ES2228602T3 - Derivados de asdididemina y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents

Derivados de asdididemina y sus aplicaciones terapeuticas.

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ES2228602T3 ES00958678T ES00958678T ES2228602T3 ES 2228602 T3 ES2228602 T3 ES 2228602T3 ES 00958678 T ES00958678 T ES 00958678T ES 00958678 T ES00958678 T ES 00958678T ES 2228602 T3 ES2228602 T3 ES 2228602T3
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Robert Kiss
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Abstract

Composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de las fórmula I y Ia para tratar, gracias a sus propiedades citotóxicas, los tumores cancerosos y sus metástasis **(Fórmula)** donde: - X es seleccionado entre oxígeno, el grupo =NH o el grupo =N-OH; - R1 es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, un grupo nitro y grupos -NR8R9, en donde R8 y R9 son seleccionados independientemente entre hidrógeno y grupos alquilo (C1-C4); - R2 es seleccionado entre hidrógeno y halógeno; - R3 es seleccionado entre halógeno, grupos alquilo (C1-C4), grupos alcoxi (C1-C6), un grupo guanidino, grupos -NR10R11 en donde R10 y R11 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo (C1-C4), fenilalquilo (C1-C4) y grupos -(CH2)n-Y, siendo Y seleccionado entre halógeno y grupos CN, -CH(O-Et)2, alcoxi (C1-C6), -O-(CH2)2-N(CH3)2 y -N(CH3)2 y n = 1 a 3; - R4 es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, grupos nitro y grupos -NR12R13, en donde R12y R13 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo (C1-C4); - R5, R6 y R7 son seleccionados entre hidrógeno, un átomo de halógeno, grupos alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), alquil(C1-C4)carbonilo-xialquilo(C1C4), -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15 y grupos -NHCOR14 y -NR14R15 en donde R14 y R15 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, grupos alquilo(C1-C6), -fenil-CO-CH3 y -CH2-CH2-N(CH3)2, grupos -fenil-CO-CH3 o fenil-CO-CH=CH-N(CH3)2, morfolino, nitro y SO3H, grupos: **(Fórmula)** siendo R16 y R17 seleccionados entre grupos alquilo C1-C6 y siendo Ar un grupo arilo C6-C14; y con exclusión del compuesto de fórmula Ia donde existe la combinación X = O y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 = H, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de ascididemina y sus aplicaciones terapéuticas.
La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas a base de compuestos poliaromáticos utilizados especialmente como medicamentos antitumorales.
En 1999, los tratamientos citotóxicos (quimioterapia) utilizados para reducir el tamaño de los tumores cancerosos y contener el desarrollo del proceso tumoral, incluso, en demasiados casos aún, suprimir la acumulación de células cancerosas y el riesgo de metástasis, combinan substancias químicas de introducción reciente con otras que son utilizadas desde hace varias décadas. Por ejemplo, el 5-fluorouracilo (5-FU), reconocido desde hace cerca de 40 años como uno de los tratamientos más activos del cáncer colorrectal, puede ser substituido por uno u otro de los inhibidores específicos de la topoisomerasa I (irinotecán o topotecán) cuando el tumor no es sensible al 5-FU. Más generalmente, el arsenal terapéutico disponible para tratar los tumores colorrectales se enriquecerá igualmente con la disponibilidad de la oxaliplatina, de los nuevos "donadores" in situ de 5-FU o de los inhibidores selectivos de la timidilato sintetasa. Esta coexistencia no se limita al tratamiento de los cánceres colorrectales, ya que, igualmente, la quimioterapia de los cánceres de mama, de ovario o de pulmón recurre actualmente en gran medida a la familia de los derivados de los taxanos (paclitaxel, docetaxel). La necesidad de tratamientos más eficaces y mejor tolerados, que mejoren así la supervivencia y la calidad de vida de los enfermos, es imperiosa, ya que, tomando siempre el ejemplo de los tumores colorrectales, se estimó (S.L. Parker, T. Tong, S. Bolden y col., CA Cancer J. Clin., 1997) que, tan sólo en los Estados Unidos, se diagnosticaron más de 131.000 nuevos casos en 1997, de los cuales 54.000 eran responsables del deceso de los pacientes. Es el conocimiento de esta situación lo que ha incitado a los inventores a interesarse por una familia de compuestos poli-aromáticos aún poco estudiados, identificados entre las Ascidias de mares cálidos, para desarrollar una química medicinal original destinada a seleccionar compuestos sintéticos resultantes de un trabajo de concepción/modulación química y dotados de una actividad citotóxica significativa en el plano terapéutico.
Los mares y océanos que cubren más del 70% de la superficie del globo albergan plantas marinas y esponjas cuyo estudio farmacognósico sistemático progresivo muestra que estas especies vivas pueden contener alcaloides complejos que presentan propiedades farmacológicas interesantes. Por ejemplo, las esponjas Cryptotheca crypta y Halichondria okadai son objeto de estudios en los que se ha profundizado desde el descubrimiento de la presencia, en sus células, de citarabina o de halicondrina B. Es lo mismo para la familia de los tunicados desde el aislamiento de la aplidina del tunicado Aplidium albicans, que vive en las Islas Baleares (España). Se aislaron alcaloides con estructura de tetrahidroisoquinolona de la ascidia Ecteinascidia turbinata. Entre ellos, la ecteinascidina-743 es objeto de trabajos preclínicos en los que se ha profundizado (E. Igbicka y col., NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 130, p. 34), así como de ensayos clínicos destinados a definir su potencial terapéutico como medicamento anticanceroso (A. Bowman y col., NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 452, p. 118; M. Villanova-Calero y col., NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 453, p. 118; M.J.X. Hillebrand y col., NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 455, p. 119; E. Citkovic y col., NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 456, p. 119). También son objeto de trabajos farmacoquímicos nuevos derivados de acridinas pentacíclicas (D.J. Hagan y col., J. Chem. Soc., Perkin Transf., 1997, 1: 2739-2746).
Otro alcaloide natural de origen marino, la ascididemina, fue extraído del tunicado Didemnum sp. (J. Kobayashi y col., Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1177-80) y de la ascidia Cystodytes dellechiajei (I. Bonnard y col., Anti-Cancer Drug Design, 1995, 10: 333-46). La ascididemina posee propiedades antiproliferativas evidenciadas en el modelo de la leucemia murina (líneas P388 ó L1210) y descritas por F. Schmitz y col. (J. Org. Chem., 1991, 56: 804-8), B. Lindsay y col. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5: 739-42), y J. Kobayashi y col. (Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1177-80) y en el modelo de la leucemia humana, descritas por I. Bonnard y col. (Anti-cancer Drug Design, 1995, 10: 333-46). Se han descrito varias rutas sintéticas de la ascididemina por diferentes autores: F. Bracher y col. (Heterocycles, 1989, 29: 2093-95), C.J. Moody y col. (Tetrahedron Lett., 1992, 48: 3589-602) y G. Gellerman y col. (Synthesis, 1994: 
\hbox{239-41).}
También se puede citar la 2-bromoleptoclini-dona (según la denominación de S.J. Bloor y col., 1987), aislada de la ascidia Leptoclinides sp. por S.J. Bloor y col. (J. Ann. Chem. Soc., 1987, 109: 6134-6) y sintetizada por F. Bracher y col. (Hétérocycles, 1989, 29: 2093-95) y luego por M.E. Jung y col. (Hétérocycles, 1994, 39, 2: 767-778). La 2-bromoleptoclinodina presenta una citotoxicidad sobre el modelo celular de leucemia con una DE_{50} de 0,4 \mug/ml. Las propiedades citotóxicas fueron confirmadas por F. Bracher (Pharmazie, 1997, 52: 57-60) tanto in vitro - sobre sesenta líneas celulares tumorales en cultivo - como in vivo en modelos de xenoinjertos de líneas celulares tumorales humanas (tumores de colon SW-620 y HTC116, tumor renal A498 y melanoma LOX IM VI) implantados en ratones.
Se han descrito otros compuestos derivados de la ascididemina, tales como la 11-hidroxiascididemina, la 11-metoxiascididemina, las 11-fenil- y 11-nitrofenilasci-dideminas, las 1-nitro- y 3-nitroascidideminas y la neocaliactina en el plano químico (según la numeración de S.J. Bloor y col., 1987) por diferentes equipos, tales como los de F.J. Schmitz (J. Org. Chem., 1991, 56: 804-8) y de Y. Kitahara y col. (Heterocycles, 1993, 36: 943-46; Tetrahedron Lett., 1997, 53: 17029-38), G. Gellerman y col. (Tetrahedron Lett., 1993, 34: 1827-30), S. Nakahara y col. (Heterocycles, 1993, 36: 1139-44) e I. Spector y col. (Patente EE.UU. Número 5.432.172, 11 de Julio de 1995).
La ascididemina, la 2-bromoleptoclinodina y la ascididemina substituida por un grupo hidroxi en posición 11 según la nomenclatura empleada por el autor han sido descritas por Schmitz y col. (Pure and Applied Chem., 1990, 7(62), 1393-1396) como presentadoras de una actividad citotóxica in vitro frente a células de la leucemia murina (P388).
La presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de las fórmulas generales I y Ia siguientes:
1
donde:
- X es seleccionado entre oxígeno, el grupo =NH o el grupo =N-OH;
- R_{1} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, un grupo nitro y grupos -NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son seleccionados independientemente entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógeno;
- R_{3} es seleccionado entre halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino, grupos -NR_{10}R_{11} en donde R_{10} y R_{11} son seleccionados independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y grupos -(CH_{2})_{n}-Y, siendo Y seleccionado entre halógeno y grupos CN, -CH(O-Et)_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y -N(CH_{3})_{2} y n = 1 a 3;
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, grupos nitro y grupos -NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{5}, R_{6} y R_{7} son seleccionados entre hidrógeno, un átomo de halógeno,
grupos alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxialquilo(C_{1}-C_{4}), -CHO, -COOH, -CN, -CO_{2}R_{14}, -CONHR_{14}, -CONR_{14}R_{15} y grupos -NHCOR_{14} y -NR_{14}R_{15} en donde R_{14} y R_{15} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), -fenil-CO-CH_{3} y -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2},
grupos -fenil-CO-CH_{3} o fenil-CO-CH=CH-N(CH_{3})_{2}, morfolino, nitro y SO_{3}H,
grupos:
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- COOR _{17} }}
--- COOR_{16}, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  ---
Ar}}
-COOR_{16},
siendo R_{16} y R_{17} seleccionados entre grupos alquilo C_{1}-C_{6} y siendo Ar un grupo arilo C_{6}-C_{14};
y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención tiene más particularmente por objeto una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre compuestos de fórmula I, donde:
- X es seleccionado entre oxígeno, el grupo =NH o el grupo =N-OH;
- R_{1} es seleccionado entre halógeno, el grupo nitro y los grupos -NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógeno;
- R_{3} es seleccionado entre halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino y grupos -NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2};
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, grupos nitro y grupos -NR_{12}R_{13}, donde R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{5}, R_{6} y R_{7} son seleccionados entre:
hidrógeno, un átomo de halógeno,
grupos alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, -CHO, -COOH, -CN, -CO_{2}R_{14}, -CONHR_{14}, -CONR_{14}R_{15}, grupos -NHCOR_{14} y -NR_{14}R_{15} en donde R_{14} y R_{15} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) y -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2},
grupos -fenil-CO-CH_{3} o fenil-CO-CH=CH-N(CH_{3})_{2}, morfolino, nitro y SO_{3}H,
grupos:
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- COOR _{17} }}
--- COOR_{16}, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- Ar}}
--- COOR_{16},
siendo R_{16} y R_{17} seleccionados entre grupos alquilo C_{1}-C_{6} y siendo Ar un grupo arilo C_{6}-C_{14};
y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención tiene más particularmente por objeto una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre compuestos de fórmula I en la cual:
- X representa oxígeno;
- R_{1} es seleccionado entre hidrógeno y el grupo amino;
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógenos;
- R_{3} es seleccionado entre halógenos, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino y grupos -NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y grupos metilo, fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2};
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno y grupos nitro y amino;
- R_{5}, R_{6} y R_{7} representan un hidrógeno;
y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
En su forma preferida, la presente invención tiene más particularmente por objeto una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula I y en los cuales:
- X representa oxígeno;
- R_{1} es seleccionado entre hidrógeno y el grupo amino;
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógenos;
- R_{3} es seleccionado entre halógenos, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino y grupos
-NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y grupos metilo, fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y grupos -(CH_{2})_{n}-Y, donde Y es seleccionado entre halógenos y los grupos CN, -CH(O-Et)_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y -N(CH_{3})_{2} y n = 1 a 3;
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno y grupos nitro y amino;
- R_{5} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno o un grupo metoxi;
- R_{6} y R_{7} son seleccionados entre hidrógeno y grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}) y -CH_{2}OCOCH_{3};
y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención tiene también por objeto los compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, excluyendo los compuestos en los cuales X=O, R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} = H y R_{3} = OCH_{3}, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención tiene también por objeto los compuestos de fórmula Ia tal como se ha definido anteriormente y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las "sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables" designan las sales que dan las propiedades biológicas de las bases libres sin tener efectos indeseables. Estas sales pueden ser especialmente las formadas con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; sales metálicas ácidas, tales como el ortofosfato disódico y sulfato monopotásico, y de ácidos orgánicos.
