CN100345850C - 3－苯基取代的吡啶并吲哚酮,其制备和治疗用途 - Google Patents

3－苯基取代的吡啶并吲哚酮,其制备和治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有抗癌活性的通式(I)化合物，式中：R1代表氢原子、(C1-C4)烷基或(CH2)nOH、(CH2)n-O-四氢吡喃-2-基、(CH2)nNR′6R′7、(CH2)nCN、(CH2)nCO2(C1-C4)Alk或(CH2)nCONR6R7基团；R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；或者，R1和R2一起形成(CH2)3基团；R3代表被羟基、羟甲基、羰基、(C1-C4)烷酰基、叠氮基、(C1-C4)烷氧羰基、羟基亚氨基甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、三氟甲基、硫羟基、(C1-C4)烷基硫基、氰基或者被(CH2)mNR′7R10、CONR6R8或O(CH2)nR9基团单取代的苯基；被2至5个相同或不同的取代基或者被(CH2)mNR′7R10、CONR6R8或O(CH2)nR9基团取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、羟甲基、(C1-C4)烷氧基、羰基、(C1-C4)烷酰基、叠氮基、(C1-C4)烷氧羰基、羟基亚氨基甲基、硫羟基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、苯基、氰基；或者R3代表未取代或苯基被卤素原子取代的苯并间二氧杂环戊烯基；R4和R5相同或不同，各自独立地代表氢原子或卤素原子或羟基、(C1-C4)烷基、三氟甲基、苯基、氰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基磺酰基或者O-(CH2)nNR6R7或(CH2)nNR6R7基团。

Description

3-苯基取代的吡啶并吲哚酮，其制备和治疗用途
技术领域
本发明涉及3位上被苯基取代的吡啶并吲哚酮类衍生物、其制备及其治疗用途。
发明背景
法国专利号97 08409公开了下式A表示的化合物：
Figure C20038010722800081
式中：
-x代表氢原子或氯原子或甲基或甲氧基；
-r1代表氢原子或甲基或乙基；
-r2代表甲基或乙基；或者
-r1和r2一起形成(CH2)3基团；
-r3一方面代表被卤素原子或甲基或甲氧基任意取代的苯基，另一方面，代表噻吩基。
此专利说明书描述了式(A)化合物，它们对GABAA受体相关的ω调节位点具有亲和力，因此可用来治疗与GABAA受体亚型相关性γ-氨基丁酸能传递失调有关的病症，例如焦虑症、睡眠障碍、癫痫症等等。
发明内容
本发明的一个主题是具有抗癌活性的以下式表示的化合物：
Figure C20038010722800091
式中：
-R1代表氢原子、(C1-C4)烷基或(CH2)nOH、(CH2)n-O-四氢吡喃-2-基、(CH2)nNR′6R′7、(CH2)nCN、(CH2)nCO2(C1-C4)Alk或(CH2)nCONR6R7基团；
-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；
-或者R1和R2一起形成(CH2)3基团；
-R3代表被羟基、羟甲基、羧基、(C1-C4)烷酰基，叠氮基、(C1-C4)烷氧羰基、羟基亚氨基甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、三氟甲基、硫羟基、(C1-C4)烷基硫基、氰基或者被(CH2)mNR′7R10、CONR6R8或O(CH2)nR9基团单取代的苯基；被2至5个相同或不同的取代基或者被(CH2)mNR′7R10、CONR6R8或O(CH2)nR9基团取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、羟甲基、(C1-C4)烷氧基、羰基、(C1-C4)烷酰基、叠氮基、(C1-C4)烷氧羰基、羟基亚氨基甲基、硫羟基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、苯基或氰基；或者R3代表未取代或苯基被卤素原子取代的苯并间二氧杂环戊烯基；
-R4和R5相同或不同，各自独立地代表氢原子或卤素原子或羟基、(C1-C4)烷基、三氟甲基、苯基、氰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基磺酰基或者O-(CH2)nNR6R7或(CH2)nNR6R7基团；
-R6代表氢或(C1-C4)烷基；
-R7代表氢或(C1-C4)烷基；
-或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成一杂环基团，所述杂环基团选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或者4-甲基哌嗪-1-基；
-R’6代表氢或(C1-C4)烷基；
-R’7代表氢或(C1-C4)烷基；
-或者R’6和R’7与它们所连接的氮原子一起形成一杂环基团，所述杂环基团选自吗啉基或吡咯烷基；
-R8代表氢、(C1-C4)烷基或-(CH2)nNR6R7基团；
-或者R6和R8与它们所连接的氮原子一起形成一杂环基团，所述杂环基团选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基；
-R9代表苯基或氨基、吗啉-4-基、氰基或(C1-C4)烷氧羰基；
-R10代表R’6或者苯基、吡啶基或嘧啶基或(CH2)nNR’6R’7基团；
-或者R’7和R10与它们所连接的氮原子一起形成一杂环基团，所述杂环基团选自哌嗪基或4-甲基哌嗪-2-基；
-n代表1、2或3；
-m代表0或1；
-Alk代表烷基。
通式(I)化合物可以碱的形式存在，或与酸的加成盐形式存在。这样的加成盐是本发明的一部分。
这些盐可用药学上可接受的酸来很好地制备，但用来例如纯化或分离通式(I)化合物的其他酸生成的盐，也是本发明的组成部分。
通式(I)化合物也可以水合物或溶剂化物形式存在，即该化合物与一个或多个水分子或一个溶剂分子缔合或结合。这些水合物和溶剂化物也是本发明的组成部分。
本发明上下文中，
-卤素原子是指氟、氯、溴或碘；
-(C1-C4)烷基是指带有1至4个碳原子的直链或支链饱和脂肪族基团。举例来说，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；
-(C1-C4)烷氧基是指O-烷基，其中烷基如上所定义。
本发明的一个主题是特别提到的通式(I)化合物，式中：
-R1代表氢原子、(C1-C4)烷基或(CH2)nCO2(C1-C4)alk或(CH2)nCONR6R7基团；
-R2代表氢原子或(C1-C4)烷基；
-R3代表被羟基、羟甲基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、羟基亚氨基甲基、(C1-C4)烷基磺酰基、三氟甲基、硫羟基、(C1-C4)烷基硫基或氰基或者被(CH2)mNR6R7或CONR6R8基团单取代的苯基；被2至5个相同或不同的取代基或者被(CH2)mNR6R7或CONR6R8基团取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、羟甲基、(C1-C4)烷氧基、羰基、(C1-C4)烷氧羰基、羟基亚氨基甲基、硫羟基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺酰基或氰基；或者R3代表苯并间二氧杂环戊烯基；
-R4和R5相同或不同，各自独立地代表氢原子或卤素原子或羟基、(C1-C4)烷基、三氟甲基、氰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、或者O-(CH2)nNR6R7基团；
-R6代表氢原子或(C1-C4)烷基；
-R7代表氢原子或(C1-C4)烷基；
-或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成一杂环基团，所述杂环基团选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或者4-甲基哌嗪-1-基；
-R8代表氢、(C1-C4)烷基或-(CH2)nNR6R7基团；
-或者R6和R8与它们所连接的氮原子一起形成一杂环基团，所述杂环基团选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基；
-n代表1、2或3；
-m代表0或1；
-Alk代表烷基。
在本发明的主题通式(I)化合物中，优选提到的化合物，其定义如下：
-R1代表氢原子或甲基、氰基甲基、(C1-C4)烷氧羰基甲基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基或吡咯烷乙基；
-和/或R2代表甲基；
-和/或R1和R2一起形成(CH2)3基团；
-和/或R3代表被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、甲基磺酰基、三氟甲基、甲硫基、氰基甲氧基、氨基乙氧基、乙酰基、羟基甲基、氰基、氨基、叠氮基、氨基甲基或者羟基亚氨基甲基或(CH2)mNR′7R10基团单取代的苯基，其中(CH2)mN R′7R10基团中R’7代表氢原子或甲基，R10代表氢原子或苯基、吡啶基或嘧啶基，或者R’7和R10与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基，m代表0或1；或者R3代表被2至3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基羰基、甲基磺酰基、氰基甲氧基、氨基乙氧基、乙酰基、羟甲基、氰基、氨基、叠氮基、氨基甲基或羟基亚氨基甲基或者(CH2)mNR’7R10，其中(CH2)mNR′7R10基团中R’7代表氢原子或甲基，R10代表氢原子或苯基、吡啶基或嘧啶基，或者R’7和R10与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基，m代表0或1；或者R3代表未取代或苯基被卤素原子取代的苯并间二氧杂环戊烯基；
-和/或R4代表卤素原子或甲基、甲氧基或(C1-C4)烷氧羰基；
-和/或R5代表氢原子或甲基。
特别优选的是下列化合物：
·3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-2-氧-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-羧酸；
·3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
·3-(3-羟甲基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
·3-(2，4-二氯苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
·3-(1，6-二甲基-2-氧-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]-吲哚-3-基)苄腈；
·3-(4-氨基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
·3-(6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
·1，6-二甲基-1，9-二氢-3-(苯基氨基苯基)-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
·6-溴-3-(3，5-二甲基苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
·1，6-二甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
·1，6-二甲基-3-(3-(吡啶-2-基氨基)苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
·1，6-二甲基-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
·3-(3-乙酰基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
·2-(2，4-二氯苯基)-9-甲基-5，6-二氢-3H，4H-3a，6a-二氮杂萤蒽-3-酮；
·9-(氰基甲基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-氧-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-羧酸甲酯；
及其加成盐、其溶剂化物和水合物。
下文所提到的保护基Gp或G’p指的是这样的基团：首先它在合成过程中可保护反应官能团，如羟基或胺，其次，它在合成结束时可再生完整的反应官能团。保护基的例子以及保护和脱保护的方法可参见Green等人的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，(John Wiley & SonsInc.，New York)。
下文所提到的术语“离去基团”指的是通过断裂异裂键可轻易从分子中被切除的基团，失去一对电子。所以，在例如取代反应中以另一个基团易于置换此类基团。这样的离去基团例如是卤素或活化羟基，如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、乙酰基等等。离去基团的例子以及它们的参考制备方法在“Advances in Organic Chemistry”，J.March，第三版，WileyInterscience，p.310-316中有描述。
根据本发明，通式(I)化合物可按照以下方法制备。
该方法的特征在于：
将下式(II)所示的2-氨基吲哚，
Figure C20038010722800131
式中，R1、R2、R4和R5如通式(I)化合物所定义，
与下式(III)所示的酯反应，
式(III)中，R3如通式(I)化合物所定义，Alk代表(C1-C4)烷基。
反应在极性溶剂优选碱性溶剂如吡啶中进行，反应温度在室温至溶剂的回流温度之间。
一般地，根据本发明的方法可制备下式化合物：
Figure C20038010722800141
式中，R’1、R’2、R’3、R’4和R’5取代基是通式(I)化合物所定义的R1、R2、R3、R4和R5取代基的前体，用本领域技术人员公知的方法可将这些取代基转化为通式(I)化合物所希望的R1、R2、R3、R4和R5取代基。
在氢化钠存在下，将R1或R2是氢的通式(I)化合物与烷基碘化物反应，可制成R1和/或R2是烷基的通式(I)化合物。
从R1是H而R2、R3、R4和R5相同的对应的通式(I)’化合物可制成R1取代基是-(CH2)nCO2(C1-C4)Alk或-(CH2)nCONR6R7基团的通式(I)化合物。
例如，在氢化钠存在下将R1是H的通式(I)化合物与通式Br(CH2)nCN所示的化合物反应，H可被(CH2)2CN基团置换。
此外，为了制备通式(I)化合物，其中R1代表(CH2)nNR’6R’7基团，可将通式Br(CH2)nNR’6R’7所示的溴化物与R1是H的通式(I)化合物反应。
更为普遍的是，为了制备通式(I)化合物，其中R1代表(CH2)nNR’6R’7基团，可将通式X(CH2)nNGp所示的化合物(其中X代表离去基团，如溴原子或甲磺酰基或甲苯磺酰基，Gp代表氮原子的保护基)与R1是H的通式(I)化合物反应；有需要的话，在氮脱保护之后可采用本领域技术人员公知的方法使形成的胺进行烷基化反应。
