MXPA04004607A - Agentes de venenos de topoisomerasa solubilizados. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I), en donde A, B, W, Y, Z y R1 tienen cualquiera de los significados definidos en la descripcion y sus sales farmaceuticamente aceptables. La presente invencion proporciona tambien composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la formula I, procesos para la preparacion de compuestos de la formula I, intermediarios utiles para preparar compuestos de la formula I y metodos terapeuticos para el tratamiento del cancer usando los compuestos de la formula I.

Description

AGENTES DE VENENOS DE TOPOISOMERASA SOLUBILIZADOS Antecedentes de la Invención Los ADN-topoisomerasas son enzimas que están presentes en los núcleos de las células cuando catalizan el rompimiento y reincoporación de los hilos de ADN, que controlan el estado topológico del ADN. Estudios recientes también sugieren que las topoisomerasas sean implicadas también en regular el superenrollamiento templado durante la transcripción de ARN. Existen dos clases principales de topoisomerasas en mamíferos. El ADN-topoisomerasa-l cambia en el estado topológico de ADN dúplex al realizar ciclos transitorios de rompimiento-unión de hebras simples. En contraste, la topoisomerasa II de mamífero altera la topología de ADN provocando una separación transitoria de hebras dobles de la enzima ponteada, seguido mediante el paso y resello de la hebra. Se ha clasificado además la topoisomerasa II de mamífero como Tipo M a y Tipo II ß. La actividad antitumor asociada con agentes que son venenos de topoisomerasa, se asocia con su capacidad para estabilizar el complejo disociable de la enzima-ADN. Esta estabilización inducida por la droga del complejo disociable de la enzima-ADN efectivamente convierte la enzima en un veneno celular. Algunos agentes antitumor en uso clínico tienen actividad potente como venenos de topoisomerasa de mamífero. Estas incluyen adriamicina, actinomicina D, daunomicina, VP-16, y VM- 26 (teniposida o epipodofilotoxina). En contraste al número de drogas clínicas y experimentales que actúan como venenos de topoisomerasa II, existen actualmente sólo un número limitado de agentes que han sido identificados como venenos de topoisomerasa I. La canfotecina y sus análogos estructuralmente relacionados están entre los venenos de topoisomerasa I más extensamente estudiados. Recientemente, bi- y terbenzimidazoles (Chen et al., Cáncer Res. 1993, 53, 1332-1335; Sun et al., J. Meó. Chem. 1995, 38, 3638-3644; Kim et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 992-998), ciertos alcaloides de benzo[c]fenantridina y protoberberina y sus análogos sintéticos (Makhey et al., Med. Chem. Res. 1995, 5, 1-12; Janin et al., J. Med. Chem., 1975, 18, 708-713; Makhey et al., Bioorg. & Med. Chem. 1996, 4, 781-791)" así como los metabolitos fúngales, bulgarein (Fukii et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 13160-13165) y saintopin (Yamashita et al., Biochemistry 1991, 30, 5838-5845) y los indolocarbazoles (Yamashita et al., Biochemistry 1992, 31, 12069-12075) se han identificado como venenos de topoisomerasa I. Otros venenos de topoisomerasa se han identificado incluyendo ciertos compuestos de benzo[i]fenantridina y cinelina (ver La Voie et al., Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,140,328 (735.037WO1 ), y WO 01/3263 (735.044WO1 )). Mientras estos compuestos son útiles, se limitan algo debido a la baja solubilidad. Sumario de la Invención El solicitante ha descubierto compuestos con propiedades de solubilidad mejoradas que también tienen actividad inhibitoria contra la topoisomerasa I y/o la topoisomerasa II. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención que es un compuesto de fórmula I: en donde A y B son independientemente N o CH; W es N o CH; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo de (C-i- C6), o alquilo de (C^-Ce) substituido, o R3 y R4 juntos son =0, =S, = NH o =N-R2; Y y Z son independientemente hidroxí, alcoxi de (Ci-C6), alcoxi de (Ci-C6) substituido, alcanoiloxi de (Ci-Ce), alcanoiloxi de (Ci-Ce) substituido, -O-, P(=0)(OH)2, o -0-C( = 0)NRcRd; o Y y Z junto con los átomos de carbono en el anillo al cual están unidos forman un anillo de alquilendioxi con 5 a 7 átomos en el anillo; RT es un alquilo de (C -Ce) substituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 ó 4) grupos solubilizantes Rz; R2 es alquilo de (d-Ce) o alquilo de (d-C6) substituido; y .

Rc y Rd son cada uno independientemente alquilo de (Ci-C6) o alquilo de (C-i-C6) substituido; o Rc y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de N'-{alquilo de (C^-C6)}piperazino, pirrolidino o piperidino, cuyo anillo puede opcionalmente sustituirse con uno o más del arilo, heteroarilo o heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un método para modular la actividad de topoisomerasa en un mamífero que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al mamífero, una cantidad de un compuesto de la presente invención efectiva para proporcionar un efecto de modulación de la topoisomerasa. La presente invención también proporciona un método para inhibir el crecimiento celular del cáncer, que comprende administrar a un mamífero que padece de cáncer, una cantidad de un compuesto de la presente invención, efectiva para inhibir el crecimiento de las células cancerosas. La presente invención también proporciona un método que comprende inhibir el crecimiento de la célula cancerosa poniendo en contacto la célula cancerosa in vitro o in vivo con una cantidad de un compuesto de la presente invención, efectiva para inhibir el crecimiento de la célula cancerosa. La presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para uso en la terapia médica, de preferencia para uso en el tratamiento del cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, así como el uso de un compuesto de la presente invención para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento del cáncer, por ejemplo, tumores sólidos. La presente invención también proporciona procesos e intermediarios novedosos descritos en la presente que son útiles para la preparación de compuestos de la presente invención.

