CN1195754C - 菲咯啉－7－酮衍生物以及它们的治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含有效量的选自式(I)或(Ia)化合物的药物组合物，其中：R1，R2，R3，R4，R5R6和R7定义如权利要求1。该化合物具有可使其作为抗肿瘤药物用于治疗的令人感兴趣的细胞毒素性质。
Description
本发明涉及特别作为抗肿瘤药物的多环芳香化合物的药物组合物。
1999年，结合化学物质的细胞毒素处理(化学治疗)用于减少癌性肿瘤的大小，抑制肿瘤的发展或甚至，在仍然太少的情况下，消除癌细胞的肿块和转移的危险，最近这些化学物质与其它已经使用数十年的其他物质最近已经被引入。例如，5-氟尿嘧啶，(5-FU)，几乎40年来作为结肠癌最有效的化学物质被人认识，当肿瘤对5-FU不再敏感时，可被或者这个或者那个的特定的拓扑异构酶I(irinotecan或topotecan)抑制剂替代。一般说来，有效治疗结肠肿瘤的治疗的砷(arsenal)也具有oxaliplatin，新的5-FU的原位“给体”或者选择性的胸苷酸合成酶抑制剂的效果。这种共存不局限于结肠癌的治疗，因为此外紫杉烷衍生物(paclitaxel，docetaxel)现在广泛地用于乳腺癌，卵巢癌和肺癌的化学治疗。目前仍然迫切需要更有效和相容性更好的治疗/由此提高幸存者的比例和延长患者的寿命/因为结肠肿瘤的病例仍在增加/估计1997年仅在美国被诊断的新病例达131 000/其中54 000例患者导致死亡(S.L.Parker/T.Tong/S.Bolden et al./CA Cancer J.Clin./1997)。这种情况提示发明家把他们的注意力集中在其中还没有大范围研究过的，在温暖的海域的海鞘属中确定的多环芳香化合物上，以便研制新的化学药物，选择合成由化学的设计/调和产生的具有治疗水平的显著的细胞毒素活性的化合物。
海域和海洋覆盖了超过70％的地球表面，生长着海洋植物和海绵，经过逐渐的有系统的生药学研究，其中某些种类已经被证明包含具有有益的药理学性质的复杂的生物碱。例如，海绵Cryptotheca crypta和Halichondia okadai已经成为广泛研究的主题，因为在他们的细胞中发现存在阿糖胞苷或halichondrin B。被囊动物也同样，因为已经从balearic岛(西班牙)生活的被囊动物Aplidium albicans中分离出了aplidin。具有四氢异喹啉结构的生物碱已经从海鞘类动物Ecteinascidia turblnata中分离。其中，海鞘素-743已经成为定义它作为抗癌一抗癌药物的治疗潜能的广泛的preclinicai临床前研究(E.Igbicka et al.，NCI-EORTC symposium，1998；.130，p.34)和临床试验(A.Bowman et al.，NCI-EORTC symposium，1998；Abst.452，p.118；M.Villanova-Calero et al.，NCI-EORTC symposium，1998；Abst.453，p.118；M.J.X.Hillebrand et al.，NCIEORTCsymposium；1998；Abst.455，p.119；E.Citkovic et al.，NCI-EORTC symposium，1998；Abst.456，p.119)的主题。新的五环吖啶衍生物也已经成为药物化学研究的主题(D.J.Hagan et及其他.，J.Chem.Soc.，Perkin Transf.，1997；1：2739-2746)。
另一个海洋天然生物碱，ascididemin，已经从被囊动物Didemnumsp.中提取(J.Kobayashi et al.，Tetrahedron Lett.，1988；29：1177-80)和从海鞘类动物Cystodytes dellechlajel中提取(I.Bonnard et al.，Anti-cancer Drug Design，1995；10：333-46)。由F.Schmitz et al.(J.Org.Chem.1991；56：804-8)，B.Lindsay et al.(Bioorg.Med.Chem.Lett.1995；5：739-42)和J.Kobayashi et al.(Tetrahedron lett.1988；29：1177-80)公开的小鼠白血病(P388或L1210细胞系)模型和由Bonnard etal.(Anti-cancer Drug Design，1995；10：333-46)公开的人白血病模型证明Ascididemin具有抗增殖的性质。数个合成ascididemin的途径已经由以下作者报到：F.Bracher等Heterocycles 1989；29：2093-95)，C.J.Moody等(TetrahedronLett.1992；48：3589-602)和G.Gellerman等(Synthesis 1994；239-41)。
同时可提到的还有由S.J.Bloor et al.et al.(J.Ann.Chem.Soc.1987；109：6134-6)从海鞘类动物Leptoclinides sp分离的以及由Bracher et al.(Heterocycles，1989；29：2093-95)然后由Jung et al.(Heterocycles，1994；39；2：767-778)合成的2-bromoleptoclinidone(根据S.J.Bloor et al.1987命名)。2-bromoleptoclinidone在白血病细胞模型中显示细胞毒性，ED50为0.4g/ml。细胞毒素的性质被F.Bracher(Pharmazie，1997；52：57-60)证实，体外实验进入培养物中的六十肿瘤细胞系上进行，体内实验进入植入小鼠的人肿瘤细胞系的异种移植模型(结肠肿瘤SW-620和HTC116，肾肿瘤A498以及黑素瘤LOX IM VI)上进行。
其他源自ascididemin的化合物，如11-hydroxy ascididemin，11-methoxy ascididemin，11-phenyl和11-nitrophenylascididemin，1-nitro和3 nitroascididemin和neocalliactin已经由各团体公开其化学研究(根据S.J.Bloor等1987的计算)，如Schmitz(J.Org.Chem.1991；56：804-8)和Y.Kitahara等(Heterocycles，1993；36：943-46；TetrahedronLett.1997；53，17029-38)，G.gellerman等(Tetrahedron Lett.1993；34：1827-30)，S.Nakahara等(Heterocycles，1993；36：1139-44)和I.Spector等(US-专利号：5 432 172)的研究。
本发明的一个目的是包含有效量的选自下面的通式I和Ia的化合物以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐的化合物的药物组合物：
式I 式Ia
其中：
X选自氧，＝NH基团和＝N-OH基团
R1选自氢，卤素，硝基和-NR8R9基团，其中R8和R9独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R2选自氢和卤素，
R3选自氢，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)苯基烷基和-(CH2)n-Y基团，其中Y选自卤素和CN，-CH(O-Et)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)2-N(CH3)2和-N(CH3)2基团以及n＝1到3，
R4选自氢，卤素，硝基和-NR12R13基团，其中R12和R13独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R5，R6和R7选自：
氢或卤素原子，
C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰氧基(C1-C4)烷基，-CHO，-COOH，-CN，-CO2R14，CONHR14和-CONR14R15基团，-NHCOR14和-NR14R15基团，其中R14和R15独立地选择氢和(C1-C6)烷基，-苯基-CO-CH3和-CH2-CH2-N(CH3)2基团，
-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，吗啉代基，硝基或SO3H基团，
基团：
R16和R17选自C1-C6烷基而Ar为C6-C14芳基，
排除包含以下组合的式I化合物：
X＝O，
以及，或者：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，
或者：R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H，以及R2＝Br，
以及排除包含组合：X＝O和R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H的式Ia化合物。
本发明更特别地涉及包含有效量的选自定义如下的通式I的化合物以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐的化合物的药物组合物：
X选自氧，＝NH基团和＝N-OH基团，
R1选自氢，卤素，硝基和-NR8R9基团，其中R8和R9独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R2选自氢，卤素，
R3选自氢，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)2-N(CH3)2，和-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2基团，
R4选自氢，卤素，硝基和-NR12R13基团，其中R12和R13独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R5，R6和R7选自
氢或卤素原子，
C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-CHO，COOH，-CN，-CO2R14，-CONHR14和CONR14R15基团，NHCOR14和-NR14R15基团，其中R14和R15独立地选自氢和(C1-C6)烷基和-CH2-CH2-N(CH3)2基团，
-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，吗啉代基，硝基或SO3H基团，
基团
R16和R17选自C1-C6烷基而Ar为C6-C14芳基，
排除其中X＝O，以及或者：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者：R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H以及R2＝Br的化合物。
本发明更特别的目的是包含有效量的选自定义如下的式I的化合物以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐的化合物的药物组合物：
X表示氧，
R1选自氢和氨基，
R2选自氢和卤素，
R3选自氢，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，甲基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)2-N(CH3)2，和-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2基团，
R4选自氢，卤素和硝基和氨基，
R5，R6和R7表示氢，
排除其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H而R2＝Br的化合物。
在优选形式中，本发明更特别的一个目的是包含有效量的选自定义如下的通式I和Ia的化合物以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐的化合物的药物组合物：：
X表示氧，
R1选自氢和氨基，
R2选自氢和卤素，
R3选自氢，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，甲基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)nY基团，其中Y选自卤素和CN，-CH(O-ET)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)-N(CH3)2和-N(CH3)2而n＝1到3，
R4选自氢，卤素和硝基和和氨基，
R5选自氢，卤素和甲氧基，
R6和R7选自氢和C1-C6烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和CH2OCOCH3基团，
排除其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R2，R4，R5，R6，R7＝H而R2＝Br的式I化合物和其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H的式Ia化合物。
本发明的目的也为排除如下组合的上面定义的式I化合物以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐：其中X＝O，以及或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H而R2＝Br，或者R1，R2，R4，R5，R6，R7＝H而R3＝OCH3，或者R1，R2，R3，R4，R6，R7＝H而R5＝OH或OCH3，或者R1＝NO2而R2，R3，R4，R6，R7＝H。
本本发明的目的也为排除如下组合的上面定义的式Ia化合物以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐：其中X＝O而R1，R2，R3，R4，R3，R6，R7＝H。
术语“与药学上可接受的酸的加成盐”表示显示不具有任何不良副作用的游离碱的生物学特性的盐。这些盐可以特别是与如下酸形成的盐：矿物酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸；金属酸性盐，如磷酸二钠盐和硫酸一钾盐，和有机酸。
