UA79317C2 - 3-phenylsubstituted pyridoindolone derivatives, preparation thereof and use in therapy - Google Patents

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується похідних піридоіндолону, заміщених у З3-позиції фенілом, їх отримання та 9 їх застосування у терапевтичному лікуванні.

Патент Франції Ме97084091| розкриває сполуки формули: ія 70 и «А г. "'

І; ї у котрій: х представляє атом гідрогену або хлору чи метил або метоксил; г1 представляє атом гідрогену або метил чи етил; го представляє метил або етил; або ще гі та го разом утворюють групу (СН»)»з; гз представляє, з одного боку, феніл, як варіант, заміщений атомом галогену, або метил чи метоксил або, з іншого боку, тієніл.

В описі цього патенту повідомлено, що сполуки формули (А), котрі мають афінність стосовно омега-модуляторних ділянок, асоційованих з рецепторами САВА д, можна застосовувати у лікуванні станів, с пов'язаних з розладами САВА-ергічної трансмісії, асоційованої з підтипами рецепторів САВА д, як-то Ге) тривожність, розлади сну, епілепсія, тощо.

Предметом представленого винаходу є сполуки, що мають антиракову активність, що відповідають формулі: ча «- й; с ге Ф й, -й 7 ї- у котрій: «

Ку представляє атом гідрогену, (С 4-С/)алкіл або (СНО)ОН, (СНо)п-О-тетрагідропіран-2-іл, (СНО) МАК», 40. (Сно)аСМ, (СНо)СО(С.-Сд)алкіл або (СНО) СОМ; т с ЕК» представляє атом гідрогену або (С.-С.алкіл; ж або Ку та Ко разом утворюють групу (СН5о)»з; я Кз представляє феніл, монозаміщений замісником, вибраним з групи: гідроксил, гідроксиметил, карбоксил, (С1-С/)алканоїл, азидо, (Сі-С/)алкоксикарбоніл, гідроксіїмінометил, (С.4-С/)алкілсульфоніл, трифлуорметил, тіол, (С.і-С/)алкілтіо або ціаногрупа або (СНо)ПМе Ко, СОМКеКа або О(СНо)Ко; феніл, заміщений 2-5 - ідентичними або відмінними замісниками, вибраними з групи: атом галогену, (С--С/)алкіл, трифлуорметил, со гідроксил, гідроксиметил, (С.і-С/)алкоксил, карбоксил, (Сі-С/)алканоїл, азидо, (С.--С/)алкоксикарбоніп, гідроксімінометил, тіол, (С.--С/)алкілтіо або (С.-С/)акілсульфоніл, або феніл чи ціано, або групою о (СНо)пічА Ко, СОМ», або О(СНо) Ко; або; шу 20 Кз представляє бензодіоксоліл, котрий є незаміщеним або заміщеним на фенілі атомом галогену;

Ку та Кв є ідентичними або відмінними та кожний незалежно представляє атом гідрогену або галогену або "м гідроксил, (Сі-С/)алкіл, трифлуорметил, феніл, ціано, (Сі-С/у)алкоксил, (С--С/)алкоксикарбоніл або (С4-С)алкілсульсроніл або групу О-"СНоО) МКК» чи (СНо)Д МАК»;

Ке представляє гідроген або (С.-С.)алкіл;

К7 представляє гідроген або (С.-С./)алкіл; або о Кв та К7, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють гетероциклічний радикал, вибраний з групи: піперидил, морфолініл, піролідиніл, піперазиніл або 4-метилпіперазин-1-іл; іме) ЕК'є представляє гідроген або (С4-С.)алкіл;

КУ представляє гідроген або (С 4-С/))алкіл; або Кб та КУ, разом з атомом нітрогену, до котрого вони 60 приєднані, утворюють гетероциклічний радикал, вибраний з групи: морфолініл або піролідиніл

Ка представляє гідроген, (С4-Су/)алкіл або групу- (СНО) МКК»; або Ко та Ка, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють гетероциклічний радикал, вибраний з групи: морфолініл, морфолініл, піролідиніл, піперазиніл або 4-метилпіперазин-1-іл;

Ко представляє феніл або аміно, морфолін-4-іл, ціано або (С4-Су/)алкоксикарбоніл; 65 Ко представляє К'5 або феніл, піридил чи піримідініл або групу (СНО) МАК; або

КУ та Кіо, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють гетероциклічний радикал,

вибраний з групи: піперазиніл або 4-метилпіперазин-2-іл; п представляє 1, 2 або 3; т представляє 0 або 1;

АК представляє алкіл.

Сполуки формули (І) можуть існувати у формі основ або з кислотно-адитивних солей. Такі адитивні солі утворюють частину винаходу.

Ці солі переважно отримують з фармацевтично прийнятними кислотами, але солі інших корисних кислот, наприклад для очистки або виділення сполук формули (І), також утворюють частину винаходу. 70 Сполуки формули (І) можуть також існувати у формі гідратів або сольватів, тобто у формі асоціатів або комбінацій з одною або більше молекулами води або з розчинником. Такі гідрати та сольвати також утворюють частину винаходу.

У контексті представленого винаходу атом галогену означає: флуор, хлор, бром або йод; (С4-С)алкіл означає: насичену, лінійну або розгалужену, аліфатичну групу, що містить 1-4 атоми карбону. /5 Як приклад, можна згадати групи: метил, етил, пропіл, ізобутил, бутил, ізобутил та трет-бутил; (С4-С,)алкоксил означає: О-алкіл, де алкіл вищезазначено.

Предметом представленого винаходу дуже особливо є сполуки формули (І), у котрій:

Ко представляє атом гідрогену, (С 4-С/)алкіл або (СНо)ДСО5(С1-Сл)алкіл або (СНО СОМ»; груп; Ко представляє атом гідрогену або (С.-С.)алкіл;

Кз представляє феніл, монозаміщений замісником, вибраним з групи: гідроксил, гідроксиметил, карбоксил, (С4-С/)алкоксикарбоніл, гідроксіїмінометил, (С4-С/)алкілсульфоніл, трифлуорметил, тіол, (С4-С/)алкілтіо або ціаногрупа або група (СНо)п МКК; або

СОМ; феніл, заміщений 2-5 ідентичними або відмінними замісниками, вибраними з групи: атом галогену або (С4-Сд)алкіл, трифлуорметил, гідроксил, гідроксиметил, (С--С/)алкоксил, карбоксил, (С.4-С/)алкоксикарбоніл, сч гідроксімінометил, тіол, (Сі-Су)алкілтіо, (С4і-С/)алкілсульфоніл або ціаногрупа або група (СНо)пічКеК;, або

СОМ Ва; або і)

Кз представляє бензодіоксоліл;.

Ку та Кв є ідентичними або відмінними та, кожний незалежно, представляють атом гідрогену або галогену, або гідроксил, (Сі-С/)алкіл, трифлуорметил, ціано, (С4-С/)алкоксил або (С.--Су/)алкоксикарбоніл або групу ї-

О-(СНо)пМКек»;

Ке представляє гідроген або (С.-С.)алкіл; --

К7 представляє гідроген або (С.-С./)алкіл; або со

Кв та К7, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють гетероциклічний радикал, вибраний з групи: піперидил, морфолініл, піролідиніл, піперазиніл або 4-метилпіперазин-1-іл; Ме

Ка представляє гідроген, (С4-Су/)алкіл або: -"СНо) МКК» груп; М або Ко та Ка, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють гетероциклічний радикал, вибраний з групи: піперидил, морфолініл, піролідиніл, піперазиніл або 4-метил піперазин-1-іл; п представляє 1, 2 або 3; т представляє 0 або 1; «

АК представляє алкіл. з с Серед сполук формули (І) можна згадати ті, котрі є предметом винаходу, кращі сполуки визначено так:

Ку представляє атом гідрогену або метил, ціанометил, (С4-С/)алкоксикарбонілметил, амінометил, аміноетил, ;» амінопропіл або піролідиноетил та/або Ко представляє метил та/або К. та Ко разом утворюють групу (СН»о)»з; та/або Кз представляє феніл, монозаміщений замісником, вибраним з групи: -І гідроксил(С 1-С/)алкоксикарбоніл, метилсульфоніл, трифлуорметил, метилтіо, ціанометоксил, аміноетоксил, ацетил, гідроксиметил, ціано, аміно, азидо, амінометил або гідроксіїммінометил чи (СНо)ліМАе' Ко, У котрій К7 і, представляє атом гідрогену або метил, Ко представляє атом гідрогену або феніл, піридил або піримідініл або 2) КУ та Кіо, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють піперазин-1-іл або 4-метилпіперазин-1-іл, а т дорівнює нулю або одному; або - Кз представляє феніл, заміщений 2-3 ідентичними або відмінними замісниками, вибраними з групи: атом "М галогену, метил, метоксил, метилтіо, трифлуорметил, гідроксил, (Сі-С/)алкоксикарбоніл, метилсульфоніл, ціанометоксил, аміноетоксил, ацетил, гідроксиметил, ціано, аміно, азидо, амінометил або гідроксімінометил або (СНо)пічА Ко, у котрій К7 представляє атом гідрогену або метил,

Ко представляє атом гідрогену або феніл, піридил або піримідініл або

КУ та Кір, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють піпе-разин-1-іл. або (Ф. 4-метилпіперазин-1-іл, ко а т дорівнює нулю або одному; або

Кз представляє бензодіоксоліл, котрий є незаміщеним або заміщеним на фенілі атомом галогену; та/або во Ку представляє атом галогену або метил, метоксил або (С1-С4)алкоксикарбоніл; та/або К5 представляє атом гідрогену або метил.

Наступні сполуки є особливо переважними: 3-(2,4-диметоксифеніл)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигідро-1Н-піридо|2,3-в|індол-б-карбонова кислота; 3-(2,4-диметоксифеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридоїЇ2,3-в|індол-2-он; 65 3-(3-гідроксиметилфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індол-2-он; 3-(2,4-дихлорфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо(2,3-б|індол-2-он;

3-(1,6-диметил-2-оксо-2,9-дигідро-1Н-піридої2,3-В)індол-З-іл)бензонітрил; 3-(4-амінофеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-ВІіндол-2-он; 3-(6б-хлор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридої2,3-В|індол-2-он;: 1,6-диметил-1,9-дигідро-3--феніламінофеніл)-2Н-піридо(2,3-б|індол-2-он; б-бром-3-(3,5-диметилфеніл)-1-метил-1,9-дигідро-2Н-піридої2,3-В|індол-2-он; 1,6-диметил-3-(3--трифлуорметил)феніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он; 1,6-диметил-3-(3-(піридин-2-іламіно)феніл)-1,9-дигідро-2Н-піридої|2,3-в|індол-2-он; 1,6-диметил-3-(3-(піримідин-2-іламіно)феніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он; 70 3-(3-ацетилфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-б|індол-2-он; 2-(2,4-дихлорфеніл)-9-метил-5,6-дигідро-ЗН,4Н-За,ба-діазафлуорантен-3-он; метил 9-(ціанометил)-3-(2,4-дихлорфеніл)-2-оксо-2,9-дигідро-1Н-піридо(2,3-В|індол-б6-карбоксилат; та їх адитивні солі, їх сольвати та їх гідрати.

Далі, захисна група Ср або Стр означає групу, котра робить можливим, по-перше, захищати реакційну 7/5 функціональну групу, як-то гідроксил або амін, протягом синтезу, а по-друге, відновити незайману реакційну функціональну групу наприкінці синтезу.

Приклади захисних груп та способи захисту та зняття захисту представлено у |"Ргоїесіїме сгоцрз іп Огдапіс

Зупіпевів", Сгееп еї а!., 274 Едіоп (Чопп У/їєу 8: Зопв Іпс., Мем/ Могк)).

Термін "відщеплювана група" означає, групу, котра може бути легко відщепленою від молекули розщепленням гетеролітичного зв'язку, з відхиленням електронної пари. Цю групу можна легко замістити іншою групою протягом, наприклад, реакції заміщення. Такими відщеплюваними групами є, наприклад, галогени або активований гідроксил, як-то мезил, тозил, трифлат, ацетил, тощо. Приклади відщеплюваних груп та посилання для їх отримання представлено у Г'Адмапсев іп Огдапіс Спетівігу", У. Магсй, 3 З ях Еайоп, Уїеу Іпієгвсієпсе, р.310-3161). с

Згідно з винаходом сполуку загальної формули (І) можна отримувати наступним способом. о

Цей спосіб характеризується тим, що: 2-аміноіїндол формули: ча

В: а «- 8. о (22) щи і - у котрій Ку, Ко, Ку та К5 визначено для сполуки формули (І), реагує з естером формули: « ші с з» . в ї, Фо - А іс, у котрій Кз визначено для сполуки формули (І), а АІК представляє С.-Суалкіл. оо Реакцію проводять у полярному та переважно основному розчиннику, наприклад у піридині, при температурі

Між зовнішньою температурою та температурою кипіння під зворотним холодильником розчиннику. - "З - ї й ' я я 1 й ьЕ ' 1. ; ек ко з : 14 бо пу

Загалом, її можливо також отримувати, способом винаходу, сполук формули: у котрій замісники КУ, К», Кз К; та К'5 є попередниками замісників К., Ко, Кз, КА та Кб, які визначені для сполуки формули (І), а тоді, способами, відомими фахівцям, для перетворення цих замісників для отримання

Ку, Р», Ез, Ку та К» замісників, потрібних для сполуки формули (1). бо Сполука формули (І), у котрій К. та/або К» є алкілом, отримують зі сполуки формули (І), у котрій Ку або Ко» є гідрогеном, дією алкілйодиду у присутності Ман.

Сполуки формули (І), у котрій замісник К; є групою -СНо).СО5(С1-СДАЇК або -«СНо) СОМ; отримують з відповідних сполук формули (1), у котрій К.-Н, а К», Кз, Ку та К5 мають те ж значення.

Наприклад, сполука формули (І), у котрій К/-Н, може бути заміщеною групою (СН2)2СМ реакцією зі сполукою формули В(СНО) СМ у присутності натрій гідриду.

Крім того, для отримання сполуки формули (І), у котрій К 1 представляє групу (СН о)0 МАК, бромована сполука формули В((СНо)МЕА Кк може реагувати зі сполукою формули (І), у котрій К/-Н.

Більш загально, для отримання сполуки формули (І), у котрій К" представляє групу (СН о) МАК, сполука 7/0 формули Х(СНо) Мор, у котрій Х представляє відщеплювану групу, як-то, наприклад, атом брому або мезил або тозил, Ср представляє захисну групу для нітрогену, може реагувати зі сполукою формули (І), у котрій К 4-Н; після зняття захисту з нітрогену є можливим алкілувати утворений амін способами, відомими фахівцям.

Для отримання сполуки формули (І), у котрій К; представляє групу (СНО) ОН, сполук формули Х (СНо)ДО-Ор, у котрій Х представляє відщеплювану групу, а Ср є захисною групою для оксигену, може реагувати зі сполукою 7/5 формули (І), У котрій К./-Н та тоді отриману сполуку можна обробляти для видалення захисної групи способами, відомими фахівцям.

Для отримання сполуки формули (ії), у котрій замісники К з та/"або К.; та/або Кб; містять гідроксиметил, гідроксімінометил, алкіламінометил або діалкіламінометил, відповідну сполуку формули (І) із замісником Кз та/або К,. та/або Кб, що містить ціаногрупу, перетворюють способами, відомими фахівцям.

Для отримання сполуки формули (І), у котрій замісники К з та/"або Ку та/або К5 містять гідроксил, можливо також отримувати першу аналогічну сполуку формули (І), у котрій замісники Кз та/або КК, та/або Кб містять захищений гідроксил та тоді, на наступному етапі, для перетворення цих груп до гідроксил способами, відомими фахівцям. Застосування можна робити як захисну групу для гідроксилу, наприклад, бензилу, бензоїлу або (С14-С))алкілу. сч

Сполуки формули (І), у котрій Ку. та/або К5 представляють атом Вг чи замісники на фенілі Кз представляють один (або кілька) атомів брому, можна застосовувати як попередники для отримання інших сполук згідно з і) винаходом, наприклад сполук, що мають амінозамісники, як-то. (СН) МКК» або (СНо)пчК Ко, застосуванням реакції, відомої фахівцям.

Сполуки, що мають бромований замісник також застосовують для отримання сполук, що мають ча зо алкоксикарбонільний замісник.

Аміноїндоли формули (І) можуть бути отримані способами, описаними у ІКпїт. Сеїйегозікі. боеєаїіп., 1973, 7 12, 647-652 та у у). Нейегосуд. Спет., 1975, 12, 135-138); со

Деякі 2-аміноіїндольні похідні формули (ІІ) відомі та описані у (|Кпіт. Сеїгйеговікі. Боеаїіп., 1973, 4, 511-515; Еиг. У. Мед. Спет. Спіт. Тпеп, 1992, 21 (9), 908-918; Спет. Нейегосуд. Сотра. (Епої. Тгапві.), 1970, Ме) б, 338-343; Теймгапедгтоп, 1971: 21, 775-785; РНапт. Спет. У. (Епаоі. Тгапеі.), 1990, 24 (11), 810-812; М

Тегапедгоп Гек, 1996, 31 (28), 4931-4932). Деякі естери формули (ІІ) відомі та їх можна отримувати способами, описаними у |У. Огу. Спет., 1984, А9 (22), 4287-4290; 9). Ат. Спет. ос, 1974, 96 (7), 2121;

Тегапедгоп, 1970, 26 (2), 715-719; Бупій. Соттип., 2000, 30 (8), 1401-1411; 7/пйопддио Маомжи Ниахце 7агпі, 2000,10 (1), 9-12, 25; УР 19680131, ЕР 260832, ЕР 178826, УМО 97-46577, ОЕ 3221915). «

Сполуки згідно з винаходом можна також отримувати способом, що характеризується тим, що: аміноїндоло пт) с формули: ;» яв аз -І (се) Е що к - 50 4 у котрій Ку, Ко, Ед та Ке визначено для сполуки формули (І), реагує з естером формули: о сн, їй тк жо во О-АїК у котрій Кз визначено для сполуки формули (І), а АІк представляє С.-Суалкіл.

