MXPA02001512A - Derivados de ascididemina y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion concierne a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de formula (I) y (Ia) en las cuales R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son tal como se definieron en la reivindicacion 1. Estos compuestos poseen propiedades citotoxicas interesantes que conducen a una aplicacion terapeutica como medicamentos antitumorales. (ver formula).

Description

DERIVADOS DE ASCIDIDEMINA Y SUS APLICACIONES TERAPÉUTICAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención concierne a composiciones farmacéuticas a base de compuestos poliaromáticos útiles particularmente como medicamentos anti-tumorales . En 1999, los tratamientos citotóxicos (quimioterapia) utilizados para reducir el tamaño de los tumores cancerosos, contener el desarrollo del proceso tumoral hasta, en muy pocos casos aún, suprimir las aglomeraciones de células cancerosas y el riesgo de metástasis, combinan substancias químicas de introducción reciente con otras que son utilizadas desde hace algunas decenas de años. Por ejemplo, el 5-fluoracil (5-FU) , reconocido desde hace aproximadamente 40 años como uno de los tratamientos más activos del cáncer colon-rectal, puede ser substituido por uno u otro de los inhibidores específicos de la topoisomerasa I (irinotecano o topotecano) cuando el tumor ya no es sensible al 5-FU. Más generalmente, el arsenal terapéutico disponible para tratar los tumores colon-rectales va a enriquecerse igualmente con la disponibilidad de la oxaliplatina, de los nuevos "donadores" in si tu de 5-FU o de los inhibidores selectivos de la timidilata sintetasa. Esta co-existencia no se limita al tratamiento de los cánceres colon-rectales ya que, igualmente, la quimioterapia de los cánceres del seno, del REF. 136093 j .? i i, A ¿i Í . ?A¿l.A .. Í..A. í?l¡£z.i -,, . .. ,it__-.t.., ... .; . ; „,., . Jj-d.3l__j-8-iti.J--i ovario, del pulmón, recuerdan actualmente, ampliamente a la familia de los derivados de los taxanos (paclitaxel, docetaxel) . La necesidad de tratamientos más eficaces y mejor tolerados, que mejoren así la sobrevivencia y la calidad de vida de los enfermos, es imperiosa ya que, tomando siempre el ejemplo de los tumores colon-rectales, se ha estimado (S. L. Parker, T. Tong, S. Bolden y colaboradores, CA Cáncer J. Clin., 1997) como, que nada menos que en los Estados Unidos más de 131 000 nuevos casos han sido diagnosticados en 1997, de los cuales 54 000 eran responsables del deceso de los pacientes. Es el conocimiento de esta situación, que ha incitado a los inventores a interesarse en una familia de compuestos poliaromáticos aún poco estudiados, identificados en Ascidias de mares calientes, para desarrollar una química medicinal original destinada a seleccionar compuestos sintéticos originarios de un trabajo de concepción/ modulación química y dotados de una actividad citotóxica significativa en el plano terapéutico . Los mares y los océanos que cubren más del 70 % de la superficie del globo, albergan plantas marinas y esponjas cuyo estudio farmacognósico sistemático progresivo muestra que estas especies vivientes pueden contener alcaloides complejos que presentan propiedades farmacológicas interesantes. Por ejemplo, las esponjas Cryptotheca crypta y Halichondria okadai , son objeto de estudios profundos desde el descubrimiento de la presencia, en sus células, de citarabina o de halicondrina B. Esto es igual para la familia de las tunecinas, desde el aislamiento de la aplidina de la tunecina Aplidi um albicans que vive en las islas Baleares (España) . De los alcaloides de estructura tetrahidroisoquinolona, han sido aislados de la ascidia Ecteinascidia turbina ta . Entre éstas, la ecteinascidin-743 es objeto de trabajos pre-clínicos profundos (E.Igbicka y colaboradores, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 130 p. 34), - así como ensayos clínicos destinados a definir su potencial terapéutico como medicamentos anticancerosos (A. Bowman y colaboradores, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 452 p. 118; M. Villanova-Calero y colaboradores, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 453 p. 118; M. J. X. Hillebrand y colaboradores, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 455 p. 119; E. Citkovic y colaboradores, NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 456 p. 119) . Nuevos derivados de acridinas pentacíclicas son igualmente objeto de trabajos de fármaco-química (D. J. Hagan y colaboradores, J. Chem. Soc, Perkin Transf., 1997; 1: 2739- 2746) . Otro alcaloide natural de origen marino, la ascididemina, ha sido extraído del tunecino Didemnum sp. (J.

Kobayashi y colaboradores, Tatrahedron, lett. 1988; 29: 1177-80) y de la asicidia Cystodytes dellechiajei (I.

Bonnard y colaboradores, Anti-cancer Drug Design 1995; 10: 333- 46) . La ascididemina posee propiedades antiproliferativas puestas en evidencia sobre el modelo de leucemia de murina (líneas P388 o L1210) y descritas por F. J. Schmitz y colaboradores (J. Org. Chem. 1991; 56: 804-8), B. Lindsay y colaboradores (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995; 5: 739- 42) y J. Kobayashi y colaboradores (Tetrahedron lett. 1988; 29: 1177- 80), y sobre el modelo de leucemia humana, descritas por I. Bonnard y colaboradores (Anti-cáncer Drug design 1995; 10: 333- 46) .Varias vías de síntesis de la ascididemina han sido reportadas por diferentes autores: F. Bracher y colaboradores (Heterocycles 1989; 29: 2093.95), C.J. Moody y colaboradores (Tetrahedron Lett. 1992; 48: 3589- 602) y G. Gellerman y colaboradores (Síntesis 1994; 239-41) . Se puede igualmente citar la 2-bromoleptoclinidona, (según la denominación de S . J. Bloor y colaboradores 1987) y aislada de la ascidia Leptoclinides sp. por S.J.Bloor y colaboradores (J. Ann. Chem. Soc. 1987; 109: 6134- 6) y sintetizada por F. Bracher y colaboradores (Heterocycles 1989; 29: 2093-95) luego por M. E. Jung y colaboradores (Heterocycles 1994; 39; 2: 767- 778). La 2-bromoleptoclinidona presenta una citotoxicidad sobre el modelo celular de leucemia con una ED 50 de 0.4 µg/ml. Las propiedades citotóxicas han sido confirmadas, por F. Bracher (Pharmazie 1997; 52: 57- 60) tanto in vi tro, - sobre sesenta líneas celulares tumorales en cultivo - como in vivo sobre los modelos de xenoinjertos de líneas celulares tumorales humanas (tumores del colon SW-620 y HTC116, tumor renal A498 y melanoma LOX IM VI) implantados en ratones. Otros compuestos derivados de la ascididemina tales como la 11-hidroxi ascididemina, la 11-metoxi ascididemina, las 11-fenil y la 11-nitrofenil ascidideminas, las 1-nitro ascidideminas y la neocaliactina, han sido descritas en el plano químico (según la numeración de S.J.Bloor y colaboradores 1987) por diferentes equipos tales como los de F. J. Schmitz (J. Org. Chem. 1991; 56: 804 - 8) y de Y. Kitahara y colaboradores (Hetetocycles 1993; 36: 943- 46; Tetrahedron Lett, 1997; 53, 17029- 38), G. Gellerman y colaboradores (Tetrahedron Lett. 1993; 34: 1827-30), S. Nakahara y colaboradores (Heterocycles 1993; 36: 1139- 44), I. Spector y colaboradores (Patente US Número: 5 432 172, Julio 11 de 1995) . La presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmulas generales I y la, siguientes: d¡Aétá A-'-y yy-y--i-y -- - ''y- -''-'--- '- • - - ?m???y. «_-, -. ' >-~— ' -ÍA*tAÍt?ui L? a ltBá ?sJlijtLAtlM Fórmula I Fórmula la En las cuales: - X, es seleccionada entre el oxígeno, el grupo =NH, el grupo =N-OH, - Ri, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, el grupo nitro y los grupos -NR8R9 en los cuales Rß y R9 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrogeno y los grupos alquilo (C?-C4), -R2, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, -R3, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo (C?-C4), los grupos alcoxi (C?-C6) , un grupo guanidino, los grupos -NRioRu en los cuales Rio y Rn son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C?-C ), fenilaquilo (C1-C4), y los grupos -(CH2)n-Y con Y que es seleccionada entre los halógenos y los grupos CN, -CH(0-Et)2, alcoxi (C?~Ce) , -0- (CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2 y n = 1 a 3, -R4 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos nitro, y los grupos -NR?2Ri3 en los cuales R?2 y R?3 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4), -R5, R6 y R7 son seleccionados entre: el hidrógeno, un átomo de halógeno, los grupos alquilo en C?-C6, hidroxilo, alcoxi en Ci-Cß, alcoxi (C?-C6) alquilo (C?-C6) , alquil (C -C4 ) carboniloxialquilo (C?-C4) , -CHO, -COOH, -CN, -C02R?4, -CONHRi , -CONR14R15, los grupos -NHCOR14 y -NR14R15, en los cuales R14 y R15 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo (Ci-Ce) , -fenilo-CO-CH3 y - CH2-CH2-N(CH3)2, los grupos -fenilo-CO-CH3 o -fenilo-CO-CH=CH-N (CH3) 2, morfolino, nitro, SO3H, los grupos: -CH2 - N -COOR16 -CH2- N- COOR16 CH2-COOR17 Cr 2-Ar R16 y R17, son seleccionados entre los grupos alquilo en Ci-Ce y Ar es un grupo arilo en C6-C?4, con exclusión de los compuestos de fórmula I en los cuales existe la combinación: X = O, y, o bien: Rl f R2, R3, R4, R5, Re, R7 = H, i****a.*4.á.--KáiÉ. •- •*- »—-*---* o bien: Ri, R3, R4, R5, e R7 = H y R2 = Br, y con exclusión del compuesto de fórmula la en el cual existe la combinación X = 0 y Ri, R2, R3, R4, R5 Rß/ 7 = H, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención tiene más particularmente por objeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula I en la cual: -X, es seleccionado entre el oxígeno, el grupo =NH, el grupo =N-0H, -Ri, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, el grupo nitro y los grupos -NR8Rg en los cuales R8 y Rg son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4) , -R2, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, -R3, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo (C?-C4), los grupos alcoxi (C?-C6) , un grupo guanidino, los grupos -NRioRn en los cuales Rio y Rn son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C?-C4), fenilalquilo (C1-C4) , - (CH2)2-N(CH3)2, y -(CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2, -R4 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos nitro, y los grupos -NR12R13 en los cuales R?2 y Ri3 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4), -R5, R6 y R7 son seleccionados entre: el hidrógeno, un átomo de halógeno, los grupos alquilo en C?-C6, hidroxilo, alcoxi en Ci-Ce, -CHO, -COOH, -CN, -C02Ri4, -CONHR14, -CONR?4R?5, los grupos - NHCOR14 y -NR14R15, en los cuales Ri4 y R15 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C?-C5) y -CH2-CH2-N (CH3) 2, los grupos -fenilo-CO-CH3 o -fenilo-CO-CH=CH-N (CH3) 2, morfolino, nitro, S03H, los grupos: -CH2-N-COOR16 , -CH2-N-C00Ri6, CH2-COORi7 CH2-AR Ríe y R17, son seleccionados entre los grupos alquilo en Ci-Ce y Ar es un grupo arilo en C6-C1 , con exclusión de los compuestos en los cuales X = O y, o bien: Rl f R2, R3, R4, R5 Re, R7 = H, o bien: Rl f R3, R4, R5, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención tiene más particularmente por objeto una composición farmacéutica que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula I, en la cual: -X, representa el oxígeno, -Ri, es seleccionado entre el hidrógeno y el grupo amino, -R2, es seleccionado entre el hidrógeno y los halógenos, -R3 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenoss, los grupos alquilo (C1-C4), los grupos alcoxi (Ci-Cß) un grupo guanidino, los grupos -NR10R11 en los cuales Rio y R11 son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos metilo, fenilaquilo (C1-C4), -(CH2)2- N(CH3)2, -(CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2; -R4, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos y el grupo nitro y amino, -R5, R6, R7 representan un hidrógeno, con exclusión de los compuestos en los cuales Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7 = H, o Ri, R3, R4, R5 Re, R7 = H y R2 = Br, y sus sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. En su forma preferida, la presente invención tiene más particularmente por objeto una composición farmacéutica que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmulas I y la en los cuales: -X, representa el oxígeno, -Ri, es seleccionado entre el hidrógeno y el grupo amino, -R2, es seleccionado entre el hidrógeno y los halógenos, -R3, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo (C1-C4) , los grupos alcoxi (C?-C6) un grupo guanidino, los grupos -NR10R11 en los cuales Rio y R11 son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos metilo, fenilalquilo (C1-C4) y los grupos -(CH2)n-Y con Y, seleccionada entre los halógenos y los grupos CN, -CH(0-Et)2, alcoxi (C?-C6) , -0- (CH2) 2-N (CH3) 2/ - N(CH3)2 y n = 1 a 3, -R4 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos y los grupos nitro y amino, -R5 es seleccionado entre un hidrógeno, un halógeno, o un grupo metoxi, -R6, R7 son seleccionados entre el hidrógeno, los grupos alcoxi (C?-C6) , alcoxi (C?-C6) alquilo (C?-C6) y -CH2OCOCH3, con exclusión de los compuestos de fórmula I, en los cuales Rl f R2, R3, R4, R5 R6, R7 = H, o Rl f R3, R4, R5, R6, R7 = H y R2 = Br, y del compuesto de fórmula la, en la cual Ri, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmula I, tal como la definida precedentemente con exclusión de los compuestos en los cuales X = 0, y, o bien Ri, R2, R3, R4, R5/ Re, R7 = H, o bien Ri, R3, R4, R5/ Re, R7 = H y R2 = Br, o bien RX/ R2, R4, R5, Re, R7 = H y R3 = 0CH3 o bien Rl r R2, R3, R4, R6, R = H y R5 = OH u OCH3, o bien R?= N02 y R2, R3, R4, R6, R7 = H, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmula la, tal como se definió precedentemente con exclusión del compuesto en el cual X = O y Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7 = H, Y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. Las "sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables" designan las sales que dan las propiedades biológicas de las bases libres, sin tener efecto indeseable.

Estas sales pueden ser particularmente las formadas con ácidos minerales, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico; sales metálicas acidas, tales como el ortofosfato disódico y el sulfato monopotásico, y ácidos orgánicos. De manera general, los compuestos de fórmula I, son obtenidos según el esquema de la reacción general, descrito por F. Bracher y colaboradores (Heterocycles 1989; 29: 2093-95) para la ascididemina. Según este esquema, los compuestos Í .I? ?.1 A m? i ^-y. son preparados por aminación oxidante de una 5, 8-quinona substituida con una orto-aminoacetofenona substituida, seguido por la ciclización de la diaril amina obtenida (compuestos de fórmula II) en quinona tetracíclica intermediaria (compuestos de fórmula (III) . La enamina formada por reacción del compuesto de fórmula III con el dietilacetal de la dimetilformamida conduce al ^derivado final por ciclización: ,i¿.

Esquema de Reacción I 20 La ascididemina (o 9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin- 9-ona) ha sido preparada según el procedimiento descrito por F. Bracher y colaboradores (Heterocycles 1989; 29: 2093-95) y está mencionado como referencia en el presente documento, ba o el número CRL 8274) . 25 Ciertos compuestos pueden ser preparados directamente a -É-¡Í_Í-Í- -H-^^ "?1^- re ,wtt<¡t*»m.mít. .:**t¡?A¡- partir de la ascididemina o a partir de un compuesto de fórmula I, utilizado como intermediario de síntesis. Es así, en particular que los compuestos de fórmula I, en los cuales R3 es un grupo -NR10R11, con Rio y/o Ru diferentes del hidrógeno, pueden ser obtenidos a partir de un compuesto de fórmula I, en la cual R3 es un grupo -NH2. Asimismo, los compuestos de fórmula la, pueden ser obtenidos según el esquema de reacción general II. Según este esquema de reacción, los compuestos son preparados por condensación de un ácido clorobenzoico substituido y de la - dimetoxianilina, para formar los compuestos de fórmula lia.

Después de la transformación de la función acida en metilona, ciclización luego oxidación, se obtiene una qumona tricíclica intermediaria (compuesto de fórmula Illa) . Una cicloadición de Diels Alder con un 1-azadieno conduce a la formación de una quinona tetracíclica (compuesto de fórmula IVa) . La adición del dietilacetal de dimetilformamida sobre esta quinona conducee a un intermediario enamma que se cicliza, en presencia de cloruro de amonio, en compuesto final de fórmula la.

