EP1161432A1 - Composition pharmaceutique a base de composes polyaromatiques - Google Patents

Composition pharmaceutique a base de composes polyaromatiques

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EP1161432A1
EP1161432A1 EP00912716A EP00912716A EP1161432A1 EP 1161432 A1 EP1161432 A1 EP 1161432A1 EP 00912716 A EP00912716 A EP 00912716A EP 00912716 A EP00912716 A EP 00912716A EP 1161432 A1 EP1161432 A1 EP 1161432A1
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EP
European Patent Office
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compounds
chosen
pyrido
formula
quinoline
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00912716A
Other languages
German (de)
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Inventor
Evelyne Deflourne
Nathalie Les Nouvelles BONTEMPS-SUBIELOS
Francis Darro
Jean Bastide
Robert Kiss
Armand Frydman
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Cephalon France SAS
Original Assignee
Laboratoire L Lafon SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire L Lafon SA filed Critical Laboratoire L Lafon SA
Publication of EP1161432A1 publication Critical patent/EP1161432A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions based on polyaromatic compounds useful in particular as anti-tumor drugs.
  • cytotoxic treatments used to reduce the size of cancerous tumors, contain the development of the tumor process or, in too few cases still, suppress the clumps of cancer cells and the risk of metastases, combine chemicals d recent introduction with others that have been used for several decades.
  • 5-fluorouracil 5- FU
  • irinotecan or topotecan the specific inhibitors of topoisomerase I
  • the therapeutic arsenal available to treat colorectal tumors will also be enriched with the availability of oxaliplatin, new "donors" in situ of 5-FU or selective inhibitors of thymidylate synthetase.
  • This coexistence is not limited to the treatment of colorectal cancers since, also, chemotherapy of breast, ovarian and lung cancers now largely calls upon the family of taxane derivatives (paclitaxel, docetaxel).
  • the need for more effective and better tolerated treatments, thus improving the survival and quality of life of patients is imperative since, always taking the example of colorectal tumors, it has been estimated (SL Parker, T. Tong, S Bolden et al., CA Cancer J.
  • ecteinascidin-743 is the subject of extensive pre-clinical work (E. Igbicka et al, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 130 p.34), as well as clinical trials intended for define its therapeutic potential as an anticancer drug (A. Bo man et al, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 452 p.1 18; MNillanova-Calero et al, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 453 p.1 18 ; M .X. Hillebrand et al, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 455 p.1 19; E.
  • meridine a natural alkaloid extracted from sea squirt Amphicarpa meridiana or from marine sponge Corticum sp.
  • Meridine was isolated by Schmitz et al. (J. Org. Chem. 1991; 56: 804-808) then described for its antiproliferative properties on a murine leukemia model (P388) and antifungals in patent US-A-5,182,287 (Gunawardana et al. Of January 23, 1993 ). Its antifungal properties have been described by McCarthy et al. (J. of Nat.
  • cystodamine a pentacyclic alkaloid isolated from Ascidian Cystodytes dellechiajei by Bontemps et al. (Tetrahedron lett, 1994; 35: 7023-7026) which has activity on human leukemia lymphoblasts.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound chosen from the compounds of formula:
  • R, R 3 , R., R- and R are chosen from hydrogen, halogens, hydroxy groups, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR ',
  • R and R ′ being chosen from C 1 -C 6 alkyl groups and Ar being a C 6 -C 14 aryl group,
  • R2 is chosen from the nitro and -NHCOCF3 groups, and the addition salts of these compounds with pharmaceutically acceptable acids.
  • a more particular subject of the present invention is the compounds chosen from the compounds of formula I and of formula II in which: R], R3, R4, are chosen from hydrogen, halogens, hydroxy, -CHO, -OR,
  • R2 is chosen from the nitro and -NHCOCF3 groups, and the addition salts of these compounds with pharmaceutically acceptable acids.
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound chosen from the compounds of formula I in which R] is chosen from hydrogen and methoxy groups, -N (CH 3 ) 2 and the compounds of formula II in which R ⁇ is chosen from hydrogen and methoxy groups, N (CH 3 ) : and -NHCOCH, and R2 is the group - NHCOCF3 and the addition salts of these compounds with pharmaceutically acceptable acids.
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound chosen from the compounds of formula I in which R 3 is a group -COOEt and the compounds of formula II in which R 3 is a group -COOEt and R 2 is chosen from the groups -NHCOCF 3 and -NO 2 and the addition salts of these compounds with pharmaceutically acceptable acids.
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound chosen from the compounds of formula I in which R 4 is a methoxy group and the compounds of formula II in which R 4 is a group methoxy and R 2 is chosen from the groups -MHCOCF 3 and -N0 2 and the addition salts of these compounds with pharmaceutically acceptable acids.
  • addition salts with pharmaceutically acceptable acids designate the salts which give the biological properties of the free bases, without having an undesirable effect.
  • These salts can be in particular those formed with mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; acidic metal salts, such as disodium orthophosphate and monopotassium sulfate, and organic acids.
  • the compounds of formulas I and II are obtained according to the general reaction scheme described by Kitahara et al. (Chem Pharm. Bull 1994; 42: 1363-1364) and Kitahara et al. (Tetrahedron 1998; 54: 8421-8432).
  • the compounds of formula II can be prepared by a hetero Diels-Alder reaction between a quinoline-5,8 dione substituted in position 4 and a substituted aza-diene, followed by the dehydrogenation of the intermediate dihydrogenated compound.
  • the compounds of formula I are prepared from the compounds of formula II by cyclization:
  • R- 2 M C0CF 3
  • LiBr are added to 60 ml of dioxane and the mixture is brought to reflux for 30 min.
  • the crude product obtained is purified by flash chromatography on silica (CH 2 C1 2 then CH 2 Cl 2 / MeOH, 99: 1) to obtain 205 mg of a yellow powder of compound CRL 8456 (or its oxo tautomer in position 8).
  • the crude product is purified by flash chromatography on silica (CH2CI2 then CH2Cb / MeOH, 98: 2) to obtain the compound CRL 8453 in the form of a brown powder (53 mg).
  • CRL 8427 12-dimethylamino-benzo [b] pyrido [4,3,2-tfe] [l] phenanthroline-8-one (CRL 8427) 40 mg of CRL 8427 were obtained in the form of a red powder according to the process described in example 6.
  • the evaluation of the maximum tolerated dose was carried out in B6D2Fl / Jico mice aged 4 to 6 weeks.
  • the compounds were administered intraperitoneally to increasing doses ranging from 2.5 to 160 mg / kg.
  • the value of the DMT (expressed in mg / kg) is determined from the observation of the survival rate of the animals over a period of 14 days after a single administration of the product considered. The weight evolution of the animals is also monitored during this period.
  • the influence of the compounds of formulas I and II on the neoplastic cells was evaluated using the MTT colorimetric test.
  • the principle of the MTT test is based on the mitochondrial reduction by metabolically active living cells of the MTT product (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5 diphenyl tetrazohum bromide) in a yellow product blue, formazan.
  • the quantity of formazan thus obtained is directly proportional to the quantity of living cells present in the well (s) of culture. This quantity of formazan is measured by spectrophotometry.
  • the cell lines are maintained in monolayer culture at 37 ° C. in closed-cap culture dishes containing MEM 25 MM HEPES base medium (Minimum Essential Medium). This medium, suitable for the growth of a range of varied diploid or primary mammalian cells, is then added: - with an amount of 5% of SVF (Fetal Calf Serum) decomplemented at 56 ° C for 1 hour,
  • the 12 human cancer cell lines used were obtained from the American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). These 12 cell lines are: - U-373MG (ATCC code: HTB-17) and U-87MG (ATCC code: HTB-14) which are two glioblastomas,
  • A549 (ATCC code: CCL-185) and A-427 (ATCC code: HTB-53) which are two non-small cell lung cancers
  • - HCT-15 (ATCC code: CCL-225)
  • LoVo (ATCC code: CCL-229) which are two colorectal cancers
  • 100 ⁇ l of a cell suspension containing 20,000 to 50,000 (depending on the cell type used) cells / ml of culture medium are seeded in 96-well multi-well plates with a flat bottom and are incubated at 37 ° C, in an atmosphere comprising 5% C ⁇ 2 and 70% - humidity. After 24 hours of incubation, the culture medium is replaced by 100 ⁇ l of medium-fresh containing either the different compounds to be tested at concentrations varying from 10 " to 10 " M or the solvent used for the dissolution. products to be tested (condition control).
  • the culture medium is replaced by 100 ⁇ l of a yellowish solution of MTT dissolved at a rate of 1 mg / ml in RPMI 1640.
  • the microplates are incubated for 3 hours at 37 ° C and then centrifuged for 10 minutes at 400 g.
  • the yellowish solution of MTT is eliminated and the blue formazan crystals formed at the cellular level are dissolved in 100 ⁇ l of DMSO.
  • the microplates are then stirred for 5 minutes.
  • the intensity of the blue coloration therefore resulting from the transformation of the yellow MTT product into blue formazan by the cells still living during the experiment is quantified by spectrophotometry using a device of the DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM type at the lengths d wave of 570 nm and 630 nm corresponding respectively to the wavelengths of maximum absorbance of formazan and to the background noise.
  • Software integrated into the spectrophotometer calculates the average values of optical density as well as the values of standard deviation (Dev. Std.) And standard error on the mean (ESM).
  • ESM standard error on the mean
  • All of the compounds of formula I and of formula II have a significant inhibitory activity on the cell proliferation of the 12 human tumor lines: U-87MG, U-373MG, SW 1088. T24, J82, HCT-15, LoVo, MCF7, T-47D, A549, A-427 and PC-3 with an inhibitory concentration of 50
  • IC 50 which is between 10 and 10 " ⁇ M, depending on the compounds and the tumor lines tested.
  • concentrations framing the IC 50 obtained on the different cell lines are given in the table II:
  • Table III gives the mean IC50 results (in nM) (calculated from cytotoxic activity on the 12 tumor lines studied) and the DMT / IC50 ratios (these ratios are calculated by making the ratio of DMT and IC50s expressed in dimensionless numbers).
