MXPA01009322A - Composicion farmaceutica a base de compuestos poliaromaticos - Google Patents
Composicion farmaceutica a base de compuestos poliaromaticosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto elegido entre los compuestos de las fórmulas (II) en las que, R,, R2, R31 R4 , R1, y R6 son tal como se definen de conformidad con la reivindicación 1. Estos compuestos poseen propiedades citotóxicas interesantes que conducen a una aplicación terapéutica medicamentos anti-tumorales.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA A BASE DE COMPUESTOS PO IAROMA ICOS
Breve Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas a base de compuestos poliaromáticos útiles particularmente como medicamentos antitumorales. En 1999, los tratamientos citotóxicos (quimioterapia) utilizados para reducir el tamaño de los tumores cancerosos, contener el desarrollo de procesos asimismo tumorales, en aún muy pocos casos, suprimir la aglomeración de células cancerosas y el riesgo de metástasis, combinan sustancias químicas de introducción reciente con otras que son utilizadas desde algunas decenas de años. Por ejemplo, el 5- luorouracilo (5-FU), reconocido desde casi 40 años como ur.c de los ratamientos más activos del cáncer cols-rec al, uno u otro de los inhibidores específicos de la topoisomerasa I pueden ser sustituidos (irinoteca.no o topotecano) cuando el tumor ya no es sensible al 5-FU. Más en general, el arsenal terapéutico disponible para tratar ios tumores colo-rectales va enriquecerse igualmente con la puesta a disposición de la oxaliplatina , nuevos "donadores" in situ de 5-FU o de inhibidores selectivos de la timidilato Ref.: 132502 sintetasa. Esta co-existencia no se limita al tratamiento de cánceres colo-rectales ya que, igualmente, la quimioterapia de cánceres de seno, de ovario, de pulmón recurre ahora ampliamente a la familia de los derivados de taxanos (paclitaxel, docetaxel) . La necesidad de tratamientos más eficaces y mejor tolerados, que mejoran así la sobrevivencia y la calidad de vida de las enfermedades es imperiosa, ya que, tomando siempre el ejemplo de los tumores colo-rectales se estimó (S.L. Parker, T. Tong, S. Bolden et a l . , CA Cáncer J. Clin., 1997) que, solo en los Estados Unidos se han diagnosticado más de 131 000 nuevos casos en 1997, de los cuales 54 000 eran responsables del fallecimiento de los pacientes. Es el conocimiento de esta situación que incitó a los investigadores a interesarse en una familia de compuestos poliaromáticos aún poco estudiados, identificados en Ascidias de mares calientes, para desarrollar una química medicinal original destinada a seleccionar compuestos sintéticos que resultan de un trabajo de concepción/modulación química y dotados de una actividad citotóxica significativa en el plan terapéutico . Los mares y los océanos que cubren más de 70% de la superficie del globo, hospedan plantas marinas y esponjas cuyo estudio farmacognósico sistemático progresivo muestra que estas especies vivientes pueden contener alcaloides complejos que presentan propiedades farmacológicas interesantes. Por ejemplo, las esponjas Cryptotheca crypta y Hali chondria okadai hacen el objeto de estudios profundizados desde el descubrimiento de la presencia, en sus células, de citarabina o de halicondrina B. Es de la misma manera para la familia de los tuniceros, desde el aislamiento de la aplidina del tunicero Apl i di um a lbi cans que vive en las islas Baleares (España) . Se han aislado alcaloides con estructura tet rahidroisoquinolona de lá ascidia Ec taina scidia t urbina ta . Entre estos, el ecteínascidin-743 hace el objetivo de los trabajos pre-clínicos profundizados (E. Igbicka et a l . , NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 130 p. 34), así como de pruebas clínicas destinadas a definir su potencial terapéutico como medicamento anticanceroso (A. Bownan et a l . , NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 452 p. 118; M. Villanova-Calero et al . , NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 453 p. 118; M.J.X. Hillebrand e t a l . , NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 455 p. 119; E. Citkovic et a l . , NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 456 p. 119). Nuevos derivados de acridinas pentacíclicas hacen igualmente el objetivo de trabajos de fármaco-química (D.J. Hagan et a l . , J. Chem. Soc., Perkin Transf., 1997; 1:2739-2746). Entre estos compuestos, se puede citar la meridina, alcaloide natural extraído de la ascidia Amphi ca rpa meridiana o de la esponja marina Corticum sp. La meridina fue aislada por Sch itz et a l . (J. Org. Chem. 1991; 56:
804-808) después descrita por sus propiedades antiproliferativas sobre el modelo de leucemia murino
(P388) y antifúngicas en la patente US-A-5 182 287
(Gunawardana et a l . del 23 de enero de 1993). Sus propiedades antifúngicas se describieron por McCarthy et a l . (J. of Nat. Products 1992; 55: 1664-1668) así como sus propiedades citotóxicas con respecto a dos líneas celulares humanas: células de cáncer de colon (HT-29) y carcinoma del pulmón (A549) han sido reportadas por Longley et a l . (J. of Nat. Products 1993; 56: 915-920). La síntesis de la meridina se realizó de acuerdo a diferentes procedimientos por Kitahara et a l . (Chem. Pharm. Bull. 1994; 42; 1363-1364), Bontemps a t a l . (Tetrahecron 1997; 37; 1743-1750) y Kitahara et a l . (Tetrahedron 1998; 54: 8421-8432). Entre estos compuestos, se puede citar igualmente la cistodamina, alcaloide pentacíclico aislado de la Ascidia Cys t odyt es del l echiaj ai por Bontemps et a l . (Tetrahedron lett., 1994; 35: 7023-7026) que presenta una actividad sobre linfoblastos de leucemia humana. La presente invención tiene por objetivo una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula :
en las que: Ri/ ?X/ R Rs y Ó se eligen entre hidrógeno, los halógenos, los grupos hidroxi, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -C02R, -CONHR, -CONRR' ,
-CH--N— COOR -CH— N-COOR. ! CK, - COOR'
-NH2, -NHR, -N(R):, -NK-CH -CH2-N (CH3 ) 2, -NHCOR, morfolino, nitro, -S03H R y R' se eligen entre los grupos alquilo en C?-C6 y
Ar es un grupo arilo en C5-C?4, R2 se elige entre los grupos nitro y -NHC0CF3, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención tiene más particularmente por objetivo los compuestos elegidos entre los compuestos de fórmula I y de fórmula II en los que: Ri, R3/ se eligen entre hidrógeno, los halógenos, hidroxi, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -C02R, -CONHR, -CONRR' , -NH2, -NHR, -N(R)2/ -NH-CH2-CH2-N (CH3) 2, -NHCOR, morfolino, nitro, -SO3H, R2 se elige entre los grupos nitro y -NHCOCF3, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización preferida, la invención tiene por objetivo una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula I en la que Ri se elige entre hidrógeno y los grupos metcxi, -N(CH3)2 y los compuestos de fórmula II en la que R se elige entre hidrógeno y los grupos metoxi, (CH2)2 y -NHCOCH3 y R2 es el grupo -NHCOCF3 y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. En otra forma, la invención tiene por objetivo una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula I, en la que R3 es un grupo -COOEt y los compuestos de fórmula II en la que R3 es un grupo -COOEt y R2 se elige entre los grupos -NHCOCF3 y -N02 y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. En otra forma, la invención tiene por objetivo una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula I en la que R4 es un grupo metoxi y los compuestos de fórmula II en la que R4 es un grupo metoxi y R2 se elige entre los grupos -NHCOCF3 y -N02 y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente .aceptables. Las "sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables" designan las sales que dan las propiedades biológicas de las bases libres, sin tener efecto indeseable. Estas sales pueden ser particularmente las-formadas con ácidos minerales, tal como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico; sales metálicas acidas, tal como ortofosfato disódico y el sulfato monopotásico, y ácidos orgánicos. De manera general, los compuestos de fórmulas I y II se obtienen de acuerdo al esquema de reacción general descrito por Kitahara et a l . (Chem Pharm. Bull 1994; 42:
1363-1364) y Kitahara et al . (Tetrahedron 1998; 54: 8421-8432) . Según este esquema de reacción, los compuestos de fórmula II pueden prepararse por una reacción hetero Diels-Alder entre una quinolein-5, 8 diona sustituida en posición 4 y un aza-dieno sustituido, seguido de la deshidrogenación del compuesto intermediario dihidrogenado. Los compuestos de fórmula I se preparan a partir de los compuestos de fórmula II por ciclización:
Fórmula II Fórmula I
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de os compuestos de fórmulas I y II.
