PL214867B1 - Pochodna pirydoindolonu, sposób jej wytwarzania, srodek farmaceutyczny zawierajacy te pochodna oraz zastosowanie tej pochodnej - Google Patents

Pochodna pirydoindolonu, sposób jej wytwarzania, srodek farmaceutyczny zawierajacy te pochodna oraz zastosowanie tej pochodnej

Info

Publication number
PL214867B1
PL214867B1 PL376790A PL37679003A PL214867B1 PL 214867 B1 PL214867 B1 PL 214867B1 PL 376790 A PL376790 A PL 376790A PL 37679003 A PL37679003 A PL 37679003A PL 214867 B1 PL214867 B1 PL 214867B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ppm
phenyl
compound
formula
nmr
Prior art date
Application number
PL376790A
Other languages
English (en)
Other versions
PL376790A1 (pl
Inventor
Bernard Bourrie
Pierre Casellas
Paola Ciapetti
Jean-Marie Derocq
Samir Jegham
Yvette Muneaux
Camille-Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL376790A1 publication Critical patent/PL376790A1/pl
Publication of PL214867B1 publication Critical patent/PL214867B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirydoindolonu, sposób jej wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający tę pochodną pirydoindolonu oraz zastosowanie tej pochodnej pirydoindolonu do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki guzów litych, zarówno pierwotnych, jak i przerzutowych, raków i nowotworów.
We francuskim opisie patentowym nr 9708409 ujawniono związki o wzorze:
w którym:
X oznacza atom wodoru, atom chloru, metyl lub metoksyl; r1 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl; r2 oznacza metyl lub etyl; względnie r1 i r2 tworzą razem grupę (CH2)3;
r3 albo oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, metylem lub metoksylem, albo oznacza tienyl.
W tym opisie patentowym wspomniano, że związki o wzorze (A), które mają powinowactwo do miejsc modulacyjnych omega związanych z receptorami GABAA, mogą być użyteczne w leczeniu stanów związanych z zaburzeniami transmisji GABA-ergicznej związanej z podtypami receptorów GABAA, takich jak lęk, zaburzenia snu, padaczka itp.
Wynalazek dotyczy pochodnej pirydoindolonu o wzorze:
w którym:
R1 oznacza atom wodoru, (C1-C4)-alkil, grupę (CH2)nOH, (CH2)n-O-tetrahydropiran-2-yl, (CH2)nNR'6R'7, (CH2)nCN, (CH2)nCO2(C1-C4)-Alk lub (CH2)nCONR6R7;
R2 oznacza (C1-C4)-alkil;
względnie R1 i R2 tworzą razem grupę (CH2)3;
R3 oznacza fenyl monopodstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, hydroksymetyl, karboksyl, (C1-C4)-alkanoil, grupę azydową, (C1-C4)-alkoksykarbonyl, hydroksyiminometyl, (C1-C4)-alkilosulfonyl, trifluorometyl, grupę (C1-C4)-alkilotio, grupę cyjanową, (CH2)mNR'7R10, CONR6R8 i O(CH2)nR9; fenyl podstawiony 2-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, (C1-C4)-alkil, trifluorometyl, hydroksyl, (C1-C4)-alkoksyl, grupę cyjanową i grupę (CH2)mNR'7R10; względnie R3 oznacza benzodioksolil ewentualnie podstawiony przy fenylu atomem chlorowca;
R4 i R5 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, (C1-C4)-alkil, fenyl, grupę cyjanową, (C1-C4)-alkoksyl, (C1-C4)-alkoksykarbonyl, (C1-C4)-alkilosulfonyl, grupę O-(CH2)nNR6R7 lub grupę (CH2)nNR6R7;
R6 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
R7 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
względnie R6 i R7 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą ugrupowanie morfolinylu;
R'6 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
R'7 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
względnie R'6 i R'7 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę heterocykliczną wybraną spośród morfolinylu i pirolidynylu;
PL 214 867 B1
R8 oznacza atom wodoru, grupę (CH2)nNR6R7;
względnie R6 i R8 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie morfolinylu;
R9 oznacza fenyl, grupę aminową, morfolin-4-yl, grupę cyjanową lub (C1-C4)-alkoksykarbonyl;
R10 oznacza R'6 albo fenyl, pirydyl, pirymidynyl lub grupę (CH2)nNR'6R'7;
względnie R'7 i R10 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą ugrupowanie
4-metylopiperazyn-2-ylu; n oznacza 1, 2 lub 3; m oznacza 0 lub 1; a Alk oznacza alkil;
w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasami.
Korzystna jest pochodna pirydoindolonu o wzorze (I), w którym:
R1 oznacza atom wodoru, metyl, cyjanometyl, (C1-C4)-alkoksykarbonylometyl, aminometyl, aminoetyl, aminopropyl lub pirolidynoetyl;
i/lub R2 oznacza metyl;
i/lub R1 i R2 tworzą razem grupę (CH2)3;
i/lub R3 oznacza fenyl monopodstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, (C1-C4)-alkoksykarbonyl, metylosulfonyl, trifluorometyl, grupę metylotio, cyjanometoksyl, aminoetoksyl, acetyl, hydroksymetyl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę azydową, aminometyl, hydroksyiminometyl lub grupę (CH2)mNR'7R10, w której R'7 oznacza atom wodoru lub metyl, R10 oznacza atom wodoru, fenyl, pirydyl lub pirymidynyl, względnie R'7 i R10 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie 4-metylopiperazyn-1-ylu, a m oznacza 0 lub 1; względnie R3 oznacza fenyl podstawiony 2-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metyl, metoksyl, trifluorometyl, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, aminometyl lub grupę (CH2)mNR'7R10, w której R'7 oznacza atom wodoru lub metyl, R10 oznacza atom wodoru, fenyl, pirydyl lub pirymidynyl, względnie R'7 i R10 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie 4-metylopiperazyn-1-ylu, a m oznacza 0 lub 1;
względnie R3 oznacza benzodioksoIil ewentualnie podstawiony przy fenylu atomem chlorowca; i/lub R4 oznacza atom chlorowca, metyl, metoksyl lub (C1-C4)-alkoksykarbonyl; i/lub R5 oznacza atom wodoru lub metyl;
w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasami.
Korzystna jest pochodna pirydoindolonu o wzorze (I) wybrana z grupy obejmującej:
3-(2,4-dimetoksyfenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
3-(3-hydroksymetylofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
3-(2,4-dichlorofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
3-(1,6-dimetylo-2-okso-2,9-dihydro-1H-pirydo[2,3-b]indol-3-ilo)benzonitryl;
3-(4-aminofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo-[2,3-b]indol-2-on;
3-(6-chloro-1,3-benzodioksol-5-ilo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
1.6- dimetylo-1,9-dihydro-3-(fenyloaminofenylo)-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
6-bromo-3-(3,5-dimetylofenylo)-1-metylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
1.6- dimetylo-3-(3-(trifluorometylo)fenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
1.6- dimetylo-3-(3-(pirydyn-2-yloamino)fenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
1.6- dimetylo-3-(3-(pirymidyn-2-yloamino)fenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
3-(3-acetylofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
2-(2,4-dichlorofenylo)-9-metylo-5,6-dihydro-3H,4H-3a,6a-diazafluoranten-3-on;
w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasami.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnej pirydoindolonu o wzorze (I) zdefiniowanej powyżej, polegającego na tym, że 2-aminoindol o wzorze:
PL 214 867 B1 w którym R1, R2, R4 i R5 mają takie znaczenie jak w związku o wzorze (I), poddaje się reakcji z estrem o wzorze:
w którym R3 ma takie znaczenie jak we wzorze (I), a Alk oznacza C1-C4-alkil.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnej pirydoindolonu o wzorze (I) zdefiniowanej powyżej, polegającego na tym, że aminoindol o wzorze:
w którym R1, R2, R4 i R5 mają takie znaczenie jak w związku o wzorze (I), poddaje się reakcji z estrem o wzorze:
CH, / 3 hc'n^ch, ii J
w którym R3 ma takie znaczenie jak we wzorze (I), a Alk oznacza C1-C4-alkil.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego, zawierającego substancję czynną oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirydoindolonu o wzorze (I) zdefiniowaną powyżej albo farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnej pirydoindolonu o wzorze (I) zdefiniowanej powyżej do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki guzów litych, zarówno pierwotnych, jak i przerzutowych, raków i nowotworów.
Związki o wzorze (I) mogą występować w postaci zasad lub soli addycyjnych z kwasami. Takie sole addycyjne są częścią wynalazku.
Te sole korzystnie wytwarza się z użyciem kwasów farmaceutycznie dopuszczalnych, lecz sole innych kwasów użytecznych np. w oczyszczaniu lub wyodrębnianiu związków o wzorze (I) są również częścią wynalazku.
Związki o wzorze (I) mogą również występować w postaci hydratów lub solwatów, a mianowicie w postaci cząsteczek zasocjowanych lub połączonych z jedną lub większą liczbą cząsteczek wody lub rozpuszczalnika.
W kontekście niniejszego wynalazku:
atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu;
(C1-C4)-alkil oznacza nasyconą liniową lub rozgałęzioną grupę alifatyczną zawierającą 1-4 atomy węgla; przykładowo można tu wymienić metyl, etyl, propyl, izobutyl, butyl, izobutyl, tert-butyl;
(C1-C4)-alkoksyl oznacza grupę O-alkilową, w której grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie.
W dalszej części opisu grupa zabezpieczająca Gp lub G'p, oznacza grupę, która pozwala najpierw zabezpieczyć reaktywną grupę funkcyjną, taką jak hydroksyl lub grupa aminowa podczas syntezy, a następnie odzyskać nienaruszoną reaktywną grupę funkcyjną po zakończeniu syntezy. Przykłady grup zabezpieczających, jak również sposoby zabezpieczenia i odbezpieczenia podano w „Protective Groups in Organic Synthesis”, Green i in., wydanie 2 (John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork).
W dalszej części opisu grupa odszczepiająca się oznacza grupę, którą można łatwo odszczepić z cząsteczki przez rozszczpienie wiązania heterolitycznego z odejściem pary elektronów. Tę grupę
PL 214 867 B1 można zatem łatwo zastąpić inną grupę, np. w reakcji podstawienia. Takimi grupami odszczepiającymi się są np. atomy chlorowca lub zaktywowana grupa hydroksylowa, taka jak mesyl, tosyl, triflat, acetyl itd. Przykłady grup odszczepiających się, jak również informację o ich wytwarzaniu podano w Advances in Organic Chemistry, J. March, wydanie 3, Wiley Interscience, str. 310-316.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć następującym sposobem.
Ten sposób charakteryzuje się tym, że 2-aminoindol o wzorze:
w którym R1, R2, R4 i R5 mają takie znaczenie jak w związku o wzorze (I), poddaje się reakcji z estrem o wzorze:
w którym R3 ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (I), a Alk oznacza C1-C4-alkil.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie zasadowym, np. w pirydynie, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Ogólnie sposobem według wynalazku można także wytworzyć związek o wzorze:
w którym podstawniki R'1, R'2, R'3, R'4, R'5 są prekursorami podstawników R1, R2, R3, R4, R5 zdefiniowanych dla związku o wzorze (I), a następnie, stosując sposoby znane fachowcom, przeprowadzić te podstawniki w podstawniki R1, R2, R3, R4, R5 w żądane w związku o wzorze (I).
Związek o wzorze (I), w którym R1 i/lub R2 oznacza alkil, wytwarza się ze związku o wzorze (I) w którym R1 lub R2 oznacza atom wodoru, działaniem jodku alkilu w obecności NaH.
Związki o wzorze (I), w którym podstawnik R1 oznacza grupę -(CH2)nCO2(C1-C4)-Alk lub -(CH2)nCONR6R7, wytwarza się z odpowiednich związków o wzorze (I)', w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2, R3, R4, R5 mają wyżej podane znaczenie.
Przykładowo związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, można poddać reakcji podstawienia grupą (CH2)2CN działając związkiem o wzorze Br(CH2)nCN w obecności wodorku sodu.
Ponadto dla wytworzenia związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę (CH2)nNR'6R'7 bromozwiązek o wzorze Br(CH2)nNR'6R'7 można poddać reakcji ze związkiem o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
Ogólniej, dla wytworzenia związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę (CH2)nNR'6R'7 związek o wzorze X(CH2)nNGp, w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak np. atom bromu, mesyl lub tosyl, a Gp oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu, można poddać reakcji ze związkiem o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru; aminę powstałą po odbezpieczeniu atomu azotu można ewentualnie w razie takiej potrzeby zalkilować znanymi sposobami.
Dla wytworzenia związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę (CH2)nOH, związek o wzorze X(CH2)nOG'p, w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, a G'p oznacza grupę zabezpieczającą atom tlenu, można poddać reakcji ze związkiem o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, a następnie tak otrzymany związek można znanymi sposobami poddać odszczepieniu grupy zabezpieczającej.
Dla wytworzenia związku o wzorze (I), w którym podstawniki R3 i/lub R4 i/lub R5 stanowią hydroksymetyl, hydroksyiminometyl, alkiloaminometyl lub dialkiloaminometyl, można znanymi sposobami
PL 214 867 B1 przeprowadzić przemianę odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym podstawnik R3 i/lub R4 i/lub R5 oznacza grupę cyjanową.
Dla wytworzenia związku o wzorze (I), w którym podstawniki R3 i/lub R4 i/lub R5 stanowią hydroksyl, można najpierw wytworzyć analogiczny związek o wzorze (I), w którym podstawniki R3 i/lub R4 i/lub R5 oznaczają zabezpieczoną grupę hydroksylową, a w następnym etapie przeprowadzić tę grupę w hydroksyl znanymi sposobami. Jako grupę zabezpieczającą hydroksyl można stosować np. benzyl, benzoil lub (C1-C4)-alkil.
Związki o wzorze (I), w którym R4 i/lub R5 oznaczają atom bromu albo podstawnik(-i) grupy fenylowej R3 oznacza(-ją) jeden (lub więcej) atom(-ów) bromu, mogą być stosowane jako prekursory do wytwarzania innych związków według wynalazku np. związków zawierających podstawniki aminowe, takie jak (CH2)nNR6R7 lub (CH2)mNR'7R10, z użyciem reakcji znanych fachowcom.
Związki mające podstawnik bromowy są również użyteczne w wytwarzaniu związków mających podstawnik alkoksykarbonylowy.
Aminoindole o wzorze (II) można wytwarzać sposobami takimi jak opisane w Khim. Geterosikl. Soedin., 1973, 12, 647-652 i w J. Heterocycl. Chem., 1975, 12, 135-138.
Pewne pochodne 2-aminoindolu o wzorze (II) są znane i opisano je w Khim. Geterosikl. Soedin., 1973, 4, 511-515; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1992, 27 (9), 908-918; Chem. Heterocycl. Compd. (tłum. ang.), 1970, 6, 338-343; Tetrahedron, 1971, 27, 775-785; Pharm. Chem. J. (tłum. ang.), 1990, 24 (11), 810-812; Tetrahedron, Lett., 1996, 37 (28), 4931- 4932.
Pewne estry o wzorze (III) są znane i można je wytwarzać takimi sposobami jak te opisane w J. Org. Chem., 1984, 49 (22), 4287-4290; J. Am. Chem. Soc., 1974, 96 (7), 2121; Tetrahedron, 1970, 26 (2), 715-719; Synth. Commun., 2000, 30 (8), 1401-1411; Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 2000, 10 (1), 9-12, 25; JP 19680131, EP 260832, EP 178826, WO 97-46577, DE 3221915.
Związki według wynalazku można również wytworzyć sposobem charakteryzującym się tym, że aminoindol o wzorze:
w którym R1, R2, R4 i R5 mają takie znaczenie jak w związku o wzorze (I), poddaje się reakcji z estrem o wzorze:
w którym R3 ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (I), a Alk oznacza C1-C4-alkil.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku protonowym i polarnym, korzystnie w środowisku kwaśnym, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Związek o wzorze (IV) wytwarza się z użyciem dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminy (V) sposobem podobnym do opisanego w J. Org. Chem., 1982, 47, 2846-2851, względnie z użyciem odczynnika Brederecka (tert-butoksybis(dimetyloamino)metanu) według J. Org. Chem., 1982, 15, 2846-2851 i według następującego schematu reakcji:
PL 214 867 B1
Jeżeli nie podano inaczej, widma protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) rejestrowano w d6-DMSO, wzorzec umieszczano w d6-DMSO, który leży o 2,50 ppm względem tetrametylosilanu.
Sygnały obserwowane w NMR wyrażano następująco: s: singlet ; bs: szeroki singlet; d: dublet; dd: dublet dubletów; t: tryplet; td: dublet trypletów; q: kwartet; m: zwarty; mt: multiplet.
Następujące przykłady opisują wytwarzanie pewnych związków według wynalazku. Te przykłady nie są ograniczające i stanowią jedynie ilustrację niniejszego wynalazku. Numery związków w przykładach odpowiadają tym podanym w tabeli poniżej, która ilustruje budowę chemiczną i właściwości fizyczne niektórych związków według wynalazku.
W przykładach wytwarzania użyto następujących skrótów:
TEA: trietyloamina,
DMA: dimetyloacetamid,
DMF: dimetyloformamid,
DBU: 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en,
LAH: LiAlH4 : wodorek litowo-glinowy,
NMP: N-metylopirolidyn-2-on,
LiN(TMS)2: bis(trimetylosililo)amidek litu,
DCM: dichlorometan,
AcOEt: octan etylu,
AcOH: kwas octowy,
NBS: N-bromosukcynoimid,
AIBN: 2,2'-azobisizobutyronitryl,
Xantphos: 4,5-bis(difenylofosfino)-9,9-dimetyloksanten,
Pd(dba)3: tris(dibenzylidenoaceton)dipallad,
BOP: heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy,
MTBE: eter metylowo-tert-butylowy,
MiBK: keton metylowo-izobutylowy,
Odczynnik Brederecka: tert-butoksybis(dimetyloamino)metan,
TA: temperatura otoczenia.