  • the compounds described have, on the models of tumor cell lines, IC 50 (n-M) lower or equivalent to those of the natural compounds la (meridine and cystodamine). Their maximum tolerated doses are close to those of meridine and cystodamine. When their IC50 is significantly lower than that of natural products, the tolerance / cytotoxic activity ratios of the compounds exemplified in the present invention then become significantly higher than that of meridine and cystodamine as indicated in Table III. These compounds can therefore be used as an anti-tumor drug, for their cytotoxic properties, at higher tissue concentrations than those induced by natural meridine and cystodamine. They are therefore characterized by better therapeutic maneuverability.
  • the compounds of formulas I and II as described or in the form of acceptable pharmaceutical salts or solvates can be used as active pharmaceutical ingredients.
  • the compounds of formulas I and II are generally administered in dosage units established either per m of body surface area, or per kg of weight.
  • Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with one (or more) pharmaceutical excipient (s).
  • the compounds of formula I and II above can be used according to the cancer pathology of the subject to be treated at doses of between 0.05 and 350 mg / m 2 of body surface, preferably at doses of 0.5 to 50 mg / m / day for a curative treatment in its acute phase depending on the number of treatment cycles of each treatment.
  • the compounds of formulas I and II will advantageously be used
  • the active ingredients can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers suitable for human therapy.
  • suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, optionally breakable or capsules, implants and intravenous dosage forms.
  • sterile aqueous suspensions for parenteral administration (intravenous infusion at constant flow rate), sterile isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or solubilizing agents, for example propylene glycol or polyethylene glycol.
  • a cosolvent can be used: an alcohol such as ethanol, a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol and a hydrophilic surfactant such as Tween® 80.
  • a wetting agent such as lauryl sulphate can be added to the active principle, micronized or not. of sodium and the whole is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or else they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more carriers or additives.
  • the active principle can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • a cyclodextrin for example ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • the compounds of formulas I and II will be used in the treatment of most solid tumors due to their powerful cytotoxic activities, in particular for treating brain tumors, lung cancers, ovarian and breast tumors, colorectal cancers, prostate cancers and testicular tumors.

Abstract

La présente invention invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés des formules (I), (II) dans lesquelles, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1. Ces composés possédent des propriétés cytotoxiques intéressantes conduisant à une application thérapeutique comme médicaments anti-tumoraux.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A BASE DE COMPOSES POLYAROMATIQUES La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques à base de composés polyaromatiques utiles notamment comme médicaments antitumoraux.
En 1999, les traitements cytotoxiques (chimiothérapie) utilisés pour réduire la taille des tumeurs cancéreuses, contenir le développement du processus tumoral voire, dans trop peu de cas encore, supprimer les amas de cellules cancéreuses et le risque de métastases, combinent des substances chimiques d'introduction récente avec d'autres qui sont utilisées depuis quelques dizaines d'années. Par exemple, au 5-fluorouracil (5- FU), reconnu depuis près de 40 ans comme l'un des traitements les plus actifs du cancer colo-rectal, peuvent être substitués l'un ou l'autre des inhibiteurs spécifiques de la topoisomérase I (irinotécan ou topotécan) lorsque la tumeur n'est plus sensible au 5-FU. Plus généralement, l'arsenal thérapeutique disponible pour traiter les tumeurs colo- rectales va également s'enrichir avec la mise à disposition de l'oxaliplatine, des nouveaux "donneurs" in situ de 5-FU ou des inhibiteurs sélectifs de la thymidylate synthétase. Cette co-existence ne se limite pas au traitement des cancers colo-rectaux puisque, également, la chimiothérapie des cancers du sein, de l'ovaire, du poumon fait maintenant largement appel à la famille des dérivés des taxanes (paclitaxel, docetaxel). Le besoin de traitements plus efficaces et mieux tolérés, améliorant ainsi la survie et la qualité de vie des malades est impérieux puisque, en prenant toujours l'exemple des tumeurs colo-rectales, il a été estimé (S.L. Parker, T. Tong, S. Bolden et al., CA Cancer J. Clin., 1997) que, rien qu' aux Etats-Unis plus de 131 000 nouveaux cas ont été diagnostiqués en 1997, dont 54 000 étaient responsables du décès des patients. C'est la connaissance de cette situation qui a incité les inventeurs à s'intéresser à une famille de composés polyaromatiques encore peu étudiés, identifiés chez des Ascidies de mers chaudes, pour développer une chimie médicinale originale destinée à sélectionner des composés synthétiques issus d'un travail de conception/modulation chimique et doués d'une activité cytotoxique significative au plan thérapeutique.
Les mers et les océans qui couvrent plus de 70 % de la surface du globe, hébergent des plantes marines et des éponges dont l'étude pharmacognosique systématique progressive montre que ces espèces vivantes peuvent contenir des alcaloïdes complexes présentant des propriétés pharmacologiques intéressantes. Par exemple, les éponges Cryptotheca crypta et Halichondria okadai font l'objet d'études approfondies depuis la découverte de la présence, dans leurs cellules, de cytarabine ou d'halichondrine B. Il en est de même pour la famille des tuniciers, depuis l'isolement de l'aplidine du tunicier Aplidium albicans qui vit dans les îles Baléares (Espagne). Des alcaloïdes à structure tétrahydroisoquinolone ont été isolés de l'ascidie Ecteinascidia turbinata. Parmi ceux- ci, l'ecteinascidin-743 fait l'objet de travaux pré-cliniques approfondis (E. Igbicka et al, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 130 p.34), ainsi que d'essais cliniques destinés à définir son potentiel thérapeutique comme médicament anticancéreux (A. Bo man et al, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 452 p.1 18 ; MNillanova-Calero et al, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 453 p.1 18 ; M .X.Hillebrand et al, NCI- EORTC symposium, 1998; Abst. 455 p.1 19; E. Citkovic et al, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 456 p.1 19). De nouveaux dérivés d'acridines pentacycHques font également l'objet de travaux de pharmaco-chimie (D.J. Hagan et al, J. Chem. Soc, Perkin Transf, 1997; 1 : 2739-2746).
Parmi ces composés, on peut citer la méridine, alcaloïde naturel extrait de l'ascidie Amphicarpa meridiana ou de l'éponge marine Corticum sp. La méridine a été isolée par Schmitz et al. (J. Org. Chem. 1991 ; 56: 804 - 808) puis décrite pour ses propriétés antiprolifératives sur modèle de leucémie murine (P388) et antifongiques dans le brevet US-A-5 182 287 (Gunawardana et al. du 23 Janvier 1993). Ses propriétés antifongiques ont été décrites par McCarthy et al. (J. of Nat. Products 1992; 55: 1664-1668) ainsi que ses propriétés cytotoxiques vis-à-vis de deux lignées cellulaires humaines: cellules de cancer du colon (HT-29) et carcinome du poumon (A549) ont été rapportées par Longley et al. (J. of Nat. Products 1993; 56: 915-920). La synthèse de la méridine a été réalisée selon différents procédés par Kitahara et al. (Chem Pharm. Bull 1994; 42: 1363-1364), Bontemps et al. (Tetrahedron 1997; 37: 1743-1750) et Kitahara et al. (Tetrahedron 1998; 54 : 8421-8432). Parmi ces composés, on peut citer également la cystodamine, alcaloïde pentacyclique isolé de l'Ascidie Cystodytes dellechiajei par Bontemps et al. (Tetrahedron lett, 1994; 35 : 7023-7026) qui présente une activité sur lymphoblastes de leucémie humaine. La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule :
dans lesquelles :
R, R3, R., R- et R, sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes hydroxy, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR',
-CH2-N-COOR -CH2-N- COOR ,
I ' I
CH2 - COOR' CH2-Ar
-NH2, -NHR, -N(R)2, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NHCOR, morpholino, nitro ,
-SO3H
R et R' étant choisis parmi les groupes alkyle en C]-C6 et Ar étant un groupe aryle en C6-C14,
R2 est choisi parmi les groupes nitro et -NHCOCF3, et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a plus particulièrement pour objet les composés choisis parmi les composés de formule I et de formule II dans lesquels : R] , R3, R4, sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, hydroxy, -CHO, -OR,
-COOH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR', -NH2, -NHR, -N(R)2,
-NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NHCOR, morpholino, nitro , -SO3H,
R2 est choisi parmi les groupes nitro et -NHCOCF3, et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
Dans une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I dans laquelle R] est choisi parmi l'hydrogène et les groupes méthoxy, -N(CH3)2 et les composés de formule II dans laquelle R\ est choisi parmi l'hydrogène et les groupes méthoxy, N(CH3): et -NHCOCH, et R2 est le groupe - NHCOCF3 et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Dans une autre forme, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I dans laquelle R3 est un groupe -COOEt et les composés de formule II dans laquelle R3 est un groupe -COOEt et R2 est choisi parmi les groupes -NHCOCF3 et -NO2 et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Dans une autre forme, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I dans laquelle R4 est un groupe méthoxy et les composés de formule II dans laquelle R4 est un groupe méthoxy et R2 est choisi parmi les groupes -MHCOCF3 et -N02 et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les "sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques.
De manière générale, les composés de formules I et II sont obtenus selon le schéma réactio nel général décrit par Kitahara et al. (Chem Pharm. Bull 1994; 42: 1363-1364) et Kitahara et al. (Tetrahedron 1998; 54 : 8421-8432). Selon ce schéma, les composés de formule II peuvent être préparés par une réaction hétéro Diels-Alder entre une quinoléine-5,8 dione substituée en position 4 et un aza-diène substitué, suivi de la deshydrogénation du composé dihydrogéné intermédiaire. Les composés de formule I sont préparés à partir des composés de formule II par cyclisation :
R, = NQ,
R-2 = M C0CF3
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formules I et IL
EXEMPLE 1 :
6-chloro-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8250)
A une solution de 0,7 g (3,63 mmoles) de 4-chloro-quinoléine-5,8-dione dans 50 mL de CH3CN, sont ajoutés 1,2 g (4 mmoles) de 4-(2-trifluoroacétamidophényl)-l- diméthylamino-l-aza-l,3-butadiène et 1 mL d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 6 heures et le solvant évaporé à l'évaporateur rotatif. Après purification par filtration sur silice (CH2Cb/MeOH 99,5 : 0,5), 0,46 g d'adduit sont obtenus. Ce dernier composé est mis en solution dans 100 mL de toluène, 4 g de Pd/C (10 %) sont ajoutés et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après filtration et lavage du résidu au MeOH puis au CH2CI2, le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif puis purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH 98 : 2) pour donner 87 mg de composé CRL 8250 sous forme d'une poudre jaune doré.