EJEMPLO 1: 6-cloro-4- (2-trif1uoroacetamidofenil) pirido [3, 2-g] quinolein-5, 10-diona (CRL 8250)
A una solución de 0.7 g (3.63 mmoles) de 4-cloro-quinolein-5 , 8-diona en 50 mL de CH3CN, se agregan 1.2 g
(4 mmoles) de 4- ( 2-trifluoroacetamidofenil ) -1-dimetilamino-l-aza-1, 3-butadieno y 1 mL de anhídrido acético. El medio de reacción se pone a reflujo durante 6 horas y el disolvente se evapora en el rotavapor. Después de la purificación por filtración sobre sílice (CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5), se obtienen 0.46 g de aducto. Este último compuesto se pone en solución en 100 mL de tolueno, 4 g de Pd/C (10%) se agregan y el medio de reacción se lleva a reflujo durante 2 horas. Después de la filtración y lavado del residuo en MeOH después en CHXI2, el filtrado se concentra en el rotavapor después se purifica por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2Cl2/MeOH 98:2) para dar 87 mg de compuesto CRL 8250 bajo forma de un polvo amarillo dorado. • Rendimiento: 6%. • Punto de fusión: 152°C. • XH RMN (CDCI3): 7.21 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.46 (dd, 1H, J = 7.5 y 7.5 Hz); 7.58 (m, 2H); 7.72 (m, 2H) ; 7.81 (s, 1H) ; 8.94 (d, 1H, J = 5.1 Hz); 9.13 (d, 1H, J = 4.7 Hz) . • 13C RMN (CDCI3) : 115.49 (q, J = 287.2 Hz) ; 125.55 128.11; 128.27; 129.20; 129.35; 130.16; 131.02; 131.32 131.52; 133.58; 145.13; 147.57; 148.24; 149.85; 154.35 154.86; 155.34 (q, J = 37 Hz) ; 179.28; 182.40.
EJEMPLO 2: 6-bromo- 4- ( 2-tri fluoroacetamidofenil ) pirido[3,2-g]quinolein-5, 10 -diona 1) Síntesis de la 4 -bromo-5, 8-dimetoxiquinoleina
3 g (9.35 mmoles) de 5, 8-dimetoxiquinolein-4-ol triflato y 8.2 g (94.2 mmoles) de LiBr se agregan a 60 mL de dioxano y la mezcla se pone a reflujo durante 30 min. Luego se agregan 200 mL de agua y se extrae con acetato de etilo (3 veces 200 mL) . Las fase orgánicas se secan sobre MgS04 después el disolvente se evapora en el rotavapor para obtener 2.3 g de cristales amarillos. • Rendimiento: 91%. • Punto de fusión: 86°C. • XH RMN (CDCI3) : 3.90 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 6.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 6.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.71 (d, 1H, J = 4.4 Hz); 8.57 (d, 1H, J = 4.4 Hz). • 13C RMN (CDCI3) : 56.10; 56.26; 107.54; 107.89; 120.49; 128.08; 128.79; 141.81; 148.18; 148.85; 149.44.
2) Síntesis de la 4-bromo-quinolein-5, 8-diona A temperatura ambiente, 100 mg (0.373 mmol) de 4-bromo-5, 8-dimetoxiquinoleina se solubilizan en 8 mL de
CH3CN y 4 mL de agua. Se agrega 0.6 g (1.11 mmoles) de nitrato de cerio amonio (CAN) y se deja bajo agitación 30 min. Después de la evaporación del CH3CN en el rotavapor, se agregan 100 mL de agua y el medio se extrae en CHC13
(3 veces 100 mL) . Después del secado de las fases orgánicas sobre MgS04 y evaporación del disolvente en el rotavapor, se obtienen 83 mg de quinona bajo forma de polvo rosado . • Rendimiento: 93%. • Punto de fusión: 190°C. • lR RMN (CDC13) : 7.06 (d, 1H, J = 10 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 10 Hz); 7.93 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 8.73 (d, 1H, J
= 5.2 Hz) . 13C RMN (CDCI3): 126.71; 132.83; 134.13; 136.89; 139.16; 148.95; 152.88; 181.53; 182.6. • 13C RMN (CDCI3) : 126.71; 132.83; 134.13; 136.89;
139.16; 148.95; 152.88; 181.53; 182.6.
3) Síntesis de la 6-bromo-4- ( 2-trifluoroacetamidofenil) pirido [3, 2-g] quinolein-5, 10-diona
A una solución de 2 g (8.4 mmoles) de 4-bromo-quinolein-5 , 8-diona en 220 mL de CH3CN, se agregan 3.6 g (12.6 mmoles) de 4- ( 2-trifluoroacetamidofenil ) -1- dimetilamino-l-aza-1, 3-butadieno y 5 g de Si02. El medio de reacción se pone a reflujo durante 10 horas y el disolvente se evapora en el rotavapor. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2Cl2/Me0H 99.5:0.5), se obtienen 0.58 g de aducto. Este último compuesto se pone en solución en 21 mL de tolueno, se agregan 2.1 g de Pd/C (10%) y el medio de reacción se pone a reflujo durante 4 horas. Después de la filtración y lavado del residuo, el filtrado se concentra en el rotavapor, después se purifica por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2Cl2/Me0H 98:2) para dar 0.19 g del compuesto bajo forma de un polvo anaranjado. • Rendimiento: 5%. • Punto de fusión: 145°C. • XH RMN (CDC13) : 7.21 (dd, 1H, J = 7.2 y 1.2 Hz); 7.44 (ddd, 1H, J = 7.2 y 7.2 y 1.2 Hz); 7.55 :ddd, 1H, J = 7.2 y 7.2 y 1.2 Kz;; 7.57 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 7.69 (dd, 1H, J = 7.2 y 1.2 Hz); 7.91 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 8.20 (s ancho, 1H); 8.73 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 9.05 (d, 1H, J = 4.8 Hz) . • 13C RMN (CDCI3) : 115.12 (q, J = 287.1 Hz) ; 125.41; 127.71; 128.94; 129.30; 129.30; 129.72; 130.91; 131.10; 132.89; 133.31; 134.26; 147.35; 147.79; 149.24; 153.44; 154.30; 154.78 (q, J = 36.8 Hz) ; 178.86; 182.05.
EJEMPLO 3: 6-nitro-4- ( 2-trifluoroacetamidofenil) pirido[3,2-g] quinolein-5, 10-diona (CRL 8267) 1) Síntesis de la 4-nitro-5, 8-dimetoxiquinoleina :
1.89 g (8.47 mmoles) de 4-cloro-5,8-dimetoxiquinoleina, 0.69 g (10.06 mmoles) de NaN02, 2.9 g (10.59 mmoles) de cloruro de tetrabutilamonio se ponen en solución en 50 mL de CH2C12 y 50 mL de agua. Se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Se recupera la fase orgánica y se extrae 3 veces con CH2C12 la fase acuosa. Las fases orgánicas se reúnen después se secan con MgS04. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se fracciona por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2Cl2/MeOH 98:2) y se obtienen 1.2 g de 4-nitro-5 , 8-dimetoxiquinolina bajo la forma de polvo amarillo intenso. • Rendimiento: 60%. • Punto de fusión: 169°C. • 1H RMN (CDC13) : 3.85 (s, 3H), 4.05 (s, 3H) ; 6.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.36 (d, 1H, J = 4.4 Hz); 9.01 (d, 1H, J = 4.4 Hz). • 13C RMN (CDCI3) : 56.41; 56.52; 107.61; 108.99; 111.02; 113.69; 141.99; 146.48; 149.31; 149.53; 152.68.
2) Síntesis de la 4-nitro-quinolein-5, 8-diona A temperatura ambiente, 400 mg (1.71 mmoles) de 4-nitro-5 , 8-dimetoxiquinolina se solubilizan en 10 L de CH3CN y 5 mL de agua. Se agregan 2.8 g (5.2 mmoles) de nitrato de cerio amonio y el medio de reacción se deja bajo agitación 15 min. Después de la evaporación del CH3CN en el rotavapor, se agregan 10 mL de agua y el medio se extrae en CH2C12 (3 veces 20 mL) . Después del secado de las fases orgánicas y evaporación del disolvente en el rotavapor, se obtienen 290 mg de 4-nitro-quinolein-5 , 8 -diona bajo la forma de polvo anaran j ado . • Rendimiento: 83%. • Punto de fusión: 180°C. • 1H RMN (CDC13) : 7.10 (d, 1H, J = 10.4 Hz); 7.23 (d, 1H, J = 10.4 Hz) ; 7.64 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; 9.24 (d, 1H, J = 5.6 Hz) . • 13C RMN {DMSO-d£) : 118.49; 120.00; 137.39; 139.26; 148.83; 152.83; 156.38; 181.07; 182.04.