Wytwarzanie związków o wzorze (II).
Związki o wzorze (II) mogą występować w dwóch postaciach tautomerycznych:
P r z e p i s 1.1
Chlorowodorek N,1,5-trimetylo-1H-indolo-2-aminy
A) N'-(4-metylofenylo)acetohydrazyd
Przeprowadzono w stan suspensji 104,8 g chlorowodorku 1-(4-metylofenylo)hydrazyny w 525 ml octanu izopropylu, a potem dodano roztworu 104,8 g węglanu potasu w 300 ml wody, a następnie mieszano aż do zaniknięcia substancji stałej. Utrzymując temperaturę poniżej 20°C dodano 77,4 g bezwodnika octowego, a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C. Zaobserwowano wytrącanie się osadu, który znikał przy ogrzaniu mieszaniny do temperatury 55-60°C. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie 200 ml wody, a następnie ochłodzono do temperatury 0-5°C w ciągu nocy. Wytworzony produkt zebrano przez odsączenie, a następnie przemyto dwukrotnie 100 ml MTBE.
NMR CDCl3 (300 MHz) : 2,02 ppm : s: 3H; 2,29 ppm : s : 3H; 6,14 ppm : d : 1H; 6,73 ppm : d : 2H; 7,03 ppm : d : 2H; 7,72 ppm : s: 1H.
B) N,N'-dimetylo-N'-(4-metylofenyIo)acetohydrazyna
Przeprowadzono w stan suspensji 60 g hydrazyny z poprzedniego etapu i 11,8 g bromku tetrabutyloamoniowego w 240 ml toluenu, dodano 292 g 50% NaOH w wodzie, a następnie 155,6 g jodku metylu. Następnie dodano 83 g wodorotlenku sodu w postaci pastylek i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 30-35°C,
PL 214 867 B1 a następnie dodano 500 ml wody. Fazę organiczną przemyto trzykrotnie 100 ml wody. Fazę organiczną wysuszono drogą destylacji azeotropowej wody pod zmniejszonym ciśnieniem.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 2,15 ppm: s: 3H; 2,31 ppm: s: 3H; 2,95 ppm: s: 3H; 3,10 ppm: s: 3H; 6,63 ppm: d: 2H; 7,13 ppm: d: 2H.
C) Chlorowodorek N,1,5-trimetylo-1H-indolo-2-aminy
Związek otrzymany w poprzednim etapie rozpuszczono w toluenie, a następnie dodano 61,5 g tlenochlorku fosforu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Dodano 100 ml octanu etylu w temperaturze 80°C, a następnie mieszaninę ochłodzono do TA. Wytrącony osad odsączono i przemyto dwukrotnie 50 ml octanu etylu, t.t. = 222°C.
NMR DMSO (200 MHz) : 2,36 ppm : s: 3H; 3,11 ppm : s: 3H; 3,49 ppm : s : 3H; 4,29 ppm : s: 1H; 7,25-7,35 ppm : m : 3H; 10,07 ppm : m : 1H.
P r z e p i s 1.2
Dichlorowodorek N,5-dimetylo-1H-indolo-2-aminy
A) N'-(4-metylofenylo)acetohydrazyd
Inny sposób wytwarzania tego związku jest opisany poniżej.
W wodzie rozpuszczono 5 g chlorowodorku 1-(4-metylofenylo)hydrazyny, a następnie dodawano trietyloaminy, aż do zobojętnienia soli. Mieszaninę wyekstrahowano AcOEt, a następnie ekstrakt odparowano do sucha. Wytrącony osad rozpuszczono w 30 ml eteru i następnie wkroplono 4,6 ml roztworu bezwodnika octowego rozpuszczonego w 30 ml eteru. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C, a następnie wytrącony osad odsączono i otrzymano 3 g oczekiwanego związku.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 2,02 ppm : s: 3H ; 2,2 9 ppm : s: 3H; 6,14 ppm : d : 1H; 6,73 ppm : d : 2H; 7,03 ppm : d : 2H; 7,72 ppm : s : 1H.
B) N-Metylo-N'-(4-metylofenylo)acetohydrazyd
Przeprowadzono w stan suspensji 0,8 g 60% NaH w 30 ml DMF. W temperaturze 0°C wkroplono 3,2 g hydrazyny otrzymanej w poprzednim etapie w 20 ml DMF. Po zaprzestaniu wydzielania się gazu do mieszaniny dodano 1,8 ml jodku metylu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w TA. Mieszaninę wlano do nasyconego roztworu NH4CI, a następnie wyekstrahowano AcOEt. Przeprowadzono kilkakrotne przemywanie nasyconym roztworem NaCl, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną AcOEt/heptan (25/75; obj./obj.), a następnie (50/50; obj./obj.) i otrzymano 1,0 g oczekiwanego związku w postaci białego proszku.
NMR CDCl3 (200 MHz) : 2,21 ppm : s : 3H; 2,32 ppm : s : 3H; 3,15 ppm : s : 3H; 5,88 ppm : s : 1H; 6,64 ppm : d : 2H; 7,12 ppm : d : 2H.
C) Dichlorowodorek N,5-dimetylo-1H-indolo-2-aminy
W 20 ml POCl3 rozpuszczono 1,0 g związku z poprzedniego etapu, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano eteru. Wytrącony osad odsączono, przemyto eterem i otrzymano 1,3 g oczekiwanego związku.
NMR DMSO (300 MHz): 2,31 ppm: s : 3H; 3,05 ppm: s : 3H; 4,14 ppm : s : 2H; 7,07-7,23 ppm : m : 3H; 10,51 ppm : s : 1H; 12,37 ppm : d : 1H.
P r z e p i s 1.3
Chlorowodorek N,1-dimetylo-5-metoksy-1H-indolo-2-aminy
A) N'-(4-Metoksyfenylo)a ceto h ydrazyd
W wodzie rozpuszczono 10 g chlorowodorku 4-metoksyfenylohydrazyny, a następnie dodawano trietyloaminy aż do zobojętnienia soli. Przeprowadzono ekstrakcję z użyciem AcOEt, a następnie ekstrakt odparowano do sucha i otrzymano 8 g wytrąconego osadu zawierającego 4-metoksyfenylohydrazynę. Ten związek rozpuszczono w 30 ml eteru, a następnie wkroplono roztwór 13 ml bezwodnika octowego rozpuszczonego w 30 ml eteru. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C, wytrącony biały osad odsączono i otrzymano 7,4 g oczekiwanego związku.
NMR CDCl3 (200 MHz) : 2,06 ppm : s : 3H; 3,75 ppm : s : 3H; 5,65 i 6,03 ppm : 2s : 2H; 6,6-6,9 ppm : m : 4H.
B) N,N'-Dimetylo-N'-(4-metoksyfenylo)acetohydrazyd
Przeprowadzono w stan suspensji 4,3 g 60% NaH w 30 ml DMA i wkroplono 7,4 g związku z poprzedniego etapu rozpuszczonego w 20 ml DMA. Po zaprzestaniu wydzielania się gazu do mieszaniny dodano 10,0 ml jodometanu i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do nasyconego roztworu NH4CI, wyekstrahowano AcOEt. Fazę organiczną kilkakrotnie
PL 214 867 B1 przemyto nasyconym roztworem NaCl, a następnie odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość roztarto w eterze naftowym i otrzymano 8,0 g oczekiwanego związku w postaci oleju.
NMR CDCI3 (200 MHz) : 2,19 ppm: s : 3H; 2,93 ppm : s : 3H; 3,08 ppm : s : 3H; 3, 80 ppm : s : 3H; 6,68 ppm : d : 2H; 6,89 ppm : d : 2H.
C) Chlorowodorek N,1-dimetylo-5-metoksy-1H-indolo-2-aminy
W 30 ml POCI3 rozpuszczono 8,0 g związku z poprzedniego etapu, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano eteru. Wytrącony brązowy osad odsączono, przemyto eterem i otrzymano 5,3 g oczekiwanego związku o t.t = 222°C.
NMR DMSO (300 MHz) : 3,06 ppm : s : 3H; 3,48 ppm : s : 3H; 3,76 ppm : s : 3H; 4,26 ppm : s : 2H; 6,96-7,00 ppm : dd : 1H; 7,14 ppm : d : 1H; 7,24 ppm : d : 1H; 10,08 ppm : s : 1H.
P r z e p i s 1.4
Chlorowodorek N,1-dimetylo-5-chloro-1H-indolo-2-aminy
A) N'-(4-Chlorofenylo) acetohydrazyd
W 100 ml wody rozpuszczono 12,5 g chlorowodorku 4-chlorofenylohydrazyny, a następnie dodawano trietyloaminy aż do zobojętnienia soli. Przeprowadzono ekstrakcję z użyciem AcOEt, a następnie ekstrakt odparowano do sucha. Zasadę rozpuszczono w 100 ml eteru, ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono 15 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Wytrącony biały osad odsączono, przemyto eterem i otrzymano 12,8 g oczekiwanego związku w postaci białego proszku.
NMR CDCI3 (200 MHz): 2,09 ppm : s :3H; 6,68-6,86 ppm : m : 2H; 7,12-7,30 ppm : m : 2H.
B) N,N'-Dimetylo-N'-(4-chlorofenylo)acetohydrazyd
Przeprowadzono w stan suspensji 7,2 g 60% NaH w 30 ml DMA i wkroplono 12,8 g hydrazyny z poprzedniego etapu rozpuszczonego w 50 ml DMA, a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia aż do zaprzestania wydzielania się gazu. Do mieszaniny wkroplono 17 ml jodometanu i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do nasyconego roztworu NH4CI, wyekstrahowano AcOEt i przemyto nasyconym roztworem NaCl. Otrzymaną pozostałość roztarto z eterem naftowym i otrzymano 10 g oczekiwanego związku w postaci krystalicznej.
NMR CDCI3 (200 MHz) : 2,10 ppm : s : 3H; 2,95 ppm : s : 3H; 3,10 ppm : s : 3H; 6,62 ppm : d : 2H; 7,24 ppm : d : 2H.
C) Chlorowodorek N,1-dimetylo-5-chloro-1H-indolo-2-aminy
W 50 ml POCI3 rozpuszczono 10 g związku z poprzedniego etapu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano eteru, a następnie otrzymany produkt odsączono. Wytrącony osad przemyto kilkakrotnie eterem i otrzymano 9,6 g oczekiwanego związku w postaci proszku.
NMR DMSO (300 MHz): 3,08 ppm : s : 3H; 3,52 ppm : s : 3H; 4,31 ppm : s : 2H; 7,34 ppm : d : 1H; 7,48 ppm : d :1H; 7,60 ppm : s :1H; 10,61 ppm : s : 1H.
P r z e p i s 1.5
-Metylo-2-(metyloamino)-1 H-indolo-5-karboksylan metylu
A) 4-(2-Acetylohydrazyno)benzoesan metylu
W 38,2 ml AcOH zawierającego 2,4 g octanu sodu, rozpuszczono 5,5 g 4-hydrazynobenzoesanu metylu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 18 godzin. Substancję nieorganiczną odsączono, a następnie przesącz odparowano i pozostałość roztworzono w minimalnej ilości Et2O. Mieszaninę przesączono i otrzymano 7,97 g oczekiwanego związku.
B) 4-(2-Acetylo-1,2-dimetylohydrazyno)benzoesan metylu
Przeprowadzono w stan suspensji 2,95 g 95% NaH w 90 ml DMF i wkroplono 8,135 g związku z poprzedniego etapu w roztworze z minimalną ilością DMF, a następnie po kilku minutach wkroplono 9,75 ml jodku metylu i mieszaninę mieszano w TA przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do nasyconego roztworu NH4Cl i wyekstrahowano AcOEt. Fazę organiczną przemyto roztworem NaCl, wysuszono, odparowano i otrzymano 5,4 g oczekiwanego związku.
C) 1-Metylo-2-(metyloamino)-1H-indolo-5-karboksylan metylu
Zmieszano 5,4 g związku z poprzedniego etapu i 62 ml tlenochlorku fosforu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę odparowano i roztworzono w AcOEt. Otrzymaną substancję stałą odsączono, przemyto AcOEt, wysuszono i otrzymano 4 g oczekiwanego związku.
PL 214 867 B1
NMR MeOD (250 MHz): 3,2 ppm : s : 3H; 3,6 ppm : s : 3H; 3,9 ppm : s: 3H; 7,3-7,4 ppm : m : 2H; 8,1-8,2 ppm : m : 2H.
Związki o wzorze (II) podane w poniższej tabeli wytworzono powyżej podanym sposobem:
T a b e l a 1
Przepisy R1 R4, R5 Charakterystyka t.t. °C lub NMR
1.6 Me H 249°C
1.7 Me 7-OMe 284°C
1.8 Me 4-OMe 103°C
1.9 Me 6-OH 103°C
1.10 Me 6-Me
1.11 Me 4,6-diMe 134°C
1.12 Me 5-OMe 222°C
1.13 Me 5-Cl NMR
1.14 Me 6-OMe 103°C
1.15 Me 5-CN 245°C
1.16 Me 5-fenyl
NMR 1.13 DMSO (300 MHz): 3,08 ppm : d : 3H; 3,52 ppm : s : 3H; 7,34 ppm : d : 1H; 7,48 ppm : d : 1H; 7,60 ppm : s : 1H; 10,61 ppm : s : 1H.
P r z e p i s 1.17
Chlorowodorek 2-(metyloimino)indolino-5-karboksylanu etylu
A) 4-Hydrazynobenzoesan etylu
W 70 ml etanolu i 3 ml stężonego H2SO4 rozpuszczono 5,0 g kwasu 4-fenylohydrazynowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, etanol odparowano, a potem pozostałość roztworzono w nasyconym roztworze K2CO3, a następnie wyekstrahowano AcOEt. Otrzymano 5,9 g oczekiwanego związku w postaci proszku.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 1,38 ppm : t : 3H; 3,65 ppm : s : 2H; 4,34 ppm : q : 2H; 5,57 ppm : s : 1H; 6,80 ppm : d : 2H; 7,93 ppm : d : 2H.
B) 4-(N'-Acetylohydrazyno)benzoesan etylu
W 50 ml kwasu octowego rozpuszczono 5,9 g związku z poprzedniego etapu i dodano 3,0 g octanu sodu, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Kwas octowy odparowano, pozostałość roztworzono w wodzie, a następnie wyekstrahowano CH2CI2. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, a następnie odparowano do sucha i otrzymano 4,2 g proszku.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 1,36 ppm : t : 3H; 2,04 ppm : s : 3H; 4,32 ppm : q : 2H; 6,63 ppm : s : 1H; 6,73 ppm : d (J=8,8) : 2H; 7,88 ppm : d : 2H; 8,00 ppm : s : 1H.
C) 4-(N'-Acetylo-N'-metylohydrazyno)benzoesan etylu
Przeprowadzono w stan suspensji 0,72 g 60% NaH w 20 ml DMF. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C, a następnie dodano 4,0 g związku z poprzedniego etapu rozpuszczonego w 20 ml DMA. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, a potem dodano 1,7 ml jodometanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Mieszaninę wlano do nasyconego roztworu NH4CI, wyekstrahowano AcOEt, przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4, a następnie zaadsorbowano na krzemionce. Po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej na krzemionce elucją mieszaniną AcOEt/eter naftowy (obj./obj.; 50/50) otrzymano 1,8 g oleju.
PL 214 867 B1
NMR CDCI3 (300 MHz) : 1,38 ppm : t : 3H; 2,15 ppm : s : 3H; 3,17 ppm : s : 3H; 4,35 ppm : q (J=7,1) : 2H; 6,10 ppm : s : 1H; 6,71 ppm : d (J= 8,8) : 2H; 7,99 ppm: d : 2H.
D) Chlorowodorek 2-(metyloimino)indolino-5-karboksylanu etylu
W 10 ml POCI3 rozpuszczono 1,5 g związku z poprzedniego etapu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano eteru, a potem wytrącony osad roztarto i odsączono, a następnie przemyto eterem i otrzymano 1,4 g proszku.
NMR CDCI3 (300 MHz): 1,31 ppm : t (J=7,1) : 3H; 3,07 ppm : d (J=4,7) : 3H; 4,25 ppm : s : 2H; 4,31 ppm : q : 2H; 7,58 ppm : d (J=8,8) : 1H; 7,99 ppm : m : 2H; 10,97 ppm : s : 1H; 12,81 ppm : s : 1H.
P r z e p i s 1.18
Chlorowodorek 5-bromo-N-metylo-1H-indolo-2-aminy
A) N'-(4-Bromofenylo)formohydrazyd
W 30 ml wody rozpuszczono 10,0 g chlorowodorku 4-bromofenylohydrazyny, dodano 6,2 g
K2CO3 i 36 ml mrówczanu metylu, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a potem w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Wytrącony osad odsączono, przemyto mieszaniną izopropanol/eter naftowy (obj./obj.; 50/50) i otrzymano 10,5 g oczekiwanego produktu.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 6,73-6,77 ppm : m : 2H; 7,34-7,41 ppm : m : 2H; 8,33 ppm : m : 1H.
B) N'-(4-Bromofenylo)-N-metyloacetohydrazyd
Roztwór 80 ml LAH w THF ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i dodano 10,5 g związku z poprzedniego etapu w zawiesinie w 60 ml THF. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie wkroplono 2,3 ml wody, a potem 9,0 ml 1N roztworu NaOH i jeszcze 10 ml H2O.
Sole odsączono przez Celite®, przemyto AcOEt, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 80 ml AcOEt i dodano 17 g K2CO3 rozpuszczonego w 80 ml wody, a potem 4,0 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dwie fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, a następnie odparowano do sucha. Dodano eteru naftowego, a następnie otrzymane kryształy odsączono i otrzymano 9,0 g oczekiwanego związku.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 2,15 ppm : s : 3H; 3,13 ppm : s : 3H; 6,57-6,62 ppm : m : 2H; 1,32-7,40 ppm : m : 2H.