Algunos de los compuestos de fórmula I son útiles para preparar otros compuestos de fórmula I. Descripción Detallada de la Invención Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera. "Alquilo de (Ci-C6)" significa ambas cadenas de carbono lineales y ramificadas con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, pero hace referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca sólo el radical de cadena lineal, un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" siendo referido específicamente. "Alquilo de (C -C6) substituido" es un grupo alquilo de la fórmula alquilo de (Ci-Ce) como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de carbono (por ejemplo 1 ó 2) en la cadena alquilo han sido reemplazados con un heteroátomo seleccionado independientemente entre -O-, -S-, y NR- (en donde R es hidrógeno o alquilo de C1-6) y/o en donde el grupo alquilo es substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alcoxicarbonilo de (C^-Ce) (por ejemplo -C02Me), ciano, halo, hidroxi, oxo ( = 0), carboxi (COOH), ariloxi, heteroariloxi, heterociclooxí, nitro, y -NRaRb, en donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se eligen entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, heteroarilo y un heterocíclico. Los grupos alquilo de (C-i-C6) substituidos son ejemplificados por, por ejemplo, grupos tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-carboxietilo, alquilaminas hidroxiladas, tales como 2-hidroxiaminoetilo, y grupos similares. Los grupos alquilo de (Ci-C6) substituidos preferidos son grupos alquilo de (Ci-C6) substituidos con uno o más substituyentes de la fórmula -NRaRb en donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno. Ejemplos específicos de tales anillos heterocíclicos incluyen piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino. Otros grupos alquilo de (C^-Ce) substituidos preferidos son grupos alquilo de (d-Ce) substituidos con uno o más anillos heterocíclicos que contienen oxígeno enlazado al carbono. Ejemplos específicos de tales anillos heterocíclicos oxigenados son, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, y grupos similares. "Alcoxi de (Ci-C6)" se refiere a grupos de la fórmula alquilo de (Ci-C6)-0-, en donde alquilo de (Ci-C6) es como se define en la presente. Grupos alcoxi preferidos incluyen, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxk n-pentoxi, n-hexoxi, 1 ,2-dlmetilbutoxi, y grupos similares. "Alcoxi de (Ci-Ce) substituido" se refiere a un grupo alquilo de (Ci-C6)-0- substituido, en donde el alquilo de (C-i-C6) substituido es como se define anteriormente. El alcoxi de (d-C6) substituido se ejemplifica por grupos tales como 0-CH2CH2-NRaRb, 0-CH2CH2-CHRaRb, o 0-CH2-CHOH-CH2-OH, y grupos similares. Grupos alcoxi de (d-Ce) substituidos preferidos son alquilo de (Ci-C6) substituido con uno o más substituyentes de la fórmula -NRaRb en donde Ra y b junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico. Ejemplos específicos de tales anillos heterocíclicos incluyen piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino, o tiomorfolino. Otros grupos alcoxi de (C^-Ce) substituido preferidos son grupos alcoxi de (C-\-Ce) substituidos con uno o más anillos heterocíclicos que contienen oxígeno enlazado al carbono. Ejemplos específicos de substituyentes en el anillo heterocíclico oxigenado preferidos son, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo y grupos similares. Ejemplos específicos de tales anillos heterocíclicos oxigenados son, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, y grupos similares. "Alcanoiloxi de (d-C6)" incluye, a manera de ejemplo, formiloxí, acetoxi, propanoiloxi, iso-propanoiloxi, n-butanoilox¡, ter-butanoiloxi, sec-butanoiloxi, n-pentanoiloxi, n-hexanoiloxi, 1,2-dimetilbutanoiloxi, y grupos similares. "Alcanoiloxi de (Ci-C6) substituido" se refiere a un grupo alcanoiloxi de (C-i-Ce), en donde uno o más átomos de carbono (por ejemplo 1 ó 2) en la cadena alquilo han sido reemplazados con un heteroátomo seleccionado independientemente entre -O-, -S- y NR- (en donde R es hidrógeno o alquilo de Ci-C6) y/o, en donde el grupo alquilo está substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alcoxicarbonilo de (C 1-Ce) (por ejemplo — C02Me), ciano, halo, hidroxi, oxo, ( = 0), carboxi (COOH), ariloxi, heteroariloxi, heterociclooxi, nitro, y -NRaRb, en donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y son elegidos entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arito, heteroarilo y •i heterocíclico. Alcanoiloxi de (C^-C6) substituido se ejemplifica por grupos tales como -0-C(=0)CH2-NRaRb, y 0-C( = 0)-CHOH-CH2-OH. Grupos alcanoiloxi de (Ci-C6) substituido preferidos son grupos en donde el grupo alquilo es substituido con uno o más anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno y oxígeno tales como piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, y grupos similares. Arilo significa un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico orto-fusionado que tiene aproximadamente de nueve a diez átomos en el anillo en donde al menos un anillo es aromático. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, indenilo y naftilo. Heteroarilo abarca un radical unido por medio de un carbono en el anillo de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo que consiste de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno del grupo que consiste de oxígeno sin peróxido, azufre, y N(X), en donde X está ausente o es H, O, alquilo de (C1-C4), fenilo o bencilo, así como un radical de un heterociclo bicíclico orto-fusionado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo derivado del mismo, particularmente un benz-derivativo o un derivado fusionando un birradical propileno, trimetileno o tetrametileno al mismo. Ejemplos de heteroarilo incluyen furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolllo, isoquinolilo (o su N-óxido) y quinolilo (o su N-óxido). El término "heterociclo" se refiere a un grupo no aromático cíclico, saturado o parcialmente insaturado monovalente que contiene al menos un heteroátomo, de preferencia de 1 a 4 heteroátomos, seleccionado entre nitrógeno (NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo, o un enlace directo en el punto de unión del grupo heterociclo), azufre, fósforo y oxígeno dentro de al menos un anillo cíclico y que puede ser monocíclico o multi-cíclico. Tales grupos heterociclo de preferencia contienen de 3 a 10 átomos. El punto de unión del grupo heterociclo puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno. Ester término también incluye grupos heterociclo fusionados con un grupo arilo o heteroarilo, con la condición de que el punto de unión sea un anillo que contiene un heteroátomo no aromático. Grupos heterociclo representativos incluyen, a manera de ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, indolin-3-ilo, 2^· ¡midazolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, quinuclidinilo y similares. "Ariloxi" se refiere a un grupo de la fórmula arito-O-, en donde arilo es como se define en la presente. Ejemplos de grupos ariloxi incluyen, fenoxi y 1-naftiloxi. "Heteroariloxi" se refiere a un grupo de la fórmula heteroarilo-O-, en donde heteroarilo es como se define en la presente. Ejemplos de grupos heteroariloxi incluyen 3-piperidiloxi,, 3-furiloxi, y 4-imidazoliloxi. "Heterociclooxi" se refiere a un grupo de la fórmula heterociclo-O-, en donde heterociclo es como se define en la presente. Ejemplos de grupos heterociclooxi incluyen, 4-morfolinooxi y 3-tetrahidrofuraniloxi. "Arilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula aril-alquilo de (C^Ce)-, en donde arilo y alquilo de (C-i-C6) son como se definen en la presente. "Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula heteroaril-alquilo de (Ci-C6)-, en donde heteroarilo y alquilo de (C^-Ce) son como se definen en la presente. "Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula heterociclo-alquilo de (Ci-C6)-, en donde heterociclo y alquilo de (C -C6) son como se definen en la presente. "Grupos Rz solubilizantes" es un substituyente que aumenta la solubilidad de agua del compuesto de fórmula I comparado con el compuesto correspondiente carente del substituyente R. Ejemplos de grupos solubilizantes incluyen substituyenfeé seleccionados independientemente entre alquilo de (C^-C6) substituido, alcoxicarbonilo de (d-C6) (por ejemplo -C02Me), ciano, halo, hidroxi, oxo ( = 0), carboxi (COOH), ariloxi, heteroariloxi, heterociclooxi, nitro, y -NRaRb, en donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se eligen entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico. Grupos R preferidos son ejemplificados por, por ejemplo, grupos tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-carboxietilo, alquilaminas hidroxiladas, tales como 2-hidroxi-aminoetilo, y grupos similares. Otros grupos Ri preferidos son grupos alquilo de (C!-Ce) substituidos con uno o más substituyentes de la fórmula -NRaRb en donde Ra y R junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, o grupos alquilo de (C^-Ce) substituidos con uno o más anillos heterocíclicos que contienen oxígeno. Ejemplos específicos de tales anillos heterocíclicos incluyen piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino. Todavía otros grupos Rt preferidos son grupos alquilo de (C^-Ce) substituidos con uno o más anillos heterocíclicos que contienen oxígeno enlazados al carbono. Ejemplos específicos de tales anillos heterocíclicos oxigenados son, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, y grupos similares. Los valores específicos y preferidos listados más adelante para radicales, substituyentes e intervalos, son para ilustración solamente; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y los substituyentes. Específicamente, alquilo de (C!-Ce) puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo o hexilo. Específicamente, alcoxi de (Ci-C6) puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi o hexoxi. Un valor específico para W es N.