De forma general, los compuestos de fórmula I son obtenidos según el esquema de reacción general descrito por F. Bracher y col. (Heterocycles, 1989, 29: 2093-95) para la ascididemina. Según este esquema, los compuestos son preparados por aminación oxidativa de una 5,8-quinona substituida con una orto-aminoacetofenona substituida, seguida de ciclación de la diarilamina obtenida (compuestos de fórmula II) para obtener una quinona tetracíclica intermediaria (compuestos de fórmula III). La enamina formada por reacción del compuesto III con el dietilacetal de la dimetilformamida conduce al derivado final por ciclación:
Esquema I
2
La ascididemina (ó 9-H-quino[4,3,2-de][1,10]-fenantrolin-9-ona) fue preparada según el procedimiento descrito por F. Bracher y col. (Heterocycles, 1989, 29: 2093-95) y está referenciada, en el presente documento, bajo el número CRL 8274.
Determinados compuestos pueden ser preparados directamente a partir de la ascididemina o a partir de un compuesto de fórmula I utilizado como intermediario de síntesis.
Es así, en particular, que los compuestos de fórmula I en los cuales R_{3} es un grupo -NR_{10}R_{11}, siendo R_{10} y/o R_{11} distintos de hidrógeno, pueden ser obtenidos a partir de un compuesto de fórmula I en el cual R_{3} es un grupo -NH_{2}.
Así mismo, los compuestos de la fórmula Ia pueden ser obtenidos según el esquema de reacción general II. Según este esquema, los compuestos son preparados por condensación de un ácido clorobenzoico substituido y dimetoxianilina para formar los compuestos de fórmula IIa. Después de la transformación de la función ácido en metilcetona, de la ciclación y luego de la oxidación, se obtiene una quinona tricíclica intermediaria (compuesto de fórmula IIIa). Una cicloadición de Diels Alder con un 1-azadieno conduce a la formación de una quinona tetracíclica (compuesto de fórmula IVa). La adición del dietilacetal de dimetilformamida a esta quinona conduce a un intermediario enamina que se cicla en presencia de cloruro de amonio para formar el compuesto final de fórmula Ia:
\newpage
Esquema II
3
Determinados compuestos pueden ser preparados directamente a partir del isómero de la ascididemina llamado 9-H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona, o a partir de un compuesto de fórmula Ia utilizado como intermediario de síntesis.
Determinados compuestos pueden ser preparados directamente a partir del isómero de la ascididemina llamado 9-H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona, o a partir de un compuesto de fórmula Ia utilizado como intermediario de síntesis.
Es así, en particular, que los compuestos de fórmula Ia en los cuales R_{3} es un grupo -NR_{10}R_{11}, siendo R_{10} y/o R_{11} distintos de hidrógeno, pueden ser obtenidos a partir de un compuesto de fórmula Ia en el cual R_{3} es un grupo -NH_{2}.
A - Preparación de los productos intermediarios de fórmula II (Esquema I) A-1 - Síntesis de la 6-(2-acetil-4-metilfenilamino)quinolina-5,8-diona (Intermediario A_{1}) (CRL 8322)
Se añade lentamente una solución de quinolina-5,8-diona (0,215 g, 1,35 mmol) en 12 ml de etanol a una solución de cloruro de cerio (1 g, 2,7 mmol) y de 5-metil-2-aminoacetofenona (0,402 g, 2,7 mmol) en 5 ml de etanol. Se deja el medio de reacción (rojo) en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se hidroliza con 30 ml de una solución acuosa de ácido acético al 10% y se extrae 4 veces con cloroformo. Se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{4} y se evaporan después. Se purifica el producto bruto obtenido por cromatografía instantánea en columna de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) para obtener 0,405 g del compuesto tricíclico esperado en forma de polvo:
\bullet Rendimiento = 98%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,42 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J=8 y 1,6Hz), 7,52 (d, 1H, J=8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J=5,2 y 7,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J=1,6 Hz), 8,46 (dd, 1H, J=7,6 y 5,2 Hz), 9,02 (dd, 1H, J=2 y 5,2 Hz), 11,18 (s, 1H).
A-2 - Síntesis de la 6-(2-acetil-4-clorofenilamino)quinolina-5,8-diona (Intermediario A_{2})
Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo A-1: quinolina-5,8-diona (0,188 g, 1,18 mmol), cloruro de cerio (0,88 g, 2,36 mmol), 5-cloro-2-aminoacetofenona (0,4 g, 3,14 mmol), etanol (10 + 4 ml), ácido acético (25 ml). Se obtienen 0,3 g de polvo rojo:
\bullet Rendimiento = 78%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,65 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J=8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,63 (dd, 1H, J=8 y 4,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,46 (dd, 1H, J=0,8 y 8 Hz), 9,02 (dd, 1H, J=2 y 5,2 Hz), 11,18 (s, 1H).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 28,5, 107,36, 121,86, 126,69, 126,85, 127,49, 128,39, 132,10, 134,06, 134,75, 138,36, 143,29, 148,32, 155,22, 181,28, 182,63, 200,39.
A-3 - Síntesis de la 6-(2-acetil-4-bencilaminofenilamino)quinolina-5,8-diona (Intermediario A_{3})
Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo A-1: quinolina-5,8-diona (0,250 g, 1,57 mmol), cloruro de cerio (0,77 g, 3,14 mmol), 5-bencilamino-2-aminoacetofenona (0,603 g, 3,14 mmol), etanol (15 + 7 ml), ácido acético (35 ml). Se obtienen 0,56 g de polvo rojo:
\bullet Rendimiento = 91%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,54 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H, J=9,6 y 3,2 Hz), 7,08 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,30-7,37 (m, 5H), 7,43 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,58 (dd, 1H, J=7,6 y 4,8 Hz), 8,43 (dd, 1H, J=7,6 y 2 Hz), 9,03 (dd, 1H, J=2 y 4,8 Hz), 10,67 (s, 1H).
A-4 - Síntesis de la 6-(2-acetil-5-bromofenilamino)quinolina-5,8-diona (Intermediario A_{4}) (CRL8268)
Preparación según el procedimiento descrito por F. Bracher, Liebigs Ann. Chem., 1990, 205-206.
A-5 - Síntesis de la 6-(2-acetil-4-dimetilaminofenilamino)quinolina-5,8-diona (Intermediario A_{5})
Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo A-1: quinolina-5,8-diona (0,36 g, 2,26 mmol), cloruro de cerio (1,67 g, 4,49 mmol), 5-dimetil-amino-2-aminoacetofenona (0,8 g, 4,49 mmol), etanol (20 + 10 ml), ácido acético (50 ml). Se obtienen 1,26 de polvo rojo:
\bullet Rendimiento = 84%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,85 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 6,72 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H, J=2,8 y 9,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J=2,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J=9,2 Hz), 7,58 (dd, 1H, J=8 Hz y 4,4 Hz), 8,43 (dd, 1H, J=1,6 y 8 Hz), 9,00 (dd, 1H, J=1,6 y 4,4 Hz), 10,69 (s, 1H).
A-6 - Síntesis de la 6-(2-acetil-4-metoxifenilamino)quinolina-5,8-diona (Intermediario A_{6})
Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo A-1: quinolina-5,8-diona (3,51 g, 22,08 mmol), cloruro de cerio (16,4 g, 44,03 mmol), 5-metoxi-2-aminoacetofenona (7,29 g, 44,18 mmol), etanol (200 + 90 ml), ácido acético (500 ml). Se obtienen 4,25 g de polvo rojo:
\bullet Rendimiento = 60%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,65 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J=2,8 y 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J=2,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J=7,6 y 4,4 Hz), 8,45 (dd, 1H, J=1,6 y 7,6 Hz), 9,01 (dd, 1H, J=1,6 y 4,4 Hz), 10,80 (s, 1H).
A-7 - Síntesis de la 4,6-bis(2-acetilanilino)quinolina-5,8-diona (Intermediario A_{7})
Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo A-1: 4-cloroquinolina-5,8-diona (3,5 g, 18 mmol), cloruro de cerio (13,5 g, 36,24 mmol), 2-aminoacetofenona (4,4 ml, 36 mmol), etanol (160 + 70 ml), ácido acético (400 ml). Se obtienen 2,32 g de polvo rojo:
\bullet Rendimiento = 30%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,69 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,18 (ddd, 1H, J=7,6 y 7,6 y 0,8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J=6,4 Hz), 7,54-7,59 (m, 3H), 7,63 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,91 (dd, 1H, J=1,6 y 8,4 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=1,2 y 8,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J=6,4 Hz), 11,35 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
A-8 - Síntesis de la 6-(2-acetil-4-bromofenilamino)-4-metoxiquinolina-5,8-diona (Intermediario A_{8})
Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo A-1: 4-metoxiquinolina-5,8-diona (1,57 g, 9,1 mmol), cloruro de cerio (3,1 g, 8,3 mmol), 5-bromo-2-aminoacetofenona (Leonard Boyd, J. Org. Chem., 1946, 11, 419-423) (1,95 g, 9,1 mmol), etanol (200 ml), ácido acético (180 ml). Se obtienen, tras purificación por cromatografía instantánea en columna de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5), 1,22 g de polvo naranja:
\bullet Rendimiento = 37%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,15 (s, 3H), 4,58 (s, 3H), 7,61 (d, 1H, J=6 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,14 (dd, 1H, J=8,8 y 2,4 Hz), 8,51 (d, 1H, J=2,8 Hz), 9,32 (d, 1H, J=6 Hz), 11,68 (s, 1H).
A-9 - Síntesis de la 2-metoxi-6-(2-acetilfenilamino)quinolina-5,8-diona (Intermediario A_{9})
Se añade a una suspensión de 2-metoxiquinoli-na-5,8-diona (0,54 g, 2,8 mmol) y cloruro de cerio (1,16 g, 4,7 mmol) en etanol (100 ml) una solución de o-amino-acetofenona (0,41 g, 3,1 mmol) en etanol (6 ml). Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 40 h. Después de concentrar en evaporador rotatorio, se purifica el producto bruto obtenido por filtración sobre sílice (CHCl_{3}/heptano 98:2) para obtener el producto de condensación esperado en forma de polvo rojo (0,35 g).
