HUP0202767A2 - Ascidideminszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Abstract

A találmány poliaromás vegyületeken alapuló gyógyászati készítményekrevonatkozik, amelyek nevezetesen daganatellenes gyógyszerekkénthasznosak. A találmány szerinti gyógyászati készítmény hatékonymennyiségben (I) vagy (la) általános képletű vegyületet vagy annakgyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját tartalmazza,ahol a képletben X jelentése oxigénatom, =NH csoport, =N-OH csoport,R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NR8R9csoport, amelyben R8 és R9 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom vagy alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagyhalogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport,alkoxicsoport, guanidinocsoport -NR10R11 csoport, amelyben R10 és R11jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport,fenilalkil-csoport vagy - (CH2)n-Y csoport, amelyben Y jelentésehalogénatom, CN, -CH(O-Et)2, alkoxi-, -O-(CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2csoport és n értéke 1, 2 vagy 3, R4 jelentése hidrogénatom,halogénatom, nitrocsoport vagy -NR12R13 csoport, amelyben R12 és R13jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, R5, R6és R7 jelentése: hidrogénatom vagy halogénatom, alkilcsoport,hidroxilcsoport, alkoxicsoport, alkoxialkil-csoport,alkilkarboniloxialkil-csoport, -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 vagy -NR14R15 csoport, ahol R14 és R15 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, -fenil-CO-CH3 és -CH2- CH2-N(CH3)2 csoport, -fenil-CO-CH3 vagy -fenil-CO-CH=CH-N(CH3)2,morfolino-, nitro- vagy SO3H csoport, csoport, R16 és R17 jelentésealkilcsoport és Ar jelentése arilcsoport, A találmány tárgyát képeziktovábbá maguk az (I) és (la) általános képletű vegyületek, valaminteljárások előállításukra. Ó

Description

ASCIDIDEMIN-SZÁRMAZÉKOK ÉSGYÓGYÁSZATI l

ALKALMAZÁSAIK

ÍÉ-S E2EkGT ULhvL//Vc

Kivonat KÖZZÉTÉTELI^ PÉLDÁNY

A találmány poliaromás vegyületeken alapuló gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek nevezetesen daganatellenes gyógyszerekként hasznosak.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény hatékony mennyiségben (I) vagy (la) általános képletú vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját tartalmazza, ahol a képletben

X jelentése oxigénatom, =NH csoport, =N-OH csoport,

FL jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NR₈R₉ csoport, amelyben R₈ és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, guanidinocsoport -NR₁₀Rh csoport, amelyben R₁₀ és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, fenilalkil-csoport vagy -(CH₂)_n-Y csoport, amelyben Y jelentése halogénatom, CN, -CH(O-Et)₂, alkoxi-, -O-(CH₂)₂-N(CH₃)2, -N(CH₃)₂ csoport és n értéke 1, 2 vagy 3,

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NR₁₂R₁₃ csoport, amelyben Ri₂ és R₁₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,

R₅, R₆ és R₇ jelentése:

hidrogénatom vagy halogénatom, alkilcsoport, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, alkoxialkil-csoport, alkilkarboniloxialkil-csoport, -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR₁₄ vagy -NR14R15 csoport, ahol R₁₄ és R₁₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, -fenil-CO-CH₃ és -CH₂-CH₂-N(CH₃)2 csoport,

-fenil-CO-CH₃ vagy -fenil-CO-CH = CH-N(CH₃)₂, morfolino-, nitro- vagy SO₃H csoport,

-CH2-N-COOR16 vagy -CH₂-N-COORi₆

II

CH2-COOR17 CH₂-Ar csoport,

R₁₆ és R₁₇ jelentése alkilcsoport és Árjelentése arilcsoport, fezo-knak az—(-t^~általanos~~kepTetű vegyületeknek ajykivételévteJ, amelyekben egyidöben:1 / X jelentése oxigénatom és1 / vagy Ri , R₂, R3, R4, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom, \ z/I / vagy Rí, R₃, R₄>R5, Re és/R₇ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése brómatonv/^I / vagy Ri, R₂, R^/R^, R₆\s R₇ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése OR;

/ és azokjrak az (la) általános kép4etű vegyületek iek a kivételével; amelyekben X jelentése oxigénMom és R_n F ₂, R3, Rdj R^. Re-ér R₇ jplpntáse hidrogénatom____'

A találmány tárgyát képezik továbbá maguk az (I) és (la) általános képletú vegyületek, valamint eljárások előállítá sukra.

P 02 02? 6⁷ /(/ / ¹ AzeloAWtaWo

ASCIDIDEMIN-SZÁRMAZÉKOK ÉG GYÓGYÁSZATI

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A találmány poliaromás vegyületeken alapuló gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek nevezetesen daganatellenes gyógyszerekként hasznosak.

Az 1999-ben alkalmazott citotoxikus (kemoterápiás) kezelésekben - a rákos daganatok méretének csökkentésére, a daganatos folyamat fejlődésének visszatartására és még nagyon kevés esetben a daganatos sejtek csoportjának és az áttételek kockázatának a megszüntetésére - a közelmúltban bevezetett kémiai vegyületeket kombinálva alkalmazták más vegyületekkel, amelyeket néhány tíz éve használnak. Például a közel 40 éve a vastag- és végbélrák egyik leghatékonyabb gyógyszereként ismert 5-fluoruracil (5-FU) helyettesíthető a topoizomeráz I egyik vagy másik specifikus inhibitorával (irrinotekán vagy topotekán), ha a daganat már nem érzékeny az 5-FU-ra. Általánosabban a vastag- és végbéldaganatok kezelésére rendelkezésre álló terápiás választék is gazdagodni fog az oxaliplatin, az új in situ 5-FU donorok vagy a timidilát szintetáz szelektív inhibitorainak a rendelkezésre bocsátásával. Ez az egyidejű létezés nem korlátozódik a vastag- és végbélrákok kezelésére, mivel az emlő-, a petefészek- és a tüdőrák kemoterápiája is nagyban támaszkodik manapság a taxánokra (paclitaxel, docetaxel). Sürgető szükség van a ha96291-2709-KT-fa tékonyabb és jobban tolerált kezelésekre, amelyek így javítják a betegek túlélési esélyeit és életminőségét, mivel - még mindig a vastag- és végbéldaganatok példájánál maradva felmérték [S. L. Parker, T. Tong, S. Bolden és munkatársai, CA Cancer J. Clin., (1997)], hogy egyedül az Egyesült Államokban több, mint 131 000 új esetet diagnosztizáltak 1997ben, és ezek közül 54 000 volt felelős a betegek elhalálozásáért. Ennek a helyzetnek az ismerete ösztönzött arra bennünket, hogy a még kevéssé tanulmányozott poliaromás vegyületek egy családja felé fordítsuk a figyelmünket, amelyeket a meleg tengerek zsákállataiban (Ascidia) azonosítottak, és egy olyan új orvosi kémiát fejlesszünk ki, melynek célja egy koncepciós/modulációs kémiai munkából eredő és a terápiás szempontból jelentős citotoxikus aktivitással rendelkező vegyületek kiválogatása.

A bolygónk felszínének több, mint 70%-át borító tengerek és óceánok különféle tengeri növények és szivacsok életteréül szolgálnak, amelyek szisztematikus és fokozatos vizsgálata azt mutatja, hogy ezek az élő fajok olyan komplex alkaloidokat tartalmazhatnak, amelyek érdekes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Például a Cryptotheca crypta és a Halichondria okadai szivacsok beható vizsgálatok tárgyát képezik, amióta felfedezték, hogy sejtjeikben jelen van a citarabin illetve a halichondrine B. Ugyanez igaz a zsákállatokra (Tunicata), amióta a Baleári szigeteknél (Spanyolország) élő Aplidium albicans zsákállatból izolálták az aplidint. A tetrahidroizokinolon szerkezettel rendelkező alkaloidokat az Ecteinascidia turbinata zsákállatból izolálták. Ezek közül az ecteinascidin-743 beható klinikai elővizsgálatok tárgya (E. Igbicka és munkatársai, NCI-EORTC szimpózium, 1998; Abst. 130 p.34), valamint klinikai vizsgálatoknak a tárgya, melyek célja rákellenes szerként való gyógyászati hatékonyságának meghatározása (A. Bowman és munkatársai, NCI-EORTC szimpózium, 1998; Abst. 452 p.118; M. Villanova-Calero és munkatársai, NCI-EORTC szimpózium, Abst. 453, p. 118, 1998; M. J. X. Hillebrand és munkatársai, NCI-EORTC szimpózium, 1998; Abst. 455 p.119; E. Citkovic és munkatársai, NCI-EORTC szimpózium, 1998; abst. 456 p.119) A pentaciklusos akridinek új származékai szintén gyógyszerkémiai munkák tárgyát képezik [D. J. Hagan és munkatársai, J. Chern. Soc., Perkin Transf., 1, 2739-2746 (1997)].

Egy másik tengeri eredetű természetes alkaloidot, az ascididemint a Didemnum sp. zsákállatból [J. Kobayashi és munkatársai, Tetrahedron Lett., 29, 1177-80 (1988)] és a Cystodytes dellechiajei zsákállatból extrahálták (I. Bonanrd és munkatársai, Anti-cancer Drug design 10, 333-46 (1995)]. Az ascididemin antiproliferatív tulajdonságokkal rendelkezik, amit bebizonyítottak patkányfélék leukémia modelljében (P388 vagy L1210) és ezt ismertették F. Schmitz és munkatársai [J. Org. Chem. 56, 804-8 (1991)], B. Lindsay és munkatársai [Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 739-42 (1995)] és J. Kobayashi és munkatársai [Tetrahedron Lett. 29., 1177-80 (1988)], valamint humán leukémia modellben, amelyet I. Bonnard és munkatársai ismertettek (Anti-cancer Drug design 10, 333-46 (1995)]. Az asdididemin előállítására különböző útvonalakat ismertettek különböző szerzők: F. Bracher és munkatársai

[Heterocycles 29, 2093-95 (1989)], C. J. Moody és munkatársai [Tetrahedron Lett. 48, 3589-602 (1992)] és G. Gellerman és munkatársai [Synthesis 239-41 (1994)].

Megemlíthetjük a 2-brómleptoclinidont is (S. J. Bloor és munkatársai elnevezése szerint, 1987), amelyet Leptoclinides sp. zsákállatból izoláltak S. J. Bloor és munkatársai [J. Ann. Chem. Soc. 109, 6134-6 (1987)] és F. Bracher és munkatársai [Heterocycles 29, 2093-95 (1989)], majd Μ. E. Jung és munkatársai szintetizálták [Heterocycles 39., 2, 767-778 (1994)] szintetizálta. A 2-brómleptoclinidon citotoxikus aktivitást mutat leukémia sejtmodellben 0,4 pg/ml ED₅₀ értékkel. A citotoxikus tulajdonságokat megerősítette F. Bracher [Pharmazie 52, 57-60 (1997)] mind in vitro - sejttenyészetben 16 daganatos sejtvonalban - mind in vivo egereknek belültetett humán daganatos sejtvonalak esetén (SW-620 és HTC116, vastagbél daganat, A498 vesedaganat és LOX IM VI melanoma).

Az ascidideminből származó más vegyületeket, mint például a 11-hidroxi-ascididemint, a 1 1 -metoxi-ascididemint, a 11-fenil- és 11-nitrofenil-ascididemint, az 1-nitro- és 3-nitroascididemint és a neocalliactint kémiailag ismertették (S. J. Bloor és munkatársai számozása szerint, 1987) különböző csoportok, például F. J. Schmitz [J. Org. Chem., 56, 804-8 (1991)] és Y. Kitahara és munkatársai [Heterocycles, 36, 94346 (1993); Tetrahedron Lett., 53, 17029-38 (1997)]; G. Gellerman és munkatársai [Tetrahedron Lett., 34, 1827-30 (1993)]; S. Nakahara és munkatársai [Heterocycles, 36, 113944 (1993)], I. Spector és munkatársai [5 432 172 amerikai egyesült államokbeli szabadalom (1995. július 11.)].

A találmány gyógyászati készítményre vonatkozik, amely hatékony mennyiségben (I) vagy (la) általános képletű vegyületet vagy ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját tartalmazza, ahol a képletekben

X jelentése oxigénatom, =NH csoport, =N-OH csoport, R-i jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NR₈R₉ csoport, amelyben R₈ és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport -NR₁₀Rn csoport, amelyben R₁₀ és R_n jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -(CH₂)_n-Y csoport, amelyben Y jelentése halogénatom, CN, -CH(O-Et)₂, 1-6 szénatomos alkoxi-, -O-(CH₂)₂N(CH₃)₂, -N(CH₃)₂ csoport és n értéke 1, 2 vagy 3,

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NR₁₂Ri₃ csoport, amelyben R₁₂ és R₁₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₅, Re és R₇ jelentése:

hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-(1-4 szénatomos karboniloxialkil)-csoport, -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR₁₄, -CONR₁₄Ri5, -NHCOR₁₄ vagy -NR₁₄R₁₅ csoport, ahol Ri₄ és R₁₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -fenil-CO-CH₃ és -CH2-CH₂-N(CH₃)₂ csoport,

-fenil-CO-CH₃ vagy -fenil-CO-CH = CH-N(CH₃)₂, morfolino-, nitro- vagy SO₃H csoport,

-CH₂-N-COORi₆ vagy -CH₂-N-COORi₆

CH2-COOR17 CH₂—Ar csoport,

Rie és R₁₇ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése 6-14 szénatomos arilcsoport, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a kivételével, amelyekben egyidőben:

X jelentése oxigénatom és vagy Rí, R₂, R₃, R₄, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom, vagy Rí, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése brómatom, és annak az (la) általános képletű vegyületnek a kivételével, amelyekben X jelentése oxigénatom és R₁₍ R₂, R3, R4, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom.

A találmány tárgya közelebbről gyógyászati készítmény, amely hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját tartalmazza, ahol a képletben

X jelentése oxigénatom, =NH csoport, =N-OH csoport, Rt jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy NR₈R9 csoport, amelyben R₈ és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport -NR10R11 csoport, amelyben R₁₀ és R_1t jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-4 szénatom'os alkil)-csoport, -(CH₂)2-N(CH₃)₂ vagy (CH₂)₂-O-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ képletü csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NRi₂R₁₃ csoport, amelyben Ri₂ és R₁₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₅, R₆ és R₇ jelentése:

hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CHO, -COOH, -CN, -CO₂R₁₄, -CONHR₁₄, -CONR₁₄R_15i -NHCOR₁₄ vagy -NR₁₄R₁₅ csoport, ahol Ri₄ és R₁₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és -CH₂-CH₂-N(CH₃)₂ csoport,

-fenil-CO-CH₃ vagy -fenil-CO-CH = CH-N(CH₃)₂, morfolino-, nitro- vagy SO₃H csoport,

-CH₂-N-COOR₁₆ vagy -CH₂-N-COOR₁₆ I I

CH₂-COORi7 CH₂—Ar csoport,

R₁₆ és R₁₇ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése 6-14 szénatomos arilcsoport, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a kivételével, amelyekben X jelentése oxigénatom és vagy R_1t R₂, R₃, R₄, R₅₁ R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom, vagy Ri, R₃, R4, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése brómatom.

A találmány tárgyát képezik különösen az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savval alkotott addíciós sóját tartalmazzák, ahol a képletben

X jelentése oxigénatom,

Rí jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport, -NR₁₀R_n csoport, amelyben R₁₀ és R_n jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, fenil(1-4 szénatomos a I ki I )-csoport, -(CH₂)₂-N(CH₃)₂,

-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ csoport;

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy aminocsoport,

R₅, Re és R₇ jelentése hidrogénatom, azoknak a vegyületeknek a kivételében, amelyekben

Ri, R2, R3, R4, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom vagy Rí, R₃, R4, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése brómatom.

A találmány előnyös megvalósítási módja közelebbről olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amely hatékony mennyiségben (I) vagy (la) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savval alkotott addíciós sóját tartalmazza, ahol a képletben X jelentése oxigénatom, Rí jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport, -NR10R11 csoport, amelyben R₁₀ és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -(CH₂)_n-Y csoport, ahol Y jelentése halogénatom vagy CN, -CH(O-Et)₂ csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -O-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ vagy -N(CH₃)₂ csoport és n értéke 1, 2 vagy 3,

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy aminocsoport,

R₅ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy metoxicsoport, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)csoport vagy -CH₂OCOCH₃ csoport, kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí, R₂, R₃, R₄, R₅, Re vagy R₇ jelentése hidrogénatom vagy R^ R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidro génatom és R₂ jelentése brómatom, valamint azt az (la) általános képletű vegyületet, amelyben R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom.