Реакцію проводять у протонному та полярному розчиннику, переважно у кислотному середовищі, при температурі між зовнішньою температурою та температурою розчиннику кипіння під зворотним холодильником. бо Сполуку формули (ІМ) отримують застосуванням диметокси-М,М-диметилметанаміну (М) способом, подібним описаному у М. Ог4. Спет., 1982, 47, 2846-2851| або застосуванням реагенту Бредерека (трет-бутоксибіс(ідиметиламіно)метан) згідно з ММ. Огуд. Спет., 1982, 15, 2846-2851| та за наступною схемою реакцій:

АШОБИН " вс, ооон - --- Вр, ОСОЮА "ся, ет 5 и; Фо

АЕ

Якщо не визначено інше, спектри протонного магнітного резонансу (ЯМР) реєструють у а5-ДдмМоо; 2 стосовно д6-ДМСО, котрий відрізняється на 2,50млн" від тетраметилсилану.

Сигнали спектроскопи ЯМР виражено так: в: синглет; Бе: широкий синглет; а: дублет; за: розщеплений дублет; І: триплет; ві: розщеплений триплет; д: квартет; ті: мультиплет.

Отримання деяких сполук згідно з винаходом описано у наступних прикладах. Ці приклади не обмежують, а сч ре тільки ілюструють представлений винахід. Ряд сполук у прикладах стосується представлених у таблиці нижче, у котрій ілюстровано хімічні структури та фізичні властивості деяких сполуки згідно з винаходом. В отриманнях о та прикладах, котрі представлено далі, застосовано наступні скорочення:

ТЕА: триетиламін

ДМА: диметилацетамід їм 30 ДМФ: диметилформамід

ДБУ: 1,8-діазадициклої|5,4,0)ундец-7-ен -

ГАН: ПАН»: літій алюмогідрид с

М-МП: М-метилпіролідин-2-он

ПМЖ(ТМ5)»: літій біс(триметилсиліл)амід (є)

ДХМ: дихлорметан 35 АсОєс етилацетат те

Асон: оцтова кислота

М-БС: М-бромсукцинімід

АІВМ: 2,2'-азобісізобутиронітрил «

Ксант-фос:4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен ш-в

Ра(аьа)з:трис(дибензиліденацетон)дипаладій с БОФ: бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметил-аміно)фосфоній гексафлуорфосфат з МТБЕ: метил трет-бутиловий етер

МІБК: метил ізобутил кетон

Реагент Бредерека: трет-бутоксибіс(ідиметил-аміно)метан -І Отримання сполуки формули (ІЇ)

Сполуки формули (Ії) можуть існувати у двох таутомерних формах: се) (95) - 50 ЕК: в; ц в я :

В, в, я, іФ) Отримання 1,1 ко М,1,5-Триметил-1Н-індол-2-амін гідрохлорид

А) М'«4-Метилфеніл)ацетогідразид во 4,8г. 1-(4-метилфеніл)гідразину гідрохлориду суспендують у 525мл ізопропілацетату, розчин 104,8г калій карбонату у ЗООмл води додають та тоді суміш перемішують, доки не зникає твердий продукт. 77,4г оцтового ангідриду додають, тримаючи температур нижче 202С та тоді суміш перемішують при 202С. Спостерігають утворення осаду, котрий зникає, коли суміш гріють приблизно при 55-602С. Органічну фазу промивають двічі 200мл води та тоді охолоджують при 0-59; протягом ночі. Утворений продукт збирають фільтруванням та тоді б5 промивають двічі Т0О0мл МТБЕ.

ЯМР СОСІ» (З00МГЦ): 2,02млн: в: ЗН; 2,29млн: в: ЗН; 6,14млн!: а: 1Н; 6,7Змлн"": а: 2Н; 7,0Змлн!: а: 2Н;

7,72млн: в: 1Н.

В) М,М'-Диметил-М'-(4-метилфеніл)ацетогідразин бог гідразину з попереднього етапу та 11,8г тетрабутиламоній броміду суспендують у 240мл толуєну та 292г З095 Маон у воді та тоді додають 155,6бг метилиодиду. 83г гранул натрій гідроксиду тоді додають і реакційне середовище гріють при 802С протягом б годин. Суміш охолоджують до 30-3592С7 та тоді додають 500мл води.

Органічну фазу промивають тричі 1їО0О0мл води. Органічну фазу сушать азеотропною відгонкою води під зменшеним тиском.

ЯМР СОСІ з (З00МГЦ): 2,15млн/: 8: ЗН; 2,31млн: в: ЗН; 2,95млни: в: ЗН; З,1Омлн": в: ЗН; 6,6Змлн": а: 2Н; 70. 7 Змлн": а: 2Н.

С) М,1,5-Триметил-1Н-індол-2-амін гідрохлорид

Продукт, отриманий на попередньому етапі розчиняють у толуєні, 61,5г фосфор оксихлориду додають та суміш гріють при 802С протягом 2 годин. 100мл етилацетату додають при 802С та тоді середовище охолоджують до зовнішньої температури. Осад відфільтровують та тоді промивають двічі ЗХОмл етилацетату, точк.пл.-22296,. т ЯМР а(-ДМСО (200МГц): 2,3бмлн": в: ЗН; Зїмлн/: в: ЗН; 3З4Омлн'/: в: ЗН; 429млн: в: 1; 7,25-7,3Бмлн: суцільний пік: ЗН; 10,07млн": суцільний пік: 1Н.

Отримання 1,2

М,5-Диметил-1Н-індол-2-амін дигідрохлорид

А) М'«4-метилфеніл)ацетогідразид

Інший спосіб отримання цієї сполуки описано нижче. 5г 1-(4-метилфеніл)гідразин гідрохлорид розчиняють у воді та додають триетиламін до нейтралізації солі.

Проводять екстракцію АсОЕЇї та тоді екстракт випарюють до сухого стану. Утворений осад розчиняють у ЗОмл етеру та тоді додають краплями розчин 4,бмл оцтового ангідриду у ЗОмл етеру. Суміш перемішують при 02 сч ов протягом 15 хвилин та тоді утворений осад відфільтровують, отримуючи Зг очікуваної сполуки.

ЯМР СОСІ»з (З00МГЦ): 2,02млн/: в: ЗН; 2,29млн: в: ЗН; 6,14млн": а: 1; 6,7Змлн"!: а: 2Н; 7,0Змлн": - ва: о 2Н; 7,72млн: в: 1Н.

В) М-Метил-М'-(4-метилфеніл)ацетогідразид:

О,8г 6096 Ман суспендують у ЗОмл ДМФ. 3,2г отриманого на попередньому етапі гідразину у 2омл ДМФ |- додають краплями при 029С. Коли припиняється виділення газу, 1,9мл метилиодиду додають та суміш перемішують при зовнішній температурі протягом одної години. Суміш виливають у насичений розчин амоній -- хлориду та тоді проводять екстракцію АСОЕЇ. Проводять промивку кілька разів насиченим розчином хлориду со натрію та тоді випарювання проводять до сухого стану. Залишок очищають хроматографією на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю АсОБ/гептан, (25/75; за об'ємом) тоді (50/50; за об'ємом), отримуючи 1,0г Ф очікуваної сполуки у формі білого порошку. -

ЯМР СОСІ з (200МГЦ): 2,21млн/: в: ЗН; 2,32млн: в: ЗН; З,1Бмлн: в: ЗН; 5,88млн: в: 1Н; 6б,б4млн: а: он; 7ламлн!: й: 2Н.

С) М,5-Диметил-1Н-індол-2-амін дигідрохлорид. « 1,0г сполуки з попереднього етапу розчиняють у 20мл РОСІ» та тоді суміш гріють при 10027 протягом двох годин. Реакційну суміш охолоджують та тоді додають етер. Утворений осад відфільтровують та промивають не) с етером, отримуючи 1,Зг очікуваної сполуки. з» ЯМР аб-ДМСО (З00МГЦц): 2,31млн": в: ЗН; 3З,0Бмлн!: в: ЗН; 4,14млн: в: 2Н; 7,07-7,2Змлн: суцільний пік:

ЗН; 10,51млн": в: 1Н; 12,37млни: а: 1Н.

Отримання 1,3 й о, -1 М,1-Диметил-5-метокси-1Н-індол-2-амін гідрохлорид

А) М'«4-Метоксифент)ацетонгідразид се) 10г 4-метоксифенілгідразину гідрохлориду розчиняють у воді та тоді триетиламін додають до нейтралізації сю солі. Проводять екстракцію АсОЕїЇ та тоді екстракт випарюють до сухого стану, отримуючи 8г осаду 4-метоксифеніл-гідразину. Цю сполуку розчиняють у ЗОмл етеру та тоді додають краплями розчин 1Змл оцтового -й ангідриду у ЗОмл етеру. Суміш перемішують при 09С протягом 15 хвилин та тоді білий утворений осад «М відфільтровують, отримуючи 7,4г очікуваної сполуки.

ЯМР СОСІ»з (200МГЦц): 2,0бмлн!: в: ЗН; 3,75млн: в: ЗН; 5,65 та 6,0Змлн": 28: 2Н; 6,6-6,9млн"!: суцільний пік: 4Н.

В) М,М'-Диметил-М'-(4-метоксифент)ацетогідразид 4,3г 60906 Ман суспендують у ЗОмл ДМА. 7,4г сполуки з попереднього етапу; у 20мл ДМА, додають краплями.

Ф) Коли припиняється виділення газу, додають 10,0мл йодметану. Суміш перемішують при зовнішній температурі ка протягом одної години, виливають у насичений розчин амоній хлориду та тоді проводять екстракцію АсОБЇ.

Органічну фазу промивають кілька разів насиченим розчином хлориду натрію та тоді випарюють до сухого стану. бо Отриманий залишок розтирають у петролейному ефірі, отримуючи 8,0г очікуваної сполуки у формі масла.

ЯМР СОСІ з (200МГЦц): 2,19млн/: в: ЗН; 2,9Змлн"!: в: ЗН; 3,08млн": в: ЗН; 3,8Омлн": в: ЗН; 6,68млн: а: 2Н; б,в9млн: а: 2Н.

М-Диметил-5-метокси-1Н-індол-2-амін гідрохлорид 8,0г сполуки з попереднього етапу розчиняють у ЗОмл РОСІ» та тоді суміш гріють при 8092 протягом 2 годин. 65 Реакційну суміш охолоджують та тоді додають етер. Коричневий утворений осад відфільтровують та промивають етером, отримуючи 5,Зг очікуваної сполуки, точк.пл.-22296,

ЯМР аб-ДдДМСО (З00МГц): ЗОбмлн': в: ЗН; З48млн: в: ЗН; 3,7бмлн/: в: ЗН; 42бмлн: 8: он; 6,96-7,00млн 1: да: 1Н; 7,14млн: а: 1Н; 7,24млни: а: 1Н; 10,08млн: в: 1Н.

Отримання 1,4

М,1-диметигьб-хпор-1Н-індол-2-амін гідрохлорид

А) М'«4-Хлорфеніл)ацетогідразид 12,5г 4-хлорфенілгідразину гідрохлориду розчиняють у 100мл води та тоді додають триетиламін до нейтралізації солі. Проводять екстракцію АсСОЕЇї та тоді екстракт випарюють до сухого стану. Основу розчиняють у 1ООмл етеру, розчин охолоджують до 09С та тоді додають краплями 15мл оцтового ангідриду. Суміш 70 перемішують при 02С протягом 15 хвилин. Білий утворений осад відфільтровують та тоді промивають етером, отримуючи 12, 8г очікуваної сполуки у формі білого порошку.

ЯМР СОСІ»з (200МГЦ): 2,09млн": в: ЗН; 6,68-6,86млн"1: суцільний пік: 2Н; 7,12-7,3Омлн": суцільний пік: 2Н.

В) М,М'-Диметил-М'-(4-хлорфеніл)ацетогідразид 7,2г 6096 Ман суспендують у ЗОмл ДМА. 12,8г гідразину з попереднього етапу, у 5ХоОмл ДМА, додають 75 краплями та суміш перемішують при зовнішній температурі до припинення виділення газу. 17мл йодметану додають краплями та суміш перемішують при зовнішній температурі протягом одної години. Суміш виливають у насичений розчин МНАСІ та тоді проводять екстракцію АСОЕЇ. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію. Отриманий залишок розтирають у петролейному ефірі, отримуючи 10г очікуваної сполуки у кристалічній формі.

ЯМР СОСІ» (200МГЦ): 2,10млн": в: ЗН; 2,95млн": в: ЗН; З,1Омлн: в: ЗН; б,б2млн:а:2Н; 7,24млн: а: 2Н.

С) М,1-диметил-5-хпор-1Н-індол-2-амін гідрохлорид 10г сполуки з попереднього етапу розчиняють у 5Омл РОСІ 3. Суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом двох годин. Реакційне середовище охолоджують, додають етер та тоді отриманий продукт відфільтровують. Осад промивають кілька разів етером, отримуючи 9,6бг очікуваної сполуки у сч 29 формі порошку. Ге)

ЯМР авб-ДМСО (З00МГц): 3,08млн": в: ЗН; 3З,52млн: в: ЗН; 4,З1млни: в: 2Н; 7,За4млн: а: 1; 748млно: а: 1Н; 7,6Омлн"!: в: 1Н; 10,61млн: в: 1Н.

Отримання 1,5 чн зо Метил 1-метил-2-(метиламіно)-1Н-індол-5-карбоксилат,

А): Метил 4-(2-ацетилгідразино)бензоат -- 5,5г метил 4-гідразинобензоату розчиняють у 38,2мл АсОНн, що містить 2,4г натрій ацетату, та суміш гріють со при 802С протягом 18 годин. Неорганічний матеріал відфільтровують, фільтрат тоді випарюють та залишок розчиняють у мінімальній кількості діетилового етеру. Суміш фільтрують, отримуючи 7,97г очікуваної сполуки. Ме)

В) Метил 4-(2-ацетил-1,2-диметилгідразино)бензоат ї- 2,957 9590 Ман суспендують у УОмл ДМФ, 8,135г сполуки з попереднього етапу, у розчин у мінімальній кількості ДМФ, додають краплями та тоді, через кілька хвилин, додають краплями 9,75мл метилйодиду. Суміш перемішують при зовнішній температурі протягом одної години. Середовище виливають у насиченому розчині амоній хлориду та проводять екстракцію АСОЕЇ. Органічну фазу промивають розчином хлориду натрію, сушать « та випарюють, отримуючи 5,4г очікуваної сполуки. в

С) Метил 1-метил-2-(метиламіно)-1Н-індол-5-карбоксилат с 5,4г спол 62 і і і о ,; уки з попереднього етапу та б2мл фосфор оксихлориду змішують та суміш гріють при 8023 протягом ;» 2,5 годин. Середовищ випарюють та залишок розчиняють у АСОЕЇ. Утворений твердий продукт відфільтровують, промивають АсСОЕЇї та сушать, отримуючи 4г очікуваної сполуки.

ЯМР МеОО (250МГЦ): З2млн: в: ЗН; З,бмлн: в: ЗН; Збмлн: в: ЗН; 7,3-74млн!: суцільний пік: 2Н; -| 8,1-8,2млн: суцільний пік: 2Н. с Сполуки формули (ІЇ) у таблиці нижче отримують як описано вище: (95) - 50 що

Ф) іме) 60 б5 с ди «Б "слі з гелеве гів) г Ед я па що 7 т Їт Щ; "й пелет рт тет та ситна т я з и -й й їх ії з а ЯН сті РН . т й с бро реєрттьвє |: : їла ма рову я; :

Зо і - . і й - пш: о й - - ДК ти о : З тв Яни ко ШЕ ї ;» 18 ЯМА З ДІ ТЗОВ МГ ОВ шия с ЗА; Я мл с «ОМ, 78 али: б -І : опи ЛІ 7 з «г вк вон ПИ ни т х . «4. -

ЯН аванс РЕ ЗВ шия в. ЖАХ КВ «дл ЯН. со і

Отримання 1,17 о Етил 2-(метиліміно)індолін-5-карбоксилат гідрохлорид -- 70 А) Етил 4-гідразинобензоат 5,0г 4-фенілгідразинову кислоту розчиняють у 7Омл етанолу та Змл концентрованої сульфатної кислоти. "м Суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом п'яти годин, етанол випарюють, залишок тоді розчиняють у насиченому розчині калій карбонату та тоді проводять екстракцію АсОЕЇ. 5,9г очікуваної сполуки отримують у формі порошку. 52 ЯМР СОСІ» (З00МГЦ): 1,3Вмлн!: ЗН; З,бб5млн: в: 2Н; 4,З4млно: дон; 5,57млн: в: 1Н; 6б,8Омлн: а: он;

ГФ) 7,93млн": а: 2Н. т В) Етил 4-(М'-ацетилгідразино)бензаоат: 5,9г сполуки з попереднього етапу розчиняють у 5Омл оцтової кислоти, та 3З,0г додають натрій ацетату.