一般说来，式I化合物可按照F.Bracher等公开的制备ascididemin总的反应流程得到(Heterocycles 1989；29：2093-95)。按照该流程，通过用取代的邻氨基苯乙酮氧化胺化取代的5，8-醌，接着将得到的二芳基胺(式II化合物)环化成为中间体四环醌(式III化合物)，制备该化合物。将式III化合物与二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛反应形成的烯胺环化得到最终的衍生物：
反应流程I
Ascididemin(或9-H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮)可按照F.Bracher等(Heterocycles 1989；29：2093-95)公开的方法制备，在本文件中作为参考，编号为CRL 8274。
某些化合物可以直接从ascididemin制备或从用作合成中间体的式I化合物制备。
特别地，其中R3为-NR10R11基团，其中R10和/或R11为氢之外的基团，的式I化合物可以从其中R3为-NH2基团的式I化合物获得。
同样，式Ia化合物可以按照总反应流程II制备。按照该流程，通过取代的氯苯甲酸和二甲氧基苯胺偶联形成式IIa化合物。酸官能团转化为甲基酮后，环化，然后氧化，得到中间体三环醌(式IIIa化合物)。用1-氮杂双烯(1-azediene)进行Diels-Alder环加成作用导致形成四环醌(式IVa化合物)。将二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛加入该醌中，得到烯胺中间体，在氯化铵的存在下，将其环化，得到最终的式Ia化合物。
反应流程II
某些化合物可以直接从被称为9-H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9酮的ascididemin异构体制备，或从用作合成中间体的式Ia化合物制备。
特别地，其中R3为-NR10R11基团，其中R10和/或R11为氢之外的基团，的式Ia化合物，可以从其中R3为-NH2基团的式Ia化合物获得。
A-式II中间产物的制备(流程I)
A-1-6-(2-乙酰基-4-甲基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中间体A1)(CRL 8322)的合成
将5，8-喹啉二酮(0.215g，1.35mmol)12ml乙醇中的溶液慢慢地加入氯化铈(1g 2.7mmol)和5-甲基-2-氨基苯乙酮(0.402g，2.7mmol)在5ml乙醇中的溶液中。
将该反应介质(红色)在室温下搅拌过夜。将所得介质用30ml 10％乙酸水溶液水解，用4倍的氯仿萃取。将有机相用硫酸镁。干燥，然后蒸发。将得到的粗产品通过硅胶柱闪式层析纯化(95/5氯仿/甲醇)，得到0.405g粉末状预期的三环化合物：
产率＝98％
·1NMR(CDCl3)：2.42(s，3H)，2.77(s，3H)，6.86(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝8 and 1.6Hz)，7.52(d，1H，J＝8Hz)，7.61(dd，1H，J＝5.2 and 7.6Hz)，7.74(d，1H，J＝1.6Hz)，8.46(dd，1H，J＝7.6 and 5.2Hz)，9.02(dd，J＝2 and 5.2Hz)，11.18(s，1H)。
A-2-6-(2-乙酰基-4-氯苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中间体A2)的合成
按照章节A-1公开的方法使用下列试剂制备：喹啉-5，8-二酮(0.188g，1.18mmol)，氯化铈(0.88g，2.36mmol)，5-氯-2-氨基苯乙酮(0.4g，3.14mmol)，乙醇(10+4ml)，乙酸(25ml)。得到0.3g红色粉末：
产率＝78％
1NMR(CDCl3)：2.65(s，3H)，6.84(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝8.8Hz)，7.57(d，1H，J＝8.8Hz)，7.63(dd，1H J＝8 and 4.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.4Hz)，8.46(dd，1H，J＝0.8 and 8Hz)，9.02(dd，1H，J＝2 and 5.2Hz)，11.18(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)：28.5；107.36；121，86；126.69；126.85；127.49；128.39；132.10；134.06；134.75；138.36；143.29；148.32；155.22；181.28；182.63；200.39。
A-3-6-(2-乙酰基-4-苄氨基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中间体A3)的合成
按照章节A-1公开的方法使用下列试剂制备：喹啉-5，8-二酮(0.250g，1.57mmol)，氯化铈(0.77g，3.14mmol)，5-苄基氨基-2-氨基苯乙酮(0.603g，3.14mmol)，乙醇(15+7ml)，乙酸(35ml)。得到0.56g红色粉末：
产率＝91％
1NMR(CDCl3)：2.54(s，3H)，4.38(s，2H)，6.70(s，1H)，6.83(dd，1H，J＝9.6 and 3.2Hz)，7.08(d，1H，J＝3.2Hz)，7.30-7.37(m，5H)，7.43(d，1H，J＝9.6Hz)，7.58(dd，1H，J＝7.6 and 4.8Hz)，8.43(dd，1H，J＝7.6 and 2Hz)，9.03(dd，1H，J＝2 and 4.8Hz)，10.67(s，1H)。
A-4-6-(2-乙酰基-5-溴苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中间体A4)(CRL 8268)的合成
按照F.Bracher，Liebigs Ann.Chem.1990，205-206公开的方法制备。
A-5-6-(2-乙酰基-4-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中间体A5)的合成
按照章节A-1公开的方法使用下列试剂制备：喹啉-5，8-二酮(0.36g，2.26mmol)，氯化铈(1.67g，4.49mmol)，5-二甲氨基-2-氨基苯乙酮(0.8g，4.49mmol)，乙醇(20+10ml)，乙酸(50ml)。得到1.26g红色粉末：
产率＝84％
1NMR(CDCl3)：2.85(s，3H)，3.12(s，6H)，6.72(s，1H)，6.90(dd，1H，J＝2.8 and 9.2Hz)，7.15(d，1H，J＝2.8Hz)，7.49(d，1H，J＝9.2Hz)，7.58(dd，1H，J＝8Hz and 4.4Hz)，8.43(dd，1H，J＝1.6 and 8Hz)，9.00(dd，1H，J＝1.6 and 4.4Hz)，10.69(s，1H)。
A-6-6-(2-乙酰基-4-甲氧基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中间体A6)的合成
按照章节A-1公开的方法使用下列试剂制备：喹啉-5，8-二酮(3.51g，22.08mmol)，氯化铈(16.4g，44.03mmol)，5-甲氧基-2-氨基苯乙酮(7.29g，44.18mmol)，乙醇(200+90ml)，乙酸(500ml)。得到4.25g红色粉末：
产率＝60％
1NMR(CDCl3)：2.65(s，3H)，3.87(s，3H)，6.76(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝2.8 and 8.8Hz)，7.42(d，1H，J＝2.8Hz)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，7.61(dd，1H，J＝7.6 and 4.4Hz)，8.45(dd，1H，J＝1.6 and 7.6Hz)，9.01(dd，1H，J＝1.6 and 4.4Hz)，10.80(s，1H)。
A-7-4，6-二(2-乙酰苯氨基)喹啉-5，8-二酮(中间体A7)的合成
按照章节A-1公开的方法使用下列试剂制备：喹啉-5，8-二酮(3.5g，18mmol)，氯化铈(13.5g，36.24mmol)，2-氨基苯乙酮(4.4g，36mmol)，乙醇(160+70ml)，乙酸(400ml)。得到2.32g红色粉末：
产率＝30％
·1NMR(CDCl3)：2.69(s，3H)，2.72(s，3H)，6.85(s，1H)，7.18(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6 and 0.8Hz)，7.28(m 1H)，7.30(d，1H，J＝6.4Hz)，7.54-7.59(m，3H)，7.63(d，1H，J＝7.6Hz)，7.91(dd，1H，J＝1.6 and 8.4Hz)，7.94(dd，1H J＝1.2 and 8.4Hz)，8.47(d，1H，J＝6.4Hz)，11.35(s，1H)，12.35(s，)。
A-8-6-(2-乙酰基-4-溴苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中间体A8)的合成
按照章节A-1公开的方法使用下列试剂制备：4-甲氧基喹啉-5，8-二酮(1.57g，9.1mmol)，氯化铈(3.1g，8.3mmol)，5-溴-2-氨基苯乙酮(Leonard，Boyd，J.Org.Chem.1946；11，419-423)(1.95g，9.1mmol)，乙醇(200ml)，乙酸(180ml)。通过硅胶柱闪式层析纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)得到1.22g橙色粉末：
·产率＝37％
1NMR(CDCl3)：3.15(s，3H)，4.58(s，3H)，7.61(d，1H，J＝6Hz)，7.74(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.8Hz)，8.14(dd，1H，J＝8.8 and 2.4Hz)，8.51(d，1H，J＝2.8Hz)，9.32(d，1H，J＝6Hz)，11.68(s，1H)。
A-9-2-甲氧基-6-(2-乙酰基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中间体A9)的合成
将o-氨基苯乙酮(0.41g，3.1mmol)在乙醇(6ml)中的溶液加入2甲氧基喹啉-5，8-二酮(0.54g，2.8mmol)和氯化铈(1.16g，4.7mmol)在乙醇(100ml)中的悬浮液。将该反应介质在室温下搅拌40小时。在旋转蒸发器上浓缩后，将得到的粗产品通过硅胶过滤纯化(98/2氯仿/庚烷)，得到红色粉末状预期的缩合产物。
产率＝38％
熔点＝258℃
1NMR(CDCl3)：2.67(s，3H)，4.15(s，3H)，6.79(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.8Hz)，7.18(ddd，1H，J＝8.1，8.4 and 1.5Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.4 and 1.5Hz)，7.61(ddd，1H，J＝8.1 and 8.4 and 1.1Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.1 and 1.5Hz)，8.31(d，1H，J＝8.8Hz)。
13C NMR(CDCl3)：28.51，54.73，106.02，115.22，120.78，122.50，123.11，125.70，132.34，134.24，137.18，140.05，143.30，148.21，167.75，180.88，183.05，201.41。
IR(氯仿)：1668，1644cm-1
A-10-3-羟甲基-6-(2-乙酰基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中间体A10)的合成
a)-3-羟甲基-5，8-二甲氧基喹啉
在氮气氛下将1M四氢铝锂/乙醚(5ml，5mmol)滴入5，8-二甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(180mg，0.689mmol)在60ml THF中的溶液。将该混合物在室温下搅拌15小时，然后倒入15ml 1N NaOH和40ml水。用二氯甲烷(3×100ml)萃取后，将有机相用硫酸镁干燥，然后用旋转蒸发器浓缩该萃取液。将得到的粗产品通过闪式层析法纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到棕色粉末状预期产物(72mg)：
产率＝48％
熔点＝150℃
1NMR(CDCl3)：3.92(s，3H)，4.00(s，3H)，4.88(s，2H)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，8.47(d，1H，J＝2.2Hz)，8.87(d，1H，J＝2.2Hz)
13C NMR(CDCl3)：55.76，56.00，63.09，103.95，106.70，121.25，128.62，133.35，139.80，148.61，149.21，149.41。
IR(CDCl3)：3607，3417，1622，1605cm-1。
b)-3-羟甲基喹啉-5，8-二酮
将3-羟甲基-5，8-二甲氧基喹啉(55mg，0.25mmol)和硝酸铵铈(550mg，1mmol)在乙腈/水混合物(3ml/1ml)中的溶液在室温下搅拌40分钟。加入5ml水和10ml碳酸氢钠饱和溶液后，用二氯甲烷(6×30ml)萃取该介质，用硫酸镁干燥有机相。在旋转蒸发器上蒸发溶剂后，得到棕色粉末状预期的醌(11mg)：
产率＝22％
熔点＝150℃
1NMR(CDCl3)：4.95(s，2H)，7.06(d，1H，J＝10.2Hz)，7.15(d，1H，J＝10.2Hz)，8.43(s，1H)，9.03(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)：62.03，128.86，132.26，138.00，139.11，141.33，146.58，153.10，183.12，184.54。