C) Chlorowodorek 5-bromo-N-metylo-1H-indolo-2-aminy
W 50 ml POCI3 rozpuszczono 9,0 g hydrazyny otrzymanej w poprzednim etapie, a następnie ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie dodano eteru. Wytrącony osad odsączono, przemyto eterem i otrzymano 8,2 g proszku.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 4,31 ppm : s : 3H; 7,14-7, 87 ppm : m : 4H; 10,70 ppm : m : 1H; 12,62 ppm : s : 1H.
P r z e p i s 1.19
8-Metylo-1,2,3,4-tetrahydropirymido[1,2-a]indol
A) 1 -(4-Metylofenylo)pirazolidyn-3-on
W 100 ml bezwodnego CH2CI2 rozpuszczono 10 g chlorowodorku p-tolilohydrazyny. Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C dodano 19 ml DBU, a następnie 6,5 mg chlorku 3-bromopropionylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, wyekstrahowano CH2CI2, a następnie oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną AcOEt/eter naftowy (obj./obj.; 50/50) i otrzymano 1,3 g kryształów.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 2,35 ppm : s : 3H; 2,54 ppm : t (J=7,9) : 2H; 3,89 ppm: q (J=7,9) : 2H; 6,93-7,16 ppm : m : 4H; 8,22 ppm : s : 1H.
B) 1-Acetylo-2-(4-metylofenylo)pirazolidyna
Do 9,6 ml 1M roztworu LAH w THF dodano 1,3 g związku z poprzedniego etapu rozpuszczonego w 20 ml bezwodnego THF i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, a następnie dodano 2 ml wody i 7 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i sole odsączono przez Celite®. Przesącz odparowano i pozostałość roztworzono w 20 ml AcOEt, dodano 2,6 g K2CO3 i 5 ml H2O, a następnie 0,6 ml bezwodnika octowego i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dwie fazy rozdzielono, fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, a następnie odparowano do sucha i otrzymano 1,4 g oleju.
PL 214 867 B1
NMR CDCI3 (300 MHz) : 1,93-2,05 ppm: m : 2H; 2,07 ppm : s : 3H; 2,30 ppm : s : 3H; 3,50 ppm : m : 4H; 6,83-7,11 ppm : m : 4H.
C) 8-Metylo-1,2,3,4-tetrahydropirymido[1,2-a]indol
W 10 ml POCI3 rozpuszczono 1,4 g związku z poprzedniego etapu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono dodano eteru, a następnie wytrącony osad odsączono i przemyto eterem. Otrzymano 1,4 g oczekiwanego związku w postaci proszku.
NMR DMSO (300 MHz) : 2,06-2,14 ppm : m :2H; 2,33 ppm : s : 3H; 3,50 ppm : m : 2H; 3,84-3,88 ppm : m : 2H; 4,15 ppm : s : 2H; 7,15-7,2 9 ppm : m : 3H; 10,84 ppm : s :1H.
Wytwarzanie związków pośrednich o wzorze (III) i (IV).
P r z e p i s 2.1
2-(3,5-Difluorofenylo)-3-dimetyloamino-2-propenian metylu (IV)
A) (3,5-Difluorofenylo)octan metylu
W temperaturze 0°C wytworzono roztwór zawierający 25 ml chlorku acetylu w 250 ml metanolu, a następnie w temperaturze otoczenia w tym roztworze rozpuszczono 25,5 g kwasu 3,5-difluorofenylooctowego i pozostawiono w trakcie mieszania w TA. Reakcję monitorowano drogą chrom a tografii cienkowarstwowej. Po zaniknięciu produktu wyjściowego mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozpuszczono w 250 ml MTBE. Fazę organiczną przemyto trzykrotnie 100 ml wody, wysuszono nad MgSO4, odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 26,9 g oczekiwanego związku.
B) 2-(3,5-Difluorofenylo)-3-dimetyloamino-2-propenian metylu
W 61 ml dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminy rozpuszczono 26,9 g związku z poprzedniego etapu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 135-140°C i otrzymany metanol oddestylowano (12 g). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w 250 ml MTBE. Fazę organiczną przemyto trzykrotnie 50 ml wody, a następnie wysuszono nad MgSO4 i odparowano do sucha. Pozostałość poddano rekrystalizacji z metylocykloheksanu i uzyskany produkt odsączono, a następnie przemyto dwukrotnie 25 ml metylocykloheksanu i otrzymano 28 g oczekiwanego związku o t.t. 97°C.
Przepis 2.2
2-(3,5-Difluorofenylo)-3-hydroksy-2-propenian etylu (III)
A) 3,5-Difluorofenylooctan etylu
W 50 ml etanolu i 3 ml stężonego H2SO4 rozpuszczono 5 g kwasu 3,5-difluorofenylooctowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano do sucha, a następnie zobojętniono nasyconym roztworem K2CO3 po czym wyekstrahowano AcOEt, odparowano i otrzymano 5,0 g oczekiwanego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
NMR CDCI3 (200 MHz) : 1,27 ppm : t : 3H; 3,59 ppm : s : 2H; 4,18 ppm :q : 2H; 6,68-6,85 ppm : m : 3H.
B) 2-(3,5-Difluorofenylo)-3-hydroksy-2-propenian etylu
W 50 ml mrówczanu etylu rozpuszczono 5,0 g 3,5- difluorofenylooctanu etylu i małymi porcjami dodano 2,0 g 60% NaH. Mieszaninę wlano do 1N roztworu HCl, a następnie wyekstrahowano AcOEt. Pozostałość roztarto w eterze naftowym, pozostały biały osad odsączono, a potem przesącz odparowano i otrzymano 3,3 g oczekiwanego związku w postaci cieczy.
NMR CDCl3 (200 MHz) : 1,33 ppm : t : 3H; 4,34 ppm : q : 2H; 6,69-7,38 ppm : m : 4H; 12,16 ppm : m : 1H.
P r z e p i s 2.3
2-(3, 5-Dimetylofenylo)-3-hydroksy-2-propenian etylu (III)
W 80 ml mrówczanu etylu rozpuszczono 10 ml 2-(3,5-dimetylofenylo)octanu etylu i dodano małymi porcjami 5 g 50% NaH, a następnie mieszaninę mieszano w TA przez 12 godzin. Mieszaninę wlano do 1N roztworu HCl, a następnie wyekstrahowano AcOEt, odparowano i otrzymano oczekiwany związek, który zastosowano w następnym etapie.
P r z e p i s 2.4
2-(4-Metoksyfenylo)-3-hydroksy-2-propenian etylu (III)
W 80 ml mrówczanu etylu rozpuszczono 8,9 ml p-metoksyfenylooctanu etylu i dodano małymi porcjami 4,6 g 50% NaH, a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Mieszaninę wlano do 1N roztworu HCl, a następnie wyekstrahowano AcOEt. Oczyszczenie
PL 214 867 B1 przeprowadzono drogą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną AcOEt/heptan (05/95; obj./obj.) i otrzymano 4,0 g oczekiwanego związku w postaci cieczy.
NMR CDCI3 (200 MHz) : 1,30 ppm : t : 3H; 3,83 ppm : s : 3H; 4,29 ppm : q : 2H; 6,89-7,21 ppm : m : 5H.
P r z e p i s 2.5
2-[4-Benzyloksy)fenylo]-3-dimetyloaminopropenian metylu (IV)
Do 5 g 2-[4-(benzyloksy)fenylo]octanu metylu w 5,2 ml dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminy dodano 200 μl tetrametyloetylenodiaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze 130°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do TA dodano octanu etylu i 60 ml chlorku amonu, a następnie mieszaninę mieszano przez 5 minut, fazę organiczną oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość poddano działaniu węgla aktywnego i otrzymano 4,16 g oczekiwanego związku po przemyciu substancji stałej pentanem.
NMR CDCI3 (200 MHz) : 2,66 ppm : s : 3H; 3,62 ppm : s : 3H; 5,45 ppm : s : 2H; 6,91 ppm : d : 2H; 7,14 ppm : d : 2H; 7,55 ppm : m : 5H; 7,57 ppm : s : 1H.
P r z e p i s 2.6
2-(3-Bromofenylo)-3-hydroksy-2-propenian etylu (III)
A) 3-Bromofenylooctan etylu
W 80 ml etanolu rozpuszczono 5 g kwasu 3-bromofenylooctowego i dodano 3 ml stężonego H2SO4, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Etanol odparowano, zobojętniono nasyconym roztworem K2CO3, po czym wyekstrahowano AcOEt i wysuszono nad MgSO4. Otrzymano 5,2 g oczekiwanego związku w postaci cieczy.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 1,18 ppm : t : 3H; 3,50 ppm : s : 2H; 4,08 ppm : q : 2H; 7,09-7,37 ppm : m : 4H.
B) 2-(3-Bromofenylo)-3-hydroksy-2-propenian etylu (III)
W 70 ml mrówczanu etylu rozpuszczono 5,2 g związku z poprzedniego etapu, dodano małymi porcjami 1,7 g 60% NaH i mieszaninę mieszano w TA przez 5 godzin. Mieszaninę wlano do 100 ml 1N roztworu HCl, wyekstrahowano AcOEt, wysuszono nad MgSO4, a następnie odparowano do sucha i otrzymano 5,8 g oczekiwanego związku w postaci oleju.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 1,9 ppm : t: 3H; 4,20 ppm : q : 2H; 7,11-7,42 ppm : m : 5H; 12,06 ppm : d : 1H.
Związki o wzorze (III) podane w poniższej tabeli wytworzono powyżej podanym sposobem:
PL 214 867 B1
Przepis E-3 Charakterystyka NMR
2.7 2,4-diCl-fenyl CDC13 (300 MHz): 1,25 ppm : t: 3H; 4,25 ppm : q : 2H; 7,13-7,44 ppm: m: 4H; 12,03 ppm : m: 1H.
2.8 3,4-diCl-fertyl CDClj (300 MHz): 1,29 ppm : t: 3H; 4,31 ppm : q : 2H; 7,08-7,42 ppm : m : 4H; 12,16 ppm : m: 1H.
2.9 3-CF3-fenyl CDCI3 (200 MHz): 1,30 ppm : t: 3H; 4,31 ppm : q : 2H; 7,31-7,55 ppm : m : 4H; 12,19 ppm : m : 1H.
2,10 3,5-CF3-fenyl CDCI3 (200 MHz): 1,30 ppm : t: 3H; 4,36 ppm : q: 2H; 7,30-7,83 ppm: m: 4H; 12,32 ppm: m: 1H,
2.11 1,3-benzodioksa- zol-5-il CDCI3 (200 MHz): 1,20 ppm ; t: 3H; 4,33 ppm: q : 2H; 6 ppm : s : 2H; 6,7-6,9 ppm : m : 3H; 7,29 ppm : d : 1H; 12,06 ppm : d: 1H.
2.12 2,5-diOMe-fenyI Nieoczyszczony
2.13 3,4-diOMe-fenyl CDCI3 (200 MHz): 1,34 ppm : t: 3H; 3,91 i 3,92 ppm : 2s : 6H; 4,33 ppm : q : 2H; 6,7-7,0 ppm : m : 3H; 7,32 ppm : d : 1H; 12,07 ppm : d: 1H.
2.14 3,5-diF-feny! CDCI3 (200 MHz); 1,33 ppm ; t; 3H; 4,34 ppm ; q : 2H; 6,69-7,38 ppm : m : 4H; 12,16 ppm : m ; 1H.
2.15 2,4-diF-fenyl CDClj (200 MHz): 1,35 ppm : t: 3H; 4,24 - 4,35 ppm : q ; 2H; 6,82-7,30 ppm: m : 4H; 12,16 ppm; m : 1H.
2.16 2,3-dłF-fenyl CDCI3 (200 MHz): 1,30 ppm : t: 3H; 4,30 ppm: q: 2H; 6,96-7,34 ppm: m : 4H; 12,24 ppm : d : 1H,
2.17 3,5-diCl-fenyl CDClj (200 MHz): 1,26 ppm : t: 3H; 4,29 ppm : q : 2H; 7,16-7,49 ppm : m: 4H.
2.18 3-F, 5-CF3-fenyl CDCI3 (200 MHz): 1,32 ppm : t :3H; 4,31 ppm : q : 2H; 7,21-7,40 ppm : m : 4H; 12,26 ppm : m: 1H.
2.19 2,4-diF-fenyl CDCI3 (200 MHz): 1,35 ppm : t :3H; 4,24-4,35 ppm : q (3-7,1) : 2H; 6,82 - 7,30 ppm : m : 4H; 12,16 ppm : m : 1H.
2.20 4-SC>2Me-fenyl Olej
2.21 (4-OMe, 3,5-di- tBulfenyl 1,38 ppm : t (3=7,2): 3H; 1,56 ppm : s : 18H; 3,83 ppm : s: 3H; 4,41 ppm : q (J = 7,2) : 2H; 7,27-7,44 ppm ; m : 3H; 12,21 ppm : d (J=12,7) : 1H.
2.22 3,4,5-triOMe-fenyl CDCI3 (200 MHz): 1,36 ppm : t (J=7,1): 3H; 3,88-3,89 -
3,90 ppm : 3s : 9Η; 4,35 ppm : q (3=7,1) : 2H; 6,53 ppm : s; 2H; 7,36 ppm: d (3=1 2,7) : 1H; 12,12 ppm: d (3=7,1) : 1H.
2,23 3,5-diOMe-fenyl CDCI3 (300 MHz): 1,32 ppm : t :3H; 3,80 ppm : s : 6H; 4,27-4,34 ppm : q (J=7,2) : 2H; 6,49 ppm : m : 3H; 7,34 ppm:d: 1H; 12,14ppm: d(3=12,5): 1H.
2.24 4-(N3-fenyl) DMSO (200 MHz): 1,1 ppm : t :3H; 4 ppm : q ; 2H; 7 ppm : d : 2H; 73 ppm : d : 2H; 7,8 ppm : s : 1H; 11 ppm : s: III,
2.25 2,4-diOMe-fenyl
2.26 3-(N3-fenyl) DMSO (200 MHz): 1,2 ppm : t :3H; 4,1 ppm : q : 2H; 7 ppm : s : 1H; 7,05 ppm : d : 1H; 7,2 ppm : d : 1H; 7,35 ppm: m : 2H; 7,9 ppm: s: 1H.
2.27 2-CMJMenyl ..................................................................................1 CDCI3 (300 MHz): 1,16 ppm : t <J=7,2) ;3H; 4,13 ppm : q (3=7,2) : 2H; 6,89 - 7,90 ppm : m: 4H; 11,90 ppm : d (3=12,7): 1H.
PL 214 867 B1
P r z e p i s 2.28
2-(6-Chloro-1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-hydroksyakrylan etylu
A) 5-Bromometylo-6-chloro-1,3-benzodioksol ml eteru etylowego rozpuszczono 2,5 g alkoholu 6-chloropiperonylowego ochłodzono do temperatury 0°C, a następnie dodano 1,9 ml PBr3 i mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę wylano na lód, wyekstrahowano AcOEt, przemyto nasyconym roztworem NaCl i otrzymano 3,3 g proszku.
NMR CDCl3 (300 MHz): 4,47 ppm : s : 2H; 5,92 ppm: s : 2H; 6,77 ppm : s :1H; 6,88 ppm : s : 1H.
B) (6-Chloro-1,3-benzodioksol-5-ilo)acetonitryl
W 70 ml etanolu i 15 ml wody rozpuszczono 3,3 g związku z poprzedniego etapu, dodano 1,8 g KCN, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Etanol odparowano, pozostałość roztworzono w wodzie, a następnie wyekstrahowano AcOEt, wysuszono nad MgSO4 i odparowano do sucha. Otrzymano 2,4 g oleju.
NMR CDCl3 (300 MHz): 3,75 ppm : s : 2H; 6,02 ppm : s : 2H; 6,88 ppm : s : 1H; 6,95 ppm : s : 1H.
C) (6-Chloro-1,3-benzodioksol-5-ilo)octan etylu
W 80 ml etanolu i 4 ml stężonego H2SO4 rozpuszczono 2,4 g związku z poprzedniego etapu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Etanol odparowano, pozostałość roztworzono w wodzie, a następnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4, a potem odparowano do sucha. Otrzymano 2,9 g oleju zawierającego około 20% związku wyjściowego.
NMR CDCl3 (300 MHz) : 1,26 ppm : t (J=6,9) : 3H; 3,68 ppm : s : 2H; 4,15-4,23 ppm : q (J=6,9) : 2H; 5,98 ppm : s : 2H; 6,77 ppm : s : 1H; 6,87 ppm : s : 1H.
D) 2-(6-Chloro-1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-hydroksyakrylan etylu
W 60 ml mrówczanu etylu rozpuszczono 2,9 g związku z poprzedniego etapu, dodano 1,0 g 60% NaH, a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Mieszaninę wlano do 100 ml 1N roztworu HCl, a następnie wyekstrahowano AcOEt, wysuszono nad MgSO4 odparowano do sucha. Otrzymano 3,2 g oleju, który zastosowano dalej.
P r z e p i s 2.29
2-(3-Hydroksyfenylo)-3-dimetyloaminoakrylan etylu
A) (3-Hydroksyfenylo)octan metylu
W 60 ml metanolu i 2,5 ml kwasu siarkowego rozpuszczono 10 g kwasu 3-hydroksyfenylooctowego i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godziny. Następnie powrócono do temperatury otoczenia i metanol odparowano. Pozostałość roztworzono w nasyconym roztworze K2CO3 i wyekstrahowano AcOEt. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono, odparowano do sucha i otrzymano 11,1 g oleju.
