesť hodín pri teplote spätného toku a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Po čistení filtráciou na oxide kremičitom (dichlórmetán/metanol 99,5:0,5) sa získa 0,46 g adičného produktu. Produkt sa rozpustí v 100 ml toluénu, pridajú sa 4 g 10 % paládia na uhlí a reakčná zmes sa udržiava dve hodiny pri teplote spätného toku. Po filtrácii a premytí zvyšku
PP-1228-01,119/Ts/l 29.4.2002 metanolom, potom dichlórmetánom sa filtrát skoncentruje na rotačnej odparke, potom sa čistí okamžitou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 98:2), a získa sa 87 mg zlúčeniny CRL 8250 v podobe zlatožltého prášku.
Výťažok: 6 %. Teplota topenia: 152 °C.
1H RMN (CDCI3): 7,21 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,46 (dd, 1H, J = 7,5 a 7,5 Hz); 7,58 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 9,13 (d, 1H, J = 4,7 Hz) 13C RMN (CDCI3): 115,49 (q, J = 287,2 Hz); 125,55; 128,11; 128,27; 129,20; 129,35; 130,16; 131,02; 131,32; 131,52; 133,58; 145,13; 147,57; 148,24; 149,85; 154,35; 154,86; 155,34 (q, J = 37 Hz); 179,28; 182,40.
Príklad 2
6-Bróm-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión
1) Príprava 4-bróm-5,8-dimetoxychinolínu
Do 60 ml dioxánu sa pridajú 3 g (9,35 mmol) 5,8-dimetoxychinolín-4-oltriflátu a 8,2 g (94,2 mmol) lítiumbromidu a reakčná zmes sa udržiava 30 minút pri teplote spätného toku. Pridá sa 200 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 200 ml). Organická fáza sa suší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke, čím sa získa 2,3 g žltých kryštálov. Výťažok: 91 %. Teplota topenia 86 °C.
1H RMN (CDCI3): 3,90 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,71 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 8,57 (d, 1H, J = 4,4 Hz).
13C RMN (CDCI3): 56,10; 56,26; 107,54; 107,89; 120,49; 128,08; 128,79; 141,81; 148,18; 148,85; 149,44.
2) Príprava 4-brómchinolín-5,8-diónu
Pri teplote okolia sa rozpustí 100 mg (0,373 mmol) 4-bróm-5,8dimetoxychinolínu v 8 ml acetonitrilu a 4 ml vody. Pridá sa 0,6 g (1,11 mmol) cériumamóniumnitrátu (CAN) a mieša sa 30 minút. Po odparení acetonitrilu na rotačnej odparke sa pridá 100 ml vody a reakčná zmes sa extrahuje chloroformom (3 x 100 ml). Organické fázy sa sušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke, čím sa získa 83 mg chinónu v podobe ružového prášku.
PP-1228-01,119/Ts/l 29.4.2002
Výťažok: 93 %. Teplota topenia: 190 °C.
1H RMN (CDCI3): 7,06 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,73 (d, 1 H, J = 5,2). 13C RMN (CDCI3) 126,71; 132,83; 134,13; 136,89; 139,16; 148,95; 152,88; 181,53; 182,6.
13C RMN (CDCI3) 126,71; 132,83; 134,13; 136,89; 139,16; 148,95; 152,88; 181,53; 182,6.
3) Príprava 6-bróm-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-diónu
Do roztoku 2 g (8,4 mmol) 4-brómchinolín-5,8-diónu v 220 ml acetonitrilu sa pridá 3,6 g (12,6 mmol) 4-(2-trifluóracetamidofenyl)-1-dimetylamino-1-aza-1,3butadiénu a 5 g oxidu kremičitého. Reakčná zmes sa udržiava 10 hodín pri teplote spätného toku a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Po čistení okamžitou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 99,5:0,5) sa získa 0,58 g adičného produktu. Produkt sa rozpustí v 21 ml toluénu, pridá sa 2,1 g 10 % paládia na uhlí a reakčná zmes sa udržiava 4 hodiny pri teplote spätného toku. Po filtrácii a premytí zvyšku sa filtrát skoncentruje na rotačnej odparke a čistí sa okamžitou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 98:2) a získa sa 19 g zlúčeniny v podobe oranžového prášku.
Výťažok: 5 %. Teplota topenia: 145 °C.
1H RMN (CDCI3): 7,21 (dd, 1 H, J = 7,2 a 1,2 Hz); 7,44 (ddd, 1 H, J = 7,2 a 7,2 a 1,2 Hz); 7,55 (ddd, 1 H, J = 7,2 a 7,2 a 1,2 Hz); 7,57 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,69 (dd, 1H, J = 7,2 a 1,2 Hz); 7,91 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 8,20 (s šir, 1H); 8,73 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 9,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
13C RMN (CDCI3): 115,12 (q, J = 287,1 Hz); 125,41; 127,71; 128,94; 129,30; 129,30; 129,72; 130,91; 131,10; 132,89; 133,31; 134,26; 147,35; 147,79; 149,24; 153,44; 154,30; 154,78 (q, J = 36,8 Hz); 178,86; 182,05.
Príklad 3
6-Nitro-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión (CRL 8267) 1) Príprava 4-nitro-5,8-dimetoxychinolínu
PP-I228-01,119/Ts/l 29.4.2002
Rozpustí sa 1,89 g (8,47 mmol) 4-chlór-5,8-dimetoxychinolínu, 0,69 g (10,06 mmol) dusitanu sodného, 2,9 g (10,59 mmol) tetrabutylamóniumchloridu v 50 ml dichlórmetánu a 50 ml vody. Reakčná zmes sa mieša tri dni pri teplote okolia. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje 3x dichlórmetánom. Organické fázy sa oddelia a sušia sa síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok frakcionuje okamžitou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 98:2) a získajú sa 1,2 g 4-nitro-5,8-dimetoxychinolínu v podobe jasného žltého prášku.
Výťažok: 60 %. Teplota topenia: 169 °C.
1H RMN (CDCb): 3,85 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,36 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 9,01 (d, 1H, J = 4,4 Hz).
13C RMN (CDCb): 56,41; 56,52; 107,61; 108,99; 111,02; 113,69; 141,99; 146,48; 149,31; 149,53; 152,68.
2) Príprava 4-nitrochinolín-5,8-diónu
Pri teplote okolia sa rozpustí 400 mg (1,71 mmol) 4-nitro-5,8-dimetoxychinolínu v 10 ml acetonitrilu a 5 ml vody. Pridá sa 2,8 g (5,2 mmol) cériumamóniumnitrátu a reakčná zmes sa mieša 15 minút. Po odparení acetonitrilu na rotačnej odparke sa pridá 10 ml vody a reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Po vysušení organických fáz a odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získa 290 mg 4-nitrochinolín-5,8-diónu v podobe oranžového prášku.
Výťažok: 83 %. Teplota topenia: 180 °C.
1H RMN (CDCb): 7,10 (d, 1H, J = 10,4 Hz); 7,23 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J =
5,6 Hz), 9,24 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
13C RMN (DMSO-de): 118,49; 120,00; 137,89; 139,26; 148,83; 152,83; 156,38; 181,07; 182,04.
3) Príprava 6-nitro-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-diónu (CRL 8267)
Udržuje sa 1,5 g (7,35 mmol) 4-nitrochinolín-5,8-diónu, 4,2 g (14,7 mmol) 4-(2trifluóracetamidofenyl)-1-dimetylamino-1-aza-butadiénu a 7,5 ml acetanhydridu v 100 ml acetonitrilu 18 hodín pri teplote spätného toku. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke a čistení okamžitou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého
PP-l 228-0 U 19/Ts/l 29.4.2002 (dichlórmetán/metanol 95:5) sa získa 0,8 g adičného produktu. Produkt sa rozpustí v 30 ml toluénu, pridá sa 2,5 g 10 % paládia na uhlí a reakčná zmes sa udržiava päť hodín pri teplote spätného toku. Po filtrácii a premytí zvyšku sa filtrát skoncentruje na rotačnej odparke, potom sa čistí okamžitou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 95:5), čím sa získa 0,4 g zlúčeniny v podobe béžového prášku. Výťažok: 13 %. Teplota topenia: 158 °C.
1H RMN (CDCI3): 7,34 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,54 (m, 2H); 7,69 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,77 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 8,04 (s, 1H); 9,18 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 9,32 (d, 1H, J =4,4 Hz).
13C RMN (CDCb): 115,41 (q, J = 287 Hz); 120,85; 122,58; 126,51; 128,16; 129,25; 129,33; 130,39; 130,64; 131,42; 134,24; 148,11; 148,18; 149,11; 154,51; 155,21 (q, 37 Hz); 155,77; 157,13; 177,79; 180,54.