Суміш гріють при 802 протягом 16 годин. Оцтову кислоту випарюють, залишок розчиняють у воді та тоді бо проводять екстракцію СНьоСі». Органічну фазу сушать безводним магній сульфатом та тоді випарюють до сухого стану. 4,2г порошку отримують.

ЯМР СОСІз (З00МГЦ): 1,3бмлн": С ОЗН; 2,04млн: в: ЗН; 4,З2млн: до 2Н; 6,бЗ3млн: в: ЯН; 6,7Змлн: й (9-8,8)3: 2Н; 7,88млн: а: 2Н; 8,00млн: в: 1Н. 65 С) Етил 4-(М'-ацетил-М'-метилгідразино)бензоат 0,727 6090 Ман суспендують у 20мл ДМФ. Суміш охолоджують до 09С та тоді додають 4,0г сполуки з попереднього етапу у 20мл ДМА,. Суміш перемішують при 09С протягом 15 хвилин, тоді 1,7мл йодметану додають та суміш перемішують при 02С протягом 30 хвилин. Це виливають у насичений розчин амоній хлориду та екстрагують АСОЕЇ. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним магній сульфатом та тоді абсорбують на діоксиді силіцію. Проводять очистку хроматографією на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю АсОЕпетролейний ефір (за об'ємом; 50/50). 1,8г масла отримують.

ЯМР СОСІ»з (ЗО0МГЦц): 1,38млн": С ЗН; 2,15млн"!: в: ЗН; 3З,17млни: в: ЗН; 4,3Бмлн: д (9-71): 2Н; 6б,10млни: 8: 1Н; 6,71млн: а (9-8,8): 2Н; 7,99млн/!: а:2н.

О) ЕЄтил 2-(метиліміно)індолін-5-карбоксилат гідрохлорид 1,5 г сполуки з попереднього етапу розчиняють у 1Омл РОСІ»з. Суміш гріють при 8092 протягом двох годин.

Реакційне середовище охолоджують, додають етер та утворений осад розтирають та відфільтровують. Це промивають етером. 1,4г порошку отримують.

ЯМР СОСІ»з (З00МГЦ): 1,3їмлн: 1 (9-7,1): ЗН; 3,07млн: а (9-47): ЗН; 4,25млн: в: 2Н; 4,З1млн: а: он; 7,5Вмлн: а (9-8,8): 1Н; 7,99млн/!: суцільний пік: 2Н; 10,97млн: в: 1Н; 12,81млн: в: 1Н.

Отримання 1,18 5-Бром-М-метил-1Н-індол-2-амін гідрохлорид

А) М'«4-Бромфеніл)формогідразид. 10,0г. 4-бромфенілгідразину гідрохлориду розчиняють у ЗОмл води. 6,2г калій карбонату та Збмл метилформіату додають та тоді суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом одної години та тоді при зовнішній температурі протягом 12 годин. Утворений осад відфільтровують та промивають сумішшю ізопропанол/петролейний ефір (за об'ємом; 50/50) суміш. 10,5г очікуваного продукту отримують.

ЯМР СОСІз (З00МГц): 6,73-6,77млн": суцільний пік: 2Н; 7,34-7,41млн: суцільний пік: 2Н; 8,ЗЗмлн": сч ря суцільний пік: 1Н.

В) М'«4-Бромфеніл)-М-метилацетоп'дразид (о)

Розчин вОмл ТАН у ТГФ гріють до температури кипіння під зворотним холодильником. 10,5г сполуки з попереднього етапу, у суспензії у ббмл ТГФ додають. Суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 15 годин. Реакційне середовище охолоджують та тоді 2,3мл води, тоді 9, Омл 1Н Маон М зо Та тоді знов 1Омл води додають краплями. Солі відфільтровують через СеїйеФ, проводять промивку АСОЕЇ та тоді проводять випарювання до сухого стану. Залишок розчиняють у 8Омл АсСОЕЇї, тоді 17г калій карбонату у «- 8Омл води, додають, а потім 4,0 л оцтового ангідриду. Суміш перемішують при зовнішній температурі протягом с одної години. Дві фази відокремлюють та органічну фазу сушать безводним магній сульфатом та тоді випарюють до сухого стану. Додають петролейний ефір та тоді утворені кристали відфільтровують. 9У,Ог очікуваного /Ф) зв продукту отримують. М

ЯМР СОСІ»з (З00МГЦ): 2,15млн!: в: ЗН; З,1Змлн!: в: ЗН; 6,57-6,62млн": суцільний пік: 2Н; 7,32-7 40млн": суцільний пік: 2Н.

С) 5-Бром-М-метил-1Н-індол-2-амін гідрохлорид 9,0г гідразину, отриманого на попередньому етапі, розчиняють у 5Омл РОСІ» та тоді суміш гріють при 8020 « протягом двох годин. Реакційну суміш охолоджують та тоді додають етер. Утворений осад відфільтровують та у с промивають етером. 8,2г порошку отримують. ч ЯМР СОСІз (ЗО0МГц): 4,З1млн: в: ЗН; 7.14-7,87млн: суцільний пік: 4Н; 10,70млн": суцільний пік: 1Н; ,» 12,6в2млн: 8: 1Н.

Отримання 1,19 8-Метил-1,2,3,4-тетрагідропіримідо|1,2-а|-індол -і А) 1--4-Метилфеніл)піразолідин-3-он с 10г п-толілгідразину гідрохлориду розчиняють у 100мл безводного СН Сі». Розчин охолоджують до 09С та додають 19мл ДБУ та тоді б,5мг З-бромпропіонілхлорид. Суміш перемішують при зовнішній температурі о протягом одної години. Реакційне середовище виливають у воду, проводять екстракцію СН Сі» та тоді -ко 20 проводять очистку хроматографією на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю АсОБпетролейний ефір (за об'ємом; 50/50). 1,3г кристалів отримують. "М ЯМР СОСІзЗ (ЗО0МГЦц): 2,3Бмлн"!: в: ЗН; 2,54млн: Ї (9-7,93: 2Н; З,8Омлн!: а (9-7,9)3: 2Н; 6,93-7,16млн": суцільний пік: 4Н; 8,22млн": 8: 1Н.

В) 1-ацетил-2-(4-метилфеніл)піразолідин 29 1,3г сполуки з попереднього етапу, у 20мл безводного ТГФ, додають до 9,бмл 1М розчину Г АН у ТГФ. Суміш

ГФ) гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 18 годин. Це охолоджують до зовнішньої температури, 2мл води та 7мл 1Н розчину натрій гідроксиду тоді додають, та тоді солі відфільтровують Через іме) Сеї Я не еїйеФф. Фільтрат випарюють та залишок розчиняють у 20мл АсСОЕЇї. 2,6г калій карбонату та 5мл води додають, а потім 0,бмл оцтового ангідриду. Суміш перемішують при зовнішній температурі протягом одної години. Дві фази 60 відокремлюють та органічну фазу сушать безводним магній сульфатом та тоді випарюють до сухого стану. 1,4г масла отримують.

ЯМР СОСІЗ (З300МГЦ): 1,93-2,05млн: суцільний пік: 2Н; 2,07млн"": в: ЗН; 2,3Омлн": в: ЗН; З,БОмлн": суцільний пік: 4Н; 6,83-7,11млн/: суцільний пік: 4Н. 65 С) 8-Метил-1,2,3,4-тетрагідропіримідо|1,2-а|індол 1,4г сполуки з попереднього етапу розчиняють у 1О0мл РОСІЗ. Суміш гріють при 802 протягом одної години

ЗО хвилин. Реакційне середовище охолоджують, додають етер та тоді утворений осад відфільтровують та промивають етером. 1,4г очікуваної сполуки отримують у форм порошку.

ЯМР а-ДМСО (ЗООМГц): 2,06-2,14млн": суцільний пік: 2Н; 2,3Змлн!: в: ЗН; 3З,БОмлн": суцільний пік: 2Н; 3,84-3,88млн/!: суцільний пік: 2Н; 4,15млн/: в: 2Н; 7,15-7,29млн/!: суцільний пік: ЗН; 10,84млн: в: 1Н.

Отримання інтермедіатів формул (ІІІ) та (ІМ)

Отримання 2 1

Метил 2-(3,5-дифлуорфеніл)-3-диметил-аміно-2-пропеноат (ІМ)

А) Метил (3,5-дифлуорфеніл)ацетат 710 Розчин, що містить 25мл ацетилхлорид у 250мл метанолу отримують при 09С, тоді, при зовнішній температурі, 25,5г З,5-дифлуорфенілоцтової кислоти розчиняють у цьому розчині та розчин перемішують при зовнішній температурі. Реакцію контролюють тонкошаровою хроматографією. Після зникнення вихідного матеріалу середовище випарюють під зменшеним тиском та тоді залишок розчиняють у 250мл МТБЕ. Органічну фазу промивають тричі 100мл води, сушать безводним магній сульфатом та тоді випарюють до сухого стану під 75 зменшеним тиском. 26,9г очікуваної сполуки отримують.

В) Метил 2-(3,5-дифлуорфеніл)-3-диметиламіно-2-пропеноат 26,9г сполуки з попереднього етапу розчиняють у бімл диметокси-М,М-диметилметанаміну. Суміш гріють при 135-140 та утворений метанол відганяють (12г). Розчинник випарюють під зменшеним тиском та залишок розчиняють у 250мл МТБЕ. Органічну фазу промивають тричі 5бОмл води, тоді сушать безводним магній сульфатом та випарюють-до сухого стану. Залишок перекристалізовують з метилциклогексану. Утворений продукт відфільтровують та тоді промивають двічі 25мл метилциклогексану, отримуючи 28г очікуваної сполуки,

Точк.пл.-9796,

Отримання 2,2

Етил 2-(3,5-дифлуорфеніл)-3-гідрокси-2-пропеноат (ПП) с 29 А) Етил 3,5-дифлуорфенілацетат о 5г 3,5-дифлуорфенілоцтової кислоти розчиняють у 50мл етанолу та Змл концентрованої сульфатної кислоти, та суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом двох годин. Суміш випарюють до сухого стану, тоді проводять нейтралізацію насиченим розчином калій карбонату, тоді проводять екстракцію

АсОокї та органічну фазу випарюють, отримуючи 5,0г очікуваної сполуки у формі безбарвної рідини. ї-

ЯМР СОСІ» (200МГЦ): 1,27млн!: ЗН; З,59млн: в: 2Н; 4,18млн: д: 2Н; 6,68-6,85млн/: суцільний пік: ЗН. «-

В) Етил 2-(3,5-дифлуорфеніл)-3-гідрокси-2-пропеноат 5,0г етил 3,5-дифлуорфенілацетату розчиняють у 5О0мл етилформіату. 2,0г 6095 Ман додають порціями. о

Суміш виливають у 1Н розчин хлоридної кислоти та тоді проводять екстракцію АСОБЕЇ. Залишок розтираютьу Ф петролейному ефірі, залишковий білий осад відфільтровують та тоді фільтрат випарюють, отримуючи 3З,Зг 3о очікуваної сполуки у формі рідини. в

ЯМР СОСІз (200МГц): 1,3Змлн": К ЗН; 4,З4млн: до 2Н; 6,69-7,3Вмлн: суцільний пік: 4Н; 12,16бмлн": суцільний пік: 1Н.

Отримання 2,3 «

Етип 2-(3,5-диметилфеніл)-3-гідрокси-2-пропеноат (ПІ) -о 70 10мл етил 2-(3,5-диметилфеніп) ацетат розчиняють у ВОмл етилформіату. 5г 5090 Ман додають порціями та с тоді суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 12 годин. Суміш виливають у 1Н розчин хлоридної :з» кислоти та тоді проводять екстракцію АСОЕЇ. Органічну фазу випарюють, отримуючи очікувану сполуку, що застосовують як є на наступному етапі.

Отримання 2,4 -1 395 Етил 2-(4-метоксифеніл)-3-гідрокси-2-пропеноат (ЇЇ) 8,9мл етил п-метоксифенілацетату розчиняють у 8ВОмл етилформіату. 4,бг 5090 Ман додають порціями та тоді (Се) суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 12 годин. Це виливають у 1Н розчин хлоридної кислоти та тоді проводять екстракцію АСОЕЇ. Проводять очистку хроматографією на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю АсОБгептан (05/95; за об'ємом), отримуючи 4,0г очікуваної сполуки у рідкій формі. - 50 ЯМР СОСІ»з (200МГЦ): 1,30млн!: ЗН; 3,8Змлн: в: ЗН; 4,29млн: д: 2Н; 6,89-7,21млн/: суцільний пік: БН. «м Отримання 2,5

Метил 2-І4-(бензилокси)феніл|-3-диметил-амінопропеноат (ІМ) 200мкл тетраметилетилендіаміну додають до 5г метил 2-І(4-(бензилокси)феніл|ідцетату у 5,2мМл диметокси-М,М-диметилметанаміну, та суміш перемішують при 13023 протягом трьох годин. Після охолодження до зовнішньої температури, додають етилацетат та бОмл амоній хлорид, суміш перемішують протягом п'яти (Ф) хвилин, органічну фазу відокремлюють та водну фазу екстрагують двічі етилацетатом. Після випарювання ко розчиннику під зменшеним тиском та тоді обробки активованим вугіллям, 4,16г очікуваної сполуки збирають після промивки твердого продукту пентаном. во ЯМР СОСІ» (200МГЦц): 2,6бмлн": в: ЗН; З,б2млн!: в: ЗН; 545млн: в: 2Н; 6,91млн: а: 2Н; 7,14млн: а: зн; 7,5Бмлн/: суцільний пік: 5Н; 7,57млн: 8: 1Н.

Отримання 2,6

Етил 2-(3-бромфеніл)-3-гідрокси-2-пропеноат (ПП)

А) Етил З-бромфенілацетат 65 Бг З-бромфенілоцтової кислоти розчиняють у 8Омл етанолу, Змл концентрованої сульфатної кислоти додають та тоді суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом двох годин.

Етанол випарюють, нейтралізацію проводять насиченим розчином калій карбонату та тоді проводять екстракцію

АсоЕїї. Органічну фазу сушать безводним магній сульфатом. 5,2г очікуваної сполуки отримують у рідкій формі.

ЯМР СОСІ» (ЗО0МГЦ): 1,18млн!: ЗН; З,5Омлн": в: 2Н; 4,08млн: да: 2Н; 7,09-7,37млн/!: суцільний пік: 4Н.

В) Етил 2-(3-бромфеніл)-3-гідрокси-2-пропеноат (І) 5,2г сполуки з попереднього етапу розчиняють у 7Омл етилформіату, та 1,7г 6096 Ман додають порціями.

Суміш перемішують при зовнішній температурі протягом п'яти годин. Це виливають у 100мл 1Н водного розчину хлоридної кислоти та тоді проводять екстракцію АСОЕЇ. Органічну фазу сушать безводним магній сульфатом та тоді випарюють до сухого стану. 5,8г очікуваної сполук отримують у формі масла. 70 ЯМР СОСІ»з (ЗО0МГЦ): 1,9млн: Е ЗН; 4,20млн"!: д: 2Н; 7,11-7,42млн/": суцільний пік: 5Н; 12,0бмлн": а: 1Н.

Інтермедіати формули (111) у нижченаведеній таблиці отримують способами згідно з вищеописаними отриманнями:

ТАвлиця г й хо ко, «ва 4 й ц у 7; ся р Га Н '

І пн на - Ов й шк в. х

Й Щ щі т Повинні нні тин см

Й | | п и "Й й : я дя ДЕ І секамнагух А її я ан й Ка стр 7 дз тив. Ї ча є таки з сдальний післьк Медав: суцільний т | ок- -(Ф

Зо. Х у ші с ;» -І се) (95) - 50 що

Ф) іме) 60 б5

Га її Закін | МВ іа еякачіжи акті 1 ідіиі суілй вйвіу і бали зкуділний ше : наст. 70 н й й ТЕ СЕ Чі скит МАЕ. пив й 5 ке ага я - ; | ча : і й ЩЕ А КО р ЯК ете ас Гу 1 ть вит и В Д- її ЗК чн. х. виш ВИ щИ о зо чарами ан» ій і Ге) | ч- « ' ' , : - -І (се) с : -З- її Злива Сі іа Я КИЙ

Ол ходіьний ов пдв сон рий ; (Ф. бо б5

: гав" ІДЕ стстьне ні т вве ка Коля вт ту коелестоути ние т осдаст зв или я оуцфівній гйкей КВ нач "5 бусфльнй ше т тод

Та 1 Задай СООТЕННИТ ап Ек мл Я й | Хвіна ку офі діляти як ЗК, ! | жк Уч ах : -- Ге)

І! в ЗЕ ЕТ али и ка Зі ил са пан. 1 ч т . її іл - й ва . і - Кз йій й - ще вен. І с 1 Фо - тах . но - світа підінйяу ее : со - т ш-- З че а | под фанія СО ик Я ти НЕ ДК З ми г: ШЕ

Що й й з. Е й - . . 7 Є й ' с Ж ;» ; - : (г) | ! па Ро БОМ. Зб мА он ДКон А мин КИЯН; ЗВУ МАН ЗК ож

Ф. 1 ; т : б5 опа а ТЕН Ук і й У.