Otro valor específico para W es CH. Un valor específico para A es CH. Otro valor específico para A es N. Un valor específico para B es N. Otro valor específico para B es CH. Un valor específico para Y es OH. Otro valor específico para Y es alcoxi de (Ci-C6). Otro valor específico para Y es -OCH3. Otro valor específico para Y es alcoxi de (d-C6) substituido.

Otro valor específico para Y es -OCH2CH2OH. Otro valor específico para Y es -OCH2CH2OCH2CH3. Otro valor específico para Y es -0-CH2-CHOH-CH2-OH. Otro valor específico para Y es -0-CH2CH2-NRaRb, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de (Ci-Ce). Otro valor específico para Y es -0-CH2CH2-NRaRb> en donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino. Otro valor específico para Y es -0-C( = 0)CH2-NRaRb. Otro valor específico para Y es -0-C(=0)-CHOH-CH2-OH. Otro valor específico para Y es alquilo de (^-06) substituido con uno o más anillos de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 1 ,4-dioxanilo. Otro valor específico para Y es -0-C(=0)CH2-NRaR . Un valor específico para Z es OH. Otro valor específico para Z es alcoxi de (d-C6).

Otro valor específico para Z es OCH3. Otro valor específico para Z es alcoxi de (Ci-C6) substituido.

Otro valor específico para Z es -OCH2CH2OH. Otro valor específico para Z es -OCH2CH2OCH2CH3. Otro valor específico para Z es -0-CH2-CHOH-CH2-OH. Otro valor específico para Z es -0-CH2CH2-NRaRb, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de (Ci-C6). Otro valor específico para Z es -0-CH2CH2-NRaRb, en donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino. Otro valor específico para Z es -0-C( = 0)-CHOH-CH2-OH. Otro valor específico para Z es alquilo de (Ci-C6) substituido con uno o más anillos de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 1 ,4-dioxanilo. Otro valor específico para Z es -0-C( = 0)CH2-NRaRb. Un valor específico para R3 y R4 es H. Otro valor específico para R3 y R4 juntos es =0. Otro valor específico para R3 y R4 juntos es =S. Otro valor específico para R3 y R4 juntos es =NH. Otro valor específico para R3 y R juntos es =N-R2. Otro valor específico para R3 y R juntos es = N-R2, en donde R2 es alquilo de (C^-C6). Otro valor específico para R3 y R4 juntos es =N-R2, en donde R2 es alquilo de (C^Ce) substituido. Otro valor específico para R3 es H y para R4 es alquilo de (d-Ce). Otro valor específico para R3 es H y para R4 es alquilo de (Ci-C6) substituido. Otro valor específico para R3 es alquilo de (Ci-Ce) y para R4 es alquilo de (C-1-Ce) substituido. Otro valor específico para R3 y R4 es alquilo de (Ci-C6) substituido. Un valor específico para R^ es 2-hidroxíetilo. Otro valor específico para R-? es 2-aminoetilo. Otro valor específico para R, es 2-(N, N'-dimetilamino)etilo. Otro valor específico para R^ es 2-(N,N'-dietilamino)etilo. Otro valor específico para Ri es 2-(N, N'-dietanolamino)etiló de la fórmula -CH2-CH2-N(-CH2-CH2-OH)2. Otro valor específico para Ri o R2 es un alquilo de (?t-?e) substituido con uno o más grupos hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o 1 ,4-dioxanilo.

Otro valor específico para Ri o R2 es un alquilo de (Ci-C6) con 2 a 4 átomos de carbono y substituido con uno a dos grupos seleccionados entre hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o 1 ,4-dioxanilo. Otro valor específico para Ri o R2 es -CH2CH2-NRaRb, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de (d-Ce). Otro valor específico para Ri o R2 es -CH2CH2-NRaRb, en donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino, o tiomorfolinp. Un compuesto preferido de fórmula (I) es el compuesto 13-[2-(dimetilamino)-etil]-2,3-dimetoxi-13H-8,10-dioxa-5,6, 13-triazaciclopenta[b]crisen-12-ona, y el 13-[2-(dimetilamino)-etil]-2,3-dimetoxi-13H-8,10-dioxa-6,13-diaza-ciclopenta[b]crisen-12-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.. Un compuesto específico de fórmula I es un compuesto de fórmula II: Otro compuesto específico de fórmula I es un compuesto de fórmula III: Otro compuesto específico de fórmula I es un compuesto de fórmula IV: Otro compuesto específico de fórmula I es cualquiera de los compuestos anteriores de fórmulas ll-IV como sus sales farmacéuticamente aceptables. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden funcionar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (V) en donde Y y/o Z es -0-P( = 0)(OH)2, o -0-C(=0)NRcRd; puede funcionar como un profármaco de un compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Y y/o Z es hidroxi. Por consiguiente, un sub-grupo específico de compuestos de fórmula (I) son compuestos en donde Y y/o Z es -O-P( = 0)(OH)2) o -0-C(=0)NRcRd. Un compuesto particularmente preferido es un compuesto de fórmula (I) en donde Y y/o Z es -O-P( = 0)(OH)2. Otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula (I) en donde Y y/o Z es -0-C( = 0)NRcRd, en donde Rc y/o Rd es alquilo de (d-C6) substituido con uno o más -NReRf en donde Re y Rf son cada uno independientemente alquilo de (CrC6). Otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula (I) en donde Y y/o Z es -0-C(=0)NRcRd, en donde Rc y Rd junto con et nitrógeno al cual están unidos forman un anillo N'-(alquilo)piperazino, pirrolidino o piperidino. Un compuesto más preferido es un compuesto de fórmula (I) en donde Y y/o Z es -0-C(=0)NRcRd, en donde Rc y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo piperidino, cuyo anillo está opcionalmente substituido con un anillo heterociclo enlazado a N (por ejemplo piperidino). La presente invención proporciona compuestos y compuestos intermediarios de fórmula I y un método para fabricar compuestos de fórmula I y compuestos intermediarios de fórmula I en donde R-i es -CH2-OH y como grupos alquilo de (d-Ce) substituidos con 1-hidroxi, o el correspondiente éster alcanoiloxi, éster de ácido fosfórico, o éster fosfato que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I en donde Ri es H con un compuesto que produce hidroxi adecuado, por ejemplo un compuesto carbonilo, tal como un aldehido, para formar un compuesto en donde Ri es -CH2-OH o como grupos alquilo de (d-C6) substituidos con 1-hidroxi. Los compuestos correspondientes de éster alcanoüpxii éster de ácido fosfórico o éster fosfato pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto resultante en donde R-, es -CH2-OH o como grupos alquilo de (Ci-C6) substituidos con 1-hidroxi con un reactivo formador de éster adecuado, tal como un compuesto de haluro de acilo, éster de ácido fosfórico o haluro de fosforilo. Los compuestos intermediarios anteriores pueden también funcionar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). Es entendido por un experto en la técnica que los grupos aquí Ri es -CH2-OH o como grupos alquilo de (Ci-C6) substituidos con 1-hidroxi pueden estabilizarse o preservarse con grupos protectores conocidos, tales como ésteres carboxilato, fosfatos, y grupos similares. Ver por ejemplo, Krogsgaard-Larsen P y Bundgaard A (eds), "A Textbook Of Drug Design and Development," 2da ed., Harwood, 1996. Un compuesto de fórmula I puede prepararse sometiendo un intermediario correspondiente de fórmula A (en donde X es O, S, o N) a condiciones de ciclización adecuadas; por ejemplo, por tratamiento con acetato de paladio y tri-o-tolilfosfina, como se ilustra en el Esquema de Reacción 1 más adelante. Un compuesto de fórmula I también puede prepararse sometiendo urí intermediario correspondiente de fórmula B a condiciones adecuadas para la formación del sistema de anillo tetracíclico; por ejemplo por tratamiento con un reactivo estannoso adecuado, como se ilustra en el Esquema de Reacción 2 más adelante. La presente invención también incluye intermediarios de las fórmulas A y B. Esquema de Reacción 1 Fórmula I Fórmula A Otras condiciones adecuadas de formación del sistema de anillo tetracíclico a partir de intermediarios de fórmula A y de fórmula B son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver Feiser and Feiser, "Reagents for Organic Synthesis", Vol. 1, 1967; March, J. "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 4th ed., 1992; House, H. O., "Modern Synthetic Reactions", 2d ed., W. A. Benjamín, New York, 1972; y Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., 1999, Wiley-VCH Publishers, New York. Un intermediario de fórmula A puede prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando procedimientos que son conocidos en la técnica, o pueden prepararse utilizando los procedimientos ilustrados a continuación.

