JP2005511762A - 可溶化トポイソメラーゼ毒性剤 - Google Patents
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Abstract
Description
DNA−トポイソメラーゼは、細胞の核に存在している酵素であり、この場所では、それらは、DNA鎖の破断および再結合を触媒し、DNAの位相幾何学的な状態を制御する。最近の研究はまた、トポイソメラーゼがRNA転写中のテンプレートスーパーコイリングにも関与していることを示唆している。2種類の主な哺乳動物トポイソメラーゼが存在している。DNA−トポイソメラーゼ−Iは、過渡的な一本鎖破断−結合サイクルを実行することにより、二本鎖DNAの位相幾何学的な状態の変化を触媒する。対照的に、哺乳動物トポイソメラーゼIIは、過渡的な酵素架橋二本鎖破断を引き起こすことに続いて、ストランドパッシングおよびリシーリングにより、DNAのトポロジーを変える。哺乳動物トポイソメラーゼIIは、さらに、IIα型およびIIβ型に分類される。トポイソメラーゼ毒である試薬に付随した抗腫瘍活性は、それらが酵素−DNA開裂可能錯体を安定化する能力に関連している。この酵素−DNA錯体の薬剤誘発安定化は、この酵素を細胞毒へと効果的に変換する。
出願人は、溶解性が改良されトポイソメラーゼIおよび/またはトポイソメラーゼIIIに対して阻害活性も有する化合物を発見した。従って、本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である本発明の化合物を提供する:
AおよびBは、別個に、NまたはCHである;
Wは、NまたはCHである;
R3およびR4は、それぞれ別個に、H、(C1〜C6)アルキルまたは置換(C1〜C6)アルキルであるか、またはR3およびR4は、一緒になって、=O、=S、=NHまたは=N−R2である;
YおよびZは、別個に、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、置換(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、置換(C1〜C6)アルカノイルオキシ、−O−P(=O)(OH)2または−O−C(=O)NRcRdである;またはYおよびZは、それらが結合する環原子と一緒になって、5個〜7個の環原子を備えたアルキレンジオキシ環を形成する;
R1は、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)の可溶化基Rzで置換された(C1〜C6)アルキルである;
R2は、(C1〜C6)アルキルまたは置換(C1〜C6)アルキルである;そして
RcおよびRdは、それぞれ別個に、(C1〜C6)アルキルまたは置換(C1〜C6)アルキルである;またはRcおよびRdは、それらが結合する窒素と一緒になって、N’−{(C1〜C6)アルキル}ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成し、該環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換できる。
特に明記しない限り、以下の定義を使用する。
先に記述されたように、T7発現系を使用して、E.Coliにおいて、ヒトトポイソメラーゼIを発現し、そして組換え融合タンパク質として単離した(Makhey,D.ら、Bioorg.Med.Chem.,2000,8,1−11を参照)。先に報告されたようにして、子ウシ胸腺から、DNAトポイソメラーゼIを精製した(Maniatis,T.,ら、J.Molecular Cloning,a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,New York,149−185)。記述されたように、アルカリ溶解方法に続いて、フェノール除タンパクおよびCsCl/エチジウム等密度遠心分離により、プラスミドYepGも精製した(Maniatis,T.;Fritsch,E.F.;Sambrook,J.Molecular Cloning,a Laboratory Manual;Cold Spring Harbor Laboratory:Cold Spring Harbor,NY 1982;pp149−185を参照)。先に記述されたように、制限酵素での消化に続いて、Klenowポリメラーゼでのエンドフィリング(end−filling)により、このブラスミドのエンドラベリング(end−labeling)を達成した(Liu,L.F.;Rowe,T.C.;Yang,L.;Tewey,K.M.;Chen,G.L.,J.Biol.Chem.1983,258,15365を参照)。先に記述されたように、開裂アッセイを実行した(B.Gattoら、Cancer Res.,1996,56,2795−2800を参照)。