DE60013849T2 - Ascidideminderivate und ihre therapeutische verwendung - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis polyaromatischer Verbindungen, die insbesondere als tumorbekämpfende Arzneimittel nützlich sind.
  • Seit 1999 werden in cytotoxischen Behandlungen (Chemotherapien), die zur Verringerung der Größe von bösartigen Tumoren angewendet werden, wobei die Entwicklung des den Tumor bildenden Vorgangs und sogar in sehr wenigen Fällen die Unterdrückung der Krebszellhaufen und der Gefahr von Metastasen enthalten ist, moderne chemische Substanzen zur Verabreichung mit anderen, die bereits seit einigen Jahrzehnten verwendet werden, kombiniert. So kann beispielsweise 5-Fluoruracil (5-FU), das seit fast 40 Jahren als eines der wirksamsten Mittel zur Bekämpfung des Enddarmkrebses bekannt ist, durch einen der spezifischen Inhibitoren der Topoisomerase (Irinotecan oder Topotecan) ersetzt werden, wenn der Tumor gegenüber 5-FU nicht mehr empfindlich ist. Ganz allgemein wird das therapeutische Arsenal, das zur Behandlung von Enddarmtumoren zur Verfügung steht, auch damit umfangreicher, dass Oxaliplatin, neue "in-situ-Donore" für 5-FU oder selektive Inhibitoren der Thymidylatsynthetase zur Verfügung stehen. Dabei ist diese Koexistenz nicht auf die Behandlung des Enddarmkrebses beschränkt, da auch bei der Chemotherapie von Brust-, Eierstock- und Lungenkrebs jetzt in großem Umfang auf die Familie der Taxan-Derivate (Paclitaxel, Docetaxel) zurückgegriffen wird. Die Forderung nach Behandlungen, die effizienter und besser tolerierbar sind, wodurch somit Überlebenschance und Lebensqualität der Patienten verbessert werden, ist zwingend, da, indem wieder Enddarmtumoren als Beispiel genommen werden, geschätzt worden ist (S.L. Parker, T.Tong, S.Bolden et al., CA Cancer, J. C1in. (1997)), dass allein in den USA 1997 mehr als 131 000 neue Fälle diagnostiziert wurden, wovon 54 000 für den Tod der Patienten verantwortlich waren. Ausgehend von dieser Situation ist bei den Erfindern das Interesse an einer Familie polyaromatischer Verbindungen geweckt worden, die noch wenig untersucht sind und bei den Ascidien in warmen Meeren identifiziert worden sind, um eine neue medizinische Chemie zu entwickeln, die vorgesehen ist, synthetische Verbindungen auszuwählen, die aus der chemischen Konzeption/Modifizierung stammen und eine signifikante therapeutische cytotoxische Wirkung besitzen.
  • Meere und Ozeane, die mehr als 70% der Erdoberfläche bedecken, beherbergen marine Pflanzen und Schwämme, deren fortschreitende systematische pharmakognostische Untersuchung zeigt, dass diese lebenden Spezies komplexe Alkaloide enthalten können, die interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen. So sind beispielsweise die Schwämme Cryptotheca crypta und Halichondria okadai Gegenstand gründlicher Untersuchungen, seit in ihren Zellen Cytarabin oder Halichondrin B entdeckt worden ist. Dasselbe trifft auf die Familie der Manteltiere zu, seit der Isolierung von Aplidin aus dem Manteltier Apluidium albicans, das bei den Balearen (Spanien) vorkommt. Alkaloide mit Tetrahydroisochinolon-Struktur sind aus der Seescheide Ecteinascidia turbinata isoliert worden. Davon ist Ecteinascidin-743 Gegenstand gründlicher vorklinischer Arbeiten (E. Igbicka et al., NCI-EORTC Symposium, Abst. 130, 34 (1998)) sowie klinischer Versuche, die dazu bestimmt sind, sein therapeutisches Potential als krebsbekämpfendes Arzneimitteln zu ermitteln (A. Bowman et al., NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 452, 118; M. Villanova-Calero et al., NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 453, 118; M.J.X. Hillebrand et al., NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 455, 119; E. Citkovic et al., NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 456, 119). Neue pentacyclische Acridinderivate sind ebenfalls Gegenstand pharmakochemischer Arbeiten (D.J. Hagan et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2739–2746 (1997)).
  • Ein weiteres natürliches Alkaloid marinen Ursprungs, das Ascididemin, ist aus dem Manteltier Didemnum sp.
  • (J. Kobayashi et al., Tetrahedron. lett., 29, 1177–80 (1988)) und der Seescheide Cystodytes dellechiajei (I. Bonnard et al., Anti-cancer Drug design, 10, 333–46 (1995)) isoliert worden. Ascididemin besitzt vermehrungshemmende Eigenschaften, die im Mausleukämieversuch (Linien P388 oder L1210) nachgewiesen und von F. Schmitz et al. (J. Org. Chem., 56, 804–8 (1991)), B. Lindsay et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 739–42 (1995)) und J. Kobayashi et al. (Tetrahedron lett., 29, 1177–80 (1988)) beschrieben und im humanen Leukämieversuch von I. Bonnard et al. (Anti-cancer Drug design, 10, 333–46 (1995)) nachgewiesen und beschrieben worden sind. Für Ascididemin sind mehrere Synthesewege von verschiedenen Autoren mitgeteilt worden: F. Bracher et al. (Heterocycles, 29, 2093–95 (1989)), C. J. Moody et al. (Tetrahedron Lett., 48, 3589–602 (1992)) und G. Gellerman et al. (Synthesis, 239–41 (1994)).
  • Weiterhin ist 2-Bromleptoclinidon (gemäß der Bezeichnung von S.J. Bloor et al., 1987) zu nennen, das aus der Seescheide Leptoclinides sp. von S.J. Bloor et al. (J. Ann. Chem.-Soc., 109, 6134–6 (1987)) isoliert und von F. Bracher et al. (Heterocycles, 29, 2093–95 (1989)) und anschließend von M.E. Jung et al. (Heterocycles, 39, 2, 767–778 (1994)) synthetisiert worden ist. 2-Bromleptoclinidon ist cytotoxisch im Leukämiezellversuch mit einer LD50 von 0,4 μg/ml. Die cytotoxischen Eigenschaften sind von F. Bracher (Pharmazie, 52, 57–60 (1997)) sowohl in vitro – an 60 kultivierten Tumorzelllinien – als auch in vivo an Fremdtransplantatversuchen mit humanen Tumorzelllinien (Dickdarmtumore SW-620 und HTC116, Nierentumor A498 und Melanom LOX IM VI), die Mäusen implantiert wurden, bestätigt worden.
  • Weitere von Ascididemin abgeleitete Verbindungen wie 11-Hydroxyascididemin, 11-Methoxyascididemin, 11-Phenyl- und 1.1-Nitrophenylascididemin, 1-Nitro- und 3-Nitroascididemin und Neocalliactin sind chemisch (gemäß der Numerierung von S.J. Bloor et al., 1987) von verschiedenen Arbeitsgruppen wie F.J. Schmitz (J. Org. Chem., 56, 804–8 (1991)) und Y. Kitahara et al. (Heterocycles, 36, 943–46 (1993), Tetrahedron Lett., 53, 17029–38 (1997)), G. Gellerman et al. (Tetrahedron Lett., 34, 1827–30 (1993)), S. Nakahara et al. (Heterocycles, 36, 1139–44 (1993)) und I. Spector et al. (US-Patent 5 432 172, 11. Juli 1995) beschrieben worden.
  • Ascididemin, 2-Bromleptoclinidon und Ascididemin, das gemäß der vom Autor benutzten Nomenklatur in 11-Position mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, sind von Schmitz et al. (Pure and Applied Chem., 7 (62), 1393–1396 (1990)) als solche beschrieben worden, die in vitro eine cytotoxische Wirkung auf Mausleukämiezellen (P388) besitzen.
  • Die Erfindung hat eine pharmazeutische Zubereitung zum Gegenstand, die eine wirksame Menge einer Verbindung enthält, die ausgewählt ist aus den Verbindungen mit den allgemeinen Formeln I und Ia
    Figure 00050001
    worin:
    – X ausgewählt ist aus Sauerstoff, der Gruppe =NH, der Gruppe =N-OH,
    – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, der Nitrogruppe und den Gruppen -NR8R9, in denen R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1–C4-Alkylgruppen,
    – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen,
    – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den C1–C4-Alkylgruppen den C1–C6-Alkoxygruppen einer Guanidin-Gruppe, den Gruppen NR10R11, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C4-Alkylgruppen, C1–C4-Phenylalkyl, und den Gruppen -(CH2)Π-Y, wobei Y ausgewählt ist aus den Halogenen und den Gruppen CN, -CH(O-Et)2, C1–C6-Alkoxy, -O- (CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)a worin n 1 bis 3 beträgt,
    – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, den Nitrogruppen und den Gruppen NR12R13, in denen R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den C1–C4-Alkylgruppen,
    – R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Halogenatom, den C1–C6-Alkylgruppen, Hydroxyl, C1–C6-Alkoxy, C1–C6-Alkoxyalkyl (C1–C6) , C1–C4-Alkylcarbonyloxyalkyl (C1–C4), -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, den Gruppen
    – NHCOR14 und -NR14R15, in denen R14 und R15 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C6-Alkylgruppen, -Phenyl-CO-CH3 und -CH2-CH2-N(CH3)2,
    – den Gruppen Phenyl-CO-CH3 oder -Phenyl-CO-CH=CH-N(CH3)2, Morpholino, Nitro, SO3H,
    – den Gruppen
    Figure 00060001
    R16 und R17 ausgewählt sind aus den C1–C6 Alkylgruppen und Ar eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ist,
    und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  • Die Erfindung hat insbesondere eine pharmazeutische Zubereitung zum Gegenstand, die eine wirksame Menge einer Verbindung enthält, die aus den Verbindungen mit der Formel I ausgewählt ist, worin
    – X ausgewählt ist aus Sauerstoff, der Gruppe =NH, der Gruppe =N-OH,
    – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, der Nitrogruppe und den Gruppen -NR8R9, in denen R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1–C4-Alkylgruppen,
    – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen,
    – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den C1–C4-Alkylgruppen,den C1–C6-Alkoxygruppen, einer Guanidingruppe, den Gruppen NR10R11, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C4-Alkylgruppen, C1–C4-Phenylalkyl, –(CH2)2-N(CH3)2 und –(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2,
    – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, den Nitrogruppen und den Gruppen NR12R13, in denen R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den C1–C4-Alkylgruppen.
    – R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff , einem Halogenatom, den C1–C6-Alkylgruppen, Hydroxyl, C1–C6-Alkoxy, -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONR14, -CONR14R15, den Gruppen -NHCOR14 und -NR14R15-Gruppen, in denen R14 und R15 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff , den C1–C6-Alkylgruppen und -CH2-CH2-N(CH3)2, den Gruppen -Phenyl-CO-CH3 oder -Phenyl-CO-CH=CH-N(CH3)2, Morpholino, Nitro, SO3H,
    Figure 00070001
    R16 und R17 sind ausgewählt aus den C1–C6-Alkylgruppen und Ar ist eine C6-C14-Arylgruppe, und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  • Die Erfindung hat insbesondere eine pharmazeutische Zubereitung zum Gegenstand, die eine wirksame Menge einer Verbindung enthält, die ausgewählt aus den Verbindungen mit der Formel I worin
    – X Sauerstoff bedeutet
    – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff und der Aminogruppe,
    – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff und den Halogenen,
    – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den C1–C4-Alkylgruppen, den C1–C6-Alkoxygruppen, einer Guanidingruppe, den Gruppen -NR10R11, worin R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den Gruppen Methyl, -Phenylalkyl (C1–C4) , –(CH2)2-N(CH3)2, -(CH2)2-O- (CH2)2-N(CH3)2,
    – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, der Nitrogruppe und der Aminogruppe,
    – R5, R6, R7 Wasserstoff bedeuten,
    und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  • In ihrer bevorzugten Form hat die Erfindung speziell eine pharmazeutische Zubereitung zum Gegenstand, die eine wirksame Menge einer Verbindung enthält, die ausgewählt aus den Verbindungen mit den Formeln I und Ia worin
    – X Sauerstoff bedeutet,
    – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff und der Aminogruppe,
    – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff und den Halogenen,
    – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den C1–C4-Alkylgruppen, den C1–C6-Alkoxygruppen, einer Guanidingruppe, den – NR10R11-Gruppen, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den Gruppen Methyl, Phenylalkyl (C1–C4) und den Gruppen -(CH2)n-Y, wobei Y ausgewählt ist aus den Halogenen und den Gruppen CN, -CH (O-Et)2, C1–C6-Alkoxy, -O(CH2)2-N(CH3)2,-N(CH3)2 und n = 1 bis 3 ist.
    – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen und der Nitro- und Aminogruppe,
    – R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem Halogen und einer Methoxygruppe,
    – R6, R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C6-Alkoxygruppen und C1–C6-Alkoxyalkyl (C1–C6) und - CH2OCOCH3 ,
    und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  • Die Erfindung hat weiterhin die Verbindungen mit der Formel Ia wie zuvor definiert und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren zum Gegenstand.
  • Dabei werden als "Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren" die Salze bezeichnet, welche die biologischen Eigenschaften freier Basen ergeben, ohne unerwünschte Wirkungen zu haben. Diese Salze können insbesondere diejenigen sein, die mit anorganischen Säuren wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure, sauren Metallsalzen wie Dinatriumorthophosphat und Monokaliumsulfat und organischen Säuren gebildet werden.
  • Ganz allgemein werden die Verbindungen mit der Formel I gemäß dem allgemeinen Reaktionsschema erhalten, das von F. Bracher et al. (Heterocycles, 29, 2093–95 (1989)) für Ascididemin beschrieben worden ist. Gemäß diesem Schema werden die Verbindungen durch oxidative Aminierung eines 5,8-Chinons, das mit einem substituierten ortho-Aminoacetophenon substituiert ist, mit anschließender Cyclisierung des erhaltenen Diarylamins (Verbindungen mit der Formel II) zu einem tetracyclischen Chinon-Zwischenprodukt (Verbindungen mit der Formel III) hergestellt. Das Enamin, das durch Umsetzung der Verbindung mit der Formel III mit dem Diethylacetal des Dimethylformamids gebildet worden ist, führt durch Cyclisierung zum End-Derivat: Reaktionschema I
    Figure 00100001
    Ascididemin (bzw. 9-H-Chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on) wurde gemäß dem von F. Bracher et al. (Heterocycles, 29, 2093–95 (1989)) beschriebenen Verfahren hergestellt und wird in diesem Dokument mit der Nummer CRL 8274 bezeichnet.
  • Einige Verbindungen können direkt aus Ascididemin oder einer Verbindung mit der Formel I, die als Synthesezwischenprodukt verwendet wird, hergestellt werden.
  • So können insbesondere die Verbindungen mit der Formel I, in welchen R3 eine -NR10R11-Gruppe bedeutet, worin R10 und/oder R11 keinen Wasserstoff bedeutet (bedeuten), aus einer Verbindung mit der Formel I, in welcher R3 eine -NH2-Gruppe bedeutet, erhalten werden.
  • Weiterhin können die Verbindungen mit der Formel Ia gemäß dem allgemeinen Reaktionsschema II erhalten werden. Gemäß diesem Schema werden die Verbindungen durch Kondensation einer substituierten Chlorbenzoesäure mit Dimethoxyanilin, um die Verbindungen mit der Formel IIa zu bilden, hergestellt. Nach Umwandlung der Säurefunktion in Methylketon, Cyclisierung und anschließend Oxidation wird ein intermediäres tricyclisches Chinon (Verbindung mit der Formel IIIa) erhalten. Eine Diels-Alder-Cycloaddition mit einem 1-Azadien führt zur Bildung eines tetracyclischen Chinons (Verbindung mit der Formel IVa). Die Addition von Dimethylformamiddiethylacetal an dieses Chinon führt zu einem intermediären Enamin, das sich in Gegenwart von Ammoniumchlorid zu der Endverbindung mit der Formel Ia cyclisiert.
    Figure 00110001
    Figure 00120001
  • Einige Verbindungen können direkt aus dem Ascididemin-Isomeren, das als 9-H-Chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on bezeichnet wird, oder aus einer Verbindung mit der Formel Ia, die als Synthesezwischenprodukt verwendet wird, hergestellt werden.
  • So können insbesondere die Verbindungen mit der Formel Ia, in welcher R3 eine -NR10R11-Gruppe bedeutet, wobei R10 und/oder R11 keinen Wasserstoff bedeutet (bedeuten), aus einer Verbindung mit der Formel Ia, in welcher R3 eine -NH2-Gruppe bedeutet, erhalten werden.
  • A – Herstellung von Zwischenprodukten mit der Formel II (Schema I)
  • A-1 – Synthese von 6-(2-Acetyl-4-methylphenylamino) – chinolin-5,8-dion (Zwischenprodukt A1) (CRL 8322)
  • Zu einer Lösung von Cerchlorid (1 g, 2,7 mmol) und 5-Methyl-2-aminoacetophenon (0,402 g, 2,7 mmol) in 5 ml Ethanol wurde langsam eine Lösung von Chinolin-5,8-dion (0,215 g, 1,35 mmol) in 12 ml Ethanol gegeben. Das Reaktionsmedium (rotgefärbt) wurde eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde mit 30 ml 10%iger Essigsäure hydrolysiert und 4 Mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über einer Siliciumdioxidsäule (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5) gereinigt, wobei es 0,405 g der erwarteten tricyclischen Verbindung in Pulverform ergab.
    Ausbeute ≈ 98%,
    1H-NMR (CDCl3) : 2,42 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 8 und 1,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 5,2 und 7,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 7,6 und 5,2 Hz), 9,02 (dd, 1H, J = 2 und 5,2 Hz), 11,18 (s, 1H).
  • A-2 – Synthese von 6-(2-Acetyl-4-chlorphenylamino)chinolin-5,8-dion (Zwischenprodukt A2)
  • Die Herstellung erfolgte nach dem im Abschnitt A-1 beschriebenen Verfahren: Chinolin-5,8-dion (0,188 g, 1,18 mmol), Cerchlorid (0,88 g, 2,36 mmol), 5-Chlor-2-aminoacetophenon (0,4 g, 3,14 mmol), Ethanol (10 + 4 ml), Essigsäure (25 ml). Es wurden 0,3 g eines roten Pulvers erhalten.
    Ausbeute ≈ 78%,
    1H-NMR (CDCl3) : 2,65 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 8 und 4,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 0,8 und 8 Hz), 9,02 (dd, 1H, J = 2 und 5,2 Hz), 11,18 (s, 1H).
    13C-NMR (CDCl3) : 28,5; 107,36; 121,86; 126,69; 126,85; 127,49; 128,39; 132,10; 134,06; 134,75; 138,36; 143,29; 148,32; 155,22; 181,28; 182,63; 200,39.
  • A-3 – Synthese von 6-(2-Acetyl-4-benzylaminophenylamino) – chinolin-5,8-dion (Zwischenprodukt A3)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem im Abschnitt A-1 beschriebenen Verfahren: Chinolin-5,8-dion (0,250 g, 1,57 mmol), Cerchlorid (0,77 g, 3,14 mmol), 5-Benzylamino-2-aminoacetophenon (0,603 g, 3,14 mmol), Ethanol (15 + 7 ml), Essigsäure (35 ml). Es wurden 0,56 g eines roten Pulvers erhalten:
    Ausbeute ≈ 91
    1H-NMR (CDCl3) : 2,54 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H, J = 9,6 und 3,2 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,30–7,37 (m, 5H), 7,43 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 7,6 und 4,8 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 7,6 und 2 Hz), 9,03 (dd, 1H, J ≈ 2 und 4,8 Hz), 10,67 (s, 1H).
  • A-4 – Synthese von 6-(2-Acetyl-5-bromphenylamino)chinolin-5,8-dion (Zwischenprodukt A4) (CRL8268)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem von F. Bracher in Liebigs Ann. Chem., 205–206 (1990) beschriebenen Verfahren.
  • A-5 – Synthese von 6-(2-Acetyl-4-dimethylaminophenylamino)-chinolin-5,8-dion (Zwischenprodukt A5)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem im Abschnitt A-1 beschriebenen Verfahren: Chinolin-5,8-dion (0,36 g, 2,26 mmol), Cerchlorid (1,67 g, 4,49 mmol), 5-Dimethylamino-2-aminoacetophenon (0,8 g, 4,49 mmol), Ethanol (20 + 10 ml), Essigsäure (50 ml). Es wurden 1,26 g eines roten Pulvers erhalten.
    Ausbeute ≈ 84%,
    1H-NMR (CDCl3) : 2,85 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 6,72 (s, 1H) 6,90 (dd, 1H, J = 2,8 und 9,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8 Hz und 4,4 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 1,6 und 8 Hz), 9,00 (dd, 1H, J = 1,6 und 4,4 Hz), 10,69 (s, 1H).
  • A-6 – Synthese von -6- (2-Acetyl-4-methoxyphenylamino) – chinolin-5,8-dion (Zwischenprodukt A6)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem im Abschnitt A-1 beschriebenen Verfahren: Chinolin-5,8-dion (3,51 g, 22,08 mmol), Cerchlorid (16,4 g, 44,03 mmol), 5-Methoxy-2-aminoacetophenon (7,29 g, 44,18 mmol), Ethanol (200 + 90 ml), Essigsäure (500 ml). Es wurden 4,25 g eines roten Pulvers erhalten.
    Ausbeute ≈ 60%,
    1H-NMR (CDCl3): 2,65 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,76 (s, 1H) 7,12 (dd, 1H, J = 2,8 und 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 7,6 und 4,4 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 1,6 und 7,6 Hz), 9,01 (dd, 1H, J = 1,6 und 4,4 Hz), 10,80 (s, 1H).
  • A-7 – Synthese von 4,6-Bis(2-acetylanilino)-chinolin-5,8-dion (Zwischenprodukt A7)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem im Abschnitt A-1 beschriebenen Verfahren: 4-Chlorchinolin-5,8-dion (3,5 g, 18 mmol), Cerchlorid (13,5 g, 36,24 mmol), 2-Aminoacetophenon (4,4 ml, 36 mmol), Ethanol (160 + 70 ml), Essigsäure (400 ml). Es wurden 2,32 g eines roten Pulvers erhalten. Ausbeute ≈ 30%,
    1H-NMR (CDCl3) : 2,69 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,18 (ddd, 1H, J = 7,6 und 7,6 und 0,8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,54–7,59 (m, 3H), 7,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 1,6 und 8,4 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 1,2 und 8,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 11,35 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
  • A8 – Synthese von 6-(2-Acetyl-4-bromphenylamino)-4-methoxychinolin-5,8-dion (Zwischenprodukt A8)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem im Abschnitt A-1 beschriebenen Verfahren: 4-Methoxychinolin-5,8-dion (1,57 g, 9,1 mmol), Cerchlorid (3,1 g, 8,3 mmol), 5-Brom-2-aminoacetophenon (Leonard, Boyd, J. Org. Chem., 11, 419–423 (1946)) (1,95 g, 9,1 mmol), Ethanol (200 ml), Essigsäure (180 ml). Es wurden nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über einer Siliciumdioxidsäule (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5) 1,22 g eines orange Pulvers erhalten.
    Ausbeute = 37%,
    1H-NMR (CDCl3): 3,15 (s, 3H), 4,58 (s, 3H), 7,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 8,8 und 2,4 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 9,32 (d, 1H, J = 6 Hz), 11,68 (s, 1H).
  • A-9 – Synthese von 2-Methoxy-6-(2-acetylphenylamino)chinolin-5,8-dion (Zwischenprodukt A9)
  • Eine Lösung von o-Aminoacetophenon (0,41 g, 3,1 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde zu einer Suspension von 2-Methoxychinolin-5,8-dion (0,54 g, 2,8 mmol) und Cerchlorid (1,16 g, 4,7 mmol) in Ethanol (100 ml) gegeben. Das Reaktionsmedium wurde 40 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrierung in einem Rotationsverdampfer wurde das erhaltene Rohprodukt durch Filtration über Siliciumdioxid (CHCl3/Heptan, 98 : 2) gereinigt, um das erwartete Kondensationsprodukt in Form eines roten Pulvers (0,35 g) zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 38%,
    Schmelzpunkt ≈ 258°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 2,67 (s, 3H); 4,15 (s, 3H); 6,79 (s, 1H); 6,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,18 (ddd, 1H, J = 8,1, 8,4 und 1,5 Hz); 7,56 (dd, 1H, J = 8,4 und 1,5 Hz) 7,61 (ddd, 1 H, J = 8,1 und 8,4 und 1,1 Hz); 7,94 (dd, 1H, J = 8,1 und 1,5 Hz); 8,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): 28,51; 54,73; 106,02; 115,22; 120,78; 122,50; 123,11; 125,70; 132,34; 134,24; 137,18; 140,05; 143,30; 148,21; 167,75; 180,88; 183,05; 201,41.