3) Síntesis de la 6-nitro-4- (2-trif luoroacetamidof enil) pirido [3, 2-g] quinóle i -5, 10-diona (CRL 8267)
1.5 g (7.35 mmoles) de 4-nitro-quinolein-5, 8-díona, 4.2 g (14.7 mmoles) de 4- (2-trifluoroacetamidofenil) -1-dimetilamino-l-aza-1, 3-butadieno y 7.5 mL de anhídrido acético en 100 mL de CH3CN se ponen a reflujo durante 18 horas. Después de la evaporación del disolvente en el rotavapor y purificación por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2Cl2/MeOH 95:5), se obtienen 0.8 g de aducto. Este último compuesto se pone en solución en 30 mL de tolueno, se agrega 2.5 g de Pd/C (10%) y se pone a reflujo 5 horas. Después de la filtración y lavado del residuo, el filtrado se concentra en el rotavapor por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar 0.4 g del compuesto bajo la forma de un polvo beige. • Rendimiento: 13%. • Punto de fusión: 158°C. • XH RMN (CDC13) : 7.34 (d, 1H, J = 7.2 Hz) ; 7.45 (d, 1H, J = 7.2 Hz) ; 7.54 ( , 2H) ; 7.69 (d, 1H, J = 4.4 Hz) ; 7.77 (d, ÍH, J = 4.4 Hz) ; 8.04 (s, 1H) ; 9.18 (d, 1H, J = 4.4 Hz) ; 9.32 (d, 1H, J = 4.4 Hz) . • 13C RMN (CDCI3) : 115.41 (q, J = 287 Hz) ; 120.85; 122.58; 126.51; 128.16; 129.25; 129.33; 130.39; 130.64; 131.42; 134.24; 148.11; 148.18; 149.11; 154.51; 155.21 (q, 37 Hz) ; 155.77; 157.13; 177.79; 180.54.
EJEMPLO : 4- (2-trifluoroacetamidofenil) pirido[3,2-g]quinolein-5,10- dicna (CRL 8277)
1 g (6.3 mmoles) de quinolein-5, 8-diona, 3.59 g
(12.6 mmoles) de 4- (2-trifluoroacetamidofenil ) -1-dimetilamino-l-aza-1, 3-butadieno y 7.5 mL de anhídrido acético en 175 mL de CH3CN se ponen a reflujo durante 24 horas. Después de la evaporación del disolvente en el rotavapor y purificación por filtración sobre sílice
(CH2Cl2/MeOH 95:5), se obtiene el aducto. Este último compuesto se pone en solución en 150 mL de tolueno, 6.2 g de Pd/C (10%) se agregan y el medio de reacción se pone a reflujo durante 12 horas. Después de la filtración y lavado del residuo por MeOH después por CHC13, el filtrado se concentra en el rotavapor después se purifica por cromatografía instantánea sobre columna de sílice
(CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar 0.125 g de compuesto CRL 8277 bajo la forma de un polvo amarillo. • Rendimiento: 5%. • Punto de fusión: 205°C. • XH RMN (CDC13) : 7.20 (dd, 1H, J = 8 y 1.2 Hz); 7.46 (ddd, 1H, J = 8 y 8 y 1.2 Hz) ; 7.58 (d, 1H, J = 4.4 Hz) ; 7.59 (ddd, 1H, J = 8 y 8 y 1.2 Hz); 7.74 (m, 3H) ; 8.42 (dd, 1H, J = 8 y 1.6 Hz); 9.14 (dd, 1H, 4.4 y 1.6 Hz);
9.16 (d, 1H, J = 4.4 Hz) . • 13C RMN (CDC13) : 115.46 (q, J = 291 Hz); 125.26; 127.45; 127.94; 128.54; 129.01; 129.99; 130.49; 131.15; 131.50; 133.90; 135.57; 147.84; 147.99; 149.68; 154.93; 155.39 (q, J = 40 Hz); 155.86; 179.66; 183.19.
EJEMPLO 5: 6-metoxi-4- ( 2-trifluoroacetamidofenil ) pirido[3,2-g] quinolein-5, 10-diona (CRL 8275)
3.5 g (16 mmoles) de 4-metoxi-quinolein-5, 8-diona, 7 g (24 mmoles) de 4- (2-trifluoroacetamidofenil-1-dimet ilamino-l-aza-1, 3-butadieno y 15 mL de anhídrido acético en 200 mL de CH3CN se ponen a reflujo durante 18 horas. Después de la evaporación del disolvente en el rotavapor y purificación por filtración sobre sílice (CH;Cl2/MeOH 99.5:0.5), se obtienen 3 g de aducto. Este último compuesto se pone en solución en 150 mL de tolueno, 6 g de Pd/C (10%) se agregan y el medio de reacción se pone a reflujo una noche. Después de la filtración y lavado del residuo por MeOH después por CHCI3, el filtrado se concentra en el rotavapor después se purifica por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar 0.6 g del compuesto bajo la forma de 'un polvo verde pálido.
• Rendimiento: 9%. • Punto de fusión: 158°C. • H RMN (CDCI3) : 4.04 (s, 3H) ; 7.22 (d, 1H, J = 6 Hz); 7.24 (dd, 1H, J = 1.6 y 7.6 Hz); 7.46 (dd, 1H, J = 7.6 y 7.2 Hz); 7.56 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 7.60 (dd, 1H, J = 7.6 y 7.2 Hz); 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.97 (s, 1H) ; 8.95 (d, 1H, J = 6 Hz); 9.13 (d, 1H, J = 5.2 Hz). • 13C RMN (CDCI3) : 65.84; 111.53; 115.34 (q, J = 305 Hz) ; 120.60; 125.44; 127.82; 129.09; 129.46; 129.80; 131.28; 131.70; 133.83; 147.15; 148.22; 150.08; 154.29; 155.09 (q, 42 Hz) ; 156.07; 165.95; 180.26; 183.00.
EJEMPLO 6: 6- (dimetilamino) -4- ( 2-trifluoroacetamidofenil) pi ido [3,2-g] quinolein-5, 10-diona (CRL 8426)
A una solución del compuesto clorado CRL 8250 (0.5 g; 1.15 mmoles) en agua (12 mL) y de THF (25 mL), se agrega sucesivamente (0.37 g; 4.6 mmoles) de clorhidrato de dimetilamina y (0.18 g; 4.6 mmoles) de NaOH. El medio de reacción se calienta a 60°C durante 3 horas. Después de la concentración en el rotavapor, el crudo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2Cl2/MeOH, 98:2) para dar sucesivamente 40 mg del compuesto CRL 8427 y 70 mg del compuesto CRL 8426. El compuesto CRL 8426 se obtiene bajo la forma de polvo anaranjado y se caracteriza por: • Rendimiento: 14%. • Punto de fusión: 150°C. • IR (KBr) : 3175; 1724; 1701; 1654 cm"1. • MS: m/z 440 (100); 353 (15); 69 (84) . • 1H RMN (CDC13) : 2.75 (s, 6H) ; 6.94 (d, 1H, J = 6 Hz); 7.07 (dd, 1H, J = 7.7 y 1.5 Hz) ; 7.32 (ddd, 1H, J = 7.7, 7.7 y 0.7 Hz); 7.49 (d, 1H, J = 5 Hz); 7.55 (ddd, 1H, J = 7.7 y 7.7 y 1.7 Hz); 7.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 8.29 (s ancho, 1H) ; 8.55 (d, 1H, J = 6 Hz); 9.05 (d, 1H, J = 5 Hz) . • 13C RMN (CDCI3) : 43.21; 112.58; 115.58 (q, J = 287 Hz); 119.13; 125.29; 126.72; 129.03; 129.60; 130.30; 131.13; 132.77; 133.28; 146.18; 147.82; 149.71; 151.05; 153.28; 154.76; 155.76 (q, J = 37 Hz); 180.48; 183.96.
EJEMPLO 7 : 6- ( a cetañido ) -4- (2-trifluoroacetamidofenil) pirido [3,2-g] quinoiein-5, 10-diona (CRL 8428) 1) Síntesis de la 4-azido-5, 8-dimetoxiquinoleina .
A una solución de 10 g (44.7 mmoles) de 4-cloro-5,8-dimetoxiquinoleina en una mezcla de DMF/H20 (160 mL/60 mL) se agrega 16.7 g de NaN3. El medio de reacción se calienta a 90°C durante 2 h 30. Después del enfriamiento, se hidroliza por 500 mL de una solución saturada de NH4C1 y se extrae en CHC13 (3 veces 150 mL) . Después del secado sobre MgS04, las fases orgánicas se concentran en el rotavapor después la DMF se elimina bajo vacío (2 mm de Hg) . Se obtiene 8.7 "g dé azida bajo forma de polvo marrón . • Rendimiento: 85%. • Punto de fusión: 106°C. • XH RMN (CDCI3) : 3.86 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 6.75 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 6.89 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.10 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 8.72 (d, 1H, J = 4.8 Hz). • 13C RMN (CDCI3) : 55.77; 56.50; 106.44; 107.49; 110.76; 114.20; 142.25; 145.45; 148.82; 148.96; 149.13.
2) Síntesis de la 4-amino-5, 8-dimetoxiquinoleina
A una solución de 8.7 g (37.8 mmoles) de 4-azido-5 , 8-dimetoxiquinoleina en una mezcla de THF/H 0 (110 mL/110 mL) , se agrega una vez 12 g (45.8 mmoles) de trifenilfosfina. El medio de reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas después se concentra en el rotavapor. Se acidifica por 200 mL de HCl ÍN y se extrae con éter (3 veces 500 mL) . La fase acuosa se alcaliniza luego por 250 mL de NaOH ÍN, y se extrae, de nuevo, en CHC13 (3 veces 250 mL) . Después del secado sobre MgS04 y la evaporación del disolvente en el rotavapor, se obtiene cuantitativamente la amina esperada bajo la forma de polvo marrón, se descompone antes de fundir . • XH RMN (CDC13) : 3.86 (s, 3H); 3.94 "( s , 3H); 5.93 (s ancho, 2H); 6.39 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 6.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.77 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 8.36 (d, 1H, J = 5.2 Hz) . • 13C RMN (CDCI3) : 55.77; 55.80; 102.22; 104.73; 106.32; 111.14; 142.45; 149.48; 149.55; 150.81; 152.09.