NMR DMSO (300 MHz) : 3,57 ppm : s : 3H; 3,61 ppm : s : 2H; 6,66 ppm : m : 3H; 7,09 ppm : m : 1H; 9,42 ppm : s : 1H.
B) (3-Benzyloksyfenylo)octan etylu
W 13 ml etanolu rozpuszczono 3 g związku z poprzedniego etapu, dodano 3,75 g K2CO3, 3,12 ml chlorku benzylu i szczyptę nBu4NI, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Następnie powrócono do temperatury otoczenia, przesączono przez K2CO3 i odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w AcOEt, przemyto wodą i otrzymano 5 g oleju.
NMR DMSO (300 MHz) : 1,19 ppm : t : 3H; 3,64 ppm : s : 2H; 5,08 ppm : s : 2H; 6,85-6,98 ppm : m : 2H; 7,22-7,51 ppm : m : 7H.
C) 2-(3-Hydroksyfenylo)-3-dimetyloaminoakrylan etylu
W 8 ml acetalu dimetylowego dimetyloformamidu (DMFDMA) rozpuszczono 5 g związku z poprzedniego etapu i roztwór ogrzewano w temperaturze 135°C przez 24 godziny i dodawano 1 ml DMFDMA co około 3 godziny. Po odparowaniu do sucha otrzymano 6 g oleju.
Związki o wzorze (IV) podane w poniższej tabeli wytworzono powyżej podanym sposobem w przepisie 2.1:
PL 214 867 B1
Tabela 3
θ CH3 (IV)
Przepis r3 Charakterystyka NMR
3.1 4-NMe2-fenyl
3.2 2,6-diCl-fenyl DMSO (200 MHz): 2,8 ppm : s : 6H; 3,5 ppm : s : 3H; 7,3 - 7,55 ppm : m: 3H; 7,6 ppm: s: 1H.
3.3 3-Br, 4-OMe-feny! 125°C
3.4 2,4-diCl-fenyl DMSO (200 MHz): 2,6 ppm : s : 6H; 3,4 ppm : s : 3H; 7,1 - 7,3 ppm : m : 2H; 7,4-7,5 ppm : m : 2H.
3,5 2Br, 4,5-diOMe-fenyl 115°C
3.6 2-C1,4,5-diOMe-fenyl DMSO (200 MHz): 2,6 ppm : s : 6H; 3,4 ppm : s : 3H; 3,6 ppm : s : 3H; 6,65 ppm : s : 1H; 6,85 ppm : s : 1H; 7,4 ppm : s : 1H.
3.7 3-CN, 4-OMe-fenyi 125°C
3.8 2,4-diMe-fenyl -
3.9 3,4-diMe-fenyl -
3.10 4-OBn-fenyl DMSO/TFA (200 MHz): 2,6 ppm : s : 6H; 3,4 ppm : s: 3H; 5 ppm: s : 2H 6,8-7 ppm: m : 4H; 7,1-7,25 ppm: m : 6H.
3.11 4-(OCH2COOMe)feny! DMSO (300 MHz): 2,64 ppm : s : 6H; 3,50 ppm : s : 3H; 3,70 ppm : s : 3H; 4,75 ppm : s : 2H; 6,647,48 ppm : m : 4H; 7,95 ppm : s : 1H.
3.12 3,5-diOMe-fenyl CDC13 (300 MHz): 2,30 ppm : s : 6H; 2,68 ppm : s : 6H; 3,64 ppm : s : 3H; 6,81 - 6,86 ppm : m : 3H; 7,54 ppm: s: 1H.
P r z e p i s 3.13
2-(4-Bromo-2-chlorofenylo)-3-dimetyloaminoakrylan etylu
A) 4-Bromo-1-bromometylo-2-chlorobenzen
W 120 ml CCI4 rozpuszczono 5,0 g 2-chloro-4-bromotoluenu. Dodano 4,3 g NBS i 1,6 g AIBN. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin, a potem dodano wody, dwie fazy rozdzielono i wyekstrahowano CH2Cl2. Oczyszczanie przeprowadzono drogą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją eterem naftowym. Otrzymano 3,8 g cieczy.
CDCI3 (300 MHz) : 4,48 ppm : s : 2H; 7,23-7,6 ppm : m : 2H; 7,51 ppm : s :1H.
B) (4-Bromo-2-chlorofenylo)acetonitryl
W 70 ml etanolu i 15 ml H2O rozpuszczono 3,8 g związku z poprzedniego etapu i dodano 1,7 g KCN, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Etanol odparowano, pozostałość roztworzono w wodzie, po czym wyekstrahowano AcOEt i otrzymano 2,5 g oleju.
CDCl3 (300 MHz) : 3,79 ppm : s : 2H; 7,35-7,49 ppm : m : 2H; 7,59 ppm: s : 1H.
C) (4-Bromo-2-chlorofenylo)octan etylu
W 80 ml etanolu i 4 ml stężonego H2SO4 rozpuszczono 2,5 g związku z poprzedniego etapu i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni. Etanol odparowano, pozostałość roztworzono w nasyconym roztworze K2CO3, wysuszono nad MgSO4, a następnie odparowano do sucha. Otrzymano 2,5 g cieczy.
CDCl3 (300 MHz) : 1,28 ppm : t (J=7,1) : 3H; 3,73 ppm : s : 2H; 4,18 ppm : q (J=7, 1 ) : 2H; 7,18 ppm : m : 1H; 7,38 ppm : m : 1H; 7,56 ppm : s : 1H.
PL 214 867 B1
D) 2-(4-Bromo-2-chlorofenylo)-3-dimetyloaminoakrylan etylu
W 3,1 g odczynnika Brederecka rozpuszczono 2,8 g związku z poprzedniego etapu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 100°C przez 15 godzin, nadmiar odczynnika odparowano i otrzymano 2,9 g oleju.
CDCl3 (300 MHz) : 1,18 ppm : t (J=7,1) : 3H; 2,72 ppm : s : 6H; 4,09 ppm : q (J=7,1) : 2H; 7,15 ppm : m : 1H; 7,35 ppm : m : 1H; 7,54 ppm : m : 1H; 7,60 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 1: związek 6
3-(3,5-Difluorofenylo)-1,6,9-trimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W 75 ml kwasu octowego zmieszano 25 g związku z przepisu 2.1 i 22,5 g związku z przepisu
I. 1 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 40°C przez 24 godziny, a następnie w temperaturze 60-65°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do TA, a następnie wlano do 275 ml wody. Wytrącony osad odzyskano, przemyto 50 ml wody, a następnie poddano rekrystalizacji z 250 ml MiBK. Wodę resztkową usunięto drogą destylacji azeotropowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Otrzymany produkt przemyto dwukrotnie 25 ml MiBK, a następnie wysuszono w temperaturze 40-45°C pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 24 godzin i otrzymano 20,33 g oczekiwanego związku po krystalizacji z MiBK (20,33 g), t.t. 240°C.
NMR DMSO (200 MHz) : 2,51 ppm : s : 3H; 4,05 ppm : s : 6H; 6,69-8,08 ppm : m : 7H.
P r z y k ł a d 2: związek 22
3-(3,5-Difluorofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W 50 ml pirydyny rozpuszczono 1,5 g chlorowodorku z przepisu 1.2, a potem dodano 1,9 g związku z przepisu 2.2 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha, pozostałość roztworzono w wodzie i wyekstrahowano CH2CI2. Oczyszczanie przeprowadzono drogą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną AcOEt//heptan(50/50; obj./obj.) i otrzymano 300 mg oczekiwanego związku w postaci proszku o t.t. 189°C (rozkład).
NMR DMSO (300 MHz) : 2,51 ppm : s : 3H; 3,70 ppm : s : 3H; 7,04-8,68 ppm : m : 7H;
II, 98 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 3: związek 16
1,6-Dimetylo-3-(3,5-dimetylofenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W 50 ml pirydyny rozpuszczono 0,8 g związku otrzymanego z przepisu 1.2, dodano 0,8 g związku z przepisu 2.3 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 20 godzin. Następnie mieszaninę odparowano do sucha i pozostałość roztworzono w wodzie, a potem wyekstrahowano CH2CI2. Oczyszczanie przeprowadzono drogą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną AcOEt/heptan (50/50; obj./obj.) i otrzymano 500 mg oczekiwanego związku po rekrystalizacji z izopropanolu.
MR DMSO (200 MHz) :2,23 ppm : s : 6H; 2,49 ppm : s : 3H; 3,73 ppm : s : 3H; 6,84-8,08 ppm : m : 7H; 9,98 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 4: związek 20
6-Metoksy-1,9-dimetylo-3-(3,5-difluorofenylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W 70 ml pirydyny rozpuszczono 2,5 g związku z przepisu 1.3, a następnie dodano 3,3 g związku z przepisu 2.2 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 20 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha, po czym pozostałość roztworzono w wodzie i w AcOEt. Wytrącony osad odsączono. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 1,35 g oczekiwanego związku o t.t. 189°C.
NMR CDCI3 (200 MHz) : 3,91 ppm : s : 3H; 4,04 ppm : s : 6H; 6,68-8,05 ppm : m : 7H.
P r z y k ł a d 5: związek 1
3-(3,5-Dimetylofenylo)-1,6,9-trimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
Ten związek wytworzono wychodząc ze związków z przepisów 1.1 i 2.3, t.t. 210°C.
NMR CDCI3 (200 MHz) : 2,42 ppm : s : 6H; 2,54 ppm : s : 3H; 4,07 ppm : s : 6H; 7,00-8,08 ppm : m : 7H.
P r z y k ł a d 6: związek 2
3-(2,4-Dichlorofenylo)-1,6,9-trimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
Ten związek wytworzono wychodząc ze związków z przepisów 1.1 i 2.7, t.t. 170°C.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 2,51 ppm : s : 3H; 4,09 ppm : s : 3H; 4,11 ppm : s : 3H; 7,15-8,00 ppm : m : 7H.
P r z y k ł a d 7: związek 21
3-(2,4-Dichlorofenylo)-6-metoksy-1,9-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
Ten związek wytworzono wychodząc ze związków z przepisów 1.3 i 2.7, t.t. 130°C.
PL 214 867 B1
NMR CDCI3 (300 MHz) : 3,90 ppm : s : 3H; 4,07 ppm : s : 3H; 4,09 ppm : s : 3H; 6,93-7,98 ppm : m : 7H.
P r z y k ł a d 8: związek 32
3-(2,4-Dichlorofenylo)-1,5,7,9-tetrametylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
Ten związek wytworzono wychodząc ze związków z przepisów 1.11 i 2.7, t.t. 204°C.
NMR CDCI3 (300 MHz) : 2,51 ppm : s : 3H; 2,68 ppm : s : 3H; 4,10 ppm : s : 6H; 6,91 ppm : s : 1H; 7,05 ppm : s : 1H; 7,31 ppm : dd : 1H; 7,44 ppm : d : 1H; 7,52 ppm : d : 1H; 8.11 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 9: związek 66
3- (4-Hydroksyfenylo)-1,6,9-trimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indolon
A) 3-(4-Metoksyfenylo)-1,6,9-trimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indolon
W 50 ml pirydyny rozpuszczono 2,0 g chlorowodorku otrzymanego w przepisie 1.1, a następnie dodano 2,1 g formyloestru otrzymanego w przepisie 2.4 i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C prze 20 godzin. Następnie mieszaninę odparowano do sucha, wyekstrahowano CH2CI2 i przemyto wodą. Oczyszczanie przeprowadzono drogą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną AcOEt/heptan/CH2Cl2 (50/50/50; obj./obj./obj.) i otrzymano 0,5 g oczekiwanego związku w postaci proszku.
NMR DMSO (200 MHz) : 2,50 ppm : s : 3H; 3,86 ppm : s : 3H; 4,05 ppm : s : 6H; 6,96-8,04 ppm : m : 8H.
B) 3-(4-Hydroksyfenylo)-1,6,9-trimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indolon
W 60 ml DCM rozpuszczono 5,36 g związku z poprzedniego etapu, a następnie w trakcie mieszania i w temperaturze -78°C dodano 18 ml BBr3 w roztworze z DCM. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia, po czym w tej temperaturze mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono mieszaniną DCM i MeOH. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt roztworzono w DCM, a potem zaadsorbowano na 16 g krzemionki i poddano chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną (97/3; obj./obj.), a następnie (95/5; obj,/obj.) aż do (50/50; obj./obj.) DCM/MeOH. Otrzymaną w ten sposób substancję stałą przeprowadzono w stan suspensji w mieszaninie DCM/MeOH. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono i przesączono. Wytrącony osad zebrano i otrzymano 4 g oczekiwanego związku, zawierającego 4% związku wyjściowego, t.t. >280°C.
NMR DMSO (200 MHz) : 2,3 ppm : s : 3H; 3,9 ppm : s : 3H; ppm : s :3H; 6,6 ppm : d : 2H; 7 ppm : d :1H; 7,3 ppm : d :1H; 7,5 ppm : d : 2H; 7,6 ppm : s : 1H; 8,1 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 10: związek 68
1,6-Dimetylo-3-(4-hydroksyfenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo-[2,3-b]indolon
A) 1,6-Dimetylo-3-(4-benzyloksyfenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indolon
Zmieszano 1 g N,5-dimetylo-1H-indolo-2-aminy (związek z przepisu 1.2) z 1,4 g związku z przepisu 2.5 i 10 ml kwasu octowego, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha pod próżnią, a następnie roztworzono w 20 ml CH2CI2 i 5 ml H2O. W trakcie mieszania pH doprowadzono do wartości 7 z użyciem 1N roztworu NaOH, a potem dwie warstwy rozdzielono drogą dekantacji, fazę organiczną przemyto roztworem NaCl, po czym wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 10 ml Et2O, przesączono, a następnie fazę organiczną przemyto i wysuszono.
B) 1,6-Dimetylo-3-(4-hydroksyfenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indolon
Zmieszano 0,800 g związku z poprzedniego etapu i 50 ml TFA. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 75°C przez 1,5 godziny, a następnie odparowano do sucha pod próżnią, roztworzono w 15 ml Et2O i wysuszono, t.t. 186°C.
NMR DMSO (300 MHz) : 2,6 ppm : s : 3H; 3,8 ppm : s : 3H; 6,8 ppm : d : 2H; 7,1 ppm : d : 1H;
7.4 ppm : d : 1H; 7,6 ppm : d : 2H; 7,8 ppm : s : 1H; 8,2 ppm : s : 1H; 11,9 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 11: związek 52
4- (1,6,9-T rimetylo-2-okso-2,9-dihydro-1H-pirydo[2,3-b]indol-3-ilo)benzonitryl
A) 3-(3-Bromofenylo)-1,6,9-trimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W 40 ml kwasu octowego i 60 ml pirydyny rozpuszczono 2,5 g związku z przepisu 1.1 i dodano
3.5 g związku z przepisu 2.6, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml wody i wytrącony osad odsączono, a następnie roztworzono w CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4 i odparowano do sucha. Wytrącony osad roztworzono w mieszaninie AcOEt/cykloheksanu (20/8; obj./obj.), a następnie przesączono i otrzymano 20 g oczekiwanego związku o t.t. 215-216°C.
PL 214 867 B1
B) 4-(1,6,9-Trimetylo-2-okso-2,9-dihydro-1H-pirydo[2,3-b]indol-3-ilo)benzonitryl
W 50 ml 1-metylo-2-pirolidynonu rozpuszczono 3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i dodano 1,4 g CuCN, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 200°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml CH2CI2, a następnie wytrącony osad odsączono. Przesącz przemyto 1N roztworem HCl i wysuszono nad MgSO4. Otrzymany produkt oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce z elucją AcOEt/CH2Cl2 (50/50; obj./obj.), a następnie AcOEt/MeOH/NH3 (90/10/1; obj./obj./obj.) i otrzymano 2,2 g oczekiwanego związku w postaci proszku.
NMR CDCl3 (300 MHz) : 2,52 ppm : s : 3H; 4,09 ppm : s : 3H; 4,12 ppm: s : 3H; 7,16 ppm : m : 8H.
P r z y k ł a d 12: związek 53
3-(4-(Aminometylo)fenylo)-1,6,9-trimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W 11 ml etanolu rozpuszczono 50 mg wodorotlenku sodu i dodano 0,2 g związku wytworzonego w poprzednim etapie, a następnie około 100 mg niklu Raneya i mieszaninę uwodorniano przez 2 godziny pod ciśnieniem 50 funtów/cal2. Katalizator odsączono na Celite®, a następnie przepłukano metanolem i odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 1N roztworze HCl, a następnie zanieczyszczenia wyekstrahowano AcOEt. Roztwór zalkalizowano do pH 9 z użyciem roztworu K2CO3, a następnie wyekstrahowano AcOEt i otrzymano 90 mg oczekiwanego związku w postaci proszku.
NMR CDCl3 (300 MHz) : 2,51 ppm : s : 3H; 3,91 ppm : s : 2H; 4,08 ppm : s : 6H; 7,13-8,09 ppm : m : 8H.
P r z y k ł a d 13: związek 84 (3-(2,4-Dichlorofenylo)-1,6-dimetylo-2-okso-1,2-dihydro-9H-pirydo[2,3-b]indol-9-iIo)octan metylu
W 10 ml DMF rozpuszczono 1 g 3-(2,4-dichlorofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro[2,3-b]indol-2-onu (związek 46) i dodano 0,143 g 95% NaH, a następnie w trakcie mieszania po 30 minutach 0,4 ml bromooctanu metylu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w TA mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość roztworzono w CH2CI2, przemyto roztworem NaHCO3, a następnie roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono, a następnie odparowano i otrzymano 0,98 g oczekiwanego związku.
P r z y k ł a d 14: związek 85
2- (3-(2,4-Dichlorofenylo)-1,6-dimetylo-2-okso-1,2-dihydro-9H-pirydo[2,3-b]indol-9-ilo-N-metyloacetamid
Zmieszano 0,3 g estru otrzymanego w poprzednim przykładzie i 30 ml 33% metyloaminy w EtOH. Po 5 godzinach mieszania w TA mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość roztworzono w Et2O, a następnie przesączono, wysuszono i otrzymano 0,260 g oczekiwanego związku.