Príklad 4
4-(2-Trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión (CRL 8277)
Udržiava sa 1 g (6,3 mmol) chinolín-5,8-diónu, 3,59 g (12,6 mmol) 4-(2-trifluóracetamidofenyl)-1-dimetylamino-1-aza-1,3-butadiénu a 7,5 ml acetanhydridu v 175 ml acetonitrilu 24 hodín pri teplote spätného toku. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke a čistení okamžitou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 95:5) sa získa adičný produkt. Produkt sa rozpustí v 150 ml toluénu, pridá sa 6,2 g 10 % paládia na uhlí a reakčná zmes sa udržiava 12 hodín pri teplote spätného toku. Po filtrácii a premytí zvyšku metanolom, potom chloroformom sa filtrát skoncentruje na rotačnej odparke, potom sa čistí okamžitou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 95:5), čím sa získa 0,125 g zlúčeniny CRL 8277 v podobe žltého prášku.
Výťažok: 5 %. Teplota topenia: 205 °C.
1H RMN (CDCb): 7,20 (dd, 1 H, J = 8 a 1,2 Hz); 7,46 (ddd, 1 H, J = 8 a 8 a 1,2 Hz); 7,58 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,59 (ddd, 1H, J = 8 a 8 a 1,2 Hz); 7,74 (m, 3H); 8,42 (dd, 1H, J = 8 a 1,6 Hz); 9,14 (dd, 1H, 4,4 a 1,6 Hz); 9,16 (d, 1H, J = 4,4 Hz).
PP-1228-01.119/Ts/I 29.4.2002 13C RMN (CDCI3): 115,46 (q, J = 291 Hz); 125,26; 127,45; 127,94; 128,54; 129,01; 129,99; 130,49; 131,15; 131,50; 133,90; 135,57; 147,84; 147,99; 149,68; 154,93; 155,39 (q, J = 40 Hz); 155,86; 179,66; 183,19.
Príklad 5
6-Metoxy-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión (CRL 8275)
Udržiava sa 3,5 g (16 mmol) 4-metoxychinolín-5,8-diónu, 7 g (24 mmol) 4-(2trifluóracetamidofenyl)-1-dimetylamino-1-aza-1,3-butadiénu a 15 ml acetanhydridu v 200 ml acetonitrilu 18 hodín pri teplote spätného toku. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke a čistení filtráciou na oxide kremičitom (dichlórmetán/metanol 99,5:0,5) sa získajú 3 g adičného produktu. Produkt sa rozpustí v 150 ml toluénu, pridá sa 6 g 10 % paládia na uhlí a reakčná zmes sa udržiava cez noc pri teplote spätného toku. Po filtrácii a premytí zvyšku metanolom, potom chloroformom sa filtrát skoncentruje na rotačnej odparke a čistí sa okamžitou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 95:5), čím sa získa 0,6 g zlúčeniny v podobe svetlozeleného prášku.
Výťažok: 9 %. Teplota topenia: 158 °C.
1H RMN (CDCb): 4,04 (s, 3H); 7,22 (d, 1H, J = 6 Hz); 7,24 (dd, 1 H, J = 1,6 a 7,6 Hz); 7,46 (dd, 1H, J = 7,6 a 7,2 Hz); 7,56 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 7,6 a 7,2 Hz); 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,97 (s, 1H); 8,95 (d, 1H, J = 6 Hz); 9,13 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
13C RMN (CDCb): 65,84; 111,53; 115,34 (q, J = 305 Hz); 120,60; 125,44; 127,82; 129,09; 129,46; 129,80; 131,28; 131,70; 133,83; 147,15; 148,22; 150,08; 154,29; 155,09 (q, 42 Hz); 156,07; 165,95; 180,26; 183,00.
Príklad 6
6-(Dimetylamino)-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]-chinolín-5,10-dión (CRL 8426)
Do roztoku chlórovanej zlúčeniny CRL 8250 (0,5 g, 1,15 mmol) vo vode (12 ml) a v tetrahydrofuráne (25 ml) sa postupne pridá (0,37 g, 4,6 mmol)
PP-1228-01,119/Ts/I 29.4.2002 dimetylamínchlórhydrátu a 0,18 g (4,6 mmol) hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa udržiava tri hodiny na teplote 60 °C. Po skoncentrovaní na rotačnej odparke sa získaný produkt čistí okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán/metanol 98:2), čím sa získa postupne 40 mg CRL 8427 a 70 mg CRL 8426. Zlúčenina CRL 8426 je v podobe oranžového prášku.
Výťažok: 14 %. Teplota topenia: 150 °C.
IR (KBr): 3175; 1724; 1701; 1654 cm’1.
MS: m/z 440 (100); 353 (15); 69 (84).
1H RMN (CDCb): 2,75 (s, 6H); 6,94 (d, 1H, J = 6 Hz); 7,07 (dd, 1 H, J = 7,7 a 1,5 Hz); 7,32 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,7 a 0,7 Hz); 7,49 (d, 1 H, J = 5 Hz); 7,55 (ddd, 1H, J = 7,7,
7,7 a 1,7 Hz); 7,85 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 8,29 (široké, 1H); 8,55 (d, 1H, J = 6 Hz); 9,05 (d, 1H, J = 5 Hz).
13C RMN (CDCb): 43,21; 112,58; 115,58 (q, J = 287 Hz); 119,13; 125,29; 126,72; 129,03; 129,60; 130,30; 131,13; 132,77; 133,28; 146,18; 147,82; 149,71; 151,05; 153,28; 154,76; 155,76 (q, J = 37 Hz); 180,48; 183,96.
Príklad 7
6-(Acetamido)-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión (CRL 8428)
1) Príprava 4-azido-5,8-dimetoxychinolínu
Do roztoku 10 g (44,7 mmol) 4-chlór-5,8-dimetoxychinolínu v zmesí dimetylformamid/voda (160 ml/ 60 ml) sa pridá 16,7 g NaN3. Reakčná zmes sa udržiava 2,5 hodiny na teplote 90 °C. Po vychladnutí sa hydrolyzuje 500 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa chloroformom (3x150 ml). Po vysušení síranom horečnatým sa organické fázy skoncentrujú na rotačnej odparke a dimetylformamid sa odparí vo vákuu (0,266 kPa). Získa sa 8,7 g azidu v podobe hnedého prášku. Výťažok: 85 %. Teplota topenia: 106 °C.
1H RMN (CDCb): 3,86 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,75 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,89 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,10 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 8,72 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
13C RMN (CDCI3): 55,77; 56,50; 106,44; 107,49; 110,76; 114,20; 142,25; 145,45; 148,82; 148,96; 149,13.
PP-1228-01,119/Ts/l 29.4.2002
2) Príprava 4-amino-5,8-dimetoxychinolínu
Do roztoku 8,7 g (37,8 mmol) 4-azido-5,8-dimetoxychinolínu v zmesi tetrahydrofurán/voda (110 ml/110 ml) sa pridá naraz 12 g (45,8 mmol) trifenylfosfínu. Reakčná zmes sa udržiava za miešania dve hodiny pri teplote miestnosti a skoncentruje sa na rotačnej odparke. Okyslí sa 200 ml 1N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa éterom (3 x 500 ml). Vodná fáza sa alkalizuje 250 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa chloroformom (3 x 250 ml). Po vysušení síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získa kvantitatívne žiadaný amín v podobe hnedého prášku, ktorý sa pred topením rozkladá.
1H RMN (CDCb): 3,86 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,93 (široké, 2H); 6,39 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 6,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,36 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
13C RMN (CDCb): 55,77; 55,80; 102,22; 104,73; 106,32; 111,14; 142,45; 149,48; 149,55; 150,81; 152,09.
3) Príprava 4-acetamido-5,8-dimetoxychinolínu
Suspenzia 3 g (14,7 mmol) 4-amino-5,8-dimetoxychinolínu a 0,72 g (5,88 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 30 ml acetanhydridu sa mieša 24 hodín pri teplote okolia. Po skoncentrovaní na rotačnej odparke sa reakčná zmes premyje 40 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa chloroformom (3 x 50 ml). Suší sa síranom horečnatým, odstráni sa rozpúšťadlo a potom zvyšný acetanhydrid azeotropickou interakciou s benzénom. Získa sa 2,7 g žiadaného derivátu v podobe žltého prášku.
Výťažok: 74 %. Teplota topenia: 152 °C 1H RMN (CDCb): 2,26 (s, 3H); 4,03 (s, 6H); 6,81 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 6,90 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 8,62 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 8,78 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 10,86 (široké, 1H).