A találmány tárgyát képezik a fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületek, valamint ezeknek gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett addíciós sóik, azoknak a vegyieteknek a kivételével, amelyekben X jelentése oxigénatom és

Ri, R2, R3, R4, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom vagy Rí, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése brómatom vagy Rí, R₂, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése OCH₃, vagy vagy Rí, R₂, R₃, R₄, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése OH vagy OCH₃, vagy Rí jelentése NO₂ és R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom.

A találmány tárgyát képezik a fentiekben definiált (la) általános képletű vegyületek és ezeknek gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett addíciós sóik, kivéve azt a vegyületet, amelyben X jelentése oxigénatom és R^ R₂, R₃, R₄, R_5i R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom.

A gyógyászatiig elfogadható savval képzett addíciós só kifejezés alatt olyan sókat értünk, amelyek rendelkeznek a szabad bázisok biológiai tulajdonságaival anélkül, hogy nemkívánt hatásokat fejtenének ki. Ilyen sók képezhetők nevezetesen ásványi savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval; a fémsós savakkal, például dinátrium-ortofoszfát, monokáliumszulfát, valamint szerves savakkal.

Az (I) általános képletú vegyületeket általában az F. Bracher és munkatársai [Heterocycles, 29, 2093-95 (1989)] által az ascidideminre ismertetett általános reakcióvázlat szerint állítjuk elő. E reakcióvázlat szerint a vegyületeket egy szubsztituált orto-acetoaminofenonnal szubsztituált 5,8-kinon oxidatív aminálásával, majd ezt követően a kapott diaril-amin [(II) általános képletű vegyületek] tetraciklusos kínon köztitermékké [(III) általános képletű vegyületek] való ciklizálásával állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyület dimetilformamid-dietil-acetállal való reagáltatásával képződött enamin ciklizálás útján a végtermékhez vezet (lásd 1. reakcióvázlat).

Az ascididemint (vagy 9/7-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on)-t az F. Bracher és munkatársai által ismertetett eljárás szerint [Heterocycles, 29, 2093-95 (1989)] állítottuk elő, és ebben a leírásban a CRL 8274 szám alatt referáljuk.

Bizonyos vegyületek előállíthatok közvetlenül az ascidideminből vagy valamely, a szintézis köztitermékeként használt (I) általános képletű vegyületből.

így sajátos módon lehetséges, hogy egy (I) általános képletű vegyület, amelyben R₃ jelentése -NR₁₀Rn csoport, ahol R₁₀ és/vagy Rn jelentése hidrogénatomtól eltérő, előállítható olyan (I) általános képletú vegyületből, amelyben R₃ jelentése NH₂ csoport.

Hasonló módon az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a II. általános reakcióvázlat szerint. E reakcióvázlat szerint a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy szubsztituált klórbenzoesavat dimetoxianilinel kondenzálunk (Ha) általános képletű vegyületek előállítása céljából. A sav funkcióscsoport metilketonná való átalakítása, ciklizálás, majd oxidálás után triciklusos kínon köztiterméket [(Illa) általános képletű vegyület] kapunk. 1-azadiénnel való Diels-Alder cikloaddíció tetraciklusos kínon [(IVa) általános képletű vegyület] képződéséhez vezet. A dimetilformamid-diacetálnak erre a kinonra való addíciója enamin köztitermékhez vezet, amely ammónium-klorid jelenlétében ciklizálódik (la) általános képletű végtermékké (lásd II. reakcióvázlat).

Bizonyos vegyületek előállíthatok közvetlenül az ascididemin izomerjéből, nevezetesen 9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-onból vagy egy, a szintézisben köztitermékként használt (la) általános képletű vegyületböl.

így lehetséges közelebbről, hogy az olyan (la) általános képletű vegyületek, amelyben R₃ jelentése -NR₁₀Rn csoport, ahol Rio és/vagy Rn jelentése hidrogénatomtól különböző, előállíthatok olyan (la) általános képletű vegyületböl kiindulva, amelyben R₃ jelentése -NH₂ csoport.

A. (II) általános képletű köztitermékek előállítása (I. reakcióvázlat)

A-1. 6-(2-Acetil-4-metil-fenilamino)-kinolin-5,8-dion (Ai köztitermék) (CRL 8322) előállítása

0,215 g (1,35 mmol) kinolin-5,8-dion 12 ml etanollal készült oldatát lassan hozzáadjuk 1 g (2,7 mmol) cérium-klorid és 0,402 g (2,7 mmol) 5-metil-2-amino-acetofenon 5 ml eta nollal készült oldatához. A reakcióelegyet (vörös színű) keverés közben szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át. 30 ml 10%-os vizes ecetsav-oldattal hidrolízist, majd kloroformmal négyszer extrakciót végzünk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk szilika oszlopon (CH₂CI₂/MeOH 95:5), így por formájában 0,405 g mennyiségben a kívánt triciklusos vegyületet kapjuk.

Hozam: 98%.

NMR ¹H (CDCI₃): 2,42 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 6,86 (s, 1 H), 7,38 (dd, 1H, J = 8 és 1,6 Hz), 7,52 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,61 (dd, 1 H, J = 5,2 és 7,6 Hz), 7,74 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 7,6 és 5,2 Hz), 9,02 (dd, 1H, J = 2 és 5,2 Hz), 11,18 (s, 1H).

A-2. 6-(2-Acetil-4-klór-fenilamino)-kinolin-5,8-dion (A₂ köztitermék) előállítása

Az előállítást az A-1. példában ismertetett eljárással végezzük az alábbi vegyületekből kiindulva: 0,188 g (1,18 mmol) kinolin-5,8-dion, 0,88 g (2,36 mmol) cérium-klorid, 0,4 g (3,14 mmol) 5-klór-2-aminoacetofenon, 10 + 4 ml etanol és 25 ml ecetsav. 0,3 g vörös színű port kapunk.

Hozam: 78%.

NMR ¹H (CDCI3): 2, 65 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 8 és 4,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 0,8 és 8Hz), 9,02 (dd, 1H, J = 2 és 5,2 Hz), 11,18 (s, 1H).

NMR ¹³C (CDCI3) : 28,5 ; 107,36 ; 121,86 ; 126,69

126,85 ; 127,49 ; 128,39 ; 132,10 ; 134,06 , 134,75 ; 138,36 ; 143,29 ; 148,32 ; 155,22 ; 181,28 ; 182,63; 200,39.

A-3. 6-(2-Acetil-4-benzilamino-fenilamino)-kinolin-5,8dion (A₃ köztitermék) előállítása

Az előállítást az A-1. példában ismertetett eljárással végezzük az alábbi vegyületekből kiindulva: 0,250 g (1,57 mmol) kinolin-5,8-dion, 0,77 g (3,14 mmol) cérium-klorid, 0,603 g (3,14 mmol) 5-benzilamino-2-aminoacetofenon, 15 + 7 ml etanol és 35 ml ecetsav. 0,56 g vörös színű port kapunk.

Hozam: 91 %.

NMR ¹H (CDCI₃) : 2,54 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H, J = 9,6 és 3,2 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,30-7,37 (m, 5H), 7,43 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 7,6 és 4,8 Hz), 8,43 (dd, 1 H, J = 7,6 és 2 Hz), 9,03 (dd, 1H, J =2 és 4,8 Hz), 10,67 (s, 1 H).

A-4. 6-(2-Acetil-5-bróm-fenilamino)-kinolin-5,8-dion (A₄ köztitermék) (CRL8268) előállítása

Az előállítást az E. Bracher által ismertetett eljárás szerint végezzük [Liebigs Ann. Chern., 205-206 (1990)].

A-5. 6-(2-Acetil-4-dimetilamino-fenilamino)-kinolin-5,8dion (A₅ köztitermék) előállítása

Az előállítást az A-1. példában ismertetett eljárással végezzük az alábbi vegyületekből kiindulva: 0,36 g (2,26 mmol) kinolin-5,8-dion, 1,67 g (4,49 mmol) cérium-klorid, 0,8 g (4,49 mmol) 5-dimetilamino-2-aminoacetofenon, 20 + 10 ml etanol és 50 ml ecetsav. 1,26 g vörös színű port kapunk.

Hozam: 84%.

NMR ¹H (CDCI₃) : 2,85 fs, 3H), 3,12 (s, 6H), 6,72 (s, 1H) 6,90 (dd, 1H, J = 2,8 és 9.2 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8 Hz és 4,4 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 1,6 és 8 Hz), 9,00 (dd, 1H, J = 1.6 és 4,4 Hz), 10,69 (s, 1H).

A-6. 6-(2-Acetil-4-metoxi-fenilamino)-kinolin-5,8-dion (A₆ köztítermék) előállítása

Az előállítást az A-1. példában ismertetett eljárással végezzük az alábbi vegyületekből kiindulva: 3,51 g (22,08 mmol) kinolin-5,8-dion, 16,4 g (44,03 mmol) cérium-klorid, 7,29 g (44,18 mmol) 5-metoxi-2-aminoacetofenon, 200 + 90 ml etanol és 500 ml ecetsav. 4,25 g vörös színű port kapunk.

Hozam: 60%.

NMR ¹H (CDCI₃) : 2,65 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,76 (s, 1H) 7,12 (dd, 1H, J = 2,8 és 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 7,6 és 4,4 Hz), 8,45 (dd, 1H, J - 1,6 és 7,6 Hz), 9,01 (dd, 1H, J = 1,6 és 4,4 Hz), 10,80 (s, 1H).

A-7. 4,6bisz(2-Acetilanilino)-kinolin-5,8-dion (A₇ köztitermék) előállítása

Az előállítást az A-1. példában ismertetett eljárással végezzük az alábbi vegyületekből kiindulva: 3,5 g (18 mmol) 4-klór-kinolin-5,8-dion, 13,5 g (36,24 mmol) cérium-klorid, 4,4 ml (36 mmol) 2-aminoacetofenon, 160 + 70 ml etanol és 400 ml ecetsav. 2,32 g vörös színű port kapunk.

Hozam: 30%.

NMR ¹H (CDCh): 2,69 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 6,85(s,

1H), 7,18 (ddd, 1H, J = 7,6 és 7,6 és 0,8 Hz), 7,28 (m, 1H),

7,30 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,54-7,59 (m, 3H), 7,63 (d, 1 H,J =

7,6 Hz), 7,91 (dd, 1 H, J = 1,6 és 8,4 Hz), 7,94 (dd, 1 H,J =

1,2 és 8,4 Hz), 8,47 (d, 1 H, J = 6,4 Hz), 11,35 (s, 1 H), 12,35 (s, 1H).

A-8. 6-(2-Acetil-4-bróm-fenilamino)-4-metoxikinolin-5,8dion (As köztitermék) előállítása

Az előállítást az A-1. példában ismertetett eljárással végezzük az alábbi vegyületekből kiindulva: 1,57 g (9,1 mmol) 4-metoxikinolin-5,8-dion, 3,1 g (8,3 mmol) cérium-klorid, 1,95 g (9,1 mmol) 5-bróm-2-aminoacetofenon [Leonard, Boyd, J. Org. Chern., 11, 419-423 (1946)], 200 ml etanol és 180 ml ecetsav. Gyorskromatográfiás tisztítás után szilika oszlopon (CH₂CI₂/MeOH 95:5) 1,22 g narancssárga port kapunk.

Hozam: 37%.

NMR ¹H (CDCI3) : 3,15 (s, 3H), 4,58 (s, 3H), 7,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 8,8 és 2,4 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 9,32 (d, 1H, J = 6 Hz), 11,68 (s, 1H).

A-9. 2-Metoxi-6-(2-acetil-fenilamino)-kinolin-5,8-dion (A9 kőztitermék) előállítása

0,54 g (2,8 mmol) 2-metoxikinolin-5,8-dion és 1,16 g (4,7 mmol) cérium-klorid 100 ml etanollal készült szuszpenziójához hozáadjuk 0,41 g (3,1 mmol) o-aminoacetofenon 6 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük. Rotációs bepárlókészüléken végzett töményítés után a kapott nyersanyagot szűréssel tisztítjuk szilikagélen (CHCI₃/heptán 98:2), így vörös por formájában 0,35 g mennyiségben a várt kondenzációs terméket kapjuk.

Hozam: 38%.

Olvadáspont: 258°C.

¹H NMR (CDCI₃) : 2,67 (s, 3H); 4,15 (s, 3H); 6,79 (s, 1H); 6,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,18 (ddd, 1H, J = 8,1, 8,4 és 1,5 Hz); 7,56 (dd, 1H, J = 8,4 és 1,5 Hz) ; 7,61 (ddd, 1H, J = 8,1 és 8,4 és 1,1 Hz); 7,94 (dd, 1H, J = 8,1 és 1,5 Hz); 8,31 (d, 1H, J = 8,8Hz).

¹³C NMR (CDCI3): 28,51 ; 54,73 ; 106,02 ; 115,22 ; 120,78 ; 122,50 ; 123,11 ; 125,70 ; 132,34 ; 134,24 ; 137,18 ; 140,05 ; 143,30 ; 148,21 ; 167,75 ; 180,88; 183,05; 201,41.

IR (CHCI3): 1668 ; 1644 cm'¹.

A-1 0. 3-Hidroximetil-6-(2-acetilfenilamino)-kinolin-5,8-

-dion (A10 köztitermék) előállítása

a) 3-Hidroximetil-5,8-dimetoxikinolin

180 mg (0,689 mmol) etil-5,8-dimetoxikinolin-3-karboxilát 60 ml THF-fel készült oldatához nitrogéngáz atmoszféra alatt cseppenként hozzáadunk 5 ml, dietil-éterrel készült 1M LÍAIH4 oldatot (5 mmol). Az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 15 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldat és ml víz elegyébe öntjük. 3 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és az extraktumot rotációs bepárlókészülék alkalmazásával tö ményítjük. A kapott nyersanyagot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (CH₂CI₂/MeOH 95:5), így gesztenyebarna színű por formájában 72 mg mennyiségben a várt terméket kapjuk.

Hozam: 48%.

Olvadáspont: 150°C.

¹H NMR (CDCIs): 3,92 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,88 (s, 2H) ; 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ; 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ; 8,47 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 8,87 (d, 1H, J = 2,2 Hz).

¹³C NMR (CDCI₃): 55,76 ; 56,00 ; 63,09 ; 103,95 ; 106,70 ; 121,25 ; 128,62 ; 133,35 ; 139,80 ; 148,61 ; 149,21 ; 149,41.

IR (CDCI3). 3607, 3417, 1622, 1605 cm’¹.

b) 3-Hidroximetilkinolin-5,8-dion mg (0,25 mmol) 3-hidroximetil-5,8-dimetoxikinolin és 550 mg (1 mmol) cérium-ammónium-nitrát 3 ml acetonitril és 1 ml víz elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük. Hozzáadunk 5 ml vizet és 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd az elegyet 6 x 30 ml diklórmetánnal extraháljuk és a szerves fázist magnéziumszulfiton szárítjuk. Az oldószert rotációs bepárlókészülék alkalmazásával eltávolítjuk, így gesztenyebarna por formájában 11 mg mennyiségben a kívánt kinont kapjuk.

Hozam: 22%.

Olvadáspont: 150°C.

¹H NMR (CDCI3): 4,95 (s, 2H) 7,06 (d, 1H, J = 10,2 Hz);

7,15 (d, 1H, J = 10,2 Hz); 8,43 (s, 1 H); 9,03 (s, 1 H).

¹³C NMR (CDCI3): 62,03 ; 128,86 ; 132,26 ; 138,00

139,11 ; 141,33 ; 146,58 ; 153,10; 183,12 ; 184,54.

IR (CHCI₃) ; 3413; 1680; 1596 cm'¹.

c) 3-Hidroximetil-6-(2-acetilfenilamino)-kinolin-5,8-dion (A₁₀ köztitermék) előállítása

0,22 g (1,16 mmol) 3-hidroximetilkinolin-5,8-dion és 0,6 g (2,43 mmol) cérium-klorid 40 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 0,18 g (1,33 mmol) 2-aminoacetofenon oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten sötétben 3 órán át keverjük. Rotációs bepárlókészülék alkalmazásával végzett töményítés után a kapott nyersanyagot szűréssel tisztítjuk szilikagélen (CH₂CI₂/MeOH 98:2), így lila színű por formájában 0,16 g mennyiségben a várt kondenzációs terméket kapjuk.

Hozam: 42%.

Olvadáspont: 258°C.