• Rendement : 6 %
• Point de fusion : 152°C.
• !H RMN (CDCI3) : 7,21 (d, 1H, J = 9 Hz) ; 7,46 (dd, 1H, J = 7,5 et 7,5 Hz); 7,58 (m, 2H); 7,72 (m, 2H) ; 7,81 (s, 1H) ; 8,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz) ; 9,13 (d, 1H, J = 4,7
Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 115,49 (q, J = 287,2 Hz) ; 125,55 ; 128,11 ; 128,27 ; 129,20; 129,35 ; 130,16 ; 131,02 ; 131,32 ; 131;52 ; 133,58 ; 145,13 ; 147,57 ; 148,24 ; 149,85; 154,35 ; 154,86 ; 155,34 (q, J = 37 Hz) ; 179,28 ; 182,40.
EXEMPLE 2 :
6-bromo-4-(2-tri-fluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione 1) Synthèse de la 4-bromo-5,8-diméthoxyquinoléine : 3g (9,35 mmoles) de 5,8-diméthoxyquinoléine-4-ol triflate et 8,2 g (94,2 mmoles) de
LiBr sont ajoutés à 60 mL de dioxane et le mélange est porté à reflux pendant 30 min.
On ajoute ensuite 200 mL d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois 200 mL). Les phases organiques sont séchées sur MgSO-4 puis le solvant est évaporé à l'évaporateur rotatif pour obtenir 2,3 g de cristaux jaunes.
• Rendement : 91 %.
• Point de fusion : 86°C.
• lH RMN (CDCI3) : 3,90 (s, 3H) ; 4,02 (s, 3H) ; 6.89 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 7,71 (d, 1H, J = 4,4 Hz) ; 8,57 (d, 1H, J = 4,4 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 56,10 ; 56,26 ; 107,54 ; 107,89 ; 120,49 ; 128,08 ; 128,79 ;
141,81 ; 148,18 ; 148,85 ; 149,44.
2) Synthèse de la 4-bromo-quinoléine-5,8-dione
A température ambiante, 100 mg (0,373 mmole) de 4-bromo-5,8- diméthoxyquinoléine sont solubilisés dans 8 mL de CH3CN et 4 mL d'eau. On ajoute
0,6 g (1 ,11 mmoles) de nitrate de cérium ammonium (CAN) et on laisse sous agitation
30 min. Après évaporation du CH3CN à l'évaporateur rotatif, 100 mL d'eau sont ajoutés et le milieu est extrait au CHCI3 (3 fois 100 mL). Après séchage des phases organiques sur MgSO-4 et évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, on obtient 83 mg de quinone sous forme de poudre rosée.
• Rendement : 93 %.
• Point de fusion : 190 °C.
• 1-H RMN (CDCI3) : 7,06 (d, 1H, J = 10 Hz) ; 7,12 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,93 (d, 1H,
J = 5,2 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 5,2).13C -RMN (CDCI3) 126,71 ; 132,83 ; 134,13 ; 136,89 ; 139,16 ; 148,95 ; 152,88 ; 181,53 ; 182,6.
• 13C RMN (CDCI3) : 126,71 ; 132,83 ; 134,13 ; 136,89 ; 139,16 ; 148,95 ; 152,88 ; 181,53 ; 182,6. 3) Synthèse de la 6-bromo-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine- 5,10-dione
A une solution de 2 g (8,4 mmoles) de 4-bromo-quinoléine-5.8-dione dans 220 mL de CH3CN. sont ajoutés 3,6 g (12,6 mmoles) de 4-(2-trifluoroacétamidophényl)-l- diméthylamino-l-aza-l,3-butadiène et 5 g de Siθ2- Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 10 heures et le solvant évaporé à l'évaporateur rotatif. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2 / MeOH 99,5 : 0,5), 0,58 g d'adduit sont obtenus. Ce dernier composé est mis en solution dans 21 mL de toluène, 2,1 g de Pd/C (10 %) sont ajoutés et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 4 heures. Après filtration et lavage du résidu, le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif puis purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH 98 : 2) pour donner 0,19 g du composé sous forme d'une poudre orange.
• Rendement : 5 %.
• Point de fusion : 145°C.
• H RMN (CDCI3) : 7,21 (dd, 1H, J = 7,2 et 1,2 Hz) ; 7,44 (ddd, 1H, J = 7,2 et 7,2 et 1,2 Hz) ; 7,55 (ddd, 1H, J = 7,2 et 7,2 et 1,2Hz) ; 7,57 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 7,69 (dd, 1H, J = 7,2 et 1,2 Hz) ; 7,91 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 8,20 (s large, 1H) ; 8,73 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 9,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
• 13C RMN (CDCl3) : 115,12 (q, J = 287,1 Hz) ; 125,41 ; 127,71 ; 128,94 ; 129,30 ; 129,30 ; 129,72 ; 130,91 ; 131,10 ; 132,89 ; 133,31 ; 134,26 ; 147,35 ; 147,79 ;
149,24 153,44 ; 154,30 ; 154,78 (q, J = 36,8 Hz) ; 178,86 ; 182,05.
EXEMPLE 3 :
6-nitro-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8267)
1) Synthèse de la 4-nitro-5,8-diméthoxyquinoléine:
1,89 g (8,47 mmoles) de 4-chloro-5,8-diméthoxyquinoléine, 0,69 g (10,06 mmoles) de NaNθ2- 2,9 g (10,59 mmoles) de chlorure de tetrabutylammonium sont mis en solution dans 50mL de CH2CI2 et 50 mL d'eau. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 3 jours. On récupère la phase organique et on extrait 3 fois au CH2CI2 la phase aqueuse. Les phases organiques sont réunies puis séchées sur MgSO-4. Après évaporation du solvant, le résidu est fractionné par flash chromatographie sur colonne de silice (CH2Cb MeOH 98 : 2), et 1,2 g de 4-nitro-5,8-diméthoxyquinoline sous forme de poudre jaune vif sont obtenus.
• Rendement : 60 %.
• Point de fusion : 169 °C.
• lH RMN (CDCI3) : 3,85 (s, 3H) ; 4,05 (s, 3H) ; 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 7,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 7,36 (d, 1H, J = 4,4 Hz) ; 9,01 (d, 1H, J = 4,4 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 56,41 ; 56,52 ; 107,61 ; 108,99 ; 111,02 ; 113,69 ; 141,99 ; 146,48 ; 149,31 ; 149,53 ; 152,68.
2) Synthèse de la 4-nitro-quinoléine-5,8-dione A température ambiante, 400 mg (1 ,71 mmoles) de 4-nitro-5,8-diméthoxyquinoline sont solubilisés dans 10 mL de CH3CN et 5 mL d'eau. 2,8 g (5,2 mmoles) de nitrate de cérium ammonium sont ajoutés et le milieu réactionnel est laissé sous agitation 15 min. Après évaporation du CH3CN à l'évaporateur rotatif, 10 mL d'eau sont ajoutés et le milieu est extrait au CH2CI2 (3 fois 20 mL). Après séchage des phases organiques et évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, 290 mg de 4-nitro-quinoléine-5,8-dione sont obtenus sous forme de poudre orange.
• Rendement : 83 %.
• Point de -fusion : 180°C.
• lH RMN (CDCI3) : 7,10 (d, 1H, J = 10,4 Hz) ; 7,23 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J - 5,6 Hz), 9,24 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
• 13C RMN (DMSO-d6) : 118,49 ; 120,00 ; 137,89 ; 139,26 ; 148,83 ; 152,83 ; 156,38; 181,07 ; 182,04. 3) Synthèse de la 6-nitro-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoIéine- 5,10-dione (CRL 8267)
1,5 g (7,35 mmoles) de 4-nitro-quinoléine-5,8-dione, 4,2 g (14,7 mmoles) de 4-(2- trifluoroacétamidophényl)-l-diméthylamino-l-aza-l,3-butadiène et 7,5 mL d'anhydride acétique dans 100 mL de CH3CN sont portés à reflux pendant 18 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif et purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (Œ^Cb/MeOH 95 : 5), 0,8 g d'adduit sont obtenus. Ce dernier composé est mis en solution dans 30 mL de toluène, on ajoute 2,5 g de Pd/C (10 %) et on porte à reflux 5 heures. Après filtration et lavage du résidu, le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif puis purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (CH2Cb MeOH 95 : 5) pour donner 0,4 g du composé sous forme d'une poudre beige.
• Rendement : 13 %.
• Point de fusion : 158 °C.
• !H RMN (CDCI3) : 7,34 (d, 1H, J = 7,2 Hz) ; 7,45 (d, 1H, J = 7,2 Hz) ; 7,54 (m, 2H) ; 7,69 (d, 1H, J = 4,4 Hz) ; 7,77 (d, 1H, J = 4,4 Hz) ; 8,04 (s, 1H) ; 9,18 (d, 1H, J
= 4,4 Hz) ; 9,32 (d, 1H, J = 4,4 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 115,41 (q, J = 287 Hz) ; 120,85 ; 122,58 ; 126,51 ; 128,16 ;
129,25 ; 129,33 ; 130,39 ; 130,64 ; 131,42 ; 134,24 ; 148,1 1 ; 148,18 ; 149,11 ; 154,51 ; 155,21 (q, 37 Hz) ; 155,77 ; 157,13 ; 177,79 ; 180,54.
EXEMPLE 4 :
4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoIéine-5,10-dione (CRL 8277)
1 g (6,3 mmoles) de quinoléine-5,8-dione, 3,59 g (12,6 mmoles) de 4-(2- trifluoroacétamidophényl)-l-diméthylamino-l-aza-l ,3-butadiène et 7,5 mL d'anhydride acétique dans 175 mL de CH3CN sont portés à reflux pendant 24 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif et purification par filtration sur silice (CH2Cb/MeOH 95 : 5), l'adduit est obtenu. Ce dernier composé est mis en solution dans 150 mL de toluène, 6,2 g de Pd/C (10 %) sont ajoutés et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 12 heures. Après filtration et lavage du résidu par MeOH puis par CHCI3, le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif puis purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice (CH2Cb/MeOH 95 : 5) pour donner 0.125 g de composé CRL 8277 sous forme d'une poudre jaune.
• Rendement : 5 %.
• Point de fusion : 205 °C.