为了制备通式(I)化合物，其中R1代表(CH2)nOH基团，可将通式X(CH2)nO-G’p所示的化合物(其中X是离去基团而G’p是氧原子的保护基团)与R1是H的通式(I)化合物反应，然后可采用本领域技术人员公知的方法处理生成的化合物，除去保护基。
为了制备通式(I)化合物，其中R3和/或R4和/或R5取代基包括羟甲基、羟基亚氨基甲基、烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基，可采用本领域技术人员公知的方法转化带有包含氰基的R3和/或R4和/或R5取代基的相应通式(I)化合物。
为了制备通式(I)化合物，其中R3和/或R4和/或R5取代基包括羟基，可首先制备通式(I)所示的类似化合物，其中R3和/或R4和/或R5取代基包括受保护的羟基，然后在下一阶段可采用本领域技术人员公知的方法将此基团转化为与羟基。羟基的保护基可用例如苄基、苄酰基或(C1-C4)烷基。
利用本领域技术人员公知的反应，可用R4和/或R5代表溴原子或者R3苯基上的取代基代表一或多个溴原子的通式(I)化合物作为前体，制备本发明其他化合物，例如携带诸如(CH2)nNR6R7或(CH2)mNR’7R10等胺取代基的化合物。
携带溴化取代基的化合物也可用来制备携带烷氧羰基取代基的化合物。
通式(II)所示的氨基吲哚的制备方法在以下文献中有描述：Khim.Geterosikl.Soedin.，1973，12，647-652和J.Heterocycl.Chem.，1975，12，135-138。
通式(II)所示的一些2-氨基吲哚衍生物是已知化合物，其描述见以下文献：Khim.Geterosikl.Soedin.，1973，4，511-515；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，1992，27(9)，908-918；Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)，1970，6，338-343；TetrahedroN，1971，27，775-785；Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.)，1990，24(11)，810-812；Tetrahedron Lett.，1996，37(28)，4931-4932。
通式(III)所示的一些酯是已知化合物，其制备方法在以下文献中有描述：J.Org.Chem.，1984，49(22)，4287-4290；J.Am.Chem.Soc.，1974，96(7)，2121；TetrahedroN，1970，26(2)，715-719；Synth.Commun.，2000，30(8)，1401-1411；Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi，2000，10(1)，9-12，25；JP 19 680 131，EP 260 832，EP178826，WO97-46577，DE 3 221915。
本发明的化合物也可用以下方法制备，其特征在于：
将下式(II)所示的氨基吲哚，
Figure C20038010722800161
式中，R1、R2、R4和R5如通式(I)化合物所定义，
与下式(IV)所示的酯反应，
Figure C20038010722800162
式(IV)中，R3如通式(I)化合物所定义，Alk代表(C1-C4)烷基。
该反应在质子极性溶剂优选酸性介质中进行，反应温度在室温至溶剂回流温度之间。
参照J.Org.Chem.，1982，47，2846-2851中描述的方法，以二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(V)为起始化合物，或者参照J.Org.Chem.，1982，15，2846-2851中描述的方法，以Bredereck’s试剂(叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷)，以及以下流程制备通式(IV)化合物。
Figure C20038010722800163
除非另有说明，质子核磁共振(NMR)谱用d6-DMSO记录；对照峰位于d6-DMSO中距离四甲硅烷2.50ppm处。
NMR谱上观察到的信号表示如下：s为单峰；bs为宽单峰；d为双峰；sd为分裂双峰；t为三峰；st为分裂三峰；q为四重峰；mt为多重峰。
下面实施例叙述了本发明一些化合物的制备。这些实施例仅用来说明本发明，而本发明不受这些实施例的限制。实施例中的化合物编号指的就是下表指出的号，该表说明本发明一些化合物的化学结构和物理性质。
具体实施方式
在下面制备和实施例中，用到以下缩写：
TEA：三乙胺
DMA：二甲基乙酰胺
DMF：二甲基甲酰胺
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
LAH：LiAlH4：氢化锂铝
NMP：N-甲基吡咯-2-酮
LiN(TMS)2：双(三甲硅烷基)酰胺锂盐
DCM：二氯甲烷
AcOEt：乙酸乙酯
AcOH：乙酸
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
AIBN：2，2’-偶氮二异丁腈
Xant phos：4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨
Pd(dba)3：三(双亚苄基丙酮)双钯
BOP：苯并三唑-1-基氧基三(二甲基-氨基)六氟磷酸膦
MTBE：叔丁基甲酯
MiBK：甲基异丁基酮
Bredereck’s试剂：叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷
AT：室温
通式(II)化合物的制备
通式(II)化合物以两种互变异构体形式存在：
制备1.1
N，1，5-三甲基-1H-吲哚-2-胺盐酸盐
A)N’-(4-甲基苯基)乙酰肼
将104.8g 1-(4-甲基苯基)肼盐酸盐悬于525ml乙酸异丙酯中，加入104.8g碳酸钾在300ml水中的溶液，再搅拌混合物直至固体消失。保持温度在20℃以下，加入77.4g乙酐，再在20℃搅拌混合物。观察到形成沉淀，当混合物加热至约55-60℃时，该沉淀物消失。有机相用200ml水洗两次，然后在0-5℃冷却过夜。形成的产物经过滤回收，用100mlMTBE洗两次。
NMR CDCl3(300MHz)：2.02ppm：s：3H；2.29ppm：s：3H；6.14ppm：d：1H；6.73ppm：d：2H；7.03ppm：d：2H；7.72ppm：s：1H。
B)N，N’-二甲基-N’-(4-甲基苯基)乙酰肼
取上一步骤的肼60g和四丁基溴化铵11.8g，悬于240ml甲苯中，先后加入292g 50％NaOH水溶液、155.6g碘甲烷。然后加入83g氢氧化钠颗粒，再将反应混合物在80℃加热6小时。使混合物冷却至30-35℃，再加入500ml水。有机相用100ml水洗三次，再经减压共沸蒸馏干燥。
NMR CDCl3(300MHz)：2.15ppm：s：3H；2.31ppm：s：3H；2.95ppm：s：3H；3.10ppm：s：3H；6.63ppm：d：2H；7.13ppm：d：2H。
C)N，1，5-三甲基-1H-吲哚-2-胺盐酸盐
将上一步骤得到的产物溶解在甲苯中，加入61.5g三氯氧磷，混合物在80℃加热2小时。80℃下加入100ml乙酸乙酯，再使混合物冷却至室温。滤出沉淀物，用50ml乙酸乙酯洗两次，熔点＝222℃。
NMR d6-DMSO(200MHz)：2.36ppm：s：3H；3.11ppm：s：3H；3.49ppm：s：3H；4.29ppm：s：1H；7.25-7.35ppm：未解析峰：3H；10.07ppm：未解析峰：1H。
制备1.2
N，5-二甲基-1H-吲哚-2-胺二盐酸盐
A)N’-(4-甲基苯基)乙酰肼
以下描述另一种制备该化合物的方法
将5g 1-(4-甲基苯基)肼盐酸盐溶解在水中，然后加入三乙胺直至盐已被中和。用AcOEt进行萃取，萃取液蒸至干燥。将形成的沉淀物溶解在30ml醚中，再滴入4.6ml乙酐在30ml醚中的溶液。混合物在0℃搅拌15分钟，再滤出形成的沉淀物，得到3g预期化合物。
NMR CDCl3(300MHz)：2.02ppm：s：3H；2.29ppm：s：3H；6.14ppm：d：1H；6.73ppm：d：2H；7.03ppm：d：2H；7.72ppm：s：1H。
B)N-甲基-N’-(4-甲基苯基)乙酰肼
将0.8g 60％NaH悬于30ml DMF中。0℃滴入3.2g上一步骤得到的肼在20ml DMF中的溶液。当气体逸出停止，加入1.8ml碘甲烷，混合物室温搅拌1小时。将该混合物倒入氯化铵饱和溶液中，再用AcOEt萃取。用氯化钠饱和溶液洗多次，蒸干。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为AcOEt/庚烷混合物，其比例先是(25/75；v/v)再(50/50；v/v)，得到1.0g预期化合物，为白色粉末。
NMR CDCl3(200MHz)：2.21ppm：s：3H；2.32ppm：s：3H；3.15ppm：s：3H；5.88ppm：s：1H；6.64ppm：d：2H；7.12ppm：d：2H。
C)N，5-二甲基-1H-吲哚-2-胺二盐酸盐
取上一步骤得到的化合物1.0g，溶解在20ml POCl3中，混合物在100℃加热2小时。使反应混合物冷却，再加入醚。滤出形成的沉淀物，用醚洗涤，得到1.3g预期化合物。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.31ppm：s：3H；3.05ppm：s：3H；4.14ppm：s：2H；7.07-7.23ppm：未解析峰：3H；10.51ppm：s：1H；12.37ppm：d：1H。
制备1.3
N，1-二甲基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-胺盐酸盐
A)N’-(4-甲氧基苯基)乙酰肼
将10g 4-甲氧基苯基肼盐酸盐溶解在水中，加入三乙胺直至盐已被中和。用AcOEt进行萃取，萃取液蒸至干燥，得到8g由4-甲氧基苯基-肼组成的沉淀物。将该化合物溶解在30ml醚中，再滴入13ml乙酐在30ml醚中的溶液。混合物在0℃搅拌15分钟，然后滤出形成的白色沉淀物，得到7.4g预期化合物。
NMR CDCl3(200MHz)：2.06ppm：s：3H；3.75ppm：s：3H；5.65 and6.03ppm：2s：2H；6.6-6.9ppm：未解析峰：4H。
B)N，N’-二甲基-N’-(4-甲氧基苯基)乙酰肼
将4.3g 60％NaH悬于30ml DMA中。滴入7.4g上一步骤得的化合物在20ml DMA中的溶液。当气体逸出停止，加入10.0ml碘甲烷。混合物在室温下搅拌1小时。将它倒入氯化铵饱和溶液中，再用AcOEt萃取。有机相用NaCl饱和溶液洗多次，再蒸干。所得的残留物在石油醚中研磨，得到8.0g预期化合物，为一种油。
NMR CDCl3(200MHz)：2.19ppm：s：3H；2.93ppm：s：3H；3.08ppm：s：3H；3.80ppm：s：3H；6.68ppm：d：2H；6.89ppm：d：2H。
C)N，1-二甲基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-胺盐酸盐
取上一步骤得到的化合物8.0g，溶解在30ml POCl3中，混合物在80℃加热2小时。使反应混合物冷却，再加入醚。滤出形成的褐色沉淀物，用醚洗涤，得到5.3g预期化合物，熔点＝222℃。
NMR d6-DMSO(300MHz)：3.06ppm：s：3H；3.48ppm：s：3H；3.76ppm：s：3H；4.26ppm：s：2H；6.96-7.00ppm：dd：1H；7.14ppm：d：1H；7.24ppm：d：1H；10.08ppm：s：1H。
制备1.4
N，1-二甲基-5-氯-1H-吲哚-2-胺盐酸盐
A)N’-(4-氯苯基)乙酰肼
将12.5g 4-氯苯基肼盐酸盐溶解在100ml水中，然后加入三乙胺直至盐已被中和。用AcOEt进行萃取，萃取液蒸至干燥。将碱溶解在100ml醚中，使溶液冷却至0℃，滴入15ml乙酐。混合物在0℃搅拌15分钟。滤出形成的白色沉淀物，用醚洗涤，得到12.8g预期化合物，为白色粉末。
NMR CDCl3(200MHz)：2.09ppm：s：3H；6.68-6.86ppm：未解析峰：2H；7.12-7.30ppm：未解析峰：2H。
B)N，N’-二甲基-N’-(4-氯苯基)乙酰肼
将7.2g 60％NaH悬于30ml DMA中。滴入12.8g上一步骤得的肼在50ml DMA中的溶液。混合物室温搅拌至气体逸出停止，滴入17ml碘甲烷，混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物倒入氯化铵饱和溶液中，再用AcOEt萃取。有机相用NaCl饱和溶液洗涤。所得的残留物在石油醚中研磨，得到10g预期化合物，为晶体状。
NMR CDCl3(200MHz)：2.10ppm：s：3H；2.95ppm：s：3H；3.10ppm：s：3H；6.62ppm：d：2H；7.24ppm：d：2H。
C)N，1-二甲基-5-氯-1H-吲哚-2-胺盐酸盐
取上一步骤得到的化合物10g，溶解在50ml POCl3中。混合物回流加热2小时。使反应混合物冷却，再加入醚。滤出形成的产物，用醚洗多次，得到9.6g预期化合物，为粉末。
NMR d6-DMSO(300MHz)：3.08ppm：s：3H；3.52ppm：s：3H；4.31ppm：s：2H；7.34ppm：d：1H；7.48ppm：d：1H；7.60ppm：s：1H；10.61ppm：s：1H。
制备1.5
1-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
A)4-(2-乙酰基肼基)苯甲酸甲酯
将5.5g 4-肼基苯甲酸甲酯溶解在含有2.4g乙酸钠的38.2ml AcOH中，混合物在80℃加热18小时。滤出无机材料，蒸发滤液，残留物收集在最小量二乙醚中。过滤混合物，得到7.97g预期化合物。
B)4-(2-乙酰基-1，2-二甲基肼基)苯甲酸甲酯
将2.95g 95％NaH悬于90ml DMF中，滴入8.135g上一步骤得到的化合物在最小量DMF中的溶液，数分钟后，滴入9.75ml碘甲烷。混合物室温搅拌1小时。将该混合物倒入氯化铵饱和溶液中，再用AcOEt萃取。有机相用NaCl溶液洗涤，干燥，蒸发，得到5.4g预期化合物。
C)1-甲基-2-(甲基氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将上一步骤得到的产物5.4g与62ml三氯氧磷混合，混合物在80℃加热2.5小时，蒸发，残留物收集在AcOEt中。滤出形成的固体，用AcOEt洗涤，干燥，得到4g预期化合物。
NMR MeOD(250MHz)：3.2ppm：s：3H；3.6ppm：s：3H；3.9ppm：s：3H；7.3-7.4ppm：未解析峰：2H；8.1-8.2ppm：未解析峰：2H。
下表1列出的通式(II)化合物是参照上述方法制备的：
                    表1
  制备   R1   R4，R5   特性熔点(℃)或NMR
  1.6   Me   H   249℃
  1.7   Me   7-OMe   284℃
  1.8   Me   4-OMe   103℃
  1.9   Me   6-OH   103℃
  1.10   Me   6-Me
  1.11   Me   4，6-diMe   134℃
  1.12   Me   5-OMe   222℃
  1.13   Me   5-Cl   NMR
  1.14   Me   6-OMe   103℃
  1.15   Me   5-CN   245℃
  1.16   Me   5-苯基
