JP4789414B2

JP4789414B2 - 可溶化トポイソメラーゼ毒性剤

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Publication number: JP4789414B2
Application number: JP2003552222A
Authority: JP
Inventors: エドモンドジェイ．ラボイー，; アレキサンダーエル．ラチェルマン，
Original assignee: Rutgers State University of New Jersey
Current assignee: Rutgers State University of New Jersey
Priority date: 2001-11-14
Filing date: 2002-11-14
Publication date: 2011-10-12
Anticipated expiration: 2022-11-14
Also published as: WO2003051289A2; EP1453507B1; US20100240664A1; CA2467279A1; US6987109B2; MXPA04004607A; DE60231426D1; KR20040088466A; WO2003051289A3; EP1453507A2; AU2002365161B2; US20060058306A1; AU2002365161A1; JP2005511762A; US20050009826A1; ATE424200T1; EP1453507A4

Description

（発明の背景）
ＤＮＡ−トポイソメラーゼは、細胞の核に存在している酵素であり、この場所では、それらは、ＤＮＡ鎖の破断および再結合を触媒し、ＤＮＡの位相幾何学的な状態を制御する。最近の研究はまた、トポイソメラーゼがＲＮＡ転写中のテンプレートスーパーコイリングにも関与していることを示唆している。２種類の主な哺乳動物トポイソメラーゼが存在している。ＤＮＡ−トポイソメラーゼ−Ｉは、過渡的な一本鎖破断−結合サイクルを実行することにより、二本鎖ＤＮＡの位相幾何学的な状態の変化を触媒する。対照的に、哺乳動物トポイソメラーゼＩＩは、過渡的な酵素架橋二本鎖破断を引き起こすことに続いて、ストランドパッシングおよびリシーリングにより、ＤＮＡのトポロジーを変える。哺乳動物トポイソメラーゼＩＩは、さらに、ＩＩα型およびＩＩβ型に分類される。トポイソメラーゼ毒である試薬に付随した抗腫瘍活性は、それらが酵素−ＤＮＡ開裂可能錯体を安定化する能力に関連している。この酵素−ＤＮＡ錯体の薬剤誘発安定化は、この酵素を細胞毒へと効果的に変換する。

臨床用途におけるいくつかの抗癌剤は、哺乳動物トポイソメラーゼＩＩ毒として、強力な活性を有する。これらには、アドリアマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン、ＶＰ−１６およびＶＭ−２６（テニポシドまたはエピポドフィロトキシン）が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ毒として作用する臨床薬剤および実験薬剤の数と対照的に、現在、トポイソメラーゼＩ毒として同定されている薬剤の数は、限られている。カンプトセシンおよびその構造的に関連した類似物は、最も広範に研究されているトポイソメラーゼＩ毒のうちに入る。最近では、ビ−およびターベンズイミダゾール（Ｃｈｅｎら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９９３，５３，１３３２−１３３５；Ｓｕｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３６３８−３６４４；Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，９９２−９９８）、ある種のベンゾ［ｃ］フェナントリジンおよびプロトベルベリンアルカロイドおよびそれらの合成類似物（Ｍａｋｈｅｙら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９５，５，１−１２；Ｊａｎｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１８，７０８−７１３；Ｍａｋｈｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，４，７８１−７９１）だけでなく、真菌代謝物、ブルガレイン（Ｆｕｊｉｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２６８，１３１６０−１３１６５）およびサイントピン（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９１，３０，５８３８−５８４５）およびインドロカルバゾール（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９２，３１，１２０６９−１２０７５）もまた、トポイソメラーゼＩ毒として確認されている。他のトポイソメラーゼ毒は、ある種のベンゾ［ｉ］フェナントリジンおよびシンノリン化合物を含めて、確認されている（ＬａＶｏｉｅら、米国特許第６，１４０，３２８号（７３５．０３７ＷＯ１）およびＷＯ０１／３２６３１（７３５．０４４ＷＯ１）を参照）。

これらの化合物は、有用ではあるものの、溶解性が低いことが原因で、限られている。

（発明の要旨）
出願人は、溶解性が改良されトポイソメラーゼＩおよび／またはトポイソメラーゼＩＩＩに対して阻害活性も有する化合物を発見した。従って、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である本発明の化合物を提供する：

ここで：
ＡおよびＢは、別個に、ＮまたはＣＨである；
Ｗは、ＮまたはＣＨである；
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ_３およびＲ_４は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ−Ｒ_２である；
ＹおよびＺは、別個に、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄである；またはＹおよびＺは、それらが結合する環原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を備えたアルキレンジオキシ環を形成する；
Ｒ_１は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の可溶化基Ｒ_ｚで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；
Ｒ_２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；そして
Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、それぞれ別個に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；またはＲ_ｃおよびＲ_ｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ’−｛（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル｝ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成し、該環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換できる。

本発明はまた、薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて本発明の化合物の有効量を含有する医薬組成物を提供する。

本発明はまた、このような処置が必要な哺乳動物においてトポイソメラーゼ活性を変調する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、トポイソメラーゼ変調効果を与えるのに有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

本発明はまた、癌細胞の成長を阻止する方法を提供し、該方法は、癌に罹った哺乳動物に、該癌細胞の成長を阻止するのに有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

本発明はまた、癌細胞を、インビトロまたはインビボで、該癌細胞の成長を阻止するのに有効な量の本発明の化合物と接触させることにより、該癌細胞の成長を阻止する工程を包含する方法を提供する。