De manera similar, puede prepararse un intermediario de fórmula B a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando procedimientos que son bien conocidos en la técnica, o pueden prepararse utilizando procedimientos ilustrados a continuación.

Fórmula B Una vía alternativa para la formación de derivados de 5,6-dihidro de fórmula I implica ya sea la reducción de la lactama o desulfurización de la tioamida como se ilustra por lo siguiente.

En donde X = O o S En donde X = O o S En donde X = S, NR2 Los materiales de partida empleados en los métodos sintéticos descritos en la presente están disponibles comercialmente, han sido reportados en la literatura científica, o pueden prepararse a partir de los materiales de partida fácilmente disponibles utilizando procedimientos conocidos en el campo.

Puede ser deseable para usarse opcionalmente un grupo protector durante todos o partes de los procedimientos sintéticos descritos anteriormente. Tales grupos protectores y métodos para su introducción y eliminación son bien conocidos en la técnica. Ver Greene, T.W., Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" segunda edición, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc. Será apreciado por aquellos expertos en la técnica qué compuestos de la presente invención que tienen un centro quirálico pueden existir en y ser aislados en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Es para ser entendido que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la presente invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente, se conocerá en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral, o por separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y como determinar la actividad de inhibición o actividad citotóxica de la topoisomerasa utilizando las pruebas estándar descritas en la presente, o utilizando otras pruebas similares que son bien conocidas en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirálicos, por ejemplo, en la posición 5 del átomo en el anillo en la fórmula I cuando R3 y R4 son diferentes. Los compuestos de la presente invención pueden contener también centros quiralicos, por ejemplo, en cualquiera de' los substituyentes Y, Z, R,, R2 cuando R3 y R4 juntos son =N-R2, y R3 o R4. En casos cuando los compuestos son suficientemente básicos o ácidos forman sales ácidas o de base estables no tóxicas, puede ser apropiada la administración de los compuestos como sales. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, y a-glicerofosfato. Las sales inorgánicas adecuadas pueden formarse también, incluyendo sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado produciendo un anión fisiológicamente aceptable. También puede elaborarse metal alcalino, por ejemplo de sodio, potasio o litio, o metal alcalino térreo, por ejemplo, sales de ácidos carboxílicos. Los compuestos de fórmula I pueden formularse como composiciones farmacéuticas o administrarse a un hospedante mamífero, tal como un paciente humano en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, es decir, oral o parenteralmente, mediante las vías intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea. De esta forma, los compuestos presentes pueden administrarse sistemáticamente, por ejemplo, oralmente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un portador comestible asimilable Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de capa dura o blanda, pueden comprimirse en tabletas, o pueden incorporarse directamente con los alimentos de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de tabletas que se ingieren, tabletas bucales, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1% dej compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, ser variado y puede convenientemente estar entre aproximadamente 2 a aproximadamente 60% del peso de una forma de unidad de dosificación dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que será obtenida un nivel de dosificación efectiva. Las tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas y similares pueden contener también los siguientes: aglutinantes tales como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente de endulzamiento tal como sucrosa, fructosa, lactosa o aspartama o un agente saborizante tal como menta, aceite de gaulteria, o puede agregarse saborizante de cereza. Cuando la forma de unida de dosificación es una cápsula, puede contener, en adición de materiales del tipo anterior, un portador líquido, tal como un aceite vegetal o un poliertilénglicol. Diferentes materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar de otra manera la forma física de la forma de unidad de dosificación. Por ejemplo, tabletas, pildoras o cápsulas pueden revestirse con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sucrosa o fructosa como un agente de endulzamiento, metil y propilparabenos como conservadores, un tinte y saborizante tal como sabor a cereza o naranja. En realidad, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de unidad de dosificación debe ser farmacéuticamente aceptable y substancialmente no tóxica en las cantidades empleadas. Además* el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones de liberación prolongada y dispositivos. El compuesto activo también puede administrarse en forma intravenosa o intraperitoneal por infusión o inyección. Pueden prepararse soluciones del compuesto activo o sus sales en agua, mezcladas opcionalmente con un surfactante no tóxico. Pueden prepararse también dispersiones en glicerol, poliertilénglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, los cuales se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación fundamental debe ser estéril, fluido y estable bajo las condiciones de elaboración y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un solvente o un medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol '(pof ejemplo, glicerol, propilénglicol, polietilénglicoles líquidos, y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o por el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede originarse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos„ clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, reguladores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede originarse por el uso en las composiciones de agentes que dilatan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Se preparan soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, como se requiere, seguido por la esterilización del filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos d preparación son técnicas de secado a vacío y liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones de filtrado previamente estériles. Para la administración tópica, los compuestos presentes pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, será en general deseable administrándolos en la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptables, que puede ser un sólido o un líquido. Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en donde los compuestos presentes pueden disolverse o dispersarse a niveles efectivos, opcionaimente con la ayuda de surfactantes no tóxicos. Adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales pueden agregarse para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse de almohadillas absorbentes, usadas para impregnar vendas y otros vendajes, o rociado en la superficie afectada usando pulverizadores o atomizadores tipo bomba o en aerosol. También pueden emplearse espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales de ácido graso y ésteres, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con portadores líquidos para formar pastas esparcibles o que se extienden, geles, ungüentos, jabones, y similares, para aplicación directamente a la piel del usuario. Ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden usarse para suministrar los compuestos de fórmula I a la piel son bien conocidos en la técnica; por ejemplo, véase Jacquet et al. (Patente de los Estados Unidos No. 4,608,392), Geria (Patente de los Estados Unidos No. 4,992,478), Smith et al. (Patente de los Estados Unidos No. 4,559,157) y Wortzman (Patente de los Estados Unidos No. 4,820,508). Pueden determinarse dosificaciones útiles de los compuestos de fórmula I comparando su actividad in vitro, y su actividad in vivo en modelos animales. Son bien conocidos en la técnica métodos para la extrapolación de dosificaciones efectivas en ratones, y otros animales, a seres humanos; por ejemplo, véase la Patente de tos Estados Unidos 4,938,949. En general, la concentración del compuesto o compuestos de fórmula I en una composición líquida, tal como una loción, será de aproximadamente 0.1-25 % en peso, de preferencia de aproximadamente 0.5-10 % en peso. La concentración en una composición semi-líquida o sólida tal como un gel o un polvo será aproximadamente 0.1-5 % en peso, de preferencia aproximadamente 0.5-2.5 % en peso. La cantidad del compuesto, o una sal activa o derivado del mismo, requerida para usarse en el tratamiento variará no solamente con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición o estado a ser tratado y la edad y condición del paciente y será finalmente en la discreción del médico o clínico que lo atiende. En general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el intervalo desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día, tal como 3 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, de preferencia en el intervalo de 6 a 90 mg/kg/día, de mayor preferencia en el intervalo de 15 a 60 mg/kg/día. El compuesto puede convenientemente administrarse en forma de unidad de dosificación; por ejemplo, que contenga 5 a 1000 mg, convenientemente 10 a 750 mg, de mayor conveniencia, 50 a 500 mg de ingrediente activo por forma de unidad de dosificación. En forma ideal, el ingrediente activo debe administrarse para lograr concentraciones de plasma pico del compuesto activo desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 75 µ?, de preferencia, aproximadamente 1 a 50 µ?, de mayor preferencia, aproximadamente 2 a aproximadamente 30 µ?. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución de 0.05 al 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrarse oralmente como un bolo que contiene aproximadamente 1-100 mg del ingrediente activo. Pueden mantenerse niveles de sangre deseables mediante infusión continua para proporcionar aproximadamente 0.01-5.0 mg/kg/hora o mediante infusiones intermitentes que contienen aproximadamente 0.4-15 mg/kg del ingrediente o ingredientes activos. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis simple o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis misma puede dividirse además, por ejemplo, en una variedad de administraciones discretas libremente espaciadas; tales como inhalaciones múltiples a partir de un insuflador o por aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. La capacidad de un compuesto de la presente invención para efectuar disociación de ADN mediada por la topoisomerasa I o II puede determinarse usando modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, usando un modelo como la Prueba A descrita a continuación. Prueba A. Ensayo de disociación de ADN mediado por la Topoisomerasa I La topoisomerasa I humana se expresó en E. col¡ y se aisló como una proteína de fusión recombinante usando un sistema de expresión T7 como se describió previamente, (ver Makhey, D. et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 1-11). La topoisomerasa I de AND se purificó a partir de la glándula de timo de becerro como se reportó previamente, (ver Maniatis, T., et al., J. Molecular Cloning, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 149-185). También se purificó YepG de plásmido por el método de lisis alcalina seguido por el método de desproteinización y centrifugación isopícnico de CsCI/etidio como se describió, ver Maniatis, T.; Frítsch, E. F.; Sambrook, J. Molecular Cloning, a Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory: Cold Spring Harbor; NY 1982; pp 149-185. La marcación final del plásmido se realizó por digestión con una enzima de restricción seguido por relleno final con polimerasa de Klenow como se describió previamente, ver Liu, L. F.; Rowe, T.C.; Yang, L.; Tewey, K. M.; Chen, G. L., J. Biol. Chem. 1983, 258, 15365. Se realizaron ensayos de disociación como se reportó previamente, ver B. Gatto et al. Cáncer Res., 1996, 56, 2795-2800. La droga y el ADN en presencia de topoisomerasa I se incubó durante 30 minutos a 37°C. Después del desarrollo de los geles, típicamente se usaron 24 horas de exposición para obtener autorradiogramas que delinean el punto de fragmentación de ADN. Los valores de disociación de ADN mediada por la topoisomerasa I se reportaron como REC (Concentración Efectiva Relativa), es decir concentraciones relativas a 2,3-dimetox¡-8,9-metilendioxibenzo[i]fenantridina, cuyo valor se asume arbitrariamente como 1.0, que son capaces de producir la misma disociación en el AND plásmido en presencia de topoisomerasa I humana. La potencia relativa se basa en la cantidad relativa de la droga requerida para inducir aproximadamente 10% de fragmentación de ADN. Se realizaron ensayos bajo la dirección del Dr. L. F. Liu, Department of Pharmacology, The University of Medicine and Dentistry de New Jersey, Robert Wood Johnson Medical School, Piscataway, New Jersey. Puede usarse un ensayo similar para evaluar la capacidad de un compuesto de la presente invención para efectuar disociación de ADN mediada por la topoisomerasa II, al reemplazar la topoisomerasa I humana usada en la Prueba A con una topoisomerasa II adecuada. Los efectos citotóxicos de un compuesto de la presente invención pueden determinarse usando modelos farmacológicos' que son bien conocidos para la técnica, por ejemplo, usando un modelo como la Prueba B descrita a continuación. Prueba B. Inhibición del Crecimiento Celular: ensayo de citotoxicidad de tetrazolínio en una placa microtituladora MTT (células RP I 8402, CPT-K5, U937, U937/CR) Se determinó la citotoxicidad usando el ensayo de citotoxicidad de tetrazolinio en una placa microtituladora MTT (MTA), ver Chen A. Y. Et al., Cáncer Res. 1993, 53, 1332; Mosmam, T. J., J. Immunol, Methods 1993, 65, 55; y Carmichael, J. et al., Cáncer Res. 1987, 47, 936. El linfoblasto humano RPMI 8402 y su línea celular variante resistente a la canfotecina, CPT-K5 fueron proporcionados por el Dr. Toshiwo Andoh (Anchi Cáncer Research Institute, Nagoya, Japón), ser Andoh, T.; Okada, K, Adv. In Pharmacology 1994, 29B, 93. Las células de leucemia mieloide humanas U-937 y las células U-937/CR fueron descritas por Rubin et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 2433-2439. El ensayo de citotoxicidad se realizó usando placas microtituladoras de 96 cavidades usando 2000 células/cavidad, en 200 mL del medio de crecimiento. Las células se desarrollaron en suspensión a 37°C en C02 al 5% y se mantuvieron mediante el paso regular en el medio de RPMI complementado con suero bovino fetal inactivado con calor al 10%, L-glutamina (2 mM), penicilina (100 U/mL), y estreptomicina (0.1 mg/mL). Para la determinación de IC50, se expusieron células continuamente durante 3-4días para variar las concentraciones de la droga, y se realizaron ensayos de MTT al final del cuarto día. Cada ensayo se realizó con un control que no contenía ninguna droga. Todos los ensayos se realizaron al menos dos veces en 6 cavidades duplicadas. Todos los ensayos se realizaron bajo la dirección del Dr. L. F. Liu, Department of Pharmacology, The University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Robert Wood Johnson Medical School, Piscata ay, New Jersey. : Los compuestos de la presente invención pueden funcionar como agentes citotóxicos contra líneas celulares tumorales, incluyendo líneas celulares tumorales resistentes a varias drogas. De esta forma, los compuestos son útiles para tratar el cáncer y pueden utilizarse para tratar tumores que son resistentes a otros agentes quimioterapéuticos específicos. También son conocidos inhibidores de topoisomerasa por poseer actividad antibacteriana, antifúngica, antipsorítica (psoriasis), antiprotozoaria, antihelmética y antiviral. Por consiguiente, los inhibidores de topoisomerasa de la presente' invención también pueden ser útiles como agentes antibacterianos, antifúngicos, antlpsoríticos (psoriasis), antiprotozoarios, antihelméticos o antivirales. En particular, podrían ser altamente activos compuestos de la presente invención que demuestran poca o ninguna actividad como venenos de la topoisomerasa I de mamíferos de mecanismo molecular similar de acción y agentes antibacterianos, antifúngicos, antipsoríticos (psoriasis); antiprotozoarios, antihelméticos o antivirales. De esta forma pueden ser particularmente útiles ciertos compuestos de la presente invención como agentes antibacterianos, antifúngicos, antipsoríticos (psoriasis), antiprotozoarios, antihelméticos y antivirales en mamíferos. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la elaboración de un medicamento útil para producir un efecto antibacteriano, antifúngico, antipsorítico (psoriasis), antiprotozoario, antihelmético o antiviral en un mamífero. Como se utiliza en la presente, el término "tumores sólidos en mamíferos" incluye cánceres de la cabeza y cuello, pulmón, mesotelioma, mediastino, esófago, estómago, páncreas, sistema hepatobiliar, intestino delgado, colon, recto, ano, riñon, uréter, vejiga, uretra, pene, testis, órganos ginecológicos, ovario, mama, sistema endrocrino, sistema nervioso central de la piel; sarcomas del tejido blando y del hueso; y melanoma de origen cutáneo e intraocular. El término "malignidades hematológicas" incluye leucemia de la niñez y linfomas, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocítico y cutáneo, leucemia aguda y crónica, neoplasma celular plasmática y cánceres asociados con SIDA. Las especies de mamíferos preferidas para el tratamiento son seres humanos y animales domesticados. La presente invención será ilustrada ahora por los siguientes Ejemplos no limitantes. Pueden prepararse compuestos específicos de la presente invención como se ¡lustra en los siguientes esquemas de reacción usando las reacciones y reactivos conocidos.