IR(氯仿)：3413，1680，1596cm-1。
c)-3-羟甲基-6-(2-乙酰基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中间体A10)的合成
将2-氨基苯乙酮(0.18g，1.33mmol)溶液加入3-羟甲基喹啉-5，8-二酮(0.22g，1.16mmol)和氯化铈(0.6g，2.43mmol)在乙醇(40ml)中的悬浮液。将该反应介质在室温及暗处搅拌3小时。在旋转蒸发器上浓缩后，将得到的粗产品通过硅胶过滤纯化(98/2二氯甲烷/甲醇)，得到紫色粉末状预期的缩合产物(0.16g)：
产率＝42％
熔点＝258℃
^NMR(DMSO-d6)：2.67(s，3H)，4.73(d，，J＝5.5Hz)，5.67(t，1H，J＝5.5Hz)，6.64(s，1H)，7.30(m，1H)，7.71(m，2H)，8.12(d，1H，J＝8.0Hz)，8.35(d，1H，J＝2.0Hz)，8.93(d，1H，J＝2.0Hz)，11.02(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)：28.81，60.08，106.52，120.96，123.44，126.14，127.23，131.52，132.69，134.43，138.91，141.75，143.55，146.62，152.81，181.62，181.84，202.02。
·IR(氯仿)：3440，1690，1661，1640cm-1。
B-式III中间产物的制备(流程II)
B-1-9，11-二甲基-1，6-二氮杂萘-5，12-二酮(中间体B1)(CRL 8324)的合成
将1.9ml硫酸溶于9.6ml乙酸，慢慢地加入三环中间体A1(0.4g，1.3mmol)在12ml乙酸中的溶液中。将反应介质回流30分钟，冷却后，倒入含碎冰的烧杯。将该混合物用氢氧化铵中和，然后用二氯甲烷萃取4次。将有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将得到的粗产品通过硅胶柱闪式层析纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到0.325g预期的四环化合物。
产率＝86％
1NMR(CDCl3)：2.64(s，3H)，3.29(s，3H)，7.74(dd，1H，J＝7.6 and 4.8Hz)，7.75(dd，1H，J＝8.4 and 1.6Hz)，8.12(dd，J＝1.6Hz)，8.33(d，1H，J＝8.4)，8.71(dd，1H J＝2 and 7.6Hz)，9.13(dd，1H，J＝2 and 4.8Hz)。
B-2-9-氯-11-甲基-1，6二氮杂萘-5，12-二酮(中间体B2)的合成
按照章节B-1公开的方法使用下列试剂制备：三环中间体A2(0.289g，0.88mmol)，硫酸(1.3ml)，乙酸(8+6.5ml)。通过闪式层析纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到0.26g四环化合物：
产率＝95％
1NMR(CDCl3)：3.25(s，3H)，7.76(dd，1H，J＝8 and 4.8Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.8 and 2Hz)，8.33(dd，1H，J＝2Hz)，8.38(d，1H，J＝8.8)，8.71(dd，1H，J＝1.6 and 8Hz)，9.15(dd，1H，J＝1.6 and 4.8Hz)。
B-3-9-苄基氨基-11-甲基-1，6二氮杂萘-5，12-二酮(中间体B3)的合成
按照章节B-1公开的方法使用下列试剂制备：三环中间体A3(4g，10mmol)，硫酸(15.1ml)，乙酸(92+75ml)。实验结束后，得到3.58g四环化合物。
产率＝98％
1NMR(CDCl3)：3.09(s，3H)，4.52(d，2H)，4.86(t，1H)，7.06(d，1H，J＝2.8Hz)，7.29(dd，1H，J＝9.2 and 2.8Hz)，7.3-7.43(m，5H)，7.71(dd，1H，J＝4.8 and 8Hz)，8.20(d，1H，J＝9.8Hz)，8.69(dd，1H，J＝1.6 and 8Hz)，9.09(dd，1H，J＝1.6 and 4.8Hz)。
B-4-8-溴-11-甲基-1，6二氮杂萘-5，12-二酮(中间体B4)的合成
按照F.Bracher，Liebigs Ann.Chem.1990，205-206公开的方法制备。
B-5-9-二甲氨基-11-甲基-1，6二氮杂萘-5，12-二酮(中间体B5)的合成
按照章节B-1公开的方法使用下列试剂制备：三环中间体A5(0.76g，2.27mmol)，硫酸(3.5ml)，乙酸(20+18ml)。实验结束后，得到0.67g四环化合物。
产率＝93％
1NMR(CDCl3)：3.17(s，3H)，3.21(s，6H)，7.04(d，1H，J＝3.2Hz)，7.51(dd，1H，J＝3.2 and 9.2Hz)，7.71(dd，1H，J＝8 and 4.4Hz)，8.26(d，1H，J＝9.2Hz)，8.7(dd，1H，J＝1.6and 8)9.09(dd，1H，J＝1.6 and 4.4Hz)。
B-6-9-甲氧基-11-甲基-1，6二氮杂萘-5，12-二酮(中间体B6)的合成
按照章节B-1公开的方法使用下列试剂制备：三环中间体A6(4.25g，13.18mmol)，硫酸(20ml)，乙酸(110+100ml)。将通过闪式层析纯化(100/3二氯甲烷/甲醇)得到的产物用乙醚洗涤，显示2.9g四环化合物。
产率＝72％
1NMR(CDCl3)：3.25(s，3H)，4.02(s，3H)，7.49(d，1H，J＝3.3Hz)，7.56(dd，1H，J＝3.3 and 9.3Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.3 and 4.3Hz)，8.34(d，1H，J＝9.3Hz)，8.71(dd，1H，J＝2.5and 8.3Hz)，9.12(dd，1H，J＝2.5 and 4.3Hz)。
B-7-4-(2-乙酰苯氨基)-11-甲基-1，6-二氮杂萘-5，12-二酮(中间体B7)(CRL 8322)的合成
按照章节B-1公开的方法使用下列试剂制备： 三环中间体A7(1g，2.35mmol)，硫酸(3.5ml)，乙酸(18ml)。将通过闪式层析纯化(100/3二氯甲烷/甲醇)得到的产物用乙醚洗涤，得到0.6g橙色粉末状四环化合物。
产率＝63％
1NMR(CDCl3)：2.59(s，3H)，3.25(s，3H)，7.29(ddd，1H，J＝7.2 and 7.2 and 1.2Hz)，7.37(d，1H，J＝6Hz)，7.54(ddd，1H，J＝6.8 and 6.8 and 1.6Hz)，7.59(d，1H，J＝6.8Hz)，7.74(dd，1H，J＝7.2 and 1.2Hz)，7.76(dd，1H，J＝6.8 and 1.6Hz)，7.87-7.918(m，2H)，8.34(d，1H，J＝8.4Hz)，8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，8.54(d，1H，6Hz)，12.5(s，1H)。
B-8-4-甲氧基-9-溴-11-甲基-1，6二氮杂萘-5，12-二酮(中间体B8)的合成
按照章节B-1公开的方法使用下列试剂制备：三环中间体A8(1.22g，3.04mmol)，硫酸(4.5ml)，乙酸(27+23ml)。将通过闪式层析纯化(100/3二氯甲烷/甲醇)得到的产物用乙醚洗涤，得到0.76g黄色粉末状四环化合物。
产率＝65％
1NMR(CDCl3)：3.21(s，3H)，4.10(s，3H)，7.18(d，1H，J＝6Hz)，7.96(dd，，J＝8.8 and 2Hz)，8.27(d，1H，J＝8.8Hz)，8.47(d，1H，J＝2Hz)，8.89(d，1H，J＝6Hz)。
B-9-2-甲氧基-11-甲基-1，6二氮杂萘-5，12-二酮(中间体B9)的合成
将2-甲氧基-6-(2-乙酰苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(0.34g，1.1mmol)在乙酸/硫酸混合物(25mol/2.7ml)中的溶液在90℃加热45分钟。冷却后，将反应介质倒入水/冰混合物(200ml)，然后用碳酸钾碱化至pH 8，用氯仿萃取(3×200ml)。将有机相用硫酸镁干燥然后用旋转蒸发器浓缩。将得到的粗产品通过硅胶过滤纯化(氯仿)，得到米色粉末状预期的四环化合物(0.23g)：
产率＝71％
熔点＝260℃
·1NMR(CDCl3)：3.32(s，3H)，4.23(s，3H)，7.14(d，1H，J＝8.8Hz)，7.79(ddd，1H，J＝8.6，8.4 and 1.2Hz)，7.91(ddd，1H，J＝8.4，8.6 and 1.2Hz)，8.38(dd，1H，J＝8.6 and 1.2Hz)，8.46(dd，1H，J＝8.4 and 1.2Hz)，8.58(d，1H，J＝8.8Hz)。
13C NMR(CDCl3)：16.63，54.76，117.29，125.29，125.50，125.64，129.62，129.75，132.37，132.57，138.12，147.73，148.63，149.69，152.28，167.77，181.10，183.55。
·IR(氯仿)：1683，1599cm-1
B-10-3-乙酰氧基甲基-11-甲基-1，6二氮杂萘-5，12-二酮(中间体B10)的合成
将3-羟甲基-6-(2-乙酰苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中间体A10)(0.248g，0.77mmol)在乙酸/硫酸混合物(16ml/1.3ml)中的溶液在90℃加热2小时30分钟。冷却后，将该反应介质倒入水/冰混合物(15ml)，然后用碳酸钠碱化至pH 9。然后用二氯甲烷(3×150ml)萃取该介质。将有机相用硫酸镁干燥然后用旋转蒸发器浓缩。将得到的粗产品通过硅胶过滤纯化(98/2氯仿/甲醇)，得到棕色粉末状预期的化合物(0.21g)。
产率＝85％
熔点＝210℃
1NMR(CDCl3)：2.18(s，3H)，3.30(s，3H)，5.31(s，2H)，7.78(ddd，1H，J＝1.1，6.8 and 8.1Hz)7.92(ddd，1H，J＝1.1，6.8 and 8.1Hz)，8.37(dd，1H，J＝8.1 and 1.1Hz)，8.43(dd，1H，J＝8.1 and 1.1Hz)，8.66(d，1H，J＝2.2Hz)，9.09(d，1H，J＝2.2Hz)。
13C NMR(CDCl3)：16.06，20.11，62.06，124.81，124.91，129.06，129.18，129.29，131.70，132.18，134.06，136.09，146.86，147.97 149.01，152.19，154.30，169.72，180.96，182.34。
IR(氯仿)：3420，1746，1692cm-1。
C-式IIIa中间产物的制备(流程II)
1)N-(2，5-二甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(化合物4)的合成
将2-氯苯甲酸(9.2g，60mmol)，二甲氧基苯胺(10g，65mmol)，铜(0.96g)，氧化铜(0.96g)和碳酸钾(10.4g)在120ml二甘醇二甲醚中的混合物回流过夜。蒸发溶剂后，用1N氢氧化钠碱化反应介质。加入乙醚，然后通过硅胶过滤该介质，除去乙醚相。
用浓盐酸酸化水相，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后在旋转蒸发器上蒸发，将得到的粗产品通过硅胶过滤纯化(二氯甲烷)，得到黄色粉末状预期的缩合产物(14.5g)。
产率＝89％
熔点＝138℃
1NMR(CDCl3)：3.77(s，3H)，3.85(s，3H)，6.57(dd，1H，J＝8.8 and 2.9Hz)，6.77(ddd，1H，J＝1.9 and 7.5Hz)，6.87(d，1H，J＝9.2Hz)，7.04(d，1H，J＝2.9Hz)，7.3 to 7.4m，2H)，9.35(broad s，1H)
13C NMR(CDCl3)：55.76，56.45，107.30，107.71，112.00，112.26，114.70，117.53，130.78，132.60，134.09，145.98，147.71，153.75，172.95
IR(氯仿)：3327，1685cm-1
2)2-(2，5-二甲氧基苯基氨基)苯乙酮(化合物5)的合成
在0℃和在氮气氛下，将16ml甲基锂(1.4M/乙醚)加入N-(2，5-二甲氧基苯基)邻氨基苯甲酸(2g，73mmol)在14ml THF中的混合物中。提高温度后，将该介质回流2小时，然后加入100ml水，用乙醚(3×100ml)萃取该混合物。用硫酸镁干燥后，在旋转蒸发器上蒸发溶剂，得到黄色固体状预期的衍生物(1.49g)。
产率＝75％
熔点＝79℃
1NMR(CDCl3)：2.64(s，3H)，3.76(s，3H)，3.84(s，3H)，6.55(dd，1H，J＝8.8 and 2.9Hz)，6.73(dd，1H，J＝1.4 and 7.5Hz)，6.85(d，1H，J＝8.8Hz)，7.04(d，1H，J＝2.9Hz)，7.3 to 7.4(m，2H)，7.81(dd，1H，J＝1.5 and 8.0Hz)，10.5(broad s，1H)。
13C NMR(CDCl3)：48.15，55.73，56.36，107.10，107.72，112.05，114.80，116.84，120.09，130.68，132.42，134.35，145.98，146.67，153.62，201.00
IR(氯仿)：3350，1642cm-1
3)1，4-二甲氧基-9-甲基丫啶(化合物6)的合成
将2-(2，5-二甲氧基苯基氨基)苯乙酮(1.3g，48mmol)和多磷酸(13g，133mmol)100℃加热1小时。加入50ml水后，用4M氢氧化钠中和该混合物，然后用氯仿(3×100ml)萃取。用硫酸镁干燥后蒸发溶剂，将得到的粗产品通过硅胶过滤纯化(二氯甲烷)，定量地得到褐橙色固体状预期的三环的衍生物。
·熔点＝136℃