\bullet Rendimiento = 38%.
\bullet Punto de fusión = 258ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,67 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,18 (ddd, 1H, J=8,1, 8,4 y 1,5 Hz), 7,56 (dd, 1H, J=8,4 y 1,5 Hz), 7,61 (ddd, 1H, J=8,1 y 8,4 y 1,1 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=8,1 y 1,5 Hz), 8,31 (d, 1H, J=8,8 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 28,51, 54,73, 106,02, 115,22, 120,78, 122,50, 123,11, 125,70, 132,34, 134,24, 137,18, 140,05, 143,30, 148,21, 167,75, 180,88, 183,05, 201,41.
\bullet IR (CHCl_{3}): 1668, 1644 cm^{-1}.
A-10 - Síntesis de la 3-hidroximetil-6-(2-acetilfenilamino)quinolina-5,8-diona (Intermediario A_{10}) a) 3-Hidroximetil-5,8-dimetoxiquinolina
A una solución de etil-5,8-dimetoxiquinolina-3-carboxilato (180 mg, 0,689 mmol) en 60 ml de THF, se añade una solución de LiAlH_{4} 1M/Et_{2}O (5 ml, 5 mmol) gota a gota y bajo nitrógeno. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas y se vierte luego en 15 ml de NaOH 1N y 40 ml de agua. Después de extraer con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml) y de secado luego de la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se concentra el extracto en el evaporador rotatorio. Se purifica el producto bruto obtenido por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5) para obtener el producto esperado en forma de polvo marrón (72 mg):
\bullet Rendimiento = 48%.
\bullet Punto de fusión = 150ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,92 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,87 (d, 1H, J=2,2 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 55,76, 56,00, 63,09, 103,95, 106,70, 121,25, 128,62, 133,35, 139,80, 148,61, 149,21, 149,41.
\bullet IR (CDCl_{3}): 3607, 3417, 1622, 1605 cm^{-1}.
b) 3-Hidroximetilquinolina-5,8-diona
Se agita una solución de 3-hidroximetil-5,8-dimetoxiquinolina (55 mg, 0,25 mmol) y nitrato de cerio y amonio (550 mg, 1 mmol) en una mezcla de CH_{3}CN/H_{2}O (3 ml/1 ml) a temperatura ambiente durante 40 min. Después de añadir 5 ml de H_{2}O y 10 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}, se extrae el medio con CH_{2}Cl_{2} (6 x 30 ml) y se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{3}. Después de la evaporación del solvente en evaporador rotatorio, se obtiene la quinona esperada en forma de polvo marrón (11 mg):
\bullet Rendimiento = 22%.
\bullet Punto de fusión = 150ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,95 (s, 2H), 7,06 (d, 1H, J=10,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J=10,2 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 62,03, 128,86, 132,26, 138,00, 139,11, 141,33, 146,58, 153,10, 183,12, 184,54.
\bullet IR (CHCl_{3}): 3413, 1680, 1596 cm^{-1}.
c) Síntesis de la 3-hidroximetil-6-(2-acetilfenilamino)-quinolina-5,8-diona (Intermediario A_{10})
A una suspensión de 3-hidroximetilquinolina-5,8-diona (0,22 g, 1,16 mmol) y cloruro de cerio (0,6 g, 2,43 mmol) en etanol (40 ml), se añade una solución de 2-aminoacetofenona (0,18 g, 1,33 mmol). Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente en obscuridad durante 3 h. Después de concentrar en evaporador rotatorio, se purifica el producto bruto obtenido por filtración sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2) para obtener el producto de condensación esperado en forma de polvo violeta (0,16 g).
\bullet Rendimiento = 42%.
\bullet Punto de fusión = 258ºC.
\bullet^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 2,67 (s, 3H), 4,73 (d, 2H, J=5,5 Hz), 5,67 (t, 1H, J=5,5 Hz), 6,64 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,12 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,35 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,93 (d, 1H, J=2,0 Hz), 11,02 (s, 1H).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 28,81, 60,08, 106,52, 120,96, 123,44, 126,14, 127,23, 131,52, 132,69, 134,43, 138,91, 141,75, 143,55, 146,62, 152,81, 181,62, 181,84, 202,02.
\bullet IR (CHCl_{3}): 3440, 1690, 1661, 1640 cm^{-1}.
B - Preparación de los productos intermediarios de fórmula III (Esquema II) B-1 - Síntesis de la 9,11-dimetil-1,6-diazanaftaceno-5,12-diona (Intermediario B_{1}) (CRL 8324)
A una solución del triciclo intermediario A_{1} (0,4 g, 1,3 mmol) en 12 ml de ácido acético, se añaden lentamente 1,9 ml de ácido sulfúrico en solución en 9,6 ml de ácido acético. Se lleva el medio de reacción a reflujo durante 30 minutos y luego se vierte, tras enfriarlo, en un vaso de precipitados que contiene hielo picado. Se neutraliza con NH_{4}OH y se extrae después 4 veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{4} y se evaporan luego. Se purifica el producto bruto obtenido por cromatografía instantánea en columna de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) para obtener 0,325 g del compuesto tetracíclico esperado.
\bullet Rendimiento = 86%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,64 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,74 (dd, 1H, J=7,6 y 4,8 Hz), 7,75 (dd, 1H, J=8,4 y 1,6 Hz), 8,12 (dd, J=1,6 Hz), 8,33 (d, 1H, J=8,4), 8,71 (dd, 1H, J=2 y 7,6 Hz), 9,13 (dd, 1H, J=2 y 4,8 Hz).
B-2 - Síntesis de la 9-cloro-11-metil-1,6-diazanaftaceno-5,12-diona (Intermediario B_{2})
Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo B-1: triciclo intermediario A_{2} (0,289 g, 0,88 mmol), ácido sulfúrico (1,3 ml), ácido acético (8 + 6,5 ml). Tras purificación por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5), se obtienen 0,26 g de tetraciclo:
\bullet Rendimiento = 95%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,25 (s, 3H), 7,76 (dd, 1H, J=8 y 4,8 Hz), 7,85 (dd, 1H, J=8,8 y 2 Hz), 8,33 (dd, 1H, J=2 Hz), 8,38 (d, 1H, J=8,8), 8,71 (dd, 1H, J=1,6 y 8 Hz), 9,15 (dd, 1H, J=1,6 y 4,8 Hz).
B-3 - Síntesis de la 9-bencilamino-11-metil-1,6-diazanaftaceno-5,12-diona (Intermediario B_{3})
Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo B-1: intermediario A_{3} (4 g, 10 mmol), ácido sulfúrico (15,1 ml), ácido acético (92 + 75 ml). Después del tratamiento, se obtienen 3,58 g de tetraciclo.
\bullet Rendimiento = 98%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,09 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 4,86 (t, 1H), 7,06 (d, 1H, J=2,8 Hz), 7,29 (dd, 1H, J=9,2 y 2,8 Hz), 7,3-7,43 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J=4,8 y 8 Hz), 8,20 (d, 1H, J=9,8 Hz), 8,69 (dd, 1H, J=1,6 y 8 Hz), 9,09 (dd, 1H, J=1,6 y 4,8 Hz).
B-4 - Síntesis de la 8-bromo-11-metil-1,6-diazanaftaceno-5,12-diona (Intermediario B_{4})
Preparación según el procedimiento descrito por F. Bracher, Liebigs Ann. Chem., 1990, 205-206.
B-5 - Síntesis de la 9-dimetilamino-11-metil-1,6-diaza-naftaceno-5,12-diona (Intermediario B_{5})
Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo B-1: triciclo intermediario A_{5} (0,76 g, 2,27 mmol), ácido sulfúrico (3,5 ml), ácido acético (20 + 18 ml). Después del tratamiento, se obtienen 0,67 g de tetraciclo.
\bullet Rendimiento = 93%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,17 (s, 3H), 3,21 (s, 6H), 7,04 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=3,2 y 9,2 Hz), 7,71 (dd, 1H, J=8 y 4,4 Hz), 8,26 (d, 1H, J=9,2 Hz), 8,7 (dd, 1H, J=1,6 y 8 Hz), 9,09 (dd, 1H, J=1,6 y 4,4 Hz).
B-6 - Síntesis de la 9-metoxi-11-metil-1,6-diazanaftaceno-5,12-diona (Intermediario B_{6})
Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo B-1: triciclo intermediario A_{6} (4,25 g, 13,18 mmol), ácido sulfúrico (20 ml), ácido acético (110 + 100 ml). Se lava el producto obtenido por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:3) con éter etílico para obtener 2,9 g de tetraciclo.
\bullet Rendimiento = 72%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,25 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,49 (d, 1H, J=3,3 Hz), 7,56 (dd, 1H, J=3,3 y 9,3 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=8,3 y 4,3 Hz), 8,34 (d, 1H, J=9,3 Hz), 8,71 (dd, 1H, J=2,5 y 8,3 Hz), 9,12 (dd, 1H, J=2,5 y 4,3 Hz).
B-7 - Síntesis de la 4-(2-acetilanilino)-11-metil-1,6-diazanaftaceno-5,12-diona(Intermediario B_{7}) (CRL 8332)
Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo B-1: triciclo intermediario A_{7} (1 g, 2,35 mmol), ácido sulfúrico (3,5 ml), ácido acético (18 ml). Se lava el producto obtenido por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:3) con éter etílico para obtener 0,6 g de tetraciclo en forma de polvo naranja.
\bullet Rendimiento = 63%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,59 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,29 (ddd, 1H, J=7,2 y 7,2 y 1,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J=6 Hz), 7,54 (ddd, 1H, J=6,8 y 6,8 y 1,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=7,2 y 1,2 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=6,8 y 1,6 Hz), 7,87-7,918 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,43 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,54 (d, 1H, 6 Hz), 12,5 (s, 1H).
B-8 - Síntesis de la 4-metoxi-9-bromo-11-metil-1,6-diazanaftaceno-5,12-diona (Intermediario B_{8})
Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo B-1: triciclo intermediario A_{8} (1,22 g, 3,04 mmol), ácido sulfúrico (4,5 ml), ácido acético (27 + 23 ml). Se lava el producto obtenido por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:3) con éter etílico para obtener 0,76 g de tetraciclo en forma de polvo amarillo.
\bullet Rendimiento = 65%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,21 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 7,18 (d, 1H, J=6 Hz), 7,96 (dd, 1H, J=8,8 y 2 Hz), 8,27 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,47 (d, 1H, J=2 Hz), 8,89 (d, 1H, J=6 Hz).
B-9 - Síntesis de la 2-metoxi-11-metil-1,6-diazanaftaceno-5,12-diona (Intermediario B_{9})
Se calienta una solución de 2-metoxi-6-(2-acetilfenilamino)quinolina-5,8-diona (0,34 g, 1,1 mmol) en una mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico (25 mol/2,7 ml) a 90ºC durante 45 min. Después de enfriar, se vierte el medio de reacción en una mezcla de agua/hielo (200 ml) y se alcaliniza luego a pH 8 con K_{2}CO_{3} y se extrae con CHCl_{3} (3 x 200 ml). Se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{4} y se concentran después con evaporador rotatorio. Se purifica el producto bruto obtenido por filtración sobre sílice (CHCl_{3}), para obtener el tetraciclo esperado en forma de polvo beige (0,23 g):
\bullet Rendimiento = 71%.