P r z y k ł a d 15: związek 81
3- (3-Hydroksymetylofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
A) 3-(1,6-Dimetylo-2-okso-2, 9-dihydro-1 H-pirydo[2,3-b]indol-3-ilo)benzaldehyd
Zmieszano 450 mg 3-(3-cyjanofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-onu, ml AcOH, 20 ml pirydyny, 2,6 g podfosforynu sodu i 434 mg niklu Raneya, a następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 60°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano, a następnie pozostałość roztworzono w 50 ml AcOEt/CH2Cl2 (1/1; obj./obj.), przemyto wodą, wysuszono, odparowano i otrzymano oczekiwany związek o t.t. 280°C.
B) 3-(3-Hydroksymetylofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
280 mg związku z etapu A umieszczono w 10 ml CH2CI2 i w minimalnej ilości AcOH dla rozpuszczenia związku, a następnie dodano 375 mg NaBH(OAc)3 i mieszaninę w trakcie mieszania pozostawiono na 18 godzin w TA. Mieszaninę reakcyjną odparowano, pozostałość roztworzono w AcOEt, a następnie przesączono i otrzymano 200 mg oczekiwanego związku.
P r z y k ł a d 16: związek 80
1.6-DimetyIo-3-(3-((metyloamino)metyło)fenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
280 mg związku z etapu A poprzedniego przykładu, umieszczono w 10 ml CH2CI2 i w minimalnej ilości AcOH dla rozpuszczenia związku, a następnie dodano 375 mg NaBH(OAc)3 i 0,064 ml metyloaminy. Po mieszaniu przez 18 godzin w TA przeprowadzono trzykrotną ekstrakcję 10 ml wody i fazę wodną wyekstrahowano AcOEt, a potem odparowano i otrzymano 15 mg oczekiwanego związku.
P r z y k ł a d 17: związek 83
Oksym 3-(1,6-dimetylo-2-okso-2,9-dihydro-1H-pirydo[2,3-b]indol-3-ilo)benzaldehydu
W 5 ml MeOH rozpuszczono 210 mg związku z etapu A przykładu 15 i dodano 46 m g chlorowodorku hydroksyloaminy w roztworze z minimalną ilością wody i w trakcie mieszania mieszaninę pozostawiono w TA na 2 godziny. Mieszaninę odparowano do sucha, pozostałość poddano chromatografii na krzemionce z elucją AcOEt/CH2Cl2 (2/8; obj./obj.) i otrzymano 74 mg oczekiwanego związku.
PL 214 867 B1
P r z y k ł a d 18: związek 110
1.6- Dimetylo-3-(3-metoksykarbonylofenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
A) 3-(3-Bromofenylo)-1,6-dimetylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
Ten związek wytworzono zgodnie ze zwykłymi sposobami drogą reakcji N,1,5-trimetylo-1H-indolo-2-aminy z 2-(3-bromofenylo)-3-hydroksy-2-propenianem etylu.
NMR DMSO (200 MHz): 2,42 ppm : s: 3H; 3,69 ppm: s : 3H; 7,04 ppm: d : 1H; 7,35 ppm : d :1H; 7,05-7,08 ppm : m : 5H; 8,30 ppm : s : 1H; 11,91 ppm : s : 1H.
B) 1,6-Dimetylo-3-(3-metoksykarbonylofenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W 20 ml bezwodnego MeOH rozpuszczono 500 mg związku z poprzedniego etapu i 140 mg 1,3-bis(difenylofosfina)propanu, a następnie 1,9 ml 99,9% trietyloaminy, 15 ml bezwodnego DMSO, a potem 60 mg Pd (OAc)2· Przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano pęcherzykami CO przez 20 minut i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 75°C przez noc w atmosferze CO, a następnie mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml wody i wyekstrahowano AcOEt. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono w kolumnie z krzemionką z elucją mieszaniną AcOEt/eter naftowy (obj./obj.; 75/25). Otrzymany osad roztarto w mieszaninie AcOEt/eteru naftowego i otrzymano 260 mg proszku.
NMR DMSO (300 MHz) : 2,43 ppm : s : 3H; 3,70 ppm : s : 3H; 3,88 ppm : s : 3H; 7,05 ppm : m : 1H; 7,35 ppm : d (J=8) : 1H; 7,54 ppm : m : 1H; 7,7 4 ppm : m : 1H; 7,86 ppm : m : 1H; 8,02 ppm : m : 1H; 8,43 ppm : m : 1H; 11,94 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 19: związek 111
3-(4-Aminofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo-[2,3-b]indol-2-on
A) 3-(4-Bromofenylo)-1,6-dimetylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
Ten związek wytworzono stosowanymi sposobami drogą reakcji N,1,5-trimetylo-1H-indolo-2-aminy z 2-(4-bromofenylo)-3-hydroksy-2-propenianem etylu.
NMR DMSO (300 MHz) : 2,35 ppm : s : 3H; 3,61 ppm : s : 3H; 3,97 ppm : d: 1H; 7,03 ppm : d : 1H; 7,45-7,80 ppm : m : 5H; 8,32 ppm : s : 1H; 11,85 ppm : s : 1H.
B) 3-(4-Aminofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo-[2,3-b]indol-2-on
Po odgazowaniu 10 ml THF przez 10 minut, w atmosferze argonu, dodano 9,2 mg Pd2(dba)3, a następnie 370 mg związku z poprzedniego etapu, a potem 9,4 mg ligandu, (2-dicykloheksylofosfino-2'-(N,N-dimetyloamino)bifenylu i w końcu 2,2 ml 1M roztworu LiN(TMS)2 w THF. Mieszaninę mieszano w szczelnie zamkniętej rurce w temperaturze 90°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie dodano 10 ml 1N roztworu HCl i mieszano w temperaturze otoczenia przez minut. Dwie fazy rozdzielono, fazę wodną przemyto roztworem AcOEt, a następnie zobojętniono nasyconym roztworem K2CO3, wytrącony osad odsączono i otrzymano 90 mg związku.
NMR DMSO (300 MHz) : 2,40 ppm : s : 3H; 3,65 ppm: s : 3H; 20 4,99 ppm : s : 2H; 6,57 ppm : m : 2H; 6,94 ppm : d (J=8,1) : 1H; 7,29 ppm : d (J=8,1) : 1H; 7,43 ppm : m : 2H; 7,60 ppm : s : 1H; 8,07 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 20: związek 121
1.6- Dimetylo-1,9-dihydro-3-(fenyloaminofenylo)-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W atmosferze argonu umieszczono 13 mg Pd2(dba)3, 500 mg związku z etapu A przykładu 18, mg ligandu, (2-dicykloheksylofosfina-2'-(N,N-dimetyloamino)bifenylu, 3 ml 1M roztworu LiN(TMS)2 w THF, 127 mg aniliny, a następnie 10 ml bezwodnego dioksanu i mieszaninę mieszano w szczelnie zamkniętej rurce w temperaturze 65°C przez 24 godziny. Mieszaninę doprowadzono do temperatury otoczenia, a następnie dodano AcOEt. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl. Oczyszczanie przeprowadzono w kolumnie z krzemionką z elucją mieszaniną AcOEt/eter naftowy (obj./obj; 50/50), a następnie (obj./obj; 75/25). Wytrącony osad roztarto w eterze i otrzymano 55 mg oczekiwanego związku w postaci osadu o t.t. 188-190°C.
NMR DMSO (300 MHz) : 2,42 ppm : s : 3H; 3,68 ppm : s : 3H; 6,77-8,28 ppm : m : 14H; 12,00 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 21: związek 147
3-(2,4-Dicyjanofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W 15 ml NMP rozpuszczono 0,6 g 3-(2-chloro-4-bromofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-onu i dodano 0,27 g CuCN, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do CH2CI2 i przemyto nasyconym roztworem NaCl. Oczyszczanie przeprowadzono drogą chromatografii kolumnowej
PL 214 867 B1 na krzemionce z elucją mieszaniną AcOEt/eter naftowy (obj./obj.; 75/25), a następnie czystym AcOEt. Odzyskane frakcje przemyto 1N roztworem dla usunięcia pozostałości NMP i otrzymano 50 mg oczekiwanego związku w postaci proszku.
NMR DMSO (300 MHz) : 2,27 ppm : s : 3H; 3,70 ppm : s : 3H; 7,08 ppm : d (J=8,1) : 1H; 7,38 ppm : d (J=8,1) : 1H : 7,67 ppm : s : 1H; 7,85 ppm : d (J=8,2) : 1H; 8,15 ppm : d (J=8,2) : 1H;
8,45 ppm : m : 2H; 12,11 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 22: związek 143
3-(3-Acetylofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo-[2,3-b]indol-2-on
W 20 ml bezwodnego THF rozpuszczono 400 mg związku 60. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C, a następnie dodano porcjami 9,1 ml 1,4M roztworu CH3L1 w THF. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia, a następnie mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do 1N roztworu HCl, a następnie przemyto AcOEt. Fazę wodną zalkalizowano z użyciem 5N roztworu NaOH, a następnie produkt wyekstrahowano AcOEt, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano do sucha. Oczyszczanie przeprowadzono w kolumnie z krzemionką z elucją mieszaniną AcOEt/eter naftowy (obj./obj; 80/20), a następnie czystym AcOEt i otrzymano 40 mg oczekiwanego związku o t.t. 258-260°C.
NMR DMSO (300 MHz) : 2,43 ppm : s : 3H; 2,63 ppm : s : 3H; 3,70 ppm : s : 3H; 7,03-8,43 ppm : m : 8H; 11,92 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 23: związek 127
1.6- Dimetylo-3-(3-(pirydyn-2-yloamino)fenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W 7 ml dioksanu (w szczelnie zamkniętej rurce) rozpuszczono 500 mg związku z etapu A przykładu 18, 180 mg 2-aminopirydyny, 315 mg NaOtBu, 50 mg Pd2(dba)3 i 95 mg Xantphos. Mieszaninę reakcyjną odgazowywano przez 30 minut, a następnie ogrzewano w temperaturze 100°C przez noc. Pozwolono by mieszanina osiągnęła temperaturę otoczenia. Po oczyszczeniu w kolumnie z krzemionką z elucją octanem etylu otrzymano 380 mg proszku o t.t. 250-252°C.
NMR DMSO (300 MHz) : 2,42 ppm : s : 3H; 3,70 ppm : s : 3H; 6,71-8,27 ppm : m : 12H; 9 ppm : s : 1H; 11,88 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 24: związek 94
3-(1,6,9-T rimetylo-2-okso-2,9-dihydro-1H-pirydo[2,3-b]-indol-3-ilo)fenoksy)acetonitryl
W 10 ml DMF rozpuszczono 0,1 g związku 66 (przykład 9), a potem dodano 90 ml K2CO3, a następnie 0,12 ml bromoacetonitrylu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NH4CI, zalkalizowano wodorotlenkiem sodu wyekstrahowano AcOEt. Oczyszczanie przeprowadzono drogą chromatografii kolumnowej na krzemionce z elucją mieszaniną AcOEt/eter naftowy (obj./obj; 75/25) i otrzymano 20 mg proszku o t.t. 195-196°C.
NMR DMSO (300 MHz) : 2,73 ppm : s : 3H; 4,27 ppm : s : 6H; 5,02 ppm : s : 2H; 7,09-8,26 ppm : m : 8H.
P r z y k ł a d 25: związek 133
1.6- Dimetylo-3-(3-(morfolin-4-ylokarbonylo)fenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
A) Kwas (3-(1,6-dimetylo-2-okso-2,9-dihydro-1 H-pirydo-[2,3-b]indol-3-ilo)benzoesowy
W 10 ml MeOH rozpuszczono 200 mg związku z przykładu 18, dodano 2 ml wody, a następnie 97 mg LiOH · H2O i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 20 godzin. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia, MeOH odparowano, a pozostałość roztworzono w wodzie, a następnie fazę wodną przemyto AcOEt. Fazę wodną zalkalizowano z użyciem 5N roztworu NaOH, a następnie wyekstrahowano AcOEt. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano do sucha. Otrzymany osad roztarto w mieszaninie eteru naftowego/AcOEt (2%), przesączono, a następnie wytrącony osad wysuszono i otrzymano 40 mg proszku.
NMR DMSO (300 MHz): 2,42 ppm : s : 3H; 3,70 ppm : s : 3H; 7,04-8,42 ppm : m : 8H; 11,93 ppm : s : 1H; 12,87 ppm : m : 1H.
B) 1,6-Dimetylo-3-(3-(morfolin-4-ylokarbonylo)fenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W 20 ml CH2CI2 rozpuszczono 200 mg związku z poprzedniego etapu, dodano 0,06 ml morfoliny, 340 mg BOP i 10 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia około godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NH4CI i wyekstrahowano AcOEt. Po przemyciu kwasem/zasadą wytrącony osad przemyto mieszaniną iPrOH/eter naftowy (obj./obj.; 50/50) i otrzymano 90 mg proszku o t.t. 296-298°C.
PL 214 867 B1
NMR DMSO (300 MHz): 2,42 ppm : s : 3H; 3,38-3,62 ppm : s : 8H; 3,69 ppm : s : 3H; 7,03-8,42 ppm : m : 8H; 11,92 ppm : 10 s : 1H.
P r z y k ł a d 26: związek 123
6-Cyjano-3-(3,5-dimetylofenylo)-1-metylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
A) 6-Bromo-3-(3,5-dimetylofenylo)-1-metylo-l,9-dihydro-1H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
Ten związek wytworzono zwykłymi sposobami.
NMR DMSO (300 MHz): 2,31 ppm : s: 6H; 3,69 ppm : s : 3H; 6,91 ppm: s : 1H; 7,28-7,44 ppm : m : 4H; 8,15 ppm : d: 1H; 8,38 ppm : s : 1H; 12,30 ppm : s : 1H.
B) 6-Cyjano-3-(3,5-dimetylofenylo)-1-metylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W 50 ml N-metylopirolidynonu rozpuszczono 2,0 g związku z poprzedniego etapu i dodano 0,9 g CuCN, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 200°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do CH2CI2, a następnie przemyto 1N roztworem HCl. Otrzymany produkt zaadsorbowano na krzemionce i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej z elucją mieszaniną AcOEt/eter naftowy (obj./obj.; 50/50), a następnie czystym AcOEt, a potem AcOEt/MeOH 2%. Otrzymano 1,2 g proszku.
NMR DMSO (300 MHz): 2,31 ppm : s : 6H; 3,70 ppm : s : 3H; 6,93 ppm : s :1H; 7,33 ppm : s : 2H; 7,58 ppm : m : 2H; 8,42 ppm : m : 2H; 12,55 ppm : s : 1H.
P r z y k ł a d 27: związek 96 (3-(2,4-Dichlorofenylo)-1,6-dimetylo-2-okso-1,2-dihydro-9H-pirydo[2,3-b]indol-9-ilo)acetonitrylu
W 10 ml DMF rozpuszczono 600 mg związku 46 i dodano 42 mg 95% NaH, a następnie mieszaninę mieszano w TA przez 30 minut, a potem dodano 230 mg bromoacetonitrylu i mieszano w TA przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono do połowy objętości i produkt wytrącono dodaniem wody. Otrzymano 200 mg oczekiwanego produktu o t.t. 270°C.
P r z y k ł a d 28: związek 92
Chlorowodorek 9-(3-aminopropylo)-3-(2,4-dichlorofenylo)-1,6-dimetylo-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-onu
A) 2-(3-(3-(2,4-Dichlorofenylo)-1,6-dimetylo-2-okso-1,2-dihydro-9H-pirydo[2,3-b]indol-9-ilo)propylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion
W 5 ml DMF rozpuszczono 0,5 g związku 46 i dodano 107 mg 95% NaH, a następnie mieszaninę mieszano w TA przez 10 minut. Do mieszaniny dodano 1,25 g 2-(3-bromopropylo)-1H-izoindolo1,3(2H)-dionu i mieszano w TA przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano, następnie roztworzono w CH2CI2, fazę organiczną przemyto roztworem NaCl, a następnie H2O. Po chromatografii na krzemionce z elucją CHCl3/MeOH (obj./obj.; 98/2) otrzymano 160 mg oczekiwanego związku o t.t. 249°C.
B) Chlorowodorek 9-(3-aminopropylo)-3-(2,4-dichlorofenylo)-1,6-dimetyIo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]-indol-2-onu
Zmieszano 180 mg związku z poprzedniego etapu, 3,2 ml THF, 5 ml EtOH i 33 μl wodorku hydrazyny i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, a następnie po przesączeniu fazę HCl odparowano. Po wysuszeniu otrzymano 16 mg oczekiwanego produktu o t.t. 198°C.
P r z y k ł a d 29: związek 91
3-(2,4-Dichlorofenylo)-9-(2-hydroksyetylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
A) 3-(2,4-Dichlorofenylo)-1,6-dimetylo-9-tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)etylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
W 7 ml DMF rozpuszczono 695 mg związku 46 i dodano 99 mg 10 95% NaH, a następnie mieszaninę mieszano w TA przez 15 minut. Do mieszaniny dodano 813 mg 2-(2-bromoetoksylo)tetrahydro-2H-piranu i mieszano w TA przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha, pozostałość roztworzono w CH2CI2, przemyto roztworem NaCl, a następnie H2O, wysuszono i odparowano. Po chromatografii z elucją CHCl3/MeOH (obj./obj.; 98/2) otrzymano 390 mg oczekiwanego związku o t.t. 161°C.