    IR (CHCl3) : 1 668; 1 644 cm–1.
  • A-10 – Synthese von 3-Hydroxymethyl-6-(2-acetylphenylamino)-chinolin-5,8-dion (Zwischenprodukt A10)
  • a) – 3-Hydroxymethyl-5,8-dimethoxychinolin
  • Eine Lösung von LiAlH4 1M/Et2O (5 ml, 5 mmol) wurde zu einer Lösung von Ethyl-5,8-dimethoxychinolin-3-carboxylat (180 mg, 0,689 mmol) in 60 ml THF unter Stickstoff tropfenweise zugegeben: Das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend in 15 ml NaOH 1 N und 40 ml Wasser gegossen. Nach Extraktion mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) und anschließender Trocknung der organischen Phase über MgSO4 wurde der Extrakt im Rotationsverdampfer auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2 : MeOH, 95 : 5) gereinigt, um das erwartete Produkt in Form eines kastanienbraunen Pulvers (72 mg) zu ergeben.
    Ausbeute = 48%,
    Schmelzpunkt ≈ 150°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 3,92 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,88 (s, 2H); 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 8,47 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 8,87 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
    13C-NMR (CDCl3) : 55,76; 56,00; 63,09; 103,95; 106,70; 121,25; 128,62; 133,35; 139,80; 148,61; 149,21; 149,41.
    IR (CDCl3) : 3 607, 3 417, 1 622, 1 605 cm–1.
  • b) – 3-Hydroxymethylchinolin-5,8-dion
  • Eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-5,8-dimethoxychinolin (55 mg, 0,25 mmol) und Ammoniumcernitrat (550 mg, 1 mmol) in einem Gemisch aus CH3CN/H2O (3 ml/1 ml) wurde 40 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml H2O und 10 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung wurde das Medium mit CH2Cl2 (6 × 30 ml) extrahiert und wurden die organischen Phasen über MgSO3 getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer wurde das erwartete Chinon in Form eines kastanienbraunen Pulvers (11 mg) erhalten.
    Ausbeute ≈ 22%,
    Schmelzpunkt ≈ 150°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 4,95 (s, 2H) 7,06 (d, 1H, J = 10,2 Hz); 7,15 (d, 1H, J = 10,2 Hz); 8,43 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).
    13C-NMR (CDCl3) : 62,03; 128,86; 132,26; 138,00; 139,11; 141,33; 146,58; 153,10; 183,12; 184,54.
    IR (CHCl3) : 3 413; 1 680; 1596 cm–1.
  • c) – Synthese von 3-Hydroxymethyl-6-(2-acetylphenylamino)-chinolin-5,8-dion (Zwischenprodukt A10)
  • Eine Lösung von 2-Aminoacetophenon (0,18 g, 1,33 mmol) wurde zu einer Suspension von 3-Hydroxymethylchinolin-5;8-dion (0,22 g, 1,16 mmol) und Cerchlorid (0,6 g, 2,43 mmol) in Ethanol (40 ml) gegeben. Das Reaktionsmedium wurde 3 h lang in der Dunkelheit bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrierung im Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt durch Filtration über Siliciumdioxid (CH2Cl2/MeOH, 98 : 2) gereinigt, um das erwartete Kondensationsprodukt in Form eine s violetten Pulvers (0,16 g) zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 42%,
    Schmelzpunkt ≈ 258°C,
    1H-NMR (DMSO-d6) : 2,67 (s, 3H); 4,73 (d, 2H, J = 5,5 Hz) ; 5,67 (t, 1H, J = 5,5 Hz) ; 6,64 (s, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,71 (m, 2H); 8,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 8,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 8,93 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 1.1,02 (s, 1H).
    13C-NMR (CDCl3): 28,81; 60,06; 106,52; 120,96; 123,44; 126,14; 127,23; 131,52; 132,69; 134,43; 138,91; 141,75; 143,55; 146,62; 152,81; 181,62; 181,84; 202,02.
    IR (CHCl3) : 3 440, 1 690, 1 661, 1 640 cm–1.
  • B – Herstellung von Zwischenprodukten mit der Formel SIS (Schema II)
  • B-'1 – Synthese von 9,11-Dimethyl-l,6-diazanaphthacen-5,12-dion (Zwischenprodukt B1) (CRL 8324
  • 1,9 ml Schwefelsäure, gelöst in 9,6 ml Essigsäure, wurden langsam zu einer Lösung des tricyclischen Zwischenproduktes A1 (0,4 g, 1,3 mmol) in 12 ml Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht und anschließend, nach Abkühlung, in ein Eiswürfel enthaltendes Becherglas gegossen. Es wurde mit NH4OH neutralisiert und anschließend 4 Ma1 mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend verdampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über einer Siliciumdioxidsäule (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5) gereinigt, um 0,325 g der erwarteten tetracyclischen Verbindung zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 86%,
    1H-NMR (CDCl3) : 2,64 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,74 (dd, 1H, J = 7,6 und 4,8 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 8,4 und 1,6 Hz), 8,12 (dd, J = 1,6 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8,4), 8,71 (dd, 1H, J = 2 und 7,6 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 2 und 4,8 Hz).
  • B-2 – Synthese "von 9-Chlor-11-methyl-1,6-diazanaphthacen-5,12-dion (Zwischenprodukt B2)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem im Abschnitt B-1 beschriebenen Verfahren. Tricyclisches Zwischenprodukt A2 (0,289 g, 0,88 mmol), Schwefelsäure (1,3 ml), Essigsäure (8 + 6,5 ml). Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5) wurden 0,26 g Tetracyclus erhalten.
    Ausbeute : 95% ,
    1H-NMR (CDCl3) : 3,25 (s, 3H), 7,76 (dd, 1H, J = 8 und 4,8 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 8,8 und 2 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 2 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,8), 8,71 (dd, 1H, J = 1,6 und 8 Hz), 9,15 (dd, 1H, J = 1,6 und 4,8 Hz).
  • B-3 – Synthese von 9-Benzylamino-11-methyl-l,6-diazanaphthacen-5,12-dion (Zwischenprodukt B3)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem im Abschnitt B-1 beschriebenen Verfahren. Zwischenprodukt A3 (4 g, 10 mmol), Schwefelsäure (15,1 ml), Essigsäure (92 + 75 ml). Nach Behandlung wurden 3,58 g Tetracyclus erhalten.
    Ausbeute ≈ 98%,
    1H-NMR (CDCl3): 3,09 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 4,86 (t, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 9,2 und 2, 8 Hz), 7,3–7,43 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J = 4,8 und 8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 8,69 (dd, 1H, J = 1,6 und 8 Hz), 9,09 (dd, 1H, J = 1,6 und 4,8 Hz).
  • B-4 – Synthese von 8-Brom-11-methyl-l,6-diazanaphthacen-5,12-dion (Zwischenprodukt B4)
  • Herstellung gemäß dem von F. Bracher in Liebigs Ann. Chem., 205–206 (1990) beschriebenen Verfahren.
  • B-5 – Synthese von 9-Dimethylamino-11-methyl-1,6-diazanaphthacen-5,12-dion (Zwischenprodukt B5)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem im Abschnitt B-1 beschriebenen Verfahren. Tricyclisches Zwischenprodukt A5 (0,76 g, 2,27 mmol), Schwefelsäure (3,5 ml), Essigsäure (20 + 18 ml). Nach Behandlung wurden 0,67 g Tetracyclus erhalten.
    Ausbeute ≈ 93%,
    1H-NMR (CDCl3) : 3,17 (s, 3H), 3,21 (s, 6H), 7,04 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 3,2 und 9,2 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8 und 4,4 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,7 (dd, 1H, J = 1,6 und 8 Hz), 9,09 (dd, 1H, J = 1,6 und 4,4 Hz).
  • B-6 – Synthese von 9-Methoxy-11-methyl-1,6-diazanaphthacen-5,12-dion (Zwischenprodukt B6)
  • Die Herstellung erfolgt gemäß dem im Abschnitt B-1 beschriebenen Verfahren. Tricyclisches Zwischenprodukt A6 (4,25 g, 13,18 mmol), Schwefelsäure (20 ml), Essigsäure (110 + 100 ml). Das durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH, 100 : 3) erhaltene Produkt wurde mit Ethylether gewaschen, um 2,9 g Tetracyclus zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 72%,
    1H-NMR (CDCl3) : 3,25 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,49 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 3,3 und 9,3 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,3 und 4,3 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,71 (dd, 1H, J = 2,5 und 8,3 Hz) 9,12 (dd, 1H, J = 2,5 und 4,3 Hz).
  • B-7 – Synthese von 4-(2-Acetylanilino)-11-methyl-1,6-diazanaphthacen-5,12-dion (Zwischenprodukt B7) (CRL 8332)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem im Abschnitt B-1 beschriebenen Verfahren. Tricyclisches Zwischenprodukt A7 (1 g, 2,35 mmol), Schwefelsäure (3,5 ml), Essigsäure (18 ml). Das durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH, 100 : 3) erhaltene Produkt wurde mit Ethylether gewaschen, um 0,6 g Tetracyclus in Form eines orange Pulvers zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 63%,
    1H-NMR (CDCl3) : 2,59 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,29 (ddd, 1H, J = 7,2 und 7,2 und 1,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,54 (ddd, 1H, J = 6,8 und 6,8 und 1,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 7,2 und 1,2 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 6,8 und 1,6 Hz), 7,87–7,918 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,54 (d, 1H, 6 Hz), 12,5 (s, 1H).
  • B-8 – Synthese von 4-Methoxy-9-brom-11-methyl-1,6-diazanaphthacen-5,12-dion (Zwischenprodukt B8)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem im Abschnitt B-1 beschriebenen Verfahren. Tricyclisches Zwischenprodukt A8 (1,22 g, 3,04 mmol), Schwefelsäure (4,5 ml), Essigsäure (27 + 23 ml). Das durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH, 100 : 3) erhaltene Produkt wurde mit Ethylether gewaschen, um 0,76 g Tetracyclus in Form eines gelben Pulvers zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 63%,
    1H-NMR (CDCl3) : 3,21 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 7,18 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 8,8 und 2 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,89 (d, 1H, J = 6 Hz).
  • B-9 – Synthese von 2-Methoxy-11-methyl-1,6- diazanaphthacen-5,12-dion (Zwischenprodukt B9)
  • Eine Lösung von 2-Methoxy-6-(2-acetylphenylamino)chinolin-5,8-dion (0,34 g, 1,1 mmol) in einem Essigsäure/Schwefelsäure-Gemisch (25 mol/2,7 ml) wurde 45 min lang bei 90°C erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsmedium in ein Wasser/Eis-Gemisch (200 ml) gegossen, anschließend durch K2CO3 auf pH 8 alkalisch gemacht und mit CHCl3 (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend im Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Filtration über Siliciumdioxid (CHCl3) gereinigt, um den erwarteten Tetracyclus in Form eines beigen Pulvers (0,23 g) zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 71%,
    Schmelzpunkt ≈ 260°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 3,32 (s, 3H); 4,23 (s, 3H); 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,79 (ddd, 1H, J = 8,6, 8,4 und 1,2 Hz); 7,91 (ddd, 1H, J = 8,4, 8,6 und 1,2 Hz); 8,38 (dd, 1H, J = 8,6 und 1,2 Hz); 8,46 (dd, 1H, J = 8,4 und 1,2 Hz); 8, 58 (d, 1H, J = 8, 8 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): 16,63; 54,76; 117,29; 125,29; 125,50; 125,64; 129,62; 129,75; 132,37; 132,57; 138,12: 147,73; 148,63; 149,69; 152,28; 167,77; 181,10; 183,55.
    IR (CHCl3) : 1 683, 1 599 cm–1.