13C RMN (CDCb): 14,15; 44,29; 44,91; 93,65; 94,89; 98,22; 99,96; 129,73; 131,69; 137,16; 138,35; 138,57; 157,42.
4) Príprava 4-acetamidochinolín-5,8-diónu
Do roztoku 5 g (20,3 mmol) 4-acetamido-5,8-dimetoxychinolínu v zmesi acetonitril/voda (50 ml/ 50 ml) sa pridá pri teplote 0 °C 22 g (40,1 mmol) cériumamóniumnitrátu. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu 45 minút, potom sa alkalizuje 500 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Pridá sa 200 ml
PP-1228-01.1I9/Ts/I 29.4.2002 vody a extrahuje sa chloroformom (3 x 500 ml). Po vysušení síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla sa získa 3,4 g žiadaného produktu v podobe žltohnedého prášku, ktorý sa rýchlo použije v nasledujúcom stupni, pretože je nestabilný.
Výťažok: 77 %.
1H RMN (CDCI3): 2,28 (s, 3H); 6,97 (d, 1H, J = 10,4 Hz); 7,08 (d, 1H, J = 10,4 Hz); 8,83 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 8,88 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 11,75 (široké, 1H) 13C RMN (CDCb): 26,00; 114,40; 117,75; 138,41; 139,31; 147,34; 148,60; 155,73; 170,53; 182,96; 189,75.
5) Príprava 6-(acetamido)-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-diónu (CRL 8248)
Do roztoku 4-acetamidochinolín-5,8-diónu (3,4 g, 15,7 mmol) v 270 ml acetonitrilu sa postupne pridá 5 g (17,5 mmol) 4-(2-trifluóracetamidofenyl)-1dimetylamino-1-aza-1,3-butadiénu, 6 ml acetanhydridu a 4,4 g 10 % paládia na uhlí. Reakčná zmes sa udržiava 15 hodín pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný surový produkt čistí okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom (chloroform, potom chloroform/metanol 98:2) za získania prášku, ktorý sa premyje éterom za tepla. Získa sa 80 mg CRL 8248 v podobe hnedého prášku.
Výťažok: 1 %. Teplota topenia: >260 °C
IR (CHCb): 3410; 3277; 1719; 1707; 1702.
MS: m/z 454 (9); 412 (7); 343 (100); 300 (17).
1H RMN (CDCb): 2,23 (s, 3H); 7,25 (dd, 1 H, J = 7,7 a 1,5 Hz); 7,48 (ddd, 1H, J = 7,3,
7,7 a 1,1 Hz); 7,53 (dd, 1H, J = 4,8 Hz); 7,60 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,3 a 1,5 Hz); 7,78 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,93 (s šir., 1H); 8,86 (d, 1H, J = 5,7 Hz); 8,93 (d, 1H, J = 5,7 Hz); 9,08 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
13C RMN (CDCb): 25,20; 115,63 (q, J = 288 Hz); 115,93; 116,66; 126,61; 127,86; 128,75; 129,11; 129,28; 131,31; 131,62; 134,87; 146,17; 146,82; 148,33; 149,60; 154,30; 154,82; 154,94 (q, J = 36 Hz); 170,13; 179,34; 186,80.
Príklad 8
PP-1228-0l.l 19/Ts/I 29.4.2002
8-Hydroxy-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]-chinolín-5,10-dión (CRL 8429)
Do roztoku 5,8-dioxokarbostyrilu (1,04 g, 5,9 mmol) v 500 ml acetonitrilu sa postupne pridá 1,9 g (6,5 mmol) 4-(2-trifluóracetamidofenyl)-1-dimetylamino-1-aza1,3-butadiénu, 2,2 ml acetanhydridu a 1,6 g 10 % paládia na uhlí. Reakčná zmes sa udržiava 15 hodín pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný surový produkt čistí okamžitou chromatografíou na oxide kremičitom (dichlórmetán, potom dichlórmetán/metanol 95:5) za získania 400 mg žltého prášku zlúčeniny CRL 8249 (alebo oxotautoméru v polohe 8). Výťažok: 16 %. Teplota topenia: >260 °C.
IR (CHCI3): 1664, 1685, 1735, 3334, 3401 cm'1.
MS: m/z 413 (33); 344 (17); 301 (100); 177(44).
1H RMN (CDCb): 6,90 (dd, 1H, J = 9,9 Hz); 7,19 (dd, 1H, J = 7,8 a 1,5 Hz); 7,47 (ddd, 1H, J = 7,8, 7,8 a 1,1 Hz); 7,60 (m, 2H); 7,68 (m, 2H); 7,93 (d, 1H, J = 9,9 Hz); 9,09 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
13C RMN (CDCb): 115,56 (q, J = 288 Hz); 126,34; 126,90; 127,08; 128,69; 129,12; 130,89; 134,61; 135,63; 146,85; 148,02; 150,56; 151,70; 152,83; 154,92; 155,57 (q, J = 38 Hz); 161,92; 169,63; 179,50; 181,13.
Príklad 9
8-Metoxy-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2 g]chinolín-5,10-dión (CRL 8455)
Do roztoku 400 mg (0,97 mmol) CRL 8429, rozpusteného v 100 ml chloroformu sa pridajú 2 ml (31,8 mmol) metyljodidu a 500 mg (1,8 mmol) uhličitanu strieborného. Reakčná zmes sa mieša 60 hodín v zatienení pred svetlom. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný produkt čistí okamžitou chromatografíou (dichlórmetán), pričom sa získa 52 mg žltého prášku CRL 8455. Výťažok: 11 %. Teplota topenia: >260 °C.
IR (CHCI3): 1602, 1669, 1701, 1737, 3404 cm'1.
MS: m/z 427 (17); 426 (30); 357 (14); 315 (74); 314 (100); 286 (7); 177 (23).
1H RMN (CDCb): 4,19 (s, 3H); 7,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,20 (dd, 1H, J = 7,3 a 1,1 Hz); 7,44 (dd, 1H, J = 8,1 a 7,0 Hz); 7,53 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 7,57 (ddd, 1H, J = 7,3,
PP-1228-01,119/Ts/l 29.4.2002
7,0 a 1,1 Hz); 7,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,93 (s šír., 1H); 8,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 9,09 (d, 1H, J = 5,0 Hz).
13C RMN (CDCb) 55,06; 115,02; 115,56 (q, J = 276 Hz); 117,80; 125,22; 125,68; 127,80; 128,95; 129,76; 130,94; 131,58; 134,23; 137,53; 147,47; 147,55; 149,65; 154,30; 155,41; (q, J = 38 Hz); 167,73; 179,60; 182,71.
Príklad 10
4-(2-Trifluóracetamidofenyl)-5,10-dioxopyrido[3,2-g]chinolín-7-etylkarboxylát (CRL 8454)
1) Príprava 5,8-dioxochinolín-3-etylkarboxylátu
Do roztoku 1 g (3,83 mmol) 5,8-dimetoxychinolin-3-etylkarboxylátu v zmesi acetonitril/voda (45 ml/ 23 ml) sa pridá pri teplote miestnosti 7,4 g cériumamóniumnitrátu. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu, potom sa acetonitril odparí. Reakčná zmes sa alkalizuje pridaním 17 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Pridá sa 60 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 100 ml). Po vysušení síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla sa získa 0,8 g 5,8-dioxochinolín-3-etylkarboxylátu. Výťažok: 91 %. Teplota topenia: 124 °C.
1H RMN (CDCb): 1,45 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 4,49 (q, 2H, J = 7,3 Hz); 7,13 (d, 1H, J = 10,4 Hz); 7,22 (d, 1H, J = 10,4); 8,99 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 9,58 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
13C RMN (CDCb): 14,22; 62,48; 128,62; 129,86; 135,98; 138,29; 139,33; 149,14; 155,17; 163,44; 182,40; 183,63.
2) Príprava 4-(2-trifluóracetamidofenyl)-5,10-dioxopyrido[3,2-g]chinolín-7-etylkarboxylátu (CRL 8454)
Do roztoku 5,8-dioxochinolín-3-etylkarboxylátu (0,45 g, 1,94 mmol) v 50 ml acetonitrilu sa postupne pridá 0,61 g (2,14 mmol) 4-(2-trifluóracetamidofenyl)-1dimetylamino-1-aza-1,3-butadiénu a 1,4 ml acetanhydridu. Reakčná zmes sa udržiava 24 hodín pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný produkt čistí okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán, potom dichlórmetán/metanol 98:2) na odstránenie východiskových nezreagovaných látok. Po skoncentrovaní ostatných získaných frakcií sa pridá 20 ml chloroformu a 630 mg oxidu manganičitého. Reakčná zmes sa
PP-1228-01,119/Ts/l 29.4.2002 mieša tri hodiny a uskutoční sa druhá filtrácia na oxide kremičitom (dichlórmetán), pričom sa získa CRL 8454 v podobe hnedého prášku (27 mg).