本発明はまた、好ましくは、癌（例えば、固形腫瘍）を処置する際に使用する医学療法で使用する本発明の化合物だけでなく、癌（例えば、固形腫瘍）の処置に有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な本明細書中で開示したプロセスおよび新規中間体を提供する。式Ｉの化合物の一部は、式Ｉの他の化合物を調製するのに有用である。

（詳細な説明）
特に明記しない限り、以下の定義を使用する。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、直鎖および分枝の両方の炭素鎖を意味し、これは、１個またはそれ以上、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するが、「プロピル」のような個々の基は、直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖異性体は、具体的にそのように言及している。

「置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、上で定義したような（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの式のアルキル基であって、ここで、そのアルキル鎖の１個またはそれ以上（例えば、１個または２個）の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＲ−（ここで、Ｒは、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル）からなる群から別個に選択されるヘテロ原子で置き換えられ、および／または、ここで、このアルキル基は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ_２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、および−ＮＲ_ａＲ_ｂからなる群から別個に選択される１個〜５個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、同一または異なり得、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される。置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−カルボキシエチル、ヒドロキシル化アルキルアミン（例えば、２−ヒドロキシアミノエチル）のような基および類似の基により、例示される。好ましい置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基は、−ＮＲ_ａＲ_ｂの式の１個またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有複素環を形成する。このような複素環の具体的な例として、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノが挙げられる。他の好ましい置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基は、１個またはそれ以上の炭素連結した酸素含有複素環で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である。このような含酸素複素環の特定の例には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよび類似の基がある。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−の式の基を意味し、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、上で定義したとおりである。好ましいアルコキシ基には、一例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、第三級ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、および類似の基がある。

「置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」とは、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、上で定義したとおりである。置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシは、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＨＲ_ａＲ_ｂまたはＯ−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨのような基、および類似の基により、例示される。好ましい置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基は、−ＮＲ_ａＲ_ｂの式の１個またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環を形成する。このような複素環の特定の例には、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノが挙げられる。他の好ましい置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基は、１個またはそれ以上の炭素連結した酸素含有複素環で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基である。好ましい酸素含有複素環置換基の特定の例には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、および類似の基がある。

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ」には、例として、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシ、イソ−プロパノイルオキシ、ｎ−ブタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｎ−ペンタノイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ、１，２−ジメチルブタノイルオキシ、および類似の基が挙げられる。

「置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ」とは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ基であって、そのアルキル鎖の１個またはそれ以上（例えば、１個または２個）の炭素原子をヘテロ原子（これは、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＲ−（ここで、Ｒは、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）から別個に選択される）で置き換えたもの、および／またはそのアルキル基を１個〜５個の置換基（これは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ_２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロおよび−ＮＲ_ａＲ_ｂから別個に選択され、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、同一または異なり得、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される）。置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂおよびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨのような基により、例示される。好ましい置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ基は、そのアルキル基を１個またはそれ以上の窒素および酸素含有複素環（例えば、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよび類似の基）で置換した基である。

アリールとは、フェニルラジカルまたはオルト縮合二環式炭素環ラジカルを意味し、これは、約９個〜１０個の環原子を有し、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である。アリールの例には、フェニル、インデニルおよびナフチルが挙げられる。

ヘテロアリールは、一環式芳香環（これは、５個または６個の環原子を含有し、炭素および１個〜４個のヘテロ原子からなり、このヘテロ原子は、それぞれ、非過酸化物酸素、イオウおよびＮ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、Ｘは、存在しないか、Ｈ、Ｏ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニルまたはベンジルである）を介して結合したラジカルだけでなく、それから誘導された約８個〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式複素環のラジカル（特に、ベンズ誘導体、またはプロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレンジラジカルをそれに縮合することにより誘導したもの）のラジカルを包含する。ヘテロアリールの例には、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）およびキノリル（またはそのＮ−オキシド）が挙げられる。

「複素環」との用語は、一価飽和または部分不飽和の環状非芳香族基を意味し、これは、少なくとも１個の環原子内にて、少なくとも１個のヘテロ原子（好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子）を含有し、このヘテロ原子は、窒素（ＮＲ_ｘであって、ここで、Ｒ_ｘは、その複素環基の結合点にて、水素、アルキルまたは直接結合である）、イオウ、リンおよび酸素であり、そして一環式または多環式であり得る。このような複素環基は、好ましくは、３個〜１０個の原子を含有する。この複素環基の結合点は、炭素原子または窒素原子であり得る。この用語はまた、アリール基またはヘテロアリール基に縮合した複素環基を含むが、但し、その結合点は、非芳香族ヘテロ原子含有基上にある。代表的な複素環基には、一例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニルおよび類似の基が挙げられる。

「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−の式の基を意味し、ここで、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。アリールオキシ基の例には、フェノキシおよび１−ナフチルオキシが挙げられる。

「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−の式の基を意味し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりである。ヘテロアリールオキシ基の例には、３−ピペリジルオキシ、３−フリルオキシおよび４−イミダゾリルオキシが挙げられる。

「ヘテロシクロオキシ」とは、複素環−Ｏ−の式の基を意味し、ここで、複素環は、本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクロオキシ基の例には、４−モルホリノオキシおよび３−テトラヒドロフラニルオキシが挙げられる。

「アリールアルキル」とは、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−の式の基を意味し、ここで、アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。

「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−の式の基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。

「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−の式の基を意味し、ここで、複素環および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。