Esquema de Reacción II Fórmula lia Fórmula la -t-JÉ-J-J-l Ciertos compuestos pueden ser preparados directamente, a partir del isómero de la ascididemina llamada 9-H- quino[4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolin-9-ona, o a partir de un compuesto de fórmula la, utilizado como intermediario de síntesis. Es así, en particular que los compuestos de fórmula la en los cuales R3 es un grupo -NRioRn, con Rio y/o Ru diferentes del hidrógeno, pueden ser obtenidos a partir de un compuesto de fórmula la en la cual R3 es un grupo -NH2. A-Preparación de los productos intermediarios de fórmula II (Esquema de Reacción I) A-1-Síntesis de la 6- (2-acetil-4-metil-fenilamino) -quinolin-5,8-diona (Intermediario Al) (CRL 8322) Se adiciona lentamente una solución de quinolin-5, 8-diona (0.215 g, 1.35 mmoles) en 12 ml de etanol, a una solución de cloruro de cerio (1 g, 2.7 mmoles) y de 5-metil-2-ammo acetofenona (0.402 g, 2.7 mmoles) en 5 ml de etanol. El medio reaccionante (ro o) se deja bajo agitación a temperatura ambiente una noche. Se hidroliza por medio de 30 ml de una solución acuosa de ácido acético al 10 % y se extrae 4 veces con cloroformo. Las fases orgánicas se secan sobre MgS04, luego se evaporan. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2C12/ MeOH 95:5) para dar 0.405 g del compuesto tricíclico esperado bajo la forma de polvo: -**»»- Rendimiento=98 % RMN XH (CDCI3) : 2.42 (s, 3H) ; 2.77 (s, 3H) , 6.86 (s, ÍH) , 7.38 (dd, ÍH, J = 8 y 1.6 Hz) , 7.52 (d, ÍH, J = 8 Hz) , 7.61 (dd, ÍH, J = 5.2 y 7.6 Hz) , 7.74 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 8.46 (dd, ÍH, J = 7.6 y 5.2 Hz) , 9.02 (dd, ÍH, J = 2 y 5.2 Hz) , 11.18 (s, ÍH) . A-2-Sintesis de la 6- (2-acetil-4-cloro-fenilamino) - quinolin-5,8-diona (Intermediario A2) Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo A-l: quinolin-5, 8-diona (0.188 g, 1.18 mmoles), cloruro de cerio (0.88 g, 2.36 mmoles), 5-cloro-2- aminocetofenona (0.4 g, 3.14 mmoles), etanol (10 + 4 ml), ácido acético (25 ml) . Se obtiene 0.3 g de polvo rojo. Rendimiento = 78 % RMN ? (CDCI3) : 2.65 (s, 3H) , 6.84 (s, ÍH) , 7.52 (dd, ÍH, J = 8.8 Hz), 7.57 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.63 (dd, ÍH, J = 8 y 4.4 Hz), 7.89 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 8.46 (dd, ÍH, J =0.8 y 8 Hz), 9.02 (dd, ÍH, J =2 y 5.2 Hz), 11.18 (s, ÍH) . RMN 13C (CDCI3) : 28.5; 107.36; 121.86; 126.69; 126.85; 127.49; 128.39; 132.10; 134.06; 134.75; 138.36; 143.29; 148.32; 155.22; 181.28; 182.63; 200.39. A-3-Síntesis de la 6- (2-acetil-4-bencilamino- fenilamino) -quinolin-5, 8-diona (Intermediario A3) Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo A-l: quinolin-5, 8-diona (0.250 g, 1.57 mmoles), cloruro de cerio (0.77 g, 3.14 mmoles), 5-bencilamino-2- aminoacetofenona (0.603 g, 3.14 mmoles) , etanol (15 + 7 ml), ácido acético (35 ml) . Se obtiene 0.56 g de polvo rojo: Rendimiento = 91 % RMN XH (CD013) : 2.54 (s, 3H) , 4.38 (s, 2H) , 6.70 (s, ÍH) , 6.83 (dd, ÍH, J = 9.6 y 3.2 Hz) , 7.08 (d, ÍH, J = 3.2 Hz), 7.30-7.37 (m, 5H) , 7.43 (d, 1H, J = 9.6 Hz),¿<7.58 (dd, ÍH, J = 7.6 y 4,8 Hz) , 8.43 (dd, ÍH, J = 7.6 y 2 Hz) , 9.03 (dd, ÍH, J = 2 y 4.8 Hz) , 10.67 (s, ÍH) . A-4-Síntesis de la 6- (2-acetil-5-bromo-fenilamino) -qu?nol?n-5,8-d?ona (Intermediario A4) (CRL 8268) Preparación según el procedimiento descrito por F. Bracher, Liebigs Ann. Chem. 1990, 205-206. A-5-Síntesis de la 6- (2-acetil-4-dimetilamino-fenilamino) -quinolin-5, 8-diona (Intermediario A5) Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo A-l: qumolm-5, 8-d?ona (0.36 g, 2.26 mmoles), cloruro de ceno (1.67 g, 4.49 mmoles), 5-d?metilamino- 2-ammoacetofenona (0.8 g, 4.49 mmoles), etanol (20 + 10 ml) , ácido acético (50 ml) . Se obtiene 1.26 g de polvo rojo: Rendim?ento= 84 %. RMN XH (CDCI3) : 2.85 (s, 3H) , 3.12 (s, 6H) , 6.72 (s, ÍH) 6.90 (dd, ÍH, J = 2.8 y 9.2 Hz), 7.15 (d, ÍH, J = 2.8 Hz) , 7.49 (d, ÍH, J = 9.2 Hz), 7.58 (dd ÍH, J = 8 Hz y 4.4 Hz) , j|g^¡^ 8.43 (dd, ÍH, J = 1.6 y 8 Hz) , 9.00 (dd, ÍH, J = 1.6 y 4.4 Hz) , 10.69 (s, ÍH) . A-6-Síntesis de la 6- (2-acetil-4-metoxi-fenilamino) - quinolin-5,8-diona (Intermediario A6) Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo A-l: quinolin-5, 8-diona (3.51 g, 22.08 mmoles), cloruro de cerio (16.4 g, 44.03 mmoles), 5-metoxi-2- amino acetofenona (7.29 g, 44.18 mmoles), etanol (200 + 90 ml) , ácido acético (500 ml) . Se obtiene 4.25 g de polvo rojo: Rendimiento = 60 % RMN XH (CDC13) : 2.65 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 6.76 (s, ÍH) 7.12 (dd, ÍH, J = 2.8 y 8.8 Hz) , 7.42 (d, ÍH, J = 2.8 Hz), 7.55 (d, ÍH, J= 8.8 Hz) , 7.61 (dd, ÍH, J = 7.6 y 4.4 Hz), 8.45 (dd, ÍH, J = 1.6 y 7.6 Hz) , 9.01 (dd, ÍH, J = 1.6 y 4.4 Hz) , 10.80 (s, ÍH) . A-7-Síntesis de la 4 , 6-bis (2-acetilanilin) -quinolin- 5,8-d?ona (Intermediario A7) Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo A-l: 4-cloro-quinolm-5, 8-diona (3.5 g, 18 mmoles), cloruro de ceno (13.5 g, 36.24 mmoles), 2-aminoacetofenona (4.4 ml, 36 moles), etanol (160 + 70 ml), ácido acético (400 ml) . Se obtiene 2.32 g de polvo rojo: Rendimiento= 30 % RMN XH (CDCI3) : 2.69 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) , 6.85 (s, ÍH), 7.18 (ddd, ÍH, J = 7.6 y 7.6 y 0.8 Hz) , 7.28 (m, ÍH) , 7.30 (d, ÍH, J = 6.4 Hz) , 7.54-7.59 (m, 3H) , 7.63 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.91 (dd, ÍH, J = 1.6 y 8.4 Hz) , 7.94 (dd, ÍH, J = 1.2 y 8.4 Hz), 8.47 (d, ÍH, J = 6.4 Hz) , 11.35 (s, 1H) , 12.35 (s, ÍH) . A-8-Síntesis de la 6- (2-acetil-4-bromo-fenilamino) -4- metoxi-quinolin-5, 8-diona (Intermediario A8) Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo A-l: 4-metoxiquinolin-5, 8-diona (1.57 g, 9.1 mmoles), cloruro de cerio (3.1 g, 8.3 mmoles), 5-bromo-2- amino acetofenona (Leonard, Boyd, J. Org. Chem. 1946; 11, 419-423) (1.95 g, 9.1 mmoles), etanol (200 ml) , ácido acético (180 ml) . Se obtiene 1.22 g de polvo naranja, después de purificación sobre columna de sílice (CH2Cl2/MeOH 95:5) : Rendimiento = 37 %. RMN XH (CDC13) : 3.15 (s, 3H) , 4.58 (s, 3H) , 7.61 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.74 (s, ÍH) , 7.99 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 8.14 (dd, ÍH, J = 8.8 y 2.4 Hz) , 8.51 (d, ÍH, J = 2.8 Hz) , 9.32 (d, ÍH, J = 6 Hz) , 11.68 (s, ÍH) . A-9-síntesis de la 2-metoxi-6- (2-acetil-fenilamino) - quinolin-5, 8-diona (Intermediario A9) A una suspensión de 2-metoxiquinolin-5, 8-diona (0.54 g, 2.8 mmoles) y de cloruro de cerio (1.16 g, 4.7 mmoles) en etanol (100 ml) , se añade una solución de o-aminoacetofenona (0.41 g, 3.1 mmoles) en etanol (6 ml). el medio reaccionante se agita, a temperatura ambiente, durante 40 horas. Después de concentración en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido es purificado por filtración sobre sílice (CHCl3/heptano 98: 2) para dar el producto de condensación, esperado bajo la forma de polvo rojo (0.35 g) . Rendimiento = 38 %. Punto de fusión = 258 °C XE RMN (CDC13) : 2.67 (s, 3H) ; 4.15 (s, 3H) ; 6.79 (s, ÍH) , 6.98 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) ; 7.18 (ddd, ÍH, J = 8.1, 8.4 y 1.5 Hz); 7.56 (dd, ÍH, J = 8.4 y 1.5 Hz) ; 7.61 (ddd, ÍH, J = 8.1 y 8.4 y 1.1 Hz); 7.94 (dd, ÍH, J = 8.1 y 1.5 Hz) ; 8.31 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) . 13C RMN (CDCI3) : 28.51; 54.73; 106.02; 115.22; 120.78; 122.50; 123.11; 125.70; 132.34; 134.24; 137.18; 140.05; 143.30; 148.21; 167.75; 180.88; 183.05; 201.41. IR (CHCI3) : 1668; 1644 cm"1 A-10-Síntesis de la 3-hidroximetil-6- (2- acetilfenilamino) -quinolin-5, 8-diona (intermediario A10) a) -3-hidroximeti1-5, 8-d?metoxiquinolin A una solución de et?l-5, 8-dimetoxiquinolin-3- carboxilato (180 mg, 0.689 mmoles) en 60 ml de THF, se añade gota a gota y bajo nitrógeno, una solución de LÍA1H4 lM/EtO (5 ml, 5 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas, luego se vierte en 15 ml de NaOH ÍN y 40 ml de agua. Después de extracción con CH2C12 (3 X 100 ml), luego se seca la fase orgánica sobre MgS04, el extracto se concentra en el evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea (CH2Cl2:MeOH 95:5) para dar el producto esperado bajo la forma de polvo marrón (72 mg) : Rendimiento = 48 %. Punto de fusión = 150 °C. XH RMN (CDC13):3.92 (s, 3H) ; 4.00 (s, 3H) ; 4.88 (s, 2H) ; 6.72 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) ; 6.88 (d, ÍH, J = 8.4 Hz); 8.47 (d, ÍH, J = 2.2 Hz); 8.87 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) . 13C RMN (CDC13) : 55.76; 56.00; 63.09; 103.95; 106.70; 121.25; 128.62; 133.35; 139.80; 148.61; 149.21; 149.41. IR (CDCI3) : 3607, 3417, 1622, 1605 cm"1. b) -3-hidroximetilquinolin-5 , 8-diona Una solución de 3-hidroximetil-5, 8-dimetoxiquinolin (55 mg, 0.25 mmoles) y de nitrato de cerio y amonio (550 mg, 1 mmol) en una mezcla de CH3CN/H20 (3 ml/lml) se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de adición de 5 ml de H20 y de 10 ml de una solución saturada de NaHC03, el medio se extrae con CH2C12 (6 X 30 ml) y se secan las fases orgánicas sobre MgS03. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, la quinona esperada es obtenida bajo la forma de polvo marrón (11 mg) ; Rendimiento = 22 %. P.F. = 150°C rl? lt á~i. M Ak.y .*imM l... -'-fcBAl»^ m XH RMN (CDCI3) : 4.95 (s, 2H) 7.06 (d, ÍH, J = 10.2 Hz) ; 7.15 (d, ÍH, J = 10.2 Hz) ; 8.43 (s, ÍH) ; 9.03 (s, l.H). 13C RMN (CDCI3) : 62.03; 128.86; 132.26; 138.00; 139.11; 141.33; 146.58; 153.10; 183.12; 184.54. IR (CHCI3) : 3413; 1680; 1596 cm"1. c) Sintesis de la 3-hidroximetil-6- (2-acetilfenilamino) - quinolin-5,8-diona (Intermediario A10) A una suspensión de 3-hidroximetilquinolin-5, 8-diona (0.22 g, 1.16 mmoles) y de cloruro de cerio (0.6 g, 2.43 mmoles) en etanol (40 ml), se añade una solución de 2- aminoacetofenona (0.18 g, 1.33 mmoles). El medio reaccionante se agita a temperatura ambiente en la obscuridad, durante 3 horas. Después de concentración en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido se purifica por filtración sobre sílice (CH2Cl2/MeOH 98:2) para dar el producto de condensación esperado bajo la forma de polvo violeta (0.16 g) : Rendimiento = 42 %. Punto de fusión = 258 °C. XH RMN (DMSO-ds) : 2.67 (s, 3H) ; 4.73 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 5.67 (t, ÍH, J = 5.5 Hz) ; 6.64 (s, ÍH) ; 7.30 (m, 1H) ; 7.71 (m, 2H) ; 8.12 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) ; 8.35 (d, ÍH, J = 2.0 Hz); 8.93 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) ; 11.02 (s, ÍH) . 13C RMN (CDCI3) : 28.81; 60.08; 106.52; 120.96; 123.44; 126.14; 127.23; 131.52; 132.69; 134.43; 138.91; 141.75; 143.55; 146.62; 152.81; 181.62; 181.84; 202.02. IR (CHCI3) : 3440; 1690; 1661; 1640 cm"1. B-Preparación de los productos intermediarios de fórmula III (Esquema de Reacción III) B-1-Síntesis de la 9, 11-dimetil-l , 6-diaza^giaftacen-5,12-diona (Intermediario Bl) (CRL 8324) A una solución de triciclo intermediario Al (0.4 g, 1.3 mmoles) en 12 ml de ácido acético, se añade lentamente 1.9 ml de ácido sulfúrico en solución en 9.6 ml de ácido acético. El medio reaccionante se lleva a reflujo 30 minutos, luego se vierte, después de enfriamiento, en una jarra que contenía hielo apilado. Se neutraliza por medio de NH4OH, luego se extrae 4 veces con diclorometano. Las fases orgánicas se secan sobre MgS0 , luego se evaporan. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar 0.325 g de compuesto tetraciclo esperado. Rendimiento= 86 % RMN XH (CDCI3) : 2.64 (s, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 7.74 (dd, ÍH, J = 7.6 y 4.8 Hz) , 7.75 (dd, ÍH, J = 8.4 y 1.6 HZ) , 8.12 (dd, J = 1.6 Hz), 8.33 (d, ÍH, J = 8.4), 8.71 (dd, ÍH, J = 2 y 7.6 Hz), 9.13 (dd, ÍH, J = 2 y 4.8 Hz). B-2-Síntesis de la 9-cloro-l1-metil-1 , 6-diaza-na tacen- 5, 12- diona (intermediario B2) Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo B-l: triciclo intermediario A2 (0.289 g, 0.88 mmoles), ácido sulfúrico (1.3 ml), ácido acético (8 + 6.5 ml) . Después de purificación por medio de cromatografía instantánea (CH2C12/ MeOH 95:5), se obtiene 0.26 g de tetraciclo: Rendimiento = 95 %. RMN XH (CDC13) : 3.25 (s, 3H) , 7.76 (dd, ÍH, J = 8 y 4.8 Hz), 7.85 (dd, ÍH, J = 8.8 y 2 Hz) , 8.33 (dd, ÍH, J = 2 Hz) , 8.38 (d, ÍH, J = 8.8), 8.71 (dd, ÍH, J = 1.6 y 8 Hz), 9.15 (dd, ÍH, J = 1.6 y 4, 8 Hz) . B-3-Síntesis de la 9-bencilamino-ll-metil-l , 6-diaza-naftacen-5 , 12-diona (Intermediario B3) Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo B-l: intermediario A3 (4 g, 10 mmoles), ácido sulfúrico (15.1 ml), ácido acético (92 + 75 ml) . Después de tratamiento, se obtiene 3.58 g de tetraciclo. Rendimiento = 98 % . RMN XH (CDCI3) : 3.09 (s, 3H) , 4.52 (d, 2H) , 4.86 (t, ÍH) , 7.06 (d, ÍH, J = 2.8 Hz), 7.29 (dd, ÍH, J = 9.2 y 2.8 Hz), 7.3-7.43 (m, 5H) , 7.71 (dd, ÍH, J = 4.8 y 8 Hz), 8.20 (d, ÍH, J = 9.8 Hz), 8.69 (dd, ÍH, J = 1.6 y 8 Hz) , 9.09 (dd, ÍH, J = 1.6 y 4.8 Hz) . B-4 -Síntesis de la 8-bromo-11-metil-1 , 6-diaza-naftacen- 5, 12-diona (intermediario B4) Preparación según el procedimiento descrito por F. Bracher, Liebigs Ann. Chem. 1990, 205- 206. B-5-Síntesis de la 9-dimetilamino-ll-metil-l , 6-diaza- naftacen-5,12-diona (Intermediario B5) Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo B-l: triciclo intermediario A5 (0.76 g, 2.27 mmoles), ácido sulfúrico (3.5 ml), ácido acético (20 + 18 ml) . Después de tratamiento se obtiene 0.67 g de tetraciclo. Rendimiento = 93 %. RMN iH (CDC13) : 3.17 (s, 3H) , 3.21 (s, 6H) , 7.04 (d, ÍH, J = 3.2 Hz), 7.51 (dd, ÍH, J = 3.2 y 9.2 Hz) , 7.71 (dd, ÍH, J = 8 y 4.4 Hz), 8.26 (d, ÍH, J = 9.2 Hz) , 8.7 (dd, ÍH, J = 1.6 y 8 Hz) 9.09 (dd, ÍH, J = 1.6 y 4.4 Hz). B-6-Síntesis de la 9-metoxi-ll-metil-1 , 6-diaza- naftacen-5 , 12-diona (Intermediario B6) Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo B-l ¡triciclo intermediario A6 (4.25 g, 13.18 mmoles), ácido sulfúrico (20 ml ) , ácido acético (110 + 100 ml) . El producto obtenido por cromatografía instantánea (CH2Cl2/MeOH 100:3) se lava con éter etílico para dar 2.9 g de tetraciclo. Rendimiento = 72 % RMN XH (CDCI3) : 3.25 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 7.49 (d, ÍH, J = 3.3 Hz), 7.56 (dd, ÍH, J = 3.3 y 9.3 Hz) , 7.74 (dd, ÍH, -sfe-^ii iifeifa ¡fi iftiHj -¿¿?jto^ ^ J = 8.3 y 4.3 Hz), 8.34 (d, ÍH, J = 9.3 Hz) , 8.71 (dd, ÍH, J = 2.5 y 8.3 Hz) 9.12 (dd, 1H, J = 2.5 y 4.3 Hz) . B-7-Síntesis de la 4- (2-acetilanilino) -ll-metil-1,6-diaza-naftacen-5, 12-diona (Intermediario B7) (CRL 8332) Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo B-l: triciclo intermediario A7 (1 g, 2.35 mmoles), ácido sulfúrico (3.5 ml), ácido acético (18 ml) . El producto obtenido por cromatografía instantánea (CH2Cl2/MeOH 100:3) se lava con éter etílico, para dar 0.6 g de tetraciclo bajo la forma de polvo naranja. Rendimiento = 63 % RMN XH (CDC13) : 2.59 (s, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 7.29 (ddd, ÍH, J = 7.2 y 7.2 y 1.2 Hz) , 7.37 (d, ÍH, J = 6 Hz) , 7.54 (ddd, ÍH, J = 6.8 y 6.8 y 1.6 Hz) , 7.59 (d, ÍH, J = 6.8 Hz) , 7.74 (dd, ÍH, J = 7.2 y 1.2 Hz), 7.76 (dd, ÍH, J = 6.8 y 1.6 Hz), 7.87-7.918 (m, 2H) , 8.34 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 8.43 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 8.54 (d, ÍH, 6 Hz) , 12.5 (s, ÍH) . B-8-Sintesis de la 4-metoxi-9-bromo-11-metil-1 , 6-diaza-naftacen-5, 12-diona (Intermediario B8) Preparación según el procedimiento descrito en el capítulo B-l: triciclo intermediario A8 (1.22 g, 3.04 mmoles), ácido sulfúrico (4.5 ml), ácido acético (27 + 23 ml) . El producto obtenido por cromatografía instantánea (CH2Cl2/MeOH 100:3) se lava con éter etílico para dar 0.76 g de tetraciclo bajo la forma de polvo amarillo. -"" - ' *--*---< Rendimiento = 65 %. RMN iH (CDCI3) : 3.21 (s, 3H) , 4.10 (s, 3H) , 7.18 (d, ÍH, J = 6 Hz), 7.96 (dd, ÍH, J = 8.8 y 2 Hz) , 8.27 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.47 (d, ÍH, J = 2 Hz) , 8.89 (d, ÍH, J = 6 Hz) . B-9-Sintesis de 2-metoxi-11-metil-1 , 6-diaza-naftacen- 5, 12-diona, (Intermediario B9) Una solución de 2-metoxi-6- (2-acetil-fenilamino) -quinolin-5, 8-diona (0.34 g, 1.1 mmoles) en una mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico (25 moles/2.7 ml, se calienta a 90 °C durante 45 minutos. Después de enfriamiento el medio reaccionante se vierte en una mezcla de agua/hielo (200 ml), luego se alcaliniza a pH 8 por K2C03 y se extrae con CHC13 (3 X 200 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04, luego se concentran en el evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purifica por filtración sobre sílice (CHC13) para dar el tetraciclo esperado bajo la forma de polvo beige (0.23 g) : Rendimiento = 71 % Punto de fusión = 260 °C. XH RMN (CDCI3) : 3.32 (s, 3H) ; 4.23 (s, 3H) ; 7.14 (d, ÍH, J = 8.8 Hz); 7.79 (ddd, ÍH, J = 8.6, 8.4 y 1.2 Hz) ; 7.91 (ddd, ÍH, J = 8.4, 8.6 y 1.2 Hz) ; 8.38 (dd, ÍH, J = 8.6 y 1.2 Hz); 8.46 (dd, ÍH, J = 8.4 y 1.2 Hz) ; 8.58 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) . » . sá - l. LA.A.A*Atoáiá - i. jt-fa-ft-,.,- 13C RMN (CDCI3) : 16.63; 54.76; 117.29; 125.29; 125.50; 125.64; 129.62; 129.75; 132.37; 132.57; 138.12; 147.73; 148.63; 149.69; 152.28; 167.77; 181.10; 183.55. IR (CHCI3) : 1683; 1599 c "1. B-10-Síntesis de 3-acetoximetil-11-metil-1 , 6-diazanaftacen-5, 12-diona (Intermediario BIO) Una solución de 3-hidroximetil-6- (2-acetilfenilamino) -quinolin-5, 8-diona (Intermediario A10) , (0.248 G, 0.77 mmoles) en una mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico (16 ml / 1.3 ml) , se calienta a 90 °C durante 2 h 30 minutos. Después de enfriamiento del medio reaccionante, se vierte en una mezcla de agua/hielo (15 ml) luego se alcaliniza a pH 9 con Na2C03. El medio se extrae a continuación con CH2C12 (3 X 150 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04, luego se concentran en el evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purifica por filtración sobre sílice (CH2C12/ MeOH 98: 2), para dar el compuesto esperado bajo la forma de polvo marrón (0.21 g) . Rendimiento = 85 %. Punto de fusión = 210 °C. XH RMN (CDCI3) : 2.18 (s, 3H) ; 3.30 (s, 3H) ; 5.31 (s, 2H) ; 7.78 (ddd, ÍH, J = 1.1, 6.8 y 8.1 Hz); 7.92 (ddd, ÍH, J = 1.1, 6.8 y 8.1 Hz) ; 8.37 (dd, ÍH, J = 8.1 y 1.1 Hz) , 8.43 (dd, ÍH, J = 8.1 y 1.1 Hz); 8.66 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) ; 9.09 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) . ijai 13C XRMN (CDCI3) : 16.06; 20.11; 62.06; 124.81; 124.91 129.06; 129.18; 129.29; 131.70; 132.18; 134.06; 136.09 146.86; 147.97; 149.01; 152.19; 154.30; 169.72 ; 180.96 182.34. IR (CHCI3) : 3420, 1746, 1692 cm"1. C-Preparación de los productos intermediarios de fórmula Illa (Esquema de Reacción II) A- 1) Síntesis del ácido N- (2,5-dimetoxifenil) antranílico (compuesto 4) Una mezcla de ácido 2-clorobenzoico (9.2 g, 60 mmoles), de dimetoxianilina (10 g, 65 mmoles), de cobre (0.96 g) , de Cu20 (0.96 g) y de K2C03 (10.4 g) en 120 ml de diglima se lleva a reflujo durante una noche. Después de evaporación del solvente, el medio reaccionante se alcaliniza con soda ÍN. Se añade éter, luego el medio se filtra sobre sílice y la fase etérea se elimina. La fase acuosa se acidifica con HCl concentrado, luego se extrae con acetato de etilo. Después de secado sobre MgS04 y de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido se purifica por filtración sobre sílice (CH2C12) para dar el producto de condensación esperado bajo la forma de polvo amarillo (14.5 g) . Rendimiento = 89 % . Punto de fusión = 138 °C. "~ ~ :ÍS:," ^í^^-tAÁr.il¡?^.níA^M?¡¡^A.ÍA...AA^.tAM??tl.yA ... .,.. y, . ^t _*. «. ?^*--'** *y-*~l^A t*i ^???í ?JkA. iJAiMk lk.