Výťažok: 3 %. Teplota topenia: 124 °C.
IR (CHCI3): 1681, 1709, 1730, 3401 cm'1.
MS: m/z 469 (17); 468 (6); 357 (100); 356 (81); 329 (17); 328 (6).
1H RMN (CDCb): 1,42 (t, 3H, J = 7 Hz); 4,45 (q, 2H, J = 7 Hz); 7,22 (dd, 1 H, J = 7,7 a 1,5 Hz); 7,47 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,7 a 0,8 Hz); 7,61 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,7a 1,5 Hz); 7,63 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,68 (s šir., 1H); 7,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 9,00 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 9,20 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 9,65 (d, 1H, J = 1,9 Hz).
13C RMN (CDCb): 14,11; 62,56; 115,46 (q, J = 287 Hz); 125,73; 127,50; 127,99; 129,01; 129,97 (2); 130,23; 131,27; 131,43; 134,16; 136,91 (2); 148,32; 149,53; 154,88; 155,57 (q, J = 38 Hz); 155,76; 163,11; 179,05; 182,10.
Príklad 11
6-C h lór-4-(2-n itrofenyl) py rid o-[3,2-g]ch i n ol í n-5,10-dión (CRL 8296)
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, ktorý opísal Kitahara a kol. (Tetrahedron 54, str. 8421 až 8432, 1998).
Príklad 12
6-Metoxy-4-(2-nitrofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión (CRL 8243)
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, ktorý opísal Kitahara a kol. (Tetrahedron 54, str. 8421 až 8432, 1998).
Príklad 13
6-Amino-4-(2-nitrofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión (CRL 8300)
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, ktorý opísal Kitahara a kol. (Tetrahedron 54, str. 8421 až 8432, 1998).
PP-1228-01.119<Ts/l 29.4.2002
Príklad 14
8-Hydroxy-4-(2-nitrofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión (CRL 8456)
Do roztoku 5,8-dioxokarbostyrilu (1,5 g, 8,56 mmol) v 300 ml acetonitrilu sa postupne pridá 2,06 g (9,42 mmol) 4-(2-nitrofenyl)-1-dimetylamino-1-aza-1,3butadiénu plus 8,2 ml acetanhydridu. Reakčná zmes sa udržiava 85 hodín pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný surový produkt čistí okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán, potom dichlórmetán/metanol 99:1), pričom sa získa 205 mg žltého prášku CRL 8456 (alebo jeho oxotautoméru v polohe 8).
Výťažok: 7 %. Teplota topenia: >260 °C.
IR(CHCI3): 1666, 1687 cm'1.
MS: m/z 301 (100; M-NO2) 273 (21); 261 (25).
1H RMN (DMSO-d6): 6,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 7,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 7,74 (ddd, 1H, J = 7,7; 6,6 a 0,9 Hz): 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,85 (ddd, 1H, J = 7,7; 6,6 a 0,9 Hz); 8,29 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 9,06 (d, 1H, J = 5,0 Hz).
13C RMN (DMSO-de): 114,02; 114,46; 122,55; 124,12; 125,79; 129,12; 129,82; 130,23; 134,13; 135,53; 146,44; 147,80; 148,05; 153,20; 165,33; 175,50; 180,30 (1 C nepozorovaný).
Príklad 15
8-Metoxy-4-(2-nitrofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión (CRL 8457)
Do 100 mg (0,288 mmol) CRL 8456, rozpusteného v 75 ml chloroformu, sa pridá 1,2 ml (19,27 mmol) metyljodidu a 158 mg (1,8 mmol) uhličitanu strieborného. Zmes sa mieša zatienená voči svetlu 48 hodín pri teplote 50 °C. Po odparení rozpúšťadla sa získaný produkt čistí okamžitou chromatografiou (dichlórmetán), čím sa získa 56 mg CRL 8457 v podobe žltého prášku.
Výťažok: 54 %. Teplota topenia: >260 °C.
IR(CHCI3): 1670, 1701 cm'1.
MS: m/z 361 (2); 315 (42); 314 (100); 286 (32); 257 (7); 188 (15).
PP-I228-0I.119/Ts/l 29.4.2002 1H RMN (CDCI3): 4,21 (s, 3H); 7,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,69 (ddd, 1H, J = 1,5; 8,2 a 7,5 Hz); 7,77 (ddd, 1H, J = 7,5; 8,2 a 1,1 Hz); 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 8,34 (dd, 1H, J = 8,2; 1,1 Hz); 9,14 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
13C RMN (CDCI3): 55,00; 117,62; 124,77; 125,53; 126,64; 128,51; 129,40; 129,85; 133,93; 135,03; 137,64; 146,82; 147,68; 149,25; 149,43; 154,24; 167,63; 179,85; 182,07.
Príklad 16
4-(2-Nitrofenyl)-5,10-dioxopyrido[3,2-g]chinolín-7-etylkarboxylát (CRL 8453)
Do roztoku 5,8-dioxochinolín-3-etylkarboxylátu (0,3 g, 1,29 mmol) v 50 ml acetonitrilu sa postupne pridá 0,33 g, 1,47 mmol 4-(2-nitrofenyl)-1-dimetylamino-1aza-1,3-butadiénu a 1,4 ml acetanhydridu. Reakčná zmes sa udržiava 64 hodín pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný surový produkt čistí okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán plus dichlórmetán/metanol, 98:2), čim sa získa 53 mg CRL 8453 v podobe hnedého prášku.
Výťažok; 10 %. Teplota topenia: produkt sa rozkladá.
IR(CHCI3): 1680, 1706, 1728 cm·1.
MS: m/z 357 (100); 356 (85); 329 (17); 328 (8).
1H RMN (CDCb): 1,41 (t, 3H, J = 7 Hz); 4,44 (q, 2H, J = 7 Hz); 7,28 (dd, 1 H, J = 7,7 a 1,5 Hz); 7,54 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,72 (dd, 1 H, J = 8,0 a 1,5 Hz); 7,80 (ddd, 1H, J = 7,7, 8,0 a 1,5 Hz); 8,37 (dd, 1 H, J = 8,0 a 1,5 Hz); 8,97 (d, 1H, J = 2 Hz); 9,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 9,65 (d, 1H, J = 2 Hz).
13C RMN (CDCb): 14,19; 62,49; 124,91; 127,08; 128,93; 129,74; 129,78; 129,82; 130,23; 134,13; 134,45; 137,05; 146,80; 149,40; 149,85; 149,88; 155,11; 155,99; 163,26; 179,28; 181,96.
Príklad 17
12-Chlórbenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ón (CRL 8242)
PP-1228-01,119/Ts/I 29.4.2002
Suspenzia 100 mg (0,274 mmol) zlúčeniny z príkladu 11 a 200 mg (10 ekvivalentov) práškového zinku v 3 ml ľadovej kyseliny octovej sa mieša 2,5 hodiny pri teplote okolia. Reakčná zmes sa vleje do 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného s prídavkom 4 g cériumamómiumnitrátu: v miešaní zmesi sa pokračuje päť minút, potom sa zmes extrahuje chloroformom (3 x 50 ml). Po vysušení organických fáz síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný zvyšok čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 97:3) sa získa 83 mg žiadanej zlúčeniny v podobe žltých kryštálov.
Výťažok: 95 %. Teplota topenia: >260 °C.
1H RMN (CDCI3): 7,77 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,80 (dd, 1H, J = 8 a 8 Hz); 7,89 (dd, 1H, J = 8 a 8 Hz); 8,25 (d, 1H, J = 8 Hz); 8,51 (d, 1H, J = 8 Hz); 8,61 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 8,84 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 9,28 (d, 1 H, J = 5,6 Hz).
13C RMN (CDCI3): 118,06; 120,19; 129,79; 122,65; 129,42; 129,95; 131,66; 131,77; 132,01; 137,88; 144,71; 145,78; 147,01; 149,77; 150,27; 151,22; 176,83; 179,88.
Príklad 18
12-Nitrobenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ón (CRL 8273)
Udržiava sa 365 mg (0,826 mmol) zlúčeniny z príkladu 3 a 2 ml kyseliny trifluóroctovej v 20 ml dichlórmetánu tri hodiny pri teplote spätného toku. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa zvyšok vyberie do 20 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 20 ml chloroformu a reakčná zmes sa mieša cez noc. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje chloroformom (5 x 20 ml). Po vysušení organických fáz síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný zvyšok čistí okamžitou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého naočkovaného RP8 (metanol/voda 60:40), čím sa získa 135 mg žiadanej zlúčeniny v podobe svetložltooranžových kryštálov.