\bullet Punto de fusión = 260ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,32 (s, 3H), 4,23 (s, 3H), 7,14 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,79 (ddd, 1H, J=8,6, 8,4 y 1,2 Hz), 7,91 (ddd, 1H, J=8,4, 8,6 y 1,2 Hz), 8,38 (dd, 1H, J=8,6 y 1,2 Hz), 8,46 (dd, 1H, J=8,4 y 1,2 Hz), 8,58 (d, 1H, J=8,8 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 16,63, 54,76, 117,29, 125,29, 125,50, 125,64, 129,62, 129,75, 132,37, 132,57, 138,12, 147,73, 148,63, 149,69, 152,28, 167,77, 181,10, 183,55.
\bullet IR (CHCl_{3}): 1683, 1599 cm^{-1}.
B-10 - Síntesis de 3-acetoximetil-11-metil-1,6-diazanaftaceno-5,12-diona (Intermediario B_{10})
Se calienta una solución de 3-hidroximetil-6-(2-acetilfenilamino)quinolina-5,8-diona (Intermediario A_{10}) (0,248 g, 0,77 mmol) en una mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico (16 ml/1,3 ml) a 90ºC durante 2 h 30 min. Después de enfriar, se vierte el medio de reacción en una mezcla de agua/hielo (15 ml) y se alcaliniza después a pH 9 con Na_{2}CO_{3}. Se extrae entonces el medio con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml). Se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{4} y se concentran después con evaporador rotatorio. Se purifica el producto bruto obtenido por filtración sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2), para obtener el compuesto esperado en forma de polvo marrón (0,21 g).
\bullet Rendimiento = 85%.
\bullet Punto de fusión = 210ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,18 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 7,78 (ddd, 1H, J=1,1, 6,8 y 8,1 Hz), 7,92 (ddd, 1H, J=1,1, 6,8 y 8,1 Hz), 8,37 (dd, 1H, J=8,1 y 1,1 Hz), 8,43 (dd, 1H, J=8,1 y 1,1 Hz), 8,66 (d, 1H, J=2,2 Hz), 9,09 (d, 1H, J=2,2 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 16,06, 20,11, 62,06, 124,81, 124,91, 129,06, 129,18, 129,29, 131,70, 132,18, 134,06, 136,09, 146,86, 147,97, 149,01, 152,19, 154,30, 169,72, 180,96, 182,34.
\bullet IR (CHCl_{3}): 3420, 1746, 1692 cm^{-1}.
C - Preparación de los productos intermediarios de fórmula IIIa (Esquema II) 1) Síntesis del ácido N-(2,5-dimetoxifenil)antranílico (compuesto 4)
Se lleva una mezcla de ácido 2-clorobenzoico (9,2 g, 60 mmol), dimetoxianilina (10 g, 65 mmol), cobre (0,96 g), Cu_{2}O (0,96 g) y K_{2}CO_{3} (10,4 g) en 120 ml de diglime a reflujo durante una noche. Después de la evaporación del solvente, se alcaliniza el medio de reacción con sosa 1N. Se añade éter, se filtra luego el medio sobre sílice y se elimina la fase etérea. Se acidifica la fase acuosa con HCl concentrado y se extrae luego con acetato de etilo. Después de secar sobre MgSO_{4} y de evaporar el solvente con evaporador rotatorio, se purifica el producto bruto obtenido por filtración sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto de condensación esperado en forma de polvo amarillo
(14,5 g).
\bullet Rendimiento = 89%.
\bullet Punto de fusión = 138ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,77 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,57 (dd, 1H, J=8,8 y 2,9 Hz), 6,77 (ddd, 1H, J=1,9 y 7,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J=9,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,3 a 7,4 (m, 2H), 9,35 (s amplio, 1H).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 55,76, 56,45, 107,30, 107,71, 112,00, 112,26, 114,70, 117,53, 130,78, 132,60, 134,09, 145,98, 147,71, 153,75, 172,95.
\bullet IR (CHCl_{3}): 3327, 1685 cm^{-1}.
2) Síntesis de la 2-(2,5-dimetoxifenilamino)acetofenona (compuesto 5)
Se añaden a una mezcla de ácido N-(2,5-dimetoxifenil)antranílico (2 g, 73 mmol) en 14 ml de THF 16 ml de MeLi (1,4 M/Et_{2}O) a 0ºC y bajo N_{2}. Después de subir la temperatura, se lleva el medio a reflujo durante 2 h, se añaden luego 100 ml de agua y se extrae la mezcla con éter (3 x 100 ml). Después de secar sobre MgSO_{4}, se evapora el solvente con un evaporador rotatorio para obtener el derivado esperado en forma de sólido amarillo (1,49 g).
\bullet Rendimiento = 75%.
\bullet Punto de fusión = 79ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,64 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,55 (dd, 1H, J=8,8 y 2,9 Hz), 6,73 (dd, 1H, J=1,4 y 7,5 Hz), 6,85 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,3 a 7,4 (m, 2H), 7,81 (dd, 1H, J=1,5 y 8,0 Hz), 10,5 (s amplio, 1H).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 48,15, 55,73, 56,36, 107,10, 107,72, 112,05, 114,80, 116,84, 120,09, 130,68, 132,42, 134,35, 145,98, 146,67, 153,62, 201,00.
\bullet IR (CHCl_{3}): 3350, 1642 cm^{-1}.
3) Síntesis de la 1,4-dimetoxi-9-metilacridina (compuesto 6)
Se calienta una mezcla de 2-(2,5-dimetoxife-nilamino)acetofenona (1,3 g, 48 mmol) y de ácido polifosfórico (13 g, 133 mmol) a 100ºC durante 1 h. Después de añadir 50 ml de agua, se neutraliza la mezcla con sosa 4M y se extrae luego con CHCl_{3} (3 x 100 ml). Después de secar sobre MgSO_{4} y de evaporar el solvente, se purifica el producto bruto obtenido por filtración sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}) para obtener cuantitativamente el derivado tricíclico esperado en forma de sólido naranja-marrón.
\bullet Punto de fusión = 136ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,36 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,68 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,32 (d, 1H, J=8,4), 8,36 (d, 1H, J=8,8 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 17,78, 55,66, 56,13, 102,43, 105,18, 120,25, 124,28, 125,62, 126,59, 129,44, 130,81, 142,45, 144,23, 147,21, 149,46, 151,45.
\bullet IR (CHCl_{3}): 1685, 1661 cm^{-1}.
3) Síntesis de la 9-metilacridina-1,4-diona (compuesto 7)
Se agita una solución de 1,4-dimetoxi-9-metilacridina (20 mg, 0,079 mmol) y nitrato de cerio y amonio (196 mg, 0,357 mmol) en una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O (0,5 ml/0,25 ml) a 0ºC durante 20 min. Después de añadir 1,4 ml de H_{2}O y 0,4 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}, se deja el medio en agitación y se extrae luego con CH_{2}Cl_{2} (3 x 3 ml). Se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{4}. Después de evaporar el solvente con un evaporador rotatorio, se obtiene la quinona esperada en forma de polvo marrón (15 mg).
\bullet Rendimiento = 90%.
\bullet Punto de fusión >260ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,22 (s, 3H), 7,09 (d, 1H, J=10,3 Hz), 7,18 (d, 1H, J=10,3 Hz), 7,78 (dd, 1H, J=8,5 y 8,5 Hz), 7,91 (dd, 1H, 8,5 y 8,5 Hz), 8,32 (d, 1H, J=8,5), 8,43 (d, 1H, J=8,5 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 15,87, 124,40, 125,41, 126,30, 129,61, 132,32, 132,52, 137,88, 141,61, 147,05, 148,23, 151,23, 183,43, 186,69.
\bullet IR (CHCl_{3}): 1701, 1661 cm^{-1}.
D - Preparación de los productos intermediarios de fórmula IVa (Esquema II) D-1 - Síntesis de la 6-metil-1,11-diazanaftaceno-5,12-diona (Intermediario D_{1})
Se agita una solución de 9-metilacridina-1,4-diona (200 mg, 0,896 mmol), acroleína-N,N-dimetilhidrazona (96 mg, 0,984 mmol) y anhídrido acético (1 ml) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo N_{2} a temperatura ambiente durante 30 min. Tras concentrar el solvente, se purifica el medio por filtración sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}) para recuperar el producto de adición no completamente aromático. Se calienta una suspensión de este compuesto y de Pd/C al 10% (20 mg) en 4 ml de tolueno a reflujo durante 30 min. Después de la concentración, se purifica el producto bruto obtenido por cromatografía instantánea sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2) para obtener el tetraciclo esperado en forma de polvo beige (23 mg).
\bullet Rendimiento = 13%.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,32 (s, 3H), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,95 (ddd, 1H, J=8,4, 7,7 y 1,5 Hz), 8,39 (dd, 1H, J=8,8 y 1,5 Hz), 8,51 (dd, 1H, J=7,7 y 1,5 Hz), 8,68 (dd, 1H, J=8,1 y 1,9 Hz), 9,16 (dd, 1H, J=4,8 y 1,9 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 16,67, 124,59, 125,44, 128,39, 129,76, 129,89, 132,25, 132,54, 132,88, 135,93, 148,00, 148,59, 148,73, 152,48, 155,31, 180,81, 184,37.
\bullet IR (CHCl_{3}): 1703, 1663 cm^{-1}.
D-2 - Síntesis de la 3-metoxi-6-metil-1,11-diazanaftaceno-5,12-diona (Intermediario D_{2})
Se prepara la 3-metoxi-6-metil-1,11-diazanaftaceno-5,12-diona según el procedimiento descrito en D-1 a partir de una solución de 9-metilacridina-1,4-diona (compuesto 7) (200 mg, 0,896 mmol), 2-metoxi-2-propenal-dimetilhidrazona (126 mg, 0,984 mmol) y anhídrido acético (1 ml) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Ejemplo 1 5-Metil-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fentantrolin-9-ona (CRL 8323)
Se lleva a reflujo durante 1 hora una solución de tetraciclo intermediario B_{1} (1 g, 3,47 mmol) y dimetilformamida dietilacetal (2 ml, 10,41 mmol) en 7 ml de DMF. Tras evaporación a sequedad, se añade cloruro de amonio (2,77 g, 52 mmol) y 50 ml de etanol. Se lleva de nuevo el medio de reacción a reflujo durante 30 minutos. Tras la evaporación del solvente, se recoge el producto bruto en agua y se extrae 4 veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{4} y se evaporan después. Tras recristalizar en 125 ml de metanol, se obtienen 0,7 g del compuesto CRL 8323 esperado en forma de sólido amarillo mostaza.
\bullet Rendimiento = 67%.
\bullet Punto de fusión = 200ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,69 (s, 3H), 7,65 (dd, 1H, J=8 y 4,8 Hz), 7,81 (dd, 1H, J=8 y 1,2 Hz), 8,44 (d, 1H, J=1,2 Hz), 8,49 (d, 1H, J=8 Hz), 8,50 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,78 (dd, 1H, J=2 y 8 Hz), 9,15 (dd, 1H, J=4,8 y 2 Hz), 9,24 (d, 1H, J=5,6 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 22,06, 116,54, 117,87, 122,15, 123,12, 125,24, 128,74, 132,58, 133,47, 136,25, 137,19, 141,63, 143,88, 144,79, 149,16, 149,31, 152,09, 155,15, 181,53.
\bullet EM (m/z): 297 (17,6), 296 (34,3), 268 (25,4), 149 (50,3).
Ejemplo 2 5-Cloro-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8301)
Preparación según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del tetraciclo intermediario B_{2} (0,25 g, 0,81 mmol) y dimetilformamida dietilacetal (1,5 ml, 8,75 mmol) en DMF (4,5 ml), cloruro de amonio (2,95 g, 55 mmol) y etanol (50 ml). Tras purificar por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2), se obtienen 60 mg del compuesto CRL 8301 esperado en forma de sólido amarillo.