RMN XH RMN (CDC13) : 3.77 (s, 3H) ; 3.85 (s, 3H) ; 6,57 (dd, ÍH, J = 8.8 y 2.9 Hz) ; 6.77 (ddd, ÍH, J = 1.9 y 7.5 Hz) ; 6.87 (d, ÍH, J =9.2 Hz) ; 7.04 (d, ÍH, J = 2.9 Hz) ; 7.3 a 7.4 (m, 2H) ; 9.35 (s amplia, ÍH) . 13C RMN (CDC13) : 55.76 ; 56.45; 107.30; 107.71 ; 112.00; 112.26, 114.70, 117.53 ; 130.78 ; 132.60 ; 134.09 ; 145.98 ; 147.71 ; 153.75; 172.95. IR (CHCI3) : 3327; 1685 c "1. 2) Síntesis de la 2- (2, 5-dimetoxifenilamino) acetofenona (compuesto 5) A una mezcla de ácido N- (2, 5-dimetoxifenil) antranílico (2 g, 73 mmoles) en 14 ml de THF, se añaden 16 ml de MeLi (1.4 M/Et20) a 0 °C y bajo N2. Después de aumentar de nuevo la temperatura del medio, se lleva a reflujo durante 2 horas luego se añaden 100 ml de agua y la mezcla se extrae con éter (3 X 100 ml) . Después de secado sobre MgS04, el solvente se evapora en el evaporador rotatorio, para dar el derivado esperado bajo la forma de sólido amarillo (1.49 g) . Rendimiento = 75 % . Punto de fusión = 79 °C. XH RMN (CDCI3) : 2.64 (s, 3H) ; 3.76 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H) ; 6.55 (dd, ÍH, J = 8.8 y 2.9 Hz) , 6.73 (dd, ÍH, J = 1.4 y 7.5 Hz) ; 6.85 1 (d, ÍH, J =8.8 Hz); 7.04 (d, ÍH, J = 2.9 Hz); 7,3 a 7.4 ( , 2H) ; 7.81 (dd, ÍH, J = 1.5 y 8.0 Hz) ; 10.5 (s amplia, ÍH) . 13C RMN (CDCI3) : 48.15 ; 55.73; 56.36; 107.10, 107.72; 112.05, 114.80; 116.84; 120.09; 130.68; 132.42 ; 134.35; 145.98 ; 146.67; 153.62 ; 201.00. IR (CHCI3) : 3350 ; 1642 cm"1. 3) Síntesis de la 1,4-dimetoxi-9-metilacridina (compuesto 6) Una mezcla de 2- (2, 5-dimetoxifenilamino) acetofenona (1.3 g, 48 mmoles) y de ácido polifosfórico (13 g, 133 mmoles) se calienta a 100 °C durante 1 hora. Después de adición de 50 ml de agua, la mezcla se neutraliza con soda 4M, luego se extrae con CHC13 (3 X 100 ml) . Después de secado sobre MgS04 y de evaporación del solvente, el producto bruto obtenido se purifica por filtración sobre sílice (CH2CI2) para dar cuantitativamente el derivado tricíclico esperado bajo la forma de un sólido naranja-marrón. Punto de fusión = 136 °C. ?U RMN (CDC13) : 3.36 (s, 3H) ; 3.96 (s, 3H) ; 4.09 (s, 3H) ; 6.68 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) ; 6.89 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) ; 7.54 (m, ÍH) ; 7.73 (m, ÍH) ; 8.32 (d, ÍH, J = 8.4) ; 8.36 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) . 13C RMN (CDCI3) : 17.78 ; 55.66 ; 56.13 ; 102.43 ; 105.18 ; 120.25; 124.28 ; 125.62; 126.59; 129.44; 130.81 ; 142.45; 144.23; 147.21 ; 149.46; 151.45. IR (CHCI3) ; 1685; 1661 cm"1. 3) Síntesis de la 9-metilacridina-l ,4-diona (Compuesto lAÍ??.J.?.A,HéSÍ.A¿..**Lé-... 7) Una solución de 1, 4-dimetoxi-9-metilacridina (20 mg, 0.079 mmoles) y de nitrato de cerio y amonio (196 mg, 0.357 mmoles) en una mezcla de CH2C12/ H20 (0.5 ml/0.25 ml) se agita a 0 °C durante 20 minutos. Después de adición de 1.4 ml de H0 y de 0.4 ml de una solución saturada de NaHC03, el medio se deja bajo agitación, luego se extrae con CH2CI2 (3 X 3 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgSÜ4. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, la quinona esperada se obtiene bajo la forma de polvo marrón (15 mg) . Rendimiento = 90 % . Punto de fusión > 260 °C. XH RMN (CDCI3) : 3.22 (s, 3H) 7.09 (d, ÍH, J = 10.3 Hz) ; 7.18 (d, ÍH, J = 10.3 Hz) ; 7.78 (dd, ÍH, J = 8-5 y 8.5 Hz) ; 7.91 (dd, ÍH, 8.5 y 8.5 Hz) , 8.32 (d, ÍH, J = 8.5); 8.43 (d, 1H, J = 8.5 Hz) . 13C RMN (CDCI3) 15.87 ; 124.40 ; 125.41 ; 126.30 ; 129.61 ; 132.32 ; 132.52 ; 137.88; 141.61; 147.05 ; 148.23; 151.23 ; 183.43 ; 186.69. IR (CHCI3) : 1701; 1661 cm"1. D-Preparación de los productos intermediarios de fórmula IVa (Esquema de Reacción II) D-1-Síntesis de la 6-metil-l , 11-diaza-naftacen-5,12-diona (Intermediario DI) Una solución de 9-metilacridina-l, 4-diona (200 mg, 0.896 mmoles) de acroleína-N-N-dimetilhidrazona (96 mg, 0.984 mmoles) y de anhídrido acético (1 ml) en 20 ml de CH2C1 se gitan bajo N2, a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de concentración del solvente, el medio se purifica por filtración sobre sílice (CH2CI2) para recuperar el producto de adición no completamente aromático. Una suspensión de este compuesto y de Pd/C al 10 % (20 mg) en 4 ml de tolueno se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de concentración, el producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2Cl2/MeOH 98:2) para dar el tetraciclo esperado bajo la forma de polvo beige (23 mg) . Rendimiento = 13 % . XH RMN (CDCI3) : 3.32 (s, 3H) 7.78-7.83 (m, 2H) ; 7.95 (ddd, ÍH, J = 8.4, 7.7 y 1.5 Hz) ; 8.39 (dd, ÍH, J = 8.8 y 1.5 Hz) ; 8.51 (dd, ÍH, J = 7.7 y 1.5 Hz) ; 8.68 (dd, ÍH, J = 8.1 y 1.9 Hz) ; 9.16 (dd, ÍH, J = 4.8 y 1.9 Hz). 13C RMN (CDCI3) 16.67; 124.59 ; 125.44 ; 128.39 ; 129.76; 129.89; 132.25 ; 132.54 ; 132.88 ; 135.93 ; 148.00 ; 148.59; 148.73 ; 152.48 ; 155.31; 180.81 ; 184.37. IR (CHCI3) : 1703; 1663 cm"1. D2-Síntesis de la 3-metoxi-6-metil-1 , 11-diazana tacen-5,12-diona (Intermediario D2) La 3-metoxi-6-metil-l, 11-diazanaftacen-5, 12, diona se UfafeAt prepara según el procedimiento descrito en DI-, a partir de una solución de 9-metilacridina-l, 4-diona (compuesto 7) (200 mg, 0.896 mmoles) y de anhídrido acético (1 ml) en 20 ml de CH2C12. EJEMPLO 1 5-metil-9H-quino[4,3,2-de][l,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8323) Se lleva a reflujo durante una hora, una solución de tetraciclo intermediario Bl (1 g, 3.47 mmoles) y de dimetilformamida dietil acetal (2 ml, 10.41 mmoles) en 7 ml de DMF. Después de evaporación a sequedad, se añade cloruro de amonio (2.77 g, 42 mmoles) y 50 ml de etanol. El medio reaccionante se lleva de nuevo a reflujo durante 30 minutos. Después de evaporación del solvente, el producto bruto se toma de nuevo con agua y se extrae 4 veces con diclorometano. Las fases orgánicas se secan sobre MgS04, luego se evaporan. Después de recristalización en 125 ml de metanol, se obtienen 0.7 g del compuesto CRL 8323 esperado bajo la forma de un sólido amarillo mostaza. Rendimiento = 67 % . Punto de fusión = 200 °C. RMN XH (CDC13) : 2.69 (s, 3H) , 7.65 (dd, ÍH, J = 8 y 4.8 Hz), 7.81 (dd, ÍH, J = 8 y 1.2 Hz), 8.44 (d, ÍH, J = 1.2 Hz), 8.49 (d, ÍH, J = 8 Hz), 8.50 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) , 8.78 (dd, ÍH, J = 2 y 8 Hz), 9.15 (dd, ÍH, J = 4.8 y 2 Hz) , 9.24 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) . RMN 13C (CDC13) 22.06 ; 116.54 ; 117.87; 122.15; 123.12 125.24; 128.74 ; 132.58 ; 133.47 ; 136.25 ; 137.19 ; 141.63; 143.88; 144.79; 149.16; 149.31 ; 152.09; 155.15 ; 181.53; SM (m/z): 297 (17.6); 296 (34.3); 268 (25.4); 149 EJEMPLO 2 5-cloro-9H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 10]fenantrol?n-9-ona (CRL 8301) Preparación según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del tetraciclo intermediario B2 (0.25 g, 0.81 mmoles) y de dimetilformamida dietil acetal (1.5 ml, 8.75 mmoles) en la DMF (4.5 ml). Cloruro de amonio (2.95 g, 55 mmoles) , etanol (50 ml) . Después de purificación por cromatografía instantánea (CH2CI2/ MeOH 98:2), se obtienen 60 mg del compuesto CRL 8301 esperado bajo la forma de un sólido amarillo. Rend?m?ento= 23 % . Punto de fusión = 200 °C. RMN :H (CDCI3) : 7.68 (dd, ÍH, J = 8.4 y 4.8 Hz), 7.94 (dd, ÍH, J= 8.8 y 2 Hz), 8.46 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) , 8.55 (d, ÍH, J = 8.8 HZ), 8.63 (d, ÍH, J = 2 Hz), 8.79 (dd, 1H, J = 2 y 8.4 Hz), 9.18 (dd, ÍH, J = 4.8 y 2 Hz), 9.30 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) . ttA t??. i ..?t^yJ...t^.thá^á?i^.....