B) 3-(2,4-Dichlorofenylo)-9-(2-hydroksyetylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on
Zmieszano 295 mg związku z porzedniego etapu, 1,21 mg kwasu p-toluenosulfonowego i 10 ml 95% EtOH, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin i odparowano do sucha. Substancję stałą przemyto roztworem NaHCO3, następnie H2O, wysuszono i otrzymano 198 mg oczekiwanego związku o t.t. 240°C.
PL 214 867 B1
P r z y k ł a d 30: związek 102
3-(2,4-Dimetylofenylo)-1,6,9-trimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on W 10 ml DMF rozpuszczono 400 mg 3-(2,4-dimetylofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-onu (związek 101) i dodano 31 mg 95% NaH, a następnie mieszaninę mieszano w TA przez 30 minut. Dodano 380 μl jodku metylu i mieszaninę mieszano w TA przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha, pozostałość roztworzono w CH2CI2, fazę organiczną przemyto roztworem NaCl, następnie H2O, wysuszono i odparowano. Pozostałość roztworzono w Et2O, przesączono, wysuszono i otrzymano 300 mg oczekiwanego związku o t.t. 150°C.
P r z y k ł a d 31: związek 57
3-(2-Chloro-4-metoksyfenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on Wytworzono mieszaninę 10 ml bezwodnego DMF i 0,6 ml bezwodnego metanolu, do której dodano 0,5 g 60% NaH. Po zakończeniu wydzielania się gazu dodano 0,43 g związku 59, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NH4CI, a następnie wytrącony osad odsączono, przemyto mieszaniną izopropanol/eter naftowy (obj./obj.; 50/50) i otrzymano 0,35 g oczekiwanego związku.
NMR DMSO (300 MHz): 2,46 ppm : s : 3H; 3,72 ppm : s 3H; 3,87 ppm : s : 3H; 6,98-7,15 ppm : m : 3H; 7,3-7,6 ppm m : 2H; 7,68 ppm : s : 1H; 8,15 ppm : s : 1H; 11,95 ppm : s 1H.
Następująca tabela ilustruje struktury chemiczne i właściwości fizyczne niektórych związków według wynalazku.
W tabeli Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, tBu oznacza tert-butyl, Bn oznacza benzyl.
PL 214 867 B1
T a b e l a 4
Zwią- zek Ri r2 r3 R4, r5 Charakte- rystyka T.t. °C lub NMR
1 Me Me 3,5-diMe-fenyl 6-Me 210°C
2 Me Me 2,4-diCl-fenyl 6-Me 170°C
3 Me Me 3,4-diCl-fenyl 6-Me 230°C
4 Me Me 3-CF3-fenyl 6-Me 186°C
5 Me Me 3,5-diCF3-fenyl 6-Me 248°C
6 Me Me 3,5-diF-fenyl 6-Me 240°C
7 Me Me 3,4,5-triOMe-fenyl 6-OMe 224°C (rozkład)
8 Me Me 1,3-benzodioksol-5-il 6-OMe 197°C
9 Me Me 2,5-diOMe-fenyl 6-Me 225°C
10 Me Me 3,5-diMe-fenyl 6-Cł 200eC
11 Me Me 1,3-benzodioksoi-5-il 7-OMe 220°C (rozkład)
12 Me Me 3,4-diOMe-fenyl 7-OMe 190C
13 Me Me 3,4,5-triOMe-fenyl 8-OMe 219°C
14 Me Me 3,4-diOMe-fenyl 6-Me 190°C
15 Me Me 3,5-diOMe-fenyI 6-Me 205°C
16 H Me 3,5-diMe-fenyl 6-Me NMR
17 Me Me 3,5-diOMe-fenyl 6-C1 229
18 Me Me 3,5-diF-fenyl H 232°C
19 Me Me 2,4-diF-fenyl 6-Me 167°C
20 Me Me 3,5-diF-fenyl 6-OMe 189°C
21 Me Me 2,4-diCl-fenyl 6-OMe 130°C
22 H Me 3,5-diF-fenyl 6-Me 189°C (rozkład)
23 Me Me 3,5-diMe-fenyl 6-OMe 194’C
24 Me Me 3-F, 5-CF3-fenyl 6-Me 190°C
25 Me Me 3,5-diF-fenyl 5-OMe 238°C
26 Me Me 1,3-benzodioksol-5-il 8-OMe 197°C
27 Me Me 3,5-diF-fenyl 7-OH 195°C
28 Me Me 2,4-diCl-fenyl H 24 pc
29 Me Me 2,4-diCl-fenyl 7-OMe NMR
30 Me Me 2,4-diCl-fenyl 5-OMe 228°C
PL 214 867 B1 cd. Tabeli 4
31 Me Me 2,4-diCl-fenyl 7-C1 NMR
32 Me Me 2,4-diCl-fenyI 5,7-diMe 240°C
33 Me Me 2,4-diCl-fenyl 6-C1 258°C
34 Me Me 3,5-diF-fenyl 6-C1 r 295°C
35 H Me 3,5-diF-fenyl H 262°C
36 H Me 2,4-diCl-fenyl H NMR
37 Me Me 3,5-diMe-fenyl 6-0(0¾ NMR
38 Me Me 3,5-diCI-fenyl 6-Me 268°C
39 Me Me 2,3-diF-fenyl 6-Me 170°C
40 Me Me 2,3-diF-fenyl 6-OMe 179°C
41 H Me 3-CF3,5-F-fenyl 6-Me 270°C
42 Me Me 3-OH-fenyl 6-Me NMR
43 Me Me 2-C1,4F-fenyl 6-Me 202-203°C
44 Me Me 4-SO2Me-fenyl 6-Me 245-246°C
45 Me Me 2-C1,4-OMe-fenyl 6-Me 196-197°C
46 H Me 2,4-diCl-fenyl 6-Me NMR
47 Me Me 4-OII, 3-tBu-fenyl 6-Me NMR
48 Me Me -3-[ CONB(CH^-N^y> ]-fenyI 6-Me 194°C
49 Me Me -3-[ CO?/ 0 ]-fenyl \_/ 6-Me 252°C
50 Me Me 3-CH2NH2-fenyl 6-Me NMR
51 Me Me 3-CONH2-fenyl 6-Me 269°C
52 Me Me 3-CN-fenyl 6-Me 241-242°C
53 Me Me 4-(CH2NH2)fenyl 6-Me 213-214°C
54 H Me 4-SO2Me-fenyl 6-Me 278°C
55 H Me 3,4,5-triOMe-fenyl 6-Me NMR
56 H Me 4-(CH2NH2)fenyl 6-Me 258°C
57 H Me 2-C1,4-OMe-fenyl 6-Me NMR
58 H Me 4-CN-fenyl 6-Me NMR
59 H Me 2-C1,4-F-fenyl 6-Me NMR
60 H Me 3-CN-fenyl 6-Me 295°C
PL 214 867 B1 cd. Tabeli 4
61 Η Me 3-(CH2NH2)fenyl 6-Me NMR
62 Η Me 4-COOMe-fenył 6-Me NMR
63 Η Me 2-C1,4-OH-fenyl 6-Me NMR
64 Η Me 3-NH2-fenyI 6-Me NMR
65 Η Me 4-COOH-fenyl 6-Me NMR
66 Me Me 4-OH-fenyl 6-Me 280°C
67 Me Me 4-NMe2-fenyl 6-Me 118°C
68 Η Me 4-OH-fenyl 6-Me 186°C
69 Me Me 2,6-diCl-fenyl 6-Me 255°C
70 Me Me 4-[CONH(CH2)2N(CH3)2]. fenyl 6-Me 105°C
71 Me Me -4-t-CoZ Ol-fenyl W 6-Me 174°C
72 Me Me 3-COOMe-fenyl 6-Me 172-173°C
73 Me Me 2-C1,4-OH-fenyl 6-Me NMR
74 Me Me 2,4-diCl-fenyl ó-CO2Me 270°C
75 H Me 4-SMe-fenyl 6-Me 280°C
76 H Me 4-N(CH3)2-fenyl 6-Me 280°C
77 H Me 3,4-diOMe-fenyl 6-Me NMR
78 ch2- COO-tBu Me 2,4-diCl-fenyl 6-Me 113°C
79 Me Me 2,4-diCl-fenyl 6-CN 290°C
80 H Me 3-CH2NH(CH3)fenyl 6-Me NMR
81 11 Me 3-CH2OH-fenyl 6-Me NMR
82 H Me 3-Br, 4-OMe-fenyl 6-Me NMR
83 H Me 3-(CH=NOH)fenyl 6-Me 290°C
84 ch2- COO-Me Me 2,4-diCl-fenyl 6-Me 249°C
85 ch2- CONH- Me Me 2,4-diCl-fenyl 6-Me NMR
86 Me Me 2,4-diCl-fenyl ó-fenyl 110°C
87 H Me 2-Br, 4,5-diOMe-fenyl 6-Me NMR
88 Me Me 3-CN-fenyl 6-CN >280°C NMR
PL 214 867 B1 cd. Tabeli 4
89 Me Me 2-C1,3,4-diOMe-fenyl Me 250°C
90 “(pU 6 Me 2,4-diCl-fenyl 6-Me 161°C
91 ch2ch2- OH Me 2,4-diCl-fenyl 6-Me 240°C
92 (CH2)3- nh2 Me 2,4-diCl-fenyl 6-Me 198°C chlorowo- dorek
93 Me Me 2-Br, 4,5-diOMe-fenyl 6-Me 236°C
94 Me Me 4-(-OCH2CN)fenyi 6-Me 192°C NMR
95 Me Me 4-(-OCH2CH2NH2)fenył 6-Me 170°C
96 ch2cn Me 2,4-diCl-fenyl 6-Me 277°C
97 ch2ch2- nh2 Me 2,4-diCl-fenyl 6-Me NMR
98 H Me 2-CI, 4,5-OMe-fenyl 6-Me NMR
99 Me Me 2-C1,4,5-dtOMe-fenyl 6-Me 245°C NMR
100 H Me 4-OMe, 3-CN-fenyl 6-Me NMR
101 H Me 2,4-diMe-fenyl 6-Me NMR
102 Me Me 2,4-diMe-fenyl 6-Me 150°C
103 H Me 3,4-diMe-fenyl 6-Me NMR
104 Me Me 3,4-diMe-fenył 6-Me 211°C
105 Me Me 4-N3~fenyl 6-Me 184°C
106 Me Me 3,4-diOMe-fenyl 6-OMe 160°C
107 Me Me /—\ -4-(O(CH3)j—_/O)-ienyi 6-Me 180°C chlorowo- dorek
108 Me Me 2,3-diF-fenyl 6-OMe jyCpę
109 Me Me 3-tBu, 4-OMe-fenyl 6-Me 231-232°C
110 H Me 3-COOMe-fenyl 6-Me 278-280°C
111 n Me 4-NH2-fenyl 6-Me NMR
112 H Me -3-(-/ \-Me)fenyl 6-Me 226°C
PL 214 867 B1 cd. Tabeli 4
113 Η Me /-\ -4-(-Τ»ς ^N-Mejfenyl 6-Me NMR
114 Η Me 2,4-diCl-fenyl 6-Br 386°C rozkład NMR
11S Η Me -3-(NH-(CH,)ri/ O)fenyl \ / 6-Me 267-269°C
116 Η Me 6-Cl-l,3-benzodioksol-5-il 6-Me NMR
117 Η Me 3,5-diOMe-fenyl 6-Me 299°C NMR
118 Η Me 3-(NH-CH2CH2-NMe2)- fenyl 6-Me 237-239°C
119 Η Me 4-N3-fenyl 6-Me NMR
120 Η Me 2,4-diOMe-fenyl 6-Me 308-310°C
121 Η Me 3-{NH-C6H5)fenyl 6-Me 188-190°C
122 Η Me 3,5-diMe-fenyl 6-CH2NH2 NMR
123 Η Me 3,5-diMe-fenyl 6-CN NMR
124 Me Me 4-NH2-fenyl 6-Me 224°C NMR
125 Η Me 3,5-diMe-fenyi 6-Br 320°C rozkład NMR
126 Η Me 3-CF3-fenyl 6-Me 246°C NMR
127 II Me N—Λ -3(-N-X X Kenyl 6-Me 250°C
128 Η Me 2,4-diCl-fenyl 6-OMe 318°C NMR
129 Η Me 3-(-OCH2C6H5)fenyl 6-Me 22t°C NMR
130 Η Me 3-OH-fenyl 6-Me 310°C rozkład NMR
131 Η Me 3,5-diCl-fenyl 6-Me 300-302°C NMR
132 Η Me 3,5-diMe-fenyl 6-OMe 317°C rozkład
133 Η Me / \ -3-(CO-N^_^O>fenyl 6-Me 296-298°C
PL 214 867 B1 cd. Tabeli 4
134 Η Me 4-CONH2-fenyl 6-Me NMR
135 Me Me 3-NH2-fenył 6-Me 133-135°C
136 Η Me 3,5-diMe-fenyl 6-CH2NMe2 238-240°C
137 Η Me 3-(-OCH2COOMe)fenyl 6-Me 208-209°C
138 Me Me 3-(-COMe)-fenyl 6-Me 80°C rozkład NMR
139 Η Me N—λ y)-fenyl N=/ 6-Me 190°C rozkład
140 Η Me N—\ -4-(-NH-^Z A)-fenyl 6-Me 316°C rozkład NMR
141 ch2cn Me 3-(OCH2CN)fenyl 6-Me 225-227°C NMR
142 (CH2)2N- (CH3)2 Me 3-OH-fenyl 6-Me 216- 218°C NMR
143 Η Me 3-(-COMe)fenyl 6-Me 258-260°C
144 Me Me 3-Br, 4-OMe-fenyl 6-Me 245~247°C
145 Η Me 3-N3-fenyl 6-Me NMR
146 Me Me 3-N3-fenyl 6-Me 188°C
147 Η Me 2,4-diCN-fenyl 6-Me NMR
148 Η Me 2~CI, 4-Br-fenyl 6-Me NMR
149 Me Me 2-CI, 4-Br-fenyl 6-Me 251°C
150 Ri+R2 = -(CH2)3 2,4-diCl-fenyl 6-Me 197-198°C NMR
151 Me Me 2,4-diCN-fenyl 6-Me 292°C
152 Η Me N~ -2-CI,4(-nX D)-fenyl N/ 6-Me 291°C
153 Me Me 2,4-diCl-fenyl 6-Br 228°C
154 0 Me 2,4-diCl-fenyl 6-Br 179 - 180°C rozkład
155 ch2cn Me 2,4-diCl-fenyl 6-COOEt NMR
156 H Me 2,4-diCl-fenyl 6-COOEt NMR
PL 214 867 B1 cd. Tabeli 4
157 ~(CH2)2 Π Me 2,4-diCl-fenyl 6-Br 210°C
158 Η Me -2-Cl,4(-/ \l~Me>fenyl 6-Me 25O°C rozkład
159 Η Me N—x -2-CI,4(-N-^ / 6-Me NMR
160 Η Me (2-C1,4-/ \))-fenyl 6-Me NMR
161 Me Me N—\ (2-C1,4-N-/ /-fenyl Me N 6-Me 262-264°C
162 Η Me 2,4-diCl-fenyl 6-COOMe 322-324°C
163 Η Me 2,4-diCl-fenyl 6-SC>2Me 338-340°C
164 Me Me 2,4-diCl-fenyl 6-SO2Me 156-160°C
165 Η Me 2,4-diOMe-fenyl 6-Br 207-208°C
166 η. Me 3,5-diCl-fenyl 6-COOMe NMR
167 Η Me 2-CI,4-Br-fenyl 6-COOMe 321-323°C
168 Η Me N—\ -2-Cl,4(-N-/ y)feny! 6-COOMe 297-298°C
169 Η Me 2,4-diOMe-fenył 6-CN 239-242°C
Związek 16: NMR DMSO (300 MHz) : 2,3 ppm : s : 6H; 2,4 ppm : s : 3H; 3,67 ppm : s : 3H; 6,9 ppm : s : 1H; 7 ppm : d : 1H; 7,3 ppm : m : 3H; 7,7 ppm : s : 1H; 8,26 ppm : s : 1H; 11,9 ppm : s 1H.
Związek 29: NMR CDCL3 (300 MHz) : 3,93 ppm : s : 3H; 4,09 ppm : s : 6H; 6,89 ppm : d : 1H;
6,92 ppm : dd : 1H; 7,3 ppm : dd : 1H; 7,38 ppm : d : 1H; 7,51 ppm : d : 1H; 7,62 ppm : d : 1H;
7,94 ppm : s : 1H.
Związek 31: NMR DMSO (300 MHz) : 4 ppm : s : 3H; 4,15 ppm : s : 3H; 7,23 ppm : dd 1H;
7,42 ppm : d : 1H; 7,47 ppm : dd : 1H; 7,68 ppm : d : 1H; 7,78 ppm : d : 1H; 7,88 ppm : d : 1H;
8,23 ppm : s : 1H.
Związek 36: NMR CDCI3 (300 MHz): 3,83 ppm : s : 3H; 7,29-7,49 ppm : m :6H; 7,76 ppm : m : 1H; 8,03 ppm : s : 1H; 8,59 ppm :s : 1H.
Związek 37: NMR DMSO (300 MHz): 2,41 ppm : s : 6H; 2,63-2,68 ppm : m : 4H; 2,89 ppm : t (J=5,8) : 2H; 3,77-3,82 ppm : m : 4H; 4,08 ppm : m : 6H; 4,24 ppm : t (J=5,8) : 2H; 6,95-8,05 ppm : m : 7H.
PL 214 867 B1
Związek 42: NMR DMSO (200 MHz) : 2,41 ppm : s : 3H; 3,7-10 4,5 ppm : bs : 1H; 3,97 ppm :
s : 3H; 4,07 ppm : s : 3H; 6,65 ppm : d : 1H; 7-7,3 ppm : m : 4H; 7,4 ppm : d : 1H; 7,7 ppm : s :1H;
8,25 ppm : s : 1H.