3) Síntesis de la 4 -acetamido-5 , 8-dimetoxiquinoleina
Una suspensión de 3 g (14.7 mmoles) de 4-amino-5,8-dimetoxiquinoleina y de 0.72 g (5.88 mmoles) de DMAP en 30 mL de anhídrido acético se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de concentración en el rotavapor, el medio de reacción se lava por 40 mL de una solución saturada de NaHCÜ3 después se extrae en CHCI3 (3 veces 50 mL) . Se seca sobre MgS04 y se evapora el disolvente después el anhídrido acético restante por arrastre azeotrópico con benceno. Se obtiene 2.7 g del derivado esperado bajo la forma de polvo amarillo. • Rendimiento: 74%.
• Punto de fusión: 152°C. • XH RMN (CDCI3) : 2.26 (s, 3H) ; 4.03 (s, 6H) ; 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ; 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ; 8.62 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 8.78 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 10.86 (s ancho, 1H) . • 13C RMN (CDCI3) : 14.15; 44.29; 44.91; 93.65; 94.89; 98.22; 99.96; 129.73; 131.69; 137.16; 138.35; 138.57; 157.42.
Síntesis de la 4 -acetamidoquinolein-5 , 8-diona
A una solución de 5 g (20.3 mmoles) de 4-acetamido-5, 8-dimetoxiquinoleina en una mezcla de CH2CN/H20 (50 mL/50 L) , se agrega a 0°C, 22 g (40.1 mmoles) de nitrato de cerio amonio. Ei medio de reacción se mantiene bajo agitación durante 1 h 45, después se alcaliniza por 500 mL de una solución saturada de NaHC03. Se agrega 200 mL de H20 y se extrae cen CHCI3 (3 veces 500 ml ) . Después del secado sobre MgSC; y evaporación del disolvente se obtiene 3.4 g del producto esperado bajo forma de polvo amarillo-marrón que se utiliza rápidamente para la etapa siguiente ya que el producto es inestable. • Rendimiento: 7~%. • 1H RMN (CDCI3) : 2.28 (s, 3H) ; 6.97 (d, 1H, J = 10.4 Hz) ; 7.08 (d, 1H, J = 10.4 Hz); 8.83 (d, 1H, J = 5.6 Hz);
8.88 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 11.75 (s ancho 1H) . • 13C RMN (CDC13) : 26.00; 114.40; 117.75; 138.41; 139.31; 147.34; 148.60; 155.73; 170.53; 182.96; 189.75.
) Síntesis de la 6- ( acetamido ) -4 - ( 2-trifluoroacetamidofenil ) pirido [3, 2-g] quinolein-5, 10-dioná (CRL 8248)
A una solución de 4 -acetamidoquinolein-5 , 8-diona (3.4 g, 15.7 mmoles) en 270 mL de acetonitrilo, se agregan sucesivamente 5 g (17.5 mmoles) de 4-(2-trifluoroacetamidofenil ) -1-dimetilamino-l-aza-l , 3-butadieno, 6 mL de anhídrido acético y 4.4 g de Pd/C (10%) . El medio de reacción se pone a reflujo durante 15 horas bajo nitrógeno. Después de la evaporación del disolvente en el rotavapor, el crudo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CHC13 después CHCl3/MeOH 98:2) para dar un polvo que después se lava con éter en caliente. Se obtienen 80 mg de CRL 8248 bajo forma de polvo marrón. Rendimiento: 1%. Punto de fusión: >260°C. IR (CHCI3) : 3410; 3277; 1719; 1707; 1702. MS: m/z 454(9); 412(7); 343(100); 300(17) . H RMN (CDCI3) : 2.23 (s, 3H); 7.25 (dd, 1H, J = 7.7 y 1.5 Hz) ; 7.48 (ddd, 1H, J = 7.3, 7.7 y 1.1 Hz) ; 7.53 (dd, 1H, J = 4.8 Hz) ; 7.60 (ddd, 1H, J = 7.7, 7.3 y 1.5 Hz) ; 7.78 (d, 1H, J = 7.3 Hz) ; 7.93 (s ancho, 1H) ; 8.86 (d, 1H, J = 5.7 Hz) ; 8.93 (d, 1H, J = 5.7 Hz) ; 9.08 (d, 1H, J = 4.8 Hz) . • 13C RMN (C"DC13) : 25.20; 115.63 (q, J = 288 Hz) ; 115.93; 116.66; 126.61; 127.86; 128.75; 129.11; 129.28; 131.31; 131.62; 134.87; 146.17; 146.82; 148.33; 149.60; 154.30; 154.82; 154.94 (q, J = 36 Hz) ; 170.13; 179.34; 186.80.
EJEMPLO 8: 8-hidroxi-4- (2-trifluoroacetamidofenil) pirido [3, 2-g] quinolein-5, 10-diona (CRL 8429)
A una solución de 5 , 8-dioxocarboestirilo (1.04 g, 5.9 mmoles) en 500 mL de acetonitrilo, se agregan sucesivamente 1.9 g (6.5 mmoles) de 4-(2-trifluoroacetamidofenil , -1-dimetilamino-l-aza-l , 3-butadieno, 2.2 mL de anhídrido acético y 1.6 g de Pd/C (10%) . El medio de reacción se pone a reflujo durante 15 horas bajo nitrógeno. Después de la evaporación del disolvente en el rotavapor, el crudo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2C12 después CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar 400 mg de un polvo amarillo del compuesto CRL 8249 (o de su tautómero oxo en posición 8 ) . Rendimiento: 16%. Punto de fusión: >260°C. IR (CHC13) : 1664, 1685, 1735, 3334, 3401 cm"1. MS: m/z 413(33); 344(17); 301(100); 177(44). XH RMN (CDCI3) : 6.90 (dd, 1H, J = 9.9 Hz); 7.19 (dd, 1H, J = 7.8 y 1.5 Hz); 7.47 (ddd, 1H, J = 7.8, 7.8 y 1.1 Hz); 7.60 (m, 2H); 7.68 (m, 2H); 7.93 (d, 1H, J = 9.9 Hz); 9.09 (d, 1H, J = 4.8 Hz). • 13C RMN (CDCI3) : 115.56 (q, J = 288 Hz) ; 126.34; 126.90; 127.08; 128.69; 129.12; 130.89; 134.61; 135.63; 146.85; 148.02; 150.56; 151.70; 152.83; 154.92; 155.57 (q, J = 38 Hz) ; 161.92; 169.63; 179.50; 181.13.
EJEMPLO 9: 8-metoxi-4- (2-trifluoroacetamidofenil) pirido [3, 2-g] quinolein-5, 10-diona (CRL 8455)
A 400 mg (0.97 mmoles) del compuesto CRL 8429 anterior en 100 mL de CHC13, se agregan 2 mL (31.8 mmoles) de yoduro de metilo y 500 mg (1.8 mmoles) de Ag2C03. La mezcla se mantiene bajo agitación al abrigo de la luz y a temperatura ambiente durante 60 horas. Después de la evaporación del disolvente, el crudo obtenido se purifica por cromatografía instantánea (CH2C12) para dar 52 mg del compuesto CRL 8455 bajo la forma de polvo amarillo . • Rendimiento: 11%. • Punto de fusión: >260°C. • IR (CHC13) : 1602, 1669, 1701, 1737, "3404 cm"1. • MS: m/z 427(17); 426(30); 357(14); 315(74); 314 (100); 286(7); 177(23) . • tH RMN (CDCI3) : 4.19 (s, 3H); 7.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.20 (dd, 1H, J = 7.3 y 1.1 Hz); 7.44 (dd, 1H, J = 8.1 y 7.0 Hz); 7.53 (d, 1H, J = 5.0 Hz); 7.57 (ddd, 1H, J = 7.3, 7.0 y 1.1 Hz); 7.74 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.93 (s ancho, 1H) ; 8.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 9.09 (d, 1H, J = 5.0 Hz) . • I3C RMN (CDCI3) : 55.06; 115.02; 115.56 (q, J = 276 Hz); 117.80; 125.22; 125.68; 127.80; 128.95; 129.76; 130.94; 131.58; 134.23; 137.53; 147.47; 147.55; 149.65; 154.30; 155.41 (q, J = 38 Hz); 167.73; 179.60; 182.71.