• lH RMN (CDCI3) : 7,20 (dd, 1H, J = 8 et 1,2Hz) ; 7,46 (ddd, 1H, J = 8 et 8 et 1,2 Hz) ; 7,58 (d, 1H, J = 4,4 Hz) ; 7,59 (ddd, 1H, J = 8 et 8 et 1 ,2 Hz) ; 7,74 (m, 3H) ; 8,42 (dd, 1H, J = 8 et 1,6 Hz) ; 9,14 (dd, 1H, 4,4 et 1,6 Hz) ; 9,16 (d, 1H, J - 4,4 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 115,46 (q, J = 291 Hz) ; 125,26 ; 127.45 ; 127,94 ; 128,54 ; 129,01 ; 129,99 ; 130,49 ; 131,15 ; 131,50 ; 133,90 ; 135,57 ; 147,84 ; 147,99 ;
149,68; 154,93 ; 155,39 (q, J = 40 Hz) ; 155,86 ; 179,66 ; 183,19.
EXEMPLE 5 : 6-méthoxy-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8275)
3,5 g (16 mmoles) de 4-méthoxy-qumoléine-5,8-dione, 7 g (24 mmoles) de 4-(2- trifluoroacétamidophényl-l-diméthylamino-l-aza-l,3-butadiène et 15 mL d'anhydride acétique dans 200 mL de CH3CN sont portés à reflux pendant 18 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif et purification par filtration sur silice (CH2Cb/MeOH 99,5 : 0,5), 3 g d'adduit sont obtenus. Ce dernier composé est mis en solution dans 150 mL de toluène, 6 g de Pd/C (10 %) sont ajoutés et le milieu réactionnel est porté à reflux une nuit. Après filtration et lavage du résidu par MeOH puis par CHCI3, le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif puis purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice (CH2Cb/MeOH 95 : 5) pour donner 0,6 g du composé sous forme d'une poudre vert pâle.
• Rendement : 9 %.
• Point de fusion : 158 °C.
• lH RMN (CDCI3) : 4,04 (s, 3H) ; 7,22 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 7,24 (dd, 1H, J = 1,6 et 7,6 Hz) ; 7,46 (dd, 1H, J = 7,6 et 7,2 Hz) ; 7,56 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 7,60 (dd, 1H, J = 7,6 et 7,2 Hz) ; 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ; 7,97 (s, 1H) ; 8,95 (d. 1H, J = 6 Hz) ; 9,13 (d, lH, J = 5,2 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 65,84 ; 111,53 ; 115,34 (q, J = 305 Hz) ; 120,60 ; 125,44 ; 127,82 ; 129,09 ; 129,46 ; 129,80 ; 131,28 ; 131,70 ; 133,83 ; 147,15 ; 148,22 ; 150,08; 154,29 ; 155,09 (q, 42 Hz) ; 156,07 ; 165,95 ; 180,26 ; 183,00.
EXEMPLE 6 :
6-(diméthylamino)-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10- dione (CRL 8426)
A une solution de composé chloré CRL 8250 (0,5 g ; 1,15 mmoles) dans de l'eau (12 mL) et du THF (25 mL), on ajoute successivement (0,37 g ; 4,6 mmoles) de chlorhydrate de diméthylamine et (0,18 g ; 4,6 mmoles) de NaOH. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 °C pendant 3 heures. Après concentration à l'évaporateur rotatif, le brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice (CH2Cb/MeOH, 98 : 2) pour donner successivement 40 mg de composé CRL 8427 et 70 mg de composé CRL 8426. Le composé CRL 8426 est obtenu sous forme de poudre orange et est caractérisé par :
• Rendement : 14 %.
• Point de fusion : 150 °C.
• IR(KBr) : 3175 ; 1724 ; 1701 ; 1654 cm" 1.
• MS : m/z 440 (100) ; 353 (15) ; 69 (84).
• lH RMN (CDCI3) : 2,75 (s, 6H) ; 6,94 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 7,07 (dd, 1H, J = 7,7 et 1,5 Hz) ; 7,32 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,7 et 0,7 Hz) ; 7,49 (d, 1H, J = 5 Hz) ; 7,55 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,7 et 1,7 Hz) ; 7,85 (d, 1H, J = 7,7 Hz) ; 8,29 (slarge, 1H) ; 8,55 (d, 1H,
J = 6 Hz) ; 9,05 (d, 1H, J = 5 Hz).
• 13C RMN (CDCl3) : 43,21 ; 112,58 ; 115,58 (q, J = 287 Hz) ; 119,13 ; 125,29 ; 126,72 ; 129,03 ; 129,60 ; 130,30 ; 131,13 ; 132,77 ; 133,28 ; 146,18 ; 147,82 ; 149,71 ; 151,05 ; 153,28 ; 154,76 ; 155,76 (q, J = 37 Hz) ; 180,48 ; 183,96. EXEMPLE 7 :
6-(acétamido)-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8428) 1) Synthèse de la 4-azido-5,8-diméthoxyquinoléine.
A une solution de 10 g (44,7 mmoles) de 4-chloro-5,8-diméthoxyquinoléine dans un mélange DMF/ bO (160 mL/60 mL) on ajoute 16,7 g de NaN3. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 °C pendant 2h30. Après refroidissement, on hydrolyse par 500 mL d'une solution saturée de NH4CI et on extrait au CHCI3 (3 fois 150 mL). Après séchage sur MgSθ4, les phases organiques sont concentrées à l'évaporateur rotatif puis le DMF est éliminé sous vide (2mm de Hg). On obtient 8,7 g d'azide sous forme de poudre marron.
• Rendement : 85 %.
• Point de fusion : 106 °C.
• ]H RMN (CDCI3) : 3,86 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 6,75 (d, 1H, J = 8,6 Hz) ; 6,89 (d,
1H, J = 8,6 Hz) ; 7,10 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 8,72 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 55,77 ; 56,50 ; 106,44 ; 107,49 ; 110,76 ; 1 14,20 ; 142,25 ; 145,45 ; 148,82 ; 148,96 ; 149,13.
2) Synthèse de la 4-amino-5,8-diméthoxyquinoIéine
A une solution de 8,7 g (37,8 mmoles) de 4-azido-5,8-diméthoxyquinoléine dans un mélange THF/H2O (110 mL/1 10 mL), on ajoute en une fois 12 g (45,8 mmoles) de triphénylphosphine. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2 heures puis concentré à l'évaporateur rotatif. On acidifie par 200 mL de HCl IN et on extrait à l'éther (3 fois 500 mL). La phase aqueuse est ensuite alcalinisée par 250 mL de NaOH IN, et extraite, à nouveau, au CHCI3 (3 fois 250 mL). Après séchage sur MgS04 et évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, on obtient quantitativement l'aminé attendue sous forme de poudre marron, elle se décompose avant de fondre. • *H RMN (CDCI3) : 3,86 (s, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 5,93 (slarge, 2H) ; 6,39 (d, 1H, J = 5,2 Hz) ; 6,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 7,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 8,36 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 55,77 ; 55,80 ; 102,22 ; 104,73 ; 106,32 ; 111,14 ; 142,45 ; 149,48 ; 149,55 ; 150,81 ; 152,09.
3) Synthèse de la 4-acétamido-5,8-diméthoxyquinoléine
Une suspension de 3g (14,7 mmoles) de 4-amino-5,8-diméthoxyquinoléine et de 0,72 g (5,88 mmoles) de DMAP dans 30 mL d'anhydride acétique est agitée à température ambiante pendant 24 heures. Après concentration à l'évaporateur rotatif, le milieu réactionnel est lavé par 40 mL d'une solution saturée de NaHC03 puis extrait au CHCI3 (3 fois 50 mL). On sèche sur MgSθ4 et on évapore le solvant puis l'anhydrique acétique restant par entraînement azéotropique avec du benzène. On obtient 2,7 g de dérivé attendu sous forme de poudre jaune. • Rendement : 74 %.
• Point de fusion : 152°C.
• H RMN (CDCI3) : 2,26 (s, 3H) ; 4,03 (s, 6H) ; 6,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ; 6,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ; 8,62 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 8,78 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 10,86 (slarge, 1H).
• 13C RMN (CDCI3) : 14,15 ; 44,29 ; 44,91 ; 93,65 ; 94,89 ; 98,22 ; 99,96 ; 129,73 ;
131,69 ; 137,16 ; 138,35 ; 138,57 ; 157,42.
4) Synthèse de la 4-acétamidoquinoléine-5,8-dione
A une solution de 5 g (20,3 mmoles) de 4-acétamido-5,8-diméthoxyquinoléine dans un mélange CH3CN/H2O (50 mL/50 mL), on ajoute à 0 °C, 22 g (40,1 mmoles) de nitrate de cérium ammonium. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant lh45 puis il est alcalinisé par 500 mL d'une solution saturée de NaHC03- On ajoute 200 mL d'H2O et on extrait au CHCI3 (3 fois 500 mL). Après séchage sur MgS04 et évaporation du solvant on obtient 3,4 g de produit attendu sous forme de poudre jaune- marron que l'on utilise rapidement pour l'étape suivante car le produit est instable. • Rendement : 77 %.
• lH RMN (CDCI3) : 2,28 (s, 3H) ; 6,97 (d, 1H, J = 10,4 Hz) ; 7.08 (d, 1H, J = 10,4 Hz) ; 8,83 (d, 1H, J = 5,6 Hz) ; 8,88 (d, 1H, J = 5,6 Hz) ; 11,75 (slarge, 1H).
• * C RMN (CDCI3) : 26,00 ; 114,40 ; 117,75 ; 138,41 ; 139,31 : 147,34 ; 148,60 ; 155,73 ; 170,53 ; 182,96 ; 189,75.
5) Synthèse de la 6-(acétamido)-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2- g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8248)
A une solution de 4-acétamidoquinoléine-5,8-dione (3,4 g, 15,7 mmoles) dans 270 mL d'acétonitrile, sont ajoutés successivement 5 g (17,5 mmoles) de 4-(2- trifluoroacétamidophényl)-l-diméthylamino-l-aza-l,3-butadiène, 6 mL d'anhydride acétique et 4,4 g de Pd/C (10 %). Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 15 heures sous azote. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice (CHCI3 puis CHCl3/MeOH 98 : 2) pour donner une poudre qui est ensuite lavée à l'éther à chaud. 80 mg de CRL 8248 sont obtenus sous forme de poudre marron.
• Rendement : 1 %
• Point de fusion : > 260 °C.