\bullet Rendimiento = 23%.
\bullet Punto de fusión = 200ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,68 (dd, 1H, J=8,4 y 4,8 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=8,8 y 2 Hz), 8,46 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,55 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J=2 Hz), 8,79 (dd, 1H, J=2 y 8,4 Hz), 9,18 (dd, 1H, J=4,8 y 2 Hz), 9,30 (d, 1H, J=5,6 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 117,07, 118,46, 122,98, 124,82, 126,12, 129,34, 133,02, 134,81, 137,00, 137,42, 137,79, 144,45, 146,35, 150,24, 150,45, 152,55, 156,02, 181,9.
\bullet EM (m/z): 319 (43), 317 (100), 291 (14,5), 290 (18), 289 (100).
Ejemplo 3 5-(Bencilamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8241)
Preparación según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del tetraciclo intermediario B_{3} (3,58 g, 9,45 mmol) y dimetilformamida dietilacetal (5,7 ml, 33,26 mmol) en DMF (19 ml), cloruro de amonio (2,95 g, 55 mmol) y etanol (50 ml). Tras purificar por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 96:4), se obtienen 2 g del compuesto CRL 8241 esperado en forma de polvo del color de las heces del vino.
\bullet Rendimiento = 55%.
\bullet Punto de fusión = 219ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,61 (d, 2H), 5,10 (t, 1H), 7,31 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 7,452-7,327 (m, 5H), 7,55 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,63 (dd, 1H, J=4,4 Hz, J=8,4 Hz), 8,29 (d, 1H, J=5,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,79 (dd, 1H, J=1,2 Hz, J=8,4 Hz), 9,13 (dd, 1H, J=4,4 y 1,2 Hz), 9,14 (d, 1H, J=5,2 Hz).
\bullet EM (m/z): 388 (7), 387 (100), 386 (85), 385 (25), 369 (99), 368 (44).
Ejemplo 4 5-(Dimetilamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8325)
Preparación según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del tetraciclo intermediario B_{5} (0,25 g, 0,79 mmol) y dimetilformamida dietilacetal (0,5 ml, 2,98 mmol) en DMF (5 ml), cloruro de amonio (1 g, 18,7 mmol) y etanol (16 ml). Tras purificar por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:5), se obtienen 170 mg del compuesto CRL 8325 esperado en forma de polvo violeta.
\bullet Rendimiento = 66%.
\bullet Punto de fusión >260ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,25 (s, 6H), 7,45 (dd, 1H, J=9,2 Hz, J=3 Hz), 7,57 (d, 1H, J=3 Hz), 7,63 (dd, 1H, J=4,4 y 8 Hz), 8,41 (d, 1H, J=9,2 Hz), 8,43 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,81 (dd, 1H, J=2 y 7,6 Hz), 9,13 (dd, 1H, J=4,4 y 2 Hz), 9,17 (d, 1H, J=5,6 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 40,45, 100,84, 116,81, 118,69, 118,99, 125,19, 126,10, 129,46, 134,62, 136,03, 136,30, 139,00, 140,69, 148,16, 149,15, 151,53, 152,47, 154,83, 181,65.
\bullet EM (m/z): 326 (34,5), 325 (100), 324 (100), 254 (15,5), 253 (13,4).
Ejemplo 5 5-Metoxi-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8297)
Preparación según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del tetraciclo intermediario B_{6} (2 g, 6,57 mmol) y dimetilformamida dietilacetal (4 ml, 22,34 mmol) en DMF (14 ml), cloruro de amonio (8 g, 149,5 mmol) y etanol (130 ml). Tras purificar por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:5), se obtienen 170 mg del compuesto CRL 8297 esperado en forma de sólido verdoso.
\bullet Rendimiento = 66%.
\bullet Punto de fusión >260ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,10 (s, 3H), 7,62 (dd, 1H, J=9,2 Hz, J=2,4 Hz), 7,66 (dd, 1H, J=4,4 y 8 Hz), 7,96 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,54 (d, 1H, J=9,2 Hz), 8,80 (dd, 1H, J=2,4 y 8 Hz), 9,16 (dd, 1H, J=4,4 y 2,4 Hz), 9,25 (d, 1H, J=5,2 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 30,93, 116,86, 118,41, 122,44, 125,56, 129,25, 134,96, 136,55, 137,13, 141,52, 143,67, 149,11, 149,77, 152,37, 155,38, 161,71, 181,93, 207,00.
\bullet EM (m/z): 313 (26), 312 (100), 285 (2), 284 (15), 269 (15), 242 (32,5).
Ejemplo 8 5-Bromo-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8248)
A una solución de ascididemina (0,5 g, 1,77 mmol) en 20 ml de ácido acético, se añade gota a gota una solución de bromo (0,2 ml, 3,88 mmol) en 5 ml de ácido acético. Se lleva el medio de reacción a reflujo (tapado el refrigerante) durante 24 horas. Después de enfriar, se neutraliza mediante una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae 4 veces con CH_{2}Cl_{2}. Se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{4} y se evaporan después. Se purifica el producto bruto obtenido por cromatografía instantánea en columna de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 96:4) para obtener 0,548 g del compuesto CRL 8248 esperado en forma de sólido amarillo.
\bullet Rendimiento = 86%.
\bullet Punto de fusión = 208ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,68 (dd, 1H, J=4,4 y 8 Hz), 8,09 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2 Hz), 8,48 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,49 (d, 1H, J=6 Hz), 8,79 (dd, 1H, J=2 y 8 Hz), 8,82 (d, 1H, J=2 Hz), 9,18 (dd, 1H, J=2 Hz, J=4,4 Hz), 9,30 (d, 1H, J=6 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 116,76, 117,04, 118,26, 124,76, 125,81, 125,93, 129,05, 134,52, 135,43, 136,72, 137,01, 144,41, 146,24, 149,93, 150,12, 152,27, 155,67, 181,69.
\bullet EM (m/z): 363 (99), 362 (83), 361 (100), 360 (27), 255 (9), 254 (51).
Ejemplo 9 5-Amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8347)
A una solución de ascididemina bromada: CRL 8248 (2,3 g, 6,33 mmol) en 460 ml de DMF, se añade azida sódica (2,34 g, 36,1 mmol). Se lleva el medio de reacción a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, se evapora a sequedad y se recoge el sólido obtenido con agua. Se extrae 4 veces con CH_{2}Cl_{2}. Después de secar sobre MgSO_{4} y de evaporar el solvente, se purifica el producto bruto por cromatografía instantánea en columna de sílice (HCCl_{3}/MeOH 90:10) para obtener 115 mg del compuesto CRL 8347 esperado en forma de polvo negro.
\bullet Rendimiento = 6%.
\bullet Punto de fusión >260ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,43 (dd, 1H, J=8,8 y 2,4 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=4,8 y 8 Hz), 7,81 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J=6 Hz), 8,50 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,90 (dd, 1H, J=2 y 8 Hz), 9,25 (dd, 1H, J=2 y 4,8 Hz), 9,29 (d, 1H, J=6 Hz).
\bullet^{13}C RMN (DMSO): 102,26, 117,13, 118,54, 121,62, 123,20, 125,34, 126,11, 129,18, 133,80, 134,83, 135,47, 138,42, 147,65, 148,29, 151,63, 152,39, 154,32, 180,35.
\bullet EM (m/z): 298 (32), 297 (100), 269 (4), 268 (0,5).
Ejemplo 17 5-Bromo-10-metoxi-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8389)
Preparación según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del tetraciclo intermediario B_{8} (0,74 g, 1,93 mmol) y de dimetilformamida dietilacetal (1,3 ml, 7,24 mmol) en 15 ml de DMF, cloruro de amonio (1,96 g, 36,4 mmol) y etanol (200 ml). Tras purificar por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5), se obtienen 210 mg del compuesto CRL 8389 esperado en forma de polvo naranja.
\bullet Rendimiento = 42%.
\bullet Punto de fusión >260ºC.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,14 (s, 3H), 7,14 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,05 (dd, 1H, J=2 y 8,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J=6 Hz), 8,44 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,76 (d, 1H, J=2 Hz), 8,95 (d, 1H, J=6 Hz), 9,27 (d, 1H, J=5,6 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 57,12, 109,52, 117,00, 117,76, 119,46, 121,58, 124,81, 125,52, 134,72, 135,49, 137,00, 144,85, 146,51, 147,24, 147,92, 150,43, 156,21, 167,98, 180,57.
\bullet EM (m/z): 393 (100), 392 (61,7), 391 (99,2), 390 (17,4), 362 (9,2),333 (9,8), 254 (34,5).
Ejemplo 18 5-Amino-10-metoxi-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona
Se calienta una solución de compuesto CRL 8389 (0,5 g, 1,3 mmol) y de NaN_{3} (0,5 g, 7,7 mmol) en 20 ml de DMF a 90ºC durante 10 h. Después de concentrar, se recoge el residuo con KOH 1N (35 ml) y se extrae luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 (4 x 200 ml). Después de secar sobre MgSO_{4} y de concentrar con un evaporador rotatorio, se purifica el producto bruto obtenido por cromatografía instantánea en sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 80:20) para obtener el compuesto CRL 8389 esperado en forma de polvo violeta (65 mg).
\bullet Rendimiento = 15%.
\bullet Punto de fusión >260ºC.
\bullet^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 4,07 (s, 3H), 6,62 (s, 2H), 7,36 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J=5,9 Hz), 7,74 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,48 (d, 1H, J=5,2 Hz), 8,86 (d, 1H, J=5,9 Hz), 9,08 (d, 1H, J=5,2 Hz).
\bullet IR (KBr): 3420, 3196, 1636, 1616 cm^{-1}.
Ejemplo 19 Clorhidrato de 5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8406)
Se agita una solución de 5-amino-9H-quino-[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (1 g, 3,35 mmol) y HCl concentrado (0,56 ml) en 200 ml de metanol a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden 200 ml de éter y, después de haber dejado precipitar la sal, se filtra el medio para recuperar el compuesto CRL 8406 esperado en forma de polvo negro (1 g).
\bullet Rendimiento = 90%.
\bullet^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,44 (dd, 1H, J=8,8 y 2,2 Hz), 7,81 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,93 (dd, 1H, J=5,6 y 5,9 Hz), 8,12 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,66 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,75 (d, 1H, J=5,9 Hz), 9,07 (d, 1H, J=5,9 Hz), 9,14 (d, 1H, J=5,9 Hz).
\bullet IR (KBr): 3404, 3287, 3170, 1691, 1676, 1649 cm^{-1}.
Ejemplo 20 Clorhidrato de 5-(dimetilamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]-fenantrolin-9-ona (CRL 8407)
Se agita una solución de 5-(dimetilamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (1 g, 3,06 mmol) y HCl concentrado (0,3 ml) en 120 ml de CHCl_{3} a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de añadir 350 ml de éter y de precipitar luego la sal, se filtra el medio para recuperar el producto esperado en forma de polvo azul marino (0,97 g).
\bullet Rendimiento = 87%.
\bullet Punto de fusión >260ºC.
Ejemplo 21 Clorhidrato de 5-(bencilamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]-fenantrolin-9-ona (CRL 8416)
Se agita una solución de 5-(bencilamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona ASC20 (0,94 g, 2,42 mmol) y HCl concentrado (0,2 ml) en 40 ml de CHCl_{3} a temperatura ambiente durante 30 min. Se evapora el solvente y se añaden 150 ml de éter y, después de haber dejado precipitar la sal, se filtra para recuperar el compuesto CRL 8416 esperado en forma de polvo negro (0,98 g).