1NMR(CDCl3)：3.36(s，3H)，3.96(s，3H)，4.09(s，3H)，6.68(d，1H，J＝8.0Hz)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54(m，1H)，7.73(m，1H)，8.32(d，1H，J＝8.4)，8.36(d，1H，J＝8.8Hz)
13C NMR(CDCl3)：17.78，55.66，56.13，102.43，105.18，120.25，124.28，125.62，126.59，129.44，130.81，142.45，144.23，147.21，149.46，151.45
·IR(氯仿)：1685，1661cm-1
4)9甲基吖啶-1，4二酮(化合物7)的合成
将1，4-二甲氧基-9-甲基吖啶(20mg，0.079mmol)和硝酸铵铈(196mg，0.357mmol)在二氯甲烷/水混合物(0.5ml/0.25ml)中的溶液在0℃搅拌20分钟。加入1.4ml水和0.4ml碳酸氢钠饱和溶液后，将该介质搅拌，然后用二氯甲烷(3×3ml)萃取。将有机相用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上蒸发溶剂后，得到棕色粉末状预期的醌(15mg)。
产率＝90％
熔点＝＞260℃
1NMR(CDCl3)：3.22(s，3H)，7.09(d，1H，J＝10.3Hz，7.18(d，1H，J＝10.3Hz)，7.78(dd，1H，J＝8.5 and 8.5Hz)，7.91(dd，1H，8.5 and 8.5Hz)，8.32(d，1H，J＝8.5)，8.43(d，1H，J＝8.5Hz)。
13C NMR(CDCl3)：15.87，124.40，125.41，126.30，129.61，132.32，132.52，137.88 141.61，147.05，148.23，151.23，183.43，186.69
IR(氯仿)：1701，1661cm-1
D-式IVa中间产物的制备(流程II)
D-1-6-甲基-1，11-二氮杂萘-5，12-二酮(中间体D1)的合成
在氮气氛及室温下，将9-甲基吖啶-1，4-二酮(200mg，0.896mmol)，丙烯醛-N，N-二甲基腙(96mg，0.984mmol)和乙酸酐(1ml)在20ml二氯甲烷中的溶液搅拌30分钟。浓缩溶剂后，将该介质通过硅胶过滤纯化(二氯甲烷)，回收未完全芳香化的加成物。将该化合物和10％Pd/C(20mg)在4ml甲苯中的悬浮液回流30分钟。
浓缩后，将得到的粗产品通过硅胶闪式层析纯化(98/2二氯甲烷/甲醇)，得到米色粉末状预期的四环化合物(23mg)。
产率＝13％
1NMR(CDCl3)：3.32(s，3H)，7.78-7.83(m，2H)，7.95(ddd，1H，J＝8.4，7.7 and 1.5Hz)，8.39(dd，1H，J＝8.8 and 1.5Hz)，8.51(dd，1H，J＝7.7 and 1.5Hz)，8.68(dd，1H，J＝8.1 and 1.9Hz)，9.16(dd，1H，J＝4.8 and 1.9Hz)
13C NMR(CDCl3)：16.67，124.59，125.44，128.39，129.76，129.89，132.25，132.54，132.88，135.93，148.00，148.59，148.73，152.48，155.31，180.81，184.37
IR(氯仿)：1703，1663cm-1
D-2-3-甲氧基-6-甲基-1，11-二氮杂萘-5，12-二酮(中间体D2)的合成
按照D-1公开的方法，使用9-甲基吖啶-1，4-二酮(化合物7)(200mg，0.896mmol)，2-甲氧基-2-丙烯醛二甲基腙(126mg，0.984mmol)和乙酸酐(1ml)在20ml二氯甲烷中的溶液，制备3甲氧基-6-甲基-1，11-二氮杂萘-5，12-二酮。
实施例1
5-甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8323)
将中间体四环化合物B1(1g，3.47mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(2ml，10.41mmol)在7ml DMF中的溶液回流1小时。蒸干后，加入氯化铵(2.77g，52mmol)和50ml乙醇。再将该反应介质回流30分钟。蒸发溶剂后，将粗产品转入水中，用二氯甲烷萃取4次。将有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。用125ml甲醇重结晶后，得到0.7g深黄色固体状预期的化合物CRL 8323。
产率＝67％
熔点＝200℃
1NMR(CDCl3)：2.69(s，3H)，7.65(dd，1H，J＝8 and 4.8Hz)，7.81(dd，1H，J＝8 and 1.2Hz)，8.44(d，1H，J＝1.2Hz)，8.49(d，1H，J＝8Hz)，8.50(d，1H，J＝5.6Hz)，8.78(dd，1H，J＝2 and8Hz)，9.15(dd，1H，J＝4.8 and 2Hz)，9.24(d，1H，J＝5.6Hz)
13C NMR(CDCl3)：22.06，116.54，117.87，122.15，123.12，125.24，128.74，132.58，133.47，136.25，137.19，141.63，143.88，144.79，149.16，149.31，152.09，155.15，181.53
MS(m/z)：297(17.6)，296(34.3)，268(25.4)，149(50.3)
实施例2
5-氯-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8301)
按照实施例1公开的方法，使用DMF(4.5ml)中的中间体四环化合物B2(0.25g，0.81mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(1.5ml，8.75mmol)，氯化铵(2.95g，55mmol)，乙醇(50毫升)制备，通过闪式层析法纯化(98/2氯仿/甲醇)后，得到60mg黄色固体状预期的化合物CRL 8301。
产率＝23％
熔点＝200℃
1NMR(CDCl3)：7.68(dd，1H，J＝8.4 and 4.8Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.8 and 2Hz)，8.46(d，1H，J＝5.6Hz)，8.55(d，1H，J＝8.8Hz)，8.63(d，1H，J＝2Hz)，8.79(dd，1H，J＝2 and 8.4Hz)，9.18(dd，1H，J＝4.8 and 2Hz)，9.30(d，1H，J＝5.6Hz)
13C NMR(CDCl3)：117.07，118.46，122.98，124.82，126.12，129.34，133.02，134.81，137.00，137.42，137.79，144.45，146.35，150.24，150.45，152.55，156.02，181.9
MS(m/z)：319(43)，317(100)，291(14.5)，290(18)，289(100)。
实施例3
5-(苄基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8241)
按照实施例1公开的方法，使用DMF(19ml)中的中间体四环化合物B3(3.58g，9.45mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(5.7ml，33.26mmol)，氯化铵(2.95g，55mmol)，乙醇(50毫升)制备，通过闪式层析法纯化(96/4二氯甲烷/甲醇)后，得到2g深红色粉末状预期的化合物CRL 8241。
产率＝55％
熔点＝219℃
1NMR(CDCl3)：4.61(d，2H)，5.10(t，1H)，7.31(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.452-7.327(m，5H)，7.55(d 1H，J＝2.4Hz)，7.63(dd，1H，J＝4.4Hz，J＝8.4Hz)，8.29(d，1H，J＝5.2Hz)，8.36(d，1H，J＝8.8Hz)，8.79(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz)，9.13(dd，1H，J＝4.4 and 1.2Hz)，9.14(d，1H，J＝5.2Hz)
·MS(m/z)：388(7)，387(100)，386(85)，385(25)，369(99)，368(44)
实施例4
5-(二甲基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8325)
按照实施例1公开的方法，使用DMF(5ml)中的中间体四环化合物B5(0.25g 0.79mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(0.5ml，2.98mmol)，(1g，18.7mmol)，乙醇(16ml)制备，通过闪式层析法纯化(100/5二氯甲烷/甲醇)，得到170mg紫色粉末状预期的化合物CRL 8325。
产率＝66％
熔点＝＞260℃
1NMR(CDCl3)：3.25(s，6H)，7.45(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝3Hz)，7.57(d，1H，J＝3Hz)，7.63(dd，1H，J＝4.4 and 8Hz)，8.41(d，1H，J＝9.2Hz)，8.43(d，1H，J＝5.6Hz)，8.81(dd，1H，J＝2 and 7.6Hz)，9.13(dd，1H，J＝4.4 and 2Hz)，9.17(d，1H，J＝5.6Hz)
13C NMR(CDCl3)：40.45，100.84，116.81，118.69，118.99，125.19，126.10，129.46，134.62，136.03，136.30，139.00，140.69，148.16，149.15，151.53，152.47，154.83，181.65
MS(m/z)：326(34.5)，325(100)，324(100)，254(15.5)，253(13.4)。
实施例5
5-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8297)
按照实施例1公开的方法，使用DMF(14ml)中的中间体四环化合物B6(2g 6.57mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(4ml，23.34mmol)，氯化铵(8g，149.57mmol)，乙醇(130ml)制备，通过闪式层析法纯化(100/5二氯甲烷/甲醇)，得到170mg浅绿色的固体状预期的化合物CRL 8297。
产率＝66％
熔点＝＞260℃
1NMR(CDCl3)：4.10(s，3H)，7.62(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz)，7.66(dd，1H，J＝4.4 and 8Hz)，7.96(d，1H，J＝2.4Hz)，8.48(d，1H，J＝2.4Hz)，8.54(d，1H，J＝9.2Hz)，8.80(dd，1H，J＝2.4 and 8Hz)，9.16(dd，1H，J＝4.4 and 2.4Hz)，9.25(d，1H，J＝5.2Hz)
13C NMR(CDCl3)：30.93，116.86，118.41，122.44，125.56，129.25，134.96，136.55，137.13，141.52，143.67，149.11，149.77，152.37，155.38，161.71，181.93，207.00
MS(m/z)：313(26)，312(100)，285(2)，284(15)，269(15)，242(32.5)。
实施例6
7-硝基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8289)
在0℃下，将Ascididemin(2g，7.06mmol分批加入45ml硫酸和45ml硝酸的混合物。将该反应介质在130℃加热2小时，冷却后，倒入含400g冰的锥形烧瓶。过滤后，得到黄色沉淀，将其用乙醚漂洗若干次。然后将其转入600/1/300二氯甲烷/氢氧化铵/水的混合物。回收有机相，用二氯甲烷将水相萃取3次。用硫酸镁干燥后，蒸发有机相，得到1.62g黄色固体状预期的化合物阴极射线灯8289。
产率＝70％
·熔点＝224℃
1NMR(CDCl3)：7.69(dd，1H，J＝4.4 and 8Hz)，8.04(dd，1H，J＝8 and 8Hz)，8.28(dd，1H，J＝8Hz)，8.56(d，1H，J＝5.2Hz)，8.75(dd，1H，J＝2 and 8Hz)，8.89(dd，1H，J＝1.2and 8Hz)，9.18(dd，1H，J＝4.4 and 2Hz)，9.37(d，1H，J＝5.6Hz)
13C NMR(CDCl3)：79.20，117.61，118.39，124.21，124.89，125.98，127.54，129.04，130.14，135.62，136.63，148.17，149.76，149.94，150.12，151.66，154.88，180.56。
MS(m/z)：328(18)，327(100)，299(22)，297(9)，269(10)，253(24)，242(11)，241(33)。
实施例7
7-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8344)
将硝基衍生物CRL 8289(0.4g，1.22mmol)和铁(0.37g，6.59mmol)在10/10乙酸/水混合物中的悬浮液回流1小时。加入EDTA(1.94g，6.59mmol)然后用浓氢氧化钠碱化该反应介质。将该混合物用二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁干燥后，蒸发有机相，得到0.32g蓝色固体状预期的化合物CRL8344。
产率＝88％
熔点＝＞260℃
1NMR(CDCl3)：5.68(s，2H)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(dd，1H，J＝7.6 and 4.8Hz)，7.69(dd，1H，J＝7.8 and 7.8Hz)，7.91(d，1H，J＝7.8Hz)，8.46(d，1H，J＝5.2Hz)，8.77(dd，1H，J＝1.6 and 7.6Hz)，9.17(dd，1H，J＝1.6 and 4.8Hz)，9.21(d，1H，J＝5.2Hz).