  • B-10 – Synthese von 3-Acetoxymethyl-11-methyl-1,6-diazanaphthacen-5,12-dion (Zwischenprodukt B10)
  • Eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-6-(2-acetylphenylamino)chinolin-5,8-dion (Zwischenprodukt A10) (0,248 g, 0,77 mmol) in einem Essigsäure/Schwefelsäure-Gemisch (16 m1/1,3 ml) wurde 2 h 30 min lang bei 90°C erhitzt, Nach Abkühlung wurde das Reaktionsmedium in ein Wasser/Eis-Gemisch (15 ml) gegossen und mit Na2CO3 auf pH 9 alkalisch gemacht. Das Medium wurde anschließend mit CH2Cl2 (3 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend im Rotationsverdampfer auf konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Filtration über Siliciumdioxid (CH2Cl2/MeOH, 98 : 2) gereinigt, um die erwartete Verbindung in Form eines kastanienbraunen Pulvers (0,21 g) zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 85%,
    Schmelzpunkt ≈ 210°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 2,18 (s, 3H); 3,30 (s, 3H); 5,31 (s, 2H); 7,78 (ddd, 1H, J = 1,1, 6,8 und 8,1 Hz); 7,92 (ddd, 1H, J = 1,1, 6,8 und 8,1 Hz) ; 8,37 (dd, 1H, J = 8,1 und 1,1 Hz); 8,43 (dd, 1H, J = 8,1 und 1,1 Hz); 8,66 (d, 1H, J = 2,2 Hz) ; 9,09 (d, 1H, J = 2, 2 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): 16,06; 20,11; 62,06; 124,81; 124,91; 129,06; 129,18; 129,29; 131,70; 132,18; 134,06; 136,09; 146,86; 147,97; 149,01; 152,19; 154,30; 169,72; 180,96; 182,34.
    IR (CHCl3) : 3 420, 1 746, 1 692 cm–1.
  • C – Herstellung von Zwischenprodukten mit der Formel IIIa (Reaktionsschema II)
  • 1) Synthese von N-(2,5-Dimethoxyphenyl)anthranilsäure (Verbindung 4)
  • Ein Gemisch aus 2-Chlorbenzoesäure (9,2 g, 60 mmol), Dimethoxyanilin (10 g, 65 mmol), Kupfer (0, 96 g), Cu2O (0,96 g) und K2CO3 (10,4 g) in 120 ml Diglym wurde eine Nacht lang unter Rückfluss gekocht. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Reaktionsmedium mit 1 N Natronlauge alkalisch gemacht. Es wurde Ether zugegeben, anschließend das Medium über Siliciumdioxid filtriert und die Etherphase entfernt. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung über MgSO4 und Verdampfung des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer wurde das erhaltene Rohprodukt durch Filtration über Siliciumdioxid (CH2Cl2) gereinigt, um das erwartete Kondensationsprodukt in Form eines gelben Pulvers (14,5 g) zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 89%,
    Schmelzpunkt ≈ 138°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 3,77 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 6,57 (dd, 1H, J = 8,8 und 2,9 Hz); 6,77 (ddd, 1H, J = 1,9 und 7,5 Hz); 6,87 (d, 1H, J = 9,2 Hz); 7,04 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 7,3 bis 7,4 (m, 2H), 9,35 (s breit, 1H).
    13C-NMR (CDCl3): 55,76; 56,45; 107,30; 107,71; 112,00; 112,26; 114,70; 117,53; 130,78; 132,60; 134,09; 145,98; 147,71; 153,75; 172,95.
    IR (CHCl3) : 3 327; 1 685 cm–1.
  • 2) Synthese von 2-(2,5-Dimethoxyphenylamino)acetophenon (Verbindung 5)
  • 16 ml McLi (1,4 M/Et2O) wurden bei 0°C unter N2 zu einem Gemisch aus N-(2,5-Dimethoxyphenyl)anthranilsäure (2 g, 73 mmol) in 14 ml THF gegeben. Nach Temperaturanstieg wurde das Medium 2 h lang unter Rückfluss gekocht, anschließend wurden 100 ml Wasser zugegeben und wurde das Gemisch mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Nach Trocknung über MgSO4 wurde das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer verdampft, um das erwartete Derivat in Form eines gelben Feststoffs (1,49 g) zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 75%,
    Schmelzpunkt ≈ 79°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 2,64 (s, 3H) ; 3,76 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 6,55 (dd, 1H, J = 8,8 und 2,9 Hz); 6,73 (dd, 1H, J = 1,4 und 7,5 Hz); 6,85 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,04 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 7,3 bis 7,4 (m, 2H); 7,81 (dd, 1H, J = 1,5 und 8,0 Hz); 10,5 (s breit, 1H).
    13C-NMR (CDCl3): 48,15; 55,73; 56,36; 107,10; 107,72; 112,05; 114,80; 116,84; 120,09; 130,68; 132,42; 134,35; 145,98; 146,67; 153,62; 201,00.
    IR (CHCl3) : 3 350; 1 642 cm–1.
  • 3) Synthese von 1,4-Dimethoxy-9-methylacridin (Verbindung 6 )
  • Ein Gemisch aus 2-(2,5-Dimethoxyphenylamino)acetophenon (1,3 g, 48 mmol) und Polyphosphorsäure (13 g, 133 mmol) wurde 1 h lang bei 100°C erhitzt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde das Gemisch mit 4 M Natronlauge neutralisiert und anschließend mit CHCl3 (3 × 100 ml) extrahiert. Nach Trocknung über MgSO4 und Verdampfung des Lösungsmittels wurde das erhaltene Rohprodukt durch Filtration über Siliciumdioxid (CH2Cl2) gereinigt, um das erwartete tricyclische Derivat quantitativ in Form eines orangekastanienbraunen Feststoffs zu ergeben.
    Schmelzpunkt ≈ 136°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 3,36 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,09 (s, 3H); 6,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,54 (m, 1H); 7,73 (m, 1H); 8,32 (d, 1H, J = 8,4); 8, 3,6 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
    13C-NMR (CDCl3): 17,78; 55,66; 56,13; 102,43; 105,18; 120,25; 124,28; 125,62; 126,59; 129,44; 130,81; 142,45; 144,23; 147,21; 149,46; 151,45.
    IR (CHCl3) : 1 685; 1 661 cm–1.
  • 3) Synthese von 9-Methylacridin-l,4-dion (Verbindung 7)
  • Eine Lösung von 1,4-Dimethoxy-9-methylacridin (20 mg, 0,079 mmol) und Ammoniumcernitrat (196 mg, 0,357 mmol) in einem CH2C12/H2O-Gemisch (0,5 ml/0,25 ml) wurde 20 min lang bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 1,4 ml H2O und 0,4 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung wurde das Gemisch weiter gerührt und anschließend mit CH2Cl2 (3 × 3 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer wurde das erwartete Chinon in Form eines kastanienbraunen Pulvers (15 mg erhalten).
    Ausbeute ≈ 90%,
    Schmelzpunkt > 260°C,
    1H-NMR (CDCl3): 3,22 (s, 3H) 7,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz); 7,1.8 (d, 1H, J = 10,3 Hz); 7,78 (dd, 1H, J = 8,5 und 8,5 Hz); 7,91 (dd, 1H, 8,5 und 8,5 Hz); 8,32 (d, 1H, J = 8,5); 8,43 (d, 1H, J = 8,5 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): 15,87; 124,40; 125,41; 126,30; 129,61; 132,32; 132,52; 137,88; 141,61; 147,05; 148,23; 151,23; 183,43; 186,69.
    IR (CHCl3) : 1 701; 1 661 cm–1.
  • D -Herstellung von Zwischenprodukten mit der Formel IVa (Reaktionsschema II)
  • D-1 – Synthese von 6-Methyl-1,11-diazanaphthacen-5,12-dion (Zwischenprodukt D1)
  • Eine Lösung von 9-Methylacridin-1,4-dion (200 mg, 0,896 mmol), Acrolein-N,N-dimethylhydrazon (96 mg, 0,984 mmol) und Essigsäureanhydrid (1 ml) in 20 ml CH2Cl2 wurde 30 min lang unter N2 bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrierung des Lösungsmittels wurde das Medium durch Filtration über Siliciumdioxid (CH2Cl2) gereinigt, um das nicht vollständig aromatische Additionsprodukt zu gewinnen. Eine Suspension aus dieser Verbindung und Pd/C 10% (20 mg) in 4 ml Toluol wurde 30 min lang unter Rückfluss gekocht. Nach Aufkonzentrierung wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie über Siliciumdioxid (CH2Cl2/MeOH, 98 : 2) gereinigt, um den erwarteten Tetracyclus in Form eines beigen Pulvers (23 mg) zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 13%,
    1H-NMR (CDCl3): 3,32 (s, 3H) 7,78–7,83 (m, 2H); 7,95 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,7 und 1,5 Hz); 8,39 (dd, 1H, J = 8,8 und 1,5 Hz); 8,51 (dd, 1H, J = 7,7 und 1,5 Hz); 8,68 (dd, 1H, J = 8,1 und 1,9 Hz); 9,16 (dd, 1H, J = 4, 8 und 1,9 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): 16,67; 124,59; 125,44; 128,39; 129,76; 129,89; 132,25; 132,54; 132,88; 135,93; 148,00; 148,59; 148,73; 152,48; 155,31; 180,81; 184,37.
    IR (CHCl3) : 1 703; 1 663 cm–1.
  • D-2 – Synthese von 3-Methoxy-6-methyl-1,11-diazanaphthacen-5,12-dion (Zwischenprodukt D2)
  • 3-Methoxy-6-methyl-1,11-diazanaphthacen-5,12-dion wurde gemäß dem in D-1 beschriebenen Verfahren aus einer Lösung von 9-Methylacridin-1,4-dion (Verbindung 7) (200 mg, 0,896 mmol), 2-Methoxy-2-propenaldimethylhydrazon (126 mg, 0,984 mmol) und Essigsäureanhydrid (1 ml) in 20 ml CH2Cl2 hergestellt.
  • Beispiel 1
  • 5-Methyl-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on (CRL 8323)
  • Eine Lösung von dem intermediären Tetracyclus B1 (1 g, 3,47 mmol) und Dimethylformamiddiethylacetal (2 ml, 10,41 mmol) in 7 ml DMF wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen bis zur Trockne wurden Ammoniumchlorid (2,77 g, 52 mmol) und 50 ml Ethanol hinzugegeben. Das Reaktionsmedium wurde erneut 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in Wasser aufgenommen und 4 Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend verdampft. Nach Umkristallisation aus 125 ml Methanol wurden 0,7 g der erwarteten Verbindung CRL 8323 in Form eines senfgelben Feststoffs erhalten.
    Ausbeute ≈ 67%,
    Schmelzpunkt ≈ 200°C, 1H-NMR (CDCl3) :2,69 (s, 3H) , 7, 65 (dd, 1H, J = 8 und 4,8 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8 und 1,2 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,78 (dd, 1H, J = 2 und 8 Hz), 9,15 (dd, 1H, J = 4,8 und 2 Hz), 9,24 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): 22,06; 116,54; 117,87; 122,15; 123,12; 125,24; 128,74; 132,58; 133,47; 136, 25; 137,19; 141,63; 143,88; 144,79; 149,16; 149,31; 152,09; 155,15; 181,53.
    MS (m/z) : 297 (17,6); 296 (34,3); 268 (25,4); 149 (50,3).
  • Beispiel 2
  • 5-Chlor-9H-chino [4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on (CRL 8301)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus dem intermediären Tetracyclus B2 (0,25 g, 0,81 mmol) und Dimethylformamiddiethylacetal (1,5 ml, 8,75 mmol) in DMF (4,5 ml). Ammoniumchlorid (2,95 g, 55 mmol) und Ethanol (50 ml). Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH, 98 : 2) wurden 60 mg der erwarteten Verbindung CRL 8301 in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
    Ausbeute ≈ 23
    Schmelzpunkt ≈ 200°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 7,68 (dd, 1H, J = 8,4 und 4,8 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8,8 und 2 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 2 und 8,4 Hz), 9,18 (dd, 1H, J = 4,8 und 2 Hz), 9,30 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
    13C-NMR (CDCl3) : 117,07; 118,46; 122,98; 124,82; 126,12; 129,34; 133,02; 134,81; 137,00; 137,42; 137,79; 144,45; 146,35; 150,24; 150,45; 152,55; 156,02; 181,9.