NMR 1.13 d6-DMSO(300MHz)：3.08ppm：d：3H；3.52ppm：s：3H；7.34ppm：d：1H；7.48ppm：d：1H；7.60ppm：s：1H；10.61ppm：s：1H。
制备1.17
2-(甲基亚氨基)二氢吲哚-5-羧酸乙酯盐酸盐
A)4-肼基苯甲酸乙酯
将5.0g 4-苯基肼酸溶解在70ml乙醇和3ml浓硫酸中。混合物回流加热5小时，蒸发乙醇，然后将残留物收集在碳酸钾饱和溶液中，用AcOEt进行萃取。得到5.9g预期化合物，为粉末。
NMR CDCl3(300MHz)：1.38ppm：t：3H；3.65ppm：s：2H；4.34ppm：q：2H；5.57ppm：s：1H；6.80ppm：d：2H；7.93ppm：d：2H。
B)4-(N’-乙酰基肼基)苯甲酸乙酯
将5.9g上一步骤得到的化合物溶解在50ml乙酸中，加入3.0g乙酸钠。混合物在80℃加热16小时。蒸发乙酸，残留物收集在水中，再用二氯甲烷萃取。有机相用MgSO4干燥，然后蒸干。得到4.2g粉末。
NMR CDCl3(300MHz)：1.36ppm：t：3H；2.04ppm：s：3H；4.32ppm：q：2H；6.63ppm：s：1H；6.73ppm：d(J＝8.8)：2H；7.88ppm：d：2H；8.00ppm：s：1H。
C)4-(N’-乙酰基-N’-甲基肼基)苯甲酸乙酯
将0.72g 60％氢化钠悬于20ml DMF中。混合物冷却至0℃，然后加入4.0g上一步骤得到的化合物在20ml DMA中的溶液。将混合物在0℃搅拌15分钟，再加入1.7ml碘甲烷，该混合物在0℃搅拌30分钟。把它倒入饱和NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，再用硅胶吸附。通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为AcOEt/石油醚(v/v；50/50)混合物，得到1.8g油。
NMR CDCl3(300MHz)：1.38ppm：t：3H；2.15ppm：s：3H；3.17ppm：s：3H；4.35ppm：q(J＝7.1)：2H；6.10ppm：s；1H；6.71ppm：d(J＝8.8)：2H；7.99ppm：d：2H。
D)2-(甲基亚氨基)二氢吲哚-5-羰酸乙酯盐酸盐
取上一步骤得到的化合物1.5g，溶解在10ml POCl3中。混合物在80℃加热2小时。冷却反应混合物，加入醚，研磨形成的沉淀物，并滤出。以醚洗涤，得到1.4g粉末。
NMR CDCl3(300MHz)：1.31ppm：t(J＝7.1)：3H；3.07ppm：d(J＝4.7)：3H；4.25ppm：s：2H；4.31ppm：q：2H；7.58ppm：d(J＝8.8)：1H；7.99ppm：未解析峰：2H；10.97ppm：s：1H；12.81ppm：s：1H。
制备1.18
5-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-胺盐酸盐
A)N’-(4-溴苯基)甲酰肼
将10.0g 4-溴苯基肼盐酸盐溶解在30ml水中。加入6.2g K2CO3和36ml甲酸甲酯，形成的混合物回流加热1小时，再置于室温12小时。滤出形成的沉淀物，用异丙醇/石油醚(v/v；50/50)混合物洗涤。得到10.5g预期产物。
NMR CDCl3(300MHz)：6.73-6.77ppm：未解析峰：2H；7.34-7.41ppm：未解析峰：2H；8.33ppm：未解析峰：1H。
B)N’-(4-溴苯基)-N-甲基乙酰肼
将80ml LAH在THF中的溶液回流加热。加入上一步骤得到的化合物10.5g在60ml THF中的悬液。得到的混合物回流加热15小时。使反应混合物冷却，再依次滴入2.3ml水、9.0ml 1N NaOH和10ml水。以Celite滤出盐，用乙酸乙酯冲洗，再蒸干。残留物收集在80ml乙酸乙酯中，然后加入17g K2CO3在80ml水中的溶液，再加入4.0ml乙酐。混合物室温搅拌1小时。分离两相，有机相用MgSO4干燥，蒸干。加入石油醚，滤出形成的晶体，得到9.0g预期产物。
NMR CDCl3(300MHz)：2.15ppm：s：3H；3.13ppm：s：3H；6.57-6.62ppm：未解析峰：2H；7.32-7.40ppm：未解析峰：2H。
C)5-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-胺盐酸盐
取上一步骤得到的肼9.0g，溶解在50ml POCl3中，混合物在80℃加热2小时。使反应混合物冷却，加入醚。滤出形成的沉淀物，用醚洗涤，得到8.2g粉末。
NMR CDCl3(300MHz)：4.31ppm：s：3H；7.14-7.87ppm：未解析峰：4H；10.70ppm：未解析峰：1H；12.62ppm：s：1H。
制备1.19
8-甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1，2-a]-吲哚
A)1-(4-甲基苯基)吡唑烷-3-酮
将10g对甲苯基肼盐酸盐溶解在100ml无水二氯甲烷中。溶液冷却至0℃，依次加入19ml DBU和6.5mg 3-溴丙酰氯。混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，经硅胶色谱法纯化，洗脱液为AcOEt/石油醚(v/v；50/50)混合物。得到1.3g晶体。
NMR CDCl3(300MHz)：2.35ppm：s：3H；2.54ppm：t(J＝7.9)：2H；3.89ppm：q(J＝7.9)：2H；6.93-7.16ppm：未解析峰：4H；8.22ppm：s：1H。
B)1-乙酰基-2-(4-甲基苯基)吡唑烷
取1.3g上一步骤得到的化合物，溶解在20ml无水THF中，把配成的溶液加入LAH在THF的1M溶液中。混合物回流加热18小时，冷却至室温，再加入2ml水和7ml 1N氢氧化钠溶液，通过Celite滤出盐。蒸发滤液，残留物收集在20ml AcOEt中。加入2.6g K2CO3和5ml水，再加入0.6m1乙酐。使混合物在室温搅拌1小时。分离两相，有机相用MgSO4干燥，蒸干。得到1.4g油。
NMR CDCl3(300MHz)：1.93-2.05ppm：未解析峰：2H；2.07ppm：s：3H；2.30ppm：s：3H；3.50ppm：未解析峰：4H；6.83-7.11ppm：未解析峰：4H。
C)8-甲基-1，2，3，4-四氢嘧啶并[1，2-a]吲哚
取上一步骤得到的化合物1.4g，溶解在10ml POCl3中。混合物在80℃加热1.5小时。使反应混合物冷却，加入醚。滤出形成的沉淀物，用醚洗涤，得到1.4g预期化合物，为粉末。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.06-2.14ppm：未解析峰：2H；2.33ppm：s：3H；3.50ppm：未解析峰：2H；3.84-3.88ppm：未解析峰：2H；4.15ppm：s：2H；7.15-7.29ppm：未解析峰：3H；10.84ppm：s：1H。
通式(III)和(IV)所示的中間體的製備
製備2.1
2-(3，5-二氟苯基)-3-二甲基氨基-2-丙烯酸甲酯(IV)
A)(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯
在0℃制备25ml乙酰氯在250ml甲醇中的溶液，再于室温下将25.5g 3，5-二氟苯基乙酸溶解在此溶液中，室温搅拌溶液。通过薄层色谱法监测反应。待起始材料消失后，减压蒸发溶液，残留物溶解在250ml MTBE中。有机相用100ml水洗三次，MgSO4干燥，减压蒸干。得到26.9g预期化合物。
B)2-(3，5-二氟苯基)-3-二甲基-氨基-2-丙烯酸甲酯
取26.9g上一步骤得到的化合物，溶解在61ml二甲氧基-N，N-二甲基甲胺中。混合物在135-140℃加热，蒸馏去掉形成的甲醇(12g)。减压蒸发溶剂，残留物收集在250ml MTBE中。有机相用50ml水洗三次，MgSO4干燥，蒸干。残留物在甲基环己烷中重结晶。滤出形成的产物，用25ml甲基环己烷洗两次，得到28g预期产物，M.p.＝97℃。
制备2.2
2-(3，5-二氟苯基)-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(III)
A)3，5-二氟苯基乙酸乙酯
将5g 3，5-二氟苯基乙酸溶解在50ml乙醇和3ml浓硫酸中，混合物回流加热2小时。将混合物蒸干，以饱和K2CO3溶液中和，乙酸乙酯萃取，蒸发有机相，得到5.0g预期化合物，为无色液体。
NMR CDCl3(200MHz)：1.27ppm：t：3H；3.59ppm：s：2H；4.18ppm：q：2H；6.68-6.85ppm：未解析峰：3H。
B)2-(3，5-二氟苯基)-3-羟基-2-丙烯酸乙酯
将5.0g 3，5-二氟苯基乙酸乙酯溶解在50ml甲酸乙酯中。分批加入2.0g 60％氢化钠。把混合物倒入1N HCl溶液中，用乙酸乙酯萃取。残留物在石油醚中研磨，滤出剩余的白色沉淀物，再蒸发滤液，得到3.3g预期化合物，为液体。
NMR CDCl3(200MHz)：1.33ppm：t：3H；4.34ppm：q：2H；6.69-7.38ppm：未解析峰：4H；12.16ppm：未解析峰：1H。
制备2.3
2-(3，5-二甲基苯基)-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(III)
将10ml 2-(3，5-二甲基苯基)乙酸乙酯溶解在80ml甲酸乙酯中。分批加入5g 50％氢化钠，混合物室温搅拌12小时。把该混合物倒入1N HCl盐酸溶液中，用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相，得到预期化合物，用在下一步骤中。
制备2.4
2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(III)
将8.9ml对甲氧基苯基乙酸乙酯溶解在80ml甲酸乙酯中。分批加入4.6g 50％氢化钠，混合物室温搅拌12小时。把该混合物倒入1N HCl溶液中，用乙酸乙酯萃取。经硅胶色谱法纯化，洗脱液为AcOEt/庚烷(05/95；v/v)混合物，得到4.0g预期化合物，为液体。
NMR CDCl3(200MHz)：1.30ppm：t：3H；3.83ppm：s：3H；4.29ppm：q：2H；6.89-7.21ppm：未解析峰：5H。
制备2.5
2-[4-(苄氧基)苯基]-3-二甲基-氨基-丙烯酸甲酯(IV)
向5g 2-[4-(苄氧基)苯基]乙酸甲酯在5.2ml二甲氧基-N，N-二甲基甲胺中的溶液加入200μl四甲基乙二胺，混合物在130℃搅拌3小时。冷至室温后，加入乙酸乙酯和60ml氯化铵，搅拌混合物5分钟，分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次。减压蒸发溶剂后，用活性炭处理，用戊烷清洗固体后，得到4.16g预期化合物。
NMR CDCl3(200MHz)：2.66ppm：s：3H；3.62ppm：s：3H；5.45ppm：s：2H；6.91ppm：d：2H；7.14ppm：d：2H；7.55ppm：未解析峰：5H；7.57ppm：s：1H。
制备2.6
2-(3-溴苯基)-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(III)
A)3-溴苯基乙酸乙酯
将5g 3-溴苯基乙酸溶解在80ml乙醇中，加入3ml浓硫酸，混合物回流加热2小时。蒸发乙醇，以饱和K2CO3溶液中和，乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥。得到5.2g预期化合物，为液体。
NMR CDCl3(300MHz)：1.18ppm：t：3H；3.50ppm：s：2H；4.08ppm：q：2H；7.09-7.37ppm：未解析峰：4H。
B)2-(3-溴苯基)-3-羟基-2-丙烯酸乙酯(III)
将5.2g上一步骤得到的化合物溶解在70ml甲酸乙酯中，分批加入1.7g 60％氢化钠。混合物室温搅拌5小时。把该混合物倒入100ml 1N HCl溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥，蒸干。得到5.8g预期化合物，为一种油。
NMR CDCl3(300MHz)：1.9ppm：t：3H；4.20ppm：q：2H；7.11-7.42ppm：未解析峰：5H；12.06ppm：d：1H。
按照上述的制备方法，得到通式(III)所示的中间体，列于下表中：
                                表2
Figure C20038010722800291
  制备   R3   特性分析NMR
  2.7   2，4-二氯-苯基   CDCl3(300MHz)：1.25ppm：t：3H；4.25ppm：q：2H；7.13-7.44ppm：未解析峰：4H；12.03ppm：未解析峰：1H。
  2.8   3，4-二氯-苯基   CDCl3(300MHz)：1.29ppm：t：3H；4.31ppm：q：2H；7.08-7.42ppm：未解析峰：4H；12.16ppm：未解析峰：1H。
  2.9   3-CF3-苯基   CDCl3(200MHz)：1.30ppm：t：3H；4.31ppm：q：2H；7.31-7.55ppm：未解析峰：4H；12.19ppm：未解析峰：1H。
  2.10   3，5-CF3-苯基   CDCl3(200MHz)：1.30ppm：t：3H；4.36ppm：q：2H；7.30-7.83ppm：未解析峰：4H；12.32ppm：未解析峰：1H。
  2.11   1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基   CDCl3(200MHz)：1.20ppm：t：3H；4.33ppm：q：2H；6ppm：s；2H；6.7-6.9ppm：未解析峰：3H；7.29ppm：d：1H；12.06ppm：d：1H。
  2.12   2，5-diOMe-苯基   未纯化
  制备   R3   特性分析NMR
  2.13   3，4-diOMe-苯基   CDCl3(200MHz)：1.34ppm：t：3H；3.91 and3.92ppm：2s：6H；4.33ppm：q：2H；6.7-7.0ppm：未解析峰：3H；7.32ppm：d：1H；12.07ppm：d：1H。
  2.14   3，5-二氟-苯基   CDCl3(200MHz)：1.33ppm：t：3H；4.34ppm：q：2H；6.69-7.38ppm：未解析峰：4H；12.16ppm：未觯析峰：1H。
  2.15   2，4-二氟-苯基   CDCl3(200MHz)：1.35ppm：t：3H；4.24-4.35ppm：q：2H；6.82-7.30ppm：未解析峰：4H；12.16ppm：未解析峰：1H。
  2.16   2，3-二氟-苯基   CDCl3(200MHz)：1.30ppm：t：3H；4.30ppm：q：2H；6.96-7.34ppm：未解析峰：4H；12.24ppm：d：1H。
  2.17   3，5-二氯-苯基   CDCl3(200MHz)：1.26ppm：t：3H；4.29ppm：q：2H；7.16-7.49ppm：未解析峰：4H。
  2.18   3-F，5-CF3-苯基   CDCl3(200MHz)：1.32ppm：t：3H；4.31ppm：q：2H；7.21-7.40ppm：未解析峰：4H；12.26ppm：未解析峰：1H。
  2.19   2，4-二氟-苯基   CDCl3(200MHz)：1.35ppm：t：3H；4.24-4.35ppm：q(J＝7.1)：2H；6.82-7.30ppm：未解析峰：4H；12.16ppm：未解析峰：1H.