Зо Беж СІЮ МО ми Балон жона і й ож й

І с й о -Д Повій й ЛИ тезі з я ) ЕЕ шл тя Ел й че НЯ ж дій

Маряна м ка тв ні я І : «- со (22) й ро ду й с й « й Уа фимі спомин яка ЯН с млн жйН; ТОБ мий хі МЕ пами ау; тав их "» І . г, . й -І се) ж а ю Яся ящ де аранія її ооо леми НЯ Яні ан й : о юю ! во С Си ли НЕО . : - ї- РиШИ й - - я д 2. - І

Отримання 2,28

Етил 2-(6-хлор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-гідроксіакрилат

А) 5-Бромметил-6-хлор-1,3-бензодіоксол 2,5г б-хлорпіпероніловий спирт розчиняють у ВОмл етилового етеру. Розчин охолоджують до 02 та тоді б5 додають 1,9мл РВгз. Суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 18 годин. Це виливають на лід та тоді проводять екстракцію АсОБЕїЇ. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію. З,Зг порошку отримують.

ЯМР СОСІ»з (ЗО0МГЦ): 4,47млн: в: 2Н; 5,92млн: в: 2Н; 6,77млни: в: 1Н; 6,88млн: 5.

В) (6-Хлор-1,3-бензодіоксол-5-іл)ацетонітрил 3,Зг сполуки з попереднього етапу розчиняють у 7Омл етанолу та 15мл води. 1,8г калій ціаніду додають та тоді суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 5 годин. Етанол випарюють, залишок розчиняють у воді та тоді проводять екстракцію АСОЕЇ. Органічну фазу сушать безводним магній сульфатом та тоді випарюють до сухого стану. 2,4г масла отримують.

ЯМР СОСІ» (З00МГЦ): 3,75млн: в: 2Н; 6,02млн": в: 2Н; 6б,88млн: в: 1Н; 6б,95млн: в: 1Н. 710 С) Етил (6б-хлор-1,3-бензодіоксол-5-іл)ацетат 2,4г сполуки з попереднього етапу розчиняють у ЗВОмл етанолу та 4мл концентрованої сульфатної кислоти.

Суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 48 годин. Етанол випарюють, залишок розчиняють у воді та тоді проводять екстракцію АсСОЕЇ. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним магній сульфатом та тоді випарюють до сухого стану. 2,9г масла 75 отримують, це масло містить приблизно 2095 вихідного матеріалу.

ЯМР СОСІ»з (З00МГЦц): 1,2бмлн: (9-6,93: ЗН; 3,6вмлн: в: 2Н; 4,15-4,2Змлн!: д (9-6,93: 2Н; 5,9вмлн: в: 2Н; 6,77млн!: в: 1Н; 6,87млн: 8: 1. о) Етил 2-(6-хлор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-гідроксіакрилат 2,9г сполуки з попереднього етапу розчиняють у бОмл етилформіату. 1,0г 6095 Ман додають та тоді суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 5 годин. Це виливають у 100мл 1Н розчину хлоридної кислоти та тоді проводять екстракцію АСОЕЇ. Органічну фазу сушать безводним магній сульфатом та випарюють до сухого стану. 3,2г масла отримують, це масло застосовують як є для продовження.

Отримання 2,29

Етил 2-(3-гідроксифеніл)-3-диметиламіно-акрилат с

А) Метил (З-гідроксифеніл)ацетат о 10г З-гідроксифенілоцтової кислоти розчиняють у бОмл метанолу та 2,5мл сульфатної кислоти. Розчин гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом двох годин. Це доводять назад до зовнішньої температури та метанол випарюють. Залишок розчиняють у насиченому розчині калій карбонату. Проводять екстракцію АСОЕЇ. Органічну фазу сушать безводним магній сульфатом, фільтрують та випарюють до сухого ї- стану. 11,1г масла отримують. «-

ЯМР а-ДМСО (З00МГц): 3,57млн: 8: ЗН; Збімлно: в: 2Н; 6б,ббмлн: суцільний пік: ЗН; 7,09млн": . я, м. 4... со суцільний пік: 1Н; 942млн/: 8: 1Н.

В) Етил (З-бензилоксифеніл)ацетат (о)

Зг сполуки з попереднього етапу розчиняють у 1Змл етанолу, додають З3,75г калій карбонату, З3,12мл бензилхлориду та кінчиком шпателя пВи/МІ. Суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником - протягом 6 годин. Це доводять назад до зовнішньої температури, проводять фільтрування через калій карбонат та проводять випарювання до сухого стану. Залишок розчиняють у АСОЕЇї та органічну фазу промивають водою. 5г масла отримують. « дю ЯМР авб-ДМСО (З00МГц): 1,19млн": КЕ ЗН; З,б4млн: в: 2Н; 5.0вмлн: в: 2Н; 6,85-6,98млн": суцільний пік: оту с 2Н; 7,22-7,Б1млн": суцільний пік: 7Н. . С) Етил 2-(3-гідроксифеніл)-3-диметиламіноакрилат а 5г сполуки з попереднього етапу розчиняють у вмл диметилацеталю диметилформаміду (ОМЕОМА). Розчин гріють при 13593 протягом 24 годин, додаючи їмл ОМЕОМА кожні три години приблизно. Суміш випарюють до сухого стану. бг масла отримують. -і Інтермедіати формули (ІМ) у таблиці нижче отримують згідно з Отриманням 2,1:

Ф ТАБЛИЦЯ З

(95) - 50 "ен (Ф. як (У ю ія Ї в О-сЕ, б5

| З -ВЕ "І рон |, 7782 1 аедифені ДОЮ мон жен: Ям Ва зо КК | ' "7 Щі : . Щ я. . і ; КО ж твмнн оцінний піст мл жан. ча | Є і Й шко я ЕН " тя тиж щ шах:

Е ся сидиш ДСН зим вана а мин ай;

З ші. о : ц - ці тини т й т 7 штор тест ни - ме) соя | ва КАМ 1 є б 3 : ї- ща рани пепасо сл тони оц зим он:

Раш: опа ТВ МН суль ік З 7 . с а.

І» ї . ї я щ (95) - 50 "М ИЙ АЖ дьн Тв ще й ! ; ї ко | ; 60 0 Б неза З -е--н------ зе птн гальні - с б5

"В 1 аБаний ТАНВКОПЕАНИ зн ШИ жа ЕЗЯ ши , й

ВА талоні ЛИВИМ сви ав зи йо жан : ї рев НЕ є : . Й В ї : 1 м -К аа Берні ГОСТ били й; аж | см

Ї; : Я - ! - со

І Й 4Щ Ф

Отримання 3,13 ї-

Етил 2-(4-бром-2-хлорфеніл)-3-диметил-аміноакрилат

А) 4-Бром-1-бромметил-2-хлорбензен 5,0г 2-хлор-4-бромтолуєн розчиняють у 120мл ССІ;. 4,3г М-БС та 1,6г А. додають ІВМ. Суміш гріють при « температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 15 годин, додають воду, дві фази відокремлюють та тоді проводять екстракцію СНЬСІі». Проводять очистку хроматографією на колонці з діоксидом силіцію, елюючи у - с петролейному ефірі. 3,8г рідини отримують. ч» СОСІ»з (З00МГЦ): 4,48млн: в: 2Н; 7,23-7,Збмлн/!: суцільний пік: 2Н; 7,Б1млн: в: 1Н. " В) (4-Бром-2-хлорфеніл)ацетонітрил 3,в8г сполуки з попереднього етапу розчиняють у 7Омл етанолу та 15мл води. 1,7г калій ціаніду додають та тоді суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 5 годин. Етанол випарюють, - залишок розчиняють у воді та тоді проводять екстракцію АсСОЕКї. 2,5г масла отримують о СОСІз (ЗООМГЦ): 3,79млн": в: 2Н; 7,35-7 49млн/: суцільний пік: 2Н; 7,59млн": в: 1Н.

С) Етил (4-бром-2-хлорфеніл)ацетат о 2,5г сполуки з попереднього етапу розчиняють у ЗВОмл етанолу та 4мл концентрованої сульфатної кислоти. - 20 Розчин гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом чотирьох діб. Етанол випарюють, залишок розчиняють у насиченому розчині калій карбонату, та органічну фазу сушать безводним магній

М сульфатом та тоді випарюють до сухого стану 2,5г рідини отримують.

СОСІз (ЗО0МГЦ): 1,28млн: КЕ (9-71): ЗН; 3,7Змлни: в: 2Н; 4,18млн!: д (9-71): 2Н; 7,18млн"!: суцільний пік: ря 1Н, 7,3вмлн/!: суцільний пік: 1Н; 7,5бмлн: в: 1Н.

В) Етил 2-(4-бром-2-хлорфеніл)-3-диметиламіноакрилат (Ф) 2,8г сполуки з попереднього етапу розчиняють у З,1г реагенту Бредерека. Розчин гріють при 1002С протягом

ГІ 15 годин та надлишок реагенту випарюють. 2,9г масла отримують.

СОСІ»з (З00МГЦ) 1,18млни: ї (9-71): ЗН; 2,72млн: в: 6Н; 4,09млни: д (9-71): 2Н; 7,15млн!: суцільний пік: бо ЛН; 7,ЗБмлн"!: суцільний пік: 1Н; 7,54млн/: суцільний пік: 1Н; 7,6Омлн": в: 1Н.

Приклад 1: Сполука 6 3-(3,5-Дифлуорфеніл)-1,6,9-триметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індол-2-он 25г сполуки від Отримання 2,1 та 22,5г сполуки від Отримання 1,1 змішують у 75мл оцтової кислоти та суміш гріють при 402 протягом 24 годин та тоді при 60-652С протягом 4 годин. Реакційне середовище охолоджують до 65 зовнішньої температури та тоді виливають у 275мл води. Утворений осад збирають, промивають 50мл води та тоді перекристалізовують з 250мл МІіБК. Остаточну воду видаляють азеотропною відгонкою при атмосферному тиску. Продукт, так отриманий, промивають двічі 25мл МІіБК та тоді сушать при 40-4592С під зменшеним тиском протягом 24 годин, отримуючи 20,33Зг очікуваної сполуки після кристалізації з МІБК (20,33г), Точк.пл.-24090.

ЯМР авб-ДМСО (200МГЦц): 2,51млн/: в: ЗН; 4,05млн": в: 6Н; 6,69-8,08млн": суцільний пік: 7Н.

Приклад 2: Сполука 22 3-(3,5-Дифлуорфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он 1,5г гідрохлориду від Отримання 1,2 розчиняють у 5Омл піридину. 19г сполуки від Отримання 2,2 додають та суміш гріють при 702 протягом 20 годин. Суміш випарюють до сухого стану та залишок тоді розчиняють у воді та екстрагують СНоСіІ». Проводять очистку хроматографією на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю 70 АсОБугептан (50/50; за об'ємом), отримуючи ЗООмг очікуваної сполуки у формі порошку, Точк.пл.-1899С (розкладання).

ЯМР авб-ДМСО (З00МГц): 2,51млн: в: ЗН; 3,70млн"!: в: ЗН; 7,04-8,68млн"!: суцільний пік: 7Н; 11,98млн: в: 1Н;

Приклад З: Сполука 16 19 1,6-Диметил-3-(3,5-диметилфеніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он.

О,8г сполуки від Отримання 1,2 розчиняють у 5Омл піридину. О,8г сполуки від Отримання 2,3 додають та суміш гріють при; 8023 протягом 20 годин. Суміш випарюють до сухого стану та тоді залишок розчиняють у воді та екстрагують СНоСІ». Проводять очистку хроматографією на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю

АсОБгептан (50/50; за об'ємом) суміш, отримуючи 5О0Омг очікуваної сполуки, після перекристалізації з ізопропанолу.

ЯМР авб-ДМСО (200МГЦ): 2,2Змлн"!: в: 6Н; 2,49млн!: в: ЗН; 3,7Змлн"!: в: ЗН; 6,84-8,08млн/!: суцільний пік: 7Н; 9,98млн: в: 1Н.

Приклад 4: Сполука 20 сч 6-Метокси-1,9-диметил-3-(3,5-дифлуорсреніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он. 2,5г сполуки від Отримання 1,3 розчиняють у 7Омл піридину. З,З3г сполуки від Отримання 2,2 додають та (о) суміш гріють при 1002 протягом 20 годин. Суміш випарюють до сухого стану та тоді залишок розчиняють у воді та АСОЕїЇ. Залишковий осад відфільтровують. Перекристалізацію проводять з ізопропанолу, отримуючи 1,35г очікуваної сполуки, Точк.пл.-18990, їм- зо ЯМР СОСІ» (200МГЦц): 3,91млн-1: в: ЗН; 4,04млн-1: в: 6Н; 6,68-8,05млн-1: суцільний пік: 7Н.

Приклад 5: Сполука 1 -- 3-(3,5-Диметилфеніл)-1,6,9-триметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індол-2-он. с

Цю сполуку отримують зі сполук з отримань 1,1 та 2,3, Точк.пл.-21096.

ЯМР СОСІ» (200МГЦ): 2,42млн/: в: 6Н; 2,54млн/: в: ЗН; 4,07млн: в: 6Н; 7,00-8,08млн": суцільний пік: 7Н. Ф

Приклад 6: Сполука 2 ч- 3-(2,4-Дихлорфеніл)-1,6,9-триметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он.

Цю сполуку отримують зі сполук з отримань 1,1 та 2,7, Точк.пл.-17096.

ЯМР СОСІ» (ЗО0МГЦ): 2,51млн: в: ЗН; 4,09млн/: в: ЗН; 4,11млн: в: ЗН; 7,15-8,00млн/: суцільний пік: 7Н. «

Приклад 7: Сполука 21 3-(2,4-Дихлорфеніл)-6-метокси-1,9-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індол-2-он. т с Цю сполуку отримують зі сполук з отримань 1,3 та 2,7, Точк.пл.-130960. » ЯМР СОСІ» (ЗО0МГЦ): З,90млн": в: ЗН; 4,07млн": в: ЗН; 4,09млн/: в: ЗН; 6,93-7,98млн/: суцільний пік: 7Н.

Приклад 8: Сполука 32 3-(2,4-Дихлорфеніл)-1,5,7,9-тетраметил-1,9-дигідро-2Н-ліридоїЇ2,3-в|індол-2-он. - 45 Цю сполуку отримують зі сполук з отримань 1,11 та 2,7, Точк.пл.-20496.

ЯМР СОСІ»з (З00МГЦ): 2,51млн: в: ЗН; 2,68млн!: в: ЗН; 4,10млни: в: 6Н; 6,91млн: в: 1Н; 7,0бмлно: 8: 1; со 7,З1млн: да: 1Н; 7,44млн: а: 1; 7,52млн: а: 1Н; 81 млн: 8: 1Н. с Приклад 9: Сполука 66 3-(4-Гідроксифеніл)-1,6,9-триметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індолон. - А) 3-(4-Метоксифеніл)-1,6,9-триметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індолон

І 2,0г гідрохлориду, отриманого в Отриманні 1,1, розчиняють у 5Омл піридину. 2,1г форміл-естеру, отриманого в Отриманні 2,4 додають та суміш гріють при 8023 протягом 20 годин. Суміш випарюють до сухого стану, тоді проводять екстракцію СНоСі» та проводять промивку водою. Проводять очистку хроматографією на колонці з в діоксидом силіцію, елюючи сумішшю АсОБйгептан/СНоСіІ» (50/50/50; за об'ємом), отримуючи 0,5г очікуваної сполуки у формі порошку. о ЯМР авб-ДМСО (200МГЦ): 2,5Омлн": в: ЗН; 3,8бмлн: в: ЗН; 4,05млн": в: 6Н; 6,96-8,04млн/: суцільний пік: 8Н. ко В) 3-(4-Гідроксифеніл)-1,6,9-триметил-1,9-дигідро-2Н-піридої2,3-в|індолон. 18мл ВВгз, у розчині у ДХМ, додають з перемішуванням при -782С, до 5,36бг сполуки з попереднього етапу у 60 бОмл ДХМ. Суміші дають повернутися до зовнішньої температури. Цю суміш тоді перемішують при цій температурі протягом 24 годин. Реакційне середовище розбавляють сумішшю ДХМ та Меон. Розчин випарюють під зменшеним тиском. Сирий продукт розчиняють у ДХМ та абсорбують на 16бг оксиду силіцію та хроматографують на колонці з діоксидом силіцію (97/3; за об'ємом) тоді (95/55; за об'ємом) до (50/50; за об'ємом) ДХМ/Меон суміш. Твердий продукт збирають та суспендують у суміші ДХМ/МеОнН. Отриману суспензію б5 охолоджують та фільтрують. Осад тоді збирають. 4г очікуваної сполуки збирають, що містить 495 вихідної сполуки, Точк.пл.228096.

ЯМР абс-дМСО (200МГЦц): 2,Змлн"!: з: ЗН; З.Обмлн": в: ЗН; 4млно: в: ЗН; ббмлно: а: ан; 7млн: а: 1; 7,Змлн!: а: 1Н; 7,5млн!: ах 2Н; 7,бмлн"!: в: 1Н; 8,їмлн: 8: 1Н.

Приклад 10: Сполука 68 1,6-Диметил-3-(4-гідроксифеніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індолон.

А). 1,6-Диметил-3-(4-бензилоксифеніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індолон. 1г М, 5-диметил-1Н-індол-2-аміну (Отримання 1,2) змішують з 1,4г сполуки від Отримання 2,5 та 1О0мл оцтової кислоти, а тоді суміш гріють при 1002 протягом 18 годин. Суміш випарюють до сухого стану під вакуумом та тоді залишок розчиняють у 20мл СН»оСі» та 5мл води. рН доводять до 71Н розчином гідроксиду 70 натрію з перемішуванням, два шари тоді відокремлюють відстоюванням та органічну фазу промивають розчином хлориду натрію та тоді сушать та випарюють до сухого стану. Залишок розчиняють у 1Омл діетилового етеру, проводять фільтрування та тоді органічну фазу промивають та сушать.

В) 1,6-Диметил-3-(4-гідроксифеніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індолон.