\bullet Rendimiento = 95%.
\bullet Punto de fusión >260ºC.
Ejemplo 22 5-(Dimetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8419)
A una mezcla del compuesto CRL 8347 (2,56 g, 8,59 mmol) y de dimetilformamida dietilacetal (7,9 ml, 43,3 mmol), se añaden 25 ml (166 mmol) de ácido trifluoroacético a 0ºC. Se mantiene el medio de reacción en agitación durante 5 minutos y se añade luego cianoborohidruro de sodio (8,2 g, 130 mmol) por porciones. Se calienta entonces el medio de reacción y se mantiene a 95ºC. Al cabo de 18 horas, se alcaliniza la mezcla a pH 8 con una solución saturada de NaHCO_{3} (aproximadamente 600 ml) y se extrae después con CHCl_{3}/MeOH 95:5 (3 x 800 ml). Se lavan las fases orgánicas con agua y se secan luego sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación del solvente con un evaporador rotatorio, se purifica el producto bruto obtenido por filtración sobre alúmina (CHCl_{3} y luego CHCl_{3}/MeOH 95), para obtener 1,15 g del compuesto CRL 8419 esperado en forma de polvo negro.
\bullet Rendimiento = 36%.
\bullet Punto de fusión: se descompone antes de fundir.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,37 (s, 6H), 2,62 (t, 2H, J=7,32 Hz), 3,70 (t, 2H, J=7,32 Hz), 7,39 (dd, 1H, J=9,2 y 3 Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,0 y 4,5 Hz), 7,66 (d, 1H, J=3 Hz), 8,35 (d, 1H, J=9,2 Hz), 8,38 (d, 1H, J=5,7 Hz), 8,79 (dd, 1H, J=8,0 y 1,8 Hz), 9,12 (dd, 1H, J=4,5 y 1,8 Hz), 9,15 (d, 1H, J=5,7 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 45,97, 50,31, 56,40, 101,05, 116,81, 118,48, 118,89, 125,22, 126,30, 129,35, 134,87, 135,97, 136,32, 138,91, 140,55, 148,25, 148,98, 149,69, 152,23, 154,82, 181,37.
\bullet IR (CHCl_{3}): 1663 cm^{-1}.
\bullet EM (m/z): 369 (100), 354 (15), 236 (37).
Ejemplo 23 Clorhidrato de 5-(dimetilamino-2-etil)amino-9H-quino-[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8418)
Se añaden a 1,2 g (3,25 mmol) de compuesto CRL 8419 en solución en 60 ml de cloroformo 265 \mul (3,25 mmol) de ácido clorhídrico concentrado. Se mantiene el medio de reacción en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado formado y se lava luego con éter. Se obtiene el compuesto CRL 8418 (0,93 g) en forma de polvo negro.
\bullet Rendimiento = 70%.
\bullet^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 2,67 (s, 6H), 3,09 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 7,67 (dm, 1H, J=9,2 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=8,0 y 4,5 Hz), 7,94 (m, 1H), 8,26 (d, 1H, J=9,2 Hz), 8,64 (d, 1H, J=5,7 Hz), 9,09 (m, 1H), 9,12 (dd, 1H, J=4,5 y 1,8 Hz), 9,14 (d, 1H, J=5,7 Hz).
Ejemplo 24 5-Bis(2-cloroetil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8422)
A una solución de 5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (1 g, 3,95 mmol) y cloroacetaldehído (50% acuoso, 2,6 ml, 16,8 mmol) en ácido acético (30 ml), se añaden, en pequeñas porciones y a 0ºC, 10 mmol de cianoborohidruro de sodio NaBH_{3}CN (0,63 g). Se mantiene el medio de reacción en agitación a 0ºC durante 5 minutos y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se alcaliniza el medio con ayuda de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, NaHCO_{3}, y se extrae luego con una mezcla de CHCl_{3}/MeOH 95:5. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, MgSO_{4}, y se concentran con un evaporador rotatorio. Se purifica el producto bruto obtenido por filtración sobre sílice (CHCl_{3} y luego CHCl_{3}/MeOH 99:1), para obtener dos compuestos: CRL 8422 y CRL 8423 (descrito en el ejemplo 25).
Se obtuvo la 5-bis(cloroetil)amino-9H-quino-[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8422) en forma de polvo rosa (0,14 g):
\bullet Rendimiento = 10%.
\bullet Punto de fusión: 220ºC.
\bullet IR (KBr): 1666, 1650 cm^{-1}.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,83 (t, 4H, J=7,0 Hz), 4,04 (t, 4H, J=7,0 Hz), 7,47 (dd, 1H, J=9,5 y 2,9 Hz), 7,66 (dd, 1H, J=8,0 y 4,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J=2,9 Hz), 8,42 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,50 (d, 1H, J=9,5 Hz), 8,81 (dd, 1H, J=8,0 y 1,8 Hz), 9,16 (dd, 1H, J=4,4 y 1,8 Hz), 9,23 (d, 1H, J=5,6 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 40,16, 53,60, 101,70, 116,60, 118,37, 118,68, 125,39, 125,91, 129,25, 135,13, 136,12, 136,38, 139,42, 141,93, 148,24, 148,73, 149,34, 152,22, 155,08, 181,43.
Ejemplo 25 5-(2-Cloroetil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8423)
Según el procedimiento descrito en el ejemplo 24, se obtienen 0,22 g de compuesto CRL 8423 en forma de polvo violeta. Las características del compuesto CRL 8423 son las siguientes:
\bullet Rendimiento = 18%.
\bullet Punto de fusión: 196ºC.
\bullet IR (KBr): 3413, 3275, 1654, 1617 cm^{-1}.
\bullet^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,81 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,88 (t, 2H, J=5,5 Hz), 5,01 (s amplio, 1H), 7,34 (dd, 1H, J=8,8 y 2,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=7,5 y 4,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J=5,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,82 (dd, 1H, J=7,5 y 1,5 Hz), 9,15 (dd, 1H, J=4,4 y 1,5 Hz), 9,21 (dd, 1H, J=5,8 Hz).
\bullet^{13}C RMN (CDCl_{3}): 42,83, 45,01, 100,76, 116,81, 118,78, 120,85, 125,38, 126,35, 129,35, 135,04, 136,04, 136,43, 140,22, 141,56, 148,49 (2C), 149,41, 152,30, 155,07, 181,57.
Ejemplo 27 4-Bromo-5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8478)
A una suspensión de compuesto CRL 8347 (0,2 g, 0,67 mmol) en ácido acético (8 ml), se añade bromo (35 \mul, 0,67 mmol). Se calienta el medio de reacción a 50ºC durante 6 h. Después de concentrar, se alcaliniza el medio con sosa 5N (20 ml) y se extrae luego con una mezcla de MeOH 5%/CHCl_{3} (400 ml). Después de secar sobre MgSO_{4} y de evaporar el solvente, se obtiene el compuesto CRL 8478 en forma de un polvo violeta, que es recristalizado en una mezcla de CHCl_{3}/pentano 20 ml/15 ml (152 mg).
\bullet Rendimiento = 61%.
\bullet Punto de fusión: >260ºC.
\bullet^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,07 (s amplio, 2H), 7,61 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=7,7 y 4,0 Hz), 8,18 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,61 (d, 1H, J=7,7 Hz), 9,10 (d, 1H, J=4,0 Hz), 9,14 (d, 1H, J=5,9 Hz), 9,91 (d, 1H, J=5,9 Hz).
\bullet IR (CHCl_{3}): 3501, 3400, 1673 cm^{-1}.
\bullet EM: m/z 378 (42), 377 (100), 376 (48), 375 (27).
Ejemplo 30 5-Bromo-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8839)
Se prepara el compuesto CRL 8839 según el procedimiento descrito en el ejemplo 8 a partir de 9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8529) (0,5 g, 1,77 mmol), 20 ml de ácido acético y solución de bromo (0,2 ml, 3,88 mmol/5 ml de ácido acético); reflujo de 24 horas.
Ejemplo 31 5-Amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8836)
Se prepara el compuesto CRL 8836 según el procedimiento descrito en el ejemplo 9 a partir de 5-bromo-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8839) (1,15 g, 18 mmol), 250 ml de DMF, azida sódica (1,2 g, 1,85 mmol); reflujo de 4 horas.
Ejemplo 32 5-(Dimetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8840)
Se prepara el compuesto CRL 8840 según el procedimiento descrito en el ejemplo 22 a partir de 5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8836) (1,28 g, 4,3 mmol), diacetal de dimetilformamida (4 ml, 21,9 mmol), ácido trifluoroacético (12,5 ml, 83 mmol) y cianoborohidruro de sodio (4,1 g, 65 mmol); 90ºC durante 8 horas.
Ejemplo 33 5-Bis(cloroetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de]-[1,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8841)
Se prepara el compuesto CRL 8841 según el procedimiento descrito en el ejemplo 24 a partir de 5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8836) (1 g, 3,95 mmol), cloroacetaldehído (2,6 ml, 16,8 mmol), ácido acético (30 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,63 g, 10 mmol); 30 minutos a temperatura ambiente.
Ejemplo 34 5-(Cloroetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8842)
Se obtiene igualmente el compuesto CRL 8842 en el procedimiento descrito en el ejemplo anterior a partir de 5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8836).
Ejemplo 35 4-Bromo-5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8843)
Se prepara el compuesto CRL 8843 según el procedimiento descrito en el ejemplo 27 a partir de 5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8836) (0,6 g, 2,01 mmol), 24 ml de ácido acético y bromo (35 \mul, 0,67 mmol); 50ºC durante 6 horas.
Los resultados de los ensayos farmacológicos, presentados a continuación, ponen en evidencia las propiedades citotóxicas de los compuestos de las fórmulas I y Ia, así como las dosis máximas toleradas. Estos datos permiten apreciar el interés terapéutico de los compuestos reivindicados.
1 - Determinación de la dosis máxima tolerada (DMT)
Se realizó la evaluación de la dosis máxima tolerada en ratones B6D2F1/Jico de 4 a 6 semanas de edad. Se administraron los compuestos por vía intraperitoneal a dosis crecientes escalonadas de 2,5 a 160 mg/kg. Se determina el valor de la DMT (expresada en mg/kg) a partir de la observación de la tasa de supervivencia de los animales en un período de 14 días después de una administración única del producto considerado. También se sigue la evolución ponderal de los animales durante este período. Cuando el valor de la DMT es superior a 160 mg/kg, se asimila el valor de la DMT a 160 mg/kg por defecto.
Los resultados de la estimación de la dosis máxima tolerada (DMT) están reunidos en la siguiente Tabla I:
TABLA I
4
La mayoría de los productos descritos en la familia de la ascididemina o de su isómero no presentan toxicidad directa (DMT >160 mg/kg) y pueden ser, pues, utilizados in vivo a concentraciones tisulares elevadas y, por lo tanto, a posologías fuertes.
2 - Actividad citotóxica sobre líneas celulares tumorales en cultivo
Se evaluó la influencia de los compuestos de las fórmulas I y Ia sobre células neoplásicas con ayuda de la prueba colorimétrica MTT. El principio de la prueba MTT se basa en la reducción mitocondrial por las células vivas metabólicamente activas del producto MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio) de color amarillo para dar un producto de color azul, el formazán. La cantidad de formazán así obtenida es directamente proporcional a la cantidad de células vivas presentes en el (o los) pocillo(s) de cultivo. Esta cantidad de formazán es medida por espectrofotometría.