  2.20   4-SO2Me-苯基   油
  2.21   (4-OMe，3，5-二-tBu)苯基   1.38ppm：t(J＝7.2)：3H；1.56ppm：s：18H；3.83ppm：s：3H；4.41ppm：q(J＝7.2)：2H；7.27-7.44ppm：未解析峰：3H；12.21：d(J＝12.7)：1H。
  2.22   3，4，5-triOMe-苯基   CDCl3(200MHz)：1.36ppm：t(J＝7.1)：3H；
  制备   R3   特性分析NMR
  3.88，3.89 and 3.90ppm：3s：9H；4.35ppm：q(J＝7.1)：2H；6.53ppm：s：2H；7.36ppm：d(J＝12.7)：1H；12.12ppm：d(J＝7.1)：1H。
  2.23   3，5-diOMe-苯基   CDCl3(300MHz)：1.32ppm：t：3H；3.80ppm：s：6H；4.27-4.34ppm：q(J＝7.2)：2H；6.49ppm：未解析峰：3H；7.34ppm：d：1H；12.14ppm：d(J＝12.5)：1H。
  2.24   4-N3-苯基   d6-DMSO(200MHz)：1.1ppm：t：3H；4ppm：q：2H；7ppm：d：2H；7.3ppm：d：2H；7.8ppm：s：1H；11ppm：s：1H。
  2.25   2，4-diOMe-苯基
  2.26   3-N3-苯基   d6-DMSO(200MHz)：1.2ppm：t：3H；4.1ppm：q：2H；7ppm：s：1H；7.05ppm：d：1H；7.2ppm：d：1H；7.35ppm：未解析峰：2H；7.9ppm：s：1H。
  2.27   2-Cl，4-F-苯基   CDCl3(300MHz)：1.16ppm：t(J＝7.2)：3H；4.13ppm：q(J＝7.2)：2H；6.89-7.90ppm：未解析峰：4H；11.90ppm：d(J＝12.7)：1H。
制备2.28
2-(6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基丙烯酸乙酯
A)5-溴甲基-6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯
将2.5g 6-氯胡椒基醇溶解在80ml乙醚中。使溶液冷却至0℃，然后加入1.9ml PBr3。混合物室温搅拌18小时。将它倒入冰中，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，得到3.3g粉末。
NMR CDCl3(300MHz)：4.47ppm：s：2H；5.92ppm：s：2H；6.77ppm：s：1H；6.88ppm：s：1H。
B)(6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
将3.3g上一步骤得到的化合物溶解在70ml乙醇和15ml水中。加入1.8g KCN，混合物回流加热5小时。蒸发乙醇，残留物收集在水中，乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥，蒸干，得到2.4g油。
NMR CDCl3(300MHz)：3.75ppm：s：2H；6.02ppm：s：2H；6.88ppm：s：1H；6.95ppm：s：1H。
C)(6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸乙酯
将2.4g上一步骤得到的化合物溶解在80ml乙醇和4ml浓硫酸中。混合物回流加热48小时。蒸发乙醇，残留物收集在水中，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，蒸干，得到2.9g油，其含有约20％起始材料。
NMR CDCl3(300MHz)：1.26ppm：t(J＝6.9)：3H；3.68ppm：s：2H；4.15-4.23ppm：q(J＝6.9)：2H；5.98ppm：s：2H；6.77ppm：s：1H；6.87ppm：s：1H。
D)2-(6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基丙烯酸乙酯
将2.9g上一步骤得到的化合物溶解在60ml甲酸乙酯中。加入1.0g60％氢化钠，混合物室温搅拌5小时。把该混合物倒入100ml 1N HCl盐酸溶液中，用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相，得到预期化合物，用在下一步骤中。有机相用MgSO4干燥，蒸干，得到3.2g油，它可继续使用。
制备2.29
2-(3-羟基苯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯
A)(3-羟基苯基)乙酸甲酯
将10g 3-羟基苯基乙酸溶解在60ml甲醇和2.5ml硫酸中。配成的溶液回流加热2小时，使它冷却至室温，蒸发甲醇。残留物收集在饱和K2CO3溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸干，得到11.1g油。
NMR d6-DMSO(300MHz)：3.57ppm：s：3H；3.61ppm：s：2H；6.66ppm：未解析峰：3H；7.09ppm.：未解析峰：1H；9.42ppm：s：1H。
B)(3-苄氧基苯基)乙酸乙酯
将3g上一步骤得到的化合物溶解在13ml乙醇中。加入3.75gK2CO3、3.12ml苄基氯和一匙尖nBu4NI。混合物回流加热6小时，使它冷至室温，经过K2CO3过滤，蒸干。残留物收集在乙酸乙酯中，有机相用水洗涤。得到5g油。
NMR d6-DMSO(300MHz)：1.19ppm：t：3H；3.64ppm：s：2H；5.08ppm：s：2H；6.85-6.98ppm：未解析峰：2H；7.22-7.51ppm：未解析峰：7H。
C)2-(3-羟基苯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯
将5g上一步骤得到的化合物溶解在8ml二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)中。配成的溶液在135℃加热24小时，大约每3小时加入1mlDMFDMA。混合物蒸至干燥。得到6g油。
按照制备2.1的方法，得到通式(IV)所示的中间体，列于下表中：
                             表3
Figure C20038010722800331
  制备   R3   特性分析NMR
  3.1   4-NMe2-苯基
  3.2   2，6-二氯-苯基   d6-DMSO(200MHz)：2.8ppm：s：6H；3.5ppm：s：3H；7.3-7.55ppm：未解析峰：3H；7.6ppm：s：1H。
  3.3   3-Br，4-OMe-苯   125℃
  制备   R3   特性分析NMR
  基
  3.4   2，4-二氯-苯基   d6-DMSO(200MHz)：2.6ppm：s：6H；3.4ppm：s：3H；7.1-7.3ppm：未解析峰：2H；7.4-7.5ppm：未解析峰：2H。
  3.5   2-Br，4，5-diOMe-苯基   115℃
  3.6   2-Cl，4，5-diOMe-苯基   d6-DMSO(200MHz)：2.6ppm：s：6H；3.4ppm：s：3H；3.6ppm：s：3H；3.65ppm：s：3H；6.65ppm：s：1H；6.85ppm：s：1H；7.4ppm：s：1H。
  3.7   3-CN，4-OMe-苯基   125℃
  3.8   2，4-diMe-苯基   -
  3.9   3，4-diMe-苯基   -
  3.10   4-OBn-苯基   d6-DMSO/TFA(200MHz)：2.6ppm：s：6H；3.4ppm：s：3H；5ppm：s：2H；6.8-7ppm：未解析峰：4H；7.1-7.25ppm：未解析峰：6H。
  3.11   4-(OCH2COOMe)--苯基   d6-DMSO(300MHz)：2.64ppm：s：6H；3.50ppm：s：3H；3.70ppm：s：3H；4.75ppm：s：2H；6.64-7.48ppm：未解析峰：4H；7.95ppm：s：1H。
  3.12   3，5-diOMe-苯基   CDCl3(300MHz)：2.30ppm：s：6H；2.68ppm：s：6H；3.64ppm：s：3H；6.81-6.86ppm：未解析峰：3H；7.54ppm：s：1H。
制备3.13
2-(4-溴-2-氯苯基)-3-二甲基-氨基丙烯酸乙酯
A)4-溴-1-溴甲基-2-氯苯
将5.0g 2-氯-4-溴甲苯溶解在120ml四氯化碳中，加入4.3g NBS和1.6g AIBN。混合物回流加热15小时，加入水，分离两相，然后用二氯甲烷萃取。通过硅胶色谱法纯化，洗脱液为石油醚。得到3.8g液体。
CDCl3(300MHz)：4.48ppm：s：2H；7.23-7.36ppm：未解析峰：2H；7.51ppm：s：1H。
B)(4-溴-2-氯苯基)乙腈
将3.8g上一步骤得到的化合物溶解在70ml乙醇和15ml水中。加入1.7g KCN，混合物回流加热5小时。蒸发乙醇，残留物收集在水中，乙酸乙酯萃取。得到2.5g油。
CDCl3(300MHz)：3.79ppm：s：2H；7.35-7.49ppm：未解析峰：2H；7.59ppm：s：1H。
C)(4-溴-2-氯苯基)乙酸乙酯
将2.5g上一步骤得到的化合物溶解在80ml乙醇和4ml浓硫酸中。配成的溶液回流加热4天。蒸发乙醇，残留物收集在饱和K2CO3溶液中，有机相用MgSO4干燥，蒸干，得到2.5g液体。
CDCl3(300MHz)：1.28ppm：t(J＝7.1)：3H；3.73ppm：s：2H；4.18ppm：q(J＝7.1)：2H；7.18ppm：未解析峰：1H；7.38ppm：未解析峰：1H；7.56ppm：s：1H。
D)2-(4-溴-2-氯苯基)-3-二甲基-氨基丙烯酸乙酯
将2.8g上一步骤得到的化合物溶解在3.1g Bredereck’s试剂中。溶液在100℃加热15小时，蒸发过量试剂。得到2.9g油。
CDCl3(300MHz)：1.18ppm：t(J＝7.1)：3H；2.72ppm：s：6H；4.09ppm：q(J＝7.1)：2H；7.15ppm：未解析峰：1H；7.35ppm：未解析峰：1H；7.54ppm：未解析峰：1H；7.60ppm：s：1H。
实施例1：化合物6
3-(3，5-二氟苯基)-1，6，9-三甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
取制备2.1得到的化合物25g和制备1.1得到的化合物22.5g与75ml乙酸混合，该混合物在40℃加热24小时，再在60-65℃加热4小时。使反应混合物冷却至室温，再倒入275ml水中。回收形成的沉淀物，用50ml水洗涤，在250ml MiBK中重结晶。常压共沸蒸馏除去残留的水。得到的产物用25ml MiBK洗两次，再在40-45℃减压干燥24小时，在MiBK(20.33g)重结晶后，得到20.33g预期化合物，M.p.＝240℃。
NMR d6-DMSO(200MHz)：2.51ppm：s：3H；4.05ppm：s：6H；6.69-8.08ppm：未解析峰：7H。
实施例2：化合物22
3-(3，5-二氟苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
取制备1.2得到的盐酸盐1.5g，溶解在50ml吡啶中。加入1.9g制备2.2的化合物，混合物在70℃加热20小时。将该混合物蒸干，残留物收集在水中，用二氯甲烷萃取。通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为AcOEt/庚烷(50/50；v/v)混合物，得到300mg预期化合物，为粉末，M.p.＝189℃(分解)。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.51ppm：s：3H；3.70ppm：s：3H；7.04-8.68ppm：未解析峰：7H；11.98ppm：s：1H。
实施例3：化合物16
1，6-二甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
取制备1.2得到的化合物0.8g，溶解在50ml吡啶中。加入0.8g制备2.3的化合物，混合物在80℃加热20小时。将该混合物蒸干，残留物收集在水中，用二氯甲烷萃取。通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为AcOEt/庚烷(50/50；v/v)混合物，在异丙醇重结晶后，得到500mg预期化合物。
NMR d6-DMSO(200MHz)：2.23ppm：s：6H；2.49ppm：s：3H；3.73ppm：s：3H；6.84-8.08ppm：未解析峰：7H；9.98ppm：s：1H。
实施例4：化合物20
6-甲氧基-1，9-二甲基-3-(3，5-二氟苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
取制备1.3得到的化合物2.5g，溶解在70ml吡啶中。加入3.3g制备2.2的化合物，混合物在100℃加热20小时。将该混合物蒸干，残留物收集在水和乙酸乙酯中。滤去剩余沉淀物，在异丙醇重结晶，得到1.35g预期化合物，M.p.＝189℃。
NMR CDCl3(200MHz)：3.91ppm：s：3H；4.04ppm：s：6H；6.68-8.05ppm：未解析峰：7H。
实施例5：化合物1
3-(3，5-二甲基苯基)-1，6，9-三甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
从制备1.1和2.3的化合物制成此化合物，M.p.＝210℃。
NMR CDCl3(200MHz)：2.42ppm：s：6H；2.54ppm：s：3H；4.07ppm：s：6H；7.00-8.08ppm：未解析峰：7H。
实施例6：化合物2
3-(2，4-二氯苯基)-1，6，9-三甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
从制备1.1和2.7的化合物制成此化合物，M.p.＝170℃。
NMR CDCl3(300MHz)：2.51ppm：s：3H；4.09ppm：s：3H；4.11ppm：s：3H；7.15-8.00ppm：未解析峰：7H。
实施例7：化合物21
3-(2，4-二氯苯基)-6-甲氧基-1，9-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
从制备1.3和2.7的化合物制成此化合物，M.p.＝130℃。
NMR CDCl3(300MHz)：3.90ppm：s：3H；4.07ppm：s：3H；4.09ppm：s：3H；6.93-7.98ppm：未解析峰：7H。
实施例8：化合物32
3-(2，4-二氯苯基)-1，5，7，9-四甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
从制备1.11和2.7的化合物制成此化合物，M.p.＝204℃。
NMR CDCl3(300MHz)：2.51ppm：s：3H；2.68ppm：s：3H；4.10ppm：s：6H；6.91ppm：s：1H；7.05ppm：s：1H；7.31ppm：dd：1H；7.44ppm：d：1H；7.52ppm：d：1H；8.11ppm：s：1H。
实施例9：化合物66
3-(4-羟基苯基)-1，6，9-三甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚酮
A)3-(4-甲氧基苯基)-1，6，9-三甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚酮
取制备1.1得到的盐酸盐2.0g，溶解在50ml吡啶中。加入2.1g制备2.4得到的甲酯，混合物在80℃加热20小时。将该混合物蒸干，用二氯甲烷萃取，水洗涤。通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为AcOEt/庚烷/二氯甲烷(50/50/50；v/v/v)混合物，得到0.5g预期化合物，为粉末。
NMR d6-DMSO(200MHz)：2.50ppm：s：3H；3.86ppm：s：3H；4.05ppm：s：6H；6.96-8.04ppm：未解析峰：8H。
B)3-(4-羟基苯基)-1，6，9-三甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚酮
在搅拌和-78℃条件下，把18ml BBr3在DCM中的溶液加入到5.36g上一步骤得到的化合物在60ml DCM中的溶液。使混合物升至室温，再在此温度下搅拌24小时。用DCM和甲醇混合物稀释反应混合物。减压蒸发溶液，粗产物收集在DCM中，用16g硅胶吸附，再经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为不同比例的DCM/甲醇混合物，其洗脱顺序依次为97/3(v/v)、95/5(v/v)和50/50(v/v)。回收固体，重悬于DCM/甲醇混合物中。将得到的悬液冷却，过滤。收集沉淀物，回收到4g预期化合物，它包含4％起始化合物，M.p.＞280℃。
NMR d6-DMSO(200MHz)：2.3ppm：s：3H；3.9ppm：s：3H；4ppm：s：3H；6.6ppm：d：2H；7ppm：d：1H；7.3ppm：d：1H；7.5ppm：d：2H；7.6ppm：s：1H；8.1ppm：s：1H。
实施例10：化合物68
1，6-二甲基-3-(4-羟基苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚酮
A)1，6-二甲基-3-(4-苄氧基苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚酮.