• IR (CHCI3) : 3410 ; 3277 ; 1719 ; 1707 ; 1702.
• MS : m/z 454 (9) ; 412 (7) ; 343 (100) ; 300 (17).
• lH RMN (CDCI3) : 2,23 (s, 3H) ; 7,25 (dd, 1H, J = 7,7 et 1,5 Hz) ; 7,48 (ddd, 1H,
J = 7,3, 7,7 et 1,1 Hz) ; 7,53 (dd, 1H, J = 4,8 Hz) ; 7,60 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,3 et 1,5 Hz) ; 7,78 (d, 1H, J = 7,3 Hz) ; 7,93 (slarge, 1H) ; 8,86 (d, 1H, J = 5,7 Hz) ; 8,93 (d, 1H, J = 5,7 Hz) ; 9,08 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 25,20 ; 115,63 (q, J = 288 Hz) ; 115,93 ; 116,66 ; 126,61 ; 127,86 ; 128,75 ; 129,11 ; 129,28 ; 131,31 ; 131,62 ; 134,87 ; 146,17 ; 146,82 ; 148,33 ; 149,60 ; 154,30 ; 154,82 ; 154,94 (q, J = 36 Hz) ; 170,13 ; 179,34 ; 186,80. EXEMPLE 8 :
8-hydroxy-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8429)
A une solution de 5,8-dioxocarbostyril (1,04 g, 5,9 mmoles) dans 500 mL d'acétonitrile, sont ajoutés successivement 1,9 g (6,5 mmoles) de 4-(2- trifluoroacétamidophényl)-l-diméthylamino-l-aza-l,3-butadiène, 2.2 mL d'anhydride acétique et 1,6 g de Pd/C (10 %). Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 15 heures sous azote. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice (CH2CI2 puis CH2θ2/MeOH 95 : 5) pour donner 400 mg d'une poudre jaune de composé CRL 8249 (ou de son tautomère oxo en position 8).
• Rendement : 16 %.
• Point de fusion : > 260 °C.
• IR (CHCI3) : 1664, 1685, 1735, 3334, 3401 cm"1.
• MS : m/z 413 (33) ; 344 (17) ; 301 (100) ; 177 (44).
• !H RMN (CDCI3) : 6,90 (dd, 1H, J = 9,9 Hz) ; 7,19 (dd, 1H. J = 7,8 et 1,5 Hz) ; 7,47 (ddd, 1H, J = 7,8, 7,8 et 1,1 Hz) ; 7,60 (m, 2H) ; 7,68 (m, 2H) ; 7,93 (d, 1H, J = 9,9 Hz) ; 9,09 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 1 15,56 (q, J = 288 Hz); 126,34 ; 126,90 ; 127,08 ; 128,69 ; 129,12 ; 130,89 ; 134,61 ; 135,63 ; 146,85 ; 148,02 ; 150,56 ; 151,70 ; 152,83 ;
154,92 ; 155,57 (q, J = 38 Hz) ; 161,92 ; 169,63 ; 179,50 ; 181,13.
EXEMPLE 9:
8-méthoxy-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8455)
A 400 mg (0,97 mmoles) de composé CRL 8429 dissous dans 100 mL de CHCI3, sont ajoutés 2 mL (31,8 mmoles) d'iodure de méthyle et 500 mg (1,8 mmoles) de Ag2C03. Le mélange est maintenu sous agitation à l'abri de la lumière et à température ambiante pendant 60 heures. Après évaporation du solvant, le brut obtenu est purifié par flash-chromatographie (CH2CI2) pour donner 52 mg de composé CRL 8455 sous forme de poudre jaune.
• Rendement : 11%.
• Point de fusion : >260°C. • IR (CHCI3) : 1602, 1669, 1701, 1737, 3404 cm" 1.
• MS : m/z 427 (17) ; 426 (30) ; 357 (14) ; 315 (74) ; 314 (100) ; 286 (7) ; 177 (23).
• lH RMN (CDCI3) : 4,19 (s, 3H) ; 7,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 7,20 (dd. 1H, J = 7,3 et 1,1 Hz) ; 7,44 (dd, 1H, J = 8,1 et 7,0 Hz) ; 7,53 (d, 1H, J - 5,0 Hz) ; 7,57 (ddd, 1H, J = 7,3, 7,0 et 1,1 Hz) ; 7,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz) ; 7,93 (s large, 1H) ; 8,19 (d, 1H, J - 8,8 Hz) ; 9,09 (d, 1H, J = 5,0 Hz).
• 1 C RMN (CDCI3) 55,06 ; 115,02 ; 115,56 (q, J = 276 Hz) ; 117,80 ; 125,22 ;
125,68 ; 127,80 ; 128,95 ; 129,76 ; 130,94 ; 131,58 ; 134,23 ; 137,53 ; 147,47 ; 147,55 ; 149,65 ; 154,30 ; 155,41 (q, J = 38 Hz) ; 167,73 ; 179,60 ; 182,71.
EXEMPLE 10 :
4-(2-tri-πuoroacétamidophényl)-5,10-dioxo-pyrido[3,2-g]quinoléine-7-carboxylate d'éthyle (CRL 8454)
1) Synthèse de la 5,8-dioxo-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle A une solution de 1 g (3,83 mmoles) de 5,8-diméthoxyquinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans un mélange CH3CN/H2O (45 mL/23 mL), on ajoute à température ambiante, 7,4 g de cérium ammonium nitrate. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure puis l'acétonitrile est évaporé. Le milieu est alcalinisé par addition de 17 mL d'une solution saturée de NaHCθ3. On ajoute 60 mL d'H2θ puis on extrait au CH2CI2 (3 fois 100 mL). Après séchage sur MgSθ4 et évaporation du solvant, on obtient 0,8 g de 5,8-dioxo-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.
• Rendement : 91%.
• Point de fusion : 124 °C.
• lH RMN (CDCI3) : 1,45 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ; 4,49 (q, 2H , J = 7,3 Hz) ; 7,13 (d, 1H, J = 10,4 Hz) ; 7,22 (d, 1H, J = 10.4 Hz) ; 8,99 (d, 1H, J = 2,2 Hz) ; 9.58 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
• 1 C RMN (CDCI3) : 14,22 ; 62,48 ; 128,62 ; 129,86 ; 135,98 ; 138,29 ; 139,33 ; 149,14 ; 155,17 ; 163,44 ; 182,40 ; 183,63.
2) Synthèse de la 4-(2-trifluoroacétamidophényl)-5,10-dioxo-pyrido[3,2- g]quinoléine-7-carboxylate d'éthyle (CRL 8454)
A une solution de 5,8-dioxo-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle (0,45 g, 1,94 mmoles) dans 50 mL d'acétonitrile, sont ajoutés successivement 0,61 g (2,14 mmoles) de 4-(2-trifluoroacétamidophényl)-l-diméthylamino-l-aza-l,3-butadiène, puis 1,4 mL d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 24 heures sous azote. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice (CH2CI2 puis CH2θ2/MeOH, 98 : 2) pour éliminer les produits de départ n'ayant pas réagi. Après concentration des autres fractions obtenues, on y ajoute 20 mL de chloroforme et 630 mg de Mnθ2- On laisse sous agitation pendant 3 heures et on fait une deuxième filtration sur silice (CH2CI2) pour obtenir le composé CRL 8454 sous forme d'une poudre marron (27 mg).
• Rendement : 3%.
• Point de fusion : 124 °C.
• IR (CHCI3) : 1681 , 1709, 1730, 3401 cm" 1. • MS : m/z 469 (17) ; 468 (6) ; 357 (100) ; 356 (81) ; 329 (17) ; 328 (6).
• lH RMN (CDCI3) : 1,42 (t, 3H, J = 7 Hz) ; 4,45 (q, 2H, J = 7 Hz) ; 7,22 (dd, 1H, J = 7,7 et 1,5 Hz) ; 7,47 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,7 et 0,8 Hz) ; 7,61 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,7 et 1,5 Hz) ; 7,63 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 7,68 (slarge, 1H) ; 7,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz) ; 9,00 (d, 1H, J - 1,9 Hz) ; 9,20 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 9,65 (d, 1H, J = 1 ,9 Hz). »13C RMN (CDCI3) : 14,11 ; 62,56 ; 115,46 (q, J = 287Hz) ; 125,73 ; 127,50 ;
127,99 ; 129,01 ; 129,97 (2) ; 130,23 ; 131,27 ; 131,43 ; 134,16 ; 136,91 (2) ; 148,32 ; 149,53 ; 154,88 ; 155,57 (q, J = 38 Hz) ; 155,76 ; 163,11 ; 179,05 ; 182,10.
EXEMPLE 11 : 6-chloro-4-(2-nitrophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8296) Ce composé a été synthétisé selon le procédé décrit par Kitahara et al., Tetrahedron, 1998, 54, 8421-8432.
EXEMPLE 12 : 6-méthoxy-4-(2-nitrophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8243)
Ce composé a été synthétisé selon le procédé décrit par Kitahara et a , Tetrahedron, 1998, 54, 8421 -8432.
EXEMPLE 13 : 6-amino-4-(2-nitrophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8300)
Ce composé a été synthétisé selon le procédé décrit par Kitahara et al., Tetrahedron, 1998, 54, 8421-8432.
EXEMPLE 14 : 8-hydroxy-4-(2-nitrophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8456)
A une solution de 5,8-dioxocarbostyril (1,5 g, 8,56 mmoles) dans 300 mL d'acétonitrile, sont ajoutés successivement 2,06 g (9,42 mmoles) de 4-(2-nitrophényl)- l-diméthylamino-l -aza-l ,3-butadiène et 8,2 mL d'anydride acétique. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 85 heures sous azote. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice (CH2C12 puis CH2Cl2/MeOH, 99 : 1) pour obtenir 205 mg d'une poudre jaune de composé CRL 8456 (ou de son tautomère oxo en position 8).
• Rendement : 7 %.
• Point de fusion : > 260°C.
• IR (CHC13) : 1666, 1687 cm'1.