¹H NMR (DMSO-de): 2,67 (s, 3H) ; 4,73 (d, 2H, J = 5,5 Hz); 5,67 (t, 1H, J = 5,5 Hz) ; 6,64 (s, 1H) ; 7,30 (m, 1 H); 7,71 (m, 2H) ; 8,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz) ; 8,35 (d, 1 H, J = 2,0 Hz); 8,93 (d, 1 H, J = 2,0 Hz); 11,02 (s, 1 H).

¹³C NMR (CDCI₃): 28,81 ; 60,08 ; 106,52 ; 120,96 ; 123,44 ; 126,14 ; 127,23 ; 131,52 ; 132,69 ; 134,43 ; 138,91 ; 141,75 ; 143,55 ; 146,62 ; 152,81 ; 181,62; 181,84;202,02.

IR (CHCI₃): 3440, 1690, 1661, 1640 cm'¹. ^B.

B. (Ili) általános képletű köztitermékek előállítása (II. reakcióvázlat)

B-1 9,11-Dimetil-1,6-diaza-naftacén-5,12-dion (Β_Ί köz20 titermék) (CRL 8324) előállítása

0,4 g (1,3 mmol) Α_Ί triciklusos köztitermék 12 ml ecetsavval készült oldatához lassan hozzáadjuk 1,9 ml kénsav 9,6 ml ecetsavval készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd kihűlés után zúzott jeget tartalmazó főzőpohárba öntjük. Ammóniumhidroxiddal semlegesítjük, majd diklórmetánnal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyersanyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk szilika oszlopon (CH₂CI₂/MeOH 95:5), így 0,325 g mennyiségben a várt tetraciklusos vegyületet kapjuk.

Hozam: 86%.

NMR ¹H (CDCI₃) : 2,64 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,74 (dd, 1H, J = 7,6 és 4,8 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 8,4 és 1,6 Hz), 8,12 (dd, J = 1,6 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8,4), 8,71 (dd, 1H, J = 2 és 7,6 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 2 és 4,8 Hz).

B-2. 9-Klór-11-metil-1,6-diaza-naftacén-5,12-dion (B? köztitermék) előállítása

Az előállítást a B-1. példában ismertetett eljárás szerint végezzük az alábbi vegyületekből kiindulva: 0,289 g (0,88 mmol) A₂ triciklusos köztitermék, 1,3 ml kénsav, 8 + 6,5 ml ecetsav. Gyorskromatográfiás tisztítás után (CH₂CI₂/MeOH 95:5) 0,26 g mennyiségben kapjuk a tetraciklusos vegyületet.

Hozam: 95%.

NMR ¹H (CDCI₃) : 3,25 (s, 3H), 7,76 (dd, 1H, J = 8 és

4,8 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 8,8 és 2 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 2

Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,8), 8,71 (dd, 1H, J = 1.6 és 8 Hz), 9,15 (dd, 1 H, J = 1,6 és 4,8 Hz).

B-3. 9-Benzilamino-11-metil-1,6-diaza-naftacén-5,12-dion (B₃ köztitermék)

Az előállítást a B-1. példában ismertetett eljárás szerint végezzük az alábbi vegyületekből kiindulva: 4 g (10 mmol) A₃ köztitermék, 15,1 ml kénsav, 92 + 75 ml ecetsav. Kezelés után 3,58 g mennyiségben kapjuk a tetraciklusos vegyületet.

Hozam: 98%.

NMR ¹H (CDCI₃) : 3,09 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 4,86 (t, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 9,2 és 2,8 Hz), 7,3-7,43 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J = 4,8 és 8 Hz), 8,20 (d, 1 H, J = 9,8 Hz), 8,69 (dd,1 H, J = 1,6 és 8 Hz), 9,09 (dd, 1 H, J = 1,6 és 4,8 Hz).

B-4. 8-Bróm-11 -metil-1,6-diaza-naftacén-5,12-dion (B₄ köztitermék) előállítása

Az előállítást az F. Bracher által ismertetett eljárás szerint végezzük [Liebigs Ann. Chem., 205-206 (1990)].

B-5. 9-Dimetilamino-11-metil-1,6-diaza-naftacén-5,1 2dion (B₅ köztitermék) előállítása

Az előállítást a B-1. példában ismertetett eljárás szerint végezzük az alábbi vegyületekből kiindulva: 0,76 g (2,27 mmol) A₅ triciklusos köztitermék, 3,5 ml kénsav, 20 + 18 ml ecetsav. Kezelés után 0,67 g mennyiségben kapjuk a tetraciklusos vegyületet.

Hozam: 93%.

NMR ¹H (CDCh) : 3,17 (s, 3H), 3,21 (s, 6H), 7,04 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,51 (dd, 1 H, J = 3,2 és 9,2 Hz), 7,71 (dd, 1 H, J = 8 és 4,4 Hz), 8,26 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 8,7 (dd, 1 H, J = 1,6 és 8 Hz) 9,09 (dd, 1 H, J = 1,6 és 4,4 Hz).

B-6, 9-Metoxi-11 -metil-1,6-diaza-naftacén-5,12-dion (B_g köztitermék) előállítása

Az előállítást a B-1. példában ismertetett eljárás szerint végezzük az alábbi vegyületekböl kiindulva: 4,25 g (13,18 mmol) A₆ triciklusos köztitermék, 20 ml kénsav, 110 + 100 ml ecetsav. A gyorskromatográfiás eljárással (CH₂CI₂/MeOH 100:3) kapott terméket etil-éterrel mossuk, így 2,9 g mennyiségben kapjuk a tetraciklusos vegyületet.

Hozam: 72%.

NMR ¹H (CDCI3) : 3,25 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,49 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 3,3 és 9,3 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,3 és 4,3 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,71 (dd, 1 H, J = 2,5 és 8,3 Hz) 9,12 (dd, 1 H, J = 2,5 és 4,3 Hz).

B-7. 4-(2-Acetilanilino)-11 -metil-1,6-diaza-naftacén-5,12-dion (B_? köztitermék) (CRL 8332) előállítása

Az előállítást a B-1. példában ismertetett eljárás szerint végezzük az alábbi vegyületekböl kiindulva: 1 g (2,35 mmol) A₇ triciklusos köztitermék, 3,5 ml kénsav, 18 ml ecetsav. A gyorskromatográfiás eljárással (CH₂CI₂/MeOH 100:3) kapott terméket etil-éterrel mossuk, így narancssárga por formájában 0,6 g mennyiségben kapjuk a tetraciklusos vegyületet.

Hozam: 63%.

NMR ¹H (CDCI₃) : 2,59 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,29 (ddd, 1H, J = 7,2 és 7,2 és 1,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,54 (ddd, 1H, J = 6,8 és 6,8 és 1,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 7,2 és 1,2 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 6,8 és 1,6 Hz), 7,87-7,918 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,54 (d, 1H, 6 Hz), 12,5 (s, 1H).

B-8. 4-Metoxi-9-bróm-11 -meti 1-1,6-diaza-naftacén-5,12-dion (B₈ köztitermék) előállítása

Az előállítást a B-1. példában ismertetett eljárás szerint végezzük az alábbi vegyületekböl kiindulva: 1,22 g (3,04 mmol) A₈ triciklusos köztitermék, 4,5 ml kénsav, 27 + 23 ml ecetsav. A gyorskromatográfiás eljárással (CH₂CI₂/MeOH 100:3) kapott terméket etil-éterrel mossuk, így citromsárga por formájában 0,76 g mennyiségben kapjuk a tetraciklusos vegyületet.

Hozam: 65%.

NMR ¹H (CDCI₃) : 3,21 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 7,18 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 8,8 és 2 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,89 (d, 1H, J = 6 Hz).

B-9, 2-Metoxi-11-metil-1,6-diaza-naftacén-5,12-dion (B₉ köztítermék) előállítása

0,34 g (1,1 mmol) 2-metoxi-6-(2-acetil-fenilamino)kinolin-5,8-dion ecetsav/kénsav (25 ml/2,7 ml) elegyével készült oldatát 45 percen át 90°C-on melegítünk. A reakcióelegyet lehűlés után 200 ml víz/jég elegybe öntjük, majd kálium-karbonáttal 8-as pH-értékig lúgosítjuk és 3 x 200 ml kloro formmal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd rotációs bepárlókészülék alkalmazásával töményítjük. A kapott nyersanyagot szilikagélen való szűréssel tisztítjuk (CHCI₃), így bézs színű por formájában 0,23 g mennyiségben a várt tetraciklusos vegyületet kapjuk.

Hozam: 71 %.

Olvadáspont: 260°C.

¹H NMR (CDCI3) : 3,32 (s, 3H) ; 4,23 (s, 3H) ; 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 7,79 (ddd, 1H, J = 8,6, 8,4 és 1,2 Hz); 7,91 (ddd, 1H, J = 8,4, 8,6 és 1,2 Hz); 8,38 (dd, 1H. J = 8,6et 1,2 Hz); 8,46 (dd, 1H, J = 8,4 és 1,2 Hz); 8,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz).

¹³C NMR (CDCh): 16,63 ; 54,76 ; 117,29 ; 125,29 ;

125,50 ; 125,64 ; 129,62 ; 129,75 ; 132,37 ; 132,57 ; 138,12 ; 147,73 ; 148,63 ; 149,69 ; 152,28 ; 167,77; 181,10; 183,55.

IR (CHCI3): 1683 ; 1599 cm'¹.

B-10. 3-Acetoximetil-11-metil-1,6-diazanaftacén-5,12dion (B10 köztitermék) előállítása

0,248 g (0,77 mmol) 3-hidroximetil-6-(2-acetilfenilamino)-kinolin-5,8-dion (A_w köztitermék) ecetsav/kénsav (16 ml/1,3 ml) elegyével készült oldatát 2,5 órán át 90°C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 15 ml víz/jég elegybe öntjük, majd nátrium-karbonáttal 9-es pH-értékig lúgosítjuk. A közeget ezután 3 x 150 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd rotációs bepárlókészülék alkalmazásával töményítjük. A kapott nyersanyagot szűréssel tisztítjuk szilikagélen (CH₂CI₂/MeOH 98:2), így gesztenyebarna por formájában 0,21 mennyiségben a várt terméket kapjuk.

Hozam: 85%.

Olvadáspont: 210°C.

¹H NMR (CDCh): 2,18 (s, 3H) ;3,30 (s, 3H); 5,31 (s, 2H); 7,78 (ddd, 1H, J = 1,1, 6,8 és 8,1 Hz) ; 7,92 (ddd, 1H, J = 1,1 , 6,8 és 8,1 Hz); 8,37 (dd, 1H, J = 8,1 és 1,1 Hz); 8,43 (dd, 1H, J = 8,1 és 1,1 Hz); 8,66 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 9,09 (d, 1H, J = 2,2Hz).

¹³C NMR (CDCh): 16,06 ; 20,11 ; 62,06 ; 124,81;

124,91 ; 129,06 ; 129,18 ; 129,29 ; 131,70 ; 132,18 ; 134,06;

136,0 9 ; 146,86 ; 147,97 ; 149,01 ; 152,19 ; 154,30 ; 169,72;

180,96 ; 182,34.

IR (CHCI3): 3420, 1746, 1692 cm'¹.

C. (Illa) általános képletű köztitermékek előállítása (II. reakcióvázlat)

1) N-(2,5-Dimetoxifenil)-antranilsav (4-es vegyúlet) előállítása

9,2 g (60 mmol) 2-kórbenzoesav, 10 g (65 mmol) dimetoxianilin, 0,96 g réz, 0,96 g Cu₂O és 10,4 g kálium-karbonát 120 ml diglimmel készült elegyét egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószer elpárologtatósa után a reakcióközeget 1 N nátrium-karbonát-oldattal lúgosítjuk. Étert adunk hozzá, majd az elegyet szilikagélen szűrjük és az éteres fázist elválasztjuk. A vizes fázist tömény sósavval savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlókészülék alkalmazásával elpárologtatjuk és a kapott nyersterméket szűréssel tisztítjuk szilikagélen (CH₂CI₂), így citromsárga por formájában 14,5 g mennyiségben a várt kondenzációs terméket kapjuk.

Hozam: 89%.

Olvadáspont: 138°C.

NMR ¹H NMR (CDCI₃): 3,77 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 6,57 (dd, 1H, J = 8,8 és 2,9 Hz) ; 6,77 (ddd, 1H, J = 1,9 és 7,5 Hz); 6,87 (d, 1H, J =9,2 Hz); 7,04 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 7,3 a 7,4 (m, 2H); 9,35 (nagy s, 1 H).

¹³C NMR (CDCh): 55,76 ; 56,45 ; 107,30 ; 107,71 ; 112,00 ; 112,26 ; 114,70 ; 117,53 ; 130,78 ; 132,60 ; 134,09 ; 145,98 ; 147,71 ; 153,75 ; 172,95.

2) 2-(2,5-Dimetoxifenilamino)-acetofenon (5-ös veqyület) előállítása g (73 mmol) N-(2,5-dimetoxifenil)-antranilsav 14 ml THF-fel készült elegyéhez nitrogéngáz atmoszféra alatt 0°Con hozzáadunk 16 ml, dietil-éterrel készült 1,4 M MeLi oldatot. Az elegyet felmelegedés után 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd hozzáadunk 100 ml vizet, és az elegyet 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert rotációs bepárlókészülék alkalmazásával elpárologtatjuk, így citromságra szilárd anyag formájában 1,49 g mennyiségben a várt származékot kapjuk.

Hozam: 75%.

Olvadáspont: 79°C.

¹H NMR (CDCI3): 2,64 (s, 3H); 3,76 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H), 6,55 (dd, 1 H, J = 8,8 és 2,9 Hz); 6,73 (dd, 1 H, J = 1,4 és 7,5 Hz); 6,85 (d, 1 H, J =8,8 Hz) ; 7,04 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 7,3, 7,4 (m, 2H); 7,81 (dd, 1H, J = 1,5 és 8,0 Hz); 10,5 (nagy s, 1H).

¹³C NMR (CDCI₃): 48,15 ; 55,73 ; 56,36 ; 107,10 ; 107,72 ; 112,05 ; 114,80 ; 116,84; 120,09; 130,68; 132,42; 134,35; 145,98 ; 146,67 ; 153,62 ; 201,00.

IR (CHCh): 3350 ; 1642 cm'¹.

3) 1,4-Dimetoxi-9-metilakridin (6-os veqyület) előállítása

1,3 g (48 mmol) 2-(2,5-dimetoxifenilamino)-acetofenon és 13 g (133 mmol) foszforsav elegyét 1 órán át 100°C-on melegítjük. Hozzáadunk 50 ml vizet és az elegyet 4M nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 3 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk és a kapott nyersanyagot szűréssel tisztítjuk szilikagélen (CH2CI2), így kvantitatív hozammal szilárd narancssárgás-gesztenyebarna színű szilárd anyag formájában a várt triciklusos származékot kapjuk.

Op.: 136°C.

¹H NMR (CDCI3): 3,36 (s, 3H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,09 (s, 3H) ; 6,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,54 (m, 1H) ; 7,73 (m, 1H) ; 8,32 (d, 1H, J = 8,4); 8,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz).

¹³C NMR (CDCI3) : 17,78 ; 55,66 ; 56,13 ; 102,43 ;

105,18 ; 120,25 ; 124,28 ; 125,62 ; 126,59 ; 129,44 ; 130,81 ;

142,45 ; 144,23 ; 147,21 ; 149,46 ; 151,45.

IR (CHCh): 1685; 1661 cm'¹.

4) 9-Metilakridin-1,4-dion (7-es vegyület) előállítása mg (0,079 mmol) 1,4-dimetoxi-9-metilakridin és 196 mg (0,357 mmol) cérium-ammónium-nitrát diklórmetán/víz (0,5 ml I 0,25 ml) elegyével készült oldatát 0°C-on 20 percen át keverjük. Hozzáadunk 1,4 ml vizet és 0,4 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd az elegyet keverjük és ezt követően 3 x 3 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert rotációs bepárlókészülék alkalmazásával elpárologtatjuk, így gesztenyebarna por formájában 15 mg mennyiségben a várt kinont kapjuk.

Hozam: 90%.

Olvadáspont: >260°C.

¹H NMR (CDCI₃): 3,22 (s, 3H) 7,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz); 7,18 (d, 1H, J = 10,3 Hz); 7,78 (dd, 1H, J = 8,5 és 8,5 Hz); 7,91 (dd, 1H, 8,5 és 8,5 Hz) ; 8,32 (d, 1H, J = 8,5); 8,43 (d, 1 H, J = 8,5 Hz).

¹³C NMR (CDCI₃) 15,87 ; 124,40 ; 125,41 ; 126,30 ; 129,61 ; 132,32 ; 132,52 ; 137,88 ; 141,61 ; 147,05 ; 148,23 ; 151,23 ; 183,43 ; 186,69.