この薬剤およびDNAを、トポイソメラーゼIの存在下にて、37℃で、30分間インキュベートした。これらのゲルの展開後、典型的には、24時間の露出を使用して、DNA断片化の範囲を概略するオートラジオグラムを得た。トポイソメラーゼI媒介DNA開裂値は、REC(Relative Effective Concentration)、すなわち、2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジンに対する濃度として報告し、その値は、任意に、1.0であると想定され、これらは、ヒトトポイソメラーゼIの存在下にて、このプラスミドDNAに対して、同じ開裂を生じることができる。相対的効力は、約10%のDNA断片化を誘発するのに必要な薬剤の相対量に基づいている。アッセイは、Dr.L.F.Liu(Department of Pharmacology,The University of Medicine and Dentistry of New Jersey,Robert Wood Johnson Medical School,Piscataway,New Jersey)の指示の下で、実行する。
この細胞毒性は、MTT−マイクロタイタープレートテトラゾリウム細胞毒性アッセイ(MTA)を使用して、決定する。Chen A.Y.ら、Cancer Res.1993,53,1332;Mosmann,T.J.,J.Immunol.Methods 1983,65,55;およびCarmichael,J.ら、Cancer Res.1987,47,936を参照。ヒトリンパ芽球RPMI 8402およびそのカンプトセシン耐性変異株細胞系であるCPT−K5は、Dr.Toshiwo Andohにより提供された(Anchi Cancer Research Institute,Nagoya,Japan)(Andoh,T.;Okada,K,Adv.in Pharmacology 1994,29B,93を参照)。ヒトU−937骨髄白血病細胞およびU−937/CR細胞は、Rubinら、J.Biol.Chem.,1994,269,2433−2439により記述された。この細胞毒性アッセイは、200mLの成長培地にて、2000個の細胞/ウェルを使い、96ウェルマイクロタイタープレートを使用することにより、実行する。細胞は、37℃で、5%CO2にて、懸濁液中で成長し、そしてRPMI培地(これは、10%熱不活性化ウシ胎児血清、L−グルタミン(2mM)、ペニシリン(100U/mL)およびストレプトマイシン(0.1mg/mL)で捕捉した)にて、通常の継代で維持する。IC50を決定するには、細胞は、3〜4日間にわたって、種々の濃度の薬剤に継続的に晒し、MTTアッセイは、4日目の最後で実行した。各アッセイは、任意の薬剤を含まない対照と共に実行する。全てのアッセイは、6個の複製ウェルにて、少なくとも2回実行する。全てアッセイは、Dr.L.F.Liu(Department of Pharmacology,The University of Medicine and Dentistry of New Jersey,Robert Wood Johnson Medical School,Piscataway,New Jersey)の指示の下で、実行する。
以下は、代表的な医薬剤形を示し、これらは、ヒトにおける治療用途または予防用途のための式Iの化合物(「化合物X」)を含有する。
(i)錠剤1 mg/錠剤
「化合物X」 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微結晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤2 mg/錠剤
「化合物X」 20.0
微結晶セルロース 410.0
デンプン 50.0
グリコール酸ナトリウムデンプン 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル mg/カプセル
「化合物X」 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
予めゼラチン化したデンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注射1(1mg/ml) mg/ml
「化合物X」(遊離酸形状) 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液
(7.0〜7.5にpH調節した) q.s.
注射用の水 q.s.ad 1mL
(v)注射2(10mg/ml) mg/ml
「化合物X」(遊離酸形状) 1.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.3
二塩基性リン酸ナトリウム 1.0
ポリエチレングリコール400 200.0
01N水酸化ナトリウム溶液
(7.0〜7.5にpH調節した) q.s.