• MS : m/z 301 (100 ; M-NO2) 273 (21) ; 261 (25). • ]H RMN (DMSO-d6) : 6,71 (d, 1H,J = 9,0 Hz) ; 7,35 (d, 1H. J = 7,7 Hz) ; 7,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz) ; 7,74 (ddd, 1H, J = 7,7 ; 6,6 et 0,9Hz) : 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz) ; 7,85 (ddd, 1H,J = 7,7 ; 6,6 et 0,9 Hz) ; 8,29 (d, 1H, J = 7,7 Hz) : 9,06 (d, 1H, J = 5,0 Hz). «13C RMN (DMSO-d6) : 114,02 ; 1 14,46 ; 122,55 ; 124,12 : 125,79 ; 129,12 ;
129,82 ; 130,23 ; 134,13 ; 135,53 ; 146,44 ; 147,80 ; 148,05 ; 153,20 ; 165,33 ; 175,50 ; 180,30 (1 C non observé).
EXEMPLE 15 :
8-méthoxy-4-(2-nitrophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione (CRL 8457)
A 100 mg (0,288 mmoles) du composé CRL 8456 dissous dans 75 mL de CHC13, sont ajoutés 1,2 mL (19,27 mmoles) d'iodure de méthyle et 158 mg (1 ,8 mmoles) de Ag CO3. Le mélange est maintenu sous agitation à l'abri de la lumière à 50°C pendant 48 heures. Après évaporation du solvant, le brut obtenu est purifié par flash- chromatographie (CH2C12) pour donner 56 mg de composé CRL 8457 sous forme de poudre jaune.
• Rendement : 54 %.
• Point de fusion : > 260°C.
• IR (CHC13) : 1670, 1701cm"1.
• MS : m z 361 (2) ; 315 (42) ; 314 (100) ; 286 (32) ; 257 (7) ; 188 (15).
• Η RMN (CDC13) : 4,21 (s, 3H) ; 7,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7.27 (dd, 1H, J = 7,5 et
1,5 Hz) ; 7,45 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 7,69 (ddd, 1H, J = 1,5 ; 8,2 et 7,5 Hz) ; 7,77 (ddd, 1H, J = 7,5 ; 8,2 et 1 ,1 Hz) ; 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ; 8,34 (dd, 1H, J = 8,2 et 1,1 Hz) ; 9,14 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
• 1 3C RMN (CDCI3) : 55,00 ; 1 17,62 ; 124,77 : 125,53 ; 126,64 ; 128,51 ; 129,40 ;
129,85 ; 133,93 ; 135,03 ; 137,64 ; 146,82 ; 147,68 ; 149,25 ; 149,43 ; 154,24 ; 167.63 ; 179,85 ; 182,07. EXEMPLE 16 :
4-(2-nitrophényl)-5,10-dioxo-pyrido[3,2-g]quinoléine 7-carboxylate d'éthyle(CRL
8453)
A une solution de 5,8-dioxo-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle (0,3 g, 1 ,29 mmoles) dans 50 mL d'acétonitrile, sont ajoutés successivement 0,33 g (1,47 mmoles) de 4-(2- nitrophényl)-l-diméthylamino-l-aza-l,3-butadiène et 1 ,4 mL d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 64 heures sous azote. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice (CH2CI2 puis CH2Cb/MeOH, 98 : 2) pour obtenir le composé CRL 8453 sous forme d'une poudre marron (53 mg).
• Rendement : 10%.
• Point de fusion : le produit se décompose.
• IR (CHCI3) : 1680, 1706, 1728 cm"1.
• MS : m/z 357 (100) ; 356 (85) ; 329 (17) ; 328 (8). • lH RMN (CDCI3) : 1 ,41 (t, 3H, J = 7 Hz) ; 4,44 (q, 2H, J = 7 Hz) ; 7,28 (dd, 1H, J
= 7,7 et 1 ,5 Hz) ; 7,54 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 7,72 (dd, 1H, J = 8,0 et 1,5 Hz) ; 7,80 (ddd, 1H, J = 7,7, 8,0 et 1 ,5 Hz) ; 8,37 (dd, 1H, J = 8,0 et 1,5 Hz) ; 8,97 (d, 1H, J = 2 Hz) ; 9,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 9,65 (d, 1H, J = 2 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 14,19 ; 62,49 ; 124,91 ; 127,08 ; 128,93 ; 129,74 ; 129,78 ; 129,82 ; 130,23 ; 134,13 ; 134,45 ; 137,05 ; 146,80 ; 149,40 ; 149,85 ; 149,88 ;
155, 11 ; 155,99 ; 163,26 ; 179,28 ; 181,96.
EXEMPLE 17 : 12-chloro-benzo[b]pyrido[4,3,2-rfe][l,7]phénanthroline-8-one (CRL 8242) Une suspension de 100 mg (0,274 mmole) de composé de l'exemple 1 1 et de 200 mg
(10 équivalents) de zinc en poudre dans 3 mL d'acide acétique glacial est agitée à température ambiante pendant 2h30. Le milieu réactionnel est versé dans 50 mL d'une solution saturée de NaHCθ3 additionnée de 4 g de CAN ; le mélange est maintenu sous agitation pendant 5 min puis extrait au CHCI3 (3 fois 50 mL). Après séchage des phases organiques sur MgS04 et évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le résidu obtenu est chromatographie sur colonne de silice (CH2Cb MeOH 97 3) pour donner 83 mg de compose sous forme de cπstaux jaunes
• Rendement 95 %
• Point de fusion > 260 °C
• lE RMN (CDCI3) 7,77 (d, 1H, J = 4.8 Hz) , 7,80 (dd, 1H, J = 8 et 8 Hz) , 7,89
(dd, 1H, J = 8 et 8 Hz) , 8,25 (d, 1H , J = 8 Hz) , 8,51 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8,61 (d, 1H, J = 5,6 Hz) , 8,84 (d, 1H, J - 4,8 Hz) , 9,28 (d, 1H, J = 5.6 Hz)
• 13C RMN (CDCI3) 118,06 , 120,19 , 129,79 , 122,65 , 129,42 , 129,95 , 131,66,
131,77 , 132,01 , 137,88 , 144,71 , 145.78 , 147,01 , 149,77 , 150,27 , 151,22 , 176,83, 179,88
EXEMPLE 18 :
12-nitro-benzo[b]pyrido[4,3,2-É-τe][l,7]phénanthroline-8-one (CRL8273)
365 mg (0,826 mmole) de composé de l'exemple 3 et 2 mL d'acide tnfluoroacétique dans 20 mL de CH2CI2 sont portés à reflux pendant 3 heures Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif le résidu est repns dans 20 mL de NaOH IN et de 20 mL de CHCI3 et le milieu réactionnel est laisse sous agitation une nuit La phase organique est récupérée et la phase aqueuse est extraite au CHCI3 (5 fois 20 mL) Apres séchage des phases organiques sur MgSθ4 et évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le résidu est puπfié par flash-chromatographie sur colonne de silice greffée RP8 (MeOH/H2θ 60 40) pour donner 135 mg de composé sous forme de cπstaux jaune- orangé pâle
• Rendement 50 %
• Point de fusion > 260 °C
« lH RMN (CDCI3) 7,26 (d, 1H, J = 5,6 Hz) , 7,87 (ddd, 1H, J = 8,4 et 8,4 et 1,2
Hz) , 7,97 (ddd, 1H, J = 8,4 et 8,4 et 1,2 Hz) , 8,23 (dd. 1H, J - 8,4 et 1,2 Hz) , 8,64 (dd, 1H, J = 8,4 et 1,2 Hz) , 8,67 (d, 1H, T = 5,6 Hz) , 8,79 (d, 1H, J = 5,6 Hz) , 9,39 (d, 1H, J = 5,6 Hz) • 13C RMN (CDCl3) : 116,47 ; 116,96 ; 117,65 ; 119,76 ; 121,70 ; 123,32 ; 129,31 ; 129,63 ; 132,56 ; 137,88 ; 142.46 ; 147,52 ; 148,85 ; 151,53 ; 152,11 ; 153,68 ; 167,23; 180,33.
EXEMPLE 19 :
Benzo[b]pyrido[4,3,2-rfe][l,7]phénanthroline-8-one (CRL 8299)
30 mg (0,0756 mmole) de composé de l'exemple 4 additionnés de 1 mL d'acide trifluoroacétique dans 2 mL de CH2CI2 sont portés à reflux pendant 3 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le résidu est repris dans 2 mL de NaOH IN et 2 mL de CHCI3 et le mélange est laissé sous agitation une nuit. Après récupération de la phase organique, la phase aqueuse est extraite au CHCI3 (5 fois 10 mL). Après séchage des phases organiques sur MgSθ4 et évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, 17 mg de composé sont obtenus sous forme de cristaux de couleur jaune. • Rendement : 80 %.
• Point de fusion : >260°C.
• lH RMN (CDCI3) : 7,94 (dd, 1H, J = 4,4 et 8 Hz) ; 7,97 (dd, 1H, J = 8,2 et 8,2 Hz)
; 8,10 (dd, 1H, J = 8,2 et 8,2 Hz) ; 8,48 (d, 1H, J = 8.2 Hz) ; 8,76 (d. 1H, J = 8,2 Hz) ; 8,80 (d, 1H, J = 5,2 Hz) ; 9,23 (dd, 1H, J = 1 ,6 et 4,4 Hz) ; 9,49 (d, 1H, J = 5,2 Hz) ; 9,50 (dd, 1H, J = 1,6 et 8 Hz).
• 13C RMN (CDCl3) : 1 18,06 ; 119,82 ; 121,88 ; 123,02 ; 128,07 ; 129,33 ; 131,44 ;
131,98 ; 132,98 ; 134,17 ; 138,08 ; 145,62 ; 147,27 ; 147,50 ; 147,76 ; 150,46 ; 153,18; 180,94.
EXEMPLE 20 :
12-méthoxy-benzo[b]pyrido[4,3,2-</e][l,7]phénanthroline-8-one (CRL 8276)
Ce composé a été synthétisé selon le procédé décrit par Kitahara et al., Tetrahedron, 1998, 54, 8421 -8432. EXEMPLE 21 :
Trifluoroacétate de 12-bromo-benzo[b]pyrido[4,3,2-< e][l,7]phénanthroline-8-one
(CRL 8259)
200 mg (0,42 mmole) du composé de l'exemple 2 additionnés de 3 gouttes d'acide tri fluoro acétique dans 50 mL de CH2CI2 sont portés à reflux pendant 30 min. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le résidu est purifié par flash- chromatographie de silice greffée RP8 (MeOH/H2θ 50 : 50) pour donner 130 mg de composé CRL 8259 sous forme de cristaux de couleur orange.