О,800г сполуки з попереднього етапу та Хомл ТФОК змішують. Суміш гріють при 7593 протягом 1 години 30 75 Хвилин. Суміш випарюють до сухого стану під вакуумом та тоді залишок розчиняють у 15мл діетилового етеру та проводять сушку, Точк.пл.-18620.

ЯМР аб-ДМСО (З00МГЦ): 2,бмлн/!: в: ЗН; З,Ямлн": в: ЗН; б,вмлн: а: 2Н; 7,1млно: й: ЯН; 7 4млн: а: Н; 7,вмлн!: а: 2Н; 7,в8млн!: в: 1Н; 8,2млн: в: 1Н; 11,9млн: в: 1Н.

Приклад 11: Сполука 52 4-(1,6-, 9-Триметил-2-оксо-2,9-дигідро-1Н-піридо|2,3-В|індол-3-іл)бензонітрил

А) 3-(3-Бромфеніл)-1,6,9-триметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он. 2,5г сполуки від Отримання 1,1 розчиняють у 40мл оцтової кислоти та бОмл піридину; З,5г сполуки від

Отримання 2,6 додають та тоді суміш гріють при 1002 протягом 15 годин. Реакційне середовище виливають у 200мл води та утворений осад відфільтровують. Останній розчиняють у СНоСі» та тоді промивають насиченим см розчином хлориду натрію, сушать безводним магній сульфатом та випарюють до сухого стану. Осад розчиняють -:С3 у суміші АсОБї/цикпогексан (20/85; за об'ємом) та тоді фільтрують. 20г очікуваної сполуки отримують,

Точк.пл.-215-21626.

В) 4-(1,6-, 9-Триметил-2-оксо-2,9-дигідро-1Н-піридо|2,3-В|Ііндол-3-іл)бензонітрил їм

Зг сполуки, отриманої на попередньому етапі розчиняють у 5Омл 1-метил-2-піролідинону, 1,4г СиИСМ додають та тоді суміш гріють при 2002 протягом 4 годин. Реакційне середовище виливають у ї0О0мл СНОоСіо та тоді ж- утворений осад відфільтровують. Фільтрат промивають 1Н розчином хлоридної кислоти та тоді сушать со безводним магній сульфатом. Продукт, так отриманий, очищають хроматографією на діоксиді силіцію, елювання проводять АСОБУСН 2СіІ» (50/50; за об'ємом) та тоді АСОБУМеон/МмНьз (90/10/1; за об'ємом). 2,2г очікуваної (22) зв сполуки збирають у формі порошку. їм-

ЯМР СОСІ» (ЗООМГЦ): 2,52млн/": в: ЗН; 4,09млн/: в: ЗН; 4,12млн/: в: ЗН; 7,16млн/: суцільний пік: 8Н.

Приклад 12: Сполука 53 3-(4--(Амінометил)феніл)-1,6,9-триметил-1,9-диццро-2Н-піридо|2,3-В|індол-2-он.

БОмг натрій гідроксиду розчиняють у 11мл етанолу, 0,2г сполуки, отриманої у попередньому прикладі, « додають, а потім приблизно 100мг нікелю Рені, та суміш гідрують протягом 24 годин при 50фунт/кв.дюйм. 8 с Каталізатор відфільтровують через Сеїйет, тоді проводять промивку метанолом та проводять випарювання до й сухого стану. Залишок розчиняють у 1Н розчині хлоридної кислоти та тоді забруднення екстрагують АсСОБЕЇї. «» Розчин підлужують до рН-ЗУ розчином калій карбонату та тоді проводять екстракцію АСОЕЇ, отримуючи 9Омг очікуваної сполуки у формі порошку.

ЯМР СОСІ» (ЗООМГЦ): 2,51млн: в: ЗН; З,91млн: в: 2Н; 4,08млн": в: 6Н; 7,13-8,09млн/: суцільний пік: »8Н. - І Приклад 13: Сполука 84

Метил (3-(2,4-дихлорфеніл)-1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-9Н-піридо|2,3-В|індол-9-іл)ацетат. ї-о 1г. 3-(2,4-дихлорфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро|(2,3-В|індол-2-ону (сполука 46) розчиняють у 1Омл ДМФ, (9) 0,143г 9595 Ман додають та після перемішування протягом 30 хвилин додають О04мл метилбромацетат. Після шу 5 перемішування протягом одної години при зовнішній температурі, реакційну суміш випарюють та тоді залишок розчиняють у СН Сі» та промивають розчином натрій гідрогенкарбонату та тоді розчином хлориду натрію. "| Органічну фазу сушать та тоді випарюють, отримуючи 0,98г очікуваного продукту.

Приклад 14: Сполука 85 2-(3-(-2,4-Дихлорфеніл)-1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-?Н-піридо|2,3-В|індол-9-іл)-М-метил-ацетамід

О,Зг естеру, отриманого у попередньому прикладі, та ЗОмл 3396 метиламіну у ЕЮН змішують. Після перемішування при зовнішній температурі протягом 5 годин, реакційне середовище випарюють та залишок

ІФ) розчиняють у діетиловому етері та тоді проводять фільтрування та сушку, отримуючи 0,260г очікуваної сполуки. ко Приклад 15: Сполука 81 3-(3-Гідроксиметилфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо(|2,3-б|індол-2-он. 60 А) 3-(1,6-Диметил-2-оксо-2,9-дигідро-1Н-піридої2,3-51-індол-3-іл)бензальдегід. 45О0мг 3-(3-ціанофеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-БІіндол-2-ону, 1Омл АсОН, 20мл піридину, 2,6г натрій гіпофосфіту та 434мг нікелю Рені змішують та тоді суміш гріють при 602 протягом 4 годин. Реакційне середовище фільтрують та фільтрат випарюють; залишок розчиняють у ХоОмл АСОБУСН Сі» (1/1; за об'ємом) та органічну фазу промивають водою, сушать та випарюють, отримуючи очікувану сполуку, точк.пл.-28090. 65 В) 3-(3-Гідроксиметилфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он. 280мг сполуки, отриманої у Етап А переносять у ТОмл СН 2Сі» та додають мінімальну кількість АСОН до розчинення сполуки, 375мг Мавн(ОАс) з та тоді суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 18 годин. Реакційне середовище випарюють та залишок розчиняють у АСОЕїЇ та тоді проводять фільтрування, отримуючи 20Омг очікуваної сполуки.

Приклад 16: Сполука 80 1,6-Диметил-3-(3-(метиламіно)метил)-феніл)-1,9-дигідро-2Н-піридої2,3-в)індол-2-он 280мг сполуки з етапу А попереднього прикладу переносять у 1О0мл СНоСі» та додають мінімальну кількість

АсоОнН до розчинення сполуки та тоді З/5мг Мавн(ОАс)з та О,0б4мл метиламіну. Після перемішування при зовнішній температурі протягом 18 годин, тричі проводять екстракцію 1Омл води та тоді водну фазу екстрагують 7/0. АсОкКї. Після випарювання, отримують 15мг очікуваної сполуки.

Приклад 17: Сполука 83 3-(1,6-Диметил-2-оксо-2,9-дигідро-1Н-піридо|2,3-ВІіндол-3-іл)бензальдегід. оКксимМ 210мг сполуки з прикладу 15, Етап А, розчиняють у 5мл Меон, 4бмг гідроксил аміну гідрохлорид, у розчин у мінімальній кількості води, додають та суміш перемішують при зовнішній температурі протягом двох годин. 7/5 Суміш випарюють до сухого стану та тоді залишок хроматографують на діоксиді силіцію, елювання проводять

АсоБУСН»СІ» (2/8; за об'ємом). 74мг очікуваної сполуки отримують.

Приклад 18: Сполука 110 1,6-Диметил-3-(3-метоксикарбонілфеніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он

А) 3-(3-Бромфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридої2,3-в|індол-2-он

Цю сполуку отримують звичайними способами реакцією М,1,5-триметил-1Н-індол-2-аміну з етил 2-(3-бромфеніл)-3-гідрокси-2-пропеноатом.

ЯМР а-ДМСО (200МГцЦ): 2,42млн: в: ЗН; ЗбоОмлн: в: ЗН; 7б4млн: а: ЯН; 7,ЗБмлн: а: НН; 7,05-7,08млн 7: суцільний пік: 5Н; 8,ЗОмлн: в: 1Н; -11,91млн: в: 1Н.

В) 1,6-Диметил-3-(3-метоксикарбонілфеніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-ВІіндол-2-он. с

БООмг сполуки з попереднього етапу та 14Омг 1,3-бісідифенілфосфіно)пропану розчиняють у 20мл о безводного МеонН. 1,0мл 99,995 триетиламіну, 15мл безводного ДМСО та тоді бОмг РА(ОАс)» додають. СО продувають у реакційне середовище протягом 20 хвилин та середовище гріють при 752 протягом ночі в атмосфері СО. Середовищу дають повернутися до зовнішньої температури. Реакційне середовище виливають у 200мл води та тоді екстрагують АСОЕїЇ. Органічну фазу сушать безводним магній сульфатом фільтрують та її випарюють до сухого стану. Залишок очищають на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю «-

АсОБїпетролейний ефір (за об'ємом; 75/25) суміш. Осад, так отриманий розтирають з сумішшю

АсОг у петролейний ефір. 260мг порошку отримують. (зе)

ЯМР ав-ДМСО (З00МГу): 2,4Змлн": в: ЗН; 3,7Омлн": в: ЗН; 3,88млн: в: ЗН; 7,05млн": суцільний пік: 1Н; Ф 7,3Бмлн": а (9-8): 1Н; 7,Бамлн: суцільний пік: 1Н; 7,7а4млн: суцільний пік: 1Н; 7,8бмлн": суцільний пік: 1Н; 32 ВОомлн: суцільний пік: 1Н; 8,4Змлн/!: суцільний пік: 1Н; 11,94млн/: в: 1Н. т

Приклад 19: Сполука 111 3-(4-Амінофеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індол-2-он.

А) 3-(4-Бромфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індол-2-он. «

Цю сполуку отримують звичайними способами реакцією М,1,5-триметил-1Н-індол-2-аміну з етил -о 70 2-(4-бромфеніл)-3-гідрокси-2-пропеноатом. с ЯМР а(-ДМСО (З00МГц): 2,3Бмлн: в: ЗН; Збімлн/: в: ЗН; 397млн: а ЯН; 700Змлн: а: НН; :з» 7,45-7,8О0млн 7: суцільний пік: 5Н; 8,32млн: в: 1Н; 11,8Б5млн: в: 1Н.

В) 3-(4-Амінофеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індол-2-он. 10мл ТГФ дегазують протягом 10 хвилин та 9,2мг Ра»з(ава)з, тоді З7Омг сполуки з попереднього етапу, тоді -І 94мг ліганду 2-дицикло-гексилфосфіно-2-(М,М-диметиламіно)дифенілу та, під кінець, 2,2мл 1М розчину

ПМЖ(ТМ5)2 у ТГФ додають під аргоном. Суміш перемішують у герметичній тубі при 902 протягом 20 годин. ік Реакційне середовище охолоджують, тоді їОмл 1Н розчину хлоридної кислоти додають та тоді суміш

Га перемішують при зовнішній температурі протягом 10 хвилин. Дві фази відокремлюють та водну фазу 5р промивають розчин АсОЕЇ та тоді підлужують насиченим розчином калій карбонату. Утворений осад - відфільтровують. 9Омг отримують. "М ЯМР аб-ДМСО (З00МГу): 2,40млн": в: ЗН; З,ббмлн": в: ЗН; 4,99млн/: в: 2Н; 6,57млн/: суцільний пік: 2Н; б,94млн: а (9-81): 1Н; 7,29млни: а (9У-8,1у: 1Н; 7,4Змлн/!: суцільний пік: 2Н; 7,6Омлн/: в: 1Н; 8,07млн": в: 1Н.

Приклад 20: Сполука 121 1,6-Диметил-1,9-дигідро-3-(феніламіно-феніл)-2Н-піридої2,3-В|індол-2-он. о 1Змг Разава)»з, 5ООмМг сполуки з прикладу 18, Етап А, 11мг ліганду 2-дицикло-гексилфосфіно-2'-(М,М-диметиламіно)дифеніл, Змл 1М розчину ГІМ(ТМ5)» у ТГФ, 127мг аніліну та іме) тоді ТОмл безводного діоксану переносять під аргон. Суміш перемішують у герметичній тубі при 6593 протягом 24 годин. Суміш доводять назад до зовнішньої температури та тоді додають АСОЕЇ. Органічну фазу промивають 60 насиченим розчином хлориду натрію. Проводять очистку на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю

АсОГБпетролейний ефір (за об'ємом; 50/50) тоді (за об'ємом; 75/25). Отриманий осад розтирають в етері. 55мМг очікуваної сполуки отримують у формі осаду, Точк.пл.-188-190260.

ЯМР аб-ДМСО (З00МГЦц): 2,42млн": в: ЗН; 3,68млн": в: ЗН; 6,77-8,28млн/: суцільний пік: 14Н; 12,00млн": в: 1Н. бо Приклад 21: Сполука 147

3-(2,4-Диціанофеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он. 0,бг. 3-(2-хлор-4-бромфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-ВІіндол-2-ону розчиняють у 15мл М-МП. 0,277 СиСМ додають та тоді суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 5

ОДИН. Реакційне середовище виливають у СНоСі» та проводять промивку насиченим розчином хлориду натрію.

Проводять очистку хроматографією на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю АсОБпетролейний ефір (за об'ємом; 75/25) суміш та тоді чистим АсОЕї. Зібрані фракції промивають 1Н розчином хлоридної кислоти для видалення залишку М-МП. 5Омг очікуваної сполуки отримують у формі порошку.

ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,27млн/!: в: ЗН; 3,7Омлн: в: ЗН; 7,08млн: а (9-81): 1Н; 7,3вмлн: а(у-8,1): 1Н; 70. 7,в'млн!: в: 1Н; 7,8 Бмлн!: а(9-8,2)3: 1Н; 8,1Бмлн: а(у-8,2): 1Н; 8,45млн/: суцільний пік: 2Н; 12,11млн": в: 1Н.

Приклад 22: Сполука 143 3-(3-Ацетилфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо(|2,3-б|індол-2-он. 40О0мг сполуки 60 розчиняють у 20мл безводного ТГФ. Реакційне середовище охолоджують до 02С та тоді додають порціями 9, мл 1,4М СН зії у ТГФ. Суміші дають повернутися до зовнішньої температури та тоді 75 перемішують протягом 2 годин. Реакційне середовище виливають у 1Н розчин хлоридної кислоти та тоді проводять промивку АСОЕЇ. Водну фазу підлужують 5Н розчином гідроксиду натрію та тоді продукт екстрагують

АсОЕїЇ. Органічну фазу сушать безводним магній сульфатом, фільтрують та випарюють до сухого стану.

Залишок очищають на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю АсОБпетролейний ефір (за об'ємом; 80/20) та тоді чистим АСОЕЇї. 4Омг очікуваної сполуки отримують, Точк.пл.-258-26090.

ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,4Змлн!: в: ЗН; 2,6Змлн!: в: ЗН; 3,7Омлн!: в: ЗН; 7,03-8,4Змлн": суцільний пік: 8Н; 11,92млн": в: 1Н.

Приклад 23: Сполука 127 1,6-Диметил-3-(3-(піридин-2-іламіно)феніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індол-2-он. 5ООмг сполуки з прикладу 18, Етап А, 180мг 2-амінопіридину, ЗІ5мг МасіВи, 50мг Раз(ара)з та 95мг сч

Ксант-фосу розчиняють у 72-мл діоксану (у герметичній тубі). Реакційне середовище дегазують протягом 30 Ге) хвилин та тоді гріють при 10022 протягом ночі. Це доводять назад до зовнішньої температури. Після очистки на колонці з діоксидом силіцію, елюючи етилацетатом, отримують З8Омг порошку. Точк.пл.-250-25296,.

ЯМР абс-ДМСО (З00МГЦц): 2,42млн: в: ЗН; 3,7О0млн: в: ЗН; 6,71-8,27млн/!: суцільний пік: 12Н; Умлн": в: м

ЛН; 11,8в8млн": 8: 1Н.

Приклад 24: Сполука 94 - (3-(1,6-Диметил-2-оксо-2,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-3|індол-3-ілуфенокси)ацетонітрил. с

О,1г сполуки 66 (Приклад 9) розчиняють у 1їОмл ДМФ. УОмл розчину калій карбонату та тоді 0,12мл бромацетонітрил додають. Суміш гріють при 902 протягом 48 годин. Реакційне середовище виливають у Ме. насичений розчин амоній хлориду, суміш підлужують натрій гідроксидом та тоді проводять екстракцію АСОБЕЇ. рч-

Проводять очистку хроматографією на колонці з діоксидом силіцію, елюючи сумішшю АсОЄЕпетролейний ефір (за об'ємом; 75/25). 20мг порошку отримують. Точк.пл.-195-196960,

ЯМР авб-ДМСО (З00МГЦ): 2,7Змлн/: в: ЗН; 4,27млн: в: 6Н; 5,02млн: в: 2Н; 7,09-8,26млн/: суцільний пік: «

Приклад 25: Сполука 133 1,6-Диметил-3-(3-"(морфолін-4-ілкарбоніл)феніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он. - с А) 3-(1,6-Диметил-2-оксо-2,9-дигідро-1Н-піридо|2,3-ВІіндол-3-іл)бензойна кислота « 200мг сполуки з прикладу 18 розчиняють у ТОмл Меон. 2мл води та тоді додають 97мг ГІОН.НЬО. Суміш ня гріють при 8023 протягом 20 годин. Цьому дають повернутися до зовнішньої температури. МеоН випарюють, залишок розчиняють у воді та тоді водну фазу промивають АсОЕЇ. Водну фазу підлужують 5Н розчином гідроксиду натрію та тоді екстрагують АСОЕЇ. Органічну фазу сушать безводним магній сульфатом, фільтрують

Ш- та випарюють до сухого стану. Отриманий осад розтирають у суміші петролейному ефірі/АсОЕї (295). Осад со відфільтровують та сушать. 40мг порошку отримують.