EJEMPLO 10: 4- (2-trifluoroacetamidofenil) -5, 10-dioxo-pirido [3, 2-g] quinolein-7-carboxilato de etilo (CRL 8454) 1) Síntesis de la 5, 8-dioxo-quinolein-3-carboxilato de etilo A una solución de 1 g (3.83 mmoles) de 5,8-dimetoxiquinolein-3-carboxilato de etilo en una mezcla
CH3CN/H20 (45 mL/23 mL), se agrega a temperatura ambiente, 7.4 g de nitrato de cerio amonio. El medio de reacción se mantiene bajo agitación durante 1 hora después "el acetonitrilo se evapora. El medio se alcaliniza por adición de 17 mL de una solución saturada de NaHC03. Se agrega 60 mL de H20 después se extrae en
CH2C12 (3 veces 100 mL) . Después del secado sobre MgS04 y evaporación del disolvente, se obtiene 0.8 g de 5,8-dioxo-quinolein-3-carboxilato de etilo. • Rendimiento: 91%. • Punto de fusión: 124°C. • XH RMN (CDCI3) : 1.45 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 4.49 (q, 2H, J = 7.3 Hz); 7.13 (d, 1H, J = 10.4 Hz); 7.22 (d, 1H,
J = 10.4 Hz); 8.99 (d, 1H, J = 2.2 Hz); 9.58 (d, 1H, J = 2.2 Hz) . • 13C RMN (CDCI3) : 14.22; 62.48; 128.62; 129.86; 135.98; 138.29; 139.33; 149.14; 155.17; 163.44; 182.40; 183.63.
2) Síntesis de la -( 2-trifluoroacetamidofenil ) -5 , 10-dioxo-pirido [ 3 , 2-g } quinoleín-7-carboxilato de etilo (CRL 8454) A una solución de 5 , 8-dioxo-quinolein-3-carboxilato de etilo (0.45 g, 1.94 mmoles) en 50 mL de acetonitrilo, se agregan sucesivamente 0.61 g (2.14 mmoles) de 4-(2-trifluoroacetamidofenil ) -1-dimetilamino-l-aza-l , 3-butadieno, después 1.4 mL de anhídrido acético. El medio de reacción se pone a reflujo durante 24 'horas bajo nitrógeno. Después de la evaporación del disolvente en el rotavapor, el crudo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2C12 después CH2Cl2/Me0H, 98:2) para eliminar los productos de inicio que no hayan reaccionado. Después de la concentración de las otras fracciones obtenidas, se agregan 20 mL de cloroformo y 630 mg de Mn02. Se deja bajo agitación durante 3 horas y se hace una segunda filtración sobre sílice (CH2C12) para obtener el compuesto CRL 8454 bajo forma de un polvo marrón (27 mg ) . • Rendimiento: 3%. • Punto de fusión: 124°C. • IR (CHC13) : 1681, 1709, 1730, 3401 "cm"1. • MS: m/z 469(17); 468(6); 357(100); 356(81); 329(17) ; 328 (6) . • XH RMN (CDCI3): 1.42 (t, 3H, J = 7 Hz); 4.45 (q, 2H, J = 7 Hz) ; 7.22 (dd, 1H, J = 7.7 y 1.5 Hz); 7.47 (ddd, 1H, J = 7.7, 7.7 y 0.8 Hz); 7.61 (ddd, 1H, J = 7.7, 7.7 y 1.5 Hz); 7.63 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 7.68 (s ancho, 1H) ; 7.74 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 9.00 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 9.20 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 9.65 (d, 1H, J = 1.9 Hz) . • 1 C RMN (CDC13) : 14.11; 62.56; 115.46 (q, J = 287 Hz); 125.73; 127.50; 127.99; 129.01; 129.97(2); 130.23 131.27; 131.43; 134.16; 136.91(2); 148.32; 149.53 154.88; 15_5.57 (q, J = 38 "Hz); 155.76; 163.11; 179.05 182.10.
EJEMPLO 11: 6-cloro-4- (2-nitrofenil) pirido [3, 2-g] quinolein-5, 10-disna (CRL 8296)
Este compuesto se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito por Kitahara et a l . , Tetrahedron 1998, 54, 8421-8432.
EJEMPLO 12: 6-metoxi- 4- (2-nitrofenil)pirido[3,2-g]quinolein-5,10-diona (CRL 8243)
Este compuesto se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito por Kitahara et a l . , Tetrahedron, 1998, 54, 8421-8432.
EJEMPLO 13 6-amino-4- (2-nitrofenil)pirido[3,2-g]quinolein-5, 10-diona (CRL 8300)
Este compuesto se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito por Kitahara et a l . , Tetrahedron, 1998, 54, 8421-8432.
EJEMPLO 14 8-hidroxi-4- (2-nitrofenil) pirido [3, 2-g] quinolein-5, 10-diona (CRL 8456)
A una solución de 5 , 8-dioxocarboestirilo (1.5 g, 8.56 mmoles) en 300 mL de acetonitrilo, se agregan sucesivamente 2.06 g (9.42 mmoles) de 4- ( 2-nitrofenil) -1-dimetilamino-l-aza-1 , 3-butadieno y 8.2 mL de anhídrido acético. El medio de reacción se pone a reflujo durante 85 horas bajo nitrógeno. Después de la evaporación del disolvente en el rotavapor, el crudo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2C12 después CH2Cl2/MeOH, 99:1) para obtener 205 mg de un polvo amarillo de compuesto CRL 8456 (o de su tautómero oxo en posición 8) . • Rendimiento: 7%. • Punto de fusión: >260°C.
• IR (CHCI3) : 1666, 1687 cm"1. • MS: m/z 301 (100; M-N02); 273(21); 261(25) . • XH RMN (DMS0-d6) : 6.71 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 7.35 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 7.70 (d, 1H, J = 5.0 Hz); 7.74 (ddd, 1H, J = 7.7; 6.6 y 0.9 Hz); 7.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 7.85 (ddd, 1H, J = 7.7; 6.6 y 0.9 Hz); 8.29" (d 1H, J = 7.7 Hz); 9.06 (d, 1H, J = 5.0 Hz) . • 13C RMN (DMSO-d6) : 114.02; 114.46; 122.55; 124.12; 125.79; 129.12; 129.82; 130.23; 134.13; 135.53; 146.44; 147.80; 148.05; 153.20; 165.33; 175.50; 180.30 (1C no observado) .
EJEMPLO 15: 8-metoxi-4- (2-nitrofenil)pirido[3,2-g]quinolein-5,10-diona (CRL 8457)
A 100 mg (0.288 mmoles) del compuesto CRL 8456 anterior en 75 mL de CHC13, se agregan 1.2 mL (19.27 mmoles) de yoduro de metilo y 158 mg (1.8 mmoles) de Ag2C03. La mezcla se mantiene bajo agitación al abrigo de la luz a 50°C durante 48 horas. Después de la evaporación del disolvente, el crudo obtenido se purifica por cromatografía instantánea (CH2C12) para dar 56 mg del compuesto CRL 8457 bajo la forma de polvo amarillo. • Rendimiento: 54%.
• Punto de fusión: >260°C. • IR (CHC13) : 1670, 1701 cm"1. • MS: m/z 361(2) ; 315(42) ; 314 (100) ; 286(32) ; 257 (7) ; 188 (15) . • ?R RMN (CDCI3) : 4.21 (s, 3H) ; 7.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz) ; 7.27" (dd, 1H, J = 7.5 y 1.5 Hz) ; 7.45 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 7.69 (ddd, 1H, J = 1.5; 8.2 y 7.5 Hz) ; 7.77 (ddd, 1H, J = 7.5; 8.2 y 1.1 Hz) ; 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ; 8.34 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.1 Hz) ; 9.14 (d, 1H, J = 4.8 Hz) . • 13C RMN (CDCI3) : 55.00; 117.62; 124.77; 125.53 126.64; 128.51; 129.40; 129.85; 133.93; 135.05; 137.64 146.82; 147.68; 149.25; 149.43; 154.24; 167.63; 179.85 182.07.
EJEMPLO 16 4- (2-nitrofenil) -5, 10-dioxo-pirido [3, 2-g] quinolein 7-carboxilato de etilo (CRL 8453)
A una solución de 5 , 8-dioxo-quinolein-3-carboxilato de etilo (0.3 g, 1.29 mmoles) en 50 mL de acetonitrilo, se agregan sucesivamente 0.33 g (1.47 mmoles) de 4-(2-nitrofenil ) -1-dimetilamino-l-aza-1 , 3-butadieno y 1.4 mL de anhídrido acético. El medio de reacción se pone a reflujo durante 64 horas bajo nitrógeno. Después de la evaporación del disolvente en el rotavapor, el crudo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2C12 después CH2Cl2/MeOH, 98:2) para obtener el compuesto CRL 8453 bajo forma de un polvo marrón (53 mg) .
Rendimiento: 10%. Punto de fusión: el producto se descompone. IR (CHC13) : 1680, 1706, 1728 cm"1. MS: m/z 357(100); 356(85); 329(17); 328(8). XH RMN (CDCI3) : 1.41 (t, 3H, J = 7 Hz); 4.44 (q, 2H, J = 7 Hz); 7.28 (dd, 1H, J = 7.7 y 1.5 Hz); 7.54 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 7.72 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz); 7.80 (ddd, 1H, J = 7.7, 8.0 y 1.5 Hz); 8.37 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz); 8.97 (d, 1H, J = 2 Hz); 9.21 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 9.65 (d, 1H, J = 2 Hz) . • 13C RMN (CDCI3) : 14.19; 62.49; 124.91; 127.08 128.93; 129.74; 129.78; 129.82; 130.23; 134.13; 134.45 137.05; 146.80; 149.40; 149.85; 149.88; 155.11; 155.99 163.26; 179.28; 181.96.