将1g N，5-二甲基-1H-吲哚-2-胺(制备1.2)与1.4g制备2.5的化合物及10ml乙酸混合，该混合物在100℃加热18小时。将该混合物真空蒸干，残留物收集在20ml二氯甲烷和5ml水中。搅拌下用1N NaOH调pH至7，沉降分离两层，有机相用NaCl洗涤，干燥，蒸干。残留物收集在10ml二乙醚中，过滤，然后把有机相洗涤，干燥。
B)1，6-二甲基-3-(4-羟基苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚酮.
将0.800g上一步骤得到的化合物与50ml TFA混合。该混合物在75℃加热1.5小时。将该混合物真空蒸干，残留物收集在15ml二乙醚中，干燥，M.p.＝186℃。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.6ppm：s：3H；3.8ppm：s：3H；6.8ppm：d：2H；7.1ppm：d：1H；7.4ppm：d：1H；7.6ppm：d：2H；7.8ppm：s：1H；8.2ppm：s：1H；11.9ppm：s：1H。
实施例11：化合物52
4-(1，6，9-三甲基-2-氧-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)苄腈
A)3-(3-溴苯基)-1，6，9-三甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
将2.5g制备1.1的化合物溶解在40ml乙酸和60ml吡啶中；加入3.5g制备2.6的化合物，然后在100℃加热15小时。将反应混合物倒入200ml水中，滤出形成的沉淀物。该沉淀物用二氯甲烷收集，NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，蒸干。沉淀物收集在AcOEt/环己烷(20/8；v/v)混合物中，过滤。得到20g预期化合物，M.p.＝215-216℃。
B)4-(1，6，9-三甲基-2-氧-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)苄腈
取上一步骤得到的化合物3g，溶解在50ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，加入1.4g CuCN，该混合物在200℃加热4小时。将该反应混合物倒入100m1二氯甲烷中，滤出形成的沉淀物。滤液用1N HCl溶液洗涤，MgSO4干燥。得到的产物经硅胶色谱法纯化，洗脱液先是AcOEt/二氯甲烷(50/50；v/v)，再是AcOEt/甲醇/NH3(90/10/1；v/v/v)。收集到2.2g预期化合物，为粉末。
NMR CDCl3(300MHz)：2.52ppm：s：3H；4.09ppm：s：3H；4.12ppm：s：3H；7.16ppm：未解析峰：8H。
实施例12：化合物53
3-(4-(氨基甲基)苯基)-1，6，9-三甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
将50mg氢氧化钠溶解在11ml乙醇中，加入上一实施例得到的化合物0.2g，再加入约100mg Raney Ni，该混合物在50psi压力下进行氢化反应24小时。通过Celite滤掉催化剂，用甲醇冲洗，蒸干。残留物收集在1N HCl溶液中，用乙酸乙酯萃取去除杂质。用K2CO3溶液碱化溶液至pH＝9，再乙酸乙酯萃取，得到90mg预期化合物，为粉末。
NMR CDCl3(300MHz)：2.51ppm：s：3H；3.91ppm：s：2H；4.08ppm：s：6H；7.13-8.09ppm：未解析峰：8H。
实施例13：化合物84
(3-(2，4-二氯苯基)-1，6-二甲基-2-氧-1，2-二氢-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)乙酸甲酯
将1g 3-(2，4-二氯苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢[2，3-b]吲哚-2-酮(化合物46)溶解在10ml DMF中，加入0.143g 95％NaH，搅拌30分钟后，加入0.4ml溴乙酸甲酯。室温搅拌1小时后，蒸发反应混合物，残留物收集在二氯甲烷中，先后用NaHCO3、NaCl溶液洗涤。有机相干燥，蒸发，得到0.98g预期产物。
实施例14：化合物85
2-(3-(2，4-二氯苯基)-1，6-二甲基-2-氧-1，2-二氢-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)-N-甲基-乙酰胺
将0.3g上一实施例得到的酯与30ml 33％甲胺在乙醇中的溶液混合。室温搅拌5小时后，蒸发反应混合物，残留物收集在二乙醚中，过滤，干燥，得到0.260g预期化合物。
实施例15：化合物81
3-(3-羟甲基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)3-(1，6-二甲基-2-氧-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]-吲哚-3-基)苯甲醛
450mg 3-(3-氰基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮、10ml乙酸、20ml吡啶、2.6g次磷酸钠和434mg Raney Ni混合，混合物在60℃加热4小时。该反应混合物过滤，蒸发滤液；残留物收集在50ml AcOEt/二氯甲烷(1/1；v/v)中，有机相用水冲洗，干燥，蒸发，得到预期化合物，M.p.＝280℃。
B)3-(3-羟甲基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
将280mg步骤A得到的化合物置于10ml二氯甲烷和最小量乙酸中，溶解该化合物，加入375mg NaBH(OAc)3，让混合物室温搅拌18小时。蒸发反应混合物，残留物收集在AcOEt中，过滤，得到200mg预期化合物。
实施例16：化合物80
1，6-二甲基-3-(3-((甲基氨基)甲基)-苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
将280mg上一实施例步骤A得到的化合物置于10ml二氯甲烷和最小量乙酸中，溶解该化合物，加入375mg NaBH(OAc)3和0.064ml甲胺。室温搅拌18小时后，用10ml水萃取三次，水相再用乙酸乙酯萃取。蒸发后，得到15mg预期化合物。
实施例17：化合物83
3-(1，6-二甲基-2-氧-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)苯甲醛肟
将210mg实施例15步骤A得到的化合物溶解在5ml甲醇中，向其中加入46mg羟胺盐酸盐在最小量水中的溶液，混合物室温搅拌2小时。再将该混合物蒸干，残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为AcOEt/二氯甲烷(2/8；v/v)。得到74mg预期化合物。
实施例18：化合物110
1，6-二甲基-3-(3-甲氧基羰基苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)3-(3-溴苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
根据常规方法，使N，1，5-三甲基-1H-吲哚-2-胺与2-(3-溴苯基)-3-羟基-2-丙烯酸乙酯反应，制备此化合物。
NMR d6-DMSO(200MHz)：2.42ppm：s：3H；3.69ppm：s：3H；7.04ppm：d：1H；7.35ppm：d：1H；7.05-7.08ppm：未解析峰：5H；8.30ppm：s：1H；11.91ppm：s：1H。
B)1，6-二甲基-3-(3-甲氧基羰基苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
取上一步骤得到的化合物500mg和140mg 1，3-双(二苯基膦基)丙烷溶解在20ml无水甲醇中。依次加入1.9ml 99.9％三乙胺、15ml无水DMSO和60mg Pd(OAc)2。向反应混合物鼓泡通入CO，持续20分钟，该混合物再在75℃和CO气氛下加热过夜。混合物冷至室温，将它倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸干。残留物用硅胶柱纯化，洗脱液为AcOEt/石油醚(v/v；75/25)混合物。得到的沉淀物在AcOEt/石油醚混合物中研磨，得到260mg粉末。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.43ppm：s：3H；3.70ppm：s：3H；3.88ppm：s：3H；7.05ppm：未解析峰：1H；7.35ppm：d(J＝8)：1H；7.54ppm：未解析峰：1H；7.74ppm：未解析峰：1H；7.86ppm：未解析峰：1H；8.02ppm：未解析峰：1H；8.43ppm：未解析峰：1H；11.94ppm：s：1H。
实施例19：化合物111
3-(4-氨基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)3-(4-溴苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
根据常规方法，使N，1，5-三甲基-1H-吲哚-2-胺与2-(4-溴苯基)-3-羟基-2-丙烯酸乙酯反应，制备此化合物。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.35ppm：s：3H；3.61ppm：s：3H；3.97ppm：d：1H；7.03ppm：d：1H；7.45-7.80ppm：未解析峰：5H；8.32ppm：s：1H；11.85ppm：s：1H。
B)3-(4-氨基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
先使10ml THF脱气10分钟，再在氩气气氛下按以下顺序加入下列物质：9.2mg Pd2(dba)3、370mg上一步骤的化合物、9.4mg配体2-二氯己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)二苯基和2.2ml 1M LiN(TMS)2在THF中的溶液。混合物在90℃的密闭试管内搅拌20小时。使该反应混合物冷却，加入10ml 1N HCl溶液，得到的混合物再在室温搅拌10分钟。分离两相，水相用AcOEt溶液洗涤，用饱和K2CO3溶液碱化。滤出形成的沉淀物，得到90mg预期化合物。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.40ppm：s：3H；3.65ppm：s：3H；4.99ppm：s：2H；6.57ppm：未解析峰：2H；6.94ppm：d(J＝8.1)：1H；7.29ppm：d(J＝8.1)：1H；7.43ppm：未解析峰：2H；7.60ppm：s：1H；8.07ppm：s：1H。
实施例20：化合物121
1，6-二甲基-1，9-二氢-3-(苯基氨基-苯基)-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
将13mg Pd2(dba)3、500mg实施例18步骤A得到的化合物、11mg配体2-二氯己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)二苯基、3ml 1M LiN(TMS)2在THF中的溶液、127mg苯胺和10ml无水二恶烷置于氩气下。混合物在65℃的密闭试管内搅拌24小时。使该反应混合物冷却至室温，加入AcOEt。有机相用饱和NaCl溶液洗涤。经过硅胶柱纯化，洗脱液为两种比例的AcOEt/石油醚混合物，先是50/50(v/v)，再是75/25(v/v)。形成的沉淀物在醚中研磨。得到55mg沉淀物，为预期化合物，M.p.＝188-190℃。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.42ppm：s：3H；3.68ppm：s：3H；6.77-8.28ppm：未解析峰：14H；12.00ppm：s：1H。
实施例21：化合物147
3-(2，4-二氰基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
将0.6g 3-(2-氯-4-溴苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮溶解在15ml NMP中。加入0.27g CuCN，混合物回流加热5小时。将该反应混合物倒入二氯甲烷中，用饱和NaCl溶液洗涤。经过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液先是AcOEt/石油醚75/25(v/v)混合物，再是纯AcOEt。回收馏分，用1N HCl溶液冲洗，除去NMP残留物。得到50mg预期化合物，为粉末。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.27ppm：s：3H；3.70ppm：s：3H；7.08ppm：d(J＝8.1)：1H；7.38ppm：d(J＝8.1)：1H；7.67ppm：s：1H；7.85ppm：d(J＝8.2)：1H；8.15ppm：d(J＝8.2)：1H；8.45ppm：未解析峰：2H；12.11ppm：s：1H。
实施例22：化合物143
3-(3-乙酰基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
将400mg化合物60溶解在20ml无水THF中。使反应混合物冷却至0℃，分批加入9.1ml 1.4M CH3Li在THF中的溶液。该混合物升至室温，然后搅拌2小时。把反应混合物倒入1N HCl溶液中，用AcOEt洗涤。水相用5N NaOH碱化，得到的产物用AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸干。残留物经过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液先是AcOEt/石油醚(v/v；80/20)混合物，再是纯AcOEt。得到40mg预期化合物，M.p.＝258-260℃。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.43ppm：s：3H；2.63ppm：s：3H；3.70ppm：s：3H；7.03-8.43ppm：未解析峰：8H；11.92ppm：s：1H。
实施例23：化合物127
1，6-二甲基-3-(3-(吡啶-2-基氨基)苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
将500mg实施例18步骤A得到的化合物、180mg 2-氨基吡啶、315mg NaOtBu、50mg Pd2(dba)3和95mg Xant phos溶解在7ml二恶烷中(密闭试管)。反应混合物脱气30分钟，再在100℃加热过夜。冷却至室温，经过济硅胶柱纯化后，洗脱液为乙酸乙酯，得到380mg粉末，M.p.＝250-252℃。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.42ppm：s：3H；3.70ppm：s：3H；6.71-8.27ppm：未解析峰：12H；9ppm：s：1H；11.88ppm：s：1H。
实施例24：化合物94
(3-(1，6-二甲基-2-氧-2，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)苯氧基)乙腈
将0.1g化合物(实施例9)溶解在10ml DMF中。依次加入90ml K2CO3和0.12ml溴乙腈。混合物在90℃加热48小时。将该反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，用氢氧化钠使混合物碱化，再以AcOEt萃取。经过硅胶柱纯化后，洗脱液为AcOEt/石油醚(v/v；75/25)混合物，得到20mg粉末，M.p.＝195-196℃。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.73ppm：s：3H；4.27ppm：s：6H；5.02ppm：s：2H；7.09-8.26ppm：未解析峰：8H。
实施例25：化合物133
1，6-二甲基-3-(3-(吗啉-4-基羰基)苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)3-(1，6-二甲基-2-氧-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)苯甲酸
将200mg化合物(实施例18)溶解在10ml甲醇中。依次加入2ml水和97mg LiOH·H2O。混合物在80℃加热20小时。再冷却至室温，蒸发甲醇，残留物收集在水中，水相用乙酸乙酯洗涤。用5N氢氧化钠使混合物碱化，再以AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸干。形成的沉淀物用石油醚/AcOEt(2％)混合物研磨。滤出沉淀物，干燥，得到40mg粉末。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.42ppm：s：3H；3.70ppm：s：3H；7.04-8.42ppm：未解析峰：8H；11.93ppm：s：1H；12.87ppm：未解析峰：1H。
B)1，6-二甲基-3-(3-(吗啉-4-基羰基)苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
将一步骤得到的化合物200mg溶解在20ml二氯甲烷中。加入0.06ml吗啉、340mg BOP和10ml DMF。反应混合物室温搅拌约2小时。把该反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，用AcOEt萃取。用酸/碱洗涤，得到的沉淀物再用iPrOH/石油醚(v/v；50/50)混合物冲洗，得到90mg粉末，M.p.＝296-298℃。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.42ppm：s：3H；3.38-3.62ppm：s：8H；3.69ppm：s：3H；7.03-8.42ppm：未解析峰：8H；11.92ppm：s：1H。
实施例26：化合物123