ЯМР авб-ДМСО (З00МГц): 2,42млн: в: ЗН; 3,70млн"!: в: ЗН; 7,04-8,42млн/!: суцільний пік: 8Н; 11,93млн: в: о 1Н; 12,87млн": суцільний пік: 1Н. - 70 В) 1,6-Диметил-3-(3-"(морфолін-4-ілкарбоніл)феніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он. «мч 200мг сполуки з попереднього етапу розчиняють у 20мл СН»СіІ» 0,0бмл морфоліну, додають З4О0мг БОФ та 10мл ДМФ. Реакційну суміш перемішують при зовнішній температурі протягом приблизно 2 годин. Реакційне середовище виливають у насичений розчин амоній хлориду та екстрагують АсОЕЇ. Проводять промивку кислотою/основою та тоді отриманий осад промивають сумішшю іРгОН/петролейний ефір (за об'ємом; 50/50). 59 9Омг порошку отримують. Точк.пл.-296-29826. (Ф) ЯМР ав-ДМСО (З00МГЦ): 2,42млн: в: ЗН; 3,38-3,62млн: в: ВН; 3,бОмлн"!: в: ЗН; 7,03-8,42млн!:. суцільний

ГІ пік: 8Н; 11,92млн": в: 1Н.

Приклад 26: Сполука 123 во 6-Ціано-3-(3,5-диметилфеніл)-1-метил-1,9-дигідро-2Н-піридо(|2,3-б|індол-2-он.

А) 6-Бром-3-(3,5-диметилфеніл)-1-метил-1,9-дигідро-1Н-піридо|2,3-В|індол-2-он.

Цю сполуку отримують звичайними способами.

ЯМР аб(-ДМСО (З00МГц): 2,31млн": в: 6Н; 3З,бОмлн": в: ЗН; 6б,91млн: в: 1Н; 7,28-7,44млн!: суцільний пік:

АН; 8,15млн/"!: а: 1Н; 8,38млн: в: 1Н; 12,3Омлн": в: 1Н. 65 В)6-Ціано-3-(3,5-диметилфеніл)-1-метил-1,9-дигідро-2Н-піридої2,3-В|індол-2-он. 2,0г сполуки з попереднього етапу розчиняють у 5О0мл М-метилпіролідинону. О0,9г СиСМ додають та тоді суміш гріють при 2002 протягом 24 годин. Реакційне середовище виливають у СНоСі» та тоді проводять промивку 1Н розчином хлоридної кислоти. Продукт абсорбують на діоксиді силіцію та очищають хроматографією на колонці, елюючи сумішшю АсОЕ/петролейний ефір (за об'ємом; 50/50) суміш, тоді чистим АсОЕїЇ та тоді АСОєУуМеОон 296. 1,2г порошку отримують.

ЯМР а/-ДМСО (З00МГц): 2,31млн: в: 6Н; 3,7О0млн!: в: ЗН; 6,9Змлн: в: 1Н; 7,ЗЗмлно: в: 2Н; 7,5вмлн: суцільний пік: 2Н; 8,42млн": суцільний пік: 2Н; 12,5Бмлн"!: в: 1Н.

Приклад 27: Сполука 96 (3--2,4-Дихлорфеніл)-1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-УНпіридої|2,3-в|індол-9-іл)ацетонітрил. бООмг сполуки 46 розчиняють у ТОмл ДМФ. 42мг 9595 Ман додають. Суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 30 хвилин та тоді додають 23О0мг бромацетонітрилу. Суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 18 годин. Це концентрують наполовину та проводять осадження додаванням води. 200мг очікуваного продукту отримують, Точк.пл.-27090,

Приклад 28: Сполука 92 9-(3-Амінопропіл)-3-(2,4-дихлорфеніл)-1,6-диметил-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридої2,3-5|-індол-2-он гідрохлорид.

А) 2-(3-(3-(2,4-Дихлорфеніл)-1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-9УН-піридо|2,3-В|індол-9-іл)пропіл)-1Н-ізоіндол-1,9(2Н )-діон.

О,5г сполуки 46 розчиняють у бмл ДМФ, 107мг 9596 МаН додають та суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 10 хвилин. 1,25г 2-(3-бром-пропіл)-1Н-ізоїндол-1,3(2Н)-діону додають та суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 18 годин. Суміш випарюють, залишок розчиняють у СНоСі» та органічну фазу промивають розчином хлориду натрію та тоді водою. Хроматографію проводять на діоксиді силіцію, елювання проводять СНСІ з/МеоОН (за об'ємом; 98/2). 160мг очікуваного продукту отримують, СМ Точк.пл.-249960, о

В) 9-(3-Амінопропіл)-3-(2,4-дихлорфеніл)-1,6-диметил-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридої|2,3-81-індол-2-онхлоргідри д. 180мг сполуки з попереднього етапу, З,2мл ТГФ, 5мл ЕН та ЗЗмкл гідразину гідрату змішують. Суміш гріють - при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 18 годин; проводять фільтрування та фазу «- хлоридної кислоти випарюють. Проводять сушку. 1бмг очікуваного продукту отримують, Точк.пл.-19890.

Приклад 29: Сполука 91 і, 3-(2,4-Дихлорфеніл)-9-(2-гідроксіетил)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-б|індол-2-он. Ге»!

А)

Зо 3-(2,4-Дихлорфеніл)-1,6-диметил-О-тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)етил)-1,9-дигідро-2Н-піридої|2,3-в|індол-2-он - бо95мг сполуки 46 розчиняють у 7мл ДМФ. 9Омг 9596 Ман додають. Суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 15 хвилин. 81Змг 2-(2-брометокси)тетрагідро-2Н-пірану додають та суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 18 годин. Це випарюють до сухого стану, залишок розчиняють у СН Сі» та « органічну фазу промивають розчином хлориду натрію та тоді водою. Це сушать та випарюють. Залишок хроматографують СНОСІЗ/Меон (за об'ємом; 98/2). З390мг очікуваного продукту отримують, Точк.пл.-1612С, но) с В) 3-(2,4-Дихлорфеніл)-9-(2-гідроксіетил)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індол-2-он. з» 295мг продукту з попереднього етапу, 1,21мг п-толуєнсульфонової кислоти та 1їОмл 9596 ЕЮН змішують.

Суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 8 годин та випарюють до сухого стану. Твердий продукт промивають розчином натрій гідрогенкарбонату та тоді водою, та сушать. 198мг очікуваного продукту отримують, Точк.пл.-24090: їв. Приклад 30: Сполука 102 (се) 3-(2,4-Диметилфеніл)-1,6,9-триметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-8В|індол-2-он 400мг 3-(2,4-диметилфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо(|2,3-б|індол-2-ону (сполука 101) розчиняють у мні 10мл ДМФ. Зімг 9595 Ман і і ішній і 0) . о додають та суміш перемішують при зовнішній температурі протягом хвилин. - 20 0 ЗвВОмкл метилиодиду додають та суміш перемішують при зовнішній температурі протягом 18 годин. Це . випарюють до сухого стану. Залишок розчиняють у СН»оСі» та органічну фазу промивають розчином хлориду з натрію та тоді водою, сушать та випарюють. Залишок розчиняють в етері, проводять фільтрування та проводять сушку. ЗО0Омг очікуваного продукту отримують, Точк.пл.-150960.

Приклад 31: Сполука 57 59 3-(2-Хлор-4-метоксисреніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індол-2-он.

ГФ) Суміш 1Омл безводного ДМФ та 0,бмл безводного метанолу отримують та додають до цього 0,5г 6095 Ман.

ГФ Після припинення виділення газу, додають 0,43Зг сполуки 59 та тоді суміш гріють при 80 «С протягом 24 годин.

Реакційне середовище виливають у насичений розчин амоній хлориду та: тоді утворений осад відфільтровують бр та промивають сумішшю ізопропанол/петролейний ефір (за об'ємом; 50/50). 0,35г очікуваної сполуки отримують.

ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,4бмлн: в: ЗН; 3,72млн!: в: ЗН; 3,87млн!: в: ЗН; 6,98-7,15млн": суцільний пік:

ЗН; 7,3-7,6млн": суцільний пік: 2Н; 7,68млн: в: 1Н; 8,15млн:8: 1Н; 11,95млн": в: 1Н.

Хімічні структури та фізичні властивості деяких сполук згідно з винаходом ілюстровано у наступній таблиці. У цій таблиці Ме представляє метил, Еї представляє етил, (Ви представляє трет-бутил та Вп 65 представляє бензил.

т тТАдрИця у. й ї- де Й еВ Ка , тю Тоня : : х кА лили квант ! п п ниві нклита ха -- пт я 7 во ре ромен рон прє ре| жене |на ! її; й а лан тя й й рей і Я з 1 ДЯ ||| 1 г т т. / г з в'я ї ! М шк: НЕ шк І троль тре тла т роютрот ве т Х «пря гр лек у ее -

іме) бо б5 т ЩЕ КО пл леї СН» й :

Й и о ї Ж Ге ! пли иа Шо ||. с ; - й ; ше ОН Зно сяннй дій ; " оре і я те ій п й я таж Е виш М я с й шив є | і меню нки -х її і роя ртвро ання ря скрін, - : тя раптову зкнняняк о | кл о т --и шо ВП свам т ай - ЕЕ " ! в рр тю рр пиеакиюає прокат лет -й й . яр рутини іме) во 65 шли : ШЕ й-- СХ и а пи 6 Го рр рни с сіли: - нище ша а пи

І рр пи ви п они і ШЕ ОУН й ПОН з Го Тер ен ром рою о -: , тя ХІД ше рр чнен| 11111711

А Ге) я їв В я ко я : - ря рю || жання || 000001 - т рр тро заненияко | сл 1772 7 1 ОО

І : й Же Орла тет Ки : пт (Се) І 1 РЕ Ше Ен ЩО Й ць та ? - й піший ї я - Й ко бо б5 а рорерЕро юнь Го ро рони руни

ЩХ М В ЩІ в ; . ВД да ПВС пил и й

Е ьо й ЕЕ | і ік їй о Е гЕ. й як - з й т р 7 ви ці -к (» я ща не пн й рт - | ві і ваш « зву си яр ме -

РИ ІН т АННА ан 7 Я зи їй а |у, чемно | як | й т ток Кт : се я ско зи т зай дит пря ри тя і й лих ви ана щі й ри дрров іме) бо б5 ст с У . т | . 70 й

Н х і стат ит Дт Шо свлотиє о т ; "я, и й ОА Гровкпадиння: й о тровкладання: І - т СНОМ й ВАНІ дині лох З ї --- ант зни хе НН да вві - : не ах три т і а тя шк Тр т шо А й ; : ; що ко во б5 че ІН й т о не ПИВ З пкчко имя й км Ну з ;

ІК сг! й г Я диф Я МВ треакладиння 5 7 шт кій і седан "В 2 15: ; Шйнй го З аж) сажі я ко " г хай с 1 ясні рай яр о зо | ся «У ру й

Мед - шк З В ис Нв лет чарячя ше | фрме|ро нене 00 | бою 1 НИЄ | с

На є ї Ед ф-но АБИ й ЧАЄ рати трровавеи о осорот а 50 7. Ге м щ. | ут? ера й -

Сполука 16: 7 ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,Змлн/:3:6Н; 2,4млн: 8: ЗН; 3,б7млн: 8: ЗН; б,оОмлно: в: 1Н; 7млн: а: МН; (се) 7,Змлн 1; суцільний пік: ЗН; 7,7млн: в: 1Н; 8,2бмлн: в: 1Н; 11,9млн": в: 1Н. сю Сполука 29:

ЯМР СОСІ»з (З00МГЦц): З,9Змлн: в: ЗН, 4,09млн!: в: 6Н; 6б,89млн: а: 1Н; 6б,92млн: да: їн; 7,Змлн: ав: - 1Н; 7,3Вмлн: а: 1Н; 7,51млн а: 1Н; -7,62млни: а: 1Н; 7,94млн: 8: 1Н. "З Сполука 31:

ЯМР ав-ДМСО (З00МГЦ): 4млн: в: ЗН; 4,15млн: в: ЗН; 7,2Змлн!: ад: 1Н; 7,42млн: 1Н; 7,47млн: ад: 1; 7,6в8млн: а: 1Н; 7,78млн: а: 1Н; 7,88млн: а: 1Н; 8,2Змлн": 8: 1Н.

Сполука З6:

Ге) ЯМР СОСІ»з (З30ОМГЦ): 3,8Змлн!: 8: ЗН; 7,29-7,49млн": суцільний пік: бН; 7,7вмлн": суцільний пік: 1Н; юю 8,ОЗмлн 1, в; 1Н; 8,БОМлн: 8: 1.

Сполука 37: во ЯМР а/-ДМСО (З300МГЦ): 2,А1млн-!: в: бН; 2,63-2,68млн: суцільний пік: 4Н; 2,89млн!: ї (9-5,8): 2Н; 3,77-3,82млн/!: суцільний пік: 4Н; 4,08млн/!: суцільний пік: 6Н; 4,24млн: ( (9-5,8): 2Н; 6,95-8,05млн/!: суцільний пік: 7Н;

Сполука 42:

ЯМР ав-ДМСО (200МГЦ): 2,41млНн: в: ЗН; 3,7-4,5млн": бе: 1Н; 3,97млн: в: ЗН; 4,07млн: в: ЗН; 6б,ббмлн: 65 Я: 1Н; 7-7, Змлн/!: суцільний пік: 4Н; 7, 4млн!: 1Н; 7,7млни!: в: 1Н; 8,25млн: в: 1Н.

Сполука 46:

ЯМР абс-ДМСО (З00МГц): 2,5млн"!: в: ЗН; 3З,7млн: в: ЗН; 7,млно: а: ЯН; 7,3-7,5млн"!: суцільний пік: ЗН; 7,7млн!: а: 2Н; в.млн!: в: 1Н; 11,9млн: 8: 1Н.

Сполука 47:

ЯМР СОСІ»з (З00МГЦ): 1,45млн": в: 9Н; 2,5млн!: в: ЗН; 4,1млно: в: бН; б,7млно: а: ЯН; 7 2млн: а: лН; 7,Змлн 1, а; ЯН; 7 млн: а: ЯН; 7, бмлн: а: ЯН; вмлн!: в: 1Н.

Сполука 50:

ЯМР СОСІ» (З00МГЦ): 1,7млн/!: суцільний пік: 2Н; 2,Бмлн"!: в: ЗН; 4,їмлн: в: 6Н; 7,1млн: а: 1Н; 7,Змлн": ю суцільний пік: 2Н; 7,4млн: С 1Н; 7,бмлн/: суцільний пік: 2Н; 7,7млн: в: 1Н; 8,їмлн: в: 1Н.

Сполука 55:

ЯМР агс-ДМСО (З300МГуц): 2,4Змлн": в: ЗН; млн/!: в: 6Н; 3,8Змлн: в: 6Н; 7,0Змлн: а: 1Н; 7,1 млно: в: 2Н; 7,3Змлн: а: 1Н; 7,71Ммлн: в: 1Н; 8,37млн: в: 1Н; 11,86бмлн: 8: 1Н.

Сполука 58:

ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,4Змлн: в: ЗН; млн": в: ЗН; 7,05млн: а: 1Н; 7,Змлн: а: ЯН; 7,7Змлн: в: 1; 7,Вмлн-!: а: 2Н; 8,0Змлн: а: 2Н; 8,54млн": в: 1Н; 12млн: 8: 1Н.

Сполука 59:

ЯМР ав-ДМСО (З00МГЦ): 2,40млн"!: в: ЗН; 3З,б7млн: в: ЗН; 7,02-7,0в6млн/!: суцільний пік: 1Н; 7,24-7,28млн/: суцільний пік: 1Н; 7,З4млн: а: ЯН; 7,42-7,47млн: суцільний пік: 2Н; 7,6Змлн": в: 1Н; 8млн: в: МН; 141,9БМлн"!: бв: 1Н.

Сполука 61:

ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,40млн: в: ЗН; 3,25млн!: в: 6Н; 7,02млн!: а: 1Н; 7,23-7,Збмлн"!: суцільний пік:

ЗН; 7,61-7,68млн": суцільний пік: ЗН (або 7,05млн": а(у-8,13: 1Н; 7,3Бмлн!: а(у-8,1): 1Н; 7,7Змлн: в: 1Н; 7,78 лн сч д' 71: суцільний пік: 4НІ; 8,Змлн": в: 1Н.

Сполука 62: о

ЯМР авб-ДМСО (З00МГц): 2,4 Змлн": в: ЗН; 3,7Омлн"!: в: ЗН; 3,8вмлн: в: ЗН; 7,05-8,50млн!: суцільний пік:

ВН; 11,97млн": в: 1Н.

Сполука 63: -

ЯМР ав-ДМСО (З00МГЦ): 2,41млн": 8: ЗН; З,ббмлн": в: ЗН; 6,75-9,80млн": суцільний пік: 8Н; 11,87Млн: 8:00 1Нн.