• Rendement : 65 %.
• !H RMN (DMSO-d6): 6,66 (m, 1H) ; 7,35 (d, 1H, J = 7,2 Hz) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,51
(d, 1H, J = 8 Hz) ; 7,54 (d, 1H, J = 5,2 Hz) ; 7,97 (m, 1H) ; 8,99 (d, 1H, J = 5,2 Hz) ; 10,9 (s, 1H).
• 13C (DMSO-d6): 115,66 (q, J = 287,1 Hz) ; 118,30 ; 124,28 ; 126,48 ; 127,36 ;
128,53 ; 128,71 ; 129,31 ; 131,38 ; 131,49 ; 135,91 ; 147,11 ; 147,40 ; 152,83 ; 154,88 (q, J = 36,6 Hz) ; 178,87 (4 C ne sont pas observés).
EXEMPLE 22 :
Trifluoroacétate de 12-nitro-benzo[b]pyrido[4,3,2-É-re][l,7]phénanthroline-8-one
(CRL 8258) 150 mg (0,34 mmole) de composé de l'exemple 3 additionnés de 8 gouttes d'acide trifluoroacétique sont mis en solution dans 10 mL de CH2CI2 et le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie de silice greffée RP8 (MeOH/H2θ 60 : 40) pour donner 123 mg de composé CRL 8258 sous forme de cristaux jaune-orange foncé.
• Rendement : 82 %.
• Point de fusion : >260°C. • lH RMN (DMSO-d6): 6, 65 (m, 1H) ; 7,47 (d, 1H , J = 8 Hz) ; 7,20 (m, 2H) ; 7,54
(d, 1H, J = 8 Hz) ; 7,57 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ; 8,00 (m, 1H) ; 9,02 (d, 1H, 4,8 Hz) ; 10,90 (s, 1H).
• 13C RMN (DMSO-d6) : 1 15,66 (q, J = 287 Hz) ; 1 18,27 ; 122,18 ; 122,24 ; 126,48 ; 127,36 ; 128,53 ; 128,71 ; 129,31 ; 131 ,40 ; 131 ,47 ; 135,91 ; 147,13 ; 147,38 ;
152,85; 154,88 (q, J = 36,6 Hz) ; 178,85 ; (3 C ne sont pas observés).
EXEMPLE 23 :
12-diméthylamino-benzo[b]pyrido[4,3,2-tfe] [l ]phénanthroline-8-one (CRL 8427) 40 mg de CRL 8427 ont été obtenus sous forme de poudre rouge selon le procédé décrit dans l'exemple 6.
• Rendement : 1 1 %
• Point de fusion : 238 °C.
• IR(KBr) : 1690 cm" 1. • MS : m/z 326 (44) ; 311 (100) ; 254 (14).
• *H RMN (CDCI3) : 3,10 (s, 6H) ; 7,10 (d, 1H, J = 5,5 Hz) ; 7,73 (dd, 1H, J = 6,8 et 6,8 Hz) ; 7,87(dd, 1H, J = 6,8 et 6,8 Hz) ; 8,22 (d, 1H, J = 6,8 Hz) ; 8,54 (m, 2H) ; 8,59 (d, 1H, J = 5,5 Hz) ; 9,26 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 44,07 ; 113,72 ; 1 17,93 ; 1 19,68 ; 120,41 ; 122,89 ; 128,44 ; 130,47 ; 131,74 ; 137,82 ; 145,29 ; 146,53 ; 149,38 ; 150,06 ; 150,32 ; 151 ,18 ;
156,85 ; 181,72 (1C non observé).
EXEMPLE 24 :
10-hydroxy-benzo[b]pyrido[4,3,2-de] [l,7]phénanthroline-8-one (CRL 8432) A 180 mg (0,44 mmole) de composé CRL 8429 (exemple 8) dissous dans 70 mL de
CHCI3, on ajoute 22 mL de NaOH IN. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation une nuit. Après neutralisation par de l'acide acétique, on récupère la phase organique et on extrait la phase aqueuse par un mélange CHCl3/MeOH 95 : 5 (3 fois 50 mL). Après séchage sur MgSθ4 et concentration à l'évaporateur rotatif on obtient 1 10 mg d'une poudre violette de composé CRL 8432 (ou de son tautomère oxo en position 10).
• Rendement : 85%.
• Point de fusion : > 260 °C.
• IR (KBr) : 1664, 1608 cm"1.
• MS : mz 299 (100) ; 298 (66) ; 271 (17) ; 270 (13) ; 243 (39) ; 242 (29).
• lH RMN (DMSO-d6) : 6,91 (d, 1H, J = 9,2 Hz) ; 7,84 (d, 1H, J = 7,8 et 8,8 Hz) ; 7,97 (dd, 1H, J = 7,8 et 7,8 Hz) ; 8,21 (d, 1H, J = 7,8 Hz) ; 8,71 (d, 1H, J = 9,2 Hz) ; 8,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 9,04 (d, 1H, J = 5,5 Hz) ; 9,27 (d, 1H, J = 5,5 Hz).
EXEMPLE 25 :
10-méthoxy-benzo[b]pyrido[4,3,2-de] [l,7]phénanthroline-8-one (CRL 8452)
Un mélange de composé CRL 8457 (exemple 15 - 52 mg, 0,14 mmoles) et de Pd/C (10 %, 50 mg) dans 30 mL de méthanol sont mis à hydrogéner à pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est maintenu sous atmosphère d'hydrogène pendant 30 minutes. Après évaporation du solvant, le brut obtenu est purifié par flash- chromatographie sur silice (CH2C12) pour donner le composé CRL sous forme de poudre jaune (10 mg).
• Rendement : 22 %.
• Point de fusion : > 260°C.
• IR (CDC13) : 1684 cm"1.
• MS : m/z 313 (35) ; 312 (100) ; 283 (52) ; 282 (98) ; 254 (22).
• ]H RMN (CDC13) : 4,22 (s, 3H) ; 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 7,75 (ddd, 1H, J = 8,1 ;
8,1 et 1,1 Hz) ; 7,88 (ddd, 1H, J = 8,1 ; 8,1 et 1 ,1 Hz) ; 8,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz) ; 8,54 (d, 1H, J = 8,1 Hz) ; 8,58 (d, 1H, J = 5,5 Hz) ; 9,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 9,29 (d,
1H, 5,5 Hz).
• 1 3C RMN (CDCI3) : 52,77 ; 1 16,70 ; 1 17,05 ; 1 18,95 ; 120,91 ; 122,27 ; 127,21 ; 128,08 ; 130,52 ; 131,12 ; 135,99 ; 137, 19 ; 145,09 ; 145.48 ; 146,81 ; 147,38 ; 149,62 ; 165,29 ; 180,04.
EXEMPLE 26 :
8-oxo-benzo[b]pyrido[4,3?-de][l,7]phénanthroIine-ll-carboxylate d'éthyle (CRL 8447)
Un mélange de composé CRL 8453 (60 mg, 0,15 mmoles) et de Pd/C (10 %, 48 mg) dans 10 ml de méthanol sont mis à hydrogéner à pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est maintenu sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures. Après évaporation du solvant, le brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice (CH2Cb/MeOH 98 : 2) pour donner le composé CRL 8447 attendu, sous forme de poudre jaune (33 mg).
• Rendement : 63%.
• Point de fusion : > 260 °C.
• IR (CHCI3) :1693, 1726 cm" 1. • MS : m/z 355 (100).
• lH RMN (CDCI3) : 1,53 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ; 4,57 (q, 2H, J = 7,3 Hz) ; 7,86 (ddd, 1H, J = 8,0, 8,0 et 1,1 Hz) ; 7,99 (ddd, 1H, J = 8,0, 8,4 et 1,1 Hz) ; 8,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ; 8,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz) ; 8,70 (d, 1H, J = 5,5 Hz) ; 9,37 (d, 1H, J = 5,5 Hz) ; 9,59 (d, 1H, J = 2,2 Hz) ; 9,90 (d, 1H, 2,2 Hz). • 13C RMN (CDCI3) : 13,01 ; 60,97 ; 116,85 ; 1 18,69 ; 120,56 ; 121,68 ; 128,30 ;
128,49 ; 130,31 ; 130,79 ; 131,29 ; 134,52 ; 136,82 ; 144,27 ; 145,31 ; 145,83 ; 148,13 ; 149,29 ; 151,91 ; 162,90 ; 178,99.
Les résultats des essais pharmacologiques, présentés ci-après, mettent en évidence les propriétés cytotoxiques des composés de formules I et II, ainsi que les doses maximales tolérées.
1- Détermination de la dose maximale tolérée (DMT)
L'évaluation de la dose maximale tolérée a été réalisée chez des souris B6D2Fl/Jico âgées de 4 à 6 semaines. Les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à des doses croissantes s'échelonnant de 2,5 à 160 mg/kg. La valeur de la DMT (exprimée en mg/kg) est déterminée à partir de l'observation du taux de survie des animaux sur une période de 14 jours après une administration unique du produit considéré. L' évolution pondérale des animaux est également suivie pendant cette période.
Les résultats de l'estimation de la dose maximale tolérée (DMT) sont rassemblés dans le tableau I suivant :
TABLEAU I
2- Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires tumorales en culture
L'influence des composés de formules I et II sur les cellules néoplasiques a été évaluée à l'aide du test colorimétrique MTT. Le principe du test MTT est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métabohquement actives du produit MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5 diphenyl tetrazohum bromide) de couleur jaune en un produit de couleur bleue, le formazan. La quantité de formazan ainsi obtenue est directement proportionnelle à la quantité de cellules vivantes présentes dans le (ou les) puit(s) de culture. Cette quantité de formazan est mesurée par spectrophotométrie.
Les lignées cellulaires sont maintenues en culture monocouche à 37°C dans des boîtes de culture à bouchon fermé contenant du milieu de base MEM 25 MM HEPES (Minimum Essential Médium). Ce milieu, adapté à la croissance d'une gamme de cellules variées diploïdes ou primaires de mammifères, est ensuite additionné : - d'une quantité de 5% de SVF (Sérum de Veau Fœtal) décomplémenté à 56°C pendant 1 heure,
- de 0,6 mg/ml de L-glutamine,
- de 200 IU/ml de pénicilline,
- de 200 mg/ml de streptomycine, - de 0,1 mg/ml de gentamicine.