13C NMR(CDCl3)：109.42，112.71，117.70，118.43，124.29，125.64，129.12，132.63，132.81，135.53，137.27，141.68，148.68，148.89，149.03，151.96，154.68，180.71
MS(m/z)：298(34.7)，297(100)，269(11)，268(8)。
实施例8
5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8248)
将溴(0.2ml，3.88mmol)在5ml乙酸中的溶液滴入ascididemin(0.5g，1.77mmol)在20ml乙酸中的溶液中。将该反应介质回流(密闭冷凝器)24小时。冷却后，用碳酸氢钠饱和溶液中和混合物，并用二氯甲烷萃取4次。将有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。将得到的粗产品通过硅胶柱闪式层析纯化(96/4二氯甲烷/甲醇)，得到0.0.548g黄色固体状预期的化合物CRL 8248。
产率＝86％
熔点＝208℃
1NMR(CDCl3)：7.68(dd，1H，J＝4.4 and 8Hz)，8.09(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2Hz)，8.48(d，1H，J＝8.8Hz)，8.49(d，1H，J＝6Hz)，8.79(dd，1H，J＝2 and 8Hz)，8.82(d，1H，J＝2Hz)，9.18(dd，1H，J＝2Hz，J＝4.4Hz)，9.30(d，1H，J＝6Hz)
13C NMR(CDCl3)：116.76，117.04，118.26，124.76，125.81，125.93，129.05，134.52，135.43，136.72，137.01，144.41，146.24，149.93，150.12，152.27，155.67，181.69
MS(m/z)：363(99)，362(83)，361(100)，360(27)，255(9)，254(51)。
实施例9
5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8347)
将叠氮化钠(2.34g，36.1mmol)加入溴代ascididemin：CRL8248(2.3g，6.33mmol)in 460ml DMF中的溶液。将该反应介质回流4小时。冷却后，将该混合物蒸干，并将得到的固体转入水中。将该混合物用二氯甲烷萃取4次。用硫酸镁干燥及蒸发溶剂后，通过硅胶柱闪式层析纯化(90/10氯仿/甲醇)，得到115mg黑色粉末状预期的化合物CRL 8347。
产率＝6％
·熔点＝＞260℃
1NMR(CDCl3)：7.43(dd，1H，J＝8.8 and 2.4Hz)，7.74(dd，1H，J＝4.8 and 8Hz)，7.81(d，1H，J＝2.4Hz)，8.48(d，1H，J＝6Hz)，8.50(d，1H，J＝8.8Hz)，8.90(dd，1H，J＝2 and 8Hz)，9.25(dd，1H，J＝2 and 4.8Hz)，9.29(d，1H，J＝6Hz)
13C NMR(DMSO-d6)：102.26，117.13，118.54，121.62，123.20，125.34，126.11，129.18，133.80，134.83，135.47，138.42，147.65，148.29，151.63，152.39，154.32，180.35
MS(m/z)：298(32)，297(100)，269(4)，268(0.5)
实施例10
10-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8368)
按照Y.Kitahara et al.，Heterocycles，1993，36，943-946公开的方法制备。
实施例11
10-羟基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8387)
按照Y.Kitahara et al.，Heterocycles，1993，36，17029-17038公开的方法制备。
实施例12
9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-亚胺(CRL 8290)
将100mg(0.353mmol)ascididemin溶于含5ml氨水和2ml EtOH的溶液。将该反应介质回流(密闭冷凝器)72小时。在旋转蒸发器上蒸发溶剂，将残余物氧化铝闪式层析纯化(99/1通过二氯甲烷/甲醇)，得到87mg化合物CRL 8290。
产率＝87％
熔点＝＞260℃
1NMR(CDCl3)：7.61(dd，1H，J＝5 and 8Hz)，7.86(dd，1H，J＝8 and 8Hz)，7.97(dd，1H，J＝8 and 8Hz)，8.40(d，1H，J＝8Hz)，8.43(d，1H，J＝6Hz)，8.64(d，1H，J＝8Hz)，9.04(dd，1H，J＝8 and 2.5Hz)，9.08(dd，1H，J＝5 and 2.5Hz)，9.22(d，1H，J＝6Hz)，12.48(s，1H)
实施例13
9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-肟(CRL 8292)
将500mg(1.77mmol)ascididemin和500mg NH2OH，1/2 H2SO4溶于1ml吡啶和10ml EtOH。将该反应介质回流48小时。在旋转蒸发器上蒸发溶剂后，在加入中加入20ml水，用氯仿(3×20ml)萃取。将有机相用硫酸镁干燥然后用旋转蒸发器蒸发。将得到的残余物通过氧化铝闪式层析法纯化(99/1二氯甲烷/MeOH)，得到240mg黄色粉末状肟CRL8292。
产率＝46％
熔点＝＞260℃
1NMR(CDCl3)：7.68(dd，1H，J＝4.4 and 8.4Hz)，7.98(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6 and 1.6Hz)，8.07(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6and 1.6Hz)，8.30(dd，1H，J＝7.6 and 1.6Hz)，8.56(d，1H，J＝6Hz)，8.75(dd，1H，J＝7.6 and 1.6Hz)，9.00(dd，1H，J＝8.4 and 1.2Hz)，9.12(dd，1H，J＝4.4 and 1.2Hz)，9.41(d，1H，J＝6Hz)
13C NMR(CDCl3)：115.06，116.14，123.16，123.29，125.46，128.33，128.77，129.54，131.86，132.16，138.48，140.94，141.37，145.82，146.75，151.27，151.65，151.80
·MS(m/z)：298(64.5)，268(100)，266(21.9)
EXAMPLE 14
10-(2-乙酰苯氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8333)
按照实施例1公开的方法，使用DMF(4ml)中的中间体四环化合物B7(0.4g 0.98mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(0.6ml，3.43mmol)，氯化铵(1g，22.4mmol)，乙醇(20ml)制备，通过闪式层析法纯化(100/5二氯甲烷/甲醇)，得到144mg褐-红色固体状预期的化合物CRL 8333。
产率＝35％
熔点＝＞260℃
1NMR(CDCl3)：2.88(s，3H)，3.12(s，3H)，5.54(d，1H)，7.13(d，1H，J＝6Hz)，7.30(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6 and 1.2Hz)，7.45(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6 and 1.2Hz)，7.51(d，1H，J＝7.6Hz)，7.65(broad s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.6Hz)，7.88(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6 and 1.2Hz)，7.96(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6and 1.2Hz)，8.48(d，1H，J＝6Hz)(d，1H，J＝6Hz)，8.57(dd，1H，J＝7.6 and 1.2Hz)，8.64(dd，1H，J＝7.6 and 1.2Hz)，9.23(d，1H，J＝6Hz)
13C NMR(CDCl3)：37.22，45.05，109.94，113.94，116.56，117.38，122.92，123.34，125.43，125.90，129.47，130.27，131.61，132.94，135.87，137.17 137.57，145.87，146.93，149.81，150.28，153.30，154.27，154.54，154.61，183.73
实施例15
10-羟基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮二碘化物(CRL 8369)
将100ml氢碘酸(57％)中的500mg(1.597mmol)实施例10化合物(CRL 8368)和40ml乙酸在100℃加热30分钟。冷却后，将该反应介质倒入500ml水中，加入冰，接着用碳酸氢钠(固体)中和。用5％MeOH在氯仿中的混合物萃取数次(500ml 66次)后，有机相用硫酸镁干燥，用旋转蒸发器浓缩，得到0.36g深红色粉末状化合物CRL 8369。
产率＝41％
熔点＝＞260℃
1H NMR(DMSO-d6)：6.24(d，1H，J＝7.6Hz)，6.86(td，1H，J＝8 and 4Hz)，7.27(d，2H，J＝4Hz)，7.57(d，1H，J＝5.2Hz)，7.89(d，1H，J＝8Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.6 and 7.6Hz)，8.51(d，1H，J＝5.2Hz)，9.54(s，1H)，12.62(broad m，1H)，14.42(s，1H)
13C NMR(DMSO-d6)：107.81，109.87，114.24，115.36，116.31，117.33，120.11，120.97，124.14，127.63，132.18，132.81，134.89，139.24，139.35，141.15，148.72，181.29
实施例16
10-氯-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8373)
将溶于4ml POCl3的50mg(0.09mmol)实施例15盐(CRL 8369)回流2小时。在旋转蒸发器上蒸发POCl3后，用碳酸氢钠饱和溶液中和反应介质。用5％MeOH在氯仿中的混合物萃取数次(20ml 5次)后，有机相用硫酸镁干燥，用旋转蒸发器浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱闪式层析纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到20mg黄色粉末状预期的化合物CRL 8373。
产率＝77％
·熔点＝＞260℃
1NMR(CDCl3)：7.67(d，1H，J＝5.6Hz)，7.95(ddd，1H，J＝8 and 8 and 0.8Hz)，8.03(ddd，1H，J＝8 and 8 and 1.2Hz)，8.57(d，1H，J＝5.6Hz)，8.61(ddd，1H，J＝8 and 1.2Hz)，8.68(ddd，1H，J＝8 and 0.8Hz)，8.97(d，1H，J＝5.6Hz)，9.30(d，1H，J＝5.6Hz)
·13C NMR(CDCl3)：117.60，117.84，123.31，123.60，126.69，129.10，131.17，132.38，133.47，138.21，146.24，146.51，147.26，149.40，150.32，154.30，154.94，180.47
MS(m/z)：318(9.6)，316(70.2)，290(29.6)，288(100)，255(23.4)，253(26.8)。
实施例17
5-溴-10-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8389)
按照实施例1公开的方法，使用DMF(15ml)中的中间体四环化合物B8(0.74g 1.93mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(1.3ml，7.24mmol)，氯化铵(1g，36.4mmol)，乙醇(200ml)制备，通过闪式层析法纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到210mg橙色粉末状预期的化合物CRL 8389。
产率＝42％
熔点＝＞260℃ C
1NMR(CDCl3)：4.14(s，3H)7.14(d，1H，J＝5.6Hz)，8.05(dd，1H，＝2 and 8.8Hz)，8.43(d，1H，J＝6Hz)，8.44(d，1H，J＝8.8Hz)，8.76(d，1H，J＝2Hz)，8.95(d，1H，J＝6Hz)，9.27(d，1H，J＝5.6Hz)
13C NMR(CDCl3)：57.12，109.52，117.00，117.76，119.46，121.58，124.81，125.52，134.72，135.49，137.00，144.85，146.51，147.24，147.92，150.43，156.21，167.98，180.57
MS(m/z)：393(99)，392(61.7)，391(99.2)，390(17.4)，362(9.2)，333(9.8)，254(34.5)。
实施例18
5-氨基-11-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8389)
将化合物CRL 8389(0.5g，1.3mmol)和NaN3(0.5g，7.7mmol)在20ml DMF中的溶液在90℃加热10小时浓缩后，将残余物转入1NKOH(35ml)，然后用95/5二氯甲烷/甲醇(4×200ml)萃取。用硫酸镁干燥及旋转蒸发器浓缩后，将得到的粗产品通过硅胶闪式层析纯化(80/20二氯甲烷/甲醇)，得到紫色粉末状预期的化合物CRL 8389(65mg)。
产率＝15％
熔点＝＞260℃
1H NMR(DMSO-d6)：4.07(s，3H)，6.62(s，2H)，7.36(d，1H，J＝8.8Hz)，7.41(d，1H，J＝5.9Hz)，7.74(s，1H)/8.08(d，1H，J＝8.8Hz)，8.48(d，1H，J＝5.2Hz)，8.86(d，1H，J＝5.9Hz)，9.08(d，1H，J＝5.2Hz)
IR(KBr)：3420，3196，1636，1616cm-1
实施例19
5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮盐酸盐(CRL 8406)
将5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(1g，3.35mmol)和浓盐酸(0.56ml)在200ml甲醇中的溶液在室温下搅拌1小时。加入200ml乙醚，放置，盐沉淀析出后，过滤该介质，得到黑色粉末状预期的化合物CRL 8406(1g)。
产率＝90％
1H NMR(DMSO-d6)：7.44(dd，1H，J＝8.8 and 2.2Hz)，7.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.93(dd，1H，J＝5.6 and 5.9Hz)，8.12(d，1H，J＝8.8Hz)，8.66(d，1H，J＝5.6Hz)，8.75(d，1H，J＝5.9Hz)，9.07(d，1H，J＝5.9Hz)，9.14(d，1H，J＝5.9Hz)
IR(KBr)：3404，3287，3170，1691，1676，1649cm-1
实施例20