EJEMPLO 17 12-cloro-benzo [¿>] pirido [4, 3, 2- e] [1, 7] fenantrolin-8-ona (CRL 8242)
Una suspensión de 100 mg (0.274 mmol) del compuesto del ejemplo 11 y de 200 mg (10 equivalentes) de zinc en polvo en 3 mL de ácido acético glacial, se agita a temperatura ambiente durante 2 h 30. El medio de reacción se vierte en 50 mL de una solución saturada de NaHC03 adicionada de 4 g de CAN; la mezcla se mantiene bajo agitación durante 5 min después se extrae en CHC13 (3 veces 50 mL) . D'espués del secado de' las fases orgánicas sobre MgS04 y evaporación del disolvente en el rotavapor, el residuo obtenido se cromatografía sobre columna de sílice (CH2Cl2/MeOH 97:3) para dar 83 mg del compuesto bajo forma de cristales amarillos. • Rendimiento: 95%. • Punto de fusión: >260°C. • 1H RMN (CDC1 ) : 7.77 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 7.80 (dd, 1H, J = 8 y 8 Hz); 7.89 (dd, 1H, J = 8 y 8 Hz); 8.25 (d, 1H, J = 8 Hz); 8.51 (d, 1H, J = 8 Hz); 8.61 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 8.84 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 9.28 (d, 1H, J = 5.6 Hz) . • 13C RMN (CDCI3) : 118.06; 120.19; 129.79; 122.65; 129.42; 129.95; 131.66; 131.77; 132.01; 137.88; 144.71; 145X8; 147.01; 149.77; 150.27; 151.22; 176.83; 179.88.
EJEMPLO 18: 12-nitro-benzo [ b] pirido [4, 3, 2- e] [1, 7] fenantrolin-8-ona
(CRL 8273) 365 mg (0.826 mmol) del compuesto del ejemplo 3 y 2 mL de ácido trifluoroacético en 20 mL de CH2C12 se ponen a reflujo durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente en el rotavapor, el residuo se recoge en 20 mL de NaOH ÍN y 20 mL de CHC13 y el medio de reacción se deja bajo agitación una noche. La fase orgánica se recupera y la fase acuosa se extrae en CHC13 (5 veces 20 mL) . Después del secado de las fases orgánicas sobre MgS04 y evaporación del disolvente en el rotavapor, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre columna de sílice injertada RP8 (MeOH/H20 60:40) para dar 135 mg del compuesto bajo forma de cristales amarillo-anaranjado pálido. • Rendimiento: 50%. • Punto de fusión: >260°C. • XH RMN (CDC13) : 7.26 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 7.87 (ddd, 1H, J = 8.4 y 8.4 y 1.2 Hz); 7.97 (ddd, 1H, J = 8.4 y 8.4 y 1.2 Hz); 8.23 (dd, 1H, J = 8.4 y 1.2 Hz); 8.64 (dd, 1H, J = 8.4 y 1.2 Hz); 8.67 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 8.79 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 9.39 (d, 1H, J = 5.6 Hz). • 13C RMN (CDCI3) : 116.47; 116.96; 117.65; 119.76; 121.70; 123.32; 129.31; 129.63; 132.56; 137.88; 142.46; 147.52; 148.85; 151.53; 152.11; 153.68; 167.23; 180.33.
EJEMPLO 19: Benzo [i)]pirido [4, 3, 2 - de] [1, 7] fenantrolin-8-ona (CRL 8299)
mg (0.0756 mmol) del compuesto del ejemplo 4 adicionados de 1 mL de ácido trifluoroacético en 2 mL de CH2C12 se ponen a reflujo durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente en el rotavapor, el residuo se recoge en 2 mL de NaOH ÍN y 2 mL de CHC13 y la mezcla se deja bajo agitación una noche. Después de la recuperación de la fase orgánica, la fase acuosa se extrae en CHC13 (5 veces 10 mL) . Después del secado de las fases orgánicas sobre MgS04 y evaporación del disolvente en el rotavapor, 17 mg del compuesto se obtienen bajo la forma de cristales de color amarillo. • Rendimiento: 80%. • Punto de fusión: >260°C. • 1H RMN (CDCI3) : 7.94 (dd, 1H, J = .4 y 8 Hz ) ; 7.97 (dd, 1H, J = 8.2 y 8.2 Hz); 8.10 (dd, 1H, J = 8.2 y 8.2 Hz) ; 8.48 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 8.76 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 8.80 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 9.23 (dd, 1H, J = 1.6 y 4.4 Hz) ; 9.49 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 9.50 (dd, 1H, J = 1.6 y 8 Hz) . • 13C RMN (CDCI3) : 118.06; 119.82; 121.88; 123.02; 128.07; 129.33; 131.44; 131.98; 132.98; 134.17; 138.08; 145.62; 147.27; 147.50; 147.76; 150.46; 153.18; 180.94.
EJEMPLO 20: 12-metoxi-benzo [j ]pirido[4,3,2-de] [l,7]fenantrolin-8-ona (CRL 8276)
Este compuesto se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito por Kitahara et a l . , Tetrahedron, 1998, 54, 8421-8432.
EJEMPLO 21: Trifluoroacetato de 12-bromc-benzo [ b] pirido [ 4 , 3 , 2-de] [1, 7] fenantrolin-8-ona (CRL 8259)
200 mg (0.42 mmol) del compuesto del ejemplo 2 adicionados de 3 gotas de ácido trifluoroacético en 50 mL de CH2C12 se ponen a reflujo durante 30 min. Después de la evaporación del disolvente en el rotavapor, el residuo se purifica por cromatografía instantánea de sílice injertada RP8 (MeOH/H20 50:50) para dar 130 mg del compuesto CRL 8259 bajo la forma de cristales de color anaranjado. • Rendimiento: 65%. • 1ti RMN (DMSO-d6) : 6.66 (m, 1H); 7.35 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 7.43 (m, 2H ) ; 7.51 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.54 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 7.97 (m, 1H); 8.99 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 10.9 (s, 1H) .
• 13C (DMSO-d6) : 115.66 (q, J = 287.1 Hz) ; 118.30; 124.28; 126.48; 127.36; 128.53; 128.71; 129.31; 131.38; 131.49; 135.91; 147.11; 147.40; 152.83; 154.88 (q, J = 36.6 Hz) ; 178.87 (4C no se observan) .
EJEMPLO 22: Trifluoroacetato de 12-nitro-benzo [b] pirido [ 4 , 3 , 2-de] [1, 7] fenantrolin-8-ona (CRL 8258)
150 mg (0.34 mmol) del compuesto del ejemplo 3 adicionados de 8 gotas de ácido trifluoroacético se ponen en solución en 10 mL de CH2CI2 y la mezcla se pone a reflujo durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente en el rotavapor, el residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea de sílice injertada RP8 (MeOH/H20 60:40) para dar 123 mg del compuesto CRL 8258 bajo la forma de cristales amarillo-anaranjado oscuro. • Rendimiento: 82%. • Punto de fusión: >260°C. • 1H RMN (DMSO-d6) : 6.65 (m, 1H) ; 7.47 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.20 ( , 2H); 7.54 (d, 1H, J = 8 Hz); 7.57 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 8.00 (m, 1H) ; 9.02 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 10.90
(s, 1H) . • 13C RMN (DMSO-d6) : 115.66 (q, J = 287 Hz) ; 118.27;
122.18; 122.24; 126.48; 127.36; 128.53; 128.71; 129.31; 131.40; 131.47; 135.91; 147.13; 147.38; 152.85; 154.88 (q, J = 36.6 Hz); 178.85; (3C no se observan) .
EJEMPLO 23 12-dimet ilamino-benzo [b]pirido[4,'3,2-de] [l,7]fenahtrolin-8-ona (CRL 8427)
40 mg de CRL 8427 se han obtenido bajo la forma de polvo rojo de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 6. • Rendimiento: 11%. • Punto de fusión: 238°C. • IR (KBr) : 1690 cm"1. • MS: m/z 326(44); 311(100); 254(14) . • XH RMN (CDC13) : 3.10 (s, 6H); 7.10 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 7.73 (dd, 1H, J = 6.8 y 6.8 Hz); 7.87 (dd, 1H, J = 6.8 y 6.8 Hz); 8.22 (d, 1H, J = 6.8 Hz); 8.54 (m, 2H); 8.59 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 9.26 (d, 1H, J = 5.2 Hz) . • 13C RMN (CDCI3) : 44.07; 113.72; 117.93; 119.68; 120.41; 122/89; 128.44; 130.47; 131.74; 137.82; 145.29; 146.53; 149.38; 150.06; 150.32; 151.18; 156.85; 181.72 (1C no observado) .