Сполука 64: о

ЯМР аг-ДМСО (300МГЦц): 2,42млн: 8: ЗН; З,б7млн: в: ЗН; 4,8в8млн/: суцільний пік: 2Н; 6,47-81бмлн: 0 ду суцільний пік: 8Н (або б4омлн а (9д-7,5): 1Н; б,в4млн": а(-7,5): 1Н; 6,92-7,15млн: суцільний пік: ЗН; 7,Замлн: а(-8,1): 1Н; 7,вБмлн": суцільний пік; 1Н; 8,18млн": суцільний пік: 1НІ; 11,в62млн": суцільний пік: 1Н. ге

Сполука 65:

ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,4Змлн"!: в: ЗН; 3,707млн!: в: ЗН; 7,04-8,47млн!: суцільний пік: 8Н; 11,95млн": 8: 1Н. « 20 Сполука 73: - с ЯМР ав-ДМСО (З00МГЦ): 2,3млн": в: ЗН; 4млн: в: ЗН; 4,1млно: в: ЗН; 6,8 млн: а: 1Н; боОмлно: в: МН; . 7,2млн: 1Н; 7, Змлн: 1Н; 7, Бмлн: а: 1Н; 7,7млн: в: 1Н; 8,1 млн: в: 1Н; 9,Омлн: ре: 1Н. "» Сполука 77:

ЯМР аб-ДМСО (200МГц): 2,4млн: 8: ЗН; 3,7млн: в: ЗН; Змлн: 8: бН; боОмлн1Н; 7млно: а: МН; 7,2-7 Змлн/: суцільний пік: ЗН; 7,4млн: в: 1Н; 8,Змлн": в: 1Н. - Сполука 80: со ЯМР д6-ДМСОнТФОК (200МГЦ): 2,4млн: 8: ЗН; 2,8млн!: в: ЗН; Змлн: в: ЗН; 4,3-4,5млн": ад: 2н; с 7,млн!: а: 1Н; 7,3-7,бмлн"!: суцільний пік: ЗН; 7,7млн: в: 1Н; 7,Омлн": а: 1Н; вмлн: в: 1Н; 84млн: в: 1Н.

Сполука 81: - 70 ЯМР авб-ДМСО (200МГц): 2,Змлн"!: 8: ЗН; млн": в: ЗН; 44млн/: а: 2Н; 5,1 млн": суцільний пік: 1Н; 7млн": -ч а: тн; 7,15-7,3млн"!: суцільний пік: ЗН; 7,58млн/!: суцільний пік: ЗН; 8,2млн: в: 1Н; 11,8-12млн: бе: 1Н.

Сполука 82:

ЯМР аг-ДМСО (200МГц): 2,4млн": в: ЗН; З,бмлн"!: в: ЗН; З,вмлн: в: ЗН; 6б,95млн: а: 1Н; 7,0Б5млн: а: 1; вв 7, Бмлно: а: 1Н; 7,6-7,вмлн": суцільний пік: 2Н; вВмлн": в: 1Н; 8,Змлн"!: в: 1Н; 11,8млн: в: 1Н.

Сполука 85: о ЯМР аг-ДМСО (200МГц): 2,3млн!: в: ЗН; 2,бмлн: 4: ЗН; З,Вмлн: в: ЗН; 52млно: 8: 2Н; млн: а: 1; о 7,Змлн 1; а; ЯН; 7 4млн/: суцільний пік: 2Н; 7,бмлн: в: 2Н; 8.Тмлн: в: 1Н; 8В4млн: а: 1.

Сполука 87: 60 ЯМР аб-ДМСО/тФОК (200МГЦ): 2,4млн: 8: ЗН; Збмлн: в: ЗН; ЗБбБмлн': 8: ЗН; млн: а: ОН; 7,15-7,35млн 7: суцільний пік: 2Н; 7,ббмлн/: в: 1Н; 8,05млн/: в: 1Н; 8.Тмлн: в: 1Н; 84Ббмлн: в: 1Н.

Сполука 88:

ЯМР а5-ДМСО/тФОК(200МГц): 4,05млн/: в: ЗН; 4,25млн: в: ЗН; 7,6-7,бмлн/!: суцільний пік: 4Н; 8,15млн": ве Я: Н; 8,25млн": в: 1Н; 8,Бмлн: в: 1Н; 8,7млн: 8: 1Н.

Сполука 94:

ЯМР ас-ДМСО (З00МГц): 2,7Змлн": в: ЗН; 4,27млн: в: 6Н; 5,02млн: в: 2Н; 7,09-8,26млн/: суцільний пік: 8Н.

Сполука 97:

ЯМР аб-ДМСО/ТтФОК (200МГЦ): 2,4млн: в: ЗН; 2,95млн: ї 2Н; 4млн!: в: ЗН; 4,бмлн: С 2Н; 7 2млн: а: 1Н; 7,4-7,7млн: суцільний пік: ЗН; 7,75млни: в: 2Н; в,2млн: в: 1Н.

Сполука 98:

ЯМР до-ДМСО/ТФОК (200МГЦ): 2,4млн/: в: ЗН; З,бмлн"!: в: ЗН; 3,7млн: в: ЗН; З,Вмлн: в: ЗН; 6б,95млн: в: 1Н; 3,7 7-7,1млн/!: суцільний пік: 2Н; 7,3Бмлн!: а: 1Н; 7,бмлн/!: в: 1Н; 8,05млн": в: 1Н.

Сполука 99: то ЯМР аб-ДМСО/ТФОК (200МГЦ): 2,3млн": в: ЗН; З,вмлн!: в: ЗН; 3,75млни: в: ЗН; З,9млн: в: ЗН; 4,05млн: 8: ЗН; 3,9 6,8Бмлн"1: в: 1Н; 7млн: в: 1; 7,0Бмлн: в: 1; 7,4млн: а: ЯН; 7,бмлн: в: 1Н; вмлно!: в: 1Н.

Сполука 100:

ЯМР ас-ДМСО/ТФОК (200МГЦ): 2,4млн/: в: ЗН; 3,ббмлн!: в: ЗН; 3,7млн!: в: ЗН; З.бмлн: в: ЗН; 6б,95млн: 75.8: 1Н; 7,0Бмлн!: д: 1Н; 7,2млн: в: 1Н; 7,ЗБмлн: а: 1Н; 7,6бмлн: в: 1Н; 8,05млн: в: 1Н.

Сполука 101:

ЯМР д-ДМСО/ТФОК (200МГЦ): 2,2млн/: 8: ЗН; 2,Змлн: в: ЗН; 2,4млни: в: ЗН; 3,75млн: в: ЗН; 7-7,2Млни: суцільний пік"4Н; 7,4млн!: а: 1Н; 7,7млн!: в: 1Н; Вмлн св: 1Н.

Сполука 103 ас-дмсо/тФок (200МГЦ): 2,Змлн"": в: ЗН; 2,45млн: в: ЗН; 2,5млн!: в: ЗН; 3З,7млно: в: ЗН; 7,1млн: а: МН; 7,2млн-!: а: ЯН; 74млн: а: 1 Н; 7,Бмлн!: а: 1; 7,бмлн!: в: 1Н; 7,75млно: в: 1Н; 8,3Бмлн: 8: 1Н.

Сполука 112:

ЯМР ав-ДМСО (З00МГц): 2,41млн": в: ЗН; 2,4бмлн: в: ЗН; 2,69-2,72млни: суцільний пік: 4Н; 3,19-3,28млн": в суцільний пік: 4Н; 3,7бмлн: в: ЗН; б,9Змлн!: ад: їн; 7 бОмлн: а: ян; 7,1бмлно: а: ЯН; 72вмлн: а: МН; с 7,3Змлн 1; суцільний пік: 2Н; 7,6б1млн": в: 1Н; 8,19млн": в: 1Н. і)

Сполука 114:

ЯМР аг-ДМСО (З00МГц): З,бомлн: в: ЗН; 7,4млн": суцільний пік: 4Н; 7,67млн"!: а: 1Н; 8,09млн!: а: тн; 8,29млн: в: 1Н; 12,28млн: в: 1Н. М-

Сполука 116: -

ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,41млн: в: ЗН; 3,6 млн": в: ЗН; 6б,12млн: в: 2Н; 7,02млн!: в: 1Н; 7,1Омлн: 8: 1Н; 7,19млн": в: 1Н; 7,Збмлн: а: 1; 7,6Змлн"!: в: 1Н; 8,О05млн": в: 1Н; 11,92млн": 8: 1Н. ме)

Сполука 117: Ге»!

ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,42млн: в: ЗН; 3,68млн!: в: ЗН; 3,78млн!: в: 6Н; 6,41-8,37млн": суцільний пік: 39 тн; 11,89Ммлн вин. те

Сполука 119:

ЯМР аб-ДМСО (200МГц): 2,4млн: 8: ЗН; 3З,7млн: в: ЗН; 7-7,2млн: суцільний пік: ЗН; 7,4млн: а: тн; 7, Тмлн 1; в: ЯН; 7, вмлн: а: 2Н; в4млн: в: 1Н. «

Сполука 122: - с ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,5О0млн!: в: 6Н; 3,7Омлн!: в: ЗН; 4,0Змлн": суцільний пік: 2Н; 6,92-8,28млн": "з суцільний пік: 7Н; 12,Абмлн": в: 1Н. " Сполука 124:

ЯМР авб-ДМСО (З00МГЦ): 2,4Змлн/: в: ЗН; 3,98млн: в: ЗН; 4,08млн": в: ЗН; 7,06-7,16бмлн/!: суцільний пік: 8Н.

Сполука 125: і ЯМР аб(-ДМСО (З00МГц): 2,31млн": в: 6Н; 3З,бОмлн": в: ЗН; 6б,91млн: в: 1Н; 7,28-7,44млн!: суцільний пік: (Се) 4Н; 8,15млн": а: 1Н; 8,3вмлн": в: 1Н; 12,3Омлн": в: 1Н. о Сполука 126: зн ЯМР авб-ДМСО (З00МГц): 2,4Змлн": в: ЗН; 3,70млн"!: в: ЗН; 7,05-8,88млн/!: суцільний пік: 8Н; 11,97млн: в: «м Сполука 128:

ЯМР авб-ДМСО (З00МГц): 3,6б1млн": в: ЗН; 3,78млн!: в: ЗН; 6б,8Змлн: ад: їн; 7,33-7,48млн! суцільний пік:

АН; 7,в6вмлн! 1; 8,17млн: в: 1Н; 11,91млн: в: 1Н.

Сполука 129:

ЯМР аб-ДМСО (З00МГЦц): 2,42млн: в: ЗН; 3З,б9млн: в: ЗН; 5,1Бмлн!: в: 2Н; 6,93-8,3бмлн": суцільний пік: о 13Н; 11,8в8млн"1:8: 1Н. ко Сполука 130:

ЯМР ав-ДМСО (300МГц): 2,42млн/!: в: ЗН; 3,бвмлн: в: ЗН; 6,67млн: ад: 1Н; 7,02млн: 1Н; 7,03-7,24млни: 60 суцільний пік: ЗН; 7,34млн"!: 1Н; 7,6вмлн: в: 1Н; 8,2Бмлн: в: 1Н: 9,2вмлн: в: 1Н: 11,85млн: ре: 1Н.

Сполука 131:

ЯМР авб-ДМСО (З00МГЦ): 2,4Змлн/: в: ЗН; 7,05-8,61млн/: суцільний пік: 7Н; 12,00млн": в: 1Н.

Сполука 134: дБ ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,4Змлн: в: ЗН; 4,02млн!: в: ЗН; 7,0бмлн!: 1Н; 7,29млн: бе: 1Н; 7,ЗБмлно!: а: 1Н; 7,72млн: в: 1Н; 7,84-7,94млн/!: суцільний пік: 5Н; 8,45млн": в: 1Н.

Сполука 138:

ЯМР авб-ДМСО (З00МГц): 1,71млн: в: ЗН; 2,44млн: в: ЗН; 2,64млн: в: ЗН; 4,02млн: в: ЗН; 4,20млн: в:

ЗН; 72млн": а: 1Н; 7,48-7,5бмлн/!: суцільний пік: 2Н; 7,7бмлн/!: суцільний пік: 1Н; 7,87млн: 1Н; 8,0Змлн!: а: 1Н;8,ЗБмлн": суцільний пік: 1Н; 8,4бмлн": в: 1Н.

Сполука 140:

ЯМР ав-ДМСО (З00МГЦ): 2,79млн": в: ЗН; З,бО9млн: в: ЗН; 6,8Змлн: С 1Н; 7,0Змлн: аа; 7,З4млн ЛН; 7,66-7,8О0млн/!: суцільний пік: 5Н; 8,27млн/: в: 1Н; 8,49млн": а: 1Н; 9,6Змлн": в: 1Н; 11,84млн: в: 1Н.

Сполука 141: то ЯМР а(-ДМСО (З00МГц): 2,45млн: в: ЗН; 4004млн/: в: ЗН; Бо2мли'/: в: 2Н; 587млн/: 8: НН; 7,01-9-З31 млн: суцільний пік: 8Н.

Сполука 142:

ЯМР аб(-ДМСО (З00МГц): 2,21млн: в: 6Н; 2,4Змлн": в: ЗН; 2,64млн: С ОН; 3З,9омлн: в: ЗН; 4,62млн: Є 75. 2Н; 6,67-8,29млн/: суцільний пік: 8Н; 9,27млн: в: 1Н.

Сполука 145:

ЯМР аб/-ДМСО/тФОК (200МГц): 2,4млн: в: ЗН; З,млно: в: ЗН; 6,9-7,їмлн: суцільний пік: 2Н; 7,3-7 АБмлн!: суцільний пік: ЗН; 7,5-7,7млн/!: суцільний пік: 2Н; 8,3Бмлн": в: 1Н.

Сполука 148:

ЯМР ав-ДМСО (З00МГЦц): 2,40млн: в: ЗН; 3З,б7млн: в: ЗН; 7,04млн: а: 1; 7,ЗБбмлн: суцільний пік: 2Н; 7,57млн 1; 7,бЗмлн: в: 1Н; 7,77млн!: 1Н; 8,12млн: 8: 1Н; 11,96млн: в: 1Н.

Сполука 150:

ЯМР а-ДМСО (ЗООМГц): 2,АЗмлн"!: суцільний пік: 2Н; 2,Б1млн!: в: ЗН; 4,10-4,3Омлн": суцільний пік: 4Н; 7,17-8,20млн: суцільний пік: 7Н. с

Сполука 155: о

ЯМР аб-ДМСО (З00МГЦц): 1,3бмлн!: К9-7,0): ЗН; 4,02млн/!: в: ЗН; 4,З4млн: а(уУ-7,0): 2Н; 5,97млн: в: 2Н; 7, 4Вмлн!: суцільний пік: 2Н; 7,7Омлн/: в: 1Н; 7,8вмлн: а(у-8,6): 1Н; 7,98млн: аа (9-1,5; 9-86): 1Н; 8,47млн: 8: 1Н; 8,в1млн": 8: 1Н. м.

Сполука 156:

ЯМР аб-ДМСО (З00МГЦ): 1,3Змлн"!: К-7): ЗН; 3,7О0млн!: в: ЗН; 4,32млн: д(у-7): 2Н; 7,41млн"! суцільний т пік: 2Н; 7,4бмлн!: а(д-8,53: 1Н; 7,67 млн"!: в: 1Н; 7,8 бмлн!: а()-8,5): 1Н; 8,З4млн!: в: 1Н; 8,5Змлн: вон; 0 12,4 бмлн": в: 1Н. Ф

Сполука 159:

ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,42млн: в: ЗН; З,бОмлн!: в: ЗН; 7,О0бмлн: а(9-7,0): 1Н; 7,21млн: а(9-7,29); - 1Н; 7,37 млн": а(у-8,15): 2Н; 7,Б1млн: й, (9-2,6): 1Н; 7,Б4млн: в: 1Н; 7 ,б4млно: в: 1Н; 8,14млн: в: 1Н; 8,З4мМлн 7; а(у-7,22у: 2Н; 10,71млн: в: 1Н; 12,0Змлн: в: 1Н.

Сполука 160: «

ЯМР аб-ДМСО (З00МГц): 2,4Омлн: 8: ЗН; 3,17млн: суцільний пік: 4Н; З,ббмлн": в: ЗН; 3З,7бБмлн: З с суцільний пік: 4Н; б,94млн: аа(0-2,45; 0-8,60): 1Н; 7,0Змлн": суцільний пік: 2Н; 7,2Змлн"!: а(-8,51): 1Н; к 7,ЗАмлн: а(9-8,123: 1Н; 7,б2млн: в: 1Н; 8,02млни: в: 1Н; 11,87млн: 8: 1Н. и?

Сполука 166 ас-дмМсо: 3,7Змлн": в: ЗН; 3,97млн: в: ЗН; 7,5бмлн 1; 7,6Змлн: ан; 7,9бмлн: ЯН; 8,07млн": суцільний пік: 2Н; 8,7Змлн"!: в: 1Н; 8,92млн: в: 1Н; 12,57 лн"!: в: 1Н. і Сполуки згідно з винаходом є об'єктом фармакологічних досліджень, котрі роблять можливим визначення їх (Се) антиракової активності.

Сполуки формули (І) згідно з представленим винаходом досліджено іп міо на лінії ракових клітин грудної

Мамі залози людини: МОА-МВ-231, лінію отримано з Американської колекції типових культур (посилання НТВА б). -кп 70 - Антипроліферативний ефект оцінюють згідно з (У.М. Оегосд еї аіЇ., РЕВ5 І еКег5, 1998, 425, 419-425): рівень інкорпорованого ІЗН)|гимідину у ДНК оброблених клітин вимірюють після інкубування сполук формули (І) тм протягом 96 годин. Інгібувальну концентрацію (ІКсо) визначено як концентрацію, котра інгібує проліферацію клітин на 5095.