IR (CHCI₃): 1701; 1661 cm’¹.

D. (IVa) általános képletű köztitermékek előállítása (II. reakcióvázlat)

D-1. 6-Metil-1,11-diaza-naftacén-5,12-dion (D₁ köztitermék) előállítása

200 mg (0,896 mmol) 9-metilakridin-1,4-dion, 96 mg (0,984 mmol) akrolein-N,N-dimetilhidrazon és 1 ml ecetsavanhidrid 20 ml diklórmetánnal készült oldatát nitrogéngáz atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószer bepárlása után az elegyet szűréssel tisztítjuk szilikagélen (CH₂CI₂), az addíciós, nem teljesen aromás termék kinyerése céljából. Ennek a vegyületnek 20 mg 10%-os szénhordozós palládiummal 4 ml toluolban alkotott szuszpenzióját 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Bepárlás után a kapott nyersterméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (CH₂CI₂/MeOH 98 : 2), így bézs színű szilárd anyag formájában 23 mg mennyiségben a várt tetraciklusos vegyületet kapjuk.

Hozam: 13%.

¹H NMR (CDCI₃): 3,32 (s, 3H) 7,78-7,83 (m, 2H); 7,95 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,7 és 1,5 Hz); 8,39 (dd, 1 H, J = 8,8 és 1,5

Hz); 8,51 (dd, 1 H, J = 7,7 és 1,5 Hz); 8,68 (dd, 1H, J = 8,1 és

1,9 Hz); 9,16 (dd, 1H, J = 4,8 és 1,9 Hz).

¹³C NMR (CDCh) 16,67 ; 124,59 ; 125,44 ; 128,39 ;

129,76 ; 129,89 ; 132,25 ; 132,54 ; 132,88 ; 135,93 ; 148,00 ;

148,59 ; 148,73 ; 152,48 ; 155,31 ; 180,81 ; 184,37.

• IR (CHCI3): 1703; 1663 cm'¹.

D-2. 3-Metoxi-6-metil-1,11-diazanaftacén-5,12-dion (P₂ köztitermék) előállítása

A 3-metoxi-6-metil-1,11 -diazanaftacén-5,12-diont a D-1. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 200 mg (0,896 mmol) 9-metilakridin-1,4-dion (7-es vegyület) 126 mg (0,984 mmol) 2-metoxi-2-propenal-dimetilhidrazon és 1 ml ecetsav 20 ml diklórmetánnal készült oldatából kiindulva.

1. példa

5-Met i l-9/-/-ki no[4,3,2-de][ 1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8323) g (3,47 mmol) Βί tetraciklusos köztitermék és 2 ml (10,41 mmol) dimetilformamid-dietil-acetál 7 ml DMF-fel készült oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, majd hozzáadunk 2,77 g (52 mmol) ammónium-kloridot és 50 ml etanolt. A reakcióelegyet további 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószer elpárologtatósa után a nyersterméket vízben felvesszük és diklórmetánnal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 125 ml metanolból átkristályosítjuk, így mustársárga szilárd anyag formájában 0,7 g CRL 8323 vegyületet kapunk

Hozam: 67%.

Olvadáspont: 200°C.

NMR ¹H (CDCI₃): 2,69 (s, 3H), 7,65 (dd, 1H, J = 8 és 4,8 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8 és 1,2 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,78 (dd, 1H, J = 2 és 8 Hz), 9,15 (dd, 1H, J = 4,8 és 2 Hz), 9,24 (d, 1H, J = 5,6 Hz).

NMR ¹³C (CDCI3) : 22,06 ; 116,54 ; 117,87 ; 122,15 ; 123,12 ; 125,24 ; 128,74 ; 132,58 ; 133,47 ; 136,25 ; 137,19 ;

141,63 ; 143,88 ; 144,79 ; 149,16 ; 149,31 ; 152,09; 155,15 ; 181,53.

SM (m/z): 297 (17,6); 296 (34,3); 268 (25,4); 149 (50,3).

2. példa

5-Klór-9/7-kino[4,3,2-űfe][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8301)

Az előállítást az 1. példában ismertetett eljárás szerint hajtjuk végre 0,25 g (0,81 mmol) B₂ tetraciklusos köztitermék és 1,5 ml (8,5 mmol) dimetilformamid-dietil-acetál 4,5 ml DMFfel készült oldatából kiindulva. 2,95 g (55 mmol) ammóniumkloridot és 50 ml etanolt használunk. Gyorskromatográfiás tisztítás (CH₂CI₂/MeOH 98 : 2) után sárga szilárd anyag formájában 60 mg mennyiségben a várt CRL 8301 vegyületet kapjuk.

Hozam: 23%.

Olvadáspont: 200°C.

NMR ¹H (CDCI₃) : 7,68 (dd, 1H, J = 8,4 és 4,8 Hz), 7,94 (dd, 1H, J= 8,8 és 2 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 2 és 8,4 Hz), 9,18 (dd, 1H, J = 4,8 és 2 Hz), 9,30 (d, 1H, J = 5,6 Hz).

NMR ¹³C (CDCI3) : 117,07 ; 118,46 ; 122,98 ; 124,82 ; 126,12 ; 129,34 ; 133,02 ; 134,81 ; 137,00 ; 137,42 ; 137,79 ; 144,45 ; 146,35 ; 150,24 ; 150,45 ; 152,55 ; 156,02; 181,9.

SM (m/z): 319 (43); 317 (100); 291 (14,5); 290 (18);

289 (100).

3. példa

5-(Benzilamino)-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8241)

Az előállítást az 1. példában ismertetett eljárás szerint hajtjuk végre 3,58 g (9,45 mmol) B₃ tetraciklusos köztitermék és 5,7 ml (33,26 mmol) dimetilformamid-dietil-acetál 19 ml DMF-fel készült oldatából kiindulva. 2,95 g (55 mmol) ammónium-kloridot és 50 ml etanolt használunk. Gyorskromatográfiás tisztítás (CH₂CI₂/MeOH 96 : 4) után borvörös por formájában 2 mg mennyiségben a várt CRL 8241 vegyületet kapjuk.

Hozam: 55%.

Olvadáspont: 219°C.

NMR ¹H (CDCI₃): 4,61 (d, 2H), 5,10 (t, 1H), 7,31 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2.4 Hz), 7,452-7,327 (m, 5H), 7,55 (d,1H,

J = 2,4 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 8,4 Hz), 8,29 (d,1H,

J = 5,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 1.2Hz,

J = 8,4 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 4,4 és 1,2 Hz), 9,14 (d, 1H,J =

5,2 Hz).

SM (m/z): 388 (7); 387 (100); 386 (85); 385 (25); 369 (99); 368 (44).

4. példa

5-(Dimetilamino)-9F/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8325)

Az előállítást az 1. példában ismertetett eljárás szerint hajtjuk végre 0,25 g (0,79 mmol) B₅ tetraciklusos köztitermék és 0,5 ml (2,98 mmol) dimetilformamid-dietil-acetál 5 ml DMFfel készült oldatából kiindulva. 1 g (18,17 mmol) ammonium kloridot és 16 ml etanolt használunk. Gyorskromatográfiás tisztítás (CH₂CI₂/MeOH 100 : 5) után lila színű por formájában 170 mg mennyiségben a várt CRL 8325 vegyületet kapjuk.

Hozam: 66%.

Olvadáspont: > 260°C.

NMR ¹H (CDCI₃) : 3,25 (s, 6H), 7,45 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 3Hz), 7,57 (d, 1H, J = 3Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 4,4 és 8 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 2 és 7,6 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 4,4 és 2 Hz), 9,17 (d, 1 H, J = 5,6 Hz).

NMR ^{5 * * * * * * * 13}C (CDCI3) : 40,45 ; 100,84 ; 116,81 ; 118,69 ; 118,99 ; 125,19 ; 126,10 ; 129,46 ; 134,62 ; 136,03 ; 136,30 ; 139,00 ; 140,69 ; 148,16 ; 149,15 ; 151,53; 152,47; 154,83; 181,65.

SM(m/z): 326 (34,5); 325 (100); 324 (100); 254 (15,5); 253 (13,4).

5. példa

5-Metoxi-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8297)

Az előállítást az 1. példában ismertetett eljárás szerint hajtjuk végre 2 g (6,57 mmol) B₆ tetraciklusos köztitermék és ml (23,34 mmol) dimetilformamid-dietil-acetál 14 ml DMF-fel készült oldatából kiindulva. 8 g (149,5 mmol) ammónium-kloridot és 130 ml etanolt használunk. Gyorskromatográfiás tisztítás (CH₂CI₂/MeOH 100 : 5) után zöldes szilárd anyag formájában 60 mg mennyiségben a várt CRL 8297 vegyületet kapjuk.

Hozam: 66%.

Olvadáspont: > 260°C.

NMR ¹H (CDCI₃) : 4,10 (s, 3H), 7,62 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 2,4 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 4,4 és 8Hz), 7,96 (d, 1H, J =2,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,80 (dd, 1H, J = 2,4 és 8 Hz), 9,16 (dd, 1H, J = 4,4 és 2,4 Hz), 9,25 (d, 1 H, J = 5,2Hz).

NMR ^{6 * * * * * * 13}C (CDCI₃) : 30,93 ; 116,86 ; 118,41 ; 122,44 ; 125,56 ; 129,25 ; 134,96 ; 136,55 ; 137,13 ; 141,52 ; 143,67 ; 149,11 ; 149,77 ; 152,37 ; 155,38 ; 161,71 ; 181,93; 207,00.

SM (m/z): 313 (26); 312 (100); 285 (2); 284 (15); 269 (15); 242 (32,5).

6. példa

7-Nitro-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8289)

0°C-on részletekben 2 g (7,06 mmol) ascididemint hozzáadunk 45 ml kénsav és 45 ml salétromsav elegyéhez. A reakcióelegyet 2 órán át 130°C-on melegítjük, majd lehűlés után 400 g jeget tartalmazó Erlenmayer lombikba öntjük. Szűrés után sárga csapadékot kapunk, amelyet éterrel többször öblítünk. Ezt ezután diklórmetán, ammónium-hidroxid és víz 600 :

: 300 arányú elegyében felvesszük. A szerves fázist visszanyerjük és a vizes fázist diklórmetánnal háromszor extraháljuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után a szerves fázisokat bepároljuk, így sárga szilárd anyag formájában 1,62 g mennyiségben a várt CRL 8289 vegyületet kapjuk.

Hozam: 70%.

Olvadáspont: 224°C.

NMR ¹H (CDCh) : 7,69 (dd, 1H, J = 4,4 és 8 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8 és 8 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 8 Hz), 8,56 (d, 1H,

J = 5,2 Hz), 8,75 (dd, 1H, J = 2 és 8 Hz), 8,89 (dd, 1H, J = 1,2 és 8 Hz), 9,18 (dd, 1H, J = 4,4 és 2 Hz), 9,37 (d, 1H, J = 5,6

Hz).

NMR ¹³C (CDCI₃) : 79,20 ; 117,61 ; 118,39 ; 124,21 ;

124,89 ; 125,98 ; 127,54 ; 129,04 ; 130,14 ; 135,62 ; 136,63 ;

148,17 ; 149,76 ; 149,94 ; 150,12 ; 151,66; 154,88 ; 180,56.

SM (m/z) : 328 (18); 327 (100); 299 (22); 297 (9); 269 (10); 253 (24); 242 (11); 241 (33).

7. példa

7-Amino-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on (CRL 8344)

0,4 g (1,22 mmol) CRL 8289 nitroszármazék és 0,37 g (6,59 mmol) vas ecetsav és víz 10:10 arányú elegyével készült szuszpenzióját 1 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Hozzáadunk 1,94 g (6,59 mmol) EDTA-t, majd a reakcióelegyet tömény nátrium-karbonát-oldattal lúgosítjuk. Diklórmetánnal háromszor extraháljuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után a szerves fázisokat bepároljuk, így kék színű szilárd anyag formájában 0,32 g mennyiségben a várt CRL 8344 vegyületet kapjuk.

Hozam: 88%.

Olvadáspont: > 260°C.

NMR ¹H (CDCIa) : 5,68 (s, 2H), 7,16 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 7,6 és 4,8 Hz), 7,69 (dd, 1 H, J = 7,8 és 7,8

Hz), 7,91 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 8,46 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 8,77 (dd, 1H, J = 1,6 és 7,6 Hz), 9,17 (dd, 1H, J = 1,6 és 4,8 Hz), 9,21 (d, 1H, J = 5,2 Hz).

NMR ¹³C (CDCI₃) . 109,42 ; 112,71 ; 117,70 ; 118,43 ; 124,29 ; 125,64 ; 129,12 ; 132,63 ; 132,81 ; 135,53 ; 137,27 ; 141,68 ; 148,68 ; 148,89 ; 149,03 ; 151,96; 154,68; 180,71.

SM (m/z): 298 (34,7); 297 (100); 269 (11); 268 (8).

8. példa

5-Bróm-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8248)

0,5 g (1,77 mmol) ascididemin 20 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,2 ml (3,88 mmol) bróm 5 ml ecetsavval készült oldatát. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (bedugaszolt hűtővel). Lehűlés után az oldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és diklórmetánnal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyersanyagot gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilika oszlopon (CH₂CI₂/MeOH 96 : 4), így sárga szilárd anyag formájában 0,548 g mennyiségben a várt CRL 8248 vegyületet kapjuk.

Hozam: 86%.

Olvadáspont: 208°C.

NMR ¹H (CDCI₃): 7,68 (dd, 1H, J = 4,4 és 8 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 6Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 2 és 8 Hz), 8,82 (d, 1H, J =

Hz), 9,18 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 4,4 Hz), 9,30 (d, 1H, J = 6 Hz).

NMR ¹³C (CDCI₃) : 116,76 ; 117,04 ; 118,26 ; 124,76 ; 125,81 ; 125,93 ; 129,05 ; .134.52 ; 135,43 ; 136,72 ; 137,01 ; 144.41 ; 146,24; 149,93 ; 150,12 ; 152,27 ; 155,67; 181,69.

SM (m/z): 363 (99); 362 (83); 361 (100); 360 (27); 255 (9); 254 (51).

9. példa

5-Amino-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on (CRL 8347)

2,3 g (6,3 mmol) CRL 8248 jelű brómozott ascididemin 460 ml DMF-fel készült oldatához hozzáadunk 2,34 g (36,1 mmol) nátrium-azidot. A reakcióelegyet 4 őrá át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után szárazra pároljuk és a kapott szilárd anyagot vízben felvesszük. Diklórmetánnal négyszer extraháljuk. Magnéziumszulfáton való szárítás és az oldószer elpárologtatósa után a nyersanyagot gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilika oszlopon (HCCI₃/MeOH 90 : 10), így 115 mg mennyiségben fekete por formájában a CRL 8347 vegyületet kapjuk.

Hozam: 6%.

Olvadáspont: > 260°C.

NMR ¹H (CDCh): 7,43 (dd, 1H, J = 8,8 és 2,4 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 4,8 és 8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 6Hz), 8,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,90 (dd, 1H, J = 2 és 8 Hz), 9,25 (dd, 1H, J = 2 és 4,8 Hz), 9,29 (d, 1H, J = 6 Hz).

NMR ^{12 13}C (DMSO) : 102,26 ; 117,13 ; 118,54 ; 121,62 ; 123,20 ; 125,34 ; 126,11 ; 129,18 ; 133,80 ; 134,83 ; 135,47 ; 138,42 ; 147,65 ; 148,29 ; 151,63 ; 152,39; 154,32; 180,35.

SM (m/z): 298 (32); 297 (100); 269 (4); 268 (0,5).

10. példa

0-Metoxi-9/-/-kino[4,3,2-cfe][1,1 0]fenantrolin-9-on (CRL 8368)

Az előállítást az Y. Kitahara és munkatársai által ismertetett eljárás szerint hajtjuk végre [Heterocycles, 36, 943946 (1993)].

11. példa

0-Hidroxi-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8387)

Az előállítást az Y. Kitahara és munkatársai által ismertetett eljárás szerint hajtjuk végre [Tetrahedron, 53., 17029-17038 (1997)].

12. példa

9/-/-Kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-imin (CRL 8290)

100 mg (0,353 mmol) ascididemint feloldunk 5 ml ammóniaoldat és 2 ml etanol oldatában. A reakcióelegyet 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (bedugaszolt hűtővel). Az oldószert rotációs bepárlókészülék alkalmazásával elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk alumínium-oxidon (CH₂Cl2/MeOH 99 : 1), így mg mennyiségben a CRL 8290 vegyületet kapjuk.