5-(二甲基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮盐酸盐(CRL 8407)
将5-(二甲基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(1g，3.06mmol)和浓盐酸(0.3ml)在120ml氯仿中的溶液在室温下搅拌45分钟。加入350ml乙醚后，该盐沉淀，过滤该介质，得到深蓝色粉末状预期的产物(0.97g)。
·产率＝87％
·熔点＝＞260℃
实施例21
5-(苄基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮盐酸盐(CRL 8416)
将5-(苄基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮ASC20(0.94g，2.42mmol)和浓盐酸(0.2ml)在40ml氯仿中的溶液在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，加入150ml乙醚，放置，盐沉淀析出，过滤该介质，得到黑色粉末状预期的化合物CRL 8416(0.98g)。
产率＝95％
熔点＝＞260℃
实施例22
5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8419)
在0℃下，将25ml(166mmol)三氟乙酸加入化合物CRL 8347(2.56g，8.59mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(7.9ml，43.3mmol)的混合物。将该反应介质搅拌5分钟，然后分批加入氰基硼氢钠(8.2g，130mmol)。然后将反应介质加热并且维持在95℃。18小时后，将该混合物用碳酸氢钠饱和溶液(约600ml)碱化至pH 8，然后用95/5氯仿/甲醇(3×800ml)萃取。将有机相用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上蒸发溶剂后，将得到的粗产品通过氧化铝过滤纯化(氯仿然后95氯仿/甲醇)，得到1.15g黑色粉末状预期的化合物CRL 8419。
产率＝36％
·熔点：熔化之前分解
1NMR(CDCl3)：2.37(s，6H)，2.62(t，2H，J＝7.32Hz)，3.70(t，2H，J＝7.32Hz)，7.39(dd，1H，J＝9.2 and 3Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.0 and 4.5Hz)，7.66(d，1H，J＝3Hz)，8.35(d，1H，J＝9.2Hz)，8.38(d，1H，J＝5.7Hz)，8.79(dd，1H，J＝8.0 and1.8Hz)，9.12(dd，1H，J＝4.5 and 1.8Hz)，9.15(d，1H，J＝5.7Hz)
13C NMR(CDCl3)：45.97，50.31，56.40，101.05，116.81，118.48，118.89，125.22，126.30，129.35，134.87，135.97，136.32，138.91，140.55，148.25，148.98，149.69，152.23，154.82，181.37
·IR(氯仿)：1663cm-1
·MS(m/z)：369(100)，354(15)，236(37)
实施例23
5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮盐酸盐(CRL 8418)
将265μl(3.25mmol)浓盐酸加入溶于60ml氯仿的1.2g(3.25mmol)化合物CRL 8419。将该反应介质在室温下搅拌2小时。滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤。得到黑色粉末状化合物CRL 8418(0.93g)。
产率＝70％
1H NMR(DMSO-d6)：2.67(s，6H)，3.09(m，2H)，4.01(m，2H)，7.67(dm，1H，J＝9.2Hz)，7.80(dd，1H，J＝8,0 and 4.5Hz)，7.94(m，1H)，8.26(d，1H，J＝9.2Hz)，8.64(d，1H，J＝5.7Hz)，9.09(m，1H)，9.12(dd，1H，J＝4.5 and 1.8Hz)，9.14(d，1H，J＝5.7Hz)。
实施例24
5-二(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8422]
在0℃下，将10mmol氰基硼氢钠(0.63g)分批加入5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(1g，3.95mmol)和氯乙醛(50％含水的，2.6ml，16.8mmol)在乙酸(30ml)中的溶液。将该反应介质在0℃搅拌5分钟，然后在室温下搅拌30分钟。接下来，用碳酸氢钠饱和溶液碱化该介质，然后用95/5氯仿/甲醇混合物萃取。将有机相用硫酸镁干燥然后用旋转蒸发器浓缩。将得到的粗产品通过硅胶过滤纯化(氯仿然后99/1氯仿/甲醇)，得到两个化合物：CRL 8422和CRL 8423(实施例25描述)。
得到0.14g粉红色粉末状5二(氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8422)：
产率＝10％
熔点＝220℃
·IR(KBr)：1666，1650cm-1
1NMR(CDCl3)：3.83(t，4H，J＝7.0Hz)，4.04(t，4H，J＝7.0Hz)，7.47(dd，1H，J＝9.5 and 2.9Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.0and 4.4Hz)，7.70(d，1H，J＝2.9Hz)，8.42(d，1H，J＝5.6Hz)，8.50(d，1H，J＝9.5Hz)，8.81(dd，1H，J＝8.0 and 1.8Hz)，9.16(dd，1H，J＝4.4 and 1.8Hz)，9.23(d，1H，J＝5.6Hz)
13C NMR(CDCl3))：40.16，53.60，101.70，116.60，118.37，118.68，125.39，125.91，129.25，135.13，136.12，136.38，139.42，141.93，148.24，148.73，149.34，152.22，155.08，181.43。
实施例25
5-(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8423)
按照实施例24描述的，得到0.22g紫色粉末状化合物CRL 8423。化合物CRL 8423的特性如下：
产率＝18％
熔点＝196℃
IR(KBr)：3413，3275，1654，1617
1NMR(CDCl3)：3.81(t，2H，J＝5.5Hz)，3.88(t，2H，J＝5.5Hz)，5.01(broad s，1H)，7.34(dd，1H，J＝8.8 and 2.5Hz)，7.60(d，1H，J＝2.5Hz)，7.65(dd，1H，J＝7.5 and 4.4Hz)，8.41(d，1H，J＝5.8Hz)，8.43(d，1H，J＝8.8Hz)，8.82(dd，1H，J＝7.5 and 1.5Hz)，9.15(dd，1H，J＝4.4 and 1.5Hz)9.21(dd，1H，J＝5.8Hz)
13C NMR(CDCl3)：42.83，45.01，100.76，116.81，118.78，120.85，125.38，126.35，129.35，135.04，136.04，136.43，140.22，141.56，148.49(2C)，149.41，152.30，155.07，181.57。
实施例26
12-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8472)
在氮气氛下，将0.54(3mmol)二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛加入2甲氧基-11-甲基-1，6-二氮杂萘-5，12-二酮(中间体B9)(0.23g，0.75mmol)在DMF(7ml)中的悬浮液。将该反应介质在120℃加热1小时。在真空下浓缩后，加入乙醇(45ml)和氯化铵(0.46g)，然后将该混合物回流30分钟。
用旋转蒸发器浓缩后，加入30ml水，并且用氯仿(2x。30ml)萃取该介质。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩。将得到的粗产品通过硅胶闪式层析法纯化(氯仿)，得到棕色粉末状预期化合物CRL 8472(50mg)。
产率＝21％
·熔点＝＞260℃
1NMR(CDCl3)：4.31(s，3H)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，7.92(ddd，1H，J＝8.1，7.0 and 1.5Hz)，8.00(ddd，1H，J＝8.4，7.0 and1.5Hz)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz)，8.63(dd，1H，J＝8.1 and 1.5Hz)，8.66(d，1H，J＝8.5Hz)，8.67(dd，1H，J＝8.4 and 1.5Hz)，9.27(d，1H，J＝5.5Hz)
13C NMR(CDCl3)：54.69，114.43，116.75，118.15，122.92，123.41，124.51，130.62，131.81，133.15，137.86，139.17，145.80，146.28，149.59，149.99，152.24，167.75，181.04
IR(氯仿)：1671，1588
MS(m/z)：313(50)，312(91)，284(17)，283(100)，254(23)，193(51)。
实施例27
4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8478)
将溴(35μl，0.67mmol)加入化合物CRL 8347(0.2g，0.67mmol)在乙酸(8ml)中的悬浮液。将该反应介质在50℃加热6小时。浓缩后，用5N氢氧化钠(20ml)碱化该介质，然后用5％甲醇/氯仿混合物(400ml)萃取。用硫酸镁干燥及蒸发溶剂后，用20ml/15ml氯仿/戊烷混合物重结晶，得到紫色粉末状化合物CRL 8478(152mg)。
·产率＝61％
熔点＝＞260℃
1H NMR(DMSO-d6)：7.07(broad s，2H)，7.61(d，1H，J＝8.8Hz)，7.77(dd，1H，J＝7.7 and 4.0Hz)，8.18(d，1H，J＝8.8Hz)，8.61(d，1H，J＝7.7Hz)，9.10(d，1H，J＝4.0Hz，9.14(d，1H，J＝5.9Hz)，9.91(d，1H，J＝5.9Hz)
IR(氯仿)：3501，3400，1673cm-1
MS(m/z)：378(42)，377(100)，376(48)，375(27)
实施例28
11-(乙酰氧基甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8528)
在氮气氛下，将二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(0.27ml，1.5mmol)加入3-乙酰氧基甲基-11-甲基-1，6-二氮杂萘-5，12-二酮(中间体B10)(0.11g，0.31mmol)在DMF(4ml)中的悬浮液。将该反应介质在120℃加热1小时。真空浓缩后，加入乙醇(25ml)和氯化铵(0.23g)，将该混合物回流30分钟。
用旋转蒸发器浓缩后，加入30ml水，并且用氯仿(2×30ml)萃取该介质。将有机相用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上蒸发溶剂后，通过硅胶闪式层析法纯化(氯仿)，得到65mg化合物CRL 8528。
产率＝60％
熔点＝206-210℃
1NMR(CDCl3)：2.19(s，3H)，5.32(s，2H)，7.96(ddd，1H，J＝1，1.8 and 8Hz)，8.03(ddd，1H，J＝1，1.8 and 8.4Hz)，8.56(d，1H，J＝5.5Hz)，8.64(dd，1H，J＝1.1 and 8.4Hz)，8.71(dd，1H，J＝1.1 and 8.0Hz)，8.77(d，1H，J＝2.4Hz)，9.14(d，1H，J＝2.4Hz)，9.28(d，1H，J＝5.5Hz)
MS(m/z)：355(88)，313(100)，296(25)，267(7)。
实施例29
9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8529)
在氮气氛下，将二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(0.15ml，0.875mmol)加入6-甲基-1，11-二氮杂萘-5，12-二酮(中间体D1)(52mg，0.875ml)的悬浮液中。将该反应介质在120℃加热30分钟。在真空下浓缩后，加入乙醇(60ml)和氯化铵(0.34g)，然后将该混合物回流30分钟。用旋转蒸发器浓缩后，加入10ml水，并且用二氯甲烷(2×10ml)萃取该介质。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩。将得到的粗产品通过硅胶柱闪式层析纯化(99/1二氯甲烷/甲醇)，得到0黄色固体状预期的化合物CRL 8529(6mg)。
·产率＝11％
1NMR(CDCl3)：7.78(dd，1H，J＝8.1 and 4.8Hz)，7.97(ddd，1H，J＝8.0，7.4 and 1.2Hz)，8.04(ddd，1H，J＝8.0，7.4 and1.2Hz)，8.51(d，1H，J＝5.9Hz)，8.69(dd，2H，J＝8.0 and 1.5Hz)，9.08(dd，1H，J＝4.8 and 1.9Hz)，9.13(d，1H，J＝5.9Hz)，9.27(d，1H，J＝1.9 and 8.1Hz)
13C NMR(CDCl3)：115.15，121.76，122.28，127.13，127.16，129.65，130.82，132.21，132.60，132.99，136.88，139.91，144.85，148.00，148.03，151.75，151.84，179.94
·MS(m/z)：283(54)，255(100)，228(10)。
实施例30
5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-5-酮(CRL8839)
按照实施例8描述的方法，使用9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8529)(0.5g，1.77mmol)；20ml乙酸；溴溶液(0.2ml，3.88mmol/5ml乙酸溶液)；回流24小时制备化合物CRL8839。
实施例31
5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL8836)
按照实施例9描述的方法，使用5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8839)(1.15g，18mmol)；250ml DMF；叠氮化钠(1.2g，1.85mmol)；回流4小时制备化合物CRL 8836。
实施例32
5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8840)
按照实施例22描述的方法，使用5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-22-酮(CRL 8836)(1.28g，4.3mmol)；二甲基甲酰胺二乙缩醛(4ml，21.9mmol)；三氟乙酸(12.5ml，83mmol)；氰基硼氢钠(4.1g，65mmol)；在90℃加热8小时，制备化合物CRL 8840。
实施例33
5-二(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8841)
按照实施例24描述的方法，使用5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-22.6-酮(CRL 8836)(1g，3.95mmol)；氯乙醛(2.6ml，16.8mmol)；乙酸(30ml)；氰基硼氢钠(0.63g，10mmol)；在室温下保持30分钟，制备化合物CRL 8841。