EJEMPLO 24: 10-hidroxi-benzo [b]pirido[4,3,2-de] [l,7]fenantrolin-8-ona (CRL 8432)
A 180 mg (0.44 mmol) del compuesto CRL 8429 (ejemplo 8) anterior en 70 mL de CHC13, se agrega 22 mL de NaOH ÍN. El medio de reacción se mantiene bajo agitación una noche. Después de la neutralización por ácido acético, se recupera la fase orgánica y se extrae la fase acuosa por una mezcla de CHCl3/MeOH 95:5 (3 veces 50 mL) . Después del secado sobre MgS04 y concentración en el rotavapor, se obtiene 110 mg de un polvo violeta del compuesto CRL 8432 (o de su tautómero oxo en posición 10) . • Rendimiento: 85%. • Punto de fusión: >260°C. • IR (KBr) : 1664, 1608 cm"1. • MS: m/z 299(100); 298(66); 271(17); 270(13); 243(39); 242(29) . • H RMN (DMS0-d6) : 6.91 (d, 1H, J = 9.2 Hz); 7.84 (d, 1H, J = 7.8 y 8.8 Hz); 7.97 (dd, 1H, J = 7.8 y 7.8
Hz); 8.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 8.71 (d, 1H, J = 9.2 Hz); 8.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 9.04 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 9.27 (d, 1H, J = 5.5 Hz) .
EJEMPLO 25 10-metoxi -benzo [b]pirido[4,3,2-de] [1, 7] fenantrolin-8-ona (CRL 8452)
Una mezcla del compuesto CRL 8457 (ejemplo 15 - 52 mg, 0.14 mmoles) y de Pd/C (10%, 50 mg) en 30 mL de metanol se ponen a hidrogenar a presión atmosférica. El medio de reacción se mantiene bajo atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos. Después de la evaporación del disolvente, el crudo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2C12) para dar el compuesto CRL bajo la forma de polvo amarillo (10 mg) .
• Rendimiento: 22%. • Punto de fusión: >260°C. • IR (CDC13) : 1684 cm"1. • MS: m/z 313(35); 312(100); 283(52); 282(98); 25 (22) . • XH RMN (CDCI3) : 4.22 (s, 3H); 7.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.75 (ddd, 1H, J = 8.1; 8.1 y 1.1 Hz); 7.88 (ddd, 1H, J = 8.1; 8.1 y 1.1 Hz); 8.24 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 8.54 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 8.58 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 9.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 9.29 (d, 1H, J = 5.5 Hz). • 13C RMN (CDCI3): 52.77; 116.70; 117.05; 118.95; 120.91; 122.27; 127.21; 128.08; 130.52; 131.12; 135.99; 1.37.19; 145.09; 145.48; 146.81; 147.38; 149.62; 165.29;
180.04
EJEMPLO 26: 8-oxo-benzo.[b]pirido[4,3-de] [l,7]fenantrolin-ll-carboxilato de etilo (CRL 8447)
Una mezcla del compuesto CRL 8453 (60 mg, 0.15 mmoles) y Pd/C (10%, 48 mg) en 10 mL de metanol se ponen a hidrogenar a presión atmosférica. El medio de reacción se mantiene bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente, el crudo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2Cl2/MeOH 98:2) para dar el compuesto CRL 8447 esperado, bajo la forma de polvo amarillo (33 mg) . • Rendimiento: 63%. • Punto de fusión: >260°C. • IR (CHC13) : 1693, 1726 cm"1. • MS: m/z 355 (100) . • XH RMN (CDCI3) : 1.53 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 4.57 (q, 2H, J = 7.3 Hz); 7.86 (ddd, 1H, J = 8.0, 8.0 y 1.1 Hz); 7.99 (ddd, 1H, J = 8.0, 8.4 y 1.1 Hz); 8.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 8.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 8.70 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 9.37 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 9.59 (d, 1H, J = 2.2 Hz); 9.90 (d, 1H, 2.2 Hz) . 13 C RMN (CDC13; 13.01 60.97 116.85; 118.69 120.56; 121.68; 128.30; 128.49; 130.31; 130.79; 131.29; 134.52; 136.82; 144.27; 145.31; 145.83; 148.13; 149.29; 151.91; 162.90; 178.99.
Los resultados de las pruebas farmacológicas, presentados anteriormente, ponen en evidencia las propiedades citotóxicas de los compuestos de fórmulas I y II, así como las dosis máximas toleradas.
1. Determinación de la dosis máxima tolerada (DMT) La evaluación de la dosis máxima tolerada se ha realizado en ratones B6D2Fl/Jico de edades de 4 a 6 semanas. Los compuestos se administraron por vía intraperitoneal en dosis crecientes en el intervalo de 2.5 a 160 mg/kg. El valor de la DMT (expresado en mg/kg) se determina a partir de la observación de la tasa de sobrevivencia de los animales sobre un período de 14 días después de una administración única del producto considerado. La evolución ponderal de los animales se sigue igualmente durante este período. Los resultados de la estimación de la dosis máxima tolerada (DMT) se agrupan en la tabla I siguiente:
TABLA I
2. Actividad citotóxica sobre líneas celulares tumorales
en cultivo.
La influencia de los compuestos de fórmulas I y II sobre las células neoplásicas se ha evaluado con la ayuda
-j_5 de la prueba colorimétrica MTT. El principio de la prueba MTT se basa sobre la reducción mitocondrial por las células vivientes metabólicamente activas del producto MTT (bromuro de 3- ( 4 , 5-dimetilt iazol-2-il ) -2 , 5 difenil tetrazolio) de color amarillo en un producto de color
azul, el formazan. La cantidad de formazan así obtenida es directamente proporcional a la cantidad de células vivientes presentes en el (o los) pozo(s) de cultivo.
Esta cantidad de formazan se mide por espectrofotometría . Las líneas celulares se mantienen en cultivo
monocapa a 37°C en cajas de cultivo cerradas con tapón que contienen medio de base MEM 25 MM HEPES (Medio Mínimo Esencial). Este medio, adaptado al crecimiento de una gama de células variadas diploides o primarias de mamíferos, después se adiciona: una cantidad de 5% de SVF (Suero de ternero fetal) descómplementado a 56°C durante 1 hora, 0.6 mg/ml de L-glutamina, 200 Ul/ml de penicilina, 200 mg/ml de estreptomicina, 0.1 mg/ml de gentamicina.
Las 12 líneas celulares cancerosas humanas utilizadas se han obtenido en comparación con Ameri can Type Cul t ure Coll ecti on (ATCC, Rockville, MD, USA) . Estas 12 líneas celulares son: U-373MG (código ATCC: HTB-17) y U-87MG (código ATCC: HTB-14) que son dos glioblasto as , S 1088 (código ATCC: HTB-12) que es un astrocitoma, A549 (código ATCC: CCL-185) y A-427 (código ATCC: HTB-53) que son dos cánceres del pulmón de no células pequeñas, HTC-15 (código ATCC: CCL-225) y LoVo (código ATCC: CCL-229) que son dos cánceres colo-rectales, T-47D (código ATCC: HTB-133) y MCF7 (código ATCC: HTB-22) que son dos cánceres de seno.
J82 (código ATCC: HTB-1) y T24 (código ATCC: HTB-4) que son dos cánceres de la vejiga, PC-3 (código ATCC: CRL-1435) que es un cáncer de la próstata .
En el plan experimental: 100 µl de una suspensión celular que contiene 20 000 a 50 000 (de acuerdo al tipo celular utilizado) células/ml del medio de cultivo se siembran en placas multi-pozos de 96 pozos de fondo plano y se ponen a incubar a 37°C, bajo atmósfera que comprende 5% de C02 y 70% de humedad. Al cabo de 24 horas de incubación, el medio de cultivo se reemplaza por 100 µl del medio fresco que contiene ya sea los diferentes compuestos a probar a concentraciones que varían de 10~5 a 10"10 M o ya sea el disolvente que haya servido para poner en solución los productos a probar (condición controlada) . Después de 72 horas de incubación en las condiciones anteriores, el medio de cultivo se reemplaza por 100 µl de una solución amarillenta de MTT disuelta a razón de 1 mg/ml en RPMI 1640. Las microplacas se vuelven a poner a incubar durante 3 horas a 37°C después se centrifugan durante 10 minutos a 400 g. La solución amarillenta de MTT se elimina y los cristales de formazan azul formados a nivel celular se disuelven en 100 µl de DMSO. Las microplacas después se ponen bajo agitación durante 5 minutos. La intensidad de la coloración azul resultante de la transformación del producto MTT amarillo en formazan azul por las células aún vivientes al término de la experiencia se cuantifica por espectrofotomet ría con la ayuda de un aparato de tipo DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM a las longitudes de onda de 570 nm y 630 nm, que corresponden respectivamente a las longitudes de onda de absorbancia máxima del formazan y al ruido de fondo. Un elemento de programación integrado al espectrofotómetro calcula los valores promedios de la densidad óptica así como los valores de la desviación estándar (Desv. Est.) y el error estándar sobre la media (ESM) . La actividad inhibidora del crecimiento celular de los compuestos de fórmula I y de fórmula II sobre las diferentes líneas celulares tumorales se ha comparado con la del producto natural la meridina (CRL 8348) . El conjunto de los compuestos de fórmula I y de fórmula II presentan una actividad inhibidora significativa de la proliferación celular de las 12 líneas tumorales humanas: U-87MG, U-373MG, SW 1088, T24, J32, HCT-15, LoVo, MCF7, T-47D, A549, A-427 y PC-3 con una concentración inhibidora 50 (Cl 50) que está comprendida entre 10"6 M y 10"i0 M, de acuerdo a los compuestos y las líneas tumorales probados. A manera de ejemplo, los valores de las concentraciones que enmarcan la CI50 obtenidas sobre las diferentes líneas celulares se dan en la tabla II: TABLA II
Se darán, en la tabla III, los resultados de los CI50 (en nM) promedios (calculados a partir de la actividad citotóxica sobre las 12 líneas tumorales estudiadas) y las relaciones DMT/CI50 (estas relaciones se calculan haciendo la relación de las DMT y de CI50 expresadas en números adimensionales ) .