RMN 13C (CDCI3) 117.07 ; 118.46; 133.02; 152.55; 134.81 ; 137.00 ; 137.42 ; 137.79; 156.02; 181.9; 122.98 ; 124.82 ; 126.12 ; 129.34; 144.45; 146.35; 150.24 ; 150.45 SM (m/z) : 319 (43) ; 317 (100); 291(14.5) ; 290 (18) ; 289 (100) . EJEMPLO 3 5- (bencilamino) -9H-quino[4 , 3,2-de][l , 10]fenantrolin-9- ona(CRL) 8241) Preparación según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, a partir del tetraciclo intermedidario B3 (3.58 g, 9.45 mmoles) y la dimetilformamida dietilacetal (5.7 ml, 33.26 mmoles) en DMF (19 ml) . Cloruro de amonio (2.95 g, 55 mmoles), etanol (50 ml ) . Después de purificación por cromatografía instantánea (CH2C12/ MeOH 96: 4), se obtiene 2 g del compuesto CRL 8241 esperado bajo la forma de polvo color vino. Rendimiento = 55 % . Punto de fusión = 219 °C. RMN XH (CDCI3) : 4.61 (d, 2H) , 5.10 (t, ÍH) , 7.31 (dd, ÍH, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz) , 7,452-7.327 (m, 5H) , 7.55 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 7.63 (dd, ÍH, J = 4.4 Hz, J = 8.4 Hz), 8.29 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 8.36 (d, ÍH, J = 8.8 HZ) , 8.79 (dd, ÍH, J = 1.2 Hz, J = 8.4 HZ), 9.13 (dd, ÍH, J = 4.4 y 1.2 Hz), 9.14 (d, ÍH, J = 5.2 Hz) .

SM (m/z): 388 (7); 387 (100); 386 (85); 385 (25); 369 (99) ; 368 (44) . EJEMPLO 4 5- (dimetilamino) -9H-quino[4 , 3,2-de][l, 10]fenantrolin-9- ona (CRL 8325) Preparación según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, a partir del tetraciclo intermediario B5 (0.25 g, 0.79 mmoles) y la dimetilformamida dietil acetal (0.5 ml, 2.98 mmoles) en la DMF (5 ml). Cloruro de amonio (1 g, 18.7 mmoles), etanol (16 ml) . Después de purificación por - cromatografía instantánea (CH2CL2/MeOH 100: 5), se obtiene 170 mg del compuesto CRL 8325 esperado, bajo la forma de un violeta . Rendimiento = 66 % Punto de fusión > 260 °C. RMN XH (CDC13) : 3.25 (s, 6H) , 7.45 (dd, ÍH, J = 9.2 Hz, J = 3 Hz), 7.57 (d, ÍH, J = 3 Hz), 7.63 (dd, ÍH, J = 4.4 y 8 Hz), 8.41 (d, ÍH, J = 9.2 Hz), 8.43 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) , 8.81 (dd, ÍH, J = 2 y 7.6 Hz) , 9.13 (dd, ÍH, J = 4.4 y 2 Hz), 9.17 (d, ÍH, J = 5.6 Hz). RMN 13C (CDCI3) : 40.45 ; 100.84 ; 116.81 ; 118.69; 118.99 ; 125.19; 126.10 ; 129.46 ; 134.62 ; 136.03 ; 136.30 ; 139.00 ; 140.69 ; 148.16; 149.15 ; 151.53 ; 152.47; 154.83; 181.65.

SM(m/z): 326 (34.5); 325 (100); 324 (100); 254 (15.5); 253 (13.4) . EJEMPLO 5 5-metoxi-9H-quino [4 ,3,2-de][l , 10]fenantrolin-9-ona (CRL 8297) Preparación según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del tetraciclo intermediario B6 (2g, 6.57 mmoles) y la dimetilformamida dietil acetal (4 ml, 23.34 mmoles) en la DMF (14 ml). Cloruro de amonio (8 g, 149.5 mmoles) , etanol (130 ml) . Después de purificación por cromatografía instantánea (CH2C12/ MeOH 100:5), se obtiene 170 mg del compuesto CRL 8297, esperado, bajo la forma de un sólido verduzco. Rendimiento = 66 %. Punto de fusión > 260 °C. RMN :H (CDC13) : 4.10 (s, 3H) , 7.62 (dd, ÍH, J = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz), 7.66 (dd, ÍH, J = 4.4 y 8 Hz) , 7.96 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 8.48 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 8.54 (d, ÍH, J = 9.2 Hz) , 8.80 (dd, ÍH, J = 2.4 y 8 Hz) , 9.16 (dd, ÍH, J = 4.4 y 2.4 Hz), 9.25 (d, ÍH, J = 5.2 Hz) . RMN 13C (CDCI3) : 30.93 , 116.86 ; 118.41 ; 122.44 125.56 ; 129.25 ; 134.96 ; 136.55 ; 137.13 ; 141.52 143.67; 149.11 ; 149.77 ; 152.37; 155.38 ; 161.71 ; 181.93 207.00.

SM (m/z) : 313 (26); 312 (100); 285 (2); 284 (15); 269 (15) ; 242 (32.5) . EJEMPLO 6 7. nitro-9H-quino[4 , 3 ,2-de][l , 10]fenantrolin-9-ona (CRL 8289) A 0 °C, se añade, por porciones, ascididemina (2 g, 7.06 mmoles) a una mezcla de 45 ml de ácido sulfúrico y de 45 ml de ácido nítrico. El medio reaccionante se calienta a 130 °C durante 2 horas, luego se vierte después de enfriamiento en un matraz erlen meyer que contenga 400 g de hielo. Después de filtración, se obtiene un precipitado amarillo que se enjuaga varias veces son éter. Se toma de nuevo a continuación, en una mezcla de CH2Cl2/NH4?H/H20 600:1: 300. Se recupera la fase orgánica y se extrae 3 veces la fase acuosa con CH2C12. Después de secado sobre MgS04, las fases orgánicas se evaporan para dar 1.62 g del compuesto CRL 8289, esperado, bajo la forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 70 % . Punto de fusión = 224 °C. RMN *H (CDC13) : 7.69 (dd, ÍH, J = 4.4 y 8 Hz), 8.04 (dd, ÍH, J = 8 y 8 Hz), 8.28 (dd, ÍH, J = 8 Hz), 8.56 (d, ÍH, J = 5.2 Hz), 8.75 (dd, ÍH, J = 2 y 8 Hz) , 8.89 (dd, ÍH, J = 1.2 y 8 Hz), 9.18 (dd, ÍH, J = 4.4 y 2 Hz) , 9.37 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) . ÍAAÉJLAAt??t-A In-aililfir?- . -.--M--..fe.fct.lAfc. j-».fc^^a^.^?t..m« --lj*M*M^^ RMN 13C (CDOI3) : 79.20 ; 117.61 ; 118.39 ; 124.21 124,89 125.98; 127.54 ; 129.04 ; 130.14; 135.62 ; 136.63 ; 148.17; 149.76; 149.94; 150.12; 151.66; 154.88; 180.56. SM (m/z) : 328 (18) ; 327 (100); 299 (22); 297 (9) ; 269 (10) ; 253 (24) ; 242 (11) ; 241 (33) . EJEMPLO 7 7-amino-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona (CRL 8344) Una suspensión de derivado nitrado CRL 8289 (0.4 g, 1.22 mmoles) y de hierro (0.37 g, 6.59 mmoles) en una mezcla AcOH/H20 10:10 se lleva a reflujo durante 1 hora. Se añade EDTA (1.94 g, 6.59 mmoles), luego se alcaliniza el medio reaccionante con soda concentrada. Se extrae 3 veces con CH2CI2.. Después de secado sobre MgS0 , las fases orgánicas se evaporan para dar 0.32 g del compuesto CRL 8344 esperado bajo la forma de un sólido azul. Rendimiento = 88 % Punto de fusión > 260 °C. RMN XH (CDCI3) : 5.68 (s, 2H) , 7.16 (d, ÍH, J= 7.8 Hz) , 7.66 (dd, ÍH, J = 7.6 y 4.8 Hz) , 7.69 (dd, ÍH, J = 7.8 y 7.8 Hz), 7.91 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 8.46 (d, ÍH, J = 5.2 Hz) , 8.77 (dd, ÍH, J = 1.6 y 7,6 Hz) , 9.17 (dd, ÍH, J = 1.6 y 4.8 Hz) , 9.21 (d, ÍH, J = 5.2 Hz) . RMN 13C (CDCI3) : 109.42 ; 112.71 ; 117.70 ; 118.43 ; 124.29 ; 125.64 ; 129.12 ; 132.63 ; 132.81 ; 135.53 ; 137.27 , 141.68 ; 148.68 ; 148.89 ; 149.03 ; 151.96; 154.68; 180.71. SM (m/z) : 298 (34.7); 297 (100); 269 (11), 268 (8). EJEMPLO 8 5-bromo-9H-quino[4,3,2-de][l,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8248) A una solución de ascididemina (0.5 g, 1.77 ?gttoles) en 20 ml de ácido acético, se añade gota a gota una solución de bromo (0.2 ml, 3.88 mmoles) en 5 ml de ácido acético. El medio reaccionante se lleva a reflujo (refrigerante cubierto) 24 horas. Después de enfriamiento, se neutraliza por medio de una solución de NaHC03 y se extrae 4 veces con CH2C1 . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04, luego se evaporan. El producto bruto obtenido se purifica por medio de cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2C12/ MeOH 96:4) para dar 0.548 g del compuesto CRL 8248 esperado bajo la forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 86 % . Punto de fusión = 208 °C. RMN XH (CDC13) : 7.68 (dd, ÍH, J = 4.4 y 8 Hz), 8.09 (dd, ÍH, J = 8.8 Hz, J = 2 Hz), 8.48 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 8.49 (d, ÍH, J = 6 Hz), 8.79 (dd, ÍH, J = 2 y 8 Hz) , 8.82 (d, ÍH, J = 2 Hz), 9.18 (dd, ÍH, J = 2 Hz, J = 4.4 Hz) , 9.30 (d, ÍH, J = 6 Hz) RMN 13C (CDC13) : 116.76 ; 117.04 ; 118.26 ; 124.76 ; 125.81 , 125.93 ; 129.05 ; 134.52 ; 135.43 ; 136.72 ; 137.01 ; 144.41 ; 146.24 ; 149.93 ; 150.12 ; 152.27; 155.67; 181.69. SM (m/z) : 363 (99) ; 362 (83); 361 (100) ; 360 (27) ; 255 (9) ; 254 (51) . EJEMPLO 9 5-amino-9H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 10]fenantrolin-9-ona (CRL 8347) A una solución de ascididemina bromada : CRL 8248 (2.3 g, 6.33 mmoles) en 460 ml de DMF, se añade aziduro de sodio (2.34 g, 36.1 mmoles). El medio reaccionante se lleva a reflujo durante 4 horas. Después de enfriamiento, se evapora a sequedad y se toma de nuevo el sólido obtenido en agua. Se extrae 4 veces con CH2C12. Después de secado sobre MgS04 y evaporación del solvente, el producto bruto se purifica por medio de cromatografía instantánea sobre columna de sílice (HCCl3/MeOH 90:10) para dar 115 mg del compuesto CRL 8347 esperado bajo la forma de un polvo negro. Rendimiento = 6 % Punto de fusión > 260 °C. RMN. ?E (CDCI3) : 7.43 (dd, ÍH, J = 8.8 y 2.4 Hz) , 7.74 (dd, ÍH, J = 4.8 y 8 Hz), 7.81 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 8.48 (d, ÍH, J = 6 Hz), 8.50 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 8.90 (dd, ÍH, J = 2 y 8 Hz), 9.25 (dd, ÍH, J = 2 y 4.8 Hz) , 9.29 (d, ÍH, J = 6 Hz) . RMN 13C (DMSO) : 102.26 ; 117.13 ; 118.54 ; 121.62 ; 123.20 ; 125.34 ; 126.11 ; 129.18 ; 133.80 ; 134.83 ; 135.47 ; 138.42 ; 147.65 ; 148.29 ; 151.63 ; 152.39; 154.32; 180.35. SM (m/z) : 298 (32) ; 297 (100) ; 269 (4); 268 (0.5) . EJEMPLO 10 10-metoxi-9H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 10]f enantrolin-9-ona (CRL 8368) Preparación según el procedimiento descrito por Y. Kitahara y colaboradores, Heterocycles, 1993, 36, 943-946. EJEMPLO 11 10-hidroxi-9H-quino [4 ,3,2-de][l , 10]fenantrolin-9-ona (CRL 8387) Preparación según el procedimiento descrito por Y. Kitahara y colaboradores, Tetrahedron, 1997, 53, 17029-17038. EJEMPLO 12: 9H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 10]f enantrolin-9-imina (CRL 8290) 100 mg (0.353 mmoles) de ascididemina se ponen en solución en una solución que contenga 5 ml de amoníaco y 2 ml de EtOH. El medio reaccionante se lleva a reflujo (refrigerante cubierto) durante 72 horas. Después de mi ??Bffl-iÉt A-;i'-"^- -••*-*- A afei evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre alúmina (CH2C12/ MeOH 99:1), para dar 87 mg del compuesto CRL 8290. Rendimiento = 87 %. Punto de fusión > 260 °C. RMN XH (CDC13) : 7.61 (dd, ÍH, J = 5 y 8 Hz) ; 7.86 (dd, ÍH, J = 8 y 8 Hz) ; 7.97 (dd, 1H, J = 8 y 8 Hz) ; 8.40 (d, ÍH, J = 8 Hz); 8.43 (d, ÍH, J = 6 Hz) ; 8.64 (d, ÍH, J = 8 Hz) ; 9.04 (dd, ÍH, J = 8 y 2.5 Hz) ; 9.08 (dd, ÍH, J = 5 y 2.5 HZ) ; 9.22 (d, ÍH, J = 6 Hz) , 12.48 (s, ÍH) . EJEMPLO 13 9H-quino[4,3,2-de][l,10]fenantrolin-9-oxima (CRL 8292) 500 mg (1.77 mmoles) de ascididemina y 500 mg de NH2OH, H H2SO4 se ponen en solución en 1 ml de piridina y 10 ml de EtOH. El medio reaccionante se lleva a reflujo durante 48 horas. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, se añaden 20 ml de agua, y el medio se extrae con HCC13 (3 veces 20 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04, luego se evaporan en el evaporador rotatorio. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre alúmina (CH2C12/ MeOH 99:1) para dar 240 mg de la oxima CRL 8292 bajo la forma de polvo amarillo. Rendimiento = 46 % .