实施例34
5-(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8842)
按照上述实施例描述的方法，也可从5-氨基9-H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8836)得到化合物CRL 8842。
实施例35
4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-4-酮(CRL 8843)
按照实施例27描述的方法，使用5-氨基-9H-喹啉并[6，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8836)(0.6g，2.01mmol)；24ml乙酸；溴(35g，0.67mmol)在50℃放置6小时制备化合物CRL 8843。
实施例36
7-硝基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-7-酮(CRL8838)
按照实施例6描述的方法，使用9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8529)(1g，3.53mmol)；23ml硫酸和23ml硝酸；在130℃加热2小时，制备化合物CRL 8838。
实施例37
7-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL8837)
按照实施例7描述的方法，使用7-硝基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8838)(0.2g，0.61mmol)；铁(0.19g，3.38mmol)，10ml乙酸/水混合物(50/50)，制备化合物CRL 8837。
实施例38
12-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL8844)
按照实施例29描述的方法，使用3-甲氧基-6-甲基-1，11-二氮杂萘-5，12-二酮中间体D2)(0.76g，25mmol)；二甲基甲酰胺二乙缩醛(2ml，11.67mmol)；在120℃加热30分钟；氯化铵(4.5g)；500ml乙醇；回流30分钟，制备化合物CRL 8844。
下文中的药理学试验结果证明了式I，以及Ia化合物的细胞毒素质量以及极限耐受剂量(MTD)。这些数据可评定权利要求化合物的治疗价值。
1-极限耐药量测定(MTD)
使用4到6周龄B6D2F1/Jico小鼠进行耐药量评价。将该化合物以2.5到160mg/kg的增长的剂量腹膜下给药。通过观察被研究的产物单独给药后14天内动物的生存率测定MTD值(用mg/kg表示)。同时监控该在这期间内动物重量的变化。当MTD值大于160mg/kg时，该MTD值默认为160mg/kg加以类别。
判断的极限耐药量(MTD)的结果整理于下列表似下文：
表I
| 化合物CRL | MTD(mg/kg) |
| CRL 8274(Ascididemin) | 20 |
| CRL 8269(2-bromoleptoclinidone) | 40 |
| CRL 8323(实施例1) | 20 |
| CRL 8301(实施例2) | ＞160 |
| CRL 8241(实施例3) | ＞160 |
| CRL 8325(实施例4) | ＞160 |
| CRL 8297(实施例5) | ＞160 |
| CRL 8289(实施例6) | 20 |
| CRL 8344(实施例7) | ＞160 |
| CRL 8248(实施例8) | ＞160 |
| CRL 8347(实施例9) | ＞160 |
| CRL 8292(实施例10) | ＞160 |
| CRL 8290(实施例11) | 80 |
| CRL 8333(实施例12) | ＞160 |
| CRL 8368(实施例13) | ＞160 |
| CRL 8369(实施例14) | ＞160 |
| CRL 8373(实施例15) | ＞160 |
| CRL 8387(实施例16) | ＞160 |
| CRL 8389(实施例17) | ＞160 |
| CRL 8406(实施例19) | ＞160 |
| CRL 8407(实施例20) | ＞160 |
| CRL 8416(实施例21) | ＞160 |
| CRL 8419(实施例22) | 40 |
| CRL 8418(实施例23) | 40 |
| CRL 8422(实施例24) | ＞160 |
| CRL 8423(实施例25) | ＞160 |
ascididemin族描述的大多数产物或其异构体不显示任何直接毒性(MTD＞160mg/kg)，因此可能在体内以高组织浓度，即高剂量使用。
2-培养基中的肿瘤细胞系上的细胞毒素活性
使用MTT比色试验评价式I和Ia化合物对肿瘤细胞的影响。MTT试验的原则基于通过对于黄色产品MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物)进入蓝色产品，三苯基甲脂代谢活的性的活的细胞的线粒体还原。由此得到的三苯基甲脂的量与存在于培养基孔中的活细胞的量成正比。三苯基甲脂的量通过分光光度测定法测量。
在37℃下，细胞系在包含25 MEM HEPES碱介质(MinimumEssential Medium)的密闭的培养皿中保持单层培养。这些介质，适应于哺乳动物二倍体或初级细胞的生长变化范围，然后被提供：
-在56℃去补体1小时的5％FCS(胎牛血清)，
-用0.6mg/ml L-谷氨酰胺，
-用200lU/ml青霉素，
-用200mg/ml链霉素，
-用0.1mg/ml庆大霉素。
所使用的12人类癌细胞细胞系从American Type CultureCollection(ATCC，Rockville，MD，USA)中获得。该12细胞系为：
-两种恶性胶质瘤U-373MG(ATCC code：HTB-17)和U-87MG(ATCC code：HTB-14)，
-一种星形细胞瘤SW1088(ATCC code：HTB-12)，
-两种非小细胞肺癌A549(ATCC code：CCL-185)和A-427(ATCCcode：HTB-53)，
-两种结肠癌HCT-15(ATCC code：CCL-225)和LoVo(ATCC code：CCL-229)，
-两种乳腺癌T-47D(ATCC code：HTB-133)和MCF7(ATCC code：HTB-22)，
-两种膀胱癌J82(ATCC code：HTB-1)和T24(ATCC code：HTB4)，
-前列腺癌，PC-3(ATCC code：CRL-1435)。
实验方法：将含20 000到50 000(取决于使用的细胞类型)细胞/ml培养基的100μl细胞悬液在96-孔平底多孔板中培养，培养条件为37℃，包括5％CO2的气氛和70％湿度。培养24小时后，培养基代替为100l含浓度范围为10-5到10-10M各种试验化合物或用于溶解试验产品或者溶剂(对照条件)或者新介质。在上述条件下培养72小时后，培养基替换为100μl RPMI 1640中的比例为1mg/ml的溶解MTT的浅黄色溶液。将该微量培养板在37再培养3小时，以400g离心10分钟。浅黄色MTT溶液被除去，细胞水平形成的蓝色三苯基甲脂晶体溶于100μlDMSO。然后将该微量培养板摇动5分钟。通过实验结束时仍活着的细胞将黄色MTT产物转化为蓝色三苯基甲脂，通过使用DYNATECHIMMUNOASSAY SYSTEM machine装置的分光光度测定法，在分别对应三苯基甲脂极限吸收波长和本底噪声的570nm和630nm波长测定所得蓝色的强度及相应转化度。使用分光光度计上的软件计算平均数光密度值以及标准偏差(Std.Dev.)以及标准误差平均数值(SEM)。
通过比较天然产物测量式(I)和(1a)化合物对不同的肿瘤细胞系生长的抑制活性。研究的全部化合物对12人类肿瘤细胞系：U-87MG，U-373MG，SW 1088，T24，J82，HCT-15，LoVo，MCF7，T-47D，A549，A-427和PC-3的细胞增殖显示显著的抑制活性，IC50可在10-6M到10-10M之间，取决于试验的肿瘤细胞系。例如，各种细胞系上得到的表示IC50值的浓度值如表II所示：
表II
表现式I，II(*)或III(**)化合物对细胞系50％抑制浓度值的抑制浓度(M)
平均IC50值(以nM计算)(由对12种肿瘤细胞系研究得到个体细胞毒素活性计算)和MTD/IC50比率的结果显示表III(这些比率通过MTD值与IC50值的比率得到，为没有单位的数目)。
表III
| 化合物CRL | IC50(nM) | MTD/IC50 | MTD/IC50* |
| CRL 8274(Ascididemin) | 100 | 0.20 | 1 |
| CRL 8269(2-bromoleptoclinidone) | 120 | 0.33 | 2 |
| CRL 8289(实施例6) | 10 | 2.00 | 10 |
| CRL 8248(实施例8) | 80 | 2.00 | 10 |
| CRL 8241(实施例3) | 140 | 1.14 | 6 |
| CRL 8297(实施例5) | 90 | 1.78 | 9 |
| CRL 8325(实施例4) | 37 | 4.32 | 22 |
| CRL 8344(实施例7) | 53 | 3.02 | 15 |
| CRL 8347(实施例9) | 21 | 7.62 | 38 |
| CRL 8323(实施例1) | 60 | 0.33 | 2 |
| CRL 8301(实施例2) | 270 | 0.59 | 3 |
| CRL 8389(实施例17) | 420 | 0.38 | 2 |
| CRL 8368(实施例10) | 480 | 0.33 | 2 |
| CRL 8406(实施例19) | 60 | 2.67 | 13 |
| CRL 8407(实施例20) | 22 | 7.27 | 36 |
| CRL 8416(实施例21) | 80 | 2.00 | 10 |
| CRL 8418(实施例23) | 110 | 0.37 | 2 |
| CRL 8419(实施例22) | 60 | 0.67 | 3.3 |
| CRL 8422(实施例24) | 100 | 1.60 | 8.3 |
| CRL 8423(实施例25) | 7 | 22.86 | 114 |
*：通过以ascididemin的比率等于1作为参考获得各种化合物的MTD/IC50比率。
上述化合物在肿瘤细胞细胞系模型中显示的IC50值(nM)大于或等于ascididemin。除CRL 8289(其最大耐受量相当于ascididemin，但其IC50值比ascididemin降低十倍)之外，所述化合物的极限耐受剂量，默认为160mg/kg，显著地高于ascididemin(20mg/kg)。这些结果证明新化合物没有直接毒性。因此，本发明化合物的耐受度/细胞毒素活性比显著地高于天然的ascididemin。由于其细胞毒素性质，这些化合物可以用作抗瘤药，它们在组织中的浓度可以高于天然的ascididemin。因此它们具有良好的治疗可操纵性。CRL 8289，它的IC50值为10nM，也比ascididemin显示更好的治疗的可操纵性。
根据它们的细胞毒素性质，上述公开的式I和Ia化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物，可以被用作药物的有效成分。
式I和Ia化合物一般地以根据每m2体表面积或者每kg体重建立的剂量单位给药。上述剂量单位优选地在药物组合物中配制，其中有效成分与一种(或更多)药物赋形剂混合。
根据被治疗的患者的癌症病状，所使用的式I和Ia化合物的剂量在0.05到350mg/m2体表面积之间，急性期药物治疗时优选的剂量为0.5到50mg/m2/天，与各治疗周期的数目有关。取决于治疗周期从数目，维持治疗中所使用从式I和1a化合物的剂量为0.05到25mg/m2/天，优选从剂量为0.1到1.5mg/m2/天。它们可以同抗肿瘤药相结合用于有效增强的多药治疗方案。
在用于口服或静脉内给药的本发明药物组合物中，有效成分可以与适用于人类治疗的常规药物载体混合，以单位形的给药形式给药。合适的给药单位形式包括口服途径形式如片剂，可以崩解的，或凝胶胶囊，植入物和静脉内给药形式。
用于肠胃外给药(以恒定流速注入静脉)的药剂包括灭菌水悬浮液，无菌等渗压盐溶液或无菌的和可注射的溶液，其中含药理学兼容的分散剂和/或增溶剂，例如丙二醇，聚乙二醇或-环糊精。
因此，制备为进行1到24h输注设计的静脉注射的水溶液时使用共同溶剂：醇，如乙醇，或乙二醇，如聚乙二醇或丙二醇，和亲水的表面活性剂如吐温80。
制备片剂形式的固体整体物时，可以将润湿剂，十二烷硫酸钠，加入微粒化或非微粒化的有效成分，完全结合后与药物载体，如硅胶，凝胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯树胶等等混合。片剂可以涂敷蔗糖，各种聚合物或其他合适的原料，它们可选择性地被处理使它们具有持续或延迟的特性，因此它们可以连续地释放预定量的有效成分。
凝胶囊制剂通过将有效成分与稀释剂，如乙二醇或甘油酯混合，并将得进入的混合物装入软或硬凝胶囊而得到。
有效成分还可以选择性地与一种或多种载体或添加剂配制成微胶囊或微球体。
有效成分还可能与环糊精，例如α-，β-或γ-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精形成配合物。
由于它们的强大的细胞毒素活性，式I和Ia化合物可用于治疗大多数实体肿瘤，特别用于治疗大脑瘤，肺癌，卵巢和乳腺肿瘤，结肠癌，前列腺癌和睾丸肿瘤。
Claims (13)
1.包含有效量的选自下面的通式I和Ia的化合物以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐的，由于其细胞毒素性质，可用于治疗癌症肿瘤及其代谢的药物组合物：
式1 式1a
其中：
X选自氧，＝NH基团和＝N-OH基团，
R1选自氢，卤素，硝基和-NR8R9基团，其中R8和R9独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R2选自氢和卤素，
R3选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷基和-(CH2)n-Y基团，其中Y选自卤素和CN，-CH(O-Et)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)2-N(CH3)2和-N(CH3)2基团以及n＝1到3，
R4选自氢，卤素，硝基和-NR12R13基团，其中R12和R13独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R5，R6和R7选自：
氢或卤素原子，
(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰氧基(C1-C4)烷基，-CHO，-COOH，-CN，-CO2R14，-CONR14R15基团，-NHCOR14和-NR14R15基团，其中R14和R15独立地选自氢和(C1-C6)烷基，-苯基-CO-CH3和-CH2-CH2-N(CH3)2基团，
-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，吗啉代基，硝基或SO3H基团，
基团：
R16和R17选自(C1-C6)烷基而Ar为(C6-C14)芳基，
排除包含组合：X＝O和R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H的式Ia化合物。
2.权利要求1的药物组合物，包含有效量的选自定义如下的通式I的化合物以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐：
X选自氧，＝NH基团和＝N-OH基团，
R1选自氢，卤素，硝基和-NR8R9基团，其中R8和R9独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R2选自氢，卤素，
R3选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)2-N(CH3)2，和-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2基团，