    MS (m/z) : 319 (43); 317 (100); 291 (14,5); 290 (18); 289 (100).
  • Beispiel 3
  • 5-(Benzylamino)-9H-chino [4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on (CAL 8241)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus dem intermediären Tetracyclus B3 (3,58 g, 9,45 mmol) und Dimethylformamiddiethylacetal (5,7 ml, 33,26 mmol) in DMF (19 ml). Ammoniumchlorid (2,95 g, 55 mmol) und Ethanol (50 ml). Nach Reinigung der Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH, 96 : 4) wurden 2 g der erwarteten Verbindung CRL 8241 in Form eines weinroten Pulvers erhalten.
    Ausbeute ≈ 55%,
    Schmelzpunkt ≈ 219°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 4,61 (d, 2H), 5,10 (t, 1H), 7,31 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 7,452–7,327 (m, 5H), 7,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 8,4 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 1,2 Hz, J = 8,4 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 4,4 und 1,2 Hz), 9,14 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
    MS (m/z) : 388 (7); 387 (100); 386 (85); 385 (25); 369 (99); 368 (44).
  • Beispiel 4
  • 5-(Dimethylamino)-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on (CRL 8325)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus dem intermediären Tetracyclus B5 (0,25 g, 0,79 mmol) und Dimethyhformamiddiethylacetal (0,5 ml, 2,98-mmol) in DMF (5 ml). Ammoniumchlorid (1 g, 18,7 mmol), Ethanol (16 ml). Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH, 100 : 5) wurden 170 mg der erwarteten Verbindung CRL 8325 in Form eines violetten Pulvers erhalten.
    Ausbeute ≈ 66%,
    Schmelzpunkt > 260°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 3,25 (s, 6H), 7,45 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 3 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 4,4 und 8 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 2 und 7,6 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 4,4 und 2 Hz), 9,17 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): 40,45; 100,84; 116,81; 118,69; 118,99; 125,19; 126,10; 129,46; 134,62; 136,03; 136,30; 139,00; 140,69; 148,16; 149,15; 151,53; 152,47; 154,83; 181,65. MS (m/z) : 326 (34,5); 325 (100); 324 (100); 254 (15,5); 253 (13,4 ).
  • Beispiel 5
  • 5-Methoxy-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on (CRL 8297)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus dem intermediären Tetracyclus B6 (2 g, 6,57 mmol) und Dimethylformamiddiethylacetal (4 ml, 23,34 mmol) in DMF (14 ml). Ammoniumchlorid (8 g, 149,5 mmol), Ethanol (130 ml). Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH, 100 : 5) wurden 170 mg der erwarteten Verbindung CRL 8297 in Form eines grünlichen Feststoffs erhalten.
    Ausbeute ≈ 66%
    Schmelzpunkt > 260°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 4,10 (s, 3H), 7, 62 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 2,4 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 4,4 und 8 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,80 (dd, 1H, J = 2,4 und 8 Hz), 9,16 (dd; 1H, J = 4,4 und 2,4 Hz), 9,25 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): 30,93; 116,86; 118,41; 122,44; 125,56; 129,25; 134,96; 136,55; 137,13; 141,52; 143,67; 149,11; 149,77; 152,37; 155,38; 161,71; 181,93; 207,00.
    MS (m/z) : 313 (26); 312 (100); 285 (2); 284 (15); 269 15); 242 (32,5).
  • Beispiel 8
  • 5-Brom-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on (CRL 8248)
  • Eine Lösung von Brom (0,2 ml, 3,88 mmol) in 5 ml Essigsäure wurde tropfenweise zu einer Lösung von Ascididemin (0,5 g, 1,77 mmol) in 20 ml Essigsäure gegeben. Das Reaktionsmedium wurde .24 Stunden lang unter Rückfluss (geschlossener Rückflusskühler) gekocht. Nach Abkühlung wurde mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung neutralisiert und 4 Mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über einer Siliciumdioxidsäule (CH2Cl2/MeOH, 96 : 4) gereinigt, um 0,548 g der erwarteten Verbindung CRL 8248 in Form eines gelben Feststoffs zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 86%, Schmelzpunkt ≈ 208°C,
    1H-NMR (CDCl3): 7,68 (dd, 1H, J = 4,4 und 8 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 2 und 8 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 9,18 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 4,4 Hz), 9,30 (d, 1H; J = 6 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): 116,76; 117,04; 118,26; 124,76; 125,81; 125,93; 129,05; 134,52; 135,43; 136,72; 137,01; 144,41; 146,24; 149,93; 150,12; 152,27; 155,67; 181,69.
    MS (m/z) : 363 (99); 362 (83); 361 (100); 360 (27); 255 (9); 254 (51).
  • Beispiel 9
  • 5-Amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on (CRL 8347)
  • Natriumazid (2,34 g, 36,1 mmol) wurde in eine Lösung von bromiertem Ascididemin CRL 8248 (2,3 g, 6,33 mmol) in 460 ml DMF gegeben. Das Reaktionsmedium wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde bis zur Trockne eingedampft und der erhaltene Feststoff in Wasser auf genommen. Es wurde 4 Mal mit CH2Cl2 extrahiert. Nach Trocknung über MgSO4 und Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie über einer Siliciumdioxidsäule (HCCl3/MeOH, 90 : 10) gereinigt, um 115 mg der erwarteten Verbindung CRL 8347 in Form eines schwarzen Pulvers zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 6%,
    Schmelzpunkt > 260°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 7,43 (dd, 1H, J = 8,8 und 2,4 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 4,8 und 8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 8, 8 Hz); 8,90 (dd, 1H, J = 2 und 8 Hz), 9,25 (dd, 1H, J = 2 und 4,8 Hz), 9,29 (d, 1H, J = 6 Hz).
    13C-NMR (DMSO): 102,26; 117,13; 118,54; 121,62; 123,20; 125,34; 126,11; 129,18; 133,80; 134,83; 135,47; 138,42; 147,65; 148,29; 151,63; 152,39; 154,32; 180,35.
    SM (m/z) : 298 (32); 297 (100); 269 (4); 268 (0,5).
  • Beispiel 17
  • 5-Brom-10-methoxy-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on(CRL 8389)
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus dem intermediären Tetracyclus B8 (0,74 g, 1,93 mmol) und Dimethylformamiddiethylacetal (1,3 ml, 7,24 mmol) in 15 ml DMF. Ammoniumchlorid (1,96 g, 36,4 mmol) und Ethanol (200 ml). Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5) wurden 210 mg der erwarteten Verbindung CRL 8389 in Form eines orange Pulvers erhalten.
    Ausbeute ≈ 42%,
    Schmelzpunkt > 260°C,
    1H-NMR (CDCl3) : 4,14 (s, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 2 und 8,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,95 (d, 1H, J = 6 Hz), 9,27 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
    13C-NMR (CDCl3) : 57,12; 109,52; 117,00; 117,76; 119,46; 121,58; 124,81; 125,52; 134,72; 135,49; 137,00, 144,85; 146,51; 147,24; 147,92; 150,43; 156,21; 167,98; 180,57.
    MS (m/z) : 393 (100); 392 (61,7); 391 (99,2); 390 (17,4); 362 (9,2); 333 (9,8); 254 (34,5).
  • Beispiel 18
  • 5-Amino-10-methoxy-9H-chino [4,3,2-de][1,10] phenanthrolin-9-on
  • Eine Lösung von Verbindung CRL 8389 (0,5 g, 1,3 mmol) und NaN3 (0,5 g, 7,7 mmol) in 20 ml DMF wurde 10 h lang bei 90°C erhitzt. Nach Aufkonzentrierung wurde der Rückstand in 1 N KOH (35 ml) aufgenommen und anschließend mit CH2Cl2/MeOH, 95 : 5 (4 × 200 ml) extrahiert. Nach Trocknung über MgSO4 und Aufkonzentrierung im Rotationsverdampfer wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie über Siliciumdioxid (CH2Cl2/MeOH, 80 : 20) gereinigt, um die erwartete Verbindung in Form eines violetten Pulvers (65 mg) zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 15%,
    Schmelzpunkt > 260°C,
    1H-NMR (DMSO-d6) : 4,07 (s, 3H); 6,62 (s, 2H); 7,36 (d, 1H, J = 8, 8 Hz); 7,41 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 7,74 (s, 1H); 8,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,48 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 8,86 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,08 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
    IR (KBr) : 3 420, 3 196, 1 636, 1616 cm–1.
  • Beispiel 19
  • 5-Amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-onhydrochlorid (CRL 8406)
  • Eine Lösung von 5-Amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on (1 g, 3,35 mmol) und konzentrierter HCl (0,56 ml) in 200 ml Methanol wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 200 ml Ether zugegeben, und nachdem ein Salz ausfällen gelassen wurde, wurde das Gemisch filtriert, um die erwartete Verbindung CRL 8406 in Form eines schwarzen Pulvers (1 g) zu gewinnen.
    Ausbeute ≈ 90%,
    1H-NMR (DMSO-d6 ) : 7,44 ( dd, 1H, J = 8,8 und 2,2 Hz); 7,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 7,93 (dd, 1H, J = 5,6 und 5,9 Hz); 8,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,66 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 8,75 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,07 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,14 (d, 1H, J = 5,9 Hz).
    IR (KBr): 3 404, 3 287, 3 170, 1 691, 1 676, 1 649 cm–1.
  • Beispiel 20
  • 5-(Dimethylamino)-9H-chino[4,3,2-de][1,10]-phenanthrolin-9-on-hydrochlorid (CRL 8407)
  • Eine Lösung von 5-(Dimethylamino)-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on (1 g, 3,06 mmol) und konzentrierter HCl (0,3 ml) in 120 ml CHCl3 wurde 45 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von 350 ml Ether und anschließender Ausfällung des Salzes wurde das Medium filtriert, um das erwartete Produkt in Form eines marineblauen Pulvers (0,97 g) zu gewinnen.
    Ausbeute ≈ 87%
    Schmelzpunkt > 260°C.
  • Beispiel 21
  • 5-(Benzylamino)-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on-hydrochlorid (CRL 8416)
  • Eine Lösung von 5-(Benzylamino)-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on ASC20 (0,94 g, 2,42 mmol) und konzentrierter HCl (0,2 ml) in 40 ml CHCl3 wurde 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde das Lösungsmittel verdampft und nach Zugabe von 150 ml Ether und Ausfällen des Salzes filtriert, um die erwartete Verbindung CRL 8416 in Form eines schwarzen Pulvers (0,98 g) zu gewinnen.
    Ausbeute ≈ 95%,
    Schmelzpunkt > 260°C.
  • Beispiel 22
  • 5-(Dimethylamino-2-ethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10] phenanthrolin-9-on (CRL 8419)
  • 25 ml (166 mmol) Trifluoressigsäure wurden bei 0°C zu einem Gemisch aus der Verbindung CRL 8347 (2,56 g, 8,59-mmol) und Dimethylformamiddiethylacetal (7,9-ml, 43,3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde 5 Minuten angerührt und anschließend Natriumcyanoborhydrid (8,2 g, 130 mmol) portionsweise zugegeben. Danach wurde das Reaktionsmedium auf 95°C erhitzt und dort gehalten. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (etwa 600 ml) auf pH 8 alkalisch gemacht und anschließend mit CHCl3/MeOH, 95 : 3 (3 × 800 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels im Rotationsverdampf er wurde das erhaltene Rohprodukt durch Filtration über Aluminiumoxid (CHCl3, anschließend CHCl3/MeOH 95) gereinigt, um 1,15 g der erwarteten Verbindung CRL 8419 in Form eines schwarzen Pulvers zu ergeben.
    Ausbeute ≈ 36%,
    Schmelzpunkt: zersetzte sich vor dem Schmelzen,
    1H-NMR (CDCl3): 2,37 (s, 6H), 2,62 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 9,2 und 3 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,0 und 4,5 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 8,0 und 1,8 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 4,5 und 1,8 Hz), 9,15 (d, 1H, J = 5,7 Hz).
    13C-NMR (CDCl3) : 45,97; 50,31; 56,40; 101,05; 116,81; 118,48; 118,89; 125,22; 126,30; 129,35; 134,87; 135,97; 136,32; 138,91; 140,55; 148,25; 148,98; 149,69; 152,23; 154,82; 181,37.