Związek 46: NMR DMSO (300 MHz) : 2,5 ppm : s : 3H; 3,7 ppm : s : 3H; 7,1 ppm : d : 1H;
7.3- 7,5 ppm : m : 3H; 7,7 ppm : d : 2H; 8,1 ppm : s : 1H; 11,9 ppm : s : 1H.
Związek 47: NMR CDCI3 (300 MHz): 1,45 ppm : s : 9H; 2,5 ppm : s : 3H; 4,1 ppm : s : 6H;
6,7 ppm : d : 1H; 7,2 ppm : d : 1H; 7,3 ppm : d : 1H; 7,5 ppm : d : 1H; 7,6 ppm : d : 1H; 8 ppm : s : 1H.
Związek 50: NMR CDCI3 (300 MHz) : 1,7 ppm : m : 2H; 2,5 ppm : s : 3H; 4,1 ppm : s : 6H;
7.1 ppm : d : 1H; 7,3 ppm : m : 2H; 7,4 ppm : t : 1H; 7,6 ppm : m : 2H; 7,7 ppm : s : 1H; 8,1 ppm : s : 1H.
Związek 55: NMR DMSO (300 MHz): 2,43 ppm : s: 3H; 3,69 ppm : s : 6H; 3,83 ppm : s : 6H; 7,03 ppm : d : 1H; 7,11 ppm : s : 2H; 7,33 ppm : d : 1H; 7,71 ppm : s : 1H; 8,37 ppm : s : 1H; 11,86 ppm :s : 1H.
Związek 58: NMR DMSO (300 MHz): 2,43 ppm : s : 3H; 3,70 ppm : s : 3H; 7,05 : d : 1H;
7.3 ppm : d : 1H; 7,7 3 ppm : s : 1H; 7,8 ppm : d : 2H; 8,03 ppm : d : 2H; 8,54 ppm : s : 1H; 12 ppm : s : 1H.
Związek 59: NMR DMSO (300 MHz): 2,40 ppm : s : 3H; 3,67 ppm : s : 3H; 7,02-7,06 : m : 1H; 7,24-7,28 ppm : m : 1H; 7,34 ppm : d : 1H; 7,42-7,47 ppm : m : 2H; 7,63 ppm : s : 1H; 8,1 ppm : s : 1H;
11.95 ppm : bs : 1H.
Związek 61: NMR DMSO (300 MHz) : 2,40 ppm : s : 3H; 3,25 ppm : s : 6H; 7,02 : d : 1H; 7,23-7,36 ppm : m : 3H; 7,61-7,68 ppm : m : 3H [lub 7,05 ppm : d (J=8,1) : 1H; 7,35 ppm : d (J=8,1) : 1H; 7,73 ppm : s : 1H; 7,78 ppm : m : 4H] ; 8,3 ppm : s : 1H.
Związek 62: NMR DMSO (300 MHz): 2,43 ppm : s : 3H; 3,70 ppm : s : 3H; 3,88 ppm : s : 3H; 7,05-8,50 ppm : m : 8H; 11,97 ppm : s : 1H.
Związek 63: NMR DMSO (300 MHz): 2,41 ppm : s : 3H; 3,66 ppm : s : 3H; 6,75-9,80 ppm : m : 8H; 11,87 ppm : s : 1H.
Związek 64: NMR DMSO (300 MHz) : 2,42 ppm : s: 3H; 3,67 ppm : s : 3H; 4,88 ppm : m : 2H; 6,47-8,16 ppm : m : 8H [lub 6,49 ppm: d (J=7,5) : 1H; 6,84 ppm : d (J=7,5) : 1H; 6,92- 7,15 ppm : m : 3H; 7,34 ppm : d (J=8,l) : 1H; 7,65 ppm : m ; 1H; 8,18 ppm : m :1H]; 11,82 ppm : m : 1H.
Związek 65: NMR DMSO (300 MHz): 2,43 ppm : s : 3H; 3,707 ppm : s :3H; 7,04-8,47 ppm : m : 8H; 11,95 ppm : s : 1H.
Związek 73: NMR DMSO (300 MHz): 2,3 ppm : s : 3H; 4 ppm : s : 3H; 4,1 ppm : s : 3H; 6,8 ppm : d : 1H; 6,9 ppm : s : 1H; 7,2 ppm : d :1H; 7,3 ppm : d : 1H; 7,5 ppm : d : 1H; 7,7 ppm : s : 1H; 8,1 ppm : s : 1H; 9,9 ppm : bs : 1H.
Związek 77: NMR DMSO (200 MHz) : 2,4 ppm : s : 3H; 3,7 ppm : s : 3H; 3,8 ppm : s : 6H; 6,9 ppm : d : 1H; 7 ppm : d : 1H; 7,2-7,3 ppm : m : 3H; 7,4 ppm : s : 1H; 8,3 ppm : s : 1H.
Związek 80: NMR DMSO+TFA (200 MHz) : 2,4 ppm : s : 3H; 2,8 ppm : s : 3H; 3,8 ppm : s : 3H;
4.3- 4,5 ppm : dd :2H; 7,1 ppm : d : 1H; 7,3-7,6 ppm : m : 3H; 7,7 ppm : s :1H; 7,9 ppm : d :1H; 8 ppm : s :1H; 8,4 ppm : s : 1H.
Związek 81: NMR DMSO (200 MHz): 2,3 ppm : s : 3H; 3,6 ppm :s : 3H; 4,4 ppm : d : 2H;
5.1 ppm : m : 1H; 7 ppm : d : 1H; 7,15-7,3 ppm : m : 3H; 7,58-7,7 ppm : m : 3H; 8,2 ppm : s 5 : 1H; 11,8-12 ppm : bs :1H.
Związek 82: NMR DMSO (200 MHz): 2,4 ppm : s : 3H; 3,6 ppm : s : 3H; 3,8 ppm : s : 3H;
6.95 ppm : d : 1H; 7,05 ppm : d : 1H; 7,15 ppm : d : 1H; 7,6-7,8 ppm : m : 2H; 8 ppm : s : 1H; 8,3 ppm : s : 1H; 11,8 ppm : s : 1H.
Związek 85: NMR DMSO (200 MHz): 2,3 ppm : s : 3H; 2,6 ppm : d : 3H; 3,8 ppm : s : 3H;
5.2 ppm : s : 2H; 7 ppm : d : 1H; 7,3 ppm : d : 1H; 7,4 ppm : m : 2H; 7,6 ppm : s : 2H; 8,1 ppm : s : 1H;
8.4 ppm : d : 1H.
Związek 87: NMR DMSO/TFA (200 MHz) : 2,4 ppm : s : 3H; 3,6 ppm : s : 3H; 3,95 ppm : s : 3H; 7 ppm : d : 1H; 7,15-7,35 ppm : m : 2H; 7,65 ppm : s : 1H; 8,05 ppm : s : 1H; 8,1 ppm : s : 1H; 8,45 ppm : s : 1H.
Związek 88: NMR DMSO/TFA (200 MHz) : 4,05 ppm : s : 3H; 4,25 ppm : s : 3H; 7,6-7,9 ppm : m : 4H; 8,15 ppm : d : 1H; 8,25 ppm : s : 1H; 8,5 ppm : s : 1H; 8,7 ppm : s : 1H.
Związek 94: NMR DMSO (300 MHz) : 2,73 ppm : s : 3H; 4,27 ppm : s : 6H; 5,02 ppm : s : 2H; 7,09-8,26 ppm : m : 8H.
PL 214 867 B1
Związek 97: NMR DMSO/TFA (200 MHz) : 2,4 ppm : s : 3H; 2,95 ppm : t : 2H; 4 ppm : s : 3H;
4,6 ppm : t : 2H; 7,2 ppm 25 : d : 1H; 7,4-7,7 ppm : m : 3H; 7,7 5 ppm : s : 2H; 8,2 ppm : s : 1H.
Związek 98: NMR DMSO/TFA (200 MHz) : 2,4 ppm : s : 3H; 3,6 ppm : s : 3H; 3,7 ppm : s : 3H;
3.8 ppm : s : 3H; 6,95 ppm : s : 1H; 7-7,1 ppm : m : 2H; 7,35 ppm : d : 1H; 7,6 ppm 30 : s : 1H; 8,05 ppm : s : 1H.
Związek 99: NMR DMSO/TFA(200 MHz): 2,3 ppm : s : 3H; 3,7 ppm : s : 3H; 3,75 ppm : s : 3H;
3.9 ppm : s : 3H; 4,05 ppm : s : 3H; 6,85 ppm : s : 1H; 7 ppm : s : 1H; 7,05 ppm :s : 1H; 7,4 ppm : d : 1H; 7,6 ppm : s : 1H; 8 ppm : s : 1H.
Związek 100: NMR DMSO/TFA (200 MHz) : 2,4 ppm :s : 3H; 3,65 ppm : s : 3H; 3,7 ppm : s : 3H; 3,8 ppm : s : 3H; 6,95 ppm : s : 1H; 7,05 ppm : d : 1H; 7,2 ppm : s : 1H; 7,35 ppm : d : 1H; 7,65 ppm : s : 1H; 8,05 ppm : s : 1H.
Związek 101: NMR DMSO/TFA (200 MHz) : 2,2 ppm : s : 3H; 2,3 ppm : s : 3H; 2,4 ppm : s : 3H; 3,75 ppm : s : 3H; 7-7,2 10 ppm : m : 4H; 7,4 ppm : d : 1H; 7,7 ppm : s :1H; 8 ppm : s : 1H.
Związek 103: NMR DMSO/TFA (200 MHz) : 2,3 ppm : s : 3H; 2,45 ppm : s : 3H; 2,5 ppm : s : 3H; 3,7 ppm : s : 3H; 7,1 ppm : d : 1H; 7,2 ppm : d : 1H; 7,4 ppm : d : 1H; 7,5 ppm : d : 1H; 7,6 ppm : s : 1H; 7,75 ppm :s : 1H; 8,35 ppm : s : 1H.
Związek 112: NMR DMSO (300 MHz): 2,41 ppm : s : 3H; 2,46 ppm : s :3H; 2,69-2,72 ppm: m : 4H; 3,19-3,28 ppm : m : 4H; 3,76 ppm :s : 3H; 6,93 ppm : dd : 1H; 7,09 ppm : d : 1H; 7,15 ppm : d : 1H; 7,28 ppm : d : 1H; 7,33 ppm : m : 2H; 7,61 ppm : s : 1H; 8,19 ppm : s : 1H.
Związek 114: NMR DMSO (300 MHz): 3,69 ppm : s : 3H; 7,4 ppm : m : 4H; 7,67 ppm : d :1H; 8,09 ppm : d : 1H; 8,29 ppm : s : 1H; 12,28 ppm : s : 1H.
Związek 116: NMR DMSO (300 MHz): 2,41 ppm : s : 3H; 3,67 ppm : s : 3H; 6,12 ppm : s : 2H; 7,02 ppm : s : 1H; 7,10 ppm : s : 1H; 7,19 ppm : s : 1H; 7,36 ppm : d : 1H; 7,63 ppm : s : 1H; 8,05 ppm : s : 1H; 11,92 ppm : s : 1H.
Związek 117: NMR DMSO (300 MHz): 2,42 ppm : s : 3H; 3,68 ppm : s : 3H; 3,78 ppm : s : 6H; 6,41-8,37 ppm : m : 7H; 11, 89 ppm : s : 1H.
Związek 119: NMR DMSO (200 MHz) : 2,4 ppm : s : 3H; 3,7 ppm : s : 3H; 7-7,2 ppm : m : 3H;
7,4 ppm : d : 1H; 7,7 ppm : s : 1H; 7,8 ppm : d : 2H; 8,4 ppm : s : 1H.
Związek 122: NMR DMSO (300 MHz): 2,50 ppm : s : 6H; 3,79 ppm : s : 3H; 4,03 ppm : m : 2H;
6.92- 8,28 ppm : m : 7H; 12,46 ppm : s : 1H.
Związek 124: NMR DMSO (300 MHz): 2,43 ppm : s : 3H; 3,98 ppm : s : 3H; 4,08 ppm : s : 3H; 7,06-7,16 ppm : m : 8H.
Związek 125: NMR DMSO (300 MHz): 2,31 ppm : s : 6H; 3,69 ppm : s : 3H; 6,91 ppm : s : 1H; 7,28-7,44 ppm : m : 4H; 8,15 ppm : d : 1H; 8,38 ppm : s : 1H; 12,30 ppm : s : 1H.
Związek 126: NMR DMSO (300 MHz): 2,43 ppm : s : 3H; 3,70 ppm : s :3H; 7,05-8,88 ppm : m : 8H; 11,97 ppm : s : 1H.
Związek 128: NMR DMSO (300 MHz): 3,61 ppm : s : 3H; 3,78 ppm : s : 3H; 6,83 ppm : dd : 1H; 7, 33-7, 48 ppm : m : 4H; 7,66 ppm : d : 1H; 8,17 ppm : s : 1H; 11,91 ppm : s : 1H.
Związek 129: NMR DMSO (300 MHz): 2,42 ppm : s : 3H; 3,69 ppm : s : 3H; 5,15 ppm : s : 2H;
6.93- 8,36 ppm : m : 13H; 11,88 ppm : s : 1H.
Związek 130: NMR DMSO (300 MHz): 2,42 ppm : s : 3H; 3,68 ppm : s : 3H; 6,67 ppm : dd : 1H; 7,02 ppm : dd : 1H; 7,03- 7,24 ppm : m : 3H; 7,34 ppm : d : 1H; 7,68 ppm : s :1H; 8,25 ppm : s : 1H; 9,26 ppm : bs : 1H; 11,85 ppm : bs : 1H.
Związek 131: NMR DMSO (300 MHz) : 2,43 ppm : s : 3H; 7,05-8,61 ppm : m : 7H; 12,00 ppm : s : 1H.
Związek 134: NMR DMSO (300 MHz): 2,43 ppm : s : 3H; 4,02 ppm : s : 3H; 7,06 ppm : dd : 1H; 7,29 ppm : bs : 1H; 7,35 ppm : d : 1H; 7,72 ppm : s : 1H; 7,84-7,94 ppm : m : 5H; 8,45 ppm : s : 1H.
Związek 138: NMR DMSO (300 MHz): 1,71 ppm : s : 3H; 2,44 ppm : s : 3H; 2,64 ppm: s : 3H; 4,02 ppm : s : 3H; 4,20 ppm : s : 3H; 7,12 ppm : d : 1H; 7,48-7,56 ppm: m : 2H; 7,76 ppm : 63 m : 1H;
7.87 ppm : d : 1H; 8,03 ppm : d :1H; 8,35 ppm : m : 1H; 8,46 ppm : s : 1H.
Związek 140: NMR DMSO (300 MHz): 2,79 ppm : s : 3H; 3,69 ppm : s : 3H; 6,83 ppm : t : 1H; 7,03 ppm : dd : 1H; 7,34 ppm : d : 1H; 7,66-7,80 ppm : m : 5H; 8,27 ppm : s : 1H; 8,49 ppm : d : 1H; 9,63 ppm : s : 1H; 11,84 ppm : s : 1H.
Związek 141: NMR DMSO (300 MHz): 2,45 ppm : s : 3H; 4,04 ppm : s : 3H; 5,22 ppm : s : 2H;
5.87 ppm : s : 2H; 7,01-9,31 ppm : m : 8H.
PL 214 867 B1
Związek 142: NMR DMSO (300 MHz): 2,21 ppm : s : 6H; 2,43 ppm : s : 3H; 2,64 ppm : t : 2H;
3,99 ppm : s : 3H; 4,62 ppm: t : 2H; 6,67-8,29 ppm : m : 8H; 9,27 ppm : s : 1H.
Związek 145: NMR DMSO/TFA (200 MHz): 2,4 ppm : s : 3H; 3,7 ppm : s : 3H; 6,9-7,1 ppm :
m : 2H; 7,3-7,45 ppm : m : 3H; 7,5-7,7 ppm : m : 2H; 8,35 ppm : s : 1H.
Związek 148: NMR DMSO (300 MHz): 2,40 ppm : s : 3H; 3,67 ppm : s : 3H; 7,04 ppm : d : 1H; 7,35 ppm : m : 2H; 7,57 ppm : dd : 1H; 7,63 ppm : s : 1H; 7,77 ppm : d : 1H; 8,12 ppm : s : 1H; 11,96 ppm : s : 1H.
Związek 150: NMR DMSO (300 MHz): 2,43 ppm : m : 2H; 2,51 ppm : s : 3H; 4,10-4,30 ppm : m : 4H; 7,17-8,20 ppm : m : 7H.
Związek 155: NMR DMSO (300 MHz) : 1,36 ppm : t (J=7,0) : 3H; 4,02 ppm : s : 3H; 4,34 ppm : q (J-7,0) : 2H; 5,97 ppm : s : 2H; 7,48 ppm : m : 2H; 7,70 ppm : s : 1H; 7,88 ppm : d 25 (J=8,6) : 1H; 7,98 ppm : dd (J=1,5; J=8,6) : 1H; 8,47 ppm : s : 1H; 8,61 ppm : s : 1H.
Związek 156: NMR DMSO (300 MHz) : 1,33 ppm : t (J=7) : 3H; 3,70 ppm : s : 3H; 4,32 ppm : q (J=7) : 2H; 7,41 ppm : m : 2H; 7,46 ppm : d (J=8,5) : 1H; 7,67 ppm : s : 1H; 7,86 ppm : d (J = 8,5) : 1H; 8,34 ppm : s : 1H; 8,53 ppm : s : 1H; 12,46 ppm : s : 1H.
Związek 159: NMR DMSO (300 MHz): 2,42 ppm : s : 3H; 3,69 ppm : s : 3H; 7,05 ppm : d (J=7,0) : 1H; 7,21 ppm : d (J= 7,29) : 1H; 7,37 ppm : d (J=8,15) : 2H; 7,51 ppm : d (J=2,6) : 1H; 7,54 ppm : s : 1H; 7,64 ppm : s : 1H; 8,14 ppm : s : 1H; 8,34 ppm : d (J=7,22) : 2H; 10,71 ppm : s : 1H; 12,03 ppm: s : 1H.