Hozam: 87%.

Olvadáspont: > 260°C.

NMR ^1H (CDCI₃): 7,61 (dd. 1H, J = 5 és 8 Hz); 7,86 (dd, 1H, J = 8 és 8 Hz); 7,97 (dd, 1H, J = 8 és 8 Hz) ; 8,40 (d, 1H, J = 8 Hz); 8,43 (d, 1H, J = 6 Hz); 8,64 (d, 1H, J = 8 Hz); 9,04 (dd, 1H, J = 8 és 2,5 Hz); 9,08 (dd, 1H, J = 5 és 2,5 Hz); 9,22 (d, 1H, J = 6 Hz), 12,48 (s, 1H).

13. példa

9/-/-Kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-oxim (CRL 8292)

500 mg (1,77 mmol) ascididemint és 500 mg NH₂OH. 1 /2H₂SO4-et feloldunk 1 ml piridin és 10 ml etanol elegyében. A reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert rotációs bepárlókészülék alkalmazásával elpárologtatjuk, majd 20 ml vizet adunk a maradékhoz és az elegyet 3 x 20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd rotációs bepárlókészülék alkalmazásával bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk alumínium-oxid oszlopon (CH₂CI₂/MeOH 99 : 1), így sárga por formájában 240 mg mennyiségben a CRL 8292 oximot kapjuk. Hozam: 46%.

Olvadáspont: > 260°C.

NMR ¹H (CDCI3): 7,68 (dd, 1 H, J = 4,4 és 8,4 Hz); 7,98 (ddd, 1 H, J = 7,6 és 7,6 és 1,6 Hz); 8,07 (ddd, 1H, J = 7,6 és 7,6 és 1,6 Hz) ; 8,30 (dd, 1H, J = 7,6 és 1,6 Hz); 8,56 (d, 1H, J = 6 Hz); 8,75 (dd, 1H, J = 7,6 és 1,6 Hz); 9,00 (dd, 1H, J =

8,4 és 1,2 Hz); 9,12 (dd, 1H, J = 4,4 és 1,2 Hz); 9,41 (d, 1H , J = 6 Hz).

NMR ¹³C (CDCI₃) : 115,06 ; 116,14 ; 123,16 ; 123,29 ;

125,46 ; 128,33 ; 128,77 ; 129,54 ; 131,86 ; 132,16 ; 138,48 ;

140,94 ; 141,37 ; 145,82 ; 146,75 ; 151,27; 151,65; 151,80.

SM (m/z): 298 (64,5); 268 (100); 266 (21,9).

14. példa

10-(2-Acetilanilino)-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8333)

Az előállítást az 1. példában ismertetett eljárás szerint hajtjuk végre 0,4 g (0,98 mmol) B₇ tetraciklusos köztitermék és 0,6 ml (3,43 mmol) dimetilformamid-dietil-acetál 4 ml DMF-fel készült oldatából kiindulva. 1,2 g (22,4 mmol) ammóniumkloridot és 20 ml etanolt használunk. Gyorskromatográfiás tisztítás (CH₂CI₂/MeOH 100 : 5) után vörösesbarna szilárd anyag formájában 144 mg mennyiségben a várt CRL 8333 vegyületet kapjuk.

Hozam: 35%.

Olvadáspont: > 260°C.

NMR ¹H (CDCI3): 2,88 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 5,54 (d, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,30 (ddd, 1H, J = 7,6 és 7,6 és 1,2 Hz), 7,45 (ddd, 1H, J = 7,6 és 7,6 és 1,2 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,65 (nagy s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,88 10 (ddd, 1H, J = 7,6 és 7,6 és 1,2 Hz), 7,96 (ddd, 1H, J = 7,6 és 7,6 és 1,2 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 6

Hz), 8,57 (dd, 1H, J = 7,6 és 1,2 Hz), 8,64 (dd, 1H, J = 7,6 és 1,2 Hz), 9,23 (d, 1 H, J = 6 Hz).

NMR ¹³C (CDCI₃): 37,22 ; 45,05 ; 109,94 ; 113,94;

116,56 ; 117,38; 122,92 ; 123,34 ; 125,43 ; 125,90 ; 129,47;

130,27 ; 131,61 ; 132,94 ; 135,87 ; 137,17 ; 137,57 ; 145,87;

146,93 ; 149,81 ; 150,28 ; 153,30 ; 154,27 ; 154,54 ; 154,61;

183,73.

15. példa

0-Hidroxi-9/7-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on-dijodid (CRL 8369)

500 mg (1,597 mmol) 10. példa szerinti vegyület (CRL 8368) és 40 ml ecetsav 100 ml 57%-os hidrogén-jodid-oldattal készült elegyét 30 percen át 100°C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, amelyhez jeget adunk, és szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. 6 x 500 ml 5% metanolt tartalmazó kloroformmal extrakciót végzünk, majd a szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlókészülék alkalmazásával töményítjük, így borvörös por formájában 0,36 g mennyiségben CRL 8369 vegyületet kapunk.

Hozam: 41 %.

Olvadáspont: > 260°C.

NMR ¹H (DMSO) 6,24 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 6,86 (td, 1H, J = 8 és 4 Hz); 7,27 (d, 2H, J = 4 Hz); 7,57 (d, 1H, J = 5,2 Hz) ; 7,89 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,93 (dd, 1H, J = 7,6 és 7,6 Hz) ;

8,51 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 9,54 (s, 1H) ; 12,62 (nagy m, 1H); 14,42 (s, 1H).

NMR ¹³C NMR (DMSO) 107,81 ; 109,87 ; 114,24 ; 115,36 ; 116,31 ; 117,33; 120,11 ; 120,97 ; 124,14 ; 127,63 ; 132,18 ; 132,81 ; 134,89 ; 139,24 ; 139,35 ; 141,15; 148,72; 1 81,29.

16. példa

10-Klór-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8373) mg (0,09 mmol) 15. példa szerinti só (CRL 8369) 4 ml POCI₃-mal készült oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Rotációs bepárlókészülék alkalmazásával a POCI₃ elpárologtatása után a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. 5 x 20 ml, 5% metanolt tartalmazó kloroformmal extrakciót végzünk, majd a szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd rotációs bepárlókészülék alkalmazásával töményítjük. A kapott maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk szilika oszlopon (CH₂CI₂/MeOH 95:5), így sárga por formájában 20 mg mennyiségben a várt CRL 8373 vegyületet kapjuk.

Hozam: 77%.

Olvadáspont: > 260°C.

NMR ¹H (CDCh): 7,67 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 7,95 (ddd, 1H, J = 8 és 8 és 0,8 Hz); 8,03 (ddd, 1H, J = 8 és 8 és 1,2 Hz); 8,57 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 8,61 (ddd, 1H, J = 8 és 1,2 Hz); 8,68 (ddd, 1H, J = 8 és 0,8 Hz); 8,97 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 9,30 (d, 1H, J = 5,6 Hz).

NMR ¹³C NMR (CDCI₃) 117,60 ; 117,84 ; 123,31 ; 123,60 ; 126,69; 129,10; 131,17; 132,38 ; 133,47 ; 138,21 ; 146,24 ; 146,51 ; 147,26 ; 149,40 ; 150,32 ; 154,30; 154,94; 180,47.

SM (m/z) : 318 (9,6); 316 (70,2); 290 (29,6) ; 288 (100); 255 (23,4); 253 (26,8).

17. példa

5-Bróm-1 0-metoxi-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on (CRL 8389)

Az előállítást az 1. példában ismertetett eljárás szerint hajtjuk végre 0,74 g (1,93 mmol) B₈ tetraciklusos köztitermék és 1,3 ml (7,24 mmol) dimetilformamid-dietil-acetál 15 ml DMF-fel készült oldatából kiindulva. 1,96 g (36,4 mmol) ammónium-kloridot és 200 ml etanolt használunk. Gyorskromatográfiás tisztítás (CH₂CI₂/MeOH 95 : 5) után narancssárga por formájában 210 mg mennyiségben a várt CRL 8389 vegyületet kapjuk.

Hozam: 42%.

Olvadáspont: > 260°C.

NMR ¹H (CDCI3): 4,14 (s, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 2 és 8,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,95 (d, 1 H, J = 6 Hz), 9,27 (d, 1 H, J = 5,6 Hz).

NMR ¹³C (CDCI3) : 57,12 ; 109,52 ; 117,00 ; 117,76;

119,46 ; 121,58 ; 124,81 ; 125,52 ; 134,72 ; 135,49 ; 137,00;

144,85 ; 146,51 ; 147,24 ; 147,92 ; 150,43 ; 156,21 ; 167,98;

180,57.

SM (m/z) : 393 (100); 392 (61.7); 391 (99,2); 390 (17,4) ; 362 (9,2) ; 333 (9,8); 254 (34,5).

18. példa

5-Amino-11 -metoxi-9/-/-kino[4,3,2-de][1,1 OJfenantrolin-9-on (CRL 8389)

0,5 g (1,3 mmol) CRL 8389 vegyület és 0,5 g (7,7 mmol) NaN₃ 20 ml DMF-fel készült oldatát 10 órán át 90°C-on melegítjük. Bepárlás után a maradékot 35 ml 1N KOH-ban felvesszük, majd 4 x 200 ml CH₂CI₂/MeOH 95:5 eleggyel extraháljuk. Magnézium-szulfáton való szárítás és rotációs bepárlókészülék alkalmazásával végzett bepárlás után a kapott nyersanyagot gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilika oszlopon (CH₂CI₂/MeOH 80:20), így lila színű por formájában 65 mg mennyiségben a várt CRL 8389 vegyületet kapjuk.

Hozam: 15%.

Olvadáspont: > 260°C.

NMR ¹H (DMSO-d₆) : 4,07 (s, 3H) ; 6,62 (s, 2H) ; 7,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 7,41 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 7,74 (s, 1H); 8,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 8,48 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 8,86 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,08 (d, 1 H, J = 5,2 Hz).

IR (KBr): 3420, 3196, 1636,1616 cm’¹.

19. példa

5-Amino-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on-hidroklorid (CRL 8406) g (3,35 mmol) 5-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on és 0,56 ml tömény sósav 200 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Hozzáadunk 200 ml étert, és a só kicsapódása után az elegyet szűrjük és fekete por formájában 1 g mennyiségben a várt CRL 8406 vegyületet kapjuk.

Hozam: 90%.

NMR ¹H (DMSO-d₆): 7,44 (dd, 1H, J = 8,8 és 2,2 Hz) ; 7,81 (d, 1 H, J = 2,2 Hz); 7,93 (dd, 1H, J = 5,6 és 5,9 Hz); 8,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 8,66 (d, 1H, J = 5,6 Hz) ; 8,75 (d, 1H, J = 5,9 Hz) ; 9,07 (d, 1H, J = 5,9 Hz) ; 9,14 (d, 1H, J = 5,9 Hz).

IR (KBr): 3404,3287,3170, 1691,1676, 1649 cm¹.

20. példa

5-(Dimetilamino)-9/-/-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on-hidroklorid (CRL 8407) g (3,06 mmol) 5-dimetilamino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on és 0,3 ml tömény sósav 120 ml CHCh-mal készült oldatát szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. Hozzáadunk 350 ml étert, és a só kicsapódása után az elegyet szűrjük és tengerészkék por formájában 0,97 g mennyiségben a várt vegyületet kapjuk.

Hozam: 87%.

Olvadáspont: > 260°C.

21. példa

5-(Benzilamino)-9/-/-kino[4,3,2-de][1,1 0]fen an troli n-9-on-hidroklorid (CRL 8416)

0,94 g (2,42 mmol) 5-(benzilamino)-9/-/-kino[4,3,2-de]-

[1,10]fe nantrolin-9-on ASC20 és 0,2 ml tömény sósav 40 ml kloroformmal készült oldatát szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és hozzáadunk 150 ml étert, majd a só kicsapódása után szűrjük és fekete por formájában 0,98 g mennyiségben a várt CRL 8416 vegyületet kapjuk.

Hozam: 95%.

Olvadáspont: > 260°C.

22. példa

5-(Dimetilamino-2-etil)-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8419)

2,56 g (8,59 mmol) CRL 8347 vegyület és 7,9 ml (43,3 mmol) dimetilformamid-dietil-acetál elegyéhez 0°C-on hozzáadunk 25 ml (166 mmol) trifluorecetsavat. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd részletekben hozzáadunk 8,2 g (130 mmol) nátrium-cianoborohidridet. A reakcióelegyet ezután melegítjük é 95°C-on tartjuk. 18 óra elteltével az elegyet 8-as pH-ig lúgosítjuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatal (körülbelül 600 ml), majd 3 x 800 ml CHCI₃/MeOH 95:5 eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Rotációs bepárlókészülék alkalmazásával az oldószer elpárologtatósa után a kapott nyersanyagot szűréssel tisztítjuk alumínium-oxidon (CHCI₃ majd CHCI₃/MeOH 95), így fekete por formájában 1,15 g mennyiségben a várt CRL 8419 vegyületet kapjuk.

Hozam: 36%.

Olvadáspont: bomlik, mielőtt megolvadna

NMR ¹H (CDCI₃) : 2,37 (s, 6H), 2,62 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 9,2 és 3 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,0 és 4,5 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 8,0 és 1,8 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 4,5 és 1,8 Hz), 9,15 (d, 1H, J = 5,7 Hz.

NMR ¹³C (CDCI₃) : 45,97; 50,31; 56,40; 101,05; 116,81; 118,48; 118,89 ; 125,22 ; 126,30 ; 129,35 ; 134,87 ; 135,97 ; 136,32 ; 138,91 ; 140,55 ; 148,25 ; 148,98 ; 149,69 ; 152,23 ; 154,82 ; 181,37 .

IR (CHCI₃): 1663 cm'¹.

SM (m/z) : 369 (100); 354 (15); 236 (37).

23. példa

5-(Dimetilamino-2-etil)-amino-9/7-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on-hidroklorid (CRL 8418)

1,2 g (3,25 mmol) CRL 8419 vegyület 60 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 265 μΙ (3,25 mmol) tömény sósav-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott csapadékot szűrjük, majd éterrel mossuk. Fekete por formájában 0,93 g CRL 8418 vegyületet kapunk.

Hozam: 70%.

NMR ¹H (DMSO d₆): 2,67 (s, 6H), 3,09 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 7,67 (dm, 1 H, J = 9,2 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,0 és 4,5 Hz), 7,94 (m, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 9,09 (m, 1H), 9,12 (dd, 1H, J = 4,5 és 1,8 Hz), 9,14 (d, 1H, J = 5,7 Hz).

24. példa

5-bisz(2-Klóretil)-amino-9/-/-kino[4,3,2-c/e][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8422) g (3,95 mmol) 5-amino-9/7-kino[4,3,2-de][1 ,10]fenantrolin-9-on és 2,6 ml (16,8 mmol) 50%-os vizes klóracetaldehid 30 ml ecetsavai készült oldatához kis adagokban 0°C-on hozzáadunk 10 mmol (0,63 g) nátrium-cianoborohidridet (NaBH₃CN). A reakcióelegyet 0°C-on 5 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt követően az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítjuk, majd CHCI₃/MeOH 95:5 eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlókészülék alkalmazásával bepároljuk. A kapott nyers anyagot szűréssel tisztítjuk szilikagélen (CHCI₃ majd CHCI₃/MeOH 99:1), így két vegyületet kapunk: CRL 8422 és CRL 8423 (a 25. példában ismertetjük).

Az 5-bisz(klóretil)amino-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ont (CRL 8422) rózsaszínű por formájában kaptuk 0,14 g mennyiségben.

Hozam: 10%.

Olvadáspont: 220°C.

NMR ¹H (CDCI₃) : 3,83 (t, 4H, J = 7,0 Hz) ; 4,04 (t, 4H, J = 7,0 Hz) ; 7,47 (dd, 1H, J = 9,5 és 2,9 Hz) ; 7,66 (dd, 1H, J = 8,0 és 4,4 Hz); 7,70 (d, 1H, J = 2,9 Hz) ; 8,42 (d, 1H, J = 5,6 Hz) ; 8,50 (d, 1H, J = 9,5 Hz) ; 8,81 (dd, 1H, J = 8,0 és 1,8 Hz); 9,16 (dd, 1H, J = 4,4 és 1,8 Hz); 9,23 (d, 1H, J = 5,6 Hz).

NMR ¹³C (CDCI₃) : 40,16 ; 53,60 ; 101,70 ; 116,60;

118,37 ; 118,68 ; 125,39 ; 125,91 ; 129,25 ; 135,13 ; 136,12;

136,38 ; 139,42 ; 141,93 ; 148,24 ; 148,73 ; 149,34 ; 152,22;

155,08 ; 181,43.