6-氰基-3-(3，5-二甲基苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)6-溴-3-(3，5-二甲基苯基)-1-甲基-1，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
按照常规方法制备此化合物。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.31ppm：s：6H；3.69ppm：s：3H；6.91ppm：s：1H；7.28-7.44ppm：未解析峰：4H；8.15ppm：d：1H；8.38ppm：s：1H；12.30ppm：s：1H。
B)6-氰基-3-(3，5-二甲基苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
将一步骤得到的化合物2.0g溶解在50ml N-甲基吡咯烷酮中。加入0.9g CuCN，混合物在200℃加热24小时。把该反应混合物倒入二氯甲烷中，用1N HCl溶液洗涤。产物用硅胶吸附，经柱色谱法纯化，洗脱液先是AcOEt/石油醚(v/v；50/50)混合物，然后是纯AcOEt，最后是AcOEt/甲醇2％。得到1.2g粉末。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.31ppm：s：6H；3.70ppm：s：3H；6.93ppm：s：1H；7.33pppm：s：2H；7.58ppm：未解析峰：2H；8.42ppm：未解析峰：2H；12.55ppm：s：1H。
实施例27：化合物96
(3-(2，4-二氯苯基)-1，6-二甲基-2-氧-1，2-二氢-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)乙腈
将600mg化合物46溶解在10ml DMF中。加入42mg 95％NaH。混合物室温搅拌30分钟，再加入230mg溴乙腈。新的混合物再室温搅拌18小时。浓缩一半，加入水产生沉淀。得到200mg预期产物，M.p.＝270℃。
实施例28：化合物92
9-(3-氨基丙基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，6-二甲基-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]-吲哚-2-酮盐酸盐
A)2-(3-(3-(2，4-二氯苯基)-1，6-二甲基-2-氧-1，2-二氢-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将0.5g化合物46溶解在5ml DMF中，加入107mg 95％NaH，混合物室温搅拌10分钟。然后加入1.25g 2-(3-溴-丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，新的混合物再室温搅拌18小时。蒸发混合物，残留物收集在二氯甲烷中，有机相先用NaCl再用水洗涤。经过硅胶色谱法纯化，洗脱液为CHCl3/甲醇(v/v；98/2)。得到160mg预期产物，M.p.＝249℃。
B)9-(3-氨基丙基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，6-二甲基-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]-吲哚-2-酮盐酸盐
取180mg上一步骤得到的化合物、3.2ml THF、5ml乙醇和33μl肼水合物混合。该混合物回流加热18小时，过滤，蒸发HCl相，干燥。得到16mg预期产物，M.p.＝198℃。
实施例29：化合物91
3-(2，4-二氯苯基)-9-(2-羟基乙基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
A)3-(2，4-二氯苯基)-1，6-二甲基-9-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
将695mg化合物46溶解在7ml DMF中，加入99mg 95％NaH。该混合物室温搅拌15分钟，加入813mg 2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，再室温搅拌18小时。把它蒸干，残留物收集在二氯甲烷中，有机相先用NaCl再用水洗涤，干燥，蒸发。经色谱法纯化残留物，洗脱液为CHCl3/甲醇(v/v；98/2)。得到390mg预期产物，M.p.＝161℃。
B)3-(2，4-二氯苯基)-9-(2-羟基乙基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
取295mg上一步骤得到的化合物、1.21mg对甲苯磺酸和10ml 95％乙醇混合。该混合物回流加热8小时，蒸干。固体先用NaHCO3再用水洗涤，干燥。得到198mg预期产物，M.p.＝240℃。
实施例30：化合物102
3-(2，4-二甲基苯基)-1，6，9-三甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
将400mg 3-(2，4-二甲基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮(化合物101)溶解在10ml DMF中。加入31mg 95％NaH，混合物室温搅拌30分钟。加入380μl碘甲烷，混合物再室温搅拌18小时。将它蒸干，残留物收集在二氯甲烷中，有机相先用NaCl再用水洗涤，干燥，蒸发。残留物收集在二乙醚中，过滤，干燥。得到300mg预期产物，M.p.＝150℃。
实施例31：化合物57
3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮
把10ml无水DMF和0.6ml无水甲醇混合，向其中加入0.5g 60％NaH。待气体逸出停止后，加入0.43g化合物59，混合物在80℃加热24小时。将该反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，形成的沉淀物被滤出，用异丙醇/石油醚(v/v；50/50)混合物洗涤。得到0.35g预期化合物。
NMR d6-DMSO(300MHz)：2.46ppm：s：3H；3.72ppm：s：3H；3.87ppm：s：3H；6.98-7.15ppm：未解析峰：3H；7.3-7.6ppm：未解析峰：2H；7.68ppm：s：1H；8.15ppm：s：1H；11.95ppm：s：1H。
下表给出本发明一部分化合物的化学结构和物理性质。此表中Me代表甲基，Et代表乙基，tBu代表叔丁基，Bn代表苄基。
                                            表4
Figure C20038010722800501
  化合物   R1   R2   R3   R4，R5   特性分析M.p.(℃)或NMR
  1   Me   Me   3，5-diMe-苯基   6-Me   210℃
  2   Me   Me   2，4-二氯-苯基   6-Me   170℃
  3   Me   Me   3，4-二氯-苯基   6-Me   230℃
  4   Me   Me   3-CF3-苯基   6-Me   186℃
  5   Me   Me   3，5-diCF3-苯基   6-Me   248℃
  6   Me   Me   3，5-二氟-苯基   6-Me   240℃
  7   Me   Me   3，4，5-triOMe-苯基   6-OMe   224℃(dec.)
  8   Me   Me   1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基   6-OMe   197℃
  9   Me   Me   2，5-diOMe-苯基   6-Me   225℃
  化合物   R1   R2   R3   R4，R5   特性分析M.p.(℃)或NMR
  10   Me   Me   3，5-diMe-苯基   6-Cl   200℃
  11   Me   Me   1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基   7-OMe   220℃(dec.)
  12   Me   Me   3，4-diOMe-苯基   7-OMe   190℃
  13   Me   Me   3，4，5-triOMe-苯基   8-OMe   219℃
  14   Me   Me   3，4-diOMe-苯基   6-Me   190℃
  15   Me   Me   3，5-diOMe-苯基   6-Me   205℃
  16   H   Me   3，5-diMe-苯基   6-Me   NMR
  17   Me   Me   3，5-diOMe-苯基   6-Cl   229
  18   Me   Me   3，5-二氟-苯基   H   232℃
  19   Me   Me   2，4-二氟-苯基   6-Me   167℃
  20   Me   Me   3，5-二氟-苯基   6-OMe   189℃
  21   Me   Me   2，4-二氯-苯基   6-OMe   130℃
  22   H   Me   3，5-二氟-苯基   6-Me   189℃(dec.)
  23   Me   Me   3，5-diMe-苯基   6-OMe   194℃
  24   Me   Me   3-F，5-CF3-苯基   6-Me   190℃
  25   Me   Me   3，5-二氟-苯基   5-OMe   238℃
Figure C20038010722800521
Figure C20038010722800531
  化合物   R1   R2   R3   R4，R5   特性分析M.p.(℃)或NMR
  52   Me   Me   3-CN-苯基   6-Me   241-242℃
  53   Me   Me   4-(CH2NH2)-苯基   6-Me   213-214℃
  54   H   Me   4-SO2Me-苯基   6-Me   278℃
  55   H   Me   3，4，5-triOMe-苯基   6-Me   NMR
  56   H   Me   4-(CH2NH2)-苯基   6-Me   258℃
  57   H   Me   2-Cl，4-OMe-苯基   6-Me   NMR
  58   H   Me   4-CN-苯基   6-Me   NMR
  59   H   Me   2-Cl，4-F-苯基   6-Me   NMR
  60   H   Me   3-CN-苯基   6-Me   295℃
  61   H   Me   3-(CH2NH2)-苯基   6-Me   NMR
  62   H   Me   4-COOMe-苯基   6-Me   NMR
  63   H   Me   2-Cl，4-OH-苯基   6-Me   NMR
  64   H   Me   3-NH2-苯基   6-Me   NMR
  65   H   Me   4-COOH-苯基   6-Me   NMR
  66   Me   Me   4-OH-苯基   6-Me   280℃
  67   Me   Me   4-NMe2-苯基   6-Me   118℃
Figure C20038010722800551
Figure C20038010722800561
Figure C20038010722800581
Figure C20038010722800591
Figure C20038010722800601
Figure C20038010722800611
Figure C20038010722800621
化合物16：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.3ppm：s：6H；2.4ppm：s：3H；3.67ppm：s：3H；6.9ppm：s：1H；7ppm：d：1H；7.3ppm：未解析峰：3H；7.7ppm：s：1H；8.26ppm：s：1H；11.9ppm：s：1H。
化合物29：NMR CDCl3(300MHz)：3.93ppm：s：3H；4.09ppm：s：6H；6.89ppm：d：1H；6.92ppm：dd：1H；7.3ppm：dd：1H；7.38ppm：d：1H；7.51ppm：d：1H；7.62ppm：d：1H；7.94ppm：s：1H。
化合物31：NMR d6-DMSO(300MHz)：4ppm：s：3H；4.15ppm：s：3H；7.23ppm：dd：1H；7.42ppm：d：1H；7.47ppm：dd：1H；7.68ppm：d：1H；7.78ppm：d：1H；7.88ppm：d：1H；8.23ppm：s：1H。
化合物36：NMR CDCl3(300MHz)：3.83ppm：s：3H；7.29-7.49ppm：未解析峰：6H；7.76ppm：未解析峰：1H；8.03ppm：s：1H；8.59ppm：s：1H。
化合物37：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.41ppm：s：6H；2.63-2.68ppm：未解析峰：4H；2.89ppm：t(J＝5.8)：2H；3.77-3.82ppm：未解析峰：4H；4.08ppm：未解析峰：6H；4.24ppm：t(J＝5.8)：2H；6.95-8.05ppm：未解析峰：7H。
化合物42：NMR d6-DMSO(200MHz)：2.41ppm：s：3H；3.7-4.5ppm：bs：1H；3.97ppm：s：3H；4.07ppm：s：3H；6.65ppm：d：1H；7-7.3ppm：未解析峰：4H；7.4ppm：d：1H；7.7ppm：s：1H；8.25ppm：s：1H。
化合物46：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.5ppm：s：3H；3.7ppm：s：3H；7.1ppm：d：1H；7.3-7.5ppm：未解析峰：3H；7.7ppm：d：2H；8.1ppm：s：1H；11.9ppm：s：1H。
化合物47：NMR CDCl3(300MHz)：1.45ppm：s：9H；2.5ppm：s：3H；4.1ppm：s：6H；6.7ppm：d：1H；7.2ppm：d：1H；7.3ppm：d：1H；7.5ppm：d：1H；7.6ppm：d：1H；8ppm：s：1H。
化合物50：NMR CDCl3(300MHz)：1.7ppm：未解析峰：2H；2.5ppm：s：3H；4.1ppm：s：6H；7.1ppm：d：1H；7.3ppm：未解析峰：2H；7.4ppm：t：1H；7.6ppm：未解析峰：2H；7.7ppm：s：1H；8.1ppm：s：1H。
化合物55：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.43ppm：s：3H；3.69ppm：s：6H；3.83ppm：s：6H；7.03ppm：d：1H；7.11ppm：s：2H；7.33ppm：d：1H；7.71ppm：s：1H；8.37ppm：s：1H；11.86ppm：s：1H。
化合物58：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.43ppm：s：3H；3.70ppm：s：3H；7.05ppm：d：1H；7.3ppm：d：1H；7.73ppm：s：1H；7.8ppm：d：2H；8.03ppm：d：2H；8.54ppm：s：1H；12ppm：s：1H。
化合物59：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.40ppm：s：3H；3.67ppm：s：3H；7.02-7.06ppm：未解析峰：1H；7.24-7.28ppm：未解析峰：1H；7.34ppm：d：1H；7.42-7.47ppm：未解析峰：2H；7.63ppm：s：1H；8.1ppm：s：1H；11.95ppm：bs：1H。
化合物61：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.40ppm：s：3H；3.25ppm：s：6H；7.02ppm：d：1H；7.23-7.36ppm：未解析峰：3H；7.61-7.68ppm：未解析峰：3H[or 7.05ppm：d(J＝8.1)：1H；7.35ppm：d(J＝8.1)：1H；7.73ppm：s：1H；7.78ppm：未解析峰：4H]；8.3ppm：s：1H。
化合物62：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.43ppm：s：3H；3.70ppm：s：3H；3.88ppm：s：3H；7.05-8.50ppm：未解析峰：8H；11.97ppm：s：1H。
化合物63：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.41ppm：s：3H；3.66ppm：s：3H；6.75-9.80ppm：未解析峰：8H；11.87ppm：s：1H。
化合物64：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.42ppm：s：3H；3.67ppm：s：3H；4.88ppm：未解析峰：2H；6.47-8.16ppm：未解析峰：8H[or 6.49ppm：d(J＝7.5)：1H；6.84ppm：d(J＝7.5)：1H；6.92-7.15ppm：未解析峰：3H；7.34ppm：d(J＝8.1)：1H；7.65ppm：未解析峰；1H；8.18ppm：未解析峰：1H]；11.82ppm：未解析峰：1H。
化合物65：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.43ppm：s：3H；3.707ppm：s：3H；7.04-8.47ppm：未解析峰：8H；11.95ppm：s：1H.
化合物73：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.3ppm：s：3H；4ppm：s：3H；4.1ppm：s：3H；6.8ppm：d：1H；6.9ppm：s：1H；7.2ppm：d：1H；7.3ppm：d：1H；7.5ppm：d：1H；7.7ppm：s：1H；8.1ppm：s：1H；9.9ppm：bs：1H。
化合物77：NMR d6-DMSO(200MHz)：2.4ppm：s：3H；3.7ppm：s：3H；3.8ppm：s：6H；6.9ppm：d：1H；7ppm：d：1H；7.2-7.3ppm：未解析峰：3H；7.4ppm：s：1H；8.3ppm：s：1H.