「可溶化基Ｒ_ｚ」は、Ｒ置換基がない対応する化合物と比較して式Ｉの化合物の水溶性を高める置換基である。可溶化基の例には、以下から別個に選択される置換基が挙げられる：置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ_２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロおよび−ＮＲ_ａＲ_ｂであって、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、同一または異なり得、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される。

好ましいＲ_１基は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−カルボキシエチル、ヒドロキシル化アルキルアミン（例えば、２−ヒドロキシアミノエチル）のような基および類似の基により、例示される。他の好ましいＲ_１基は、−ＮＲ_ａＲ_ｂの式の１個またはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素含有複素環、または１個またはそれ以上の酸素含有複素環で置換した（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を形成する。このような複素環の具体的な例として、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノが挙げられる。さらに他の好ましいＲ_１基は、１個またはそれ以上の炭素連結した酸素含有複素環で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である。このような含酸素複素環の特定の例には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよび類似の基がある。

ラジカル、置換基および範囲について以下で列挙した特定の好ましい値は、例示のためのみである；それらは、ラジカルおよび置換基について、他の定義した値または定義した範囲内の他の値を除外するものではない。

具体的には、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであり得る。

具体的には、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキソキシであり得る。

Ｗの特定値は、Ｎである。

Ｗの他の特定値は、ＣＨである。

Ａの特定値は、ＣＨである。

Ａの別の特定値は、Ｎである。

Ｂの特定値は、Ｎである。

Ｂの他の特定値は、ＣＨである。

Ｙの特定値は、ＯＨである。

Ｙの他の特定値は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

Ｙの他の特定値は、−ＯＣＨ_３である。

Ｙの他の特定値は、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

Ｙの他の特定値は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

Ｙの他の特定値は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

Ｙの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨである。

Ｙの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｙの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する。

Ｙの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂである。

Ｙの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨである。

Ｙの他の特定値は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、該（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または１，４−ジオキサニル環で置換されている。

Ｚの特定値は、ＯＨである。

Ｚの他の特定値は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

Ｚの他の特定値は、−ＯＣＨ_３である。

Ｚの他の特定値は、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

Ｚの他の特定値は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

Ｚの他の特定値は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

Ｚの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨである。

Ｚの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｚの他の特定値は、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する。

Ｚの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨである。

Ｚの他の特定値は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、該（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１個またはそれ以上のテトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環または１，４−ジオキサニル環で置換されている。

Ｚの他の特定値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂである。

Ｒ_３およびＲ_４の特定値は、それぞれ、Ｈである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｏである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｓである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、一緒になって、＝ＮＨである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ_２である。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ_２であり、ここで、Ｒ_２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ_２であり、ここで、Ｒ_２は、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、Ｒ_３が、Ｈであり、そしてＲ_４が、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、Ｒ_３が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、そしてＲ_４が、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_３およびＲ_４の他の特定値は、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_１の特定値は、２−ヒドロキシエチルである。

Ｒ_１の他の特定値は、２−アミノエチルである。

Ｒ_１の他の特定値は、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）である。

Ｒ_１の他の特定値は、２−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ）である。

Ｒ_１の他の特定値は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ）_２の式の２−（Ｎ，Ｎ’−ジエタノールアミノ）エチルである。

Ｒ_１またはＲ_２の他の特定値は、１個またはそれ以上のヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは１，４−ジオキサニルで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_１またはＲ_２の他の特定値は、２個〜４個の炭素原子を備えた（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは１，４−ジオキサニルから選択される１個〜２個の基で置換されている。

Ｒ_１またはＲ_２の他の特定値は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ_１またはＲ_２の他の特定値は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、化合物１３−｛２−（ジメチルアミノ）−エチル｝−２，３−ジメトキシ−１３Ｈ−８，１０−ジオキサ−５，６，１３−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］クリセン−１２−オン、および１３−｛２−（ジメチルアミノ）−エチル｝−２，３−ジメトキシ−１３Ｈ−８，１０−ジオキサ−６，１３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］クリセン−１２−オン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。

式Ｉの特定の化合物は、式ＩＩの化合物である：

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式Ｉの他の特定の化合物は、式ＩＩＩの化合物である：

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式Ｉの他の特定の化合物は、式ＩＶの化合物である：

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式Ｉの他の特定の化合物は、薬学的に受容可能な塩としての式ＩＩ〜ＩＶの上記化合物のいずれかである。

式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に対して、プロドラッグとして機能できる。例えば、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄである式（Ｉ）の化合物は、Ｙおよび／またはＺがヒドロキシである対応する式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして機能できる。従って、式（Ｉ）の化合物の特定のサブセットは、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄである化合物である。特に好ましい化合物は、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２である式（Ｉ）の化合物である。他の好ましい化合物は、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ（ここで、Ｒ_ｃおよび／またはＲ_ｄは、１個またはそれ以上の−ＮＲ_ｅＲ_ｆで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、ここで、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、それぞれ別個に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）である式（Ｉ）の化合物である。他の好ましい化合物は、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ（ここで、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ’−（アルキル）ピペラジノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成する）である式（Ｉ）の化合物である。さらに好ましい化合物は、Ｙおよび／またはＺが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ（ここで、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジノ環を形成し、この環は、必要に応じて、Ｎ−連結複素環（例えば、ピペリジノ）で置換されている）である式（Ｉ）の化合物である。