TABLA III
*: la relación DMT/IC50 de los diferentes compuestos se ha estimado tomando como referencia una relación igual a 1 para la meridina.
Los compuestos descritos presentan, sobre los modelos de líneas celulares tumorales, Cl 50 (nM) inferiores o equivalentes a los compuestos naturales la (meridina o la cistodamina) . Sus dosis máximas toleradas son próximas de las de la meridina y la cistodamina. Cuando su CI50 está muy inferior a la de los productos naturales, las relaciones tolerancia/actividad citotóxica de los compuestos ejemplificados en la presente invención, entonces llegan a ser muy superiores al de la meridina y de la cistodamina como lo indica la tabla III. Estos compuestos de esta manera pueden utilizarse como medicamento ant i-^tumoral , por sus propiedades citotóxicas, a concentraciones tisulares más elevadas que las inducidas para la meridina y la cistodamina naturales. De esta manera se caracterizan por una mejor capacidad de manejo terapéutico. Gracias a sus propiedades citotóxicas, los compuestos de fórmulas I y II tal como los descritos o bajo forma de sales o solvatos farmacéuticos aceptables, pueden utilizarse como principios activos de medicamentos. Los compuestos de fórmulas I y II se administran en general en unidades de dosificación establecidas ya sea por m2 de superficie corporal, c por kg de peso. Estas unidades de dosificación se formulan de preferencia en composiciones farmacéuticas en las que el principio activo se mezcla con un (o varios) excipiente ( s ) farmacéutico (s ) . Los compuestos de fórmula I y II anteriores pueden utilizarse de acuerdo a la patología cancerosa del sujeto a tratar en dosis comprendidas entre 0.05 y 350 mg/m2 de superficie corporal, de preferencia en dosis de 0.5 a 50 mg/m2/día para un tratamiento curativo en su fase aguda en función del número de ciclos de tratamiento de cada cura. Para un tratamiento de mantenimiento, se utilizarán ventajosamente los compuestos de fórmulas I y II en dosis de 0.05 a 25 mg/m2/día, de preferencia en dosis de 0.1 a 1.5 mg/m /día de acuerdo al número de ciclos de tratamiento de la cura. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración por vía oral, intravenosa, los principios activos pueden administrarse bajo las formas unitarias de administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos adaptados a la terapéutica humana. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tal como los comprimidos, eventualmente divisibles o las cápsulas, los implantes y las formas de administración intravenosa. Para una administración parenteral (perfusión intravenosa a caudal constante), se utilizan suspensiones acuosas estériles, soluciones salinas isotónicas estériles o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo el propilenglicol o el polietilenglicol. Así, para preparar una solución acuosa inyectable por vía intravenosa y destinada a una perfusión realizada sobre 1 a 24 h, se puede utilizar un codisolvente : un alcohol tal como etanol, un glicol tal como el polietilenglicol o el propilenglicol y un tensioactivo hidrófilo tal como el Tween© 80. Cuando se prepara una composición sólida bajo forma de comprimidos, se puede agregar al principio activo, micronizado o no, un agente humectante tal como laurilsulfato de sodio y se mezcla todo con un vehículo farmacéutico tal como sílice, gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos. Se pueden envolver los comprimidos de sacarosa, de diversos polímeros o de otras materias apropiadas o aun tratarlos de manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de una manera continua una cantidad predeterminada de principio activo. Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el principio activo con un diluyente, tal como un glicol o un éster de glicerol e incorporando la mezcla obtenida en cápsulas suaves o duras. El principio activo puede formularse igualmente bajo forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos. El principio activo puede presentarse igualmente bajo forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo a-, ß- o ?-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina o metil-ß-ciclodextrina .
Los compuestos de fórmulas I y II serán utilizados en el tratamiento de la mayor parte de tumores sólidos a causa de sus actividades citotóxicas potentes, en particular para tratar los tumores cerebrales, los cánceres del pulmón, los tumores del ovario y de seno, los cánceres colo-rectales, los cánceres de la próstata y los tumores testiculares . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (7)
1. La composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula: caracterizada porque: i 3/ R4/ Rs y Re se eligen entre hidrógeno, los halógenos, los grupos hidroxi, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -C02R, -CONHR, -CONRR' ,
-ChXN-COOR -CH--N-COOR, I ^ - COOR' CH2-Ar -NH2, -NHR, -N(R) , -NH-CH2-CH2-N (CH3) 2 , -NHCOR, morfolino, nitro, -SO3H R y R' se eligen entre los grupos alquilo en C?-C6 y
Ar es un grupo arilo en C6-C14, R2 se elige entre los grupos nitro y -NHCOCF3, con la exclusión de los compuestos de fórmula I en la que
Ri - -OH o -NH2 y R3, 4, R5 y R6 = H y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula I y de fórmula II en las que Ri,
R3, R se eligen entre hidrógeno, los halógenos, hidroxi, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -C02R, -CONHR, -CONRR' , -NH2, - N(R)2, -NHR, -NH-CH2-CH2-N (CH3) 2, -NHCOR, morfolino, nitro, -SO3H, R2 se elige entre los grupos nitro y -NHCOCF3, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula I en la que Ri se elige entre hidrógeno y los grupos metoxi, -N(CH3)2 y los compuestos de fórmula II en la que Ri se elige entre hidrógeno y los grupos metoxi, -N(CH3) y -NHCOCH3 y R2 es el grupo -NHCOCF3 y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. . La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula I en la que R3 es un grupo -COOEt, los compuestos de fórmula II en la que R3 es un grupo -COOEt y R2 se elige entre los grupos -NHCOCF3 y -N02 y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula I en la que R4 es un grupo metoxi y los compuestos de fórmula II en la que R4 es un grupo metoxi y R2 se elige entre los grupos -NHCOCF3 y -N02 y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.
6. Los compuestos, caracterizados porque son: 4- (2-trifluoroacetamidofenil) pirido [3, 2-g] quinolein-5 , 10-diona, 6-metoxi-4- (2-trifluoroacetamidofenil) pirido [3,2-g] quinolein-5, 10-diona , 6- (dimetilamino) -4- (2-trif luoroacetamidof enil) pirido [3, 2-g] quinolein-5, 10-diona, 6- (acetamido) -4- (2-trif luoroacetamidofenil) pirido [3, 2-g] quinolein-5, 10-diona, 8 -met oxi -4- (2-trifluoroacetamidofenil)pírido [3, 2-g] quinolein-5, 10-diona, 4- (2-trif luoroacetamidof enil) -5, 10-dioxo -pirido [3, 2-g] quinolein-7-carboxilato de etilo, 8 -metoxi -4- (2-nitrofenil) -pirido [3, 2-g] quinolin-5, 10 -diona, 4- (2-nitrofenil) -5, 10-dioxo-pirido[3,2-g]quinolein-7-carboxilato de etilo, benzo[jb]pirido[4, 3, 2- de] [1, 7] fenantrolin-8-ona, 12 -dimet ilamino-benzo [b] pirido [4,3,2-de] [1,7] fenantrolin-8 -ona, 10-hidroxi-benzo [b] pirido [4, 3, 2- de] [1, 7] fenantrolin-8-ona, 10 -met oxi -benzo [b] pirido [4, 3, 2- de] [1, 7] fenantrolin-8 -ona , 11 -etil -benzo [b] pirido [4,3-de] [1,7] fenantrolincarboxilat-8-ona, y sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables.
7. La utilización de un compuesto elegido entre los compuestos de fórmula: caracterizada porque Ri s/ 4 Rs y Ó se eligen entre hidrógeno, los halógenos, los grupos hidroxi, -CHO, -OR, -COOH, -CN, -C02R, -CONHR, -CONRR' , -CH-N-COOR -CH--N- COOR , I " I CX-COOR' CH2-Ar -NH2, -NHR, -N(R)2, -NH-CH2-CH2-N (CH3 ) 2, -NHCOR, morfolino, nitro, -SO3H R y R' se eligen entre los grupos alquilo en C?-C6 y Ar es un grupo arilo en Cg-Ci4, R2 se elige entre los grupos nitro y -NHCOCF3, con la exclusión de los compuestos de fórmula I en la que Ri = -OH o -NH2 y R3/ R4, R5 y R6 = H y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento anti-tumoral.
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