25. példa

5-(2-Klóretil)-amino-9H-kino[4,3,2de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8423)

A 24. példában ismertetett módon 0,22 g CRL 8423 vegyületet kapunk lila színű por formájában. A CRL 8423 vegyület jellemzői az alábbiak:

Hozam: 18%.

Olvadáspont: 196°C.

NMR ¹H (CDCI3) : 3,81 (t, 2H, J = 5,5 Hz) ; 3,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz) ; 5,01 (nagy s, 1H); 7,34 (dd, 1H, J = 8,8 és 2,5 Hz); 7,60 (d, 1H, J - 2,5 Hz); 7,65 (dd, 1H, J = 7,5 és 4,4 Hz) ; 8,41 (d, 1H, J = 5,8 Hz); 8,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,82 (dd, 1H, J = 7,5 és 1,5 Hz); 9,15 (dd, 1H, J = 4,4 és 1,5 Hz); 9,21 (dd, 1H, J = 5,8 Hz).

NMR ¹³C (CDCI3) : 42,83 ; 45,01 ; 100,76 ; 116,81 ; 118,78 ; 120,85 ; 125,38 ; 126,35 ; 129,35 ; 135,04; 136,04 ; 136,43 ; 140,22 ; 141,56 ; 148,49(2C); 149,41; 152,30 ; 155,07 ; 181,57.

26. példa

12-Metoxi-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on (CRL

8472)

0,23 g (0,75 mmol) 2-metoxi-1 1-metil-1,6-diazanafta cén-5,12-dion (B₉ köztitermék) 7 ml DMF-fel készült szuszpenziójához nitrogéngáz atmoszféra alatt hozzáadunk 0,54 ml (3 mmol) dimetilformamid-dietilacetált. A reakcióelegyet 1 órán át 120°C-on melegítjük. Vákuum alatt bepároljuk, majd 45 ml etanolt és 0,46 g ammónium-kloridot adunk hozzá, majd az elegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Rotációs bepárlókészülék alkalmazásával végzett bepárlás után 30 ml vizet adunk a maradékhoz, majd az elegyet 2 x 30 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk szilika oszlopon (CHCI₃), így gesztenyebarna por formájában 50 mg mennyiségben a várt CRL 8472 vegyületet kapjuk.

Hozam: 21 %.

Olvadáspont: > 260°C.

¹H NMR (CDCI3) : 4,31 (s, 3H) ; 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz) ; 7,92 (ddd, 1H, J = 8,1, 7,0 és 1,5 Hz); 8,00 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,0 és 1,5 Hz); 8,52 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 8,63 (dd, 1H, J = 8,1 és 1,5 Hz); 8,66 (d, 1 H_f J = 8,5 Hz); 8,67 (dd, 1H, J = 8,4 és 1,5 Hz); 9,27 (d, 1H, J = 5,5 Hz).

¹³C NMR (CDCI3): 54,69 ; 114,43 ; 116,75 ; 118,15;

122,92 ; 123,41 ; 124,51 ; 130,62 ; 131,81 ; 133,15 ; 137,86;

139,17 ; 145,80 ; 146,28 ; 149,59 ; 149,99 ; 152,24 ; 167,75;

181,04.

IR(CHCI3): 1 671 ; 1588cm-1.

MS : m/z 313 (50); 312 (91); 284 (17); 283 (100); 254 (23); 193 (51).

27. példa

4-Bróm-5-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8478)

0,2 g (0,67 mmol) CRL 8347 vegyület 8 ml ecetsavval készült szuszpenziójához hozzáadunk 35 pl (0,67 mmol) brómot. A reakcióelegyet 6 órán át 50°C-on melegítjük. Bepárlás után az elegyet 20 ml 5N nátrium-karbonát-oldattal lúgosítjuk, majd 400 ml 5% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Magnézium-szulfáton való szárítás, majd az oldószer elpárologtatósa után lila színű por formájában a CRL 8478 vegyületet kapjuk, amelyet CHCI₃/pentán 20 ml/15 ml elegyből átkristályosítunk (152 mg).

Hozam: 61 %.

Olvadáspont: > 260°C.

¹H NMR (DMSO-d₆): 7,07 (nagy s, 2H); 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 7,77 (dd, 1H, J = 7,7 és 4,0 Hz) ; 8,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 8,61 (d, 1H, J = 7,7 Hz) ; 9,10 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 9,14 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,91 (d, 1H, J = 5,9 Hz).

IR (CHCI₃): 3501 ; 3400 ; 1673 cm’¹.

MS : m/z 378 (42); 377 (100); 376 (48); 375 (27).

28. példa

-Acetoximetil-9H-kino[4,3,2-de[1,1 0]fenantrolin-9-on (CRL 8528)

0,11 g (0,31 mmol) 3-acetoximetil-11-metil-1,6-diazanaftacén-5,12-dion (Β_Ί0 köztitermék) 4 ml DMF-fel készült szuszpenziójához nitrogéngáz atmoszféra alatt hozzáadunk 0,27 ml (1,5 mmol) dimetilformamid-dietilacetált. A reakció elegyet 1 órán át 120°C-on melegítjük. Vákuum alatt bepároljuk, majd 25 ml etanolt és 0,23 g ammónium-kloridot adunk hozzá, majd az elegyet 30 percen át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Rotációs bepárlókészülék alkalmazásával végzett bepárlás után 30 ml vizet adunk a maradékhoz, majd az elegyet 2 x 30 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Rotációs bepárlókészülék alkalmazásával végzett oldószerelpárologtatás, majd szilika oszlopon (CHCI₃) gyorskromatográfiás tisztítás után 65 mg CRL 8528 vegyületet kapunk.

Hozam: 60%.

Olvadáspont: 206-210°C.

¹H NMR (CDCIs): 2,19 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 7,96 (ddd, 1H, J = 1, 1,8 és 8 Hz) ; 8,03 (ddd, 1H, J = 1, 1,8 és 8,4 Hz) ; 8,56 (d, 1H, J = 5,5 Hz) ; 8,64 (dd, 1H, J = 1,1 és 8,4 Hz); 8,71 (dd, 1H, J = 1,1 és 8,0 Hz); 8,77 (d. 1H. J = 2,4 Hz) ; 9,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz); 9,28 (d, 1H, J = 5,5 Hz).

MS : m/z 355 (88); 313 (100); 296 (25); 267 (7).

29. példa

9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8529) mg (0,875 ml) 6-metil-1,11-diaza-naftacén-5,12-dion (Di köztitermék) szuszpenziójához nitrogéngáz atmoszféra alatt hozzáadunk 0,15 ml (0,875 mmol) dimetilformamid-diacetált. A reakcióelegyet 30 percen át 120°C-on melegítjük Vákuum alatt bepároljuk, majd 60 ml etanolt és 0,34 g ammónium-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Rotációs bepárlókészülék alkalmazásával bepároljuk, majd 10 ml vizet adunk hozzá, és az eleget 2 x 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers anyagot gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilika oszlopon (CH₂CI₂/MeOH 99:1), így sárga szilárd anyag formájában 6 mg mennyiségben a várt CRL 8529 vegyületet kapjuk.

Hozam: 11%.

¹H NMR (CDCI₃): 7,78 (dd, 1H, J = 8,1 és 4,8 Hz) ; 7,97 (ddd, 1H, J = 8,0, 7,4 és 1,2 Hz) ; 8,04 (ddd, 1H, J = 8,0, 7,4 és 1,2 Hz) ; 8,51 (d, 1H, J = 5,9 Hz) ; 8,69 (dd, 2H, J = 8,0 és 1,5 Hz); 9,08 (dd, 1H, J = 4,8 és 1,9 Hz) ; 9,13 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,27 (d, 1H, J = 1,9 és 8,1 Hz).

¹³C NMR (CDCI3): 115,15; 121,76; 122,28; 127,13; 127,16 ; 129,65 ; 130,82 ; 132,21 ; 132,60 ; 132,99 ; 136,88 ; 139,91 ; 144,85 ;14S,00 ; 148,03 ; 151,75; 151,84; 179,94.

MS : m/z 283 (54); 255 (100); 228 (10).

30. példa

5-Bróm-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8839)

A CRL 8839 vegyületet a 8. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 0,5 g (1,77 mmol) 9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8529); 20 ml ecetsav; 0,2 ml brómoldat (3,88 mmol/5 ml ecetsav) felhasználásával; a forralás időtartama 24 óra.

31. példa

5-Amino-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL

8836)

A CRL 8836 vegyületet a 9. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 1,15 g (18 mmol) 5-bróm-9/-/-kino[4,3,2de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8839), 250 ml DMF és 1,2 g (1,85 mmol) nátrium-azid felhasználásával; a forralás időtartama 4 óra.

32. példa

5-(Dimetilamino-2-etil)-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8840)

A CRL 8840 vegyületet a 22. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 1,28 g (4,3 mmol) 5-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8836), 4 ml (21,9 mmol) dimetil-formamid-diacetál, 12,5 ml (83 mmol) trifluorecetsav és 4,1 g (65 mmol) nátrium-cianoborohidrid felhasználásával; a melegítést 90°C-on végezzük 8 órán át.

33. példa

5-bisz(Klóretilamino-2-etil)-amino-9H-kino[4,3,2-c/e]-

[1,7]fe nantrolin-9-on (CRL 8841)

A CRL 8841 vegyületet a 24. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 1 g (3,95 mmol) 5-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,7-fenantrolin-9-on (CRL 8836), 2,6 ml (16,8 mmol) klóracetaldehid, 30 ml ecetsav és 0,63 g (10 mmol) nátrium-cianoborohidrid felhasználásával; szobahőmérsékleten 30 percen át.

34. példa

5-(Klóretilamino-2-etil)-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8842)

A CRL 8842 vegyületet szintén az előző példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 5-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,7]-fenantrolin-9-onból (CRL 8836) kiindulva.

35. példa

4-Bróm-5-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8843)

A CRL 8843 vegyületet a 27. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 0,6 g (2,01 mmol) 5-amino-9/7-kino4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8836), 24 ml ecetsav és 35 pl (0,67 mmol) bróm felhasználásával; 50°C 6 órán át.

36. példa

7-Nitro-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8838)

A CRL 8838 vegyületet a 6. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 1 g (3,53 mmol) 9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8529), 23 ml kénsav és 23 ml salétromsav felhasználásával; 130°C 2 órán át.

37. példa

7-Amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8837)

A CRL 8837 vegyületet a 7. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 0,2 g (0,61 mmol) 7-nitro-9H-kino56

[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8838), 0,19 g (3,38 mmol) vas és 10 ml ecetsav/viz (50/50) elegy felhasználásával.

38. példa

12-Metoxi-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8844)

A CRL 8844 vegyületet a 29. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő 0,76 g (25 mmol) 3-metoxi-6-metil-1,11 -diaza-naftacén-5,12-dion (D₂ köztitermék), 2 ml (11,67 mmol) dimetilformamid-diacetál; 120°C 30 percen át; 4,5 g ammónium-klorid; 500 ml etanol; forralás 30 percen át.

Az alábbiakban bemutatott farmakológiai vizsgálatok eredményei bizonyítják az (I) és (la) általános képletű vegyületek citotoxikus tulajdonságait, valamint a legnagyobb elviselhető dózist (maximális tolerálható dózis, MTD). Ezek az adatok lehetővé teszik, hogy az igényelt vegyületek terápiás jelentőségét értékeljük.

1. A legnagyobb elviselhető dózis (MTD) meghatározása

A legnagyobb elviselhető dózis meghatározását 4-6hetes B6D2F1/Jico egereken végeztük el. A vegyületeket intraperitoneálisan adtuk be lépcsőzetesen növekvő dózisokban 2,5 és 160 mg/kg között. Az MTD értéket (mg/kg egységben kifejezve) az állatok túlélési aránya alapján határoztuk meg egy 14-napos periódus alatt a kérdéses vegyület egyetlen beadása után. Az állatok testtömegének változását is figye lemmel kísértük ezalatt a periódus alatt. Ha az MTD érték 160 mg/kg-nál nagyobb, akkor az MTD értéket alapértelmezés szerint 160 mg/kg-nak tekintjük.

A maximális tolerálható (MTD) meghatározásának eredményeit az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze:

I. táblázat

CRL vegyület	DMT (mg/kg)
CRL 8274 (ascididemin)	20
CRL 8269 (2-brómleptoklinidon)	40
CRL 8323 (1. példa)	20
CRL 8301 (2. példa)	>160
CRL 8241 (3. példa)	>160
CRL 8325 (4. példa)	>160
CRL 8297 (5. példa)	>160
CRL 8289 (6. példa)	20
CRL 8344 (7. példa)	>160
CRL 8248 (8. példa)	>160
CRL 8347 (9. példa)	>160
CRL 8292 (13. példa)	>160
CRL 8290 (12. példa)	80
CRL 8333 (14. példa)	>160
CRL 8368 (10. példa)	>160
CRL 8369 (15. példa)	>160
CRL 8373 (16. példa)	>160

CRL 8387 (11. példa)	>160
CRL 8389 (17. példa)	>160
CRL 8406 (19. példa)	>160
CRL 8407 (20. példa)	>160
CRL 8416 (21. példa)	>160
CRL 8419 (22. példa)	40
CRL 8418 (23. példa)	40
CRL 8422 (24. példa)	>160
CRL 8323 (25. példa)	>160

Az ascididemin vagy izomerének vegyületcsaládjában leírt vegyületek többsége nem rendelkezik közvetlen toxicitással (DMT >160/kg), így in vivo magas szövetbeli koncentrációban, azaz erős adagokban alkalmazhatók.

2. Citotixikus aktivitás daganatos sejtvonalakban sejttenyészetben

Az (I) és (la) általános képletű vegyületek neopláziás sejtekre gyakorolt hatását kolorimetriás MTT vizsgálat segítségével határoztuk meg. Az MTT vizsgálat alapja a mitokondriális redukció, melynek során a metabolikusan aktív sejtek a sárga színű MTT-t (3-(4,5-d i m et i 11 iazo I-2 - i I )-2,5difeniltetrazólium-bromid) egy kék színű termékké, formazánná redukálják. Az így kapott formazán mennyisége közvetlenül arányos a sejttenyészetben (vagy sejttenyészet lyukakban) jelenlévő élő sejtek mennyiségével. A formazán mennyiségét spektrometriás módon mérjük.

A sejtvonalakat egyrétegű tenyészetként tartjuk fenn 37°C-on lezárt sejttenyészet üregekben, amelyek MÉM 25 MM HEPES (minimális esszenciális tápközeg) alapközeget tartalmaznak. Ehhez a közeghez, amely alkalmas különféle diploid vagy emlős primer sejtek széles skálájának tenyésztéséhez, ezután hozzáadunk:

- 5% arányban 56°C-on 1 órán át dekomp lementé It magzati borjúszérumot,

- 0,6 mg/ml L-glutamint,

- 200 NE/ml penicillint,

- 200 mg/ml sztreptomicint,

- 0,1 mg/ml gentamicint.

Az alkalmazott 12 humán rákos sejtvonalat az American Type Culture Collection-tö\ szereztük be (ATCC, Rockville, MD, USA). Ez a 12 sejtvonal a következő:

U-373MG (ATCC kód: HTB-17) és U-87MG (ATCC kód: HTB-14), ami két glioblasztóma sejtvonal,

SW1088 (ATCC kód: HTB-12), ami egy asztrocitóma sejtvonal,

A549 (ATCC kód: CCL-185) és A-427 (ATCC kód: HTB-53), ami két nem-kissejtes tüdőrák-sejtvonal,

HTCC-15 (ATCC kód: CCL-225) és LoVo (ATCC kód: CCL-229) ami két kolorektális rák-sejtvonal;

T-47D (ATCC kód: HTB-133) és MCF7 (ATCC kód: HTB-22), ami két emlőrák-sejtvonal;

J82 (ATCC kód: HTB-1) és T24 (ATCC kód: HTB-4), ami két hólyagrák-sejtvonal;

PC-3 (ATCC kód: CRL-1435), amely prosztata60 rák-sejtvonal.