Se mantienen las líneas celulares en cultivo en monocapa a 37ºC en placas de cultivo con tapón cerrado que contienen medio básico MEM 25 MM HEPES (Minimum Essential Medium). Se añaden luego a este medio, adaptado al crecimiento de una gama de células variadas diploides o primarias de mamíferos:
-
una cantidad de un 5% de STF (Suero de Ternera Fetal) descomplementado a 56ºC durante 1 hora,
-
0,6 mg/ml de L-glutamina,
-
200 UI/ml de penicilina,
-
200 mg/ml de estreptomicina y
-
0,1 mg/ml de gentamicina.
Las 12 líneas celulares cancerosas humanas utilizadas fueron obtenidas de la American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, EE.UU.). Estas 12 líneas celulares son:
-
U-373MG (código ATCC: HTB-17) y U-87MG (código ATCC: HTB-14), que son dos glioblastomas.
-
SW1088 (código ATCC: HTB-12), que es un astrocitoma.
-
A549 (código ATCC: CCL-185) y A-427 (código ATCC: HTB-53), que son dos cánceres de pulmón no de pequeñas células.
-
HCT-15 (código ATCC: CCL-225) y LoVo (código ATCC: CCL-229), que son dos cánceres colorrectales.
-
T-47D (código ATCC: HTB-133) y MCF7 (código ATCC: HTB-22), que son dos cánceres de mama.
-
J82 (código ATCC: HTB-1) y T24 (código ATCC: HTB-4), que son dos cánceres de vejiga.
-
PC-3 (código ATCC: CRL-1435), que un cáncer de próstata.
En el plano experimental: Se siembran 100 \mul de una suspensión celular que contiene de 20.000 a 50.000 (según el tipo celular utilizado) células/ml de medio de cultivo en placas multipocillos de 96 pocillos de fondo plano y se ponen a incubar a 37ºC bajo una atmósfera que tiene un 5% de CO_{2} y un 70% de humedad. Al cabo de 24 horas de incubación, se reemplaza el medio de cultivo por 100 \mul de medio fresco que contiene, o bien los diferentes compuestos de ensayo a concentraciones que varían entre 10^{-5} y 10^{-10} M, o bien el solvente que ha servido para disolver los productos de ensayo (condición control). Después de 72 horas de incubación en las condiciones anteriores, se reemplaza el medio de cultivo por 100 \mul de una solución amarillenta de MTT disuelto a razón de 1 mg/ml en RPMI 1640. Se vuelven a incubar las microplacas durante 3 horas a 37ºC y se centrifugan luego durante 10 minutos a 400 g. Se elimina la solución amarillenta de MTT y se disuelven los cristales de formazán azul formados a nivel celular en 100 \mul de DMSO. Se agitan entonces las microplacas durante 5 minutos. Se cuantifica la intensidad de la coloración azul resultante de la transformación del producto MTT amarillo en formazán azul por las células aún vivas al término del experimento por espectrofotometría con ayuda de un aparato de tipo DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM en longitudes de onda de 570 nm y 630 nm, correspondientes, respectivamente, a las longitudes de onda de absorbancia máxima del formazán y al ruido de fondo. Un programa integrado en el espectrofotómetro calcula los valores medios de densidad óptica, así como los valores de desviación estándar (Desv. Est.) y de error estándar de la media ("ESM").
Se comparó la actividad inhibitoria del crecimiento celular de los compuestos de las fórmulas I y Ia sobre las diferentes líneas celulares tumorales con la del producto natural, la ascididemina (CRL 8274). El conjunto de los compuestos presentan una actividad inhibitoria significativa de la proliferación celular de las 12 líneas tumorales humanas: U-87MG, U-373MG, SW 1088, T24, J82, HCT-15, LoVo, MCF7, T-47D, A549, A-427 y PC-3, con una concentración inhibitoria del 50% (CI_{50}) que está comprendida entre 10^{-6}M y 10^{-10}M, según los compuestos y las líneas celulares estudiadas. A modo de ejemplo, en la tabla II se dan los valores de las concentraciones que rodean las CI_{50} obtenidas sobre las diferentes líneas celulares:
5
Se darán, en la tabla III, los resultados de las CI_{50} (en nM) medias (calculadas a partir de la actividad citotóxica sobre las 12 líneas celulares tumorales estudiadas) y las razones DMT/CI_{50} (estas razones son calculadas haciendo las razones de las DMT y de las CI_{50} expresadas en números sin dimensión).
TABLA III
6
Los compuestos descritos presentan, sobre los modelos de líneas celulares tumorales, CI_{50} (nM) superiores o equivalentes a la de la ascididemina. Las dosis máximas toleradas de los compuestos descritos, consideradas por defecto equivalentes a 160 mg/kg, son netamente superiores a la de la ascididemina (20 mg/kg). Estos resultados sugieren que esta nueva familia de compuestos no presenta toxicidad directa. En consecuencia, las razones de tolerancia/actividad citotóxica de los compuestos ejemplificados en la presente invención son netamente superiores a la de la ascididemina natural. Estos compuestos pueden ser, pues, utilizados como medicamento antitumoral por sus propiedades citotóxicas a concentraciones tisulares más elevadas que las inducidas por la ascididemina natural. Se caracterizan, por lo tanto, por una mejor manejabilidad terapéutica.
Gracias a sus propiedades citotóxicas, los compuestos de las fórmulas I y Ia tal como se han descrito, o en forma de sales o solvatos farmacéuticos aceptables, pueden ser utilizados como principios activos de medicamentos.
Los compuestos de las fórmulas I y Ia son generalmente administrados en unidades de dosificación establecidas bien por m^{2} de superficie corporal, bien por kg de peso. Dichas unidades de dosificación son preferiblemente formuladas en composiciones farmacéuticas en las cuales el principio activo es mezclado con un (o varios) excipiente(s) farmacéutico(s).
Los compuestos de las fórmulas I y Ia pueden ser utilizados según la patología cancerosa del sujeto que se ha de tratar a dosis comprendidas entre 0,05 y 350 mg/m^{2} de superficie corporal, preferiblemente a dosis de 0,5 a 50 mg/m^{2}/día para un tratamiento curativo en su fase aguda en función del número de ciclos de tratamiento de cada cura. Para un tratamiento de mantenimiento, se utilizarán ventajosamente los compuestos de las fórmulas I y Ia a dosis de 0,05 a 25 mg/m^{2}/día, preferiblemente a dosis de 0,1 a 1,5 mg/m^{2}/día, según el número de ciclos de tratamiento de la cura. Podrán asociarse a los medicamentos antitumorales utilizados en los protocolos validados de poliquimioterapia intensiva.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración por vía oral o intravenosa, los principios activos pueden ser administrados en formas unitarias de administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos adaptados a la terapéutica humana. Las formas unitarias de administración apropiadas incluyen las formas por vía oral, tales como los comprimidos, eventualmente divisibles, o las cápsulas, los implantes y las formas de administración intravenosa.
Para una administración parenteral (perfusión intravenosa a caudal constante), se utilizan suspensiones acuosas estériles, soluciones salinas isotónicas estériles o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo propilenglicol, polietilenglicol o una \beta-ciclodextrina.
Así, para preparar una solución acuosa inyectable por vía intravenosa y destinada a una perfusión realizada en 1 a 24 h, se puede utilizar un cosolvente: un alcohol tal como etanol, un glicol tal como polietilenglicol o propilenglicol y un tensoactivo hidrófilo como el Tween 80.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se puede añadir un principio activo, micronizado o no, o un agente humectante, como el laurilsulfato de sodio, y se mezcla la totalidad con un vehículo farmacéutico, tal como sílice, gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos. Se pueden recubrir los comprimidos de sacarosa, de diversos polímeros o de otras materias apropiadas, o también tratarlos de tal forma que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de forma continua una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el principio activo con un diluyente, tal como un glicol o un éster de glicerol, e incorporando la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.
El principio activo puede ser formulado también en forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos.
El principio activo puede presentarse también en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o metil-\beta-ciclodextrina.
Los compuestos de fórmula I serán utilizados en el tratamiento de la mayor parte de los tumores sólidos gracias a sus actividades citotóxicas potentes, en particular para tratar los tumores cerebrales, los cánceres de pulmón, los tumores de ovario y de mama, los cánceres de endometrio, los cánceres colorrectales, los cánceres de próstata y los tumores testiculares.