Výťažok: 50 %. Teplota topenia: >260 °C.
1H RMN (CDCI3): 7,26 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 7,87 (ddd, 1H, J = 8,4 a 8,4 a 1,2 Hz); 7,97 (ddd, 1H, J = 8,4 a 8,4 a 1,2 Hz); 8,23 (dd, 1H, J = 8,4 a 1,2 Hz); 8,64 (dd, 1H, J = 8,4 a 1,2 Hz); 8,67 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 8,79 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 9,39 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
PP-1228-01,119/Ts/I 29.4.2002 13C RMN (CDCI3): 116,47; 116,96; 117,65; 119,76; 121,70; 123,32; 129,31; 129,63; 132,56; 137,88; 142,46; 147,52; 148,85; 151,53; 152,11; 153,68; 167,23; 180,33.
Príklad 19
Benzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ón (CRL 8299)
Udržiava sa 30 mg (0,0756 mmol) zlúčeniny z príkladu 4 a 1 ml kyseliny trifluóroctovej v 2 ml dichlórmetánu tri hodiny pri teplote spätného toku. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa zvyšok vyberie do 2 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 2 ml chloroformu a reakčná zmes sa mieša cez noc. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje chloroformom (5x10 ml). Po vysušení organických fáz síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získa 17 mg žiadanej zlúčeniny v podobe žltých kryštálov.
Výťažok: 80 %. Teplota topenia: >260 °C.
1H RMN (CDCb): 7,94 (dd, 1H, J = 4,4 a 8 Hz); 7,97 (dd, 1H, J = 8,2 a 8,2 Hz); 8,10 (dd, 1H, J = 8,2 a 8,2 Hz); 8,48 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 8,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 8,80 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 9,23 (dd, 1H, J = 1,6 a 4,4 Hz); 9,49 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 9,50 (dd, 1H, J = 1,6 a 8 Hz).
C RMN (CDCI3): 118,06; 119,82; 121,88; 123,02; 128,07; 129,33; 131,44; 131,98; 132,98; 134,17; 138,08; 145,62; 147,27; 147,50; 147,76; 150,46; 153,18; 180,94.
Príklad 20
12-Metoxybenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ón (CRL 8276)
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, ktorý opísal Kitahara a kol. (Tetrahedron 54, str. 8421 až 8432, 1998).
Príklad 21
Trifluóracetát 12-brómbenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ónu (CRL 8259)
Udržiava sa 200 mg (0,42 mmol) zlúčeniny z príkladu 2 a tri kvapky kyseliny trifluóroctovej v 50 ml dichlórmetánu 30 minút pri teplote spätného toku. Po odparení
PP-1228-01,119/Ts/l 29.4.2002 rozpúšťadla na rotačnej odparke sa zvyšok čistí okamžitou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého naočkovaného RP8 (metanol/voda 50:50), čím sa získa 130 mg CRL 8259 v podobe oranžových kryštálov. Výťažok: 65 %.
1H RMN (DMSO-d6): 6,66 (m, 1H); 7,35 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,43 (m, 2H); 7,51 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,54 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 7,97 (m, 1H); 8,99 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 10,9 (s, 1H).
13C (DMSO-de): 115,66 (q, J = 287,1 Hz); 118,30; 124,28; 126,48; 127,36; 128,53; 128,71; 129,31; 131,38; 131,49; 135,91; 147,11; 147,40; 152,83; 154,88 (q, J = 36,6 Hz); 178,87 (4 C nepozorované)
Príklad 22
Trífluóracetát 12-nitrobenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ónu (CRL 8258)
Rozpustí sa 150 mg (0,34 mmol) zlúčeniny z príkladu 3 a 8 kvapiek kyseliny trifluóroctovej v 10 ml dichlórmetánu a zmes sa udržiava tri hodiny pri teplote spätného toku. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa zvyšok čistí okamžitou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého naočkovaného RP8 (metanol/voda 60:40), čím sa získa 123 mg CRL 8258 v podobe tmavožltooranžových kryštálov.
Výťažok: 82 %. Teplota topenia: >260 °C.
1H RMN (DMSO-d6): 6,65 (m, 1 H); 7,47 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,20 (m, 2H); 7,54 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,57 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 8,00 (m, 1H); 9,02 (d, 1H, 4,8 Hz); 10,90 (s, 1H).
13C RMN (DMSO-de): 115,66 (q, J = 287 Hz); 118,27; 122,18; 122,24; 126,48; 127,36; 128,53; 128,71; 129,31; 131,40; 131,47; 135,91; 147,13; 147,38; 152,85; 154,88 (q, J = 36,6 Hz); 178,85 (3 C: nepozorované)
Príklad 23
12-Dimetylaminobenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ón (CRL 8427)
Spôsobom opísaným v príklade 6 sa získa 40 mg CRL 8427 v podobe červeného prášku. Výťažok: 11 %. Teplota topenia: 238 °C.
MS: m/z 326 (44); 311 (100); 254 (14).
PP-l 228-01,119/Ts/l 29.4.2002 1H RMN (CDCI3): 3,10 (s, 6H); 7,10 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 7,73 (dd, 1H, J = 6,8 a 6,8 Hz); 7,87 (dd, 1 H, J = 6,8 a 6,8 Hz); 8,22 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 8,54 (m, 2H); 8,59 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 9,26 (d, 1 H, J = 5,2 Hz).
13C RMN (CDCb): 44,07; 113,72; 117,93; 119,68; 120,41; 122,89; 128,44; 130,47; 131,74; 137,82; 145,29; 146,53; 149,38; 150,06; 150,32; 151,18; 156,85; 181,72 (1C nepozorované)
Príklad 24
10-Hydroxybenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ón (CRL 8432)
Do 180 mg (0,44 mmol) CRL 8429 (príklad 8), rozpusteného v 70 ml acetonitrilu, sa pridá 22 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša cez noc. Po neutralizácii kyselinou octovou sa oddelí organická fáza a vodná fáza sa extrahuje zmesou chloroform/metanol 95:5 (3 x 50 ml). Po vysušení síranom horečnatým a odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získa 110 mg fialového prášku CRL 8432 (alebo jeho oxotautoméru v polohe 10).
Výťažok; 85 %. Teplota topenia: >260 °C.
IR (KBr): 1664, 1608 cm'1.
MS: m/z 299 (100); 298 (66); 271 (17); 270 (13); 243 (39); 242 (29).
1H RMN (DMSO-de): 6,91 (d, 1H, J = 9,2 Hz); 7,84 (d, 1 H, J = 7,8 a 8,8 Hz); 7,97 (dd, 1H, J = 7,8 a 7,8 Hz); 8,21 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,71 (d, 1H, J = 9,2 Hz); 8,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 9,04 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 9,27 (d, 1H, J = 5,5 Hz).
Príklad 25
10-Metoxybenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ón (CRL 8452)
Zmes CRL 8457 (príklad 15, 52 mg, 0,14 mmol) a 10 % paládia na uhlí (50 mg) v 30 ml metanolu sa hydrogenuje pri tlaku okolia. Reakčná zmes sa udržiava 30 minút v prostredí vodíka. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný surový produkt čistí okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán), čím sa získa CRL 8452 v podobe žltého prášku (10 mg).
Výťažok; 22 %. Teplota topenia; >260 °C.
PP-1228-01,119/Ts/l 29.4.2002
MS: m/z 313 (35); 312 (100); 283 (52); 282 (98); 254 (22).
1H RMN (CDCI3): 4.22 (s, 3H); 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,75 (ddd, 1H, J = 8,1; 8,1 a
1.1 Hz); 7,88 (ddd, 1H, J = 8,1; 8,1 a 1,1 Hz); 8,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,54 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 8,58 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 9,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 9,29 (d, 1H, 5,5 Hz).
13C RMN (CDCb): 52,77; 116,70; 117,05; 118,95; 120,91; 122,27; 127,21; 128,08; 130,52; 131,12; 135,99; 137,19; 145,09; 145,48; 146,81; 147,38; 149,62; 165,29; 180,04.
Príklad 26
8-Oxobenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-11-etylkarboxylát (CRL 8447)
Zmes CRL 8453 (60 mg, 0,15 mmol) a 10 % paládia na uhlí (48 mg) v 10 ml metanolu sa hydrogenuje pri tlaku okolia. Reakčná zmes sa udržiava 30 minút v prostredí vodíka. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný surový produkt čistí okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán/metanol 98:2), čím sa získa CRL 8447 v podobe žltého prášku (33 mg).