化合物80：NMR d6-DMSO+TFA(200MHz)：2.4ppm：s：3H；2.8ppm：s：3H；3.8ppm：s：3H；4.3-4.5ppm：dd：2H；7.1ppm：d：1H；7.3-7.6ppm：未解析峰：3H；7.7ppm：s：1H；7.9ppm：d：1H；8ppm：s：1H；8.4ppm：s：1H。
化合物81：NMR d6-DMSO(200MHz)：2.3ppm：s：3H；3.6ppm：s：3H；4.4ppm：d：2H；5.1ppm：未解析峰：1H；7ppm：d：1H；7.15-7.3ppm：未解析峰：3H；7.58-7.7ppm：未解析峰：3H；8.2ppm：s：1H；11.8-12ppm：bs：1H。
化合物82：NMR d6-DMSO(200MHz)：2.4ppm：s：3H；3.6ppm：s：3H；3.8ppm：s：3H；6.95ppm：d：1H；7.05ppm：d：1H；7.15ppm：d：1H；7.6-7.8ppm：未解析峰：2H；8ppm：s：1H；8.3ppm：s：1H；11.8ppm：s：1H。
化合物85：NMR d6-DMSO(200MHz)：2.3ppm：s：3H；2.6ppm：d：3H；3.8ppm：s：3H；5.2ppm：s：2H；7ppm：d：1H；7.3ppm：d：1H；7.4ppm：未解析峰：2H；7.6ppm：s：2H；8.1ppm：s：1H；8.4ppm：d：1H。
化合物87：NMR d6-DMSO/TFA(200MHz)：2.4ppm：s：3H；3.6ppm：s：3H；3.95ppm：s：3H；7ppm：d：1H；7.15-7.35ppm：未解析峰：2H；7.65ppm：s：1H；8.05ppm：s：1H；8.1ppm：s：1H；8.45ppm：s：1H。
化合物88：NMR d6-DMSO/TFA(200MHz)：4.05ppm：s：3H；4.25ppm：s：3H；7.6-7.9ppm：未解析峰：4H；8.15ppm：d：1H；8.25ppm：s：1H；8.5ppm：s：1H；8.7ppm：s：1H。
化合物94：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.73ppm：s：3H；4.27ppm：s：6H；5.02ppm：s：2H；7.09-8.26ppm：未解析峰：8H。
化合物97：NMR d6-DMSO/TFA(200MHz)：2.4ppm：s：3H；2.95ppm：t：2H；4ppm：s：3H；4.6ppm：t：2H；7.2ppm：d：1H；7.4-7.7ppm：未解析峰：3H；7.75ppm：s：2H；8.2ppm：s：1H。
化合物98：NMR d6-DMSO/TFA(200MHz)：2.4ppm：s：3H；3.6ppm：s：3H；3.7ppm：s：3H；3.8ppm：s：3H；6.95ppm：s：1H；7-7.1ppm：未解析峰：2H；7.35ppm：d：1H；7.6ppm：s：1H；8.05ppm：s：1H。
化合物99：NMR d6-DMSO/TFA(200MHz)：2.3ppm：s：3H；3.7ppm：s：3H；3.75ppm：s：3H；3.9ppm：s：3H；4.05ppm：s：3H；6.85ppm：s：1H；7ppm：s：1H；7.05ppm：s：1H；7.4ppm：d：1H；7.6ppm：s：1H；8ppm：s：1H。
化合物100：NMR d6-DMSO/TFA(200MHz)：2.4ppm：s：3H；3.65ppm：s：3H；3.7ppm：s：3H；3.8ppm：s：3H；6.95ppm：s：1H；7.05ppm：d：1H；7.2ppm：s：1H；7.35ppm：d：1H；7.65ppm：s：1H；8.05ppm：s：1H。
化合物101：NMR d6-DMSO/TFA(200MHz)：2.2ppm：s：3H；2.3ppm：s：3H；2.4ppm：s：3H；3.75ppm：s：3H；7-7.2ppm：未解析峰：4H；7.4ppm：d：1H；7.7ppm：s：1H；8ppm：s：1H。
化合物103：NMR d6-DMSO/TFA(200MHz)：2.3ppm：s：3H；2.45ppm：s：3H；2.5ppm：s：3H；3.7ppm：s：3H；7.1ppm：d：1H；7.2ppm：d：1H；7.4ppm：d：1H；7.5ppm：d：1H；7.6ppm：s：1H；7.75ppm：s：1H；8.35ppm：s：1H。
化合物112：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.41ppm：s：3H；2.46ppm：s：3H；2.69-2.72ppm：未解析峰：4H；3.19-3.28ppm：未解析峰：4H；3.76ppm：s：3H；6.93ppm：dd：1H；7.09ppm：d：1H；7.15ppm：d：1H；7.28ppm：d：1H；7.33ppm：未解析峰：2H；7.61ppm：s：1H；8.19ppm：s：1H。
化合物114：NMR d6-DMSO(300MHz)：3.69ppm：s：3H；7.4ppm：未解析峰：4H；7.67ppm：d：1H；8.09ppm：d：1H；8.29ppm：s：1H；12.28ppm：s：1H。
化合物116：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.41ppm：s：3H；3.67ppm：s：3H；6.12ppm：s：2H；7.02ppm：s：1H；7.10ppm：s：1H；7.19ppm：s：1H；7.36ppm：d：1H；7.63ppm：s：1H；8.05ppm：s：1H；11.92ppm：s：1H。
化合物117：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.42ppm：s：3H；3.68ppm：s：3H；3.78ppm：s：6H；6.41-8.37ppm：未解析峰：7H；11.89ppm：s：1H。
化合物119：NMR d6-DMSO(200MHz)：2.4ppm：s：3H；3.7ppm：s：3H；7-7.2ppm：未解析峰：3H；7.4ppm：d：1H；7.7ppm：s：1H；7.8ppm：d：2H；8.4ppm：s：1H。
化合物122：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.50ppm：s：6H；3.79ppm：s：3H；4.03ppm：未解析峰：2H；6.92-8.28ppm：未解析峰：7H；12.46ppm：s：1H。
化合物124：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.43ppm：s：3H；3.98ppm：s：3H；4.08ppm：s：3H；7.06-7.16ppm：未解析峰：8H。
化合物125：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.31ppm：s：6H；3.69ppm：s：3H；6.91ppm：s：1H；7.28-7.44ppm：未解析峰：4H；8.15ppm：d：1H；8.38ppm：s：1H；12.30ppm：s：1H。
化合物126：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.43ppm：s：3H；3.70ppm：s：3H；7.05-8.88ppm：未解析峰：8H；11.97ppm：s：1H。
化合物128：NMR d6-DMSO(300MHz)：3.61ppm：s：3H；3.78ppm：s：3H；6.83ppm：dd：1H；7.33-7.48ppm：未解析峰：4H；7.66ppm：d：1H；8.17ppm：s：1H；11.91ppm：s：1H。
化合物129：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.42ppm：s：3H；3.69ppm：s：3H；5.15ppm：s：2H；6.93-8.36ppm：未解析峰：13H；11.88ppm：s：1H。
化合物130：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.42ppm：s：3H；3.68ppm：s：3H；6.67ppm：dd：1H；7.02ppm：dd：1H；7.03-7.24ppm：未解析峰：3H；7.34ppm：d：1H；7.68ppm：s：1H；8.25ppm：s：1H；9.26ppm：bs：1H；11.85ppm：bs：1H。
化合物131：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.43ppm：s：3H；7.05-8.61ppm：未解析峰：7H；12.00ppm：s：1H。
化合物134：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.43ppm：s：3H；4.02ppm：s：3H；7.06ppm：dd：1H；7.29ppm：bs：1H；7.35ppm：d：1H；7.72ppm：s：1H；7.84-7.94ppm：未解析峰：5H；8.45ppm：s：1H。
化合物138：NMR d6-DMSO(300MHz)：1.71ppm：s：3H；2.44ppm：s：3H；2.64ppm：s：3H；4.02ppm：s：3H；4.20ppm：s：3H；7.12ppm：d：1H；7.48-7.56ppm：未解析峰：2H；7.76ppm：未解析峰：1H；7.87ppm：d：1H；8.03ppm：d：1H；8.35ppm：未解析峰：1H；8.46ppm：s：1H。
化合物140：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.79ppm：s：3H；3.69ppm：s：3H；6.83ppm：t：1H；7.03ppm：dd：1H；7.34ppm：d：1H；7.66-7.80ppm：未解析峰：5H；8.27ppm：s：1H；8.49ppm：d：1H；9.63ppm：s：1H；11.84ppm：s：1H。
化合物141：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.45ppm：s：3H；4.04ppm：s：3H；5.22ppm：s：2H；5.87ppm：s：2H；7.01-9.31ppm：未解析峰：8H。
化合物142：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.21ppm：s：6H；2.43ppm：s：3H；2.64ppm：t：2H；3.99ppm：s：3H；4.62ppm：t：2H；6.67-8.29ppm：未解析峰：8H；9.27ppm：s：1H。
化合物145：NMR d6-DMSO/TFA(200MHz)：2.4ppm：s：3H；3.7ppm：s：3H；6.9-7.1ppm：未解析峰：2H；7.3-7.45ppm：未解析峰：3H；7.5-7.7ppm：未解析峰：2H；8.35ppm：s：1H。
化合物148：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.40ppm：s：3H；3.67ppm：s：3H；7.04ppm：d：1H；7.35ppm：未解析峰：2H；7.57ppm：dd：1H；7.63ppm：s：1H；7.77ppm：d：1H；8.12ppm：s：1H；11.96ppm：s：1H。
化合物150：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.43ppm：未解析峰：2H；2.51ppm：s：3H；4.10-4.30ppm：未解析峰：4H；7.17-8.20ppm：未解析峰：7H。
化合物155：NMR d6-DMSO(300MHz)：1.36ppm：t(J＝7.0)：3H；4.02ppm：s：3H；4.34ppm：q(J＝7.0)：2H；5.97ppm：s：2H；7.48ppm：未解析峰：2H；7.70ppm：s：1H；7.88ppm：d(J＝8.6)：1H；7.98ppm：dd(J＝1.5；J＝8.6)：1H；8.47ppm：s：1H；8.61ppm：s：1H。
化合物156：NMR d6-DMSO(300MHz)：1.33ppm：t(J＝7)：3H；3.70ppm：s：3H；4.32ppm：q(J＝7)：2H；7.41ppm：未解析峰：2H；7.46ppm：d(J＝8.5)：1H；7.67ppm：s：1H；7.86ppm：d(J＝8.5)：1H；8.34ppm：s：1H；8.53ppm：s：1H；12.46ppm：s：1H。
化合物159：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.42ppm：s：3H；3.69ppm：s：3H；7.05ppm：d(J＝7.0)：1H；7.21ppm：d(J＝7.29)：1H；7.37ppm：d(J＝8.15)：2H；7.51ppm：d(J＝2.6)：1H；7.54ppm：s：1H；7.64ppm：s：1H；8.14ppm：s：1H；8.34ppm：d(J＝7.22)：2H；10.71ppm：s：1H；12.03ppm：s：1H。
化合物160：NMR d6-DMSO(300MHz)：2.40ppm：s：3H；3.17ppm：未解析峰：4H；3.66ppm：s：3H；3.75ppm：未解析峰：4H；6.94ppm：dd(J＝2.45；J＝8.60)：1H；7.03ppm：未解析峰：2H；7.23ppm：d(J＝8.51)：1H；7.34ppm：d(J＝8.12)：1H；7.62ppm：s：1H；8.02ppm：s：1H；11.87ppm：s：1H。
化合物166d6-DMSO：3.73ppm：s：3H；3.97ppm：s：3H；7.56ppm：d：1H；7.63ppm：d：1H；7.95ppm：d：1H；8.07ppm：未解析峰：2H；8.73ppm：s：1H；8.92ppm：s：1H；12.57ppm：s：1H。
本发明化合物是药理试验的对象，用来确定它们的抗癌活性。
用本发明的通式(I)化合物在体外对人乳腺癌细胞系进行测试，测试用的乳腺癌细胞系是MDA-MB-231系，来自美国典型菌种保藏中心(ATTC)(reference HTB26)。
抗增生作用的评价参照J.M.Derocq等人描述的方法(FEBS Letters，1998，425，419-425)：培育通式(I)化合物96小时后，测定经处理后细胞的DNA中[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷的结合水平。抑制浓度50(IC50)定义为抑制一半细胞增生的浓度。
对MDA-MB-231细胞系而言，本发明化合物的IC50一般小于10μM。
也可用本发明的通式(I)化合物对另一个人乳腺癌细胞系进行测试，测试用的乳腺癌细胞系是“多重抗药”(MDR)系，称之MDA-A1。此细胞系的描述见E.Collomb，C.Dussert and P.M.Martin in Cytometry，1991，12(1)，15-25。
描述上述细胞系用的术语“多重抗药”指的是所述细胞系一般对常用的化疗药物，特别对天然产生的抗有丝分裂药如紫杉醇(paclitaxel)、长春新碱(vincristine)或长春碱(vinblastine)极不易感。
对MDA-A1多重抗药性细胞系而言，本发明化合物的IC50一般小于10μM。
本发明的化合物可用文献(Mooberry S.L.等人，Int.J.Cancer，2003，104(4)，512-521；Polin L.等人，Invest.New Drugs，2002，20(1)，13-22；Corbett T.H et al.，Invest.New Drugs，1999，17(1)，17-27)报道的方法在人肿瘤异种移植的小鼠模型中进行体内测定。把直径2至3mm的人肿瘤碎片皮下植入Balb/C品系SCID(严重性联合免疫程序缺陷疾病)小鼠(Iffa-Credo，Lyons，France)。当这些肿瘤重量到达50-60mg时，在实验的整个期间(20至40日)每日或每隔一日口服或静脉给予化合物，每次给予的剂量范围是10-300mg/kg。根据如下公式估算肿瘤重量：W(肿瘤重量，mg)＝(a×b2)/2，其中a和b分别表示肿瘤移植物的长度和宽度(mm)。用卡尺测量a和b。把以测试化合物处理过的动物组(T)的平均肿瘤重量与仅给予化合物溶剂的对照动物组(C)的平均肿瘤重量进行比较，评价抗肿瘤效能。当C大约为1,000mg时进行此测定，表示为T/C的百分比率。本发明的化合物表现出体内抗肿瘤活性(T/C之比率小于100％)，在一些特别明显的情况中，T/C之比率小于或等于42％。
因此看来，本发明的通式(I)化合物能够抑制包括有多重抗性的细胞在内的肿瘤细胞增生。所以，本发明的化合物具有抗癌活性。
这样，从另一方面来说，本发明的主题是医药产品，该产品含有通式(I)化合物，或其与药用酸的加成盐，或通式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
这些化合物能用于治疗，特别是治疗或预防由肿瘤细胞增生所引起或加重的疾病。