Les 12 lignées cellulaires cancéreuses humaines utilisées ont été obtenues auprès de V American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Ces 12 lignées cellulaires sont : - U-373MG (code ATCC : HTB-17) et U-87MG (code ATCC : HTB-14) qui sont deux glioblastomes,
- SW1088 (code ATCC : HTB-12) qui est un astrocytome,
- A549 (code ATCC : CCL-185) et A-427 (code ATCC : HTB-53) qui sont deux cancers du poumon non-à-petites-cellules, - HCT-15 (code ATCC : CCL-225) et LoVo (code ATCC : CCL-229) qui sont deux cancers colorectaux,
- T-47D (code ATCC : HTB-133) et MCF7 (code ATCC : HTB-22) qui sont deux cancers du sein,
- J82 (code ATCC : HTB-1) et T24 (code ATCC : HTB-4) qui sont deux cancers de la vessie,
- PC-3 (code ATCC : CRL-1435) qui est un cancer de la prostate.
Au plan expérimental : 100 μl d'une suspension cellulaire contenant 20 000 à 50 000 (selon le type cellulaire utilisé) cellules/ml de milieu de culture sont ensemencés en plaques multi-puits de 96 puits à fond plat et sont mis à incuber à 37°C, sous atmosphère comprenant 5% de Cθ2 et 70%- d'humidité. Au bout de 24 heures d'incubation, le milieu de culture est remplacé par 100 μl de milieu -frais contenant soit les différents composés à tester à des concentrations variant de 10" à 10" M soit le solvant ayant servi à la mise en solution des produits à tester (condition contrôle). Après 72 heures d'incubation dans les conditions précédentes, le milieu de culture est remplacé par 100 μl d'une solution jaunâtre de MTT dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640. Les microplaques sont remises à incuber pendant 3 heures à 37°C puis centrifugées pendant 10 minutes à 400 g. La solution jaunâtre de MTT est éliminée et les cristaux de formazan bleu formés au niveau cellulaire sont dissous dans 100 μl de DMSO. Les microplaques sont ensuite mises sous agitation pendant 5 minutes. L'intensité de la coloration bleue résultant donc de la transformation du produit MTT jaune en formazan bleu par les cellules encore vivantes au teπne de l'expérience est quantifiée par spectrophotométrie à l'aide d'un appareil de type DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM aux longueurs d'onde de 570 nm et 630 nm correspondant respectivement aux longueurs d'ondes d'absorbance maximale du formazan et au bruit de fond. Un logiciel intégré au spectrophotomètre calcule les valeurs moyennes de densité optique ainsi que les valeurs de déviation standard (Dév. Std.) et d'erreur standard sur la moyenne (ESM). L'activité in-hibitrice de la croissance cellulaire des composés de formule I et de formule II sur les différentes lignées cellulaires tumorales a été comparée à celle du produit naturel la méridine (CRL 8348). L'ensemble des composés de formule I et de formule II présentent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire des 12 lignées tumorales humaines : U-87MG, U-373MG, SW 1088. T24, J82, HCT- 15, LoVo, MCF7, T-47D, A549, A-427 et PC-3 avec une concentration inhibitrice 50
(CI 50) qui est comprise entre ÎO'^M et 10" ^M, selon les composés et les lignées tumorales testés. A titre d'exemple, les valeurs des concentrations encadrant la CI50 obtenues sur les différentes lignées cellulaires sont données dans le tableau II :
TABLEAU II
On donnera, dans le tableau III, les résultats des CI50 (en n-M) moyennes (calculées à partir de l'activité cytotoxique sur les 12 lignées tumorales étudiées) et les ratios DMT/CI50 (ces ratios sont calculés en faisant le rapport des DMT et des CI50 exprimées en nombres sans dimension).
TABLEAU III
* : le ratio DMT/IC50 des différents composés a été estimé en prenant comme référence un ratio égal à 1 pour la méridine .
Les composés décrits présentent, sur les modèles de lignées cellulaires tumorales, des CI 50 (n-M) inférieures ou équivalentes à celles des composés naturels la (méridine et la cystodamine). Leurs doses maximales tolérées sont proches de celles de la méridine et de la cystodamine. Lorsque leur CI50 est nettement inférieure à celle des produits naturels, les ratios tolérance/activité cytotoxique des composés exemplifiés dans la présente invention, deviennent alors nettement supérieurs à celui de la méridine et de la cystodamine comme l'indique le tableau III. Ces composés peuvent donc être utilisés comme médicament anti -tumoraux, pour leurs propriétés cytotoxiques, à des concentrations tissulaires plus élevées que celles induites par la méridine et la cystodamine naturelles. Ils sont donc caractérisés par une meilleure maniabilité thérapeutique.
Grâce à leurs propriétés cytotoxiques, les composés de formules I et II tels que décrits ou sous forme de sels ou solvates pharmaceutiques acceptables, peuvent être utilisés comme principes actifs de médicaments.
Les composés de formules I et II sont généralement administrés en unités de dosage établies soit par m de surface corporelle, soit par kg de poids. Les dites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un (ou plusieurs) excipient(s) pharmaceutique(s).
Les composés de formule I et II ci-dessus peuvent être utilisés selon la pathologie cancéreuse du sujet à traiter à des doses comprises entre 0,05 et 350 mg/m2 de surface corporelle, de préférence à des doses de 0,5 à 50 mg/m /jour pour un traitement curatif dans sa phase aiguë en fonction du nombre de cycles de traitement de chaque cure. Pour un traitement d'entretien, on utilisera avantageusement les composés de formules I et II
2 \ 2 à des doses de 0,05 à 25 mg/m /jour, de préférence a des doses de 0,1 à 1,5 mg/m /jour selon le nombre de cycles de traitement de la cure.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, intraveineuse, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques adaptés à la thérapeutique humaine. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, éventuellement sécables ou les gélules, les implants et les formes d'administration intraveineuse.
Pour une administration parentérale (perfusion intraveineuse à débit constant), on utilise des suspensions aqueuses stériles, des solutions salines isotoniques stériles ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol.
Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse et destinée à une perfusion réalisée sur 1 à 24 h, on peut utiliser un cosolvant : un alcool tel que l'éthanol, un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le Tween® 80. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple α-, β- ou γ-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine ou méthyl-β-cyclodextrine.
Les composés de formules I et II seront utilisés dans le traitement de la plupart des tumeurs solides du fait de leurs activités cytotoxiques puissantes, en particulier pour traiter les tumeurs cérébrales, les cancers du poumon, les tumeurs de l'ovaire et du sein, les cancers colo-rectaux, les cancers de la prostate et les tumeurs testiculaires.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule :
dans lesquelles
R R., R., R. et R, sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes hydroxy, -CHO, -OR, -COOH. -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR',
-CH2-N-COOR -CH2-N- COOR ,
I ' I
CH2 - COOR CHa-Ar
-NH2, -NHR, -N(R)2, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NHCOR, morpholino, nitro , -SO3H
R et R' étant choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6 et Ar étant un groupe aryle en C6-C14,
R2 est choisi parmi les groupes nitro et -NHCOCF3, et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I et de formule II dans lesquelles Ri, R3, R4, sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, hydroxy, -CHO, -
OR, -COOH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR', -NH2, -N(R)2, -NHR,
-NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NHCOR, morpholino, nitro , -SO3H,
R2 est choisi parmi les groupes nitro et -NHCOCF3,
et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 2 comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I dans laquelle Ri est choisi parmi l'hydrogène et les groupes méthoxy, -N(CH3)2 et les composés de formule II dans laquelle Ri est choisi parmi l'hydrogène et les groupes méthoxy, -N(CH3)2 et -NHCOCHj et R2 est le groupe -NHCOCF3 et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I dans laquelle R3 est un groupe -COOEt, les composés de formule II dans laquelle R3 est un groupe -COOEt et R, est choisi parmi les groupes -NHCOCF3 et -NO; et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I dans laquelle R4 est un groupe méthoxy et les composés de formule II dans laquelle R4 est un groupe méthoxy et R2 est choisi parmi les groupes -NHCOCF3 et -NO, et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
6 - Composés qui sont : la 4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5, 10-dione, la 6-méthoxy-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione, la 6-(diméthylamino)-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10- dione, la 6-(acétamido)-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione, la 8-méthoxy-4-(2-trifluoroacétamidophényl)pyrido[3,2-g]quinoléine-5,10-dione, la 4-(2-trifluoroacétamidophényl)-5,10-dioxo-pyrido[3,2-g]quinoléine-7-carboxylate d'éthyle, la 8-méthoxy-4-(2-nitrophényl)pyrido [3 ,2-g]quinoline-5 , 10-dione, la 4-(2-nitrophényl)-5,10-dioxo-pyrido[3,2-g]quinoléine-7-carboxylate d'éthyle, la benzo[b]pyrido[4,3,2-<ie][l,7]phénanthrolme-8-one, la 12-diméthylamino-benzo[b]pyrido[4,3.2-Je][l ,7]phénanthroline-8-one, la 10-hydroxy-benzo[b]pyrido[4,3,2-de][l,7]phénanthroline-8-one, la 10-méthoxy-benzo[b]pyrido[4,3,2-de] [l,7]phénanthroline-8-one, la l l-éthyl-benzo[b]pyrido[4,3,-de][l,7]phénanthrolinecarboxylate-8-one, et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
7 - Utilisation d'un composé choisi parmi les composés de formule :
dans lesquelles
R1 ; R3, R4, et R6 sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes hydroxy, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR',
-CH2-N-COOR -CH2-N- COOR ,
I ' I
CIV COOR' CH2-Ar -NH2, -NHR, -N(R)2, -NH-CFl2-CH2-N(CH3)2, -NHCOR, morpholino, nitro , -SO3H
R et R' étant choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6 et Ar étant un groupe aryle en C6-C14,
R2 est choisi parmi les groupes nitro et -NHCOCF3,
et des sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament anti-tumoral.
8 - Procédé de traitement d'un patient présentant une tumeur comprenant l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule
Formule II
dans lesquelles
R, R,, R4, R5 et R, sont choisis parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes hydroxy, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -CO2R, -CONHR, -CONRR',
-CH2- ,
-NH2, -NHR, -N(R)2, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NHCOR, morpholino, nitro , -SO3H
R et R' étant choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6 et Ar étant un groupe aryle en C6-C14, R2 est choisi parmi les groupes nitro et -NHCOCF3,
et les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
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