Výťažok: 63 %. Teplota topenia: >260 °C.
IR(CHCb): 1693, 1726 cm’1.
MS: m/z 355 (100).
1H RMN (CDCb): 1.53 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 4,57 (q, 2H, J = 7,3 Hz); 7,86 (ddd, 1H, J = 8,0, 8,0 a 1,1 Hz); 7,99 (ddd, 1H, J = 8,0, 8,4 a 1,1 Hz); 8,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 8,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 8,70 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 9,37 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 9,59 (d, 1H, J =
2.2 Hz); 9,90 (d, 1H, 2,2 Hz).
13C RMN (CDCb): 13,01; 60,97; 116,85; 118,69; 120,56; 121,68; 128,30; 128,49; 130,31; 130,79; 131,29; 134,52; 136,82; 144,27; 145,31; 145,83; 148,13; 149,29; 151,91; 162,90; 178,99.
Výsledky farmakologických štúdií ukazujú cytotoxické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I a II i maximálne tolerované dávky.
1) Stanovenie maximálnej tolerovanej dávky (DMT)
PP-1228-01.119/Ts/l 29.4.2002
Maximálne tolerovaná dávka sa vyhodnocuje na myšiach B6D2F1/Jico, ktoré sú staré 4 až 6 týždňov. Zlúčeniny sa podávajú intraperitoneálne po zvyšujúcich sa dávkach od 2,5 do 160 mg/kg. Hodnota DMT (vyjadrená v mg/kg) sa stanoví sledovaním hodnoty prežitia zvierat po 14 dňoch od podania jednej dávky testovanej zlúčeniny. Sledujú sa tiež hmotnostné prírastky zvierat v priebehu testovaného časového úseku. Výsledky stanovenia maximálnej tolerovanej dávky (DMT) sú v tabuľke
Tabuľka I
Zlúčenina CRL | DMT mg/kg |
CRL 8348 (Meridin) | >160 |
Cystodamín | >160 |
CRL 8276 (príklad 20) | 80 |
CRL 8299 (príklad 19) | 80 |
CRL 8243 (príklad 12) | >160 |
CRL 8296 (príklad 11) | 80 |
CRL 8300 (príklad 13) | 80 |
CRL 8275 (príklad 5) | 80 |
CRL 8277 (príklad 4) | >40 |
CRL 8242 (príklad 17) | >160 |
CRL 8250 (príklad 1) | 20 |
CRL 8258 (príklad 22) | 40 |
CRL 8273 (príklad 18) | >80 |
CRL 8259 (príklad 21) | 40 |
CRL 8267 (príklad 3) | 20 |
CRL 8426 (príklad 6) | >160 |
CRL 8428 (príklad 7) | >160 |
CRL 8427 (príklad 23) | >160 |
CRL 8429 (príklad 8) | 40 |
CRL 8432 (príklad 24) | >160 |
PP-1228-01,119/Ts/I 29.4.2002
2) Cytotoxická aktivita na nádorové bunkové línie v kultúre
Vplyv zlúčenín všeobecného vzorca I a II na neoplasické bunky sa vyhodnocuje kolorimetrickým testom MTT. Princíp testu MTT spočíva v mitochondriálnej redukcii živými, metabolický aktívnymi bunkami 3-(4,5dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazóliumbromidu (MTT) žltej farby na formazán farby modrej. Množstvo takto získaného formazánu je priamo úmerné množstvu živých buniek obsiahnutých v kultivačných jamkách. Toto množstvo formazánu sa meria spektrofotometrom.
Bunkové línie sa udržujú v jednovrstvovej kultúre pri teplote 37 °C v kultivačných, zátkou uzavretých fľaštičkách, obsahujúcich zásadité prostredie MEM25MM HEPES (Minimum Esential Médium). Do tohto prostredia, upraveného na rast rôznych buniek cicavcov diploidných alebo primárnych, sa pridá:
- 5 % SVF (teľacie zárodočné sérum) čistené pri teplote 56 °C počas 1 hodiny,
- 0,6 mg/ml L-glutamínu,
- 200 lU/ml penicilínu,
- 200 mg/ml streptomycínu,
- 0,1 mg/ml gentamicínu.
Od American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD USA) sa získa 12 línií ľudských rakovinových buniek. Tými sú
- U-373MG (code ATCC: HTB-17) a U-87MG (code ATCC: HTB-14), čo sú 2 glioblastómy,
- SW1088 (code ATCC: HTB-12), čo je astrocytóm,
- A549 (code ATCC: CCL-185) a A-427 (code ATCC: HTB-53, čo sú dve nemalé bunky rakoviny pľúc,
- HCT-15 (code ATCC: CCL-225) a LoVo (code ATCC: CCL-229), čo sú dve kolorektálne rakovinové bunky,
- T-47D (code ATCC: HTB-133) a MCF7 (code ATCC: HTB-22), čo sú dve bunky rakoviny prsníka,
- J82 (code ATCC: HTB-1) a T24 (code ATCC: HTB-4), čo sú dve bunky rakoviny močového mechúra,
PP-I228-0I.119/Ts/I 29.4.2002
- PC-3 (code ATCC: CRL-1435), čo je bunka rakoviny prostaty.
Plán testov: 100 pl bunkovej suspenzie obsahujúcej 20 000 až 50 000 (podľa použitého bunkového typu) buniek/ml sa naočkuje na 96-jamkové titračné doštičky s plochými jamkami na inkubáciu pri teplote 37 °C v prostredí 5 % oxidu uhličitého a so 70 % vlhkosťou. Po 24-hodinovej inkubácii sa kultivačné prostredie nahradí 110 μΙ čerstvého prostredia, obsahujúceho buď rôzne testované zlúčeniny s koncentráciou 10‘5 až 10'1° M, alebo rozpúšťadlo slúžiace na uvedenie testovaných produktov do roztoku (kontrolná vzorka). Po 72 hodinách inkubácie pri uvedených podmienkach sa kultivačné prostredie nahradí 100 μΙ žltkavého roztoku MTT rozpusteného na dosiahnutie 1 mg/ml v RPMI 1640. Mikrodoštičky sa znova inkubujú tri hodiny pri teplote 37 °C, potom sa 10 minút odstreďujú pri 400 g. Žltkavý roztok MTT sa eliminuje a modré kryštály formazánu, vytvorené na hladine buniek, sa rozpustia v 100 μΙ DMSO. Mikrodoštičky sa podrobia 5 minút miešaniu. Intenzita modrého zafarbenia, pochádzajúceho z transformácie produktu MTT žltého na modrý formazán ešte žijúcimi bunkami, sa podľa skúsenosti kvantifikuje spektrometricky prístrojom DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM na dlhých vlnách 570 nm a 630 nm zodpovedajúcich vlnovým dĺžkam maximálnej absorbacie formazánu a šumu pozadia. Integrovaná logika spektrometra vypočíta stredné hodnoty optickej hustoty podľa hodnôt odchýlok od štandardu (Dev. Std.) a stredné chyby proti priemeru (ESM).
Inhibičná aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I a II na bunkový rast rôznych bunkových nádorových línií sa porovnáva s aktivitou prírodného produktu meridin (CRL 8348). Súbor zlúčenín všeobecného vzorca I a II vykazuje významnú inhibičnú aktivitu proliferácie buniek 12 ľudských nádorových línií:
U-87MG, U-373MG, SW 1088, T24, J82, HCT-15, LoVo, MCF 7, T-47D, A549, A-427 a PC-3 s 50 % inhibičnou koncentráciou (ICso), ktorá je 10'6 M až 101° M, podľa zloženia a podľa testovaných nádorových línií. Ako príklad sú v nasledujúcej tabuľke II uvedené hodnoty koncentrácií obsahujúce získané IC50 na rôznych bunkových líniách.