    IR (CHCl3) : 1 663 cm–1.
    MS (m/z) : 369 (100); 354 (15); 236 (37).
  • Beispiel 23
  • 5-(Dimethylamino-2-ethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on-hydroclilorid (CRL 8418)
  • 265 μl (3,25 mmol) konzentrierte Salzsäure wurden zu 1,2 g (3,25 mmol) der Verbindung CRL 8419, gelöst in 60 ml Chloroform, gegeben. Das Reaktionsmedium wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und anschließend mit Ether gewaschen. Die Verbindung CRL 8418 (0,93 g) wurde in Form eines schwarzen Pulvers erhalten.
    Ausbeute ≈ 70%,
    1H-NMR (DMSO-d6) : 2,67 (s, 6H), 3,09 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 7,67 (dm, 1H, J = 9,2 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,0 und 4,5 Hz), 7,94 (m, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 9,09 (m, 1H), 9,12 (dd, 1H, J = 4,5 und 1,8 Hz), 9,14 (d, 1H, J = 5,7 Hz).
  • Beispiel 24
  • 5-Bis (2-chlorethyl)amino-9H-chino[4,3,2- de][1,10]phenanthrolin-9-on (CRL 8422)
  • 10 mmol Natriumcyanoborhydrid, NaBH3CN (0,63 g) wurden zu einer Lösung von 5-Amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on (1 g, 3,95 mmol) und Chloracetaldehyd (50%, wässrig, 2,6 ml, 16,8 mmol) in Essigsäure (30 ml) bei 0°C in kleinen Portionen zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde 5 Minuten lang bei 0°C und anschließend bei Umgebungstemperatur weitere 30 Minuten lang gerührt. Schließlich wurde das Medium mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, NaHCO3, alkalisch gemacht und anschließend mit einem CHCl3/MeOH-Gemisch, 95 : 5, extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat, MgSO4, getrocknet und im Rotationsverdampfer auf konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Filtration über Siliciumdioxid (CHCl3, anschließend CHCl3/MeOH, 99 : 1) gereinigt, um zwei Verbindungen zu ergeben: CRL 8422 und CRL 8423 (beschrieben in Beispiel 25).
  • 5-Bis(chlorethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on (CRL 8422) wurde in Form eines rosa Pulvers (0,14 g erhalten).
    Ausbeute ≈ 10%,
    Schmelzpunkt ≈ 200°C,
    IR (KBr) : 1 666; 1 650 cm–1,
    1H-NMR (CDCl3) : 3 83 (t, 4H, J = 7, 0 Hz) ; 4, 04 (t, 4H, J = 7,0 Hz); 7,47 (dd, 1H, J = 9,5 und 2,9 Hz); 7,66 (dd, 1H, J = 8,0 und 4,4 H2); 7,70 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 8,42 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 8,50 (d, 1H, J = 9,5 Hz); 8,81 (dd, 1H, J = 8,0 und 1,8 Hz); 9,16 (dd, 1H, J = 4,4 und 1,8 Hz); 9,23 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
    13C-NMR (CDCl3) : 40,16; 53,60; 101,70; 116,60; 118,37; 118,68; 125,39; 125,91; 129,25; 135,13; 136,12; 136,38; 139,42; 141,93; 148,24; 148,73; 149,34; 152,22; 155,08; 181,43.
  • Beispiel 25
  • 5-(2-Chlorethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on (CRL 8423)
  • Gemäß dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren wurden 0,22 g der Verbindung CRL 8423 in Form eines violetten Pulvers erhalten. Die Charakteristika der Verbindung CRL 8423 sind folgende: Ausbeute ≈ 18%,
    Schmelzpunkt ≈ 196°C,
    IR (KBr) 3 413; 3 275; 1 654; 1 617 cm–1,
    1H-NMR (CDCl3) ; 3,81 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 3,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 5,01 (s breit, 1H); 7,34 (dd, 1H, J = 8,8 und 2,5 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 7,65 (dd, 1H, J = 7,5 und 4,4 Hz); 8,41 (d, 1H, J = 5,8 Hz); 8,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,82 (dd, 1H, J = 7,5 und 1,5 Hz), 9,15 (dd, 1H, J = 4,4 und 1,5 Hz); 9,21 (dd, 1H, J = 5,8 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): 42,83; 45,01; 100,76; 116,81; 118,78; 120,85; 125,38; 126,35; 129,35; 135,04; 136,04; 136,43; 140,22; 141,56; 148,49 (2C); 149,41; 152,30; 155,07; 181,57.
  • Beispiel 27
  • 4-Brom-5-amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]-phenanthrolin-9-on (CRL 8478)
  • Brom (35 μl, 0,67 mmol) wurde zu einer Suspension der Verbindung CRL 8347 (0,2 g, 0,67 mmol) in Essigsäure (8 ml) zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde 6 h lang bei 50°C erhitzt. Nach Aufkonzentrierung wurde das Medium mit 5 N Natronlauge (20 ml) alkalisch gemacht und anschließend mit einem Gemisch 5% MeOH/CHCl3 (400 ml) extrahiert. Nach Trocknung über MgSO4 und Verdampfung des Lösungsmittels wurde die Verbindung CRL 8478 in Form eines violetten Pulvers erhalten, das aus einem CHCl3/Pentan-Gemisch, 20 ml/15 ml (152 mg), umkristallisiert wurde.
    Ausbeute ≈ 61%,
    Schmelzpunkt > 260°C,
    1H-NMR (DMSO-d6) : 7,07 (s breit, 2H) ; 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,77 (dd, 1H, J = 7,7 und 4,0 Hz); 8,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 8,61 (d, 1H, J = 7,7 Hz) ; 9,10 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 9,14 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,91 (d, 1H, J = 5,9 Hz).
    IR (CHCl3) : 3 501; 3 400; 1 673 cm–1.
    MS: m/z 378 (42); 377 (100); 376 (48); 375 (27).
  • Beispiel 30
  • 5-Brom-9-H-chino[-4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on (CRL 8839)
  • Die Verbindung CRL 8839 wurde gemäß der in Beispiel 8 beschriebenen Vorschrift aus 8-H-Chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on (CRL 8529) (0,5 g, 1,77 mmol), 20 ml Essigsäure; Bromlösung (0,2 ml, 3,88 mmol/5 ml Essigsäure), 24 Stunden Rückfluss, hergestellt.
  • Beispiel 31
  • 5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on (CRL 8836)
  • Die Verbindung CRL 8836 wurde gemäß der in Beispiel 9 beschriebenen Vorschrift aus 5-Brom-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on (CRL 8839) (1,15 g, 18 mmol), 250 ml DMF, Natriumazid (1,2 g, 1,85 mmol), 4 Stunden Rückfluss, hergestellt.
  • Beispiel 32
  • 5-(Dimethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino(4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on (CRL 8840)
  • Die Verbindung CRL 8840 wurde gemäß der in Beispiel 22 beschriebenen Vorschrift aus 5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on (CRL 8836) (1,28 g, 4,3 mmol), Diacetaldimethylformamid (4 ml, 21,9 mmol), Trifluoressigsäure (12,5 ml, 83 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (4,1 g, 65 mmol), 8 Stunden lang bei 90 °C, hergestellt.
  • Beispiel 33
  • 5-dis (chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on (CRL 8841)
  • Die Verbindung CRL 8841 wurde gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Vorschrift aus 5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on (CRL 8836) (1 g, 3,95 mmol), Chloracetaldehyd (2,6 ml, 16,8 mmol), Essigsäure (30 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,63 g, 10 mmol), 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur, hergestellt.
  • Beispiel 34
  • 5-(Chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino [4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on (CRL 8842 )
  • Die Verbindung CRL 8842 wurde ebenfalls in dem im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on (CRL 8836) erhalten.
  • Beispiel 35
  • 4-Brom-5-amino-9-H-chino [4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on (CRL 8843)
  • Die Verbindung CRL 8843 wurde gemäß der in Beispiel 27 beschriebenen Vorschrift aus 5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on (CRL 8836) (0,6 g, 2,01 mmol), 24 ml Essigsäure, Brom (35 μl g 0,67 mmol), 6 Stunden lang bei 50°C, hergestellt.
  • Die Ergebnisse der anschließend mitgeteilten pharmakologischen Versuche zeigen die cytotoxischen Eigenschaften der Verbindungen mit den Formeln I und Ia sowie die tolerierten maximalen Dosen. Diese Werte erlauben es auch, den therapeutischen Vorteil der beanspruchten Verbindungen zu beurteilen.
  • 1 – Bestimmung der tolerierten maximalen Dosis (TMD)
  • Die Bewertung der tolerierten maximalen Dosis wurde mit vier bis sechs Wochen alten Mäusen B6D2F1/Jico durchgeführt. Die Verbindungen wurden intraperitoneal mit steigenden Dosen von 2,5.bis 160 mg/kg verabreicht. Die Höhe der TMD (mg/kg) wurde aus der Überlebensrate der Tiere über einen Zeitraum von 14 Tagen nach einer einzigen Verabreichung des jeweiligen Mittels bestimmt. Die gewichtsmäßige Veränderung der Tiere über diesen Zeitraum wurde ebenfalls verfolgt. Wenn der TMD-Wert mehr als 160 mg/kg betrug, wurde er auf 160 mg/kg umgerechnet.
  • Die Ergebnisse der Bestimmung der tolerierten maximalen Dosis (TMD) sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1
    Figure 00430001
  • Die Mehrheit der in der Familie des Ascididemins oder dessen Isomeren beschriebenen Produkte besitzt keine direkte Toxizität (TDM > 160 mg/kg) und kann daher in vivo in großen Gewebekonzentrationen und daher mit hohen Dosen verwendet werden.
  • 2 – Cytotoxische Wirkung auf kultivierte Tumorzelllinien
  • Der Einfluss der Verbindungen mit den Formeln I und Ia auf neugebildete Zellen wurde mittels des kolorimetrischen MTT-Tests bestimmt. Das Prinzip des MTT-Tests basiert auf der Reduktion des gelb gefärbten MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) durch die Mitochondrien metabolisch aktiver lebender Zellen in ein blau gefärbtes Produkt, das Formazan. Die so erhaltene Formazan-Menge ist direkt proportional der Menge an lebenden Zellen, die in der (den) Vertiefung(en) für die Kultur vorhanden ist. Die Formazan-Menge wird spektralphotometrisch gemessen.
  • Die Zelllinien wurden in einer einschichtigen Kultur bei 37°C in verschlossenen Kulturschalen gehalten, die das Grundmedium MEM 25 MM HEPES (Minimum Essential Medium) enthielten. Dieses Medium, das für die Vermehrung eines Spektrums von diploiden oder primären variablen Säugetierzellen geeignet ist, wurde anschließend zugegeben mit
    • – einer Menge von 5% RSA (Rinderserumalbumin), 1 Stunde lang bei 56°C vom Komplement befreit,
    • – 0,6 mg/ml L-Glutamin,
    • – 200 IU/ml Penicillin,
    • – 200 mg/ml Streptomycin,
    • – 0,1 mg/ml Gentamicin.
  • Die 12 verwendeten humanen Krebszelllinien wurden erhalten von American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Diese 12 Zelllinien waren:
    • – U-373MG (ATCC-Code: HTB-17) und U-87MG (ATCC-Code: HTB-14), die zwei Glioblastome sind,
    • – SW1088 (ATCC-Code: HTB-12), das ein Astrocytom ist,
    • – A549 (ATCC-Code: CCL-185) und A-427 (ATCC-Code: HTB-53), die zwei Lungenkrebse ohne kleinzelliges Karzinom sind,
    • – HCT-15 (ATCC-Code: CCL-225) und LoVo (ATCC-Code: CCL-229), die zwei Enddarmkrebse sind,
    • – T-47D (ATCC-Code: HTB-133) und MCF7 (ATCC-Code: HTB-22), die zwei Brustkrebse sind,
    • – J82 (ATCC-Code: HTB-1) und T24 (ATCC-Code: HTB-4), die zwei Blasenkrebse sind,
    • – PC-3 (ATCC-Code: CRL-1435), der ein Prostatakrebs ist.