Сполуки згідно з винаходом виявляють ІКоо загалом менше 1ОмкМм з огляду на лінію МОА-МВ-2 31. 25 Сполуки формули (І) також досліджено на іншій лінії ракових клітин грудної залози людини,

ГФ) "мультирезистентній для ліків" (МОК) лінії, позначеній як МОА-А 5. Цю лінію описано (Е. СоПотрь, С. Юивзегі та

Р.М. Мапіп у Суютеїйгу, 1991, 12 (1), 15-25). Термін "мультирезистентний", котрий описує цю лінію, означає, по що вказана лінія є загалом не: дуже чутливою до хемотерапевтичних звичайно застосованих аналгетиків, а зокрема до антимітотиків природного походження, як-то паклітаксел, вінкристин або вінбластин. 60 Сполуки згідно з винаходом виявляють ІК 5о загалом менше 1ОмкМ з огляду на мультирезистентну лінію

Сполуки згідно з винаходом також досліджено іп мімо у мишачих моделях ксенотра-нсплантатів пухлин людини способами, описаними у літературі: |Моорету З.Ї. еї аїЇ., Іпб у. Сапсег, 2003, 104 (4), 512-521;

Роїїп Г. еї аїЇ.,, Іпмевїі Мем ЮОгидв, 2002, 2 0 (1), 13-22; Согрей Т.Н еї аї., Іпмеві. Мем Огидв, 1999, 1/7 бо (1), 17-27|. Фрагменти пухлин людини діаметром 2-3мм імплантують підшкірно у мишей породи ВаІр/С ЗСІЮ

(суворий комбінований імунодефіцит) (Ша-Стедо, Їуопв, ЕРгапсе). Коли ці пухлини досягають маси 50-бОмг, сполуки застосовують перорально або внутрішньовенно кожної доби або кожні дві доби протягом виконання експерименту (20-40 діб) у дозах від 10 до ЗООмг/кг на застосування. Масу пухлин оцінюють згідно з формулою:

М (маса пухлини у мг) - (ахь2у/2, де а та Ь відповідно представляють довжину та ширину у мм імплантату пухлини. Вимірювання а та 6 проводять застосуванням масштабного кронциркуля. Антипухлинну ефективність оцінюють порівнянням середньої маси пухлин у групі тварин, яку лікують з тест-сполукою (Т) з тваринами контрольної групи, котрі застосовували тільки розчинник (С). Це вимірювання, виражене як 95 співвідношення

Т/С, проводять, коли С досягає приблизно 100Омг. Сполуки згідно з винаходом демонструють іп мімо 70 антипухлинну активність (співвідношення Т/С менше 10095), деякі дуже значно зі співвідношенням Т/С не більше 4290.

Відтак, згідно з представленим винаходом це свідчить, що сполуки формули (І) інгібують проліферацію клітин пухлин, залучаючи клітини, що виявляють мультирезистентність. Це відтак свідчить, що сполуки згідно з винаходом мають антиракову активність.

Відтак, згідно з іншим його аспектом, предметом винаходу є медикаменти, котрі містять сполуку формули (І) або адитивну сіль останньої з фармацевтично прийнятною кислотою, чи також гідрат або сольват сполуки формули (1).

Ці медикаменти знаходять застосування у терапевтичному лікуванні, зокрема у лікуванні або захисті від хвороби, викликаної або загостреної проліферацією клітини пухлин.

Ці сполуки, як інгібітор проліферації клітин пухлин, застосовують у лікуванні твердих пухлин, як первинних твердих пухлин, так і метастазів твердих пухлин, карцином та видів раку, зокрема: рак грудної залози; рак легенів; рак тонкого кишечнику, рак ободової кишки та прямої кишки; рак респіраторного тракту, ротової частини глотки та задньої частини глотки; рак стравоходу; рак печінки, рак шлунку, рак жовчних каналів, рак жовчного міхура, рак підшлункової залози; види раку сечового тракту, су залучаючи нирки, уротелій та сечовий міхур; види раку жіночого генітального тракту, залучаючи рак матки, шийки матки та яєчників, хоріокарциноми та трофобластичного раку; види раку чоловічого генітального тракту, о залучаючи рак простати, сім'яних пухирців та яєчок, пухлини зародкових клітин; види раку ендокринних залоз, залучаючи рак щитовидної залози, гіпофізу та надниркової залози; види раку шкіри, залучаючи гемангіоми, меланоми та саркоми, залучаючи саркому Ка-поші; пухлини мозку, нервів, очей та оболонок мозку, залучаючи 3о астроцитоми, гліоми, гліобластоми, ретинобластоми, нейриноми, нейробластоми, шваноми та менінгіоми; тверді пухлини, похідні від гематопоетичних злоякісних пухлин, залучаючи лейкемії, хлороми, плазмацитоми, грибкові - мікози, Т-клітиннну лімфому або лейкемію, лімфому не-Ходжкіна, злоякісні гемопатії та мієломи. со

Згідно з іншим його аспектом, представлений винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт сполуку згідно з винаходом. Ці фармацевтичні композиції містять ефективну дозу о

Щонайменше одної сполуки згідно з винаходом, або фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату рч- вказаної сполуки, та щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт.

Вказані ексципієнти вибрано згідно з потрібними фармацевтичною формою та способом застосування зі звичайних ексципієнтів, котрі відомі фахівцям. «

У фармацевтичних композиціях представленого винаходу для перорального, сублінгвального, підшкірного, 70 внутрішньом'язового, внутрішньовенного, місцевого, локального, інтратрахеального, інтраназального, - с трансдермального або ректального застосування, активний інгредієнт формули (І) вище, або його можливі сіль, є сольват або гідрат можна застосовувати в одиничній формі застосування як суміш зі звичайними "» фармацевтичними ексципієнтами до тварин та людини для профілактики або лікування вищезазначених розладів або хвороб.

Підхожі одиничні форми застосування містять форми для перорального уведення, як-то таблетки, м'які або -І тверді желатинові капсули, порошки, гранули та пероральні: розчини або суспензії, сублінгвальні, букальні, інтратрахеальні, інтраокулярні або інтраназальні, інгаляційні форми застосування, місцеві, трансдермальні, ї-о підшкірні, внутрішньом'язові або внутрішньовенні форми застосування, ректальні форми застосування та о імплантати. За-стосування можна робити для місцевого нанесення сполуки згідно з винаходом у кремах, гелях, мазях чи лосьйонах. - . .

Сполуки формули (І) вище можна застосовувати у добових дозах 0,002-2000Омг на кілограм маси тіла ссавця, "І якого лікують, переважно у добових дозах 0,1 до З0Омг/кг. У людини доза може переважно бути від 0,02 до 10000мг на добу, більш особливо від 1 до ЗО00Омг, залежно від віку суб'єкту, якового лікують або типу лікування: профілактичного або цілющого.

Можуть бути особливі випадки, де є підхожими вищі або нижчі дози; такі дози не відхиляються від рамок винаходу. Згідно зі звичайною практикою дозування, підхоже до кожного пацієнта, визначає лікар згідно зі о способом застосування та масою та реакцією вказаного пацієнта. ко Представлений винахід, згідно з іншим його аспектом, також стосується способу лікування патологій визначених вище, котрий містить застосування пацієнтом ефективної дози сполуки згідно з винаходом, або її бо фармацевтично прийнятних солей або гідратів або сольватів.

Згідно з представленим винаходом, сполуку або сполуки формули (І) можна вживати у комбінації з одним (або більше) антираковими активними інгредієнтами, зокрема анти-пухлинними сполуками, як-то алкілувальними засобами, як-то алкілсульфонати (бусульфан), дакарбазин, прокарбазин, азотні гірчиці (хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил), циклофосфамід або іфосфамід; нітрозосечовини, як-то кармустин, ломустин, семустин або 65 стрептозоцин; антинеопластичн алкалоїди, як-то вінкристин або вінбластин; таксани, як-то паклітаксел або таксотер; антинеопластичн антибіотики, як-то актиноміцин; інтеркалювальні засоби, антинеопластичні антиметаболіти, фолатні антагоністи або метотрексат; інгібітори синтезу пурину; аналог пурину, як-то меркаптопурин або б-тіогуанін; інгібітори синтезу піримідину, інгібітори ароматази, капецитабін або аналог піримідину, як-то флуорурацил, гемцитабін, цитарабін, та цитозин арабінозид; бреквінар; інгібітори Топоіїзомерази, як-то камптотецин або етопозид; антиракові гормональні агоністи та антагоністи, залучаючи тамоксифен; інгібітори кінази, іматиніб; інгібітори фактору росту; антизапальні засоби, як-то пентозан полісульфат, кортикостероїди, преднізон або дексаметазон; антитопоізомерази, як-то етопозид, антрацикліни, залучаючи доксорубіцин, блеоміцин, мітоміцин та мітрааміцин; антиракові комплекси металів, комплекси платини, цисплатин, карбоплатин або оксаліплатин; інтерферон-альфа, трифеніл тіофосфорамід або 70 алтретамін; антиангіогенні засоби; талідомід; імунотерапевтичні ад'юванти; або вакцини.

Claims (8)

Формула винаходу

1. Сполука, що відповідає формулі: ЩО) вв В, й 7 о кн, Що с у котрій: Ку представляє атом гідрогену, (С 4-С/)алкіл або (СНО)ОН, (СНо)д-О-тетрагідропіран-2-іл, (СНО) МАК, і) (СновсСМ, (СНо)пСО(С1-СДАЇК або (СНО) СОМ»; ЕК» представляє атом гідрогену або (С.-С.алкіл; або К/ та Ко разом утворюють групу (СН2е)»з; ч- зо Кз представляє феніл, монозаміщений замісником, вибраним з групи: гідроксил, гідроксиметил, карбоксил, (С1-Сд)алканоїл, азидо, (С1-С/)алкоксикарбоніл, гідроксімінометил, (С.4-С/)алкілсульфоніл, трифлуорметил, ї"7 тіол, (С1-С/)алкілтіо або ціаногрупа або (СНо)» МЕ7Кіо, СОМКеКа або О(СНо) Ко; феніл, заміщений 2-5 «93 ідентичними або відмінними замісниками, вибраними з групи: атом галогену, (С--С/)алкіл, трифлуорметил, гідроксил, гідроксиметил, (С.--С/)алкоксил, карбоксил, (С.--С/)алканоїл, азидо, (С4-С/)-алкоксикарбоніл, ме) Зв Гідроксіїмінометил, тіол, (С4-С/)алкілтіо або (С4-С/)алкілсульфоніл, або феніл, або ціано, або (СНо)пМК 7 Ачо, М СОМ Р» або О(СНо)нКо; або Кз представляє бензодіоксоліл, котрий незаміщено або заміщено на фенілі атомом галогену; Ку та КБ є ідентичними або відмінними та кожний незалежно представляють атом гідрогену або галогену або гідроксил, (Сі-С/)алкіл, трифлуорметил, феніл, ціано, (Сі-С/у)алкоксил, (С--С/)алкоксикарбоніл або «

40. «С1-С)алкілсульфоніл, або О-(СНо) МКК», або (СНО) СОМ; з с Ке представляє гідроген або (С.-С.)алкіл; . К7 представляє гідроген або (С.-С.)алкіл; "» або Кб та К7, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють гетероциклічний радикал, вибраний з групи: піперидил, морфолініл, піролідиніл, піперазиніл або 4-метилпіперазин-1-іл; ЕК'є представляє гідроген або (С4-С.)алкіл; -І К7 представляє гідроген або (С 4-С.)алкіл; або К'є та К7, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють гетероциклічний радикал, іс, вибраний з групи: морфолініл або піролідиніл; Га Ка представляє гідроген, (С4-С/)алкіл або -"СНо) МАК»; або Ко та Ка, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють гетероциклічний радикал, - вибраний з групи: піперидил, морфолініл, піролідиніл, піперазиніл або 4-метилпіперазин-1-іл; "М Ко представляє феніл або аміно, морфолін-4-іл, ціано або (С4-Су/)алкоксикарбоніл; Ко представляє К'5 або феніл, піридил або піримідиніл, або (СНО) МАК; або КУ та Кіо, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють гетероциклічний радикал, дв Вибраний з групи: піперазиніл або 4-метилпіперазин-2-іл; п представляє 1, 2 або 3; (Ф) т представляє 0 або 1; ка АК представляє алкіл; у формі основи або кислотно-адитивної солі, чи у формі гідрату чи сольвату. 60

2. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що Ку представляє атом гідрогену або метил, ціанометил, (С4-С/)алкоксикарбонілметил, амінометил, аміноетил, амінопропіл або піролідиноетил, та/або Ко представляє метил; та/або Ку та Ко разом утворюють групу (СНо)з; 65 та/їабо Каз представляє феніл, монозаміщений замісником, вибраним з групи: гідроксил, (С4-С/)алкоксикарбоніл, метилсульфоніл, трифлуорметил, метилтіо, ціанометоксил, аміноетоксил, ацетил,

гідроксиметил, ціано, аміно, азидо, амінометил або гідроксімінометил, чи (СНо)піМК )Кіо, У котрій К; представляє атом гідрогену або метил, Ко представляє атом гідрогену або феніл, піридил або піримідиніл, або У та К.о, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють піперазин-1-іїл або 4-метилпіперазин-1-іл, а т дорівнює нулю або одиниці; або Кз представляє феніл, заміщений 2-3 ідентичними або відмінними замісниками, вибраними з групи: атом галогену, метил, метоксил, метилтіо, трифлуорметил, гідроксил, (Сі-С/)алкоксикарбоніл, метилсульфоніл, ціанометоксил, аміноетоксил, ацетил, гідроксиметил, ціано, аміно, азидо, амінометил або гідроксіїмінометил, або (СНо)юМе Ко, у котрій К7 представляє атом гідрогену або метил, К 10 представляє атом гідрогену або 7/0 феніл, піридил або піримідиніл, або КУ та Ко, разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють піперазин-1-іл або 4-метилпіперазин-1-іл, а т дорівнює нулю або одиниці; або Кз представляє бензодіоксоліл, котрий є незаміщеним або заміщеним на фенілі атомом галогену; та/або К. представляє атом галогену або метил, метоксил або (С 4-С/)алкоксикарбоніл; та/або К5 представляє атом гідрогену або метил; у формі основи або кислотно-адитивної солі, чи у формі гідрату чи сольвату.

3. Сполука формули (І) за п. 1, яку вибрано з групи; 3-(2,4-диметоксифеніл)-1,9-диметил-2-оксо-2,9-дигідро-1Н-піридо|2,3-в|індол-б-карбонова кислота; 3-(2,4-диметоксифеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридоїЇ2,3-в|індол-2-он; 3-(3-гідроксиметилфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-В|індол-2-он; 3-(2,4-дихлорфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо(2,3-б|індол-2-он; 3-(1,6-диметил-2-оксо-2,9-дигідро-1. Н-піридо|2,3-в|індол-3-іл)бензонітрил; 3-(4-амінофеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-ВІіндол-2-он; 3-(6б-хлор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридої|2,3-в|індол-2-он; 1,6-диметил-1,9-дигідро-3-(феніламінофеніл)-2Н-піридо(2,3-б|індол-2-он; сч б-бром-3-(3,5-диметилфеніл)-1-метил-1,9-дигідро-2Н-піридої2,3-В|індол-2-он; 1,6-диметил-3-(3--трифлуорметил)феніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он; і) 1,6-диметил-3-(3-(піридин-2-іламіно)феніл)-1,9-дигідро-2Н-піридої|2,3-в|індол-2-он; 1,6-диметил-3-(3-(піримідин-2-іламіно)феніл)-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-в|індол-2-он; 3-(3-ацетилфеніл)-1,6-диметил-1,9-дигідро-2Н-піридо|2,3-б|індол-2-он; ї- зо 2-(2,4-дихлорфеніл)-9-метил-5,6-дигідро-ЗН,4Н-За,ба-діазафлуорантен-3-он; метил 9-(ціанометил)-3-(2,4-дихлорфеніл)-2-оксо-2,9-дигідро-1Н-піридо(2,3-В|індол-б6-карбоксилат; -- у формі основи або кислотно-адитивної солі, чи у формі гідрату чи сольвату. со

4. Спосіб отримання сполуки формули (І) за пп. 1-3, який відрізняється тим, що: 2-аміноіїндол формули: Ме і (1) ї- А | | - с я т В п у котрій Ку, Ко, Ку та К5 визначено для сполуки формули (І), піддають реакції з естером формули: 5 он Мк - Н (се) п "й с пуб -ч О-Ак у котрій Кз визначено для сполуки формули (1), а АІК представляє С.-Суалкіл.

5. Спосіб отримання сполуки формули (І) за пп. 1-3, який відрізняється тим, що: аміноїндол формули: Ф! , (1) бо Мн б5 у котрій Ку, Ко, Ку та К5 визначено для сполуки формули (І), реагує з естером формули:

; (М) Сну -М й й сн, 7 О--Аїк у котрій Кз визначено для сполуки формули (І), а АІК представляє С.-Суалкіл.

6. Медикамент, який відрізняється тим, що містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-3 або адитивну сіль цієї сполуки з фармацевтично прийнятною кислотою, або гідрат або сольват сполуки формули (1). 19

7. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-3 або фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват цієї сполуки та щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципіент.

8. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3 для отримання медикаменту, призначеного для лікування та попередження хвороб, викликаних або загострених проліферацією клітин пухлин. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 8, 11.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с з (8) ча «- со (22)

м. -

с

І.Й и? -І се) (95) - 50 що Ф) іме) 60 б5