PP-1228-01,119/Ts/I 29.4.2002
Tabuľka II
Bunkové línie | Zlúčeniny (koncentrácia M) | ||||
CRL 8348 (Meridin) | CRL 8276 | CRL 8299 | CRL 8275 | CRL 8277 | |
U-87MG | [10 b, 10 '] ’ | <10’1° | <10'1° | <10’1° | [10y, 10‘lu] |
U-373MG | W' | <10’1° | [W9, 10'lu] | <10’1° | [10°. 10’9j |
SW1088 | [10’b, 10‘b] | [10', 10‘a] | [W', 10’a] | [W', 10’8] | [10·', 10’a] |
T24 | [10z, 10’a] | [10’a, 10‘9] | <10‘1° | [10’a, 10’ή | [w', 10ή |
J28 | [10b, 10’b] | [wa, io’lDT | [10’ri, 10'a] | [10'9, 10‘lu] | [W', 10“] |
HCT-15 | [10'b 10~'] | [10’a, 10’9] | [10-8, 10a] | [W8, 10’9] | [10‘8, 10y] |
LoVo | [10'z, 10“] | [10’a, 10’1u] | [10·', 10'a] | [10’9, 1010] | [10’a, 10'9] |
MCF7 | [10’', 10'a] | <10’1° | [10’a, 10w] | [10'a, 10lu] | [10°, 10'y] |
T-47D | [W', 10'a] | [W', 10'a] | 10’a | [W', 10’a] | [W', 10’a] |
A549 | [10'', 10‘aj | “flot 10’w] | [W', 10'a] | <10’1° | [10’a, 10’y] ’ |
A-427 | [10'tí, 10’z] | [10'a, 10'9] | [10’a, 10lu] | [10‘8, 10‘y] | [W', 10'8] |
PC-3 | [10Λ ίο-'] | [W', W8] | [10·', 10'a] | [W', 10’8] ’ | [W', 10'8] |
V tabuľke III sú výsledky stredných IC50 (v nM) (vypočítaných z cytotoxickej aktivity v prípade 12 študovaných nádorových línií) a pomery DMR/IC50 (pomery sú vypočítané, pričom pomery DMT a IC50 sú vyjadrené bezrozmernými číslami.
Tabuľka III
Zlúčenina CRL | IC50 (nM) | DMT/IC50 | DMT/IC50* |
CRL 8348 (Meridin) | 170,0 | 0,94 | 1,0 |
Cystodamín | 100,0 | 1,60 | 1,7 |
CRL 8276 (príklad 20) | 2,1 | 38,10 | 40,5 |
CRL 8299 (príklad 19) | 2,2 | 36,40 | 38,7 |
CRL 8275 (príklad 5) | 2,3 | 34,80 | 37,0 |
CRL 8277 (príklad 4) | 12,5 | 6,40 | 6,8 |
* pomer DMT/IC50 rôznych zlúčenín je stanovený voči referenčnému pomeru 1 pre meridin
ΡΡ-1228Ό1.119/Ts/I 29.4.2002
Opísané zlúčeniny vykazujú na modeloch bunkových nádorových línií hodnoty IC50 (nM) nižšie alebo rovnaké ako zlúčeniny prírodné (meridin a cystodamín). Ich maximálne tolerované dávky sa blížia dávkam meridinu a cystodamínu. Pretože je ich IC50 mierne nižšie ako pri produktoch prírodných, sú pomery cytotoxická tolerancia/aktivita zlúčenín uvedených ako príklad podľa vynálezu, mierne vyššie ako pri meridine a cystodamíne, ako to ukazuje tabuľka III. Zlúčeniny je možné teda používať ako protinádorové liečivá pre ich cytotoxické vlastnosti pri tkanivových koncentráciách vyšších ako pri prírodnom meridine a cystodamíne. Vyznačujú sa tiež lepšou terapeutickou použiteľnosťou.
Pre svoje cytotoxické vlastnosti sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I a II prípadne vo forme svojich solí alebo solvátov farmaceutický znášanlivé a môžu slúžiť ako účinné látky liečiv.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a II sa obyčajne podávajú v dávkovacích jednotkách stanovených podľa m2 povrchu tela alebo podľa telesnej hmotnosti v kg. Výhodne sú dávkovacie jednotky podávané v podobe farmaceutických prostriedkov, v ktorých je účinná látka zmiešaná s aspoň jedným farmaceutickým excipientom. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a II sa môžu použiť podľa rakovinovej patológie liečeného pacienta v dávkach 0,05 až 350 mg/m2 povrch tela, výhodnejšie v dávkach 0,5 až 50 mg/m2 a deň na liečbu v jej ostrej fáze v závislosti od cyklov každej kúry. Na liečenie sa použijú výhodne zlúčeniny všeobecného vzorca I a II v dávkach 0,05 až 25 mg/m2/deň, výhodnejšie 0,1 až 1,5 mg/m2/deň podľa počtu cyklov liečebnej kúry.
Vo farmakologických prostriedkoch podľa vynálezu na orálne alebo intravenózne podávanie môžu byť účinné látky podávané v jednotkovej forme podania, v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi prijateľnými pri liečbe ľudí. Jednotková forma podávania zahrňuje formy orálnou cestou, ako sú tablety prípadne deliteľné, alebo želatínové kapsuly, implantáty a formy na intravenózne podávanie.
Na parenterálne podanie (intravenóznou perfúziou konštantnou dávkou) sa použijú sterilné vodné suspenzie, soľankové izotonické sterilné roztoky alebo roztoky sterilné a injektovateľné, ktoré obsahujú dispergačné a/alebo solubilizačné farmaceutický kompatibilné činidlá, napríklad propylénglykol alebo polyetylénglykol.
PP-1228-01,119/Ts/I 29.4.2002
Na prípravu injektovateľného vodného roztoku na intravenózne podávanie počas 1 až 24 hodín je možné použiť ako korozpúšťadlo napríklad alkohol, ako je etanol, glykol ako je polyetylénglykol alebo propylénglykol a tenzioaktívne hydrofilné činidlo, ako je TweenR 80.
Ak sa pripravuje prostriedok v pevnej forme, ako tablety, je možné pridať účinnú látku pripadne rozdrvenú, zmäkčovadlo, ako je laurysulfát sodný a všetko zmiešať s farmaceutickým nosičom, ako je oxid kremičitý, želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma alebo ich analógy. Tablety je možné doplniť sacharózou, rôznymi polymérmi alebo inými vhodnými látkami napríklad dodávajúcimi predlžujúci alebo oneskorený účinok alebo uvoľňujúcimi kontinuálne stanovené množstvo účinnej látky.
V prípade želatínových kapsúl sa zmieša účinná látka s riedidlom, ako je glykol alebo ester glycerolu na vnesenie získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých kapsúl.
Účinná látka môže byť formulovaná tiež vo forme mikrokapsúl alebo mikroguľôčok, prípadne s jedným alebo s niekoľkými nosičmi alebo prísadami.
Účinná látka môže byť obsiahnutá tiež vo forme komplexu s cyklodextrínom, ako je napríklad s α-, β- alebo gama-cyklodextrín, 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrín alebo metyl-P-cyklodextrín.
Pre cytotoxickú aktivitu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I používajú na liečenie väčšiny pevných nádorov, hlavne na liečenie mozgových nádorov, rakoviny pľúc, nádorov vaječníkov a prsníkov, rakoviny maternice, kolorektálnej rakoviny, rakoviny prostaty a nádorov semenníkov.
Priemyselná využiteľnosť
Cytotoxické zlúčeniny na výrobu protinádorových farmaceutických prostriedkov na liečenie väčšiny pevných nádorov.
PP-1228-01.119/Ts/l 29.4.2002
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II (I) (II) kde znamenáR1, R3, R4, R5 a R6 atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, skupinu -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR',-ch2-n-coor , -CH2-N-COOR,CH2-COOR' CH2-Ar-NH2, -NHR, -N(R)2, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NHCOR, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,R a R'skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,Ar skupinu arylovú so 6 až 14 atómami uhlíka,R2 nitroskupinu alebo skupinu -NHCOCF3, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R1 hydroxylovú skupinu alebo skupinu -NH2 a R3, R4, R5 a R6 atóm vodíka, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
- 2. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, kde znamenáPP-1228-01.119/Ts/I 29.4.2002R1, R3, R4 atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, skupinu -CHO, -OR, COOH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR', -NH2, -NHR, -N(R)2, -NH-CH2-CH2N(CH3)2, -NHCOR, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,R2 nitroskupinu alebo skupinu -NHCOCF3, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny zo súboru zahrňujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde znamená R1 atóm vodíka, metoxyskupinu alebo skupinu -N(CH3)2 a zlúčeninu všeobecného vzorca II, kde znamená R1 atóm vodíka, metoxyskupinu, skupinu -N(CH3)2 alebo -NHCOCH3 a R2 skupinu -NHCOCF3, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny zo súboru zahrňujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde znamená R3 skupinu -COOEt a zlúčeninu všeobecného vzorca II, kde znamená R3 skupinu -COOEt a R2 skupinu -NHCOCF3 alebo nitroskupinu, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny zo súboru zahrňujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde znamená R4 metoxyskupinu a zlúčeninu všeobecného vzorca II, kde znamená R4 metoxyskupinu a R2 skupinu -NHCOCF3 alebo nitroskupinu, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
- 6. Zlúčeniny zo súboru zahrňujúceho4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-1,10-dión,6-metoxy-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dÍón,6-(dimetylamino)-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión6-(acetamido)-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión,PP-1228-01,119/Ts/I 29.4.20028-metoxy-4-(2-trifluóracetamidofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión,4-(2-trifluóracetamidofenyl)-5,10-dioxopyrido[3,2-g]chinolín-7-etylkarboxylát,8-metoxy-4-(2-nitrofenyl)pyrido[3,2-g]chinolín-5,10-dión,4-(2-nitrofenyl)-5,10-dioxopyrido[3,2-g]chinolín-7-etylkarboxylát) benzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ón,12-dimetylaminobenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ón,10-hydroxybenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ón,10- metoxybenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ón,11- etylbenzo[b]pyrido[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-8-ón, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
- 7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II (D (II) kde znamenáR1, R3, R4, R5 a R6 atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, skupinu -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR',-CH2-N-COOR , -CH2-N-COOR,I ICH2-COOR' CH2-Ar-NH2, -NHR, -N(R)2i -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NHCOR, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,R a R'skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,PP-1228-01,119/Ts/l 29.4.2002Ar skupinu arylovú so 6 až 14 atómami uhlíka,R2 nitroskupinu alebo skupinu -NHCOCF3, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R1 hydroxylovú skupinu alebo skupinu -NH2 a R3, R4, R5 a R6 atóm vodíka, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami na výrobu protinádorových liečiv.