  • 100 μl einer Zellsuspension, die 20 000 bis 50 000 (je nach verwendetem Zelltyp) Zellen/ml Kulturmedium enthielt, wurden in 96-Loch-Platten mit flachem Boden gefüllt und bei 37°C unter einer Atmosphäre mit 5% CO2 und 70% Luftfeuchtigkeit inkubiert. Nach 24 Stunden Inkubation wurde das Kulturmedium durch 100 μl frisches Medium ersetzt, das entweder die zu testenden Verbindungen mit Konzentrationen von 10–5 bis 10–10 M oder das Lösungsmittel, das dazu diente, die zu testenden Mittel zu lösen (Kontrolle), enthielt. Nach 72 Stunden Inkubation unter diesen Bedingungen wurde das Kulturmedium durch 100 μl einer gelblichen Lösung von MTT, das mit 1 mg/ml in RPMI 1640 gelöst war, ersetzt. Die Mikrotiterplatten wurden erneut 3 Stunden lang bei 37°C inkubiert und anschließend 10 Minuten lang bei 400 g zentrifugiert. Die gelbliche MTT-Lösung wurde entfernt, und die blauen Formazankristalle, die sich in den Zellen gebildet hatten, wurden in 100 μl DMSO gelöst.
  • Die Mikrotiterplatten wurden anschließend 5 Minuten lang gerührt. Die Stärke der Blaufärbung, die aus der Umwandlung des gelben MTT in das blaue Formazan durch noch lebende Zellen resultierte, wurde durch Spektralphotometrie mit dem Gerät DYNATECH IMMONOASSAY SYSTEM bei einer Wellenlänge von 570 nm und 630 nm, die der Wellenlänge des maximalen Absorptionsgrades des Formazans bzw. dem Hintergrundrauschen entsprachen, quantifiziert. Eine im Spektralphotometer integrierte Software berechnet die Mittelwerte der optischen Dichte sowie die Werte der Standardabweichung (Stab.) und den Standardfehler des Mittelwertes (SFM).
  • Die inhibierende Wirkung der Verbindungen mit den Formeln I und Ia auf das Zellwachstum der einzelnen Tumorzelllinien wurde mit derjenigen des Naturproduktes Ascididemin (CRL 8274) verglichen. Alle diese Verbindungen besitzen eine signifikante Hemmwirkung auf die Zellvermehrung der 12 humanen Tumorzelllinien: U-87MG, U-373MG, SW 1088, T24, J82, HCT-15, LoVo, MCF7, T-47D, A549, A-427 und PC-3 mit einer 50-%-Hemmkonzentration (IK50), die 10–6 bis 10–10 M je nach Verbindungen und getesteten Tumorzelllinien beträgt. Beispielhaft sind die Grenzkonzentrationen der erhaltenen IK50 bei den verschiedenen Zelllinien in Tabelle 2 angegeben.
  • Figure 00470001
  • In Tabelle 3 sind die Ergebnisse der mittleren IK50 (nM) (berechnet aus der cytotoxischen Wirkung bei den 12 untersuchten Tumorzelllinien) und die Verhältnisse von TMD/SK50 (diese Verhältnisse sind berechnet, indem die Anteile von TMD und IK50 als dimensionslose Zahlen genommen wurden) angegeben. Tabelle 3
    Figure 00480001
  • Die beschriebenen Verbindungen besitzen in den Versuchs-Tumorzelllinien IK50 (nM), die größer oder gleich derjenigen des Ascididemins sind. Die tolerierten maximalen Dosen der beschriebenen Verbindungen, umgerechnet auf 160 mg/kg, sind deutlich höher als diejenige des Ascididemins (20 mg/kg). Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese neue Familie von Verbindungen keine direkte Toxizität besitzt. Demzufolge sind die Verhältnisse von Toleranz/cytotoxische Wirkung der in dieser Beschreibung exemplifizierten Verbindungen deutlich größer als dasjenige des natürlichen Ascididemins. Diese Verbindungen können daher. wegen ihren cytotoxischen Eigenschaften bei Gewebekonzentrationen; die höher als diejenigen sind, die vom natürlichen Ascididemin hervorgerufen werden, als tumorbekämpfende Arzneimittel verwendet werden. Sie sind daher durch eine bessere therapeutische Handhabbarkeit gekennzeichnet.
  • Aufgrund ihrer cytotoxischen Eigenschaften können die Verbindungen mit den Formeln I und Ia wie zuvor beschrieben oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten als Wirkstoffe in Medikamenten verwendet werden.
  • Die Verbindungen mit den Formeln I und Ia werden im Allgemeinen in anerkannten Dosiereinheiten, d. h. pro m2 Körperoberfläche oder pro kg Gewicht, verabreicht. Die Dosiereinheiten werden vorzugsweise in pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, in welchen der Wirkstoff mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern vermischt ist.
  • Die Verbindungen mit den Formeln I und Ia können je nach der Krebserkrankung des zu behandelnden Lebewesens mit Dosen von 0,05 bis 350 mg/m2 Körperoberfläche, vorzugsweise mit Dosen von 0,5 bis 50 mg/m2/Tag, bei einer Heilbehandlung in der akuten Phase in Abhängigkeit von der Anzahl der Behandlungszyklen einer Therapie verabreicht werden. Bei konservativer Behandlung werden vorteilhafterweise die Verbindungen mit den Formeln I und Ia mit Dosen von 0,05 bis 25 mg/m2/Tag und vorzugsweise mit Dosen von 0,1 bis 1,5 mg/m2/Tag je nach Anzahl der Behandlungszyklen der Therapie verabreicht. Sie können auch mit tumorbekämpfenden Medikamenten verknüpft werden, die in bewährten Vorschriften für die Intensivpolychemotherapie verwendet werden.
  • Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zur Verabreichung auf oralem oder intravenösem Wege können die Wirkstoffe in Form von Verabreichungseinheiten, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, die für eine Behandlung des Menschen geeignet sind; verabreicht werden. Die geeigneten Verabreichungseinheiten umfassen die Formen auf oralem Wege wie Tabletten, gegebenenfalls teilbar, oder Kapseln, Implantate und intravenöse Verabreichungsformen.
  • Bei parenteraler Verabreichung (intravenöse Perfusion mit konstantem Durchfluss) werden sterile wässrige Suspensionen, sterile isotonische Kochsalzlösungen oder sterile, injizierbare Lösungen verwendet, die Dispergiermittel und/oder pharmakologisch verträgliche solubilisierende Mittel enthalten, beispielsweise Propylenglykol, Polyethylenglykol oder ein β-Cyclodextrin.
  • So kann, um eine wässrige Lösung herzustellen, die intravenös injizierbar und für eine 1 bis 24 h lange Perfusion vorgesehen ist, ein Colösungsmittel verwendet werden: ein Alkohol wie Ethanol, ein Glykol wie Polyethylenglykol oder Propylenglykol oder ein hydrophiles Tensid wie Tween 80.
  • Wird eine feste Zubereitung in Form von Tabletten hergestellt, kann dem gegebenenfalls mikronisierten Wirkstoff ein Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat zugegeben und das Ganze mit einem pharmazeutischen Träger wie Siliciumdioxid, Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen vermischt werden. Die Tabletten können mit Saccharose, verschiedenen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien umhüllt oder auch derart behandelt werden, dass sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung haben und kontinuierlich eine festgelegte Wirkstoffmenge freisetzen.
  • Eine Zubereitung in Kapselform wird erhalten, indem der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel wie einem Glykol oder einem Glycerinester vermischt und das erhaltene Gemisch in weiche oder harte Kapseln eingebaut wird.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln oder Mikrokugeln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
  • Der Wirkstoff kann weiterhin in Form eines Komplexes mit einem Cyclodextrin, beispielsweise α-, β- oder γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Methyl-β-cyclodextrin, vorliegen.
  • Die Verbindungen mit der Formel I werden wegen ihren starken cytotoxischen Wirkungen bei der Behandlung der meisten festen Tumoren, insbesondere zur Behandlung von Gehirntumoren, Lungen-, Eierstock-, Brust-, Gebärmutter-, Enddarm-, Prostata- und Hodenkrebs, verwendet.

Claims (13)

  1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung, ausgewählt aus den zytotoxische Eigenschaften aufweisenden Verbindungen der Formeln I und Ia zur Behandlung von cancerogenen Tumoren und deren Metastasen:
    Figure 00520001
    worin: – X ausgewählt ist aus Sauerstoff, der Gruppe =NH, der Gruppe =N-OH, – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, der Nitrogruppe und den Gruppen -NR8R9, in denen R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1–C4-Alkylgruppen, – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den C1–C4-Alkylgruppen den C1–C6-Alkoxygruppen einer Guanidin-Gruppe, den Gruppen NR10R11, in denen R10 und R11 unAbhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C4-Alkylgruppen, C1–C4-Phenylalkyl, und den Gruppen -(CH2)n-Y, wobei Y ausgewählt ist aus den Halogenen und den Gruppen CN, -CH (O-Et)2, C1–C6-Alkoxy, -O- (CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2 worin n 1 bis 3 beträgt, – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, den Nitrogruppen und den Gruppen NR12R13, in denen R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den C1–C4-Alkylgruppen, – R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Halogenatom, den C1–C6-Alkylgruppen, Hydroxyl, C1–C6-Alkoxy, C1–C6-Alkoxyalkyl (C1–C6), C1–C4-Alkylcarbonyloxyalkyl (C1–C4), -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, den Gruppen – NHCOR14 und -NR14R15, in denen R14 und R15 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C6-Alkylgruppen, -Phenyl-CO-CH3 und -CH2-CH2-N(CH3)2, – den Gruppen Phenyl-CO-CH3 oder -Phenyl-CO-CH=CH-N(CH3)2, Morpholino, Nitro, SO3H, – den Gruppen
    Figure 00530001
    R16 und R17 ausgewählt sind aus den C1–C6-Alkylgruppen und Ar eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ist, wobei eine Verbindung der Formel 1a ausgeschlossen ist, in der X = O und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H ist, und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  2. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung, ausgewählt aus den Verbindungen der Formel I, worin: – X ausgewählt ist aus Sauerstoff, der Gruppe =NH, der Gruppe =N-OH, – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, der Nitrogruppe und den Gruppen -NR8R9, in denen R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1–C4-Alkylgruppen, – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den C1–C4-Alkylgruppen,den C1–C6-Alkoxygruppen, einer Guanidingruppe, den Gruppen NR10R11, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C4-Alkylgruppen, C1–C4-Phenylalkyl, –(CH2)2-N(CH3)2 und – (CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2. – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, den Nitrogruppen und den Gruppen NR12R13, in denen R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den C1–C4-Alkylgruppen. – R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Halogenatom, den C1–C6-Alkylgruppen, Hydroxyl, C1–C6-Alkoxy, -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONR14, -CONR14R15, den Gruppen -NHCOR14 und -NR14R15-Gruppen, in denen R14 und R15 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C6-Alkylgruppen und -CH2-CH2-N(CH3)2, den Gruppen -Phenyl-CO-CH3 oder -Phenyl-CO-CH=CH-N(CH3)2, Morpholino, Nitro, SO3H,
    Figure 00540001
    R16 und R17 sind ausgewählt aus den C1–C6-Alkylgruppen und Ar ist eine C6–C14-Arylgruppe und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung, ausgewählt aus den Verbindungen der Formel I, in denen – X Sauerstoff bedeutet – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff und der Aminogruppe, – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff und den Halogenen, – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den C1–C4-Alkylgruppen, den C1–C6-Alkoxygruppen, einer Guanidingruppe, den Gruppen NR10R11, worin R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den Gruppen Methyl, Phenylalkyl (C1–C4), – (CH2)2-N(CH3)2–(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2. – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, der Nitrogruppe und der Aminogruppe, – R5, R6, R7 Wasserstoff bedeuten, und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung, ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln I, Ia, worin – X Sauerstoff bedeutet, – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff und der Aminogruppe, – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff und den Halogenen, – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den C1–C4-Alkylgruppen, den C1–C6-Alkoxygruppen, einer Guanidingruppe, den – NR10R11-Gruppen, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den Gruppen Methyl, Phenylalkyl (C1–C4) und den Gruppen -(CH2)n-Y, wobei Y ausgewählt ist aus den Halogenen und den Gruppen CN, -CH (O-Et)2, C1–C6-Alkoxy, -O(CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2 und n = 1 bis 3 ist. – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen und der Nitro- und Aminogruppe, – R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem Halogen und einer Methoxygruppe, – R6, R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C6-Alkoxygruppen und C1–C6-Alkoxyalkyl (C1–C6) und -CH2OCOCH3. und den Additionssalzen dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  5. Zubereitung nach Anspruch 4, worin die Verbindungen ausgewählt sind aus 5-(Dimethylamino)-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-(Benzylamino)-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Brom-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Methyl-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Methoxy-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Chloro-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Brom-10-methoxy-9H-chino[4,3,2-de]-[1,10]phenanthrolin-9-on, 5-(Dimethylamino-2-ethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Bis(2-Chlorethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-(2-Chlorethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 4-Brom-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Brom-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on, 5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on, 5-(Dimethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on, 5-Bis(chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de]–[1,7]phenanthrolin-9-on, 5-(chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on, 4-Brom-5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  6. Verwendung einer Verbindung wie sie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, zur Herstellung eines gegen Krebs gerichteten Medikaments.