Eiemplo 1 Eiemplo 2 Síntesis del Compuesto 8 representativo.

Se preparó el Compuesto 8 como sigue. Compuesto 1. A una solución de N-(3,4-dimetox¡fenil)acetamida (7.4 g, 37.9 mmol; Cablewski, T., et al., Journal of Organic Chemistry, 1994, 59, 5814-5817) en cloruro de metileno (45 mL) y ácido acético (7.5 mL), se agregó en gotas por adición en un embudo una solución de monocloruro de yodo 1.0 en cloruro de metileno (41.7 mL). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante la noche, y se lavó luego con tiosulfato de sodio saturado (2 x 150 mL) y salmuera (150 mL), se secó (MgS04) y se evaporó, y el residuo crudo se sometió a cromatografía en cloroformo:hexanos 19:1, proporcionando 6.2 g como un sólido incoloro, en un rendimiento del 52%; RMN 1H (CDCI3) d 2.25 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.26 (r amplio, 1H), 7.86 (s, 1H); RMN 3C (CDCI3) d 24.8, 56.1, 56.4, 77.6, 106.4, 120.4, 132.4, 146.6, 149.7, 168.4.

Compuestos 2. Una mezcla de 1 (1.0 g, 3.12 mmol) y NaOH (6.25 g, 156 mmol) en etanol (125 mL) y agua (30 mL) se calentó a reflujo con agitación durante 4 horas. La mezcla se enfrió y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se dividió entre cloroformo (100 mL) y agua (100 mL), y se lavó la fase orgánica con agua (2 x 100 mL), se secó (MgS04), y se evaporó bajo vacío, produciendo 810 mg, en un rendimiento del 93%, como un aceite color rosa transparente; RMN 1H (CDCI3) d 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 7.08 (s, 1H); RMN 13C (CDCI3) d 55.9, 56.8, 71.2, 99.7, 121.7, 141.3, 142.8, 150.7. Compuesto 3. Se disolvió cloruro de hierro (III) (54.2 g, 0.2 mol) en ácido acético glacial (600 mL) con calentamiento a 60°C. Se agregó 3,4-metilendioxianilina (27.4 g, 0.2 mol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se agregó en gotas metilvinilcetona (17.4 mL, 0.21 mol) durante cinco minutos. Después de la terminación de la adición, la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió y el precipitado se filtró y lavó con ácido acético adicional. Este material se neutralizó luego por la adición a NaOH frío al 30%, y la mezcla resultante se filtró y se secó por aire. El material crudo se extrajo luego con cloroformo (7 x 200 mL), y los extractos combinados se lavaron con K2C03 al 10% (3 x 300 mL) y se secaron (MgS0 ) y se concentraron bajo vacío. El material resultante se recristalizo a partir de éter etílico, produciendo 16.6 g como un sólido blando color beíge, en un rendimiento del 44%; p.f. 100.5-101.5°C; R N H (CD3OD) d 2.56 (s, 3H), 6.11 (s, 2H), 7.20 (m, 3H), 8.40 (s, 1H); RMN 13C (CDCI3) d 19.2, 99.4, 101.7, 106.4, 120.7, 125.1, 142.9, 146.4, 147.8, 148.0, 150.2. Compuesto 4. Un matraz que contenía una mezcla de 3 (11.5 g, 61.0 mmol), benzaldehído (57.0 g, 0.537 mol) y cloruro de zinc (3.8 g, 27.9 mmol), se fijó a un aparato Dean Stark y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Se eliminó el exceso de benzaldehído bajo vacío y la mezcla se disolvió en 750 mL dé cloroformo y se lavó con NaOH al 10% (3 x 150 mL) y se evaporó bajo vacío. Se agregó al residuo 100 mL de agua y 15 mL de ácido sulfúrico concentrado con agitación vigorosa. La sal sulfato se filtró y se lavó bien con etanol, y se recristalizo luego a partir de etanol. La sal de sulfato purificado se filtró y se agregó a 200 mL de NaOH al 10% para regenerar la base libre, que se extrajo en cloroformo (5 x 200 mL), se lavó con agua (3 x 200 mL), se secó (MgS04) y se evaporó, produciendo 5.4 g como un sólido color café, en 32%; 149-151°C; RMN H (CDCI3) d 6.12 (s, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 15.3), 7.42 (m, 6H), 7.59 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 15.3), 7.66 (d, 1H, J = 5.2), 8.69 (d, 1H, J = 5.2); RMN 13C (CDCI3) d 99.2, 101.9, 106.4, 115.9, 123.4, 127.1, 128.8, 129.0, 134.7, 136.7, 141.9, 147.3, 148.0, 148.2, 150.5. Compuesto 5. Una solución de 4 (4.8 g, 17.5 mmol) en acetona (75 mL) se enfrió a -5°C. La mezcla se mantuvo a esta temperatura, se agregó en pequeñas porciones durante 45 minutos como permanganato de potasio (6.0 g, 40.0 mL). La mezcla se agitó a -5°C durante una hora adicional, y luego se filtró. El filtrado se evaporó bajo vacío. Se extrajo el siciato con 100 mL de agua con calentamiento a 80°C, y se agregó el extracto acuoso al residuo resultante a partir de la evaporación de la solución de acetona. Esta mezcla se acidificó a pH 5 usando HCI. Se filtró el ácido libre precipitado y se lavó bien con éter etílico y etanol, y luego se secó bajo vacío durante 2 días para proporcionar 3.4 g, en un rendimiento del 90%; RMN 1H (19:1 CDCI3:TFA-d) d 6.43 (s, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.41 (m, 3H); RMN 3C (19:1 CDCI3:TFA-d) d 98.1, 102.0, 104.9, 122.2, 128.6, 139.2, 139.7, 140.1, 153.6, 156.5, 166.6. Compuesto 6. Una mezcla de 5 (500 mg, 2.3 mmol) y cloruro dé tionilo (15 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas, y luego se evaporó hasta sequedad bajo vacío. Se disolvió el cloruro ácido en cloruro de metileno anhidro (30 mL) y trietilamina (3.0 g, 30 mmol), y se agregó a 2 (535 mg, 1.9 mmol), y la mezcla resultante se llevó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se enfrió y se agregó cloruro de metileno adicional, llevando el volumen total hasta 100 mL. Esta solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL), y se secó (MgS04) y se evaporó bajo vacío. El residuo crudo se sometió a cromatografía en cloroformo, produciendo 512 mg como un sólido color amarillo, en un rendimiento del 56%; RMN 1H (CDCI3) d 3.91 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.17 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=4.4), 7.77 (s, 1H), 7.90 (r amplio, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=4.4); RMN 13C (CDCI3) d 56.3, 56.5, 78.3, 100.9, 102.2, 106.4, 111.9, 116.9, 120.5, 121.9, 131.9, 139.9, 147.7, 147.9, 149.3, 149.8, 151.3, 165.6. Compuesto 7. Una mezcla de 6 (350 mg, 0.73 mmol) y HCI de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (120 mg, 0.83 mmol) en DMF se enfrió a 0°C y se agregó en pequeñas porciones durante cinco minutos hidruro de sodio (160 mg de una suspensión al 60%, 4.0 mmol). Se eliminó el enfriamiento y la mezcla se agitó durante 45 minutos, y luego se transfirió a un baño de aceite que se había precalentado a 65°C, y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente por la adición de unas pocas gotas de agua. El solvente se eliminó bajo vacío y el producto crudo se disolvió en HCI diluido (50 mL) y se lavó con cloroformo (3 x 50 mL) y se hizo básica luego por la adición de NaOH al 30%. La mezcla resultante se extrajo en cloroformo (3 x 75 mL), se secó (MgS0 ), y sé evaporó bajo vacío, produciendo 300 mg como una cola semi-sólida pegajosa, en un rendimiento del 75%; RMN 1H (CDCI3) d 2.41 (s, 6H), 2.51 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.92 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 4.4), 7.27 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=4.4); RMN 13C (CDCI3) d 45.1, 45.6, 55.5, 56.1, 56.3, 88.1, 101.5, 101.9, 106.2, 114.2, 115.3, 120.8, 121.8, 135.7, 142.2, 146.7, 147.4, 148.3, 148.7, 149.2, 150.6, 168.7. Compuesto 8. Una mezcla de 7 (220 mg, 0.4 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol), P(o-tolil3) (49 mg, 0.16 mmol) y Ag2C03 (220 mg, 0.8 mmol) en DMF (12 ml_) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió, se diluyó con cloroformo, y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía en cloroformo:metanol 98:2, produciendo 45 mg como un sólido color amarillo brillante que consistía de una mezcla de 8 y un producto secundario; RMN 1H (DMSO-d6) d 2.32 (s, 6H), 2.63 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 6.47 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.95 (s, 1H). Ejemplo 4: Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéuticas representativas, que contienen un compuesto de fórmula I ("Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos. (i) Tableta 1 mq/tableta "Compuesto X" 100.0 Lactosa 77.5 Povidona 15.0 Croscarmelosa sódica 12.0 Celulosa microcristalina 92.5 Estearato de magnesio 3.0 300.0 (\ ) Tableta 2 mq/tableta "Compuesto X" 20.0 Celulosa microcristalina 410.0 Almidón 50.0 Glicolato de almidón sódico 15.0 Estearato de magnesio 5.0 500.0 (iii) Cápsula mq/cápsula "Compuesto X" 10.0 Dióxido de silicio coloidal 1.5 Lactosa 465.5 Almidón pregelatinizado 120.0 Estearato de magnesio 3.0 600.0 (iv) Invección 1 (1 mq/ml) mq/ml "Compuesto X" (forma de ácido libre) 1.0 Fosfato sódico dibásico 12.0 Fosfato sódico monobásico 0.7 Cloruro de sodio 4.5 Solución de hidróxido de sodio 1 .0 N (pH ajuste a 7.0-7.5) es. Agua para inyección es. ad 1 mL (v) Invección 2 (10 mq/ml) mg/ml "Compuesto X" (forma de ácido libre) 10.0 Fosfato sódico monobásico 0.3 Fosfato sódico dibásico 1.1 Poliertilénglicol 400 200.0 Solución de hidróxido de sodio 1 .0 N (pH ajuste a 7.0-7.5) es. Agua para inyección es. ad 1 mi¬ (vi) Invección 3 (1 mq/ml) ma. /mi "Compuestos X" 1.0 Ácido Cítrico 0.1% D5W es. ad 1 ml_ (vü) Aerosol mg/lata "Compuesto X" 20.0 Ácido oleico 10.0 Tricloromonofluorometano 5,000.0 Diclorodifluorometano 10,000.0 Diclorotetrafluoroetano 5,000.0 Las formulaciones anteriores pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todas las publicaciones, patentes y documentos de patente se incorporan por referencia en la presente, no obstante se incorporan individualmente por referencia. La presente invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debe entenderse que muchas variaciones y modificaciones pueden hacerse mientras que permanecen dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (76)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I: en donde A y B son independientemente N o CH; W es N o CH; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo de (Ci-C6), o alquilo de (d-C6) substituido, o R3 y R4 juntos son =0, =S, = NH o =N-R2; Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi de (Ci-C6), alcoxi de (Ci-C6) substituido, alcanoiloxi de (Ci-C6), alcanoiloxi de (d-Cs) substituido, -O-, P( = 0)(OH)2l o -0-C( = 0)NRcRd; o Y y Z junto con los átomos de carbono en el anillo al cual están unidos forman un anillo de alquilendioxi con 5 a 7 átomos en el anillo; Ri es un alquilo de (Ci-C6) substituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 ó 4) grupos solubilizantes Rz; R2 es alquilo de (C^Ce) o alquilo de (Ct-C6) substituido; y Rc y Rd son cada uno independientemente alquilo de (CrC6) o alquilo de (Ci-C6) substituido; o Rc y Rd junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de N'-{alquilo de (Ci- C6)}piperazino, pirrolidino o piperidino, cuyo anillo puede opcionalmente sustituirse con uno o más del arito, heteroarilo o heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque W es NH.
3. 3. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque W es CH.
4. 4. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque A es N.
5. 5. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque A es CH.
6. 6. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque B es N.
7. 7. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque B es CH.
8. 8. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es OH.
9. 9. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es alcoxi de (Ci-C6).
10. 10. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es -OCH3.
11. 11. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es alcoxi de (CrC6) substituido.
12. 12. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es -OCH2CH2OH.
13. 13. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es
14. 14. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es -0-CH2-CHOH-CH2-OH.
15. 15. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es -0-CH2CH2-NRaRb, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de (Ci-Ce).
16. 16. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es -0-CH2CH2-NRaRb, en donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino, o tiomorfolino.
17. 17. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es -0-C( = 0)CH2-NRaRb.
18. 18. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es -0-C(=0)-CHOH-CH2-OH.
19. 19. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es alquilo de (d-C6) substituido con uno o más anillos de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o 1 ,4-dioxanilo.
20. 20. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Y es -0-C( = 0)CH2-NRaRb.
21. 21. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque Z es OH.
22. 22. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque Z es alcoxi de (d-Ce). 23. El compuesto tal y como se describe en cualquiera dé las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque Z es
23. -OCH3.
24. 24. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque Z es alcoxi de (C^-Ce) substituido.
25. 25. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque Z es -OCH2CH2OH.
26. 26. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque Z es -OCH2CH2OCH2CH3.
27. 27. El compuesto tal y como se describe en cualquiera dé las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque Z es -0-CH2-CHOH-CH2-OH. 28. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque Z es -0-CH2CH2-NRaRb, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de
28. (C!-Ce).
29. 29. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque Z es -0-CH2CH2-NRaRb, en donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino, o tiomorfolino.
30. 30. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque Z es -0-C( = 0)-CHOH-CH2-OH.
31. 31. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque Z es alquilo de (C1-C6) substituido con uno o más anillos de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o 1 ,4-dioxanilo.
32. 32. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque Z es -0-C(=0)CH2-NRaRb.
33. 33. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque R-\ es un alquilo de (d-C6) substituido con uno o más grupos hidroxi.
34. 34. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque es un alquilo de (Ci-Ce) substituido con uno a dos grupos hidroxi.
35. 35. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque es substituido con un grupo hidroxi.
36. 36. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque Ri es alquilo de (Ci-C6) substituido con uno o más grupos mercapto.
37. 37. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque R-, es un alquilo de (C-i-C6) substituido con uno a dos grupos mercapto.
38. 38. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque Ri es substituido con un grupo mercapto.
39. 39. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque Ri es un alquilo de (Ci-C6) substituido con uno o más grupos carboxi.
40. 40. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque es un alquilo de (Ci-C6) substituido con uno a dos grupos carboxi.
41. 41. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de; las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque R-? es substituido con un grupo carboxi.
42. 42. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque R es un alquilo de (Ci-C6) substituido con uno o más grupos NRaRb.
43. 43. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque Ri es substituido con un grupo NRaRt>-
44. 44. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque R- es un alquilo de (d-Ce) substituido con uno o más grupos NH2.
45. 45. El compuesto tal y como se describe en cualquiera dé las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque R^ es un alquilo de (C^-Ce) substituido con uno a dos grupos NH2.
46. 46. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque R^ es substituido con un grupo NH2.
47. 47. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque Ri es substituido con uno o más grupos hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o 1 ,4-dioxanilo.
48. 48. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque Ri tiene de 2 a 4 átomos de carbono y es substituido con uno a dos grupos Rz seleccionados entre hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o 1 ,4-dioxanilo.
49. 49. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque es hidroximetilo, o un éster de ácido fosfórico o éster de alquilo de hidroximetilo.
50. 50. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque R1 es 2-hidroxietilo.
51. 51. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque R1 es 3-hidroxipropilo.
52. 52. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32, caracterizado porque Ri es 2-hidroxipropilo.
53. 53. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 52, caracterizado porque R3 y R4 son cada uno H.
54. 54. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 52, caracterizado porque R3 es H y R4 es alquilo de (d-C6).
55. 55. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 52, caracterizado porque R3 es H y R es alquilo de (C I-CQ) substituido.
56. 56. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 52, caracterizado porque R3 es alquilo de (C^-Ce) y R4 es alquilo de (d-Ce) substituido.
57. 57. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 52, caracterizado porque R3 y R4 son cada uno alquilo de (Ci-C6) substituido.
58. 58. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 57, caracterizado porque R3 y 4 juntos son =0.
59. 59. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 57, caracterizado porque R3 y R4 juntos son =S.
60. 60. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 57, caracterizado porque R3 y R4 juntos son =NH.
61. 61. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 57, caracterizado porque R3 y R4 juntos son =N-R2 en donde R2 es alquilo de (Ci-C6).
62. 62. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 57, caracterizado porque R3 y R4 juntos son =N-R2 en donde R2 es alquilo de (Ci-C6) substituido.
63. 63. El compuesto 13-{2-(dimetilamino)-etil}-2,3-dimetoxi-13H-8,10-dioxa-5,6,13-triaza-ciclopenta[b]crisen-12-ona, y 13-{2- (dimetilamino)-etil}-2,3-dimetoxi-13 H-8, O-dioxa-6, 13-diaza-c¡clopenta[b]crisen-12-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
64. 64. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
65. 65. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
66. 66. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 de la fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
67. 67. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como se describe tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-66 en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
68. 68. Un método para la inhibición del crecimiento o desarrollo de células cancerosas, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que padece del cáncer, una cantidad de un compuesto como se describe tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 66, efectiva para inhibir el crecimiento de las células cancerosas.
69. 69. Un método caracterizado porque comprende la inhibición del crecimiento de células cancerosas poniendo en contacto la célula cancerosa in vitro o in vivo con una cantidad de un compuesto como se describe tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 66, efectiva para inhibir el crecimiento de la célula cancerosa.
70. 70. Un compuesto como se describe tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 66 para uso en la terapia médica.
71. 71. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la terapia es tratamiento del cáncer.
72. 72. El uso de un compuesto como se describe tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 66 para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento del cáncer.
73. 73. Un método para producir un efecto antibacteriano en un mamífero que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrarse al mamífero, una cantidad de un compuesto como se describe tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 66, efectiva para proporcionar un efecto antibacteriano.
74. 74. Un método para producir un efecto antifúngíco en un mamífero que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero, una cantidad de un compuesto como se describe tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 66, efectiva para proporcionar un efecto antifúngíco.
75. 75. El uso de un compuesto como se describe tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 66 para la elaboración de un medicamento útil para producir un efecto antibacteriano, antifúngíco, antipsorítico (psoriasis), antiprotozoario, antihelmético, o antivíral en un mamífero.
76. 76. El uso de un compuesto como se describe tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 66 para la elaboración de un medicamento útil para producir un efecto antifúngíco en un mamífero.