本発明は、式Ｉの化合物および中間体化合物を提供し、また、式Ｉの化合物および中間体化合物（ここで、Ｒ_１は、−ＣＨ_２−ＯＨおよび類似の１−ヒドロキシ置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である）、または対応するアルカノイルオキシエステル、リン酸エステル、またはホスフェートエステルを製造する方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ_１は、Ｈである）と適当なヒドロキシ生成化合物（例えば、カルボニル化合物（例えば、アルデヒド））とを反応させて、Ｒ_１が−ＣＨ_２−ＯＨまたは類似の１−ヒドロキシ置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である化合物を形成する工程を包含する。対応するアルカノイルオキシエステル、リン酸エステルまたはホスフェートエステル化合物は、得られた化合物（ここで、Ｒ_１は、−ＣＨ_２−ＯＨまたは類似の１−ヒドロキシ置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である）を適当なエステル形成試薬（例えば、ハロゲン化アシル、リン酸エステルまたはハロゲン化ホスホリル化合物）と反応させることにより、調製できる。上記中間体化合物はまた、式（Ｉ）の他の化合物のためのプロドラッグとして機能できる。Ｒ_１が−ＣＨ_２−ＯＨまたは類似の１−ヒドロキシ置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基である基が、公知の保護基（例えば、カルボキシレートエステル、ホスフェートおよび類似の基）で安定化または保持できることは、当業者に理解される。例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎＰａｎｄＢｕｎｄｇａａｒｄＡ（編）、「ＡＴｅｘｔｂｏｏｋＯｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、２版、Ｈａｒｗｏｏｄ、１９９６を参照。

式Ｉの化合物は、以下の図式１で図示しているように、式Ａ（ここで、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮである）の対応する中間体を適当な環化条件にかけることにより、例えば、酢酸パラジウムおよびトリ−ｏ−トリルホスフィンで処理することにより、調製できる。式Ｉの化合物はまた、以下の図式２で図示しているように、式Ｂの対応する中間体を、四環系を形成するのに適当な条件にかけることにより、例えば、適当なスズ試薬で処理することにより、調製できる。本発明は、式ＡおよびＢの中間体を包含する。

図式１

図式２

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式Ａおよび式Ｂの中間体から四環系を形成するのに適当な他の条件は、当該技術分野で周知である。例えば、ＦｅｉｓｅｒａｎｄＦｅｉｓｅｒ，「ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌ．１，１９６７；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，４版、１９９２；Ｈｏｕｓｅ，Ｈ．Ｏ．，「ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ」、２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９７２；およびＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２版、１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＮｅｗＹｏｒｋを参照。

式Ａの中間体は、当該技術分野で公知の手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できるか、または以下で説明する手順を使用して調製できる。

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同様に、式Ｂの中間体は、当該技術分野で公知の手順を使用して容易に入手できる出発物質から調製できるか、または以下で説明する手順を使用して調製できる。

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式Ｉの５，６−ジヒドロ誘導体を形成する代替経路は、以下で説明するように、このラクタムの還元またはチオアミドの脱硫のいずれかを包含する。

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本明細書中で記述された合成方法で使用される出発物質は、市販されているか、科学文献で報告されているか、または当該技術分野で公知の手順を使用して、容易な入手できる出発物質から調製できる。必要に応じて、上記合成手順の全部または一部において、保護基を使用することが望まれ得る。このような保護基およびそれらの導入方法および除去方法は、当該技術分野で周知である。Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓＩｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２版、１９９１，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照。

キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性形状およびラセミ形状で存在し単離され得ることは、当業者に理解される。幾つかの化合物は、多形性を示し得る。本発明は、本明細書中で記述した有用な特性を持つ本発明の化合物の任意のラセミ形状、光学活性形状、多形形状または立体異性形状あるいはそれらの混合物を包含することが理解でき、光学活性形状をいかにして調製するか（例えば、再結晶技術によるラセミ形状の分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により）、また、本明細書中で記述した標準的な試験を使用して、または当該技術分野で周知の他の類似の試験を使用して、いかにしてトポイソメラーゼ阻害活性または細胞傷害活性を決定するかは、当該技術分野で周知である。本発明の化合物は、例えば、Ｒ_３およびＲ_４が異なるとき、例えば、式Ｉ（ここで、Ｒ_３およびＲ_４は異なる）における環原子位置５で、キラル中心を含むことができる。本発明の化合物はまた、例えば、Ｒ_３およびＲ_４が、＝Ｎ−Ｒ_２およびＲ_３またはＲ_４であるとき、置換基Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２のいずれかで、キラル中心を含むことができる。

化合物が安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、これらの化合物を塩として投与することが適当であり得る。薬学的に受容可能な塩の例には、生理学的に受容可能なアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩（例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタレートおよびα−グリセロホスフェート）である。適当な無機塩もまた、形成され得、これには、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩が挙げられる。

薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物（例えば、アミン）を、生理学的に受容可能なアニオンを生じるのに適当な酸と反応させることにより、得られる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、製造できる。

式Ｉの化合物は、製薬組成物に処方でき、そして選択した投与経路（すなわち、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路）に適合された種々の形態で、哺乳動物ホスト（例えば、ヒト患者）に投与できる。

それゆえ、本発明の化合物は、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性希釈剤または吸収できる食用担体）と共に、全身投与（例えば、経口投与）され得る。それらは、軟殻または硬殻のゼラチンカプセルに封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、または患者の常用食に直接組み込まれ得る。経口療法投与のためには、この活性化合物は、１種またはそれ以上の賦形剤と配合され、そして摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、カシュ剤などの形状で使用され得る。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１重量％の重合体を含有すべきである。これらの組成物および製剤の割合は、もちろん、変えられ得、好都合には、この単位投薬形状の約２重量％と約６０重量％の間であり得る。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬レベルが得られるような量である。