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Verbindungen ausgewählt sind aus 5-(Dimethylamino)-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-(Benzylamino)-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Brom-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Methyl-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Methoxy-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Chlor-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Brom-10-methoxy-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-(Dimethylamino-2-ethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Bis(2-Chlorethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-(2-chlorethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 4-Brom-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Brom-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on, 5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on, 5-(Dimethylamino-2-Ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on, 5-Bis(chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2- de]–[1,7]phenanthrolin-9-on, 5-(chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de] [1,7]phenanthrolin-9-on, 4-Brom-5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  8. Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Ia
    Figure 00580001
    worin: – X ausgewählt ist aus Sauerstoff, der Gruppe =NH, der Gruppe =NOH, – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, der Nitrogruppe und den Gruppen -NR8R9, in denen R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und Alkylgruppen (C1–C4), – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den Alkylgruppen (C1–C4), den Alkoxygruppen (C1–C6), einer Guanidin-Gruppe, den Gruppen NR10R11, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den Alkylgruppen (C1–C4), Phenylalkyl (C1–C4) und den Gruppen – (CH2)n-Y, wobei Y ausgewählt ist aus den Halogenen und den Gruppen CN, -CH(O-Et)2, Alkoxy (C1–C6), -O(CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2, worin n 1–3 beträgt, – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, den Nitrogruppen und den Gruppen -NR12R13, in denen R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den Alkylgruppen (C1–C4), – R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Halogenatom, den C1–C6-Alkylgruppen, Hydroxyl, C1–C6-Alkoxy, C1–C6-Alkoxyalkyl (C1–C6), C1–C4-Alkylcarbonyloxyalkyl (C1–C4), -CHO, -COOH, -CN, – CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, den Gruppen - NHCOR14 und -NR14R15, in denen R14 und R15 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C6-Alkylgruppen, -Phenyl-CO-CH3 und -CH2-CH2-N(CH3)2, den Gruppen -Phenyl-CO-CH3 oder -Phenyl-CO-CH=CH-N(CH3)2, Morpholino, Nitro, SO3H, den Gruppen
    Figure 00590001
    R16 und R17 ausgewählt sind aus den C1–C6 Alkylgruppen und Ar eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ist, wobei eine Verbindung der Formel I ausgeschlossen ist, in der X=O und R1, R2, R4, R5, R6, R7 = H und R3 = OCH3 ist, und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  9. Verbindungen nach Anspruch 8 der Formel I, worin – X ausgewählt ist aus Sauerstoff, der Gruppe =NH, der Gruppe =N-OH, – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, der Nitrogruppe und den Gruppen -NR8R9, in denen R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1–C4-Alkylgruppen, – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den C1–C4-Alkylgruppen,den C1–C6-Alkoxygruppen, einer Guanidingruppe, den Gruppen NR10R11, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C4-Alkylgruppen, C1–C4-Phenylalkyl, – (CH2)2-N(CH3)2 und – (CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2, – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, der Nitrogruppe und den Gruppen NR12R13, in denen R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den C1–C4-Alkylgruppen, – R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Halogenatom, den C1–C6-Alkylgruppen, Hydroxyl, C1–C6-Alkoxy, -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, – CONR14R15, den Gruppen -NHCOR14 und -NR14R15-Gruppen, in denen R14 und R15 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C6-Alkylgruppen und – CH2–CH2-N(CH3)2, den Gruppen Phenyl-CO-CH3 oder Phenyl-CO-CH=CH-N(CH3)2, Morpholino, Nitro, SO3H, den Gruppen
    Figure 00600001
    R16 und R17 sind ausgewählt aus den C1–C6-Alkylgruppen und Ar ist eine C6–C14-Arylgruppe, wobei Verbindungen ausgeschlossen sind, in denen X = 0 und R1, R2, R4, R5, R6, R7 = H und R3 = OCH3 sind und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  10. Verbindungen nach Anspruch 8, wobei die Verbindungen auswählt sind aus 5-(Dimethylamino)-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-(Benzylamino)-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Brom-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Methyl-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Chlor-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Brom-10-methoxy-9H-chino[4,3,2-de]-[1,10]phenanthrolin-9-on, 5-(Dimethylamino-2-ethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Bis(2-Chlorethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-(2-chlorethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 4-Brom-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-on, 5-Brom-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on, 5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on, 5-(Dimethylamino-2-Ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on, 5-Bis(chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de]1,7]phenanthrolin-9-on, 5-(chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on, 4-Brom-5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]phenanthrolin-9-on, und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, worin – X ausgewählt ist aus Sauerstoff, der Gruppe =NH, der Gruppe =N-OH, – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, der Nitrogruppe und den -NR8R9, in denen R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den C1–C4-Alkylgruppen, – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den C1–C4-Alkylgruppen, den C1–C6-Alkoxygruppen, einer Guanidingruppe, den Gruppen NR10R11, worin R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C4-Alkylgruppen, Phenylalkyl(C1–C4) und den Gruppen – (CH2)n-Y mit Y ausgewählt aus den Halogenen und den Gruppen CN, -CH(O-Et)2, C1–C6-Alkoxy, -O- (CH2) -N(CH3)2, -N(CH3)2 und n = 1 bis 3 ist, – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, den Nitrogruppen und den Gruppen NR12R13, worin R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1–C4-Alkylgruppen, – R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Halogenatom, den C1–C6-Alkylgruppen, Hydroxyl, C1–C6-Alkoxy, C1–C6-Alkoxyalkyl (C1–C6), C1–C4-Alkylcarbonyloxyalkyl (C1–C4), -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, – CONHR14, -CONR14R15, den Gruppen -NHCOR14 und -NR14R15 worin R14 und R15 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C6-Alkylgruppen, -Phenyl-CO-CH3 und -CH2-CH2-N(CH3)2, – den Gruppen Phenyl-CO-CH3 oder Phenyl-CO-CH=CH-N(CH3)2, Morpholino, Nitro, SO3H, den Gruppen
    Figure 00620001
    wobei R16 und R17 ausgewählt sind aus den C1–C6-Alkylgruppen, und Ar eine C6–C14-Arylgruppe ist, bestehend aus (a) Kondensieren einer Chlorbenzolsäure der Formel
    Figure 00630001
    mit einem Dimethoxyanilin der Formel
    Figure 00630002
    um eine Verbindung der Formel IIa
    Figure 00630003
    zu erhalten, (b) Zyklisieren der Verbindung der Formel IIa, um eine Verbindung der Formel
    Figure 00630004
    zu erhalten, (c) Umwandeln der Verbindung in ein Chinon der Formel IIIa
    Figure 00640001
    (d) Umsetzen des Chinons der Formel IIIa mit einem Azadien der Formel
    Figure 00640002
    um eine Verbindung der Formel IVa zu erhalten
    Figure 00640003
    (e) Umsetzen der Verbindung der Formel IVa mit einem Diethylacetal eines Dimethylformamids, um eine Verbindung der Formel Ia zu erhalten. (f) und gegebenenfalls Umwandlung der so erhaltenen Verbindung in eine andere Verbindung der Formel Ia.
  12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I der folgenden Formel:
    Figure 00640004
    worin: – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, der Nitrogruppe und den Gruppen -NR8R9, in denen R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den C1–C4-Alkylgruppen, – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den C1–C4-Alkylgruppen, den C1–C6-Alkoxygruppen, einer Guanidingruppe, den Gruppen -NR10R11, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C4-Alkylgruppen, C1–C4-Phenylalkyl, und den Gruppen -(CH2)n-Y mit Y ausgewählt aus den Halogenen und den Gruppen CN, -CH(O-Et)2, (C1–C6) – Alkoxy, -O- (CH2)2-N(CH3)2, N(CH3)2, und n = 1 bis 3, – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen; den Nitrogruppen und den Gruppen -NR12R13, in denen R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den C1–C4-Alkylgruppen, – R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Halogenatom, den Gruppen C1–C6-Alkyl, Hydroxyl, C1–C6-Alkoxy, C1–C6-Alkoxyalkyl (C1–C6), C1–C4-Alkylcarbonyloxyalkyl (C1–C4), -CHO, -COOH, – CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, den Gruppen NHCOR14 und -NR14R15, in denen R14 und R15 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C6-Alkylgruppen, -Phenyl-CO-CH3 und -CH2-CH2-N(CH3)2, den Gruppen -Phenyl-CO-CH3 oder -Phenyl-CO-CH=CH-N(CH3)2, Morpholino, Nitro, SO3H, den Gruppen:
    Figure 00650001
    wobei R16 und R17 ausgewählt sind aus den C1–C6-Alkylgruppen und Ar eine C6–C14-Arylgruppe ist, wobei Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind, in denen R1, R2, R4, R5, R6, R7 = H und R3 = OCH3, das darin besteht, a) ein Hydrochinon der Formel
    Figure 00660001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00660002
    in Gegenwart von CeC13, 7H2O und Ethanol umzusetzen, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten.
    Figure 00660003
    b) Die Verbindung der Formel II in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure in Essigsäure unter Rückfluss in eine Verbindung der Formel III zu überführen
    Figure 00660004
    c) die Verbindung der Formel III mit HC(OC2HS)2N(CHa)2 in DMF bei 120°C umzusetzen, um eine Verbindung der Formel IV zu bilden.
    Figure 00670001
    d) die Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel I in Gegenwart von NH4Cl und AcOH zu zyklisieren. e) gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel II umzuwandeln.
  13. Verbindung der Formel
    Figure 00670002
    – R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, der Nitrogruppe und den Gruppen -NR8R9, in denen R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den C1-C4-Alkylgruppen, – R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, – R3 ausgewählt ist aus den Halogenen, den C1–C4-Alkylgruppen, den C1–C6-Alkoxygruppen, einer Guanidingruppe, den Gruppen -NR10R11, in denen R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C4-Alkylgruppen, C1–C4-Phenylalkyl in der und den Gruppen -(CH2)n-Y, wobei Y ausgewählt ist aus den Halogenen und den Gruppen, CN, -CH(OEt)2, (C1–C6)-Alkoxy, -O- (CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2 und n 1 bis 3 beträgt, – R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, den Halogenen, den Nitrogruppen und den Gruppen -NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und den (C1–C4)-Alkylgruppen, – R5, R6 und R7 ausgewählt sind aus Wasserstoff, einem Halogenatom, den Gruppen C1–C6-Alkyl, Hydroxyl, C1–C6-Alkoxy, C1–C6-Alkoxyalkyl (C1–C6), C1–C4-Alkylcarbonyloxyalkyl (C1–C4), -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, den Gruppen -NHCOR14 und -NR14R15, in denen R14 und R15 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, den C1–C6-Alkylgruppen, -Phenyl-CO-CH3 und -CH2-CH2-N(CH3)2, den Gruppen -Phenyl-CO-CH3 oder Phenyl-CO-CH=CH-N(CH3)2, Morpholino, Nitro, SO3H, den Gruppen:
    Figure 00680001
    wobei R16 und R17 ausgewählt sind aus den C1–C6-Alkylgruppen und Ar eine C6–C14-Arylgruppe ist, wobei Verbindungen in denen R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H, oder R1, R3, R4, R5, R6, R7 = H und R2 = Br, oder R1, R2, R4, R5, R6, R7 = H und R3 = OCH3, oder R1, R2, R3, R4, R6, R7 = H und R5 = OH, oder OCH3, oder R1 = NO2 und R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
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