注射用の水 q.s.ad 1mL
(vi)注射3(1mg/ml) mg/ml
「化合物X」(遊離塩基形状) 1.0
クエン酸 0.1%
D5W q.s.ad 1mL
(vii)エアロゾル mg/can
「化合物X」 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000 。
上記処方は、医薬分野で周知の通常の手順により、得られる。
Claims (76)
- 式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
AおよびBは、別個に、NまたはCHである;
Wは、NまたはCHである;
R3およびR4は、それぞれ別個に、H、(C1〜C6)アルキルまたは置換(C1〜C6)アルキルであるか、またはR3およびR4は、一緒になって、=O、=S、=NHまたは=N−R2である;
YおよびZは、別個に、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、置換(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、置換(C1〜C6)アルカノイルオキシ、−O−P(=O)(OH)2または−O−C(=O)NRcRdである;またはYおよびZは、それらが結合する環原子と一緒になって、5個〜7個の環原子を備えたアルキレンジオキシ環を形成する;
R1は、1個またはそれ以上の可溶化基Rzで置換された(C1〜C6)アルキルである;
R2は、(C1〜C6)アルキルまたは置換(C1〜C6)アルキルである;そして
RcおよびRdは、それぞれ別個に、(C1〜C6)アルキルまたは置換(C1〜C6)アルキルである;またはRcおよびRdは、それらが結合する窒素と一緒になって、N’−{(C1〜C6)アルキル}ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成し、該環は、必要に応じて、1個またはそれ以上のアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換できる、
化合物。 - Wが、NHである、請求項1に記載の化合物。
- Wが、CHである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、Nである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、CHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、Nである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、CHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、OHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、(C1〜C6)アルコキシである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、−OCH3である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、置換(C1〜C6)アルコキシである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、−OCH2CH2OHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、−OCH2CH2OCH2CH3である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、−O−CH2−CHOH−CH2−OHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、−O−CH2CH2−NRaRbであり、ここで、RaおよびRbが、水素または(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、−O−CH2CH2−NRaRbであり、ここで、RaおよびRbが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、−O−C(=O)CH2−NRaRbである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、−O−C(=O)−CHOH−CH2−OHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルが、1個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または1,4−ジオキサニル環で置換されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、−O−C(=O)CH2−NRaRbである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、OHである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、(C1〜C6)アルコキシである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、OCH3である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、置換(C1〜C6)アルコキシである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、−OCH2CH2OHである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、−OCH2CH2OCH2CH3である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、−O−CH2−CHOH−CH2−OHである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、−O−CH2CH2−NRaRbであり、ここで、RaおよびRbが、水素または(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、−O−CH2CH2−NRaRbであり、ここで、RaおよびRbが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、−O−C(=O)−CHOH−CH2−OHである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルが、1個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または1,4−ジオキサニル環で置換されている、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、−O−C(=O)CH2−NRaRbである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の水酸基で置換された(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個〜2個の水酸基で置換された(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個の水酸基で置換されている、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上のメルカプト基で置換された(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個〜2個のメルカプト基で置換された(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個の置換メルカプト基である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上のカルボキシ基で置換された(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個〜2個のカルボキシ基で置換された(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個のカルボキシ基で置換されている、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上のNRaRb基で置換された(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個のNRaRb基で置換されている、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上のNH2基で置換された(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個〜2個のNH2基で置換された(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個の置換NH2基である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上のヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、アミノ基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基または1,4−ジオキサニル基で置換された(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、2個〜4個の炭素原子を有し、そしてヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは1,4−ジオキサニルからなる群から選択される1個〜2個のRz基で置換されている、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシメチルのリン酸エステルまたはアルキルエステルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、2−ヒドロキシエチルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、3−ヒドロキシプロピルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、2−ヒドロキシプロピルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4が、それぞれ、Hである、請求項1〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、Hであり、そしてR4が、(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、Hであり、そしてR4が、置換(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、(C1〜C6)アルキルであり、そしてR4が、置換(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4が、それぞれ、置換(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4が、一緒になって、=Oである、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4が、一緒になって、=Sである、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4が、一緒になって、=NHである、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4が、一緒になって、=N−R2であり、ここで、R2が、(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4が、一緒になって、=N−R2であり、ここで、R2が、置換(C1〜C6)アルキルである、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物13−{2−(ジメチルアミノ)−エチル}−2,3−ジメトキシ−13H−8,10−ジオキサ−5,6,13−トリアザ−シクロペンタ[b]クリセン−12−オン、および13−{2−(ジメチルアミノ)−エチル}−2,3−ジメトキシ−13H−8,10−ジオキサ−6,13−ジアザ−シクロペンタ[b]クリセン−12−オン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
- 薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて、請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
- 癌細胞の成長を阻止する方法であって、癌に罹った哺乳動物に、該癌細胞の成長を阻止するのに有効な量の請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 癌細胞を、インビトロまたはインビボで、該癌細胞の成長を阻止するのに有効な量の請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物と接触させることにより、該癌細胞の成長を阻止する工程を包含する、方法。
- 医学療法で使用するための請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記療法が、癌の処置である、請求項70に記載の化合物。
- 癌の処置に有用な医薬を製造するための、請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- このような処置が必要な哺乳動物において抗菌効果を生じる方法であって、該哺乳動物に、抗菌効果を与えるのに有効な量の請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- このような治療が必要な哺乳動物において抗真菌効果を生じる方法であって、該哺乳動物に、抗真菌効果を与えるのに有効な量の請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物において、抗菌効果、抗真菌効果、抗乾癬効果、抗原生動物効果、抗ヘルメチック効果または抗ウイルス効果を生じるのに有効な医薬を製造するための、請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 哺乳動物において、抗真菌効果を生じるのに有効な医薬を製造するための、請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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