- 8. Spôsob ošetrovania pacientov s nádorovým ochorením, vyznačujúci sa tým, že sa im podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ll (D (II) kde znamenáR1, R3, R4, R5 a R6 atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, skupinu -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR',-CH2-N-COORICH2-COOR'-CH2-N-COOR,CH2-Ar-NH2l -NHR, -N(R)2, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2,-NHCOR, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,R a R'skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,Ar skupinu arylovú so 6 až 14 atómami uhlíka,R2 nitroskupinu alebo skupinu -NHCOCF3, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R1 hydroxylovú skupinu alebo skupinu -NH2 a R3, R4, R5 a R6 atóm vodíka, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9903390A FR2790954B1 (fr) | 1999-03-18 | 1999-03-18 | Composition pharmaceutique a base de composes polyaromatiques |
PCT/FR2000/000672 WO2000055160A1 (fr) | 1999-03-18 | 2000-03-17 | Composition pharmaceutique a base de composes polyaromatiques |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK12282001A3 true SK12282001A3 (sk) | 2002-08-06 |
Family
ID=9543359
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1228-2001A SK12282001A3 (sk) | 1999-03-18 | 2000-03-17 | Farmaceutický prostriedok na báze polyaromatických zlúčenín |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6583150B1 (sk) |
EP (1) | EP1161432A1 (sk) |
JP (1) | JP2002539212A (sk) |
KR (1) | KR20020001778A (sk) |
CN (1) | CN1344269A (sk) |
AU (1) | AU778375B2 (sk) |
BR (1) | BR0009113A (sk) |
CA (1) | CA2361810A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20013348A3 (sk) |
FR (1) | FR2790954B1 (sk) |
HU (1) | HUP0200408A3 (sk) |
IL (1) | IL145127A0 (sk) |
NO (1) | NO20014450L (sk) |
NZ (1) | NZ513853A (sk) |
PL (1) | PL350899A1 (sk) |
SK (1) | SK12282001A3 (sk) |
WO (1) | WO2000055160A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200107074B (sk) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2797443B1 (fr) * | 1999-08-13 | 2003-10-31 | Lafon Labor | Procede de prepartion de quinoleine-5,8-diones |
US20180303807A1 (en) * | 2015-10-01 | 2018-10-25 | John Katzenellenbogen | Androgen receptor ligands |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB695752A (en) | 1950-06-15 | 1953-08-19 | Borg Warner | Improvements in or relating to rotary pumps and bushings for rotary pumps |
US5182287A (en) * | 1989-11-03 | 1993-01-26 | Harbor Branch Oceanographic | Bioactive heterocycle alkaloids and methods of use |
ES2088822B1 (es) * | 1994-02-24 | 1997-08-01 | Univ Madrid Complutense | Nuevos derivados antraquinonicos con actividad antitumoral y sus aplicaciones. |
GB9708751D0 (en) * | 1997-04-29 | 1997-06-25 | Univ Madrid Complutense | New cytotoxic analogues of marine natural products derivatives of the pyrido (2,3,4-K1) acridine ring systems |
GB9810998D0 (en) | 1998-05-21 | 1998-07-22 | Univ Madrid Complutense | Antitumour 1,5-diazaanthraquinones |
-
1999
- 1999-03-18 FR FR9903390A patent/FR2790954B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-17 CN CN00805193A patent/CN1344269A/zh active Pending
- 2000-03-17 BR BR0009113-8A patent/BR0009113A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 AU AU34374/00A patent/AU778375B2/en not_active Ceased
- 2000-03-17 WO PCT/FR2000/000672 patent/WO2000055160A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2000-03-17 CZ CZ20013348A patent/CZ20013348A3/cs unknown
- 2000-03-17 JP JP2000605589A patent/JP2002539212A/ja active Pending
- 2000-03-17 PL PL00350899A patent/PL350899A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-17 HU HU0200408A patent/HUP0200408A3/hu unknown
- 2000-03-17 SK SK1228-2001A patent/SK12282001A3/sk unknown
- 2000-03-17 IL IL14512700A patent/IL145127A0/xx unknown
- 2000-03-17 EP EP00912716A patent/EP1161432A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-03-17 CA CA002361810A patent/CA2361810A1/fr not_active Abandoned
- 2000-03-17 US US09/936,842 patent/US6583150B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-17 NZ NZ513853A patent/NZ513853A/en unknown
- 2000-03-17 KR KR1020017011824A patent/KR20020001778A/ko not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-08-27 ZA ZA200107074A patent/ZA200107074B/xx unknown
- 2001-09-13 NO NO20014450A patent/NO20014450L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0200408A2 (hu) | 2002-07-29 |
ZA200107074B (en) | 2002-08-27 |
NZ513853A (en) | 2001-09-28 |
AU3437400A (en) | 2000-10-04 |
FR2790954B1 (fr) | 2003-08-08 |
US6583150B1 (en) | 2003-06-24 |
CA2361810A1 (fr) | 2000-09-21 |
NO20014450L (no) | 2001-11-16 |
JP2002539212A (ja) | 2002-11-19 |
KR20020001778A (ko) | 2002-01-09 |
CN1344269A (zh) | 2002-04-10 |
IL145127A0 (en) | 2002-06-30 |
WO2000055160A1 (fr) | 2000-09-21 |
AU778375B2 (en) | 2004-12-02 |
HUP0200408A3 (en) | 2003-03-28 |
BR0009113A (pt) | 2001-12-18 |
FR2790954A1 (fr) | 2000-09-22 |
NO20014450D0 (no) | 2001-09-13 |
PL350899A1 (en) | 2003-02-10 |
EP1161432A1 (fr) | 2001-12-12 |
CZ20013348A3 (cs) | 2002-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Deady et al. | Synthesis and antitumor properties of N-[2-(dimethylamino) ethyl] carboxamide derivatives of fused tetracyclic quinolines and quinoxalines: a new class of putative topoisomerase inhibitors | |
KR20160039203A (ko) | Mek의 억제제로서의 화합물 및 조성물 | |
JP2001515481A (ja) | 2−アリール−ナフチリジン−4−オン類を使用する腫瘍の治療方法 | |
Lindsay et al. | Structural studies of cytotoxic marine alkaloids: Synthesis of novel ring-E analogues of ascididemin and their in vitro and in vivo biological evaluation | |
SK12282001A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok na báze polyaromatických zlúčenín | |
Mbala et al. | Investigation towards an efficient synthesis of benzo [g] isoquinoline-1, 5, 10 (2H)-triones | |
US6809096B1 (en) | Phenanthroline-7-one derivatives and their therapeutic uses | |
SK1662002A3 (en) | Ascididemin derivative, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
MXPA01009322A (en) | Pharmaceutical composition based on polyaromatic compounds | |
CN113651815B (zh) | Eudistomins Y类化合物及其制备方法和耐药逆转剂的应用 | |
KR102421065B1 (ko) | 새로운 퀴논-인돌리진 하이브리드 유도체 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
JPH06505244A (ja) | アザ−およびジアザ−アントラセンジオン誘導体の抗腫瘍剤としての窒素酸化物 | |
EP1789422A1 (en) | Anti-inflammatory compounds | |
FR2797445A1 (fr) | Derives d'ascididemine et leurs applications therapeutiques | |
JP2004529919A (ja) | Mrp1を阻害するための化合物および方法 |