Związek 160: NMR DMSO (300 MHz) : 2,40 ppm: s : 3H; 3,17 ppm: m : 4H; 3,66 ppm : s: 3H; 3,75 ppm : m : 4H; 6,94 ppm : dd (J=2,45; J=8,60): 1H; 7,03 ppm : m : 2H; 7,23 ppm : d (J=8,51) : 1H; 7,34 ppm : d (J=8,12) : 1H; 7,62 ppm : s : 1H; 8,02 ppm : s : 1H; 11,87 ppm : s : 1H.
Związek 166: DMSO: 3,73 ppm : s : 3H; 3,97 ppm : s : 3H; 7,56 ppm : d : 1H; 7,63 ppm : d : 1H;
7,95 ppm : d : 1H; 8,07 ppm : m : 2H; 8,73 ppm : s : 1H; 8,92 ppm : s: 1H; 12,57 ppm : s : 1H.
Związki według wynalazku były przedmiotem badań farmakologicznych pozwalających określić ich działanie przeciwnowotworowe.
Związki o wzorze (I) według wynalazku badano in vitro na ludzkiej linii komórkowej raka sutka, linii MDA-MB-231 dostępna w American Type Culture Collection (numer HTB26).
Działanie przeciwproliferacyjne oceniono według J. M. Derocq i in., FEBS Letters, 1998, 425, 3
419-425: zmierzono poziom włączenia [3H]tymidyny w DNA leczonych komórek po 96 godzinach inkubacji ze związkiem o wzorze (I). Stężenie hamujące w 50% (IC50) zdefiniowano jako stężenie hamujące proliferację komórek w 50%.
Związki według wynalazku wykazują IC50 na ogół niższe niż 10 μΜ względem linii MDA-MB-231.
Związki o wzorze (I) badano również na innej ludzkiej linii raka sutka, linii wielolekoopornej (MDR od ang. „multidrug-resistant”) zwanej MDA-A1. Tę linię opisano w E. Collomb, C. Dussert i P. M. Martin, Cytometry, 1991, 12 (1), 15-25.
Określenie „wielolekooporna” opisujące tę linię oznacza, że ta linia jest ogólnie mało wrażliwa na stosowane zazwyczaj leki chemioterapeutyczne, a zwłaszcza antymitotyki naturalnego pochodzenia, takie jak paklitaksel, winkrystyna lub winblastyna.
Związki według wynalazku wykazują na ogół IC50 poniżej 10 μΜ względem wieloopornej linii MDA-A1.
Związki według wynalazku badano również in vivo w modelach mysich heteroprzeszczepów ludzkich guzów według sposobów opisanych w literaturze: Mooberry SL i in., Int. J. Cancer, 2003, 104 (4), 512-521; Polin L i in., Invest. New Drugs, 2002, 20 (1), 13-22; Corbett TH i in., Invest. New Drugs, 1999, 17 (1), 17-27. Fragmenty ludzkich guzów o średnicy 2-3 mm wszczepiano podskórnie myszom SCID (od: Severe Combined Immunodeficiency, myszy z ciężkim złożonym niedoborem odporności) szczepu Balb/C (Iffa-Credo, Lion, Francja). Gdy guzy osiągnęły wagę 50-60 mg, związki podawano doustnie lub dożylnie codziennie lub co drugi dzień przez cały czas trwania doświadczenia (20-40 dni) w dawkach od 10 do 300 mg/kg. Wagę guzów oceniono według wzoru: W (waga guza 2 w mg) = (a x b2)/2, gdzie a i b oznaczają odpowiednio długość i szerokość wszczepu guza w mm. Pomiaru a i b dokonywano za pomocą suwmiarki. Skuteczność przeciwnowotworową oceniono przez porównanie średniej wagi guzów w grupie zwierząt leczonych związkiem testowym (T) z wagą w grupie zwierząt kontrolnych, którym podano jedynie rozpuszczalnik związku (C). Ten pomiar wyrażony jako % stosunku T/C, prowadzono gdy C osiągały wagę około 1000 mg. Związki według wynalazku wykazały aktywność przeciwnowotworową in vivo (stosunek T/C poniżej 100%), a niektóre z nich bardzo znaczącą, przy stosunku T/C niższym lub równym 42%.
PL 214 867 B1
Tak więc zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze (I) wyraźnie hamują proliferację komórek nowotworowych, w tym komórek wykazujących wielolekooporność. Okazało się zatem, że związki według wynalazku wykazują działanie przeciwnowotworowe.
Tak więc według innego z jego aspektów, przedmiotem wynalazku są leki zawierające związek o wzorze (I) lub sól addycyjną tego związku z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem, związku o wzorze (I).
Leki te znajdują zastosowanie w terapii, a zwłaszcza w leczeniu lub profilaktyce chorób spowodowanych lub nasilonych przez proliferację komórek nowotworowych.
Te związki jako inhibitory proliferacji komórek nowotworowych są użyteczne w leczeniu guzów litych, zarówno pierwotnych, jak i przerzutowych, raków i nowotworów, a zwłaszcza raka sutka; raka płuc; raka jelita cienkiego, raka okrężnicy i odbytu; raka dróg oddechowych, części ustnej i krtaniowej gardła; raka przełyku; raka wątroby, raka żołądka, raka dróg żółciowych, raka pęcherzyka żółciowego, raka trzustki; raków dróg moczowych, w tym nerki, nabłonka dróg moczowych i pęcherza; raków żeńskich narządów płciowych, w tym raka macicy, szyjki macicy i jajników, nabłoniaka kosmówkowego złośliwego i raka kosmówkowego; raków męskich narządów płciowych, w tym raka prostaty, pęcherzyków nasiennych i jąder, nowotworów komórek zarodkowych; raków gruczołów wydzielania wewnętrznego, w tym raka tarczycy, przysadki i nadnercza; raków skóry, w tym naczyniaków, czerniaków i mięsaków, w tym mięsaka Kaposiego; nowotworów mózgu, nerwów, oczu i opon, w tym gwiaździaków, glejaków (glioma i glioblastoma), glejaków siatkówki, nerwiaków osłonkowych, nerwiaków niedojrzałych, nowotworów typu schwannoma i oponiaków; guzów litych pochodzących od złośliwych nowotworów krwiotwórczych, w tym białaczek, zieleniaków, plasmacytoma, ziarniniaków grzybiastych, chłoniaków lub białaczek z komórek T, chłoniaków nieziarniczych, złośliwych chorób krwi i szpiczaków.
Zgodnie z innymi aspektami, niniejszy wynalazek dotyczy środków farmaceutycznych zawierających jako substancję czynną związek według wynalazku. Te środki farmaceutyczne zawierają skuteczną dawkę, οο najmniej jednego związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, jak również co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
Te zarobki dobiera się, zgodnie z żądaną postacią farmaceutyczną i przewidzianą drogą podawania, spośród znanych zaróbek.
W przypadku środków farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, miejscowego, lokalnego, dotchawiczego, do nosa, przezskórnego lub doodbytniczego, powyższą substancję czynną o wzorze (I) lub ewentualnie jej sól można podawać w jednostkowej postaci dawkowanej, jako mieszaninę ze znanymi zaróbkami farmaceutycznymi, zwierzętom i ludziom, dla profilaktyki lub leczenia powyższych zaburzeń lub chorób.
Odpowiednimi jednostkowymi postaciami dawkowanymi są postacie do podawania doustnego, takie jak tabletki, miękkie lub twarde kapsułki żelatynowe, proszki, granulaty i roztwory lub zawiesiny doustne, postacie do podawania podjęzykowego, podpoliczkowego, dotchawiczego, do oczu lub do nosa i przez inhalację, postacie do stosowania miejscowego, przezskórnego, podskórnego, domięśniowego lub dożylnego, postacie do podawania doodbytniczego i wszczepy. Dla stosowania miejscowego można stosować związki według wynalazku w kremach, żelach, maściach lub w płynach do przemywania.
Powyższe związki o wzorze (I) można stosować w dawkach dziennych od 0,002 do 2000 mg na kg masy ciała leczonego ssaka, korzystnie w dawkach dziennych od 0,1 do 300 mg/kg. W przypadku człowieka dawka może się zmieniać korzystnie od 0,02 do 10000 mg dziennie, a zwłaszcza od 1 do 3000 mg, w zależności od wieku leczonego pacjenta lub typu terapii: profilaktycznej lub leczniczej.
Mogą zaistnieć przypadki szczególne, w których odpowiednie dawkowanie może być wyższe lub niższe; takie dawkowanie nie wykracza poza ramy wynalazku. Zgodnie z ustaloną praktyką dawkowanie odpowiednie dla danego pacjenta jest określane przez lekarza, w zależności od drogi podawania, wagi i reakcji pacjenta.
Wynalazek umożliwia sposób leczenia wyżej wskazanych stanów patologicznych, polegającego na podawaniu pacjentowi skutecznej dawki związku według wynalazku lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związek lub związki o wzorze (I) można podawać łącznie z jedną (lub kilkoma) substancją(-mi) czynną(-ymi) przeciwnowotworowo, a zwłaszcza ze związkami przeciwnowotworowymi, takimi jak środki alkilujące, takie jak alkilosulfoniany (busulfan), dakarbazyna, prokarbazyna, pochodne iperytu
PL 214 867 B1 azotowego (chlormetyna, melfalan, chlorambucil), cyklofosfamid, ifosfamid; nitrozomoczniki, takie jak karmustyna, lomustyna, semustyna, streptozocyna; alkaloidy przeciwnowowotworowe, takie jak winkrystyna, winblastyna; taksany, takie jak paklitaksel lub taksoter; antybiotyki przeciwnowotworowe, takie jak aktynomycyna; środki interkalacyjne, przeciwnowotworowe antymetabolity, antagoniści kwasu foliowego, taki jak metotreksat; inhibitory syntezy puryn; analogi puryny, takie jak merkaptopuryna lub 6-tioguanina; inhibitory syntezy pirymidyn, inhibitory aromatazy, kapecitabina, analogi pirymidyny, takie jak fluorouracyl, gemcytabina, cytarabina i arabinozyd cytozyny; brekwinar; inhibitory topoizomerazy, takie jak kamptotecyna lub etopozyd; przeciwnowotworowi agoniści i antagoniści hormonów, w tym tamoksyfen; inhibitory kinazy, imatynib; inhibitory czynników wzrostu; leki przeciwzapalne, takie jak polisiarczan pentozanu, kortykosteroidy, prednizon, deksametazon; antytopoizomerazy, takie jak etopozyd, antracykliny, w tym doksorubicyna, bleomycyna, mitomycyna i metramycyna; przeciwnowotworowe kompleksy metali, kompleksy platyny, cisplatyna, karboplatyna lub oksaliplatyna; alfainterferon, trifenylotiofosforamid, altretamina; środki przeciwangiogenne; talidomid; środki wspomagające immunoterapię lub szczepionki.

Claims (7)

1. Pochodna pirydoindolonu o wzorze:
w którym:
R1 oznacza atom wodoru, (C1-C4)-alkil, grupę (CH2)nOH, (CH2)n-O-tetrahydropiran-2-yl, (CH2)nNR'6R'7, (CH2)nCN, (CH2)nCO2(C1-C4)-Alk lub (CH2)nCONR6R7;
R2 oznacza (C1-C4)-alkil;
względnie R1 i R2 tworzą razem grupę (CH2)3;
R3 oznacza fenyl monopodstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, hydroksymetyl, karboksyl, (C1-C4)-alkanoil, grupę azydową, (C1-C4)-alkoksykarbonyl, hydroksyiminometyl, (C1-C4)-alkilosulfonyl, trifluorometyl, grupę (C1-C4)-alkilotio, grupę cyjanową, (CH2)mNR'7R10, CONR6R8 i O(CH2)nR9; fenyl podstawiony 2-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, (C1-C4)-alkil, trifluorometyl, hydroksyl, (C1-C4)-alkoksyl, grupę cyjanową i grupę (CH2)mNR'7R10;
względnie R3 oznacza benzodioksolil ewentualnie podstawiony przy fenylu atomem chlorowca;
R4 i R5 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, (C1-C4)-alkil, fenyl, grupę cyjanową, (C1-C4)-alkoksyl, (C1-C4)-alkoksykarbonyl, (C1-C4)-alkilosulfonyl, grupę O-(CH2)nNR6R7 lub grupę (CH2)nNR6R7;
R6 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
R7 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
względnie R6 i R7 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą ugrupowanie morfolinylu;
R'6 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
R'7 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil;
względnie R'6 i R'7 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę heterocykliczną wybraną spośród morfolinylu i pirolidynylu;
R8 oznacza atom wodoru, grupę -(CH2)nNR6R7;
względnie R6 i R8 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie morfolinylu;
R9 oznacza fenyl, grupę aminową, morfolin-4-yl, grupę cyjanową lub (C1-C4)-alkoksykarbonyl;
R10 oznacza R'6 albo fenyl, pirydyl, pirymidynyl lub grupę (CH2)nNR'6R'7;
względnie R'7 i R'10 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą ugrupowanie 4-metylopiperazyn-2-ylu;
PL 214 867 B1 n oznacza 1, 2 lub 3; m oznacza 0 lub 1; a Alk oznacza alkil;
w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasami.
2. Pochodna pirydoindolonu o wzorze (I) według zastrz. 1, znamienna tym, że:
R1 oznacza atom wodoru, metyl, cyjanometyl, (C1-C4)-alkoksykarbonylometyl, aminometyl, aminoetyl, aminopropyl lub pirolidynoetyl;
i/lub R2 oznacza metyl;
i/lub R1 i R2 tworzą razem grupę (CH2)3;
i/lub R3 oznacza fenyl monopodstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, (C1-C4)-alkoksykarbonyl, metylosulfonyl, trifluorometyl, grupę metylotio, cyjanometoksyl, aminoetoksyl, acetyl, hydroksymetyl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę azydową, aminometyl, hydroksyiminometyl lub grupę (CH2)mNR'7R10, w której R'7 oznacza atom wodoru lub metyl, R10 oznacza atom wodoru, fenyl, pirydyl lub pirymidynyl, względnie R'7 i R10 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie 4-metylopiperazyn-1-ylu, a m oznacza 0 lub 1; względnie R3 oznacza fenyl podstawiony 2-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metyl, metoksyl, trifluorometyl, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, aminometyl lub grupę (CH2)mNR'-R-0/w której R'7 oznacza atom wodoru lub metyl, R10 oznacza atom wodoru, fenyl, pirydyl lub pirymidynyl, względnie R'7 i R10 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie 4-metylopiperazyn-1-ylu, a m oznacza 0 lub 1; względnie R3 oznacza benzodioksoIil ewentualnie podstawiony przy fenylu atomem chlorowca;
i/lub R4 oznacza atom chlorowca, metyl, metoksyl lub (C1-C4)-alkoksykarbonyl; i/lub R5 oznacza atom wodoru lub metyl; w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasami.
3. Pochodna pirydoindolonu o wzorze (I) według zastrz. 1 wybrana z grupy obejmującej: 3-(2,4-dimetoksyfenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on; 3-(3-hydroksymetylofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on; 3-(2,4-dichlorofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on; 3-(1,6-dimetylo-2-okso-2,9-dihydro-1H-pirydo[2,3-b]indol-3-ilo)benzonitryl; 3-(4-aminofenylo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo-[2,3-b]indol-2-on; 3-(6-chloro-1,3-benzodioksol-5-ilo)-1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
1.6- dimetylo-1,9-dihydro-3-(fenyloaminofenylo)-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on; 6-bromo-3-(3,5-dimetylofenylo)-1-metylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
1.6- dimetylo-3-(3-(trifluorometylo)fenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
1.6- dimetylo-3-(3-(pirydyn-2-yloamino)fenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on;
1.6- dimetylo-3-(3-(pirymidyn-2-yloamino)fenylo)-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on; 3-(3-acetylofenylo)1,6-dimetylo-1,9-dihydro-2H-pirydo[2,3-b]indol-2-on; 2-(2,4-dichlorofenylo)-9-metylo-5,6-dihydro-3H,4H-3a,6a-diazafluoranten-3-on;
w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasami.
4. Sposób wytwarzania pochodnej pirydoindolonu o wzorze (I) zdefiniowanej w zastrz. 1-3, znamienny tym, że 2-aminoindol o wzorze:
w którym
R1, R2, R4 i R5 mają takie znaczenie jak w związku o wzorze (I), poddaje się reakcji z estrem o wzorze:
HC
II ^OH i
O—Alk (III)
PL 214 867 B1 w którym
R3 ma takie znaczenie jak we wzorze (I), a Alk oznacza C1-C4-alkil.
5. Sposób wytwarzania pochodnej pirydoindolonu o wzorze (I) zdefiniowanej w zastrz. 1-3, znamienny tym, że aminoindol o wzorze:
w którym
R1, R2, R4 i R5 mają takie znaczenie jak w związku o wzorze (I), poddaje się reakcji z estrem o wzorze:
w którym
R3 ma takie znaczenie jak we wzorze (I), a Alk oznacza C1-C4-alkil.
6. Środek farmaceutyczny, zawierający substancję czynną oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną pirydoindolonu o wzorze (I) zdefiniowaną w zastrz. 1-3 albo farmaceutycznie dopuszczalną sól.
7. Zastosowanie pochodnej pirydoindolonu o wzorze (I) zdefiniowanej w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki guzów litych, zarówno pierwotnych, jak i przerzutowych, raków i nowotworów.
PL376790A 2002-10-23 2003-10-21 Pochodna pirydoindolonu, sposób jej wytwarzania, srodek farmaceutyczny zawierajacy te pochodna oraz zastosowanie tej pochodnej PL214867B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0213264A FR2846