R4选自氢，卤素，硝基和-NR12R13基团，其中R12和R13独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R5，R6和R7选自
氢或卤素原子，
(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，-CHO，COOH，-CN，-CO2R14，CONR14R15基团，NHCOR14和-NR14R15基团，其中R14和R15独立地选自氢和(C1-C6)烷基和-CH2-CH2-N(CH3)2基团，
-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，吗啉代基，硝基或SO3H基团，
基团：
R16和R17选自(C1-C6)烷基而Ar为(C6-C14)芳基。
3.权利要求2的药物组合物，包含有效量的选自定义如下的式I的化合物以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐的化合物：
X表示氧，
R1选自氢和氨基，
R2选自氢和卤素，
R3选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，甲基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)2-N(CH3)2，和-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2基团，
R4选自氢，卤素和硝基和氨基，
R5，R6和R7表示氢。
4.权利要求1的药物组合物，包含有效量的选自定义如下的通式I和Ia的化合物以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐的化合物：
X表示氧，
R1选自氢和氨基，
R2选自氢和卤素，
R3选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，甲基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)nY基团，其中Y选自卤素和CN，-CH(O-Et)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)2-N(CH3)2和-N(CH3)2而n＝1到3，
R4选自氢，卤素和硝基和氨基，
R5选自氢，卤素和甲氧基，
R6和R7选自氢和(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和CH2OCOCH3基团。
5.权利要求1的组合物，其中化合物选自：
5-(二甲氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-(苄基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-氯-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-溴-10-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
5-二(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
5-(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
5-二(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
5-(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐。
6.权利要求1到5任一项定义的组合物制造抗癌药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中化合物选自：
5-(二甲氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-(苄基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-氯-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-溴-10-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
5-二(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
5-(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
5-二(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
5-(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐。
8.通式I或Ia的化合物或这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐：
式1 式1a
其中：
X选自氧，＝NH基团和＝N-OH基团，
R1选自氢，卤素，硝基和-NR8R9基团，其中R8和R9独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R2选自氢和卤素，
R3选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷基和-(CH2)n-Y基团，其中Y选自卤素和CN，-CH(O-Et)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)2-N(CH3)2和-N(CH3)2基团以及n＝1到3，
R4选自氢，卤素，硝基和-NR12R13基团，其中R12和R13独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R5，R6和R7选自：
氢或卤素原子，
(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰氧基(C1-C4)烷基，-CHO，-COOH，-CN，-CO2R14，-CONR14R15基团，-NHCOR14和-NR14R15基团，其中R14和R15独立地选自氢和(C1-C6)烷基，-苯基-CO-CH3和-CH2-CH2-N(CH3)2基团，
-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，吗啉代基，硝基或SO3H基团，
基团：
R16和R17选自(C1-C6)烷基而Ar为(C6-C14)芳基，
排除其中X＝O，R1，R2，R4，R5，R6，R7＝H，和R3＝OCH3的式I化合物，以及其中X＝O，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H的式Ia化合物。
9.权利要求8的式I的化合物以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐：
X选自氧，＝NH基团和＝N-OH基团，
R1选自氢，卤素，硝基和-NR8R9基团，其中R8和R9独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R2选自氢，卤素，
R3选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷基，-(CH2)2-N(CH3)2，和-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2基团，
R4选自氢，卤素，硝基和-NR12R13基团，其中R12和R13独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R5，R6和R7选自
氢或卤素原子，
(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，-CHO，COOH，-CN，-CO2R14，CONR14R15基团，NHCOR14和-NR14R15基团，其中R14和R15独立地选自氢和(C1-C6)烷基和-CH2-CH2-N(CH3)2基团，
-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，吗啉代基，硝基或SO3H基团，
基团：
R16和R17选自(C1-C6)烷基而Ar为(C6-C14)芳基，
排除其中X＝O，以及R1，R2，R4，R5，R6，R7＝H而R3＝OCH3的化合物。
10.权利要求8的化合物，选自：
5-(二甲氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-(苄基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-氯-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-溴-10-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
5-二(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
5-(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮
4-溴-5-氨-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，
5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
5-二(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
5-(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，
以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐。
11.制备式Ia的化合物的方法，其中：
X选自氧，＝NH基团和＝N-OH基团，
R1选自氢，卤素，硝基和-NR8R9基团，其中R8和R9独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R2选自氢和卤素，
R3选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷基和-(CH2)n-Y基团，其中Y选自卤素和CN，-CH(O-Et)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)2-N(CH3)2和-N(CH3)2基团以及n＝1到3，
R4选自氢，卤素，硝基和-NR12R13基团，其中R12和R13独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R5，R6和R7选自：
氢或卤素原子，
(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰氧基(C1-C4)烷基，-CHO，-COOH，-CN，-CO2R14，-CONR14R15基团，-NHCOR14和-NR14R15团，其中R14和R15独立地选自氢和(C1-C6)烷基，-苯基-CO-CH3和-CH2-CH2-N(CH3)2基团，
-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，吗啉代基，硝基或SO3H基团，
基团：
R16和R17选自(C1-C6)烷基而Ar为(C6-C14)芳基，
该方法包括：
a-下式氯苯甲酸：
与下式二甲氧基苯胺：
缩合，得到式IIa化合物：
b-式IIa化合物环化，得到下式化合物：
c-该化合物转换为式IIIa醌：
d-式IIIa醌与下式叠氮二烯反应：
得到式IVa化合物：
e-式IVa化合物与二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛反应，得到式Ia化合物
f-以及，选择性地，将该化合物转换为另一个式Ia化合物。
12.制备下式的化合物的方法，
其中：
R1选自氢，卤素，硝基和-NR8R9基团，其中R8和R9独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R2选自氢和卤素，
R3选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷基和-(CH2)n-Y基团，其中Y选自卤素和CN，-CH(O-Et)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)2-N(CH3)2和-N(CH3)2基团以及n＝1到3，
R4选自氢，卤素，硝基和-NR12R13基团，其中R12和R13独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R5，R6和R7选自：
氢或卤素原子，
(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰氧基(C1-C4)烷基，-CHO，-COOH，-CN，-CO2R14，-CONR14R15基团，-NHCOR14和-NR14R15基团，其中R14和R15独立地选择氢和(C1-C6)烷基，-苯基-CO-CH3和-CH2-CH2-N(CH3)2基团，
-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，吗啉代基，硝基或SO3H基团，
基团：
R16和R17选自(C1-C6)烷基而Ar为(C6-C14)芳基，
排除其中R1，R2，R4，R5，R6，R7＝H而R3＝OCH3的化合物，该方法包括：
a)-下式氢醌：
与下式化合物：
在CeCl3，水和乙醇的存在下反应，得到式II化合物：
b)在回流乙酸中浓硫酸存在下式II化合物转化为式III化合物：
c)在120℃下，式III化合物与HC(OC2H5)2N(CH3)2在DMF中反应，得到式IV化合物
d)在氯化铵和乙酸的存在下，环化式IV化合物，得到式I化合物，
e)选择性地，将式I化合物转换为另一个式I化合物。
13.下式化合物以及这些化合物与药学上可接受的酸的加成盐：
其中：
R1选自氢，卤素，硝基和-NR8R9基团，其中R8和R9独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R2选自氢和卤素，
R3选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基团，其中R10和R11独立地选自氢，(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷基和-(CH2)n-Y基团，其中Y选自卤素和CN，-CH(O-Et)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)2-N(CH3)2和-N(CH3)2基团以及n＝1到3，
R4选自氢，卤素，硝基和-NR12R13基团，其中R12和R13独立地选自氢和(C1-C4)烷基，
R5，R6和R7选自：
氢或卤素原子，
(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰氧基(C1-C4)烷基，-CHO，-COOH，-CN，-CO2R14，-CONR14R15基团，-NHCOR14和-NR14R15基团，其中R14和R15独立地选择氢和(C1-C6)烷基，-苯基-CO-CH3和-CH2-CH2-N(CH3)2基团，
-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，吗啉代基，硝基或SO3H基团，
基团：
R16和R17选自(C1-C6)烷基而Ar为(C6-C14)芳基，
排除其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H而R2＝Br，或者R1，R2，R4，R5，R6，R7＝H而R3＝OCH3，或者R1，R2，R3，R4，R6，R7＝H而R5＝OH或OCH3，或者R1＝NO2而R2，R3，R4，R6，R7＝H的化合物。
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