这些化合物作为肿瘤细胞增生的抑制剂，可用来治疗实体肿瘤(原发性和转移性实体肿瘤)、癌瘤和癌症，特别是：乳癌、肺癌；小肠癌、结肠和直肠癌；呼吸道、口咽和下咽部癌；食管癌；肝癌、胃癌、胆管癌、胆囊癌、胰腺癌；尿道(包括肾、膀胱上皮和膀胱)癌；女性生殖道(包括子宫、子宫颈和卵巢)癌、绒毛膜癌和滋养层癌；男性生殖道(包括前列腺、精囊和睾丸)癌、生发细胞肿瘤；内分泌腺癌，包括甲状腺癌、垂体腺癌和肾上腺癌；皮肤癌，包括血管瘤、黑素瘤和肉瘤，包括卡波西氏肉瘤；脑、神经、眼睛和脑膜瘤，包括星细胞瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、眼癌、神经细胞瘤、成神经细胞瘤、神经鞘瘤和脑膜瘤；由造血恶性肿瘤所致的实体肿瘤，包括白血病、chloromas、浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、T-细胞淋巴瘤或者白血病、非何杰金氏淋巴瘤、恶性血液病和骨髓瘤。
另一方面，本发明涉及药物组合物，它们含有本发明的化合物作为活性成份。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明化合物，或者所述化合物药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据药物形式和给药方法，所述赋形剂从已知的常用赋形剂中进行选择。
在供口服，舌下，皮下，肌内，静脉，表面，局部，气管内，鼻腔内，经皮、或直肠途径给药的本发明药物组合物中，上述通式(I)，或其可能的盐、溶剂化物或水合物的活性成份，可以与常规药用赋形剂一起，以单剂量给药形式供动物用和人用，用于预防或治疗上述的失调或疾病。
适宜的单剂量给药形式包括口服给药形式，比如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或混悬剂，舌下、口腔、气管内、眼内或鼻腔内给药形式，吸入给药形式，表面、经皮、皮下、肌内或静脉给药形式，直肠给药形式和植入物。对于局部表面给药，本发明化合物可以其霜剂、凝胶、软膏剂或洗剂使用。
上述通式(I)化合物的日剂量是0.002-2,000mg/kg待给予哺乳类体重，优选的日剂量是0.1-300mg/kg。用于人的日剂量适宜是0.02-10,000mg/kg，较好是1-3,000mg/kg，取决于接受治疗的受试者的年龄或取决于是预防性还是治疗性治疗。
也可能有适宜用较高或较低的剂量的特殊情况；这样的剂量没有超出本发明的范围。根据常规的实践，对于每个患者的合适剂量是医生依据给药方式、病人的体重和反应而确定的。
根据另一方面，本发明还涉及一种治疗上述病症的方法，包括向患者给予有效剂量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物。
根据本发明，一或多种通式(I)化合物可与一种(或多种)抗癌活性成分特别是抗癌化合物联用，例如烷基化试剂，如烷基磺酸酯(白消安)、氮烯咪胺、甲基苄肼、氮芥气(氯甲川、苯丙氨酸氮芥、瘤可宁)、环磷酰胺或异环磷酰胺；亚硝基脲类，如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀或链脲菌素；抗肿瘤生物碱，如长春新碱或长春碱；紫杉烷类，如紫杉醇或泰索帝(taxotere)；抗肿瘤抗生素类，如放射菌素；插入试剂、抗肿瘤抗代谢物、叶酸拮抗剂或甲氨蝶呤；嘌呤合成抑制剂；嘌呤类似物，如肼基嘌呤或6-硫鸟嘌呤；嘧啶合成抑制剂、芳香酶抑制剂、截瘤达(capeitabine)或嘧啶类似物，如氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷和胞嘧啶阿拉伯糖苷；布喹那(brequinar)；拓扑异构酶抑制剂，如喜树碱或依托泊甙；抗癌激素激动剂和拮抗剂，包括它莫西芬；激酶抑制剂、甲磺酸伊马替尼(imatinib)；生长因子抑制剂；消炎药，如戊聚糖多硫酸盐、皮质类固醇、强的松或地塞米松；抗拓扑异构酶，如依托泊甙、蒽环类抗生素，包括阿霉素、博来霉素、丝裂霉素和光神霉素；抗癌金属复合物、铂复合物、顺氯氨铂、卡铂或奥沙利铂；干扰素-α，三苯基硫代磷酰胺或六甲蜜胺；抗血管生成药；肽胺哌啶酮(thalidomide)；免疫治疗辅助剂；或疫苗。

Claims (15)

1.下式(I)所示化合物，
式中：
-R1代表氢原子、C1-C4烷基或(CH2)nOH、(CH2)n-O-四氢吡喃-2-基、(CH2)nNR′6R′7、(CH2)nCN、(CH2)nCO2C1-C4烷基或(CH2)nCONR6R7基团；
-R2代表氢原子或C1-C4烷基；
-或者R1和R2一起形成(CH2)3基团；
-R3代表被羟基、羟甲基、羧基、C1-C4烷酰基，叠氮基、C1-C4烷氧羰基、羟基亚氨基甲基、C1-C4烷基磺酰基、三氟甲基、硫羟基、C1-C4烷基硫基、氰基或者被(CH2)mNR′7R10、CONR6R8或O(CH2)nR9基团单取代的苯基；被2至5个相同或不同的取代基或者被(CH2)mNR′7R10、CONR6R8或O(CH2)nR9基团取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、C1-C4烷基、三氟甲基、羟基、羟甲基、C1-C4烷氧基、羰基、C1-C4烷酰基、叠氮基、C1-C4烷氧羰基、羟基亚氨基甲基、硫羟基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基磺酰基或苯基或氰基；或者R3代表未取代或苯基被卤素原子取代的苯并间二氧杂环戊烯基；
-R4和R5相同或不同，各自独立地代表氢原子或卤素原子或羟基、C1-C4烷基、三氟甲基、苯基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基磺酰基或者O-(CH2)nNR6R7或(CH2)nNR6R7基团；
-R6代表氢或C1-C4烷基；
-R7代表氢或C1-C4烷基；
-或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成一杂环基团，所述杂环基团选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或者4-甲基哌嗪-1-基；
-R’6代表氢或C1-C4烷基；
-R’7代表氢或C1-C4烷基；
-或者R’6和R’7与它们所连接的氮原子一起形成一杂环基团，所述杂环基团选自吗啉基或吡咯烷基；
-R8代表氢、C1-C4烷基或-(CH2)nNR6R7基团；
-或者R6和R8与它们所连接的氮原子一起形成一杂环基团，所述杂环基团选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基；
-R9代表苯基或氨基、吗啉-4-基、氰基或C1-C4烷氧羰基；
-R10代表R’6或者苯基、吡啶基或嘧啶基或(CH2)nNR’6R’7基团；
-或者R’7和R10与它们所连接的氮原子一起形成一杂环基团，所述杂环基团选自哌嗪基或4-甲基哌嗪-2-基；
-n代表1、2或3；
-m代表0或1；
-Alk代表烷基；
式(I)化合物以碱的形式、酸加成盐的形式或水合物或溶剂化物的形式存在。
2.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于：
-R1代表氢原子或甲基、氰甲基、C1-C4烷氧羰基甲基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基或吡咯烷乙基，所述化合物以碱的形式、酸加成盐的形式或水合物或溶剂化物的形式存在。
3.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于：R2代表甲基，所述化合物以碱的形式、酸加成盐的形式或水合物或溶剂化物的形式存在。
4.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于：R1和R2一起形成(CH2)3基团，所述化合物以碱的形式、酸加成盐的形式或水合物或溶剂化物的形式存在。
5.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于：R3代表被羟基、C1-C4烷氧羰基、甲基磺酰基、三氟甲基、甲硫基、氰基甲氧基、氨基乙氧基、乙酰基、羟基甲基、氰基、氨基、叠氮基、氨基甲基或者羟基亚氨基甲基或(CH2)mNR′7R10基团单取代的苯基，其中(CH2)mNR′7R10基团中R’7代表氢原子或甲基，R10代表氢原子或苯基、吡啶基或嘧啶基，或者R’7和R10与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基，m代表0或1；或者R3代表被2至3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、羟基、C1-C4烷氧基羰基、甲基磺酰基、氰基甲氧基、氨基乙氧基、乙酰基、羟甲基、氰基、氨基、叠氮基、氨基甲基或羟基亚氨基甲基或者(CH2)mNR’7R10，其中(CH2)mNR′7R10基团中R’7代表氢原子或甲基，R10代表氢原子或苯基、吡啶基或嘧啶基，或者R’7和R10与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基，m代表0或1；或者R3代表未取代或苯基被卤素原子取代的苯并间二氧杂环戊烯基，所述化合物以碱的形式、酸加成盐的形式或水合物或溶剂化物的形式存在。
6.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于：R4代表卤素原子或甲基、甲氧基或C1-C4烷氧羰基，所述化合物以碱的形式、酸加成盐的形式或水合物或溶剂化物的形式存在。
7.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于：R5代表氢原子或甲基，所述化合物以碱的形式、酸加成盐的形式或水合物或溶剂化物的形式存在。
8.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于：
-R1代表氢原子或甲基、氰甲基、C1-C4烷氧羰基甲基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基或吡咯烷乙基；
-R2代表甲基；
-R3代表被羟基、C1-C4烷氧羰基、甲基磺酰基、三氟甲基、甲硫基、氰基甲氧基、氨基乙氧基、乙酰基、羟基甲基、氰基、氨基、叠氮基、氨基甲基或者羟基亚氨基甲基或(CH2)mNR′7R10基团单取代的苯基，其中(CH2)mNR′7R10基团中R’7代表氢原子或甲基，R10代表氢原子或苯基、吡啶基或嘧啶基，或者R’7和R10与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基，m代表0或1；或者R3代表被2至3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、羟基、C1-C4烷氧基羰基、甲基磺酰基、氰基甲氧基、氨基乙氧基、乙酰基、羟甲基、氰基、氨基、叠氮基、氨基甲基或羟基亚氨基甲基或者(CH2)mNR’7R10，其中(CH2)mNR′7R10基团中R’7代表氢原子或甲基，R10代表氢原子或苯基、吡啶基或嘧啶基，或者R’7和R10与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基，m代表0或1；或者R3代表未取代或苯基被卤素原子取代的苯并间二氧杂环戊烯基；
-R4代表卤素原子或甲基、甲氧基或C1-C4烷氧羰基；
-R5代表氢原子或甲基；
所述化合物以碱的形式、酸加成盐的形式或水合物或溶剂化物的形式存在。
9.根据权利要求4所述的通式(I)化合物，其特征在于：
-R3代表被羟基、C1-C4烷氧羰基、甲基磺酰基、三氟甲基、甲硫基、氰基甲氧基、氨基乙氧基、乙酰基、羟基甲基、氰基、氨基、叠氮基、氨基甲基或者羟基亚氨基甲基或(CH2)mNR′7R10基团单取代的苯基，其中(CH2)mNR′7R10基团中R’7代表氢原子或甲基，R10代表氢原子或苯基、吡啶基或嘧啶基，或者R’7和R10与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基，m代表0或1；或者R3代表被2至3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、羟基、C1-C4烷氧基羰基、甲基磺酰基、氰基甲氧基、氨基乙氧基、乙酰基、羟甲基、氰基、氨基、叠氮基、氨基甲基或羟基亚氨基甲基或者(CH2)mNR’7R10，其中(CH2)mNR′7R10基团中R’7代表氢原子或甲基，R10代表氢原子或苯基、吡啶基或嘧啶基，或者R’7和R10与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基，m代表0或1；或者R3代表未取代或苯基被卤素原子取代的苯并间二氧杂环戊烯基；
-R4代表卤素原子或甲基、甲氧基或C1-C4烷氧羰基；
-R5代表氢原子或甲基；
所述化合物以碱的形式、酸加成盐的形式或水合物或溶剂化物的形式存在。
10.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，选自：
3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，9-二甲基-2-氧-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-羧酸；
3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
3-(3-羟甲基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
3-(2，4-二氯苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
3-(1，6-二甲基-2-氧-2，9-二氢-1 H-吡啶并[2，3-b]-吲哚-3-基)苄腈；
3-(4-氨基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
3-(6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
1，6-二甲基-1，9-二氢-3-(苯基氨基苯基)-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
6-溴-3-(3，5-二甲基苯基)-1-甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
1，6-二甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
1，6-二甲基-3-(3-(吡啶-2-基氨基)苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
1，6-二甲基-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)苯基)-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
3-(3-乙酰基苯基)-1，6-二甲基-1，9-二氢-2H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-酮；
2-(2，4-二氯苯基)-9-甲基-5，6-二氢-3H，4H-3a，6a-二氮杂萤蒽-3-酮；
9-(氰基甲基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-氧-2，9-二氢-1H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-羧酸甲酯；
所述化合物以碱的形式、酸加成盐的形式或水合物或溶剂化物的形式存在。
11.根据权利要求1至10中任何一项所述通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
将下式(II)所示的2-氨基吲哚，
式中，R1、R2、R4和R5如权利要求1中所定义，
与下式(III)所示的酯反应，
式(III)中，R3如权利要求1中所定义，Alk代表C1-C4烷基。
12.根据权利要求1至10中任何一项所述通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
将下式(II)所示的氨基吲哚，
Figure C2003801072280006C3
式中，R1、R2、R4和R5如权利要求1中所定义，
与下式(IV)所示的酯反应，
Figure C2003801072280006C4
式(IV)中，R3如权利要求1中所定义，Alk代表C1-C4烷基。
13.一种药物，其特征在于，所述药物含有权利要求1至10中任何一项所述的通式(I)化合物或者该化合物药学上可接受的酸的加成盐，或者通式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
14.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1至10中任何一项所述的通式(I)化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或者水合物或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1至10中任何一项所述的通式(I)化合物在制造用于治疗和预防由肿瘤细胞增殖所引起或加重的疾病的药物中的用途。
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