Punto de fusión > 260 °C. RMN XH (CDCI3) : 7.68 (dd, ÍH, J = 4.4 y 8.4 Hz) ; 7.98 (ddd, ÍH, J = 7.6 y 7.6 y 1.6 Hz) , 8.07 (ddd, ÍH, J = 7.6 y 7.6 y 1.6 Hz) ; 8.30 (dd, ÍH, J = 7.6 y 1.6 Hz) ; 8.56 (d, 5 ÍH, J = 6 Hz) ; 8.75 (dd, ÍH, J = 7.6 y 1.6 Hz) ; 9.00 (dd, ÍH, J = 8.4 y 1.2 Hz) ; 9.12 (dd, ÍH, J = 4.4 y 1.2 Hz) , 9.41 (d, ÍH , J = 6 Hz) . RMN 13C (CDCI3) : 115.06 , 116.14 ; 123.16 ; 123.29 ; 125.46 ; 128.33 ; 128.77 ; 129.54 ; 131.86 ; 132.16 ; 138.48 10 ; 140.94 ; 141.37 ; 145.82; 146.75 ; 151.27; 151.65 ; 151.80. SM (m/z) : 298 (64.5) ; 268 (100) ; 266 (21.9) . EJEMPLO 14 10- (2-acetilanilino) -9H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 10]f enantrolin- 15 9- ona (CRL 8333) Preparación según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del tetraciclo intermediario B7 (0.4 g, 0.98 mmoles) y dimetilformamida dietilacetato (0.6 ml, 3.43 20 mmoles) en la DMF (4 ml). Cloruro de amonio (1.2 g, 22.4 mmoles), etanol (20 ml). Después de purificación por cromatografía instantánea (CH2C12/ MeOH 100: 5), se obtienen 144 mg del compuesto CRL 8333 esperado bajo la forma de un sólido rojo-marrón. 25 Rendimiento = 35 %.

Punto de fusión > 260 °C. RMN XH (CDCI3) : 2.88 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 5.54 (d, ÍH) , 7.13 (d, ÍH, J = 6 Hz), 7.30 (ddd, ÍH, J = 7.6 y 7.6 y 1.2 Hz), 7.45 (ddd, ÍH, J = 7.6 y 7.6 y 1.2 Hz) , 7.51 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.65 (s amplia, ÍH) , 7.69 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.88 (ddd, ÍH, J = 7.6 y 7.6 y 1.2 Hz), 7.96 (ddd, ÍH, J = 7.6 y 7.6 y 1.2 Hz) , 8.48 (d, ÍH, J = 6 Hz), 8.51 (d, ÍH, J = 6 Hz), 8.57 (dd, ÍH, J = 7.6 y 1.2 Hz) , 8.64 (dd, ÍH, J = 7.6 y 1.2 Hz) , 9.23 (d, ÍH, J = 6 Hz) . RMN 13C (CDCI3) : 37.22; 45.05 ; 109.94, 113.94 ; 116.56 ; 117.38 ; 122.92 ; 123.34 ; 125.43 ; 125.90; 129.47; 130.27 ; 131.61 ; 132.94 ; 135.87; 137.17 ; 137.57 ; 145.87 ; 146.93 ; 149.81 ; 150.28 ; 153.30 ; 154.27 ; 154.54 ; 154.61 ; 183.73. EJEMPLO 15 Duoduro de 10-h?drox?-9H-qu?no[4 ,3,2-de][l, 10] fenantrol?n-9-ona (CRL 8369) 500 mg (1.597 mmoles) de compuesto del ejemplo 10 (CRL 8368) y 40 ml de ácido acético en 100 ml de ácido íodhídpco (57 %) se callentan a 100 °C durante 30 minutos. Después de enfriamiento, el medio reaccionante se vierte en 500 ml de agua con hielo, luego se neutraliza por medio de NaHC03 (sólido) . Después de varias extracciones con una mezcla de MeOH al 5 % en HCC13 (6 veces 500 ml), las fases orgánicas se secaron sobre MgS04, luego se concentraron en el evaporador rotatorio para dar 0.36 g del compuesto CRL 8369 bajo la forma de polvo color vino. Rendimiento = 41 % Punto de fusión > 260 °C. RMN ^(DMSO) 6.24. (d,lH, J=7, 6Hz) ; 6.86 (td, ÍH, J=8 y 4Hz); 7.27 (d, 2H, J = 4 Hz) ; 7.57 (d, ÍH, J = . 2 Hz) ; 7.89 (d, ÍH, J = 8 Hz) ; 7.93 (dd, ÍH, J = 7.6 y 7.6 Hz) ; 8.51 (d, ÍH, J = 5.2 Hz) ; 9.54 (s, ÍH) ; 12.62 (m amplia , 1 H) ; 14.42 (s, ÍH) . RMN 13C RMN (DMSO) 107.81 ; 109.87; 114.24; 115.36 ; 116.31 ; 117.33, 120.11 ; 120.97 ; 124.14 ; 127.63 ; 132.18 ; 132.81 , 134.89 ; 139.24 ; 139.35 ; 141.15; 148.72; 181.29. EJEMPLO 16 10-cloro-9H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 10]fenantrolin-9-ona (CRL 8373) 50 mg (0.09 mmoles) de sal del ejemplo 15 (CRL 8369) en solución en 4 ml de P0C13 se llevan a reflujo durante dos horas. Después de evaporación del POCl3 en el evaporador rotatorio, el medio reaccionante se neutraliza por medio de una solución saturada de NaHC03. Después de varias extracciones por medio de una mezcla al 5 % de MeOH en HCC13 (5 veces 20 ml), las fases orgánicas se secan sobre MgS04, luego se concentran en el evaporador rotatorio. El residuo taj-áll -> i ilíiijíáfl? 1 ! , ltl-m't-ty^.A,.^-zy.Ík¿*.*y z- .i,.-. , ....iA.-i. Á. J¿A.i3i. i....... obtenido se purifica por medio de cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2C12/ MeOH 95:5) para dar 20 mg del compuesto CRL 8373 esperado, bajo la forma de polvo amarillo. Rendimiento: 77 % Punto de fusión 260 °c. RMN :H (CDC13) : 7.67 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; 7.95 (ddd, ÍH, J = 8 y 8 y 0.8 Hz) , 8.03 (ddd, ÍH, J = 8 y 8 y 1.2 Hz) ; 8.57 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) ; 8.61 (ddd, 1H, J = 8 y 1.2 Hz) ; 8.68 (ddd, ÍH, J = 8 y 0.8 Hz) ; 8.97 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) ; 9.30 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) . RMN 13C RMN (CDCI3) 117.60; 117.84 ; 123.31 ; 123.60; 126.69; 129.10; 131.17; 132.38 ; 133.47 ; 138.21 ; 146.24 ; 146.51 ; 147.26 ; 149.40 , 150.32 ; 154.30; 154.94; 180.47. SM (m/z) : 318 (9.6) ; 316 (70.2) ; 290 (29.6) ; 288 (100) ; 255 (23.4) ; 253 (26.8) . EJEMPLO 17 5-bromo-10-metox?-9H-quino[4 , 3,2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona (CRL 8389) Preparación según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, a partir del tetraciclo intermediario B8 (0.74 g, 1.93 mmoles) y de dimetilfor amida dietil acetal (1.3, ml, 7.24 mmoles) en 15 ml de DMF, Cloruro de amonio (1.96 g, 36.4 mmoles), etanol (200 ml). Después de purificación por medio de cromatografía instantánea (CH2C12/ MeOH 95:5), se obtiene 210 mg del compuesto CRL 8389 esperado bajo la forma de polvo naranja. Rendimiento = 42 % Punto de fusión > 260 °C. RMN ?H (CDC13) : 4.14 (s, 3H) , 7.14 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) , 8.05 (dd, 1H, J = 2 y 8,8 Hz) , 8.43 (d, ÍH, J = 6 Hz) , 8.44 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 8.76 (d, ÍH, J = 2 Hz), 8.95 (d, ÍH, J = 6 Hz), 9.27 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) . RMN 13C (CDCI3) : 57.12 ; 109.52 , 117.00 ; 117.76; 119.46 ; 121.58 ; 124.81 ; 125.52 ; 134.72 ; 135.49 ; 137.00 ; 144.85 ; 146.51 ; 147.24 ; 147.92 ; 150.43 ; 156.21 ; 167.98 ; 180.57. SM (m/z) : 393 (100); 392 (61.7); 391 (99.2); 390 (17.4) ; 362 (9.2) ; 333 (9.8); 254 (34.5). EJEMPLO 18 5-am?no-ll-metox?-9H-qu?no[4 , 3,2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona (CRL 8389) Una solución de compuesto CRL 8389 (0.5 g, 1.3 mmoles) y de NaN3 (0.5 g, 7.7 mmoles) en 20 ml de DMF, se calienta a 90 °C durante 10 horas. Después de concentración, el residuo se toma de nuevo por medio de KOH 1 N (35 ml), luego se extrae con CH2C12/ MeOH 95: 5 (4 x 200 ml) . Después de secado sobre MgS04 y concentración en el evaporador rotatorio, el I j- fcjfej-**»- ..-..-. producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2C12/ MeOH 80:20), para dar el compuesto CRL 8389 esperado bajo la forma de polvo violeta (65 mg) . Rendimiento = 15 % Punto de fusión > 260 °C RMN XH (DMSO-de): 4.07 (s, 3H) ; 6.62 (s, 2H) ; 7.36 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) ; 7.41 (d, ÍH, J = 5.9 Hz) ; 7.74 (s, ÍH) ; 8.08 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 8.48 (d, ÍH, J = 5.2 Hz) ; 8.86 (d, ÍH, J = 5.9 Hz) ; 9.08 (d, ÍH, J = 5.2 Hz) . IR (KBr): 3420, 3196, 1636, 1616 cm"1. EJEMPLO 19 Clorhidrato de la 5-amino-9H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 10]fenantrolin-9-ona (CRL 8406) Una solución de 5-amino-9H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 10]fenantrolin- 9-ona (1 g. 3 . 35 inmoles ) y de HCl concentrado (0.56 ml) en 200 ml de metanol se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden 200 ml de éter y después de haber dejado precipitar la sal, el medio se filtra para recuperar el compuesto CRL 8406 esperado bajo la forma de polvo negro (1 g) . Rendimiento = 90 %. RMN XH (DMSO-de): 7.44 (dd, ÍH, J = 8.8 y 2,2 Hz) ; 7.81 (d, ÍH, J = 2.2 Hz); 7.93 (dd, ÍH, J = 5.6 y 5.9 Hz) ; 8.12 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) ; 8.66 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) ; 8.75 (d, ÍH, J = 5.9 Hz) ; 9.07 (d, ÍH, J = 5.9 Hz) ; 9.14 (d, ÍH, J = 5.9 Hz) . IR (KBr) : 3404, 3287, 3170, 1691, 1676, 1649 cm"1 EJEMPLO 20 Clorhidrato de la 5- (dimetilamino) -9H-quino[4, 3,2- de][l,10] fenantrolin-9-ona (CRL 8407) Una solución de 5- (dimetilamino) -9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona (1 g, 3.06 mmoles) y de HCl concentrado (0.3 ml) en 120 ml de CHC13 se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de adición de 350 ml de éter, luego precipitación de la sal, el medio se filtra para recuperar el producto esperado bajo la forma de polvo azul marino (0.97 g) . Rendimiento = 87 % Punto de fusión > 260 °C. EJEMPLO 21 Clorhidrato de la 5- (bencilamino) -9H-quino[4 , 3,2-de][l,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8416) Una solución de 5- (bencilamino) -9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolm-9-ona ASC20 (0.94 g, 2.42 mmoles) y de HCl concentrado (0.2 ml) en 40 ml de CHC13 se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evapora el solvente y se añaden 150 ml de éter y después de haber dejado precipitar la sal, se filtra para recuperarla de el compuesto CRL 8416 esperado bajo la forma de polvo negro (0.98 g) . Rendimiento 95 % Punto de fusión > 260 °C. EJEMPLO 22 5- (dimetilamino-2-etil) amino-9H-quino[4 ,3,2-de][l,10] fenantrolin- 9- ona (CRL 8419) A una mezcla del compuesto CRL 8347 (2.56 g, 8.59 mmoles) y de dimetilformamida de dietilacetal (7.9 ml, 43.3 mmoles), se añaden 25 ml (166 mmoles) de ácido trifluoroacético a 0 °C. El medio reaccionante se mantiene bajo agitación durante 5 minutos, luego se añade por porciones cianoborohidruro de sodio (8.2 g, 130 mmoles). El medio reaccionante se calienta entonces y se mantiene a 95 °C. Al cabo de 18 horas, la mezcla se alcaliniza, a pH 8, por medio de una solución saturada de NaHC03 (aproximadamente 600 ml), luego se extrae con CHC13/ MeOH 95:5) (3 X 800 ml). Las frases orgánicas se lavaron con agua, luego se secaron sobre MgS04. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido se purifica por filtración sobre alúmina (CHC13 luego CHCl3/MeOH 95) , para dar 1.15 g del compuesto CRL 8419, bajo la forma de polvo negro. Rendimiento= 36 % Punto de fusión: se descompone antes de fundir.

RMN XH (CDCI3) : 2.37 (s, 6H) , 2.62 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 7.32 Hz) , 7.39 (dd, ÍH, J = 9.2 y 3 Hz), 7.62 (dd, ÍH, J = 8.0 y 4.5 Hz) , 7.66 (d, ÍH, J = 3 Hz), 8.35 (d, ÍH, J = 9.2 Hz) , 8.38 (d, ÍH, J = 5.7 Hz), 8.79 (dd, ÍH, J = 8.0 y 1.8 Hz) , 9.12 (dd, 1H, J = 4.5 y 1.8 Hz) , 9.15 (d, 1H, J = 5.7 Hz . RMN 13C (CDCI3) 45.97 ; 50.31 ; 56.40; 101.05; ^116.81 ; 118.48 ; 118.89; 125.22; 126.30; 129.35 ; 134.87; 135.97; 136.32 ; 138.91 ; 140.55; 148.25; 148.98 ; 149.69 ; 152.23; 154.82; 181.37. SM (m/z) : 369 (100); 354 (15); 236 (37). EJEMPLO 23 Clorhidrato de la 5- (dimetilamino-2-etil) amino-9H-quino[4,3,2-de][l,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8418) A 1.2 g (3.25 mmoles) de compuesto CRL 8419 en solución en 60 ml de cloroformo, se añaden 265 µl (3.25 mmoles) de ácido clorhídrico concentrado. El medio reaccionante se mantiene bajo agitación 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra, luego se lava con éter. El compuesto CRL 8418 (0.93 g) se obtiene bajo la forma de polvo negro. Rendimiento = 70 % RMN XH (DMSO d6) : 2.67 (s, 6H) , 3.09 ( , 2H) , 4.01 (m, 2H) , 7.67 (dm, ÍH, J = 9.2 Hz), 7.80 (dd, ÍH, J = 8.0 y 4.5 ........liJÉ-Atl-,..-. í?ud?tui... ..

Hz), 7.94 (m, ÍH) , 8.26 (d, ÍH, J = 9.2 Hz) , 8.64 (d, ÍH, J = 5.7 Hz), 9.09 ( , ÍH) , 9.12 (dd, ÍH, J = 4.5 y 1.8 Hz) , 9.14 (d, ÍH, J = 5.7 Hz) . EJEMPLO 24 5-bis(2-cloroetil)amino-9H-quino[4,3,2-de] [1,10] fenantrolin-9-ona (CRL 8422) A una solución de 5-amino-9H-qui?o[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona (1 g, 3.95 mmoles) y de cloroacetaldehído (50 % acuoso, 2.6 ml; 16.8 mmoles) en ácido acético (30 ml), se añaden, por pequeñas porciones y a 0 °C, 10 mmoles de cianoborohidruro de sodio NaBH3CN (0.63 g) . El medio reaccionante se mantiene bajo agitación a 0 °C, durante 5 minutos, luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, el medio se alcaliniza con la ayuda de una solución saturada de carbonato ácido de sodio NaHC03, luego se extrae por medio de una mezcla de CHCl3/MeOH 95:5. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio MgS04 y se concentra en el evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purifica por filtración sobre sílice (CHC13, luego CHCl3/MeOH 99:1), para dar dos compuestos CRL 8422 y CRL 8423 (descrito en el ejemplo 25) La 5-bis (cloroetil) amino-9H-quino[4, 3, 2-de] [1,10] fenantrolin- 9-ona (CRL 8422) se obtuvo bajo la forma de polvo rosa (0.14 g) : Rendimiento = 10 % Punto de fusión = 220 °C. IR (KBr) : 1666; 1650 cm -i RMN lK (CDC13) : 3.83 (t, 4H, J = 7.0 Hz) ; 4.04 (t, 4H, J = 7.0 Hz) ; 7.47 (dd, ÍH, J = 9.5 y 2.9 Hz) ; 7.66 (dd, ÍH, J = 8.0 y 4.4 Hz) , 7.70 (d, ÍH, J = 2.9 Hz) ; 8.42 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) ; 8.50 (d, ÍH, J = 9.5 Hz) ; 8.81 (dd, ÍH, J = 8.0 y 1.8 Hz) ; 9.16 (dd, ÍH, J = 4.4 y 1.8 Hz) ; 9.23 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) . RMN 13C (CDCI3) : 40.16 ; 53.60 ; 101.70 ; 116.60 ; 118.37 ; 118.68 ; 125.39 ; 125.91 ; 129.25 , 135.13 ; 136.12 ; 136.38 ; 139.42 ; 141.93 ; 148.24 ; 148.73; 149.34 ; 152.22 ; 155.08; 181.43. EJEMPLO 25 5- (2-cloroetil) amino-9H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 10]fenantrolin- 9-ona (CRL 8423) Según el procedimiento descrito en el ejemplo 24, 0.22 g de compuesto CRL 8423 se obtuvieron bajo la forma de polvo violeta. Las características del compuesto CRL 8423 son las siguientes : Rendimiento = 18 % Punto de fusión = 196 °C IR (KBr) 3413; 3275; 1654; 1617 cm"1. RMN :H (CDCI3) : 3.81 (t, 2H, J = 5.5 Hz) ; 3.88 (t, 2H, J = 5.5 Hz) ; 5.01 (s amplia, ÍH) ; 7.34 (dd, ÍH, J = 8.8 y 2.5 Hz) ; 7.60 (d, ÍH, J = 2.5 Hz) ; 7.65 (dd, ÍH, J = 7.5 y 4.4 Hz) ; 8.41 (d, ÍH, J = 5.8 Hz) ; 8.43 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) ; 8.82 (dd, ÍH, J = 7.5 y 1.5 Hz) ; 9.15 (dd, ÍH, J * 4.4 y 1.5 Hz) ; 9.21 (dd, ÍH, J = 5.8 Hz) . RMN 13C (CDC13) : 42.83 ; 45.01 ; 100.76 ; 116.81 ; 118.78 ; 120.85 ; 125.38 ; 126.35; 129.35 ; 135.04 ; 136.04 ; 136.43 ; 140.22 ; 141.56 ; 148.49(2C) ; 149.41 ; 152.30 ; 155.07; 181.57. EJEMPLO 26 12-metoxi-9-H-qumo[4,3,2-de][l,10]fenantrolin-9-ona (CRL 8472) A una suspensión del 2-metoxi-ll-metil-l, 6- diazanaftacen-5, 12-diona (Intermediario B9) (0.23 g, 0.75 mmoles) en la DMF (7 ml), se añaden 0.54 ml (3 mmoles) de dimetilformamida dietilacetato bajo N2. El medio reaccionante se callenta a 120 °C, durante 1 h. Después de concentración al vacío, se añaden etanol (45 ml) y NH4CI (0.46 g) , luego la mezcla se lleva a reflujo durante 30 minutos. Después de concentración en el evaporador rotatorio, se añaden 30 ml de agua, luego se extrae el medio con CHC13 (2 X 30 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CHC13) para dar el compuesto CRL 8472 esperado, bajo la forma de polvo marrón (50 mg) . Rendimiento = 21 % Punto de fusión > 260 °C.

XH RMN (CDCI3) : 4.31 (s, 3H) ; 7.04 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) ; 7.92 (ddd, ÍH, J = 8.1, 7.0 y 1.5 Hz) ; 8.00 (ddd, ÍH, J = 8.4, 7.0 y 1.5 Hz) ; 8.52 (d, ÍH, J = 5.5 Hz) ; 8.63 (dd, ÍH, J = 8.1 y 1.5 Hz) ; 8.66 (d, ÍH, J= 8.5 Hz) 8.67 (dd, ÍH, J = 8.4 y 1.5 Hz) ; 9.27 (d, ÍH, J = 5.5 Hz) . 13C RMN (CDCI3) : 54.69; 114.43; 116.75; 118.15; 122.92; 123.41; 124.51 ; 130.62 ; 131.81; 133.15; 137.86; 139.17; 145.80; 146.28; 149.59; 149.99; 152.24; 167.75; 181.04. IR (CHCI3) : 1671, 1588 cm"1. MS : m/z 313 (50); 312 (91) ; 284 (17); 283 (100), 254 (23) ; 193 (51) . EJEMPLO 27 4-bromo-5-amino-9-H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 10]fenantrolin-9-ona (CRL 8478) A una suspensión de compuesto CRL 8347 (0.2 g, 0.67 mmoles) en ácido acético (8 ml) , se añade bromo (35 µl, 0.67 mmoles) . El medio reaccionante se calienta a 50 °C durante 6 h. Después de concentración el medio se alcaliniza con soda 5N (20 ml), luego se extrae con una mezcla al 5 % MeOH/CHCl3 (400 ml) . Después de secado sobre MgS04 y de evaporación del solvente, se obtiene el compuesto CRL 8478 bajo la forma de un polvo violeta que se recristaliza en una mezcla CHCl3/pentano 20 ml/15 ml (152 mg) . Rendimiento = 61 %. Punto de fusión > 260 °C. ?l». XM^t ?A^ ?aí^i' iÍáát?ílÍÍß á ^t^Sll lS é?-1 XH RMN (DMSO-de): 7.07 (s amplia, 2H) ; 7.61 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) ; 7.77 (dd, ÍH, J = 7.7 y 4.0 Hz) ; 8.18 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) : 8.61. (d, ÍH, J = 7.7 Hz) ; 9.10 (d, ÍH, J =4.0 Hz) ; 9.14 (d, ÍH, J = 5.9 Hz) ; 9.91 (d, ÍH, J = 5.9 Hz) . IR (CHC3) : 3501 ; 3400; 1673 cm"1. MS : m/z 378 (42) ; 377 (100) ; 376 (48) ; 375 (27) . EJEMPLO 28 ll-acetoximetil-9-H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 10]fenantrolin-9- ona (CRL 8528) A una suspensión del 3-acetoximetil-ll-metil-l, 6- diazanaftacen-5, 12-diona (Intermediario BIO) (0.11 g, 0.31 mmoles) en la DMF (4 ml), se añade dimetilformamida dietilacetal bajo N2 (0.27 ml, 1.5 mmoles). El medio reaccionante se calienta a 120 °C durante 1 h. Después de concentración al vacío, se añaden etanol (25 ml) y NH4CI (0.23 g) , luego la mezcla se lleva a reflujo durante 30 minutos. Después de concentración en el evaporador rotatorio, se añaden 30 ml de agua, luego el medio se extrae con CHC13 (2 X 30 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgSÜ4. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, y purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (CHC13) , se obtienen 65 mg de compuesto CRL 8528. Rendimiento = 60 % Punto de fusión = 206- 210 °C.

XH RMN (CDCI3) : 2.19 (s, 3H) ; 5.32 (s, 2H) , 7.96 (ddd, ÍH, J = 1, 1.8 y 8 Hz) ; 8.03 (ddd, ÍH, J = 1, 1.8 y 8.4 Hz) 8.56 (d, ÍH, J = 5.5 Hz) ; 8.64 (dd, 1H, J = 1.1 y 8.4 Hz) 8.71 (dd, ÍH, J = 1.1 y 8.0 Hz) ; 8.77 (d, 1H, J = 2.4 Hz) 9.14 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) ; 9.28 (d, ÍH, J = 5.5 Hz) . MS : m/z 355 (88) ; 313 (100) ; 296 (25) ; 267 (7) . EJEMPLO 29 9-H-quino[4,3,2-de][l,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8529) A una suspensión de 6-metil-l, ll-diaza-naftacen-5, 12- diona (Intermediario DI) (52 mg, 0.875 ml), se añade dimetilformamida dietilacetal (0.15 ml, 0.875 mmoles), bajo N2. El medio reaccionante se calienta a 120 °C durante 30 minutos. Después de concentración al vacío, se añaden etanol (60 ml) y NH4C1 (0.34 g) , y la mezcla se lleva a reflujo durante 30 minutos. Después de concentración en el evaporador rotatorio, se añaden 10 ml de agua, luego el medio se extrae con CH2C12 (2 X 10 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2C12/ MeOH 99:1), para dar el compuesto CRL 8529 esperado, bajo la forma de sólido amarillo (6 mg) . Rendimiento = 11 % . XH RMN (CDCI3) : 7.78 (dd, ÍH, J = 8.1 y 4.8 Hz) ; 7.97 (ddd, ÍH, J = 8.0, 7.4 y 1.2 Hz) ; 8.04 (ddd, ÍH, J = 8.0, 7.4 y 1.2 Hz) ; 8.51 (d, ÍH, J = 5.9 Hz) ; 8.69 (dd, 2H, J = 8.0 y 1.5 Hz); 9.08 (dd, ÍH, J = 4.8 y 1.9 Hz) ; 9.13 (d, 1 H, J = 5.9 Hz) , 9.27 (d, ÍH, J = 1.9 y 8.1 Hz) . 13C RMN (CDC13) : 115.15 ; 121.76 ; 122.28 ; 127.13 ; 127.16 ; 129.65 ; 130.82 , 132.21 ; 132.60 ; 132.99 ; 136.88 ; 139.91 ; 144.85 ; 148.00 ; 148.03 , 151.75; 151.84 ; 179.94. MS : m/z 283 (54) ; 255 (100) ; 228 (10) . A EJEMPLO 30 5-bromo-9-H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 7]f enantrolin-9-ona (CRL 8839) El compuesto CRL 8839 se prepara según el procedimiento descrito en el ejemplo 8, a partir de la 9-H-quino[4, 3, 2-de][l,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8529) (0.5 g, 1.77 mmoles); 20 ml de ácido acético; solución de bromo (0.2 ml, 3.88 mmoles/ 5 ml de ácido acético) ; reflujo 24 horas. EJEMPLO 31 5-amino-9-H-quino[4 ,3,2-de][l , 7]fenantrolin-9-ona (CRL 8836) El compuesto CRL 8836 se prepara según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, a partir de la 5-bromo-9-H-quino[4,3,2-de][l,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8839) (1.15 g, 18 mmoles) ; 250 ml de DMF; aziduro de sodio (1.2 g, 1.85 mmoles) ; reflujo 4 horas. EJEMPLO 32 5- (dime tilamino-2 -etil) amino- 9-H-quino[4, 3,2- de][l,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8840) El compuesto CRL 8840 se prepara según el procedimiento descrito en el ejemplo 22 a partir de la 5-amino-9-H- quino[4,3,2-de][l,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8836) (1.28 g, 4.3 mmoles); dimetilformamida de diacetal (4 ml, 21.9 mmoles); ácido trifluoroacético (12.5 ml, 83 mmoles); cianoborohidruro de sodio (4.1 g, 65 mmoles); 90 °C durante 8 horas. EJEMPLO 33 5-bis (cloroetilamino-2-etil) amino-9-H-quino[]4 ,3,2- de][l,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8841) El compuesto CRL 8841 se prepara según el procedimiento descrito en el ejemplo 24 a partir de la 5-amino-9-H- quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona (CRL 8836) (1 g, 3.95 mmoles); cloroacetaldehído (2.6 ml, 16.8 mmoles); ácido acético (30 ml) ; cianoborohidruro de sodio (0.63 g, 10 mmoles); 30 minutos a temperatura ambiente. EJEMPLO 34 5- (cloroet?lamino-2-etil) amino-9-H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 7] fenantrolin-9-ona (CRL 8842) El compuesto CRL 8842 se obtiene igualmente desde el procedimiento descrito en el ejemplo precedente a partir de la 5-amino-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona (CRL 8836) . EJEMPLO 35 -bromo-5-amino-9-H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 7]fenantrolin-9-ona (CRL 8843) El compuesto CRL 8843 se prepara según el procedimiento descrito en el ejemplo 27 a partir de la 5-amino-9-H- quino[4,3,2-de][l,7]fenantrolm-9-ona (CRL 8836) (0.6 g, 2.01 mmoles); 24 ml de ácido acético; bromo (35 µl, 0.67 mmoles); 50 °C durante 6 horas. EJEMPLO 36 7-nitro-9-H-quino[4,3,2-de][l,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8838) El compuesto CRL 8838 se prepara según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 a partir de 9-H-quino[4, 3, 2- de][l,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8529) (1 g, 3.53 mmoles); 23 ml de ácido sulfúrico y 23 ml de ácido nítrico; 130 °C durante 2 horas. EJEMPLO 37 7-amino-9-H-quino[4 , 3 , 2-de][l , 7]f enantrolin-9-ona (CRL 8837) El compuesto CRL 8837 se prepara según el procedimiento descrito en el ejemplo 7, a partir de 7-nitro-9-H- quino[4,3,2-de][l,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8838) (0.2 g; 0.61 mmoles); hierro (0.19 g, 3.38 mmoles), 10 ml de mezcla de ácido acético/agua (50/50) . EJEMPLO 38 12-metoxi-9-H-quino[4,3,2-de][l,7]fenantrolin-9-ona (CRL 8844) El compuesto CRL 8844 se prepara según el procedimiento descrito en el ejemplo 29 a partir de la 3-metoxi-6-raetil~ 1, ll-diaza-naftacen-5, 12-diona (Intermediario D2)(0.76 g, 25 mmoles); diacetal de dimetilformamida (2 ml, 11.67 mmoles); 120 °C durante 30 minutos; NH4C1 (4.5 g) ; 500 ml de etanol; reflujo durante 30 minutos. Los resultados de los ensayos farmacológicos, presentados a continuación, ponen en evidencia las propiedades citotóxicas de los compuestos I y la, así como las dosis máximas toleradas. Estos datos permiten apreciar el interés terapéutico de los compuestos reclamados. 1-Determinación de la dosis máxima tolerada (DMT) La evaluación de la dosis máxima tolerada se realizó en ratones B6D2Fl/Jico de 4 a 6 semanas de edad. Los compuestos se han administrado por vía intraperitoneal a dosis crecientes escalonadas de 2.5 a 160 mg/kg. El valor de la DMT (expresada en mg/kg) se determinó a partir de la observación del índice de sobrevivencia de los animales durante un período de 14 días después de una administración única del producto considerado. La evolución ponderal de los animales se siguió igualmente durante este período. Cuando el valor de la DMT es superior a 160 mg/kg, el valor de la DMT se asimiló a 160 mg/kg por falta. Los resultados de la estimación de la dosis máxima ------ ¿?.LU tolerada (DMT) se conjuntan en la tabla I siguiente. TABLA I TABLA 1 (Continuación) 40 TABLA 1 (Continuación) H / La mayoría de los productos descritos en la familia de la ascididemina o de su isómero no presentan ^.toxicidad directa (DMT > 160 mg/kg) y pueden entonces ser utilizados in vi vo a concentraciones tisulares elevadas, luego a posologías fuertes. 2-Actividad citotóxica sobre líneas celulares tumorales en cultivo La influencia de los compuestos de fórmulas I y la sobre las células neoplásicas se ha evaluado con la ayuda de la prueba colorimétrica MTT. El principio de la prueba MTT se basa en la reducción mitocóndrica por las células vivientes metabólicamente activas del producto MTT bromuro de (3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5 difeniltetrazolium) de color amarillo en un producto de color azul, el formazan. La cantidad de formazan obtenido así es directamente proporcional a la cantidad de células vivientes presentes en el (o los) pocilio (s) de cultivo. Esta cantidad de formazan es medida por espectrofotometría. Las líneas celulares se mantienen en cultivo mono-capa a 37 °C en cajas de cultivo cerradas con tapón, que &gifa*«_a-_ _ft3E.il contengan medio de base MEM 25 MM HEPES (Minimun Essential Médium) . A este medio, adaptado al crecimiento de una gama de células variadas diploides o primarias de mamíferos, se le añaden a continuación: -una cantidad de 5 % de SVF (Suero de Ternera Fetal) descomplementado a 56 °C durante 1 hora, -0.6 mg/ml de L-glutamina, -200 IU/ml de penicilina, -200 mg/ml de estreptomicina, -0.1 mg/ml de gentamicina. Las 12 líneas celulares cancerosas humanas utilizadas se obtuvieron ante la American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA) . Estas 12 líneas celulares son: - U-373MG (código ATCC: HTB-17) y U-87MG (código ATCC: HTB-14) que son dos glioblastomas, -SW1088 (código ATCC: HTB-12) que es un astrocitoma, -A549 (código ATCC: CCL-185) y A-427 (código ATCC: HTB- 53) que son dos cánceres del pulmón no-de-pequeñas-células, -HCT-15 (código ATCC: CCL-225) y LoVo (código ATCC: CCL-229) que son dos cánceres colon-rectales. -T-47D (código ATCC: HTB-133) y MCF7 (código ATCC: HTB- 22) que son dos cánceres del seno. - J82 (código ATCC: HTB-1) y T24 (código ATCC:HTB-4) que son dos cánceres de la vejiga, - PC-3 (código ATCC: CRL-1435) que es un cáncer de la próstata. En el plano experimental: 100 µl de una suspensión celular que contenga 20 000 a 50 000 (según el tipo celular utilizado) células/ml de medio de cultivo se sembraron en placas multi-pocillos de 96 pocilios de fondo plano y se pusieron a incubar a 37 °C, bajo atmósfera que comprendía 5 % de C02 y 70 % de humedad. Al cabo de 24 horas de incubación, el medio de cultivo es reemplazado por 100 µl de medio fresco que contenía ya sea los diferentes compuestos a probar a concentraciones que varían de 10"5 a 10"10 M, o bien • el solvente que haya servido para poner en solución los productos a probar (condición control) . Después de 72 horas de incubación en las condiciones precedentes, el medio de cultivo se reemplazó por 100 µl de una solución amarillenta de MTT disuelta a razón de 1 mg/ml en RPMl 1640. Las microplacas se pusieron de nuevo a incubar durante 3 horas a 37 °C, luego se centrifugaron durante 10 minutos a 400 g. La solución amarillenta de MTT se eliminó y los cristales de formazan azul formados al nivel celular se disolvieron en 100 µl de DMSO. Las microplacas se pusieron a continuación bajo agitación durante 5 minutos. La intensidad de la coloración azul que resulta entonces de la transformación del producto MTT amarillo en formazan azul por las células aún vivientes, al término de la experiencia se cuantificó por espectrofotometría con la ayuda del aparato de tipo DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM a las longitudes de onda de 570 nm y 630 nm correspondientes respectivamente a las longitudes de onda de absorbancia máxima del formazan y de la interferencia. Un sistema lógico integrado al espectrofotómetro calcula los valores medios de densidad óptica, así como los valores de desviación estándar (Desv. Std.) y de error estándar sobre la media (ESM) . La actividad inhibidora del crecimiento celular de los compuestos de fórmula (I) y (la) sobre las diferentes líneas celulares tumorales se comparó con la del producto natural, la ascididemina (CRL 8724) . El conjunto de los compuestos presenta una actividad inhibidora significativa de la proliferación celular de las 12 líneas tumorales humanas: U-87MG, U-373MG, SW 1088, T24, J82, HCT-15, LoVo, MCF7, T-47D, A549, A-427 y PC-3 con una concentración inhibidora del 50 % (CI50) que está comprendida entre 10"6 y 10"10 M, según los compuestos y las líneas tumorales probadas. A título de ejemplo, los valores de las concentraciones que enmarcan las CI50 obtenidas sobre las diferentes líneas celulares se dan en la Tabla II: iA .d.di.Á.m .?. *...i-Ai8_.M_,,_to- ^^ o TABLA II de fórmula I. !!(•). o III(»«) sobre las lineas celulares Se dará, en la Tabla III, los resultados de los CI50 (en nM) medias (calculadas a partir de la actividad citotóxica sobre las 12 líneas tumorales estudiadas) y las proporciones de DMT/CI50 (estas proporciones se calculan haciendo la relación de las DMT y de las CI50 expresadas en números sin dimensión) .

Uj-t-t f*»-y • - - - y-Pf--y ' AÍAA...A,- ^ r iM ...?t?. m- -ii¿--- --íttiÉi .l,,n í?t.. -?:iít,?,?tit> ßl -j.-á- -jbtÍl TABLA III *:la relación DMT/IC50 de los diferentes compuestos se estimó tomando en cuenta como referencia una proporción igual a 1 para la ascididemina. Los compuestos descritos presentan, sobre los modelos de líneas celulares tumorales de los CI50 (nM) superiores o equivalentes a la de la ascididemina. Con excepción del CRL 8289 (cuya dosis máxima tolerada es equivalente a la de la ascididemina pero cuya CI50 es diez veces inferior a la de la ascididemina) , las dosis máximas toleradas de los compuestos descritos, considerados por falta equivalente a 160 mg/kg, son netamente superiores a la de la ascididemina (20 mg/kg) . Estos resultados sugieren que esta nueva familia de compuestos no presentan toxicidad directa. En consecuencia, las proporciones tolerancia/actividad citotóxica de los compuestos ejemplificados en la presente invención, son netamente superiores a la de la ascididemina natural. Estos compuestos pueden pues, ser utilizados como medicamentos anti-tumorales, por sus propiedades citotóxicas a concentraciones tisulares más elevadas que las inducidas por la ascididemina natural. Son entonces caracterizados por un mejor maniobrabilidad terapéutica. El CRL 8289 cuya CI50 de 10 nM presenta igualmente una mejor maniobrabilidad terapéutica que la ascididemina. Gracias a sus propiedades citotóxicas, los compuestos de fórmulas I y la tal como se describieron o bajo la forma J. - .-l^AlfctMlfá-*1^-''^*'*''"- AA *L .Aü?ákt. A?Z y AA ZZ¿, .. -..-¿«S-A,,i..- -fc--»- -tlrfHU--tfc-a_ de sales o solvatoss farmacéuticamente aceptables, pueden ser utilizados como principios activos de medicamentos. Los compuestos de fórmulas I y la, son generalmente administrados en unidades de dosificación establecidas ya sea por m2 de superficie corporal, o bien por kg de peso. Las llamadas unidades de dosificación son de preferencia formuladas en composiciones farmacéuticas en las cuales el principio activo está mezclado con uno (o varios) excipiente (s) farmacéutico (s) . Los compuestos de fórmulas I y la, pueden ser • utilizados según la patología cancerosa del sujeto a tratar a dosis comprendidas entre 0.05 y 350 mg/m2 de superficie corporal, de preferencia a dosis de 0.5 a 50 mg/m2/dia para un tratamiento curativo en su fase aguda en función del número de ciclos de tratamiento de cada cura. Para un tratamiento de mantenimiento, se utilizará ventajosamente los compuestos de fórmulas I y la a dosis de 0.05 a 25 mg/m2/día, de preferencia a dosis de 0.1 a 1.5 mg/m2/día según el número de ciclos de tratamiento de la cura. Podrán estar asociados a los medicamentos anti-tumorales utilizados en los protocolos validados de poliquimioterapia intensiva. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración por vía oral, intravenosa, los principios activos pueden ser administrados bajo las formas unitarias de administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos, adaptados a la terapéutica humana. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, eventualmente secables, o las cápsulas, los implantes y las formas de administración intravenosa. Para una administración parenteral (perfusión intravenosa a flujo constante) , se utiliza suspensiones estériles, soluciones salinas isotónicas estériles o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo el propilengliccol, el polietilenglicol, o una ß ciclodextrina. Así, para preparar una solución acuosa inyectable por vía intravenosa y destinada a una perfusión realizada sobre 1 a 24 horas, se puede utilizar un cosolvente: un alcohol tal como el etanol, un glicol tal como el polietilenglicol o el propllenglicol y un tensoactivo hidrófilo tal como el Tween 80. Cuando se prepara una composición sólida bajo la forma de comprimidos, se puede añadir al principio activo, micronizado o no, un agente humectante tal como el lauril sulfato de sodio y se mezcla todo con un vehículo farmacéutico tal como el sílice, la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos. Se puede recubrir los comprimidos de sacarosa, aás^kJ?» ß^6?Mt MáM(y»,ítif;.&¡s i?^M «É-Éá-U de diversos polímeross o de otras materias apropiadas o aún tratarlos de tal manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de una forma continua una cantidad pre-determinada de principio activo. Se obtiene una preparación en cápsulas al mezclar el principio activo con un diluyente tal como un glicol o un éster de glicerol y al incorporar la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras. El principio activo puede ser formulado igualmente bajo la forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos. El principio activo puede ser igualmente presentado bajo la forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo a-, ß- o ?-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina o metil-ß-ciclodextrina. Los compuestos de fórmulas I serán utilizados en el tratamiento de la mayor parte de los tumores sólidos del hecho de sus actividades citotóxicas potentes, en particular para tratar tumores cerebrales, los cánceres del pulmón, los tumores del ovario, y del seno, los cánceres del endometrio, los cánceres colon-rectales, los cánceres de la próstata y los tumores testiculares . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. ?f& ídAá

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Composiciones farmacéuticas, que están caracterizadas porque comprenden una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmulas I y la para tratar, gracias a sus propiedades citotóxicas, los tumores cancerosos y sus metástasis: Fórmula I Fórmula la En las cuales: - X, es seleccionada entre el oxígeno, el grupo =NH, el grupo =N-OH, - Ri, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, el grupo nitro y los grupos -NR8Rg en los cuales R8 y Rg son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4), -R2, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, ímdátád i.?Ai -R3, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo (C?~C4), los grupos alcoxi (C?-C6) , un grupo guanidino, los grupos -NRioRn en los cuales Rio y Rn son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C1-C4), fenilaquilo (C1-C4), y los grupos -(CH2)n-Y con Y que es seleccionada entre los halógenos y los grupos CN, -CH(0-Et)2, alcoxi (C?-C6) , -0- (CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2 y n = 1 a 3, -R4 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos nitro, y los grupos -NR?2R?3 en los cuales Ri2 y Ri3 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C3), -R5, R6 y R7 son seleccionados entre: el hidrógeno, un átomo de halógeno, los grupos alquilo en Ci-Cß, hidroxilo, alcoxi en Ci-Cß, alcoxi (C?-C6) alquilo (Ci-Cß) , alquil (C1-C4) carboniloxialquilo (C?-C4), -CHO, -COOH, -CN, -C02R?4, CONHR14, -CONR?4Ri5, los grupos -NHCORn Y -NR14R15, en los cuales Ri4 y Ri5 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C-C6) , -fenilo- CO-CH3 y -CH2-CH2-N(CH3)2, los grupos -fen?lo-CO-CH3 o -fenilo-CO-CH=CH-N (CH3) 2, morfolino, nitro, S03H, los grupos -CHz -N-COOR16 -CHj- N- CCOR16 I I 16 CH2-COOR17 Ci-t-Ar Ri6 y R17, son seleccionados entre los grupos alquilo en Ci-Ce y Ar es un grupo arilo en C6-C?4, con exclusión de los compuestos de fórmula I en los cuales existe la combinación: X = O, y, o bien: Rl f R2, R3, R., R5, Re, R7 = H, o bien: Ri, R3, R4, R5, Re. R? = H y R2 = Br, o bien Ri, R2, R3, R4, Re, R7 = H y R5 = OH y con exclusión del compuesto de fórmula en la cual existe la combinación X = O y Ri, R2 R3, R4, R5, R6, R7 = H, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.

2.Composición farmacéutica que está caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula I en la cual: -X, es seleccionado entre el oxígeno, el grupo =NH, el grupo =N-OH, -Ri, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, el grupo nitro y los grupos -NR8Rg en los cuales R8 y Rg son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4), -R2, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, -R3, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo (C1-C4), los grupos alcoxi (Ci-Cß) , un grupo guanidino, los grupos -NR10R11 en los cuales Rio y Rn son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C1-C4), fenilalquilo (C1-C4) , - (CH2)2-N(CH3)2, y -(CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2, -R4 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos nitro, y los grupos -NR2R?3 en los cuales R12 y R?3 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4), -R5, R6 y R7 son seleccionados entre: el hidrógeno, un átomo de halógeno, los grupos alquilo en C?~C6, hidroxilo, alcoxi en Ci-Ce, -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, los grupos -NHCOR14 y -NR14R15, en los cuales Ri4 y R15 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C?-C6) y -CH2-CH2-N (CH3) 2, los grupos -fenilo-CO-CH3 o -fenilo-CO-CH=CH-N(CH3) 2, morfolino, nitro, S03H, los grupos: -CH2-N-COORi6 , -CH2-N-COORi6, I I l .iLá +l± >--A<- A*»lm* afairfutt-io- ^-. A.- 1 : JJ- ...- i...J---''-^-*^ -^-*- Ríe y R17, son seleccionados entre los grupos alquilo en Ci-Cß y Ar es un grupo arilo en C6-C1 , con exclusión de los compuestos en los cuales X = 0 y, 5 o bien: Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7 = H, o bien: Rx, R3, R4, R5, R6, R7 = H y R2 = Br, o bien Ri, R2, R3, R4, R6, R7 = H y R5 = OH y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. 10

3.Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula I, en la cual: -X, representa el oxígeno, 15 -Ri, es seleccionado entre el hidrógeno y el grupo amino, -R2, es seleccionado entre le hidrógeno y los halógenos, -R3 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo (C1-C4), los grupos alcoxi (C?-C6) , un 20 grupo guanidino, los grupos -NR10R11 en los cuales Rio y Rn son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos metilo, fenilaquilo (C1-C4), -(CH2)2- N (CH3) 2, - (CH2) 2-O- (CH2) 2-N (CH3) 2; -R4, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos y 25 el grupo nitro y amino, -R5, Rß, R7 representan un hidrógeno, con exclusión de los compuestos en los cuales Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7 = H, o Ri, R3, R4, R5, Re, R7 = H y R2 = Br, y sus sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.

4.Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmulas I y la en los cuales: -X, representa el oxígeno, -Ri, es seleccionado entre el hidrógeno y el grupo amino, -R2, es seleccionado entre el hidrógeno y los halógenos, -R3, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo (C?~C4), los grupos alcoxi (C?-C6) , un grupo guanidino, los grupos -NR10R11 en los cuales Rio y Rn son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos metilo, fenilalquilo (C1-C4) y los grupos -(CH2)n-Y con Y, seleccionada entre los halógenos y los grupos CN, -CH(0-Et)2, alcoxi (C?-C6) , -O- (CH2) 2-N (CH3) 2, -N(CH3)2 y n = 1 a 3, -R4 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos y los grupos nitro y amino, -R5 es seleccionado entre un hidrógeno, un halógeno, o un grupo metoxi, -R6, R son seleccionados entre el hidrógeno, los grupos alcoxi (C?-C6) , alcoxi (C?-C6) alquilo (Ci-Ce) y -CH2OCOCH3, con exclusión de los compuestos de fórmula I, en los cuales Rlf R2, R3, R4, Rs, Re, R7 = H, o Ri, R3, R4, R5, Re, R7 - H y R = Br, y del compuesto de fórmula la, en la cual Ri, y las sales de adición de estos compuestos oon ácidos farmacéuticamente aceptables.

5. Composición según la reivindicación 4 caracterizada porque los compuestos son seleccionados entre: la 5- (dimetilamino) -9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin- 9-ona, la 5- (bencililamino) -9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin- 9-ona, la 5-bromo-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 7-amino-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 5-amino-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 5-metil-9H-quino[4, 3,2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 10.metoxi-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 5-metoxi-9H-quino[4,3,2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 7-nitro-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 5-cloro-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 5-bromo-10-metoxi-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin- -ona, la 5- (dimetilamino)- 2- etil) amino-9H-quino[4, 3, 2-de] [1,10] fenantrolin-9-ona, la 5-bis (2-cloroetil) amino-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 5- (2-cloroetil) amino -9H -quino [4,3,2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 12-metoxi-9H -quino [4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 4-bromo-5-amino-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin- 9-ona, la ll-acetox?metil-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 5-bromo-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]f enantrolin-9-ona, la 5-amino -9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 5- (dimetilamino- 2- etil) amino -9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 5-bis (cloroetilamino-2-etil) amino -9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 5- (cloroetilamino-2-etil) amino -9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 4-bromo-5-amino-9-H-qumo[4, 3, 2-de][l, 7]f enantrolin-9-ona, la 7-nitro-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]f enantrolin-9-ona, la 7-amino-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 12-metoxi -9-H-qumo[4, 3, 2-de][l, 7]f enantrolin-9-ona, y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables. ? ?ÁÁ Á^?t É^? btá?i^.-,z....í^ksAA -ÁzA., A.iiu. -,- . - yyy.ui it?M?M?ta- *t¿t ?lHtok>h?t?i- i?>

6.Utilización de un compuesto tal como se definió en alguna de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento anticanceroso.

7.Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque los compuestos son seleccionados entre: la 5- (dimetilamino) -9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin- 9-ona, la 5- (bencililamino) -9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin- 9-ona, la 5-bromo-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 7-amino-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 5-amino-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 5-metil-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 10-metoxi-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 5-metoxi-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 7-nitro-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 5-cloro-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 5-bromo-10-metoxi-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin- 9-ona, la 5- (dimetilamino- 2- etil) amino-9H-quino[4, 3, 2-de] [1,10] fenantrolin-9-ona, la 5-bis (2-cloroetil) amino-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 5- (2-cloroetil) amino -9H -quino [4,3,2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 12-metoxi-9H -quino [4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 4-bromo-5-amino-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin- 9-ona, la ll-acetoximetil-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin- 9-ona, la 5-bromo-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 5-amino -9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 5- (dimetilamino- 2- etil) amino -9-H-quino[4, 3, 2- de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 5-bis (cloroetilamino-2-etil) amino -9-H-quino[4, 3, 2- de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 5- (cloroetilamino-2-etil) amino -9-H-quino[4, 3, 2- de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 4-bromo-5-amino-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]f enantrolin-9- ona, la 7-nitro-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 7-amino-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 12-metoxi -9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]f enantrolin-9-ona, y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.

8. Compuestos de fórmulas generales I y la Fórmula I Fórmula la en las cuales: - X, es seleccionada entre el oxígeno, el grupo =NH, el grupo =N-OH, - Ri, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, el grupo nitro y los grupos -NRaR9 en los cuales R8 y Rg son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4), -R2, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, -R3, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo (C1-C4), los grupos alcoxi (Ci-Ce) , un grupo guanidino, los grupos -NR?0Rn en los cuales Rio y Rn son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C1-C4), fenilaquilo (C1-C4) , y los grupos -(CH)n-Y con Y que es seleccionada entre los halógenos y los grupos CN, -CH(0-Et)2, alcoxi (d-C6) , -0- (CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2 y n = 1 a 3, -R4 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos nitro, y los grupos -NR?2R?3 en los cuales Ri2 y Ri3 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4), -R5, R6 y R7 son seleccionados entre: el hidrógeno, un átomo de halógeno, los grupos alquilo en Ci-Ce, hidroxilo, alcoxi de Ci-Cß, alcoxi (C?-C6) alquilo (C?~C6) , alquil (C1-C4) carboniloxialquilo (C1-C4) , -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, los grupos -NHCOR14 y -NR14R15, en los cuales R14 y R15 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo (CI-CT) , -fenilo-CO-CH3 y -CH2-CH2-N(CH3)2, los grupos -fenilo-C0-CH3 o -fenilo-CO-CH=CH-N (CH3) 2, morfolino, nitro, S03H, los grupos: -CH2- Ríe y R17, son seleccionados entre los grupos alquilo en Ci-Ce y Ar es un grupo arilo en C6-C?4, con exclusión de los compuestos de fórmula I en los cuales X = 0, y, o bien: Rx, R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H, o bien: Rx, R3, R4, R5, R6, R7 = H y R2 = Br, o bien Rlf R2, R4, R5, Re, R7 = H y R3 = 0CH3, o bien Rlf R2, R3, R4, Re, Ri = H y R5 = OH o OCH3, o bien Ri = N02 y R2, R3, R , R5, Re, R7 = H, y con exclusión del compuesto de fórmula la en la cual .s t .AÁ -X = O y Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7 = H, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables.

9. Compuestos según la reivindicación 8, de fórmula I, caracterizados porque: -X, es seleccionado entre el oxígeno, el grupo =NH, el grupo =N-OH, A -Ri, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, el grupo nitro y los grupos -NR8Rg en los cuales R8 y Rg son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4), -R2 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, -R3, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo (C1-C4), los grupos alcoxi (C?-C6) , un grupo guanidino, los grupos -NR10R11 en los cuales Rio y Rn son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C1-C4), fenilalquilo (C1-C4) , - (CH2)2-N(CH3)2, y -(CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2, -R4 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos nitro, y los grupos -NRi2R?3 en los cuales R12 y Ri3 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4) , -Rs, Re y R7 son seleccionados entre: el hidrógeno, un átomo de halógeno, los grupos alquilo de Ci-Ce, hidroxilo, alcoxi de C?~C6, -«« t« -Hj Í-jÜárf-H.- -CHO, -COOH, -CN, -C02Ri4, -CONHR , -CONR?4R?5, los grupos -NHCOR14 y -NR?4Ri5, en los cuales R14 y R15 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C?-C6) y -CH2-CH2-N (CH3) 2, los grupos -fenil-CO-CH3 o -fenil-CO-CH=CH-N (CH3) 2, morfolino, nitro, S03H, los grupos: -CH2-N-COORi6 , -CH2-N-COOR16, I I Ríe y R17, son seleccionados entre los grupos alquilo en Ci-Ce y Ar es un grupo arilo en C6-C?4, con exclusión de los compuestos en los cuales X = 0 y, o bien: Rlf R2, R3, R4, R5, R6, R7 = H, o bien: Ri, R3, R4, R5, R6, R7 = H y R2 = Br, o bien Ríf R2, R , R5, Re, R7 = H y R3 = OCH3, o bien R:, R2, R3, R4, R6, R7 = H y R5 = OH o OCH3, o bien R:, = N02 y R2, R3, R4, R5, R6, 7 = H, y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.

10.Compuestos según la reivindicación 8, caracterizados porque son: la 5- (dimetilammo) -9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 5- (bencilamino) -9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin- 9-ona, la 5-bromo-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 7-amino-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 5-amino-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 5-metil-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 5-cloro-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 5-bromo-10-metoxi-9H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolin- 9-ona, la 5- (dimetilamino- 2- etil) amino-9H-quino[4, 3, 2-de] [1,10] fenantrolin-9-ona, la 5-bis (2-cloroetil) amino-9H-quino[4, 3, 2- de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 5- (2-cloroetil) amino -9H -quino [4,3,2- de][l, 10]fenantrolin-9-ona, la 12-metoxi-9H -quino [4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin-9-ona, la 4-bromo-5-amino-9-H-qumo[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin- 9-ona, la ll-acetoximetil-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 10]f enantrolin- 9-ona, la 5-bromo-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]f enantrolin-9-ona, la 5-amino -9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 5- (dimetilamino- 2- etil) amino -9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 5-bis (cloroetilamino-2-etil) amino -9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, i ?iá?di~IB?kk?- *í>- i-y--!¡y-- « —* •* " - "y"- la 5- (cloroetilamino-2-etil) amino -9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 4-bromo-5-amino-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 7-nitro-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 7-amino-9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, la 12-metoxi -9-H-quino[4, 3, 2-de][l, 7]fenantrolin-9-ona, y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente eaceptables .

11.Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula la caracterizada porque: - X, es seleccionada entre el oxígeno, el grupo =NH, el grupo =N-OH, - Ri, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, el grupo nitro y los grupos -NR8Rg en los cuales R8 y R9 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4), -R2, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, -R3, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo (C1-C4), los grupos alcoxi (Ci-Cß) , un grupo guanidino, los grupos -NR?0Rn en los cuales Rio y Rn son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C1-C4) , fenilaquilo (C1-C4) , y los grupos -(CH2)n-Y con Y que es seleccionada entre los halógenos y los grupos CN, -CH(0-Et)2, alcoxi (Cx-C6) , -0- i * üt?t< -tf -*'a*á-tj*'***•"-"' - -..& & *? ±aá?k*hs**MA¿ (CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2 y n = 1 a 3, -R4 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos nitro, y los grupos -NR?2R?3 en los cuales Ri2 y Ri3 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C?-C4) , -R5, R6 y R7 son seleccionados entre: el hidrógeno, un átomo de halógeno, los grupos alquilo en Ci-Cß, hidroxilo, alcoxi en Ci-Cß, alcoxi (C?-C6) alquil (C?-C6) , alquil (C?~C4) carboniloxialquil (C?-C4) , -CHO, -COOH, -CN, -C02R?4, -CONHR?4, -CONR?4Ri5, los grupos -NHCOR?4 y -NR14R15, en los cuales Ri4 y R15 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquil (C?~C6) , -fenil-CO-CH3 y -CH2-CH2-N(CH3)2, los grupos -fenil-CO-CH3 o -fenil-CO-CH=CH-N (CH3) 2, morfolino, nitro, S03H, los grupos: -CH2-N-COOR16 -CH2-N-COOR1fi CH2-COOR17 CI-b-Ar Ríe y R17, son seleccionados entre los grupos alquilo de Ci-Cß y Ar es un grupo arilo de C6-C?4, que consiste en: a-condensar un ácido clorobenzoico de fórmula: con una dimetoxianilina de fórmula: para obtener un compuesto de fórmula lia b-ciclizar el compuesto de fórmula lia para obtener un compuesto de fórmula c-convertir el compuesto en quinona de fórmula Illa: d-hacer reaccionar la quinona de fórmula Illa con un azadieno de fórmula: Para obtener un compuesto de fórmula IVa: e-hacer reaccionar el compuesto de fórmula IVa con el dietilacetal de la dimetilformamida para obtener el compuesto de fórmula la, f-y, eventualmente, convertir el compuesto así obtenido en otro compuesto de fórmula la. 12-Procedimiento de tratamiento de los pacientes que presentan un tumor canceroso caracterizado porque consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto tal como el descrito en la reivindicación 1. 13. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general I: en la cual - Ri, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, el grupo nitro y los grupos -NR8Rg en los cuales R8 y Rg son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C?~C4), -R2, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, -R3, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo (C?~C4), los grupos alcoxi (Ci-Cß) , un grupo guanidino, los grupos -NR?0Rn en los cuales Rio y Rn son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C1-C4), fenilaquilo (C1-C4) , y los grupos -(CH2)n-Y con Y que es seleccionada entre los halógenos y los grupos CN, -CH(0-Et)2, alcoxi (C?-C6) , -0- (CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2 y n = 1 a 3, -R4 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos nitro, y los grupos -NRi2R?3 en los cuales R12 y R13 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4), -R5, R6 y R7 son seleccionados entre: el hidrógeno, un átomo de halógeno, los grupos alquilo de C?-C6, hidroxilo, alcoxi de C?-C6, alcoxi (C?-C6) alquil (C?-C6) , alquil (Cx-C4) carboniloxialquilo (C1-C4) , -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, los grupos -NHCOR14 y -NR14R15, en los cuales R14 y R15 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo (Ci-Cß) , -fenilo-CO-CH3 y -CH2-CH2-N(CH3)2, los grupos -fenil-C0-CH3 o -fenil-CO-CH=CH-N (CH3) 2, morfolino, nitro, S03H, los grupos: -CH? - Ríe y R17, son seleccionados entre los grupos alquilo de C?-C6 y Ar es un grupo arilo de C6-Ci4, con exclusión de los compuestos de fórmula I en los cuales o bien: Ri, R2/ R3, R4, R5, R6, R7 = H, o bien: Ri, R3, R4 R5, R6, R7 = H y R2 = Br, o bien Ri, R2, R, Rs, Re, R7 = H y R3 = OCH3, o bien Rl r R2, R3, R4, Re, R-? =H y R5 = OH o 0CH3, o bien Rx = N02 y R2,R3, R4, Rs, Re, R7 -H, que consiste a) en hacer reaccionar una hidroquinona de fórmula Con un compuesto de fórmula en presencia de CeCl3, 7H20 y etanol para obtener un compuesto de fórmula II b)en transformar el compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula III c)en hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con HC(OC2H5)2N(CH3)2 en la DMF a 120 °C para formar un compuesto de fórmula IV d) en ciclizar el compuesto de fórmula IV en un compuesto de fórmula I en presencia de NH4CI y AcOH. e) eventualmente convertir el compuesto de fórmula I así obtenido en otro compuesto de fórmula II. 14.Compuesto de fórmula en la cual -Ri, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, el grupo nitro y los grupos -NR8Rg en los cuales Ra y Rg son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4), -R2, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, -R3, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo (C1-C4), los grupos alcoxi (C?~C6) , un grupo guanidino, los grupos -NR10R11 en los cuales Rio y Rn son seleccionados, independientemente uno del otro, entre el hidrógeno, los grupos alquilo (C1-C4), fenilalquilo (C1-C4) , y los grupos -(CH2)nY con Y que es seleccionado entre los halógenos y los grupos -CN, -CH(0-Et)2, alcoxi (Ci-Cß) , -0-(CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2 y n = 1 a 3. JAii-iJ-a-lj-?--J»-<»- ^.A^^ ut^A^^jy. -R4 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos nitro, y los grupos -NR?2R?3 en los cuales R12 y R?3 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C4), -R5, Rß y R7 son seleccionados entre: el hidrógeno, un átomo de halógeno, los grupos alquilo de C?-C6, hidroxilo, alcoxi^/de C?-C6, alcoxi (Ci-Cß) alquil (Ci-Cß) , alquil (C1-C4) carboniloxialquil (C?~ C4), -CHO, -COOH, -CN, -C02Ri4, -CONHR14, -CONR14R15, los grupos -NHCOR14 y -NR?4R15, en los cuales RX4 y Ri5 son seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquil (C?-C6) , -fenil-CO-CH3 y y -CH2-CH2-N (CH3) 2, los grupos -fenil-CO-CH3 o -fenil-CO-CH=CH-N (CH3) 2, morfolino, nitro, S03H, los grupos: -CH2-N-COOR?6 , -CH2-N-COOR?e, I I CH2-COORi7 CH2-Ar Ríe y R17, son seleccionados entre los grupos alquilo en Ci-Cß y Ar es un grupo arilo en C6-C?4, con exclusión de los compuestos en los cuales o bien: Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7 = H, o bien: Rl f R3, R4, R5, R6, R7 = H y R2 = Br, o bien Ri , R2, R4 , Rs, Re, R7 = H y R3 = OCH3, o bien Ri, R2, R3, R4, R6, R7 = H y R5 = OH o OCH3, o bien Rx= N02 y R2, R3, R4, R5, Re, R7 = H, y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables. li Aá.-Iflt.- ?At A A* .-.^.a..