Claims (13)

1. Composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de las fórmula I y Ia para tratar, gracias a sus propiedades citotóxicas, los tumores cancerosos y sus metástasis:
7
donde:
- X es seleccionado entre oxígeno, el grupo =NH o el grupo =N-OH;
- R_{1} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, un grupo nitro y grupos -NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son seleccionados independientemente entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógeno;
- R_{3} es seleccionado entre halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino, grupos -NR_{10}R_{11} en donde R_{10} y R_{11} son seleccionados independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y grupos -(CH_{2})_{n}-Y, siendo Y seleccionado entre halógeno y grupos CN, -CH(O-Et)_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y -N(CH_{3})_{2} y n = 1 a 3;
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, grupos nitro y grupos -NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{5}, R_{6} y R_{7} son seleccionados entre
hidrógeno, un átomo de halógeno,
grupos alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo-xialquilo(C_{1}-C_{4}), -CHO, -COOH, -CN, -CO_{2}R_{14}, -CONHR_{14}, -CONR_{14}R_{15} y grupos -NHCOR_{14} y -NR_{14}R_{15} en donde R_{14} y R_{15} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), -fenil-CO-CH_{3} y -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2},
grupos -fenil-CO-CH_{3} o fenil-CO-CH=CH-N(CH_{3})_{2}, morfolino, nitro y SO_{3}H,
grupos:
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- COOR _{17} }}
--- COOR_{16}, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- Ar}}
--- COOR_{16},
siendo R_{16} y R_{17} seleccionados entre grupos alquilo C_{1}-C_{6} y siendo Ar un grupo arilo C_{6}-C_{14};
y con exclusión del compuesto de fórmula Ia donde existe la combinación X = O y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} = H,
y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
2. Composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula I donde:
- X es seleccionado entre oxígeno, el grupo =NH y el grupo =N-OH;
- R_{1} es seleccionado entre hidrógeno, los halógenos, el grupo nitro y los grupos -NR_{8}R_{9}, donde R_{8} y R_{9} son seleccionados independientemente entre sí entre hidrógeno y los grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógenos;
- R_{3} es seleccionado entre halógenos, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino y grupos -NR_{10}R_{11} donde R_{10} y R_{11} son seleccionados, independientemente entre sí, entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2};
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógenos, grupos nitro y grupos -NR_{12}R_{13} donde R_{12} y R_{13} son seleccionados, independientemente entre sí, entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{5}, R_{6} y R_{7} son seleccionados entre:
hidrógeno, un átomo de halógeno,
grupos alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, -CHO, -COOH, -CN, -CO_{2}R_{14}, -CONHR_{14}, -CONR_{14}R_{15} y grupos -NHCOR_{14} y -NR_{14}R_{15}, donde R_{14} y R_{15} son seleccionados, independientemente entre sí, entre hidrógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) y -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2},
grupos -fenil-CO-CH_{3} o -fenil-CO-CH=CH-N(CH_{3})_{2}, morfolino, nitro y SO_{3}H,
grupos:
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- COOR _{17} }}
--- COOR_{16}, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- Ar}}
--- COOR_{16},
siendo R_{16} y R_{17} seleccionados entre grupos alquilo C_{1}-C_{6} y siendo Ar un grupo arilo C_{6}-C_{14};
y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula I en la cual:
- X representa oxígeno;
- R_{1} es seleccionado entre hidrógeno y el grupo amino;
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógenos;
- R_{3} es seleccionado entre halógenos, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino y grupos -NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y grupos metilo, fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2};
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno y grupos nitro y amino;
- R_{5}, R_{6} y R_{7} representan un hidrógeno;
y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de las fórmulas I y Ia donde:
- X representa oxígeno;
- R_{1} es seleccionado entre hidrógeno y el grupo amino;
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógenos;
- R_{3} es seleccionado entre halógenos, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino y grupos -NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, grupos metilo, fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y grupos -(CH_{2})_{n}-Y, donde Y es seleccionado entre halógenos y los grupos CN, -CH(O-Et)_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{2}-
N(CH_{3})_{2} y -N(CH_{3})_{2} y n = 1 a 3;
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno y grupos nitro y amino;
- R_{5} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno y un grupo metoxi;
- R_{6} y R_{7} son seleccionados entre hidrógeno y grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}) y -CH_{2}OCOCH_{3};
y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
5. Composición según la reivindicación 4, donde los compuestos son seleccionados entre:
5-(dimetilamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-(bencilamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-bromo-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-metil-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-metoxi-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-cloro-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-bromo-10-metoxi-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-(dimetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-bis(2-cloroetil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-(2-cloroetil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
4-bromo-5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-bromo-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
5-(dimetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
5-bis(cloroetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de]-[1,7]fenantrolin-9-ona,
5-(cloroetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
4-bromo-5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
6. Utilización de un compuesto tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento anticanceroso.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la cual los compuestos son seleccionados entre:
5-(dimetilamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-(bencilamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-bromo-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-metil-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-metoxi-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-cloro-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-bromo-10-metoxi-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-(dimetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-bis(2-cloroetil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-(2-cloroetil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
4-bromo-5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-bromo-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
5-(dimetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
5-bis(cloroetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de]-[1,7]fenantrolin-9-ona,
5-(cloroetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
4-bromo-5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de las fórmulas generales I y Ia
8
donde:
- X es seleccionado entre oxígeno, el grupo =NH o el grupo =N-OH;
- R_{1} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, un grupo nitro y grupos -NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son seleccionados independientemente entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógeno;
- R_{3} es seleccionado entre halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino, grupos -NR_{10}R_{11} en donde R_{10} y R_{11} son seleccionados independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y grupos -(CH_{2})_{n}-Y, siendo Y seleccionado entre halógeno y grupos CN, -CH(O-Et)_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y -N(CH_{3})_{2} y n = 1 a 3;
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, grupos nitro y grupos -NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{5}, R_{6} y R_{7} son seleccionados entre
hidrógeno, un átomo de halógeno,
grupos alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo-xialquilo(C_{1}-C_{4}), -CHO, -COOH, -CN, -CO_{2}R_{14}, -CONHR_{14}, --CONR_{14}R_{15} y grupos -NHCOR_{14} y -NR_{14}R_{15} en donde R_{14} y R_{15} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), -fenil-CO-CH_{3} y -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2},
grupos -fenil-CO-CH_{3} o fenil-CO-CH=CH-N(CH_{3})_{2}, morfolino, nitro y SO_{3}H,
grupos:
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- COOR _{17} }}
--- COOR_{16}, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- Ar}}
--- COOR_{16},
siendo R_{16} y R_{17} seleccionados entre grupos alquilo C_{1}-C_{6} y siendo Ar un grupo arilo C_{6}-C_{14};
y con exclusión de los compuestos de fórmula I donde X = O y R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} = H y R_{3} = OCH_{3},
y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos según la reivindicación 8 de fórmula I en la cual:
- X es seleccionado entre oxígeno, el grupo =NH y el grupo =N-OH;
- R_{1} es seleccionado entre hidrógeno, los halógenos, el grupo nitro y los grupos -NR_{8}R_{9}, donde R_{8} y R_{9} son seleccionados independientemente entre sí entre hidrógeno y los grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógenos;
- R_{3} es seleccionado entre halógenos, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino y grupos NR_{10}R_{11} donde R_{10} y R_{11} son seleccionados, independientemente entre sí, entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2};
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógenos, grupos nitro y grupos -NR_{12}R_{13} donde R_{12} y R_{13} son seleccionados, independientemente entre sí, entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{5}, R_{6} y R_{7} son seleccionados entre:
hidrógeno, un átomo de halógeno,
grupos alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, -CHO, -COOH, -CN, -CO_{2}R_{14}, -CONHR_{14}, -CONR_{14}R_{15} y grupos -NHCOR_{14} y -NR_{14}R_{15}, donde R_{14} y R_{15} son seleccionados, independientemente entre sí, entre hidrógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) y -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2},
grupos -fenil-CO-CH_{3} o -fenil-CO-CH=CH-N(CH_{3})_{2}, morfolino, nitro y SO_{3}H,
grupos:
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- COOR _{17} }}
--- COOR_{16}, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- Ar}}
--- COOR_{16},
siendo R_{16} y R_{17} seleccionados entre grupos alquilo C_{1}-C_{6} y siendo Ar un grupo arilo C_{6}-C_{14};
con exclusión de los compuestos en los cuales X = O y R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} = H y R_{3} = OCH_{3},
y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos según la reivindicación 8, que son:
5-(dimetilamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-(bencilamino)-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-bromo-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-metil-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-cloro-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-bromo-10-metoxi-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-(dimetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-bis(2-cloroetil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-(2-cloroetil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
4-bromo-5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ona,
5-bromo-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
5-(dimetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
5-bis(cloroetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de]-[1,7]fenantrolin-9-ona,
5-(cloroetilamino-2-etil)amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
4-bromo-5-amino-9H-quino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-ona,
y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
11. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula Ia donde:
- X es seleccionado entre oxígeno, el grupo =NH o el grupo =N-OH;
- R_{1} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, un grupo nitro y grupos -NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son seleccionados independientemente entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógeno;
- R_{3} es seleccionado entre halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino, grupos -NR_{10}R_{11} en donde R_{10} y R_{11} son seleccionados independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y grupos -(CH_{2})_{n}-Y, siendo Y seleccionado entre halógeno y grupos CN, -CH(O-Et)_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y -N(CH_{3})_{2} y n = 1 a 3;
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, grupos nitro y grupos -NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{5}, R_{6} y R_{7} son seleccionados entre
hidrógeno, un átomo de halógeno,
grupos alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo-xialquilo(C_{1}-C_{4}), -CHO, -COOH, -CN, -CO_{2}R_{14}, -CONHR_{14}, -CONR_{14}R_{15} y grupos -NHCOR_{14} y -NR_{14}R_{15} en donde R_{14} y R_{15} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), -fenil-CO-CH_{3} y -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2},
grupos -fenil-CO-CH_{3} o fenil-CO-CH=CH-N(CH_{3})_{2}, morfolino, nitro y SO_{3}H,
grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- COOR _{17} }}
--- COOR_{16}, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- Ar}}
--- COOR_{16},
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R_{16} y R_{17} seleccionados entre grupos alquilo C_{1}-C_{6} y siendo Ar un grupo arilo C_{6}-C_{14},
que consiste en:
a - condensar un ácido clorobenzoico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\newpage
con una dimetoxianilina de fórmula:
10
para obtener un compuesto de fórmula IIa:
11
b - ciclar el compuesto de fórmula IIa para obtener un compuesto de fórmula
12
c - convertir el compuesto en una quinona de fórmula IIIa:
13
d - hacer reaccionar la fórmula IIIa con un azadieno de fórmula:
14
para obtener un compuesto de fórmula IVa:
\vskip1.000000\baselineskip
15
e - hacer reaccionar el compuesto de fórmula IVa con el dietilacetal de la dimetilformamida para obtener el compuesto de fórmula Ia, y
f - eventualmente, convertir el compuesto así obtenido en otro compuesto de fórmula Ia.
12. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general I de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
16
donde:
- R_{1} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, un grupo nitro y grupos -NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son seleccionados independientemente entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógeno;
- R_{3} es seleccionado entre halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino, grupos -NR_{10}R_{11} en donde R_{10} y R_{11} son seleccionados independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y grupos -(CH_{2})_{n}-Y, siendo Y seleccionado entre halógeno y grupos CN, -CH(O-Et)_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y -N(CH_{3})_{2} y n = 1 a 3;
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, grupos nitro y grupos -NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{5}, R_{6} y R_{7} son seleccionados entre
hidrógeno, un átomo de halógeno,
grupos alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo-xialquilo(C_{1}-C_{4}), -CHO, -COOH, -CN, -CO_{2}R_{14}, -CONHR_{14}, -CONR_{14}R_{15} y grupos -NHCOR_{14} y -NR_{14}R_{15} en donde R_{14} y R_{15} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), -fenil-CO-CH_{3} y -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2},
grupos -fenil-CO-CH_{3} o fenil-CO-CH=CH-N(CH_{3})_{2}, morfolino, nitro y SO_{3}H,
grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- COOR _{17} }}
--- COOR_{16}, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- Ar}}
--- COOR_{16},
\vskip1.000000\baselineskip
siendo R_{16} y R_{17} seleccionados entre grupos alquilo C_{1}-C_{6} y siendo Ar un grupo arilo C_{6}-C_{14};
y con exclusión de los compuestos de fórmula I donde R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} = H y R_{3} = OCH_{3},
que consiste en
a) hacer reaccionar una hidroquinona de fórmula
17
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
18
en presencia de CeCl_{3}, 7H_{2}O y de etanol para obtener un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
19
b) transformar el compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula III
20
en presencia de H_{2}SO_{4} concentrado en ácido acético a reflujo;
\newpage
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con HC(OC_{2}H_{5})_{2}N(CH_{3})_{2} en DMF a 120ºC para formar un compuesto de fórmula IV
21
d) ciclar el compuesto de fórmula IV en un compuesto de fórmula I en presencia de NH_{4}Cl y AcOH;
e) convertir eventualmente el compuesto de fórmula I así obtenido en otro compuesto de fórmula I.
13. Compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R_{1} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, un grupo nitro y grupos -NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son seleccionados independientemente entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{2} es seleccionado entre hidrógeno y halógeno;
- R_{3} es seleccionado entre halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo guanidino, grupos -NR_{10}R_{11} en donde R_{10} y R_{11} son seleccionados independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) y grupos -(CH_{2})_{n}-Y, siendo Y seleccionado entre halógeno y grupos CN, -CH(O-Et)_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y -N(CH_{3})_{2} y n = 1 a 3;
- R_{4} es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, grupos nitro y grupos -NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo (C_{1}-C_{4});
- R_{5}, R_{6} y R_{7} son seleccionados entre
hidrógeno, un átomo de halógeno,
grupos alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo-xialquilo(C_{1}-C_{4}), -CHO, -COOH, -CN, -CO_{2}R_{14}, -CONHR_{14}, -CONR_{14}R_{15} y grupos -NHCOR_{14} y -NR_{14}R_{15} en donde R_{14} y R_{15} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), -fenil-CO-CH_{3} y -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2},
grupos -fenil-CO-CH_{3} o fenil-CO-CH=CH-N(CH_{3})_{2}, morfolino, nitro y SO_{3}H,
\newpage
grupos:
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- COOR _{17} }}
--- COOR_{16}, 
\hskip0.5cm
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{2}  --- Ar}}
--- COOR_{16},
siendo R_{16} y R_{17} seleccionados entre grupos alquilo C_{1}-C_{6} y siendo Ar un grupo arilo C_{6}-C_{14};
con exclusión de los compuestos en los cuales, o bien R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} = H, o bien R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} = H y R_{2} = Br, o bien R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} = H y R_{3}= OCH_{3}, o bien R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} = H y R_{5} = OH o OCH_{3}, o bien R_{1} = NO_{2} y R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} = H,
y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
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