Kísérleti leírás: a tenyészt közegben ml-enként 20 000 50 000 sejtet tartalmazó (az alkalmazott sejt típusától függően) szuszpenzióból 100 μΙ-t mértünk be egy 96-lyukú lapos aljú tenyésztőtálca lyukaiba, és 37 órán át inkubáltuk 5% széndioxidot tartalmazó 70% relatív páratartalmú atmoszférában. 24 órán át tartó inkubálás után a tenyésztő közeget 100 pl friss közeggel helyettesítettük, amely tartalmazta vagy a vizsgálandó vegyületeket különböző koncentrációban 10'⁵ és 1O'¹⁰ M között, vagy a vizsgálandó vegyületek oldatba viteléhez használt oldószert (kontroll). Az előző körülmények között 72 órán át tartó inkubálás után a tenyésztőközeget 100 μΙ sárgás színű oldattal helyettesítettük, amely 1 mg/ml koncentrációban MTT-t tartalmazott RPMI 1640-ben. A mikrotálcákat ismét inkubáltuk 3 órán át 37°C-on, majd 10 percig 400 g-n centrifugáltuk. A sárgás színű MTT oldatot eltávolítottuk és a sejtekben képződött kék formazán kristályokat 100 μΙ DMSOban oldottuk. A mikrotálcákat ezután 5 percig ráztuk. A sárga MTT-nek a vizsgálat végén még élő sejtek által végzett kék sszínű formazánná való átalakulásából eredő kék elszíneződés intenzitását spektrometriás módon határoztuk meg DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM típusú berendezés segítségével 570 nm, illetve 630 nm hullámhosszon, amelyek megfelelnek a formazán, illetve az alapzaj maximális abszorbciós hullámhosszának. Egy, a spektrofotométerbe beépített számítógépes program kiszámolja az optikai sűrűség átlagértékeit, valamint a szórás (standard deviáció) értékeit, és a középérték forrását (SEM).

Az (I) általános képletű vegyületeknek a sejtek szaporodására gyakorolt gátló hatását, valamint a különféle daganatos sejtvonalakra gyakorolt hatását összehasonlítottuk a természetes vegyület, az ascididemin (CRL 8374) hatásával. A vegyületek összessége jelentős gátló hatást fejt ki a 12 humán daganatos sejtvonalra: az U-87MG, az U-373MG, az SW 1088, a T24, a J82, a HCT-15, a LoVo, az MCF7, a T-47D, az A549, az A-427 és a PC-3 proliferációjára 10’^s és 1O'¹⁰ M közötti 50%-os gátló koncentrációval (IC 50) a vegyületektől és a vizsgált daganatos sejtvonalaktól függően. A II. táblázatban példaként megadjuk azokat a koncentráció értékeket, amelyek közé esnek a különféle sejtvonalakra kapott IC50 értékek

II. táblázat

Az (I), (II)’ vagy (III)” általános képletű vegyületek különféle sejtvonalakra kifejtett 50%-os gátló koncentrációját közrefogó koncentrációk (M-ben megadva)

PC-3	|1θ',1θ’| μο4,ιο’ι |10’,104| μο4,ιο’| |10’,104| μο4,ιο’| |1θ’,1θ4| lio’.io’l μο4,ιο’) μο4,ιο’ι μοΛιη’ι μο’,ιο4| μο’,ιο4| μο’1 μο4,ιο’| μοΛιο-*! >10 ’ μο’,ιο4! μο4,ιο’| Ιίο’,ιο4!
A-4 27 I	μο’,ιο'ι μο',ιο’] μο’,ιο’ι |ΐο4,ιο’ι μοΛιο’ι μο4,ιο’| μο’,ιο4] μο’,ιο’ι μο’,ιο'ι μο',ιο’ι μο4,ιο’| μο4,ιο’ι μο4,ιο’ι μο4,ιο’] μοΛιο’] Ιίο’,ιο’ι μο’,ιο·4] μο’,ιο4] μο’,ιο’ι μο’,ιο'0
A549 I	μο’,ιο·’] μοΛιο’ι μοΛιο'1! μ ο’, ίο4] μο’,ιο4] μθ’,1θ’| |1θ’,1θ4| μο’,ιο’ι μο’,ιο4! |104,10’| μοΛιο’ι μο’,ιο4! μο’,ιο4) Ιίο’,ιο4! μο’,ιο’ι μο‘,ιο’1 μο’,ιο4! μο’,ιο4] μο’,ιο’ι μο’,ιο4]
o r*	μο4,ιο’| μο’,ιο’ι μο’,ιο'ι μο4,ιο’ι μο4,ιο’ι μο4,ιο’| μο’,ιο4) μο’,ιο’ι μο4,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο4,ιο’| |104,10’’| μο’,ιο4| 1 ιο4,ιο·’| μο’,ιο4| Ιίο’,ιο4! Ιίο’,ιο4! μο4,ιο’| μο’,ιο4!
MCF7 |	μο’,ιο4] μο’,ιο’) Ιίο’,ιο'ι ΐιο’,ιο’ι μο’,ιο4) ]!θ4,1θ’| Ιίο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο4] Ιίο’,ιο’ι μο4,ιο’| μο’,ιο’ι μηΛιο’ι |1θ',!θ4| μο’,ιο’ι μο’,ιο4] μο’,ιο4| μο’,ιο4| μο’,ιο’] μο’,ιο’ι
LoVo |	μο4,ιο’| μο’,ιο’ι μο4,ιο·’| μο4,ιο’ι μο4,ιο’| Ιίο’,ιο’ι μο4,ιο’| μο4,ιο’| μο’,ιο4| μο’,ιο4! |Ι04,10·’| μο4,ιο’ι ]1θ4,1θ’| |1θ4,1θ’| μ ο4, ιο ’| |10’,104| >10* μο’,ιο’ι |1θ’,1θ4| μο’,ιο’ι
rvoNAL. HCT-15 |	μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο4] μο’,ιο’ι μο’,ιο4| Ιίο’,ιο4! μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι Ιίο’,ιο’ι μο4,ιο’| μο4,ιο’| Ιίο’,ιο’ι μο’,ιο4] μο4,ιο’| μο’,ιο4| μο’,ιο’ι μο’,ιο4| μο’,ιο’ι μο4,ιο’|
SEJ' J82 1	μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο'|| ΙΙΟ4,1θ’| μ ο4, ιο-7] μο’,ιο’ι μο4,ιο’| Ιίο’,ιο’ι μο’,ιο4| μο’,ιο4| |104,I0 ’| Ιίο’,ιο4! Ιίο’,ιο4] Ιίο’,ιο’ι >10 ’ >10* μο’,ιο’ι μο’,ιο·’
H	μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι Ιίο’,ιο’ι μο’,ιο4) μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο4,ιο’| μο’,ιο’ι 1 ΙΟ4,10 ’| μοΛιο4) μο4,ιο’| |104,104| >10* >10 5 μο’,ιο’ι |1C’,1O'O|
SW1088 I	104,10’| |104,10’| Ιίο’,ιο’ι μ ο4,ίο ’) μο4,ιο’| μο4,ιο’ι μο4,ιο’| μο4,ιο’ι μο’,ιο4! Ιίο’,ιο’ι μο’,ιο4) μο’,ιο4! μ ο4,ι ο’] μο’,ιο4! |104,Ι0’| >10* >10’ >10 5 Ιίο’,ιο'ι μο’,ιο'0
U-373MC.I	|104,107| μο’,ιο’ι μο4,ιο’ι μο’,ιο4] μο’,ιο'] |ΙΟ4,1θ’| Ιίο’,ιο'ι μο’,ιο'ι μο’,ιο4] μο',ιο’] μο4,ιο’| μο’,ιο’ι Ιίο’,ιο4] μο*,ιο4ι μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο4) >Ι05 Ιίο’,ιο'ι μο’,ιο’ι
U-87MG I	μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο’ι μο’,ιο'ι μο’,ιο’ι μο4,ιο’| μο’,ιο'ι μο’,ιο'ι μο’,ιο'ι μο’,ιο4] μο4,ιο’| μο’,ιο4] ΙΙΟ’,ΙΟ4] μο’,ιο4! μο’,ιο’) μο’,ιο4! μο’,ιο4! μο’,ιο4! μο’,ιο4! Ιίο’,ιο’ι
VEfrYOLET CRL	♦ « * ? 2 “ 5: = Ξ 2 s 2 £ i 2g S J « g

A III. táblázatban megadjuk az átlagos IC50 értékeket (nM-ben) (a 12 vizsgált daganatos sejtvonalra kifejtett citotoxikus aktivitásuk alapján), valamint az eltűrhető maximális dózist és az 50%-os gátló koncentráció DMT/IC50 arányát (ezeket az arányokat úgy számoljuk ki, hogy a DMT és az IC50 értékeket mértékegység nélkül viszonyítjuk egymáshoz).

III. táblázat

CRL vegyület	IC50 (nmol)	MTD/IC50	MTD/IC50
CRL 8274 (ascididemin)	100	0,20	1
CRL 8269 (2-brómleptoclinidon)	120	0,33	2
CRL 8289 (6. példa)	10	2,00	10
CRL 8248 (8. példa)	80	2,00	10
CRL 8241 (3. példa)	140	1,14	6
CRL 8297 (5. példa)	90	1,78	9
CRL 8325 (4. példa)	37	4,32	22
CRL 8344 (7. példa)	53	3,02	15
CRL 8347 (9. példa)	21	7,62	38
CRL 8323 (1. példa)	60	0,33	2
CRL 8301 (2. példa)	270	0,59	3
CRL 8389 (17. példa)	420	0,38	2
CRL 8368 (10. példa)	480	0,33	2
CRL 8406 (19. példa)	60	2,67	13
CRL 8407 (20. példa)	22	7,27	36
CRL 8416 (21. példa)	80	2,00	10

CRL 8418 (23.	példa)	110	0,37	2
CRL 8419 (22.	példa)	60	0,67	3,3
CRL 8422 (24.	példa)	100	1,60	8,3
CRL 8423 (25.	példa)	7	22,86	114

*: a különféle vegyületekre az MTD/IC50 arány kiszámításánál referenciaként az ascidideminre kapott arányt 1-nek vettük.

Az itt ismertetett vegyületek daganatos sejtvonal modellekben kifejtett IC50 érékei (nM) nagyobbak, mint az adsidineminé vagy egyenlöek azzal. A CRL 8289 kivételével (amelynek maximális tolerálható dózisa egyenlő az ascidideminével, de az IC50 értéke 10-szer kisebb az ascidideminénél) az ismertetett vegyületek maximális tolerálható dózisa, amelyet alapértelmezés szerint 160 mg/kg-nak veszünk, határozottan nagyobb az ascidideminénél (20 mg/kg). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy ez az új vegyületcsalád nem rendelkezik közvetlen toxicitással. Következésképpen a találmányban a példa szerinti vegyületek tolerálható dózis/citotoxikus aktivitás aránya határozottan nagyobb a természetes ascidideminénél. Ezek a vegyületek tehát citotoxikus tulajdonságaik révén daganatellenes hatóanyagként alkalmazhatók nagyobb szövetbeli koncentrációkban, mint a természetes ascididemin esetén. A vegyületek tehát jobb terápiás kezelhetőséggel jellemezhetők. Még a CRL 8289 is, amelynek IC50 értéke 10 nM, jobb terápiás kezelhetőség gel rendelkezik, mint az ascididemin.

Citotoxikus tulajdonságaiknak köszönhetően az (I) és (la) általános képletű vegyületek az ismertetett formában vagy sók vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátok formájában gyógyszerek fő hatóanyagaként alkalmazhatók.

Az (I) és (la) általános képletű vegyületeket általában egységdózisokban adjuk be, amelyeket megállapíthatunk akár a testfelület m²-re vonatkoztatva, akár a testtömeg kg-ra vonatkoztatva. Az említett egységdózisokat előnyösen gyógyászati készítményként formulázzuk, amelyben a hatóanyagot egy (vagy több) gyógyászati segédanyaggal elegyítünk.

Az (I) és (la) általános képletű vegyületeket a kezelendő személy rákos betegségétől függően alkalmazhatjuk 0,05 és 350 mg/m² testfelület közötti dózisban, előnyösen 0,5 és 50 mg/m²/nap dózisban gyógykezelés esetén akut fázisban, az egyes kúrákban levő kezelési ciklusok számától függően. Fenntartó kezelés esetén az (I) és (la) általános képletű vegyületeket előnyösen 0,05 es 25 mg/m /nap közötti dózisban, különösen 0,1 és 1,5 mgm²/nap közötti dózisban alkalmazzuk a kúra kezelési ciklusainak számától függően. A vegyületeket társíthatjuk az intenzív polikemoterápiában validált protokollokban alkalmazott daganatellenes gyógyszerekkel.

Az orális és intravénás beadásra szánt találmány szerinti gyógyászati készítményekben a hatóanyagokat beadhatjuk egységes beadási formákban az emberi gyógykezelésekre alkalmas szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal elegyítve. Az alkalmas beadási egységformák közé tartoznak az orális beadásra alkalmas formák, így az adott esetben osztott tab66 letták vagy a kapszulák, az implantátumok, valamint az intravénás beadási formák.

Parenterális beadásra (intravénás infúzió állandó áramlási sebességgel) steril vizes szuszpenziókat, steril izotóniás sóoldatokat vagy olyan steril injektálható oldatokat használunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható diszpergálószereket és/vagy szolubilizálószereket tartalmaznak, például propilén-gIikoIt, polietilén-glikolt vagy β-ciklodextrint.

így 1 és 24 óra közötti időtartamon át tartó intravénás beadásra szánt injektálható vizes oldatok előállításához alkalmazhatunk társoldószereket, például alkoholt, például etanolt, glikolt, például polietilén-glikolt vagy propilén-glikolt és hidrofil felületaktív anyagot, például Tween 80-at.

Ha szilárd készítményt állítunk elő tabletták formájában, akkor az adott esetben mikronizált hatóanyaghoz hozzáadhatunk nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot, és az egészet elkeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, például szilícium-dioxiddal, zselatinnal, amidonnal, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy analóg anyagokkal. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal, különféle polimerekkel vagy más megfelelő anyagokkal, vagy kezelhetjük olyan módon, hogy nyújtott vagy késleltetett hatásuk legyen, és a hatóanyagot folyamatosan, előre meghatározott mennyiségben szabadítsák fel.

Kapszulákat úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot hígítószerrel, például glikollal vagy glicerin-észterrel elegyítjük, és a kapott elegyet lágy vagy kemény kapszulákba töltjük.

A hatóanyag formulázható mikrokapszulák vagy mikro gömbök formjában is adott esetben egy vagy több hordozóanyag vagy segédanyag hozzáadásával.

A hatóanyagot formázhatjuk komplexként is ciklodextrinnel, például α-, β- vagy γ-ciklodextrinnel, 2-hidroxipropil-p-ciklodextrinnel vagy metil-p-ciklodextrinnel.

Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk a szilárd (solid) daganatok többségének kezelésére erős citotoxikus aktivitásuk következtében, különösen agydaganatok, tüdőrák, petefészek- és emlőrák, a méh belhártya daganata, vastag- és végbélrák, prosztatarák és hererák kezelésére.

Claims (14)

1. Gyógyászati készítmény, amely hatékony mennyiségben (I) vagy (la) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját tartalmazza, és citotoxikus tulajdonságai révén rákos daganatok és ezek áttételeinek kezelésére alkalmas, ahol a képletben X jelentése oxigénatom, =NH csoport, =N-OH csoport, Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy

-NR₈R₉ csoport, amelyben R₈ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport —NR10R11 csoport, amelyben R₁₀ és R₁₍ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -(CH₂)_n-Y csoport, amelyben Y jelentése halogénatom, CN, -CH(O-Et)₂, 1-6 szénatomos alkoxi-, -O-(CH₂)₂N(CH₃)₂, -N(CH₃)₂ csoport és n értéke 1, 2 vagy 3,

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NRi₂Ri3 csoport, amelyben Ri₂ és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₅, Re és R₇ jelentése:

hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-(1-4 szénatomos karboniloxialkil)-csoport, -CHO, -COOH, -CN, -C02Ri4, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 vagy -NR₁₄Ri5 csoport, ahol R₁₄ és R₁₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -fenil-CO-CH₃ és -CH₂-CH₂-N(CH₃)2 csoport,

-fenil-CO-CH₃ vagy -fenil-CO-CH = CH-N(CH₃)₂, morfolino-, nitro- vagy SO₃H csoport,

-CH₂-N-COOR₁₆ vagy -CH₂-N-COORi₆ I I

CH2-COOR17 CH₂-Ar csoport,

R₁₆ és R17 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése 6-14 szénatomos arilcsoport, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a kivételével, amelyekben egyidőben:

X jelentése oxigénatom és vagy Ri, R₂, R₃, R4, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom, vagy Ri, R₃, R₄, R5, Re és R₇ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése brómatom, vagy Rí, R₂, R₃, R₄, Re és R₇ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése OH, és annak az (la) általános képletű vegyületnek a kivételével, amelyekben X jelentése oxigénatom és R_1: R₂, R₃, R₄, R₅, Re és R₇ jelentése hidrogénatom.