これらの錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下を含有し得る：結合剤（例えば、トラガカントガム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、片栗粉、アルギン酸など）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味料（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム）または香料（例えば、ハッカ、冬緑油、またはチェリー香料）。この投薬単位形状がカプセルのとき、それは、上記種類の物質に加えて、液状担体（例えば、植物油またはポリエチレングリコール）を含有し得る。種々の他の物質は、被覆として、またはそうでなければ、この投薬単位の物理的形状を変更するために、存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、ショ糖などで被覆され得る。シロップまたはエリキシル剤は、この活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および香料（例えば、チェリーまたはオレンジ香料）を含有し得る。もちろん、任意の投薬単位形状を調製する際に使用される任意の物質は、薬学的に受容可能であって、かつ使用する量で、実質的に非毒性であるべきである。さらに、この活性化合物は、持続放出製剤および装置に組み込まれ得る。

この活性化合物はまた、注入または注射により、静脈内または腹腔内で投与され得る。この活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製でき、必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合できる。分散液もまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中にて、およびオイル中にて、調製できる。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために、防腐剤を含有する。

注入または注射に適当な薬剤投薬形状には、滅菌注射可能溶液または分散液を即座に調製するための滅菌水溶液または分散液または滅菌粉末が挙げられ得、これらは、滅菌注入可能または滅菌注射可能な溶液または分散液の即座の調製のために適応された、必要に応じてリポソーム内にカプセル化された活性成分を含む。いずれの場合でも、その最終的な投薬形状は、製造および保存条件下にて、無菌、液状かつ安定でなければならない。この液体担体またはカプセルは、溶媒または液状分散媒体であり得、これは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、それらの適当な混合物を含有する。その適当な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合にて必要な粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により、維持できる。微生物の作用は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）により、防止できる。多くの場合、等張剤（例えば、ショ糖、緩衝液または塩化ナトリウム）を含有させることが好ましい。これらの注射可能組成物は、その組成物中にて吸収遅延剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することにより、吸収が延長できる。

滅菌注射可能溶液は、必要なら、上で列挙した種々の他の成分と共に、適当な溶媒中にて、必要な量で、これらの活性化合物を混合すること、続いて、フィルター滅菌することにより、調製される。滅菌注射可能溶液の調製用の滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法には、真空乾燥法および凍結乾燥法があり、これらは、この活性成分＋追加の所望成分の粉末（これは、先に滅菌フィルターした溶液中に存在している）を生じる。

局所投与には、本発明の化合物は、純粋な形状で（すなわち、それらが液状のとき）塗布できる。しかしながら、一般には、皮膚科学的に受容可能な担体（これは、固形または液状であり得る）と組み合わせて、組成物または処方として、それらを皮膚に投与するのが望ましい。

有用な固形担体には、細かく分割した固体（例えば、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなど）が挙げられる。有用な液状担体には、水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この中に、本発明の化合物は、必要に応じて、非毒性界面活性剤の助けを借りて、有効レベルで、溶解または分散できる。所定用途には、それらの特性を最適にするために、補助剤（例えば、芳香剤および追加抗菌薬）が添加できる。得られた液状組成物は、吸収パッドから塗布でき、包帯および他のドレッシングに含浸するように使用できるか、またはポンプ型噴霧器またはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧できる。

増粘剤（例えば、合成重合体、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物）もまた、使用者の皮膚に直接塗布するために、展開可能ペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、液状担体と共に使用できる。

式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用できる皮膚科学組成物の例は、当該技術分野で公知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照。

式Ｉの化合物の有用な投薬量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することにより、決定できる。マウスおよび他の動物での有効な投薬量をヒトに外挿する方法は、当該技術分野で公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照。

一般に、液状組成物（例えば、ローション）における式Ｉの化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは、約０．５〜１０重量％である。半固形組成物または固形組成物（例えば、ゲルまたは粉末）での濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは、約０．５〜２．５重量％である。

処置で使用するのに必要な化合物またはそれらの活性塩または誘導体の量は、選択する特定の塩だけでなく投与経路、処置する病気の性質、患者の年齢および健康状態と共に変わり、最終的には、付き添いの医師または臨床医の自由裁量である。

しかしながら、一般に、適当な用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、約１０〜約７５ｍｇ／体重ｋｇ／日（例えば、３〜約５０ｍｇ／レシピエントの体重１ｋｇ／日）の範囲、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

この化合物は、好都合には、単位剤形で投与され得る；これは、例えば、単位剤形あたり、５〜１０００ｍｇ、好都合には、１０〜７５０ｍｇ、最も好都合には、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。

理想的には、この活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは、約１〜５０μＭ、最も好ましくは、約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように、投与すべきである。これは、例えば、必要に応じて、生理食塩水中での活性成分の０．０５〜５％溶液を静脈内投与することにより達成されるか、または約１〜１００ｍｇの活性成分を含有する巨丸剤として、経口投与され得る。望ましい血液レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを生じるように連続注入することにより、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続的な注入により、維持され得る。

所望の用量は、好都合には、単一用量または分割した用量（これは、適当な間隔、例えば、１日あたり、２個、３個、４個またはそれ以上の副用量で投与される）で、提供され得る。この副用量それ自体は、さらに、例えば、多数の別個の大まかに間隔を開けた投与（例えば、注入器からの複数回の吸入または目への複数回の点滴）に分割され得る。

本発明の化合物がトポイソメラーゼＩまたはＩＩ媒介ＤＮＡ開裂を引き起こす能力は、例えば、当該技術分野で周知の薬理学的モデル（例えば、下記の試験Ａのようなモデル）を使用して、決定できる。

試験Ａ。トポイソメラーゼＩ媒介ＤＮＡ開裂アッセイ
先に記述されたように、Ｔ７発現系を使用して、Ｅ．Ｃｏｌｉにおいて、ヒトトポイソメラーゼＩを発現し、そして組換え融合タンパク質として単離した（Ｍａｋｈｅｙ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，８，１−１１を参照）。先に報告されたようにして、子ウシ胸腺から、ＤＮＡトポイソメラーゼＩを精製した（Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．，ら、Ｊ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ，ａＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１４９−１８５）。記述されたように、アルカリ溶解方法に続いて、フェノール除タンパクおよびＣｓＣｌ／エチジウム等密度遠心分離により、プラスミドＹｅｐＧも精製した（Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．；Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｅ．Ｆ．；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ，ａＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ；ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ：ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ１９８２；ｐｐ１４９−１８５を参照）。先に記述されたように、制限酵素での消化に続いて、Ｋｌｅｎｏｗポリメラーゼでのエンドフィリング（ｅｎｄ−ｆｉｌｌｉｎｇ）により、このブラスミドのエンドラベリング（ｅｎｄ−ｌａｂｅｌｉｎｇ）を達成した（Ｌｉｕ，Ｌ．Ｆ．；Ｒｏｗｅ，Ｔ．Ｃ．；Ｙａｎｇ，Ｌ．；Ｔｅｗｅｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｇ．Ｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２５８，１５３６５を参照）。先に記述されたように、開裂アッセイを実行した（Ｂ．Ｇａｔｔｏら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１９９６，５６，２７９５−２８００を参照）。この薬剤およびＤＮＡを、トポイソメラーゼＩの存在下にて、３７℃で、３０分間インキュベートした。これらのゲルの展開後、典型的には、２４時間の露出を使用して、ＤＮＡ断片化の範囲を概略するオートラジオグラムを得た。トポイソメラーゼＩ媒介ＤＮＡ開裂値は、ＲＥＣ（ＲｅｌａｔｉｖｅＥｆｆｅｃｔｉｖｅＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、すなわち、２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシベンゾ［ｉ］フェナントリジンに対する濃度として報告し、その値は、任意に、１．０であると想定され、これらは、ヒトトポイソメラーゼＩの存在下にて、このプラスミドＤＮＡに対して、同じ開裂を生じることができる。相対的効力は、約１０％のＤＮＡ断片化を誘発するのに必要な薬剤の相対量に基づいている。アッセイは、Ｄｒ．Ｌ．Ｆ．Ｌｉｕ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＤｅｎｔｉｓｔｒｙｏｆＮｅｗＪｅｒｓｅｙ，ＲｏｂｅｒｔＷｏｏｄＪｏｈｎｓｏｎＭｅｄｉｃａｌＳｃｈｏｏｌ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ）の指示の下で、実行する。

試験Ａで使用したヒトトポイソメラーゼＩを適当なトポイソメラーゼＩＩで置き換えることにより、本発明の化合物がトポイソメラーゼＩＩ媒介ＤＮＡ開裂を引き起こす能力を評価するために、類似のアッセイが使用できる。

本発明の化合物の細胞毒性効果は、当該技術分野で周知の薬理学的モデル（例えば、下記の試験Ｂのようなモデル）を使用して決定できる。

試験Ｂ。細胞成長の阻害：ＭＴＴ−マイクロタイタープレートテトラゾリウム細胞毒性アッセイ（ＲＰＭＩ８４０２、ＣＰＴ−Ｋ５、Ｕ９３７、Ｕ９３７／ＣＲ細胞）
この細胞毒性は、ＭＴＴ−マイクロタイタープレートテトラゾリウム細胞毒性アッセイ（ＭＴＡ）を使用して、決定する。ＣｈｅｎＡ．Ｙ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９９３，５３，１３３２；Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１９８３，６５，５５；およびＣａｒｍｉｃｈａｅｌ，Ｊ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９８７，４７，９３６を参照。ヒトリンパ芽球ＲＰＭＩ８４０２およびそのカンプトセシン耐性変異株細胞系であるＣＰＴ−Ｋ５は、Ｄｒ．ＴｏｓｈｉｗｏＡｎｄｏｈにより提供された（ＡｎｃｈｉＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｎａｇｏｙａ，Ｊａｐａｎ）（Ａｎｄｏｈ，Ｔ．；Ｏｋａｄａ，Ｋ，Ａｄｖ．ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１９９４，２９Ｂ，９３を参照）。ヒトＵ−９３７骨髄白血病細胞およびＵ−９３７／ＣＲ細胞は、Ｒｕｂｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２４３３−２４３９により記述された。この細胞毒性アッセイは、２００ｍＬの成長培地にて、２０００個の細胞／ウェルを使い、９６ウェルマイクロタイタープレートを使用することにより、実行する。細胞は、３７℃で、５％ＣＯ_２にて、懸濁液中で成長し、そしてＲＰＭＩ培地（これは、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）およびストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）で捕捉した）にて、通常の継代で維持する。ＩＣ_５０を決定するには、細胞は、３〜４日間にわたって、種々の濃度の薬剤に継続的に晒し、ＭＴＴアッセイは、４日目の最後で実行した。各アッセイは、任意の薬剤を含まない対照と共に実行する。全てのアッセイは、６個の複製ウェルにて、少なくとも２回実行する。全てアッセイは、Ｄｒ．Ｌ．Ｆ．Ｌｉｕ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＤｅｎｔｉｓｔｒｙｏｆＮｅｗＪｅｒｓｅｙ，ＲｏｂｅｒｔＷｏｏｄＪｏｈｎｓｏｎＭｅｄｉｃａｌＳｃｈｏｏｌ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ）の指示の下で、実行する。

本発明の化合物は、腫瘍細胞系（多剤耐性腫瘍細胞系を含めて）に対する細胞毒性剤として機能できる。従って、これらの化合物は、癌を処置するのに有用であり、そして他の特定の化学療法薬に耐性がある腫瘍を処置するのに使用できる。

トポイソメラーゼ阻害剤はまた、抗菌活性、抗真菌活性、抗乾癬活性、抗原生動物活性、抗ヘルメチック（ｈｅｌｍｅｔｉｃ）活性または抗ウイルス活性を有することが公知である。従って、本発明のトポイソメラーゼ阻害剤はまた、抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤、抗ヘルメチック剤または抗ウイルス剤として、有用であり得る。特に、哺乳動物トポイソメラーゼＩ毒として殆どまたは全く活性を示さない本発明の化合物は、類似の分子機構が作用する可能性のために、非常に活性で選択的な抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤、抗ヘルメチック剤または抗ウイルス剤であり得る。それゆえ、本発明のある種の化合物は、哺乳動物において、全身的な抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原生動物剤、抗ヘルメチック剤または抗ウイルス剤として、特に有用であり得る。本発明はまた、哺乳動物において抗菌効果、抗真菌効果、抗乾癬効果、抗原生動物効果、抗ヘルメチック効果または抗ウイルス効果を生じるのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。

本明細書中で使用する「固形哺乳動物腫瘍」との用語は、頭部および首、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆道系、小腸、大腸、直腸、肛門、腎臓、輸尿管、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚中枢神経系の癌；軟組織および骨の肉腫；および皮膚および眼内起源の黒色腫を含む。「血液学的悪性腫瘍」との用語は、小児白血病およびリンパ腫、ホジキン病、リンパ起源および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病、形質細胞新生物およびエイズ関連癌を含む。処置するのに好ましい哺乳動物種には、ヒトおよび家畜がある。

さて、本発明は、以下の非限定的な実施例で例示される。本発明の特定の化合物は、公知の反応および試薬を使用する以下の図式で図示されているように、調製できる。

本発明は、以下のの非限定的な実施例で例示される。本発明の特定の化合物は、例えば、公知の反応および試薬を使用して、以下の図式で図示したように、調製できる。

（実施例１）

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（実施例２）

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（実施例３：代表的な化合物８の合成）

。

化合物８は、以下のようにして調製した。

化合物１。Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（７．４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ；Ｃａｂｌｅｗｓｋｉ、Ｔ．ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，５９，５８１４−５８１７．）の塩化メチレン（４５ｍＬ）および酢酸（７．５ｍＬ）溶液に、添加漏斗により、一塩化ヨウ素の１．０Ｍ塩化メチレン（４１．７ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、窒素下にて、一晩攪拌し、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして蒸発させ、その粗残留物を、１９：１のクロロホルム−ヘキサン中にて、クロマトグラフィーにかけて、収率５２％で、無色固形物として、６．２ｇを得た；

。

化合物２。エタノール（１２５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）溶液中の１（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６．２５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら、４時間にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を冷却し、そして減圧下にて、溶媒を除去した。その残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、その有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて蒸発させて、収率９３％で、淡ピンク色オイルとして、８１０ｍｇを得た；

。

化合物３。塩化鉄（ＩＩＩ）（５４．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を、６０℃まで暖めつつ、氷酢酸（６００ｍＬ）に溶解した。３，４−メチレンジオキシアニリン（２７．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、その混合物を、５分間攪拌した。５分間にわたって、メチルビニルケトン（１７．４ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を滴下した。その添加が完了したのに続いて、この混合物を、攪拌しながら、１．５時間にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を冷却し、その沈殿物を濾過し、そして追加酢酸で洗浄した。次いで、この物質を、３０％冷ＮａＯＨを加えることにより中和し、得られた混合物を濾過し、そして空気乾燥した。次いで、その粗製物質をクロロホルム（７×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３（３×３００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて、濃縮した。得られた物質をエチルエーテルから再結晶して、収率４４％で、綿毛状の淡ベージュ色固形物として、１６．６ｇを得た；

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化合物４。３（１１．５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（５７．０ｇ、０．５３７ｍｏｌ）および塩化亜鉛（３．８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の混合物を含有するフラスコを、ディーン−スターク装置に装着し、この混合物を、６時間にわたって、還流状態まで加熱した。減圧下にて、過剰のベンズアルデヒドを除去し、その混合物をクロロホルム７５０ｍＬに溶解し、１０％ＮａＯＨ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物に、激しく攪拌しつつ、水１００ｍＬおよび濃硫酸１５ｍＬを加えた。この硫酸塩を濾過し、そしてエタノールで洗浄し、次いで、エタノールから再結晶した。精製した硫酸塩を濾過し、そして１０％ＮａＯＨ（２００ｍＬ）に加えて、その遊離塩基を再生し、これを、クロロホルム（５×２００ｍＬ）で抽出し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして蒸発させて、３２％で、褐色固形物として、５．４ｇを得た；

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化合物５。４（４．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍＬ）溶液を、−５℃まで冷却した。４５分間にわたって、過マンガン酸カリウム（６．０ｇ、４０．０ｍＬ）を少しずつ加えつつ、その混合物を、この温度で維持した。この混合物を、−５℃で、さらに１時間攪拌し、次いで、濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させた。８０℃まで加熱しつつ、水１００ｍＬで乾燥剤を抽出し、そのアセトン溶液の蒸発から得られた残留物に、その水性抽出物を加えた。この混合物を、ＨＣｌを使用してｐＨ５に酸性化した。沈殿した遊離酸を濾過し、そしてエチルエーテルおよびエタノールでよく抽出し、次いで、減圧下にて、２日間乾燥して、収率９０％で、３．４ｇを得た；

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化合物６。５（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１５ｍＬ）の混合物を、還流状態で、２時間加熱し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させた。その酸塩化物を無水塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、そして２（５３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、窒素下にて、一晩還流した。この混合物を冷却し、そして追加塩化メチレンを加えて、その全容量を１００ｍＬにした。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗残留物を、クロロホルム中にて、クロマトグラフィーにかけて、収率５６％で、黄色固形物として、５１２ｍｇを得た；

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化合物７。ＤＭＦ中の６（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エチルクロライドＨＣ１（１２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、そして５分間にわたって、水素化ナトリウム（６０％懸濁液１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。冷却を除く、その混合物を４５分間攪拌し、次いで、油浴に移し、これを、６５℃まで予備加熱し、そしてこの温度で、３時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして数滴の水を加えることにより、クエンチした。減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物を希ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてクロロホルム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、３０％ＮａＯＨを加えることにより、塩基性にした。得られた混合物をクロロホルム（３×７５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて蒸発させて、収率７５％で、粘着性の半固形接着剤として、３００ｍｇを得た。

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化合物８。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の７（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル_３）（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＡｇ_２ＣＯ_３（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、そしてセリットで濾過した。その濾液を減圧中で蒸発させ、その残留物を、９８：２のクロロホルム−メタノール中にて、クロマトグラフィーにかけて、淡黄色固形物（これは、８および副生成物の混合物からなる）として、４５ｍｇを得た。

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（実施例４）
以下は、代表的な医薬剤形を示し、これらは、ヒトにおける治療用途または予防用途のための式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する。

（ｉ）錠剤１ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」１００．０
ラクトース７７．５
ポビドン１５．０
クロスカルメロースナトリウム１２．０
微結晶セルロース９２．５
ステアリン酸マグネシウム３．０
３００．０

（ｉｉ）錠剤２ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」２０．０
微結晶セルロース４１０．０
デンプン５０．０
グリコール酸ナトリウムデンプン１５．０
ステアリン酸マグネシウム５．０
５００．０

（ｉｉｉ）カプセルｍｇ／カプセル
「化合物Ｘ」１０．０
コロイド状二酸化ケイ素１．５
ラクトース４６５．５
予めゼラチン化したデンプン１２０．０
ステアリン酸マグネシウム３．０
６００．０

（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍｌ）ｍｇ／ｍｌ
「化合物Ｘ」（遊離酸形状）１．０
二塩基性リン酸ナトリウム１２．０
一塩基性リン酸ナトリウム０．７
塩化ナトリウム４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節した）ｑ．ｓ．
注射用の水ｑ．ｓ．ａｄ１ｍＬ

（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍｌ）ｍｇ／ｍｌ
「化合物Ｘ」（遊離酸形状）１．０
一塩基性リン酸ナトリウム０．３
二塩基性リン酸ナトリウム１．０
ポリエチレングリコール４００２００．０
０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節した）ｑ．ｓ．
注射用の水ｑ．ｓ．ａｄ１ｍＬ

（ｖｉ）注射３（１ｍｇ／ｍｌ）ｍｇ／ｍｌ
「化合物Ｘ」（遊離塩基形状）１．０
クエン酸０．１％
Ｄ５Ｗｑ．ｓ．ａｄ１ｍＬ

（ｖｉｉ）エアロゾルｍｇ／ｃａｎ
「化合物Ｘ」２０．０
オレイン酸１０．０
トリクロロモノフルオロメタン５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン１０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン５，０００。

上記処方は、医薬分野で周知の通常の手順により、得られる。

全ての刊行物、特許および特許文献の内容は、個々に援用されているごとく、本明細書中で参考として援用されている。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技術に関連して、記述されている。しかしながら、本発明の精神および範囲内にとどまる多くの変更および改良を行い得ることが理解できるはずである。

Claims

式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：

ここで：
ＡおよびＢは、両方ともＣＨである；
Ｗは、ＣＨである；
Ｒ_３およびＲ_４は、一緒になって、＝Ｏである；
ＹおよびＺは、両方とも（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである；そして
Ｒ_１は、１個またはそれ以上の可溶化基Ｒ_ｚで置換された−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、ここでＲ_Ｚは、−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは同一であってもよくまたは異なってもよく、水素またはアルキルから選択される、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
Ｙが、−ＯＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
Ｚが、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚが、ＯＣＨ_３である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_１が、１個またはそれ以上のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_１が、１個のＮＲ_ａＲ_ｂ基で置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_１が、１個またはそれ以上のＮＨ_２基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_１が、１個〜２個のＮＨ_２基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_１が、１個の置換ＮＨ_２基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
化合物１３−｛２−（ジメチルアミノ）−エチル｝−２，３−ジメトキシ−１３Ｈ−８，１０−ジオキサ−６，１３−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］クリセン−１２−オン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。