2. Gyógyászati készítmény, amely hatékony mennyiség ben (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóval alkotott addíciós sóját tartalmazza, ahol a képletben

X jelentése oxigénatom, =NH csoport, =N-OH csoport, Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy NR₈R₉ csoport, amelyben R₈ és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport -NR10R11 csoport, amelyben R₁₀ és R_n jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, -(CH₂)₂-N(CH₃)₂ vagy (CH₂)₂-O-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ képletű csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NR₁₂Ri3 csoport, amelyben R₁₂ és R₁₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₅, R₆ és R₇ jelentése:

hidrogénatom vagy halogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CHO, -COOH, -CN, -CO₂R₁₄, -CONHRi₄, -CONRi₄Ri5, -NHCORi₄ vagy -NR14R15 csoport, ahol R₁₄ és R₁₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és -CH₂-CH₂-N(CH₃)₂ csoport,

-fenil-CO-CH₃ vagy -fenil-CO-CH = CH-N(CH₃)₂, morfolino-, nitro- vagy SO₃H csoport,

-CH2-N-COOR16 vagy -CH2·^-N—COOR16

I I

CH₂-COOR₁₇ CH₂-Ar csoport,

Ri₆ és Ri₇ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése 6-14 szénatomos arilcsoport, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a kivételével, amelyekben X jelentése oxigénatom és vagy Rí, R₂, R3, R4, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom, vagy Ri, R₃, R4, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése brómatom, vagy Ri, R2, R3, R4, Re és R₇ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése OH.

3. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját tartalmazza, ahol a képletben X jelentése oxigénatom, Rt jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport, -NR₁₀Rn csoport, amelyben R₁₀ és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, -(CH₂)2-N(CH₃)₂,

-(CH₂)2-O-(CH₂)2-N(CH₃)2 csoport;

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy aminocsoport,

R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom, azoknak a vegyületeknek a kivételében, amelyekben R_1t R2, R3, R4, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom vagy R^ R₃, R4, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése brómatom.

4. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatékony mennyiségben (I) vagy (la) általános képletű vegyületet vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját tartalmazza, ahol a képletben X jelentése oxigénatom, Rí jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport, -NR₁₀Ru csoport, amelyben R_1o és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -(CH₂)_n-Y csoport, ahol Y jelentése halogénatom vagy CN, -CH(O-Et)₂ csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -O-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ vagy -N(CH₃)₂ csoport és n értéke 1, 2 vagy 3,

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy aminocsoport,

R₅ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy metoxicsoport, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)csoport vagy -CH₂OCOCH₃ csoport, kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí, R₂, R₃, R₄, R5, Re vagy R₇ jelentése hidrogénatom vagy Rí, R₃, R_4i R₅, Re és R₇ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése brómatom, valamint azt az (la) általános képletű vegyületet, amelyben Rí, R_2i R₃, R₄, R₅, Re és R₇ jelentése hidrogénatom.

5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amelyben a vegyületeket az alábbi vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett addíciós sóik közül választjuk: 5-(dimetilamino)-9/7-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-(benzilamino)-9/7-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-bróm-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 7-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-metil-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 1 0-metoxi-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-metoxi-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 7-nitro-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-klór-9/7-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-bróm-1 0-metoxi-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on, 5-(dimetilamino-2-etil)-amino-9/7-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-bisz(2-klóretil)-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-(2-klóretil)-amino-9H-kino[4,3,2de][1,1 0]fenantrolin-9-on,

1 2-metoxi-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 4-bróm-5-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on,

11 -acetoxi met i l-9H-kino[4,3,2-de[1,10]fenantrolin-9-on, 5-bróm-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 5-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 5-(dimetilamino-2-etil)-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 5-bisz(klóretilamino-2-etil)-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 5-(klóretilamino-2-etil)-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,

4-bróm-5-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 7-nitro-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 7-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 12-metoxi-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása rákellenes gyógyszer előállítására.

7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyieteket az alábbi vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett addíciós sóik közül választjuk: 5-(dimetilamino)-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-( benzil ami no )-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on, 5-bróm-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 7-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-metil-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on,

1 0-metoxi-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on,

5-metoxi-9/7-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,

7-nitro-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,

5-klór-9/-/-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on,

5-bróm-1 0-metoxi-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on,

5-(dimetilamino-2-etil)-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,

5-bisz(2-klóretil)-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,

5-(2-klóretil)-amino-9H-kino[4,3,2de][1,10]fenantrolin-9-on,

12-metoxi-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,

4-bróm-5-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,

11 -acetoximetil-9/-/-kino[4,3,2-de[1,10]fenantrolin-9-on, 5-bróm-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 5-amino-9/7-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,

5-(dimetilamino-2-etil)-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,

5-bisz(klóretilamino-2-etil)-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,

5-(klóretilamino-2-etil)-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,

4-bróm-5-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,

7-nitro-9/7-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,

7-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,

12-metoxi-9/7-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on.

8. Az (I) és (la) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett addíciós sóik, ahol a képletben

X jelentése oxigénatom, =NH csoport, =N-OH csoport, Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NR₈R₉ csoport, amelyben R₈ és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport -NR₁₀Rn csoport, amelyben R₁₀ és R_n jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -(CH₂)_n-Y csoport, amelyben Y jelentése halogénatom, CN, -CH(O-Et)₂, 1-6 szénatomos alkoxi-, -O-(CH₂)₂N(CH₃)₂, -N(CH₃)₂ csoport és n értéke 1, 2 vagy 3,

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NR₁₂Ri₃ csoport, amelyben R₁₂ és R₁₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₅, Re és R₇ jelentése:

hidrogénatom vagy halogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil )-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-(1-4 szénatomos karboniloxialkil)-csoport, -CHO, -COOH, -CN, -CO₂Ri4, -CONHR14, -CONR₁₄R₁₅, -NHCOR14 vagy -NR₁₄Ri5 csoport, ahol R₁₄ és R₁₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,

-fenil-CO-CH₃ és -CH2-CH2-N(CH₃)₂ csoport,

-fenil-CO-CH₃ vagy -fenil-CO-CH = CH-N(CH₃)₂, morfolino-, nitro- vagy SO₃H csoport,

-CH₂-N-COOR₁₆ vagy -CH₂-N-COORi₆

I I

CH₂-COOR₁₇ CH₂—Ar csoport,

Rie és R₁₇ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése 6-14 szénatomos arilcsoport, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a kivételével, amelyekben egyidőben:

X jelentése oxigénatom és

Ri, R2, R3, R4, Rs, Re és R₇ jelentése hidrogénatom vagy R_n R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése brómatom vagy Rí, R₂, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése OCH₃, vagy vagy R_1r R₂, R₃, R₄, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése OH vagy OCH₃, vagy R, jelentése NO₂ és R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom, és annak az (la) általános képletű vegyületnek a kivételével, amelyekben X jelentése oxigénatom és R₁₍ R₂, R₃, R₄₁ R₅, Re és R₇ jelentése hidrogénatom.

9. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett addíciós sóik, ahol a képletben

X jelentése oxigénatom, =NH csoport, =N-OH csoport,

Rt jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy NR₈R₉ csoport, amelyben R₈ és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport -NR10R11 csoport, amelyben R₁₀ és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-4 szénatomos alkilj-csoport, -(CH₂)₂-N(CH₃)₂ vagy (CH₂)₂-O-(CH₂)₂-N(CH₃)₂ képletü csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NRi₂Ri₃ csoport, amelyben Ri₂ és R₁₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₅, R₆ és R₇ jelentése:

hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CHO, -COOH, -CN, -CO₂Ri₄, -CONHRi₄, -CONR₁₄Ri5, -NHCOR₁₄ vagy -NR₁₄R₁₅ csoport, ahol R₁₄ és R₁₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és -CH₂-CH₂-N(CH₃)₂ csoport,

-fenil-C0-CH₃ vagy -fenil-CO-CH = CH-N(CH₃)₂, morfolino-, nitro- vagy SO₃H csoport,

-CH₂-N-COOR₁₆ vagy -CH₂-N-COORi₆

I I ch₂-coor₁₇

CH₂-Ar csoport,

R16 és R17 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése 6-14 szénatomos arilcsoport, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a kivételével, amelyekben X jelentése oxigénatom és

R-i, R2, R3, R4, Rs, Re és R7 jelentése hidrogénatom vagy Rí, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése brómatom vagy R-i, R₂, R₄, R5, R₆ és R7 jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése OCH₃, vagy vagy Rí, R₂, R₃, R₄, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése OH vagy OCH₃, vagy R! jelentése NO₂ és R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom.

10. A 8. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak:

5-(dimetilamino)-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on, 5-(benzilamino)-9H-kíno[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-bróm-9H-kino[4,3,2-cfe][1,1 0]fenantrolin-9-on, 7-amino-9H-kino[4,3,2-cye][1,1 0]fenantrolin-9-on, 5-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on, 5-metil-9/-/-kino[4,3,2-c/e][1,1 0]fenantrolin-9-on, 5-klór-9H-kino[4,3,2-de][1,1 0]fenantrolin-9-on,

5-bróm-10-metoxi-9A/-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-(dimetilamino-2-etil)-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,10jfenantrolin-9-on,

5-bisz(2-klóretil)-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-980

-on,

5-(2-klóretil)-amino-9H-kino[4,3,2de][1,10]fenantrolin-9-on, 12-metoxi-9/7-kino[4,3,2-őe][1,1 0]fenantrolin-9-on, 4-bróm-5-amino-9H-kino[4,3,2-cye][1,10]fenantrolin-9-on, 11 -acetox imetil-9/-/-kino[4,3,2-de[1,1 0]fenantrolin-9-on, 5-bróm-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 5-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 5-(dimetilamino-2-etil)-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 5-bisz(klóretilamino-2-etil)-amino-9H-kino[4,3,2-őe][1,7]fenantrolin-9-on, 5-(klóretilamino-2-etil)-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,

4-bróm-5-amino-9H-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 7-nitro-9H-kino[4,3,2-c/e][1,7]fenantrolin-9-on, 7-amino-9/-/-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 12-metoxi-977-kino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, és gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett addíciós sóik.

11. Eljárás (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

X jelentése oxigénatom, =NH csoport, =N-OH csoport, Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy

-NR₈R₉ csoport, amelyben R₈ és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport -NR10R11 csoport, amelyben R₁₀ és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -(CH₂)_n-Y csoport, amelyben Y jelentése halogénatom, CN, -CH(O-Et)₂, 1-6 szénatomos alkoxi-, -O-(CH₂)₂N(CH₃)₂, -N(CH₃)₂ csoport és n értéke 1, 2 vagy 3,

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NR₁₂Ri₃ csoport, amelyben R₁₂ és R₁₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₅, R₆ és R₇ jelentése:

hidrogénatom vagy halogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-(1-4 szénatomos karboniloxialkil)-csoport, -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR₁₄, -CONR₁₄R_15i -NHCORi₄ vagy -NR₁₄Ri5 csoport, ahol R₁₄ és R₁₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -fenil-CO-CH₃ és -CH₂-CH₂-N(CH₃)₂ csoport,

-fenil-CO-CH₃ vagy -fenil-CO-CH = CH-N(CH₃)₂, morfolino-, nitro- vagy SO₃H csoport, -CH₂-N-COOR₁₆ vagy -CH₂-N-COOR₁₆

I I

CH₂-COORi7 CH₂-Ar csoport,

R₁₆ és R₁₇ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése 6-14 szénatomos arilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy (D) általános képletű klórbenzoesavat (C) képletü dimetoxianilinnal reagáltatunk (Ha) általános képletű vegyület előállítása céljából;

b) a kapott (Ha) általános képletű vegyületet ciklizáljuk, így (F) általános képletű vegyületet kapunk;

c) az (F) általános képletű vegyületet (Illa) általános képletű kinonná alakítjuk;

d) a (Illa) általános képletű kinont egy (G) általános képletű azadiénnel reagáltatjuk, így (IVa) általános képletű vegyületet kapunk;

e) a (IVa) általános képletű vegyületet dimetilformamid-dietilacetáttal reagáltatjuk, így (la) általános képletű vegyületet kapunk;

f) és adott esetben az így kapott vegyületet egy másik (la) általános képletű vegyületté alakítjuk.

12. Eljárás rákos daganatos betegek kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet adunk be a betegnek.

13. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

X jelentése oxigénatom,

R₁ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NR₈R₉ csoport, amelyben R₈ és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcso83 port,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport -NR₁₀Rii csoport, amelyben R₁₀ és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy _(CH₂)n-Y csoport, amelyben Y jelentése halogénatom, CN, -CH(O-Et)₂, 1-6 szénatomos alkoxi-, -O-(CH₂)₂N(CH₃)₂, -N(CH₃)₂ csoport és n értéke 1, 2 vagy 3,

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NRi₂Ri₃ csoport, amelyben Ri₂ és Ri₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₅, R₆ és R₇ jelentése:

hidrogénatom vagy halogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-(1-4 szénatomos karboniloxialkil)-csoport, -CHO, -COOH, -CN, -CO₂Ri4, -CONHRu, -CONR₁₄Ri5, -NHC0R14 vagy -NR14R15 csoport, ahol R₁₄ és R₁₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -fenil-CO-CH₃ és -CH₂-CH₂-N(CH₃)₂ csoport,

-fenil-CO-CH₃ vagy -fenil-CO-CH = CH-N(CH₃)₂, morfolino-, nitro- vagy SO₃H csoport,

-CH2-N-COOR16 vagy -CH₂-N-COOR₁₆

I I

CH₂-COORi7 CH₂-Ar csoport,

R₁₆ és R17 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése 6-14 szénatomos arilcsoport, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a kivételével, amelyekben

Rí, R₂, R_3i R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom vagy Rí, R₃, R₄, R₅, Re és R₇ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése brómatom vagy Rí, R₂, R₄, R_5> Re és R₇ jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése OCH₃, vagy vagy Rí, R₂, R₃, R₄, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése OH vagy OCH₃, vagy Rí jelentése NO₂ és R₂, R₃, R₄, R₅, Re és R₇ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy

a) egy (A) általános képletű hidrokinont egy (B) általános képletű vegyülettel reagáltatunk CeCI₃.7H₂O és etanol jelenlétében, így (II) általános képletű vegyületet kapunk;

b) a (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyületté alakítjuk át;

c) a (III) általános képletű vegyületet HC(OC₂H₅)2N(CH₃)₂-vel reagáltatjuk DMF-ben 120°C-on, így (IV) általános képletű vegyületet kapunk;

d) a (IV) általános képletű vegyületet (I) általános képletü vegyületté alakítjuk és NH₄CI és AcOH jelenlétében;

e) és adott esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (II) általános képletű vegyületté alakítjuk.

14. (IV) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett addíciós sóik, ahol a képletben r₁ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NR₈R₉ csoport, amelyben R₈ és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, guanidinocsoport -NR10R11 csoport, amelyben R10 és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -(CH₂)_n-Y csoport, amelyben Y jelentése halogénatom, CN, -CH(O-Et)₂, 1-6 szénatomos alkoxi-, -O-(CH₂)₂N(CH₃)₂, -N(CH₃)₂ csoport és n értéke 1, 2 vagy 3,

R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy -NRi₂Ri3 csoport, amelyben Ri₂ és R₁₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₅, R₆ és R₇ jelentése:

hidrogénatom vagy halogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos aIkiI)-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-(1-4 szénatomos karboniloxialkil)-csoport, -CHO, -COOH, -CN,

-CO2R14, -CONHR14, -C0NR₁₄Ri5, -NHCOR14 vagy -NR14R15 csoport, ahol R₁₄ és R₁₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -fenil-CO-CH₃ és -CH₂-CH2-N(CH₃)₂ csoport,

-fenil-CO-CH₃ vagy -fenil-CO-CH = CH-N(CH₃)_2l morfolino-, nitro- vagy SO₃H csoport,

-CH₂-N-COORi6 vagy -CH₂-N-COOR₁₆

I I

CH₂-COORi7 CH₂-Ar csoport,

R₁₆ és R₁₇ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Árjelentése 6-14 szénatomos arilcsoport, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a kivételével, amelyekben

Ri, R2, R3, R4, Rs, Re ©s R₇ jelentése hidrogénatom vagy Ri, R₃, R₄, R5, Re és R₇ jelentése hidrogénatom és

R₂ jelentése brómatom vagy Rí, R₂, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom és

R₃ jelentése OCH₃, vagy vagy Rí, R₂, R₃, R₄, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom és R₅ jelentése OH vagy OCH₃, vagy Rt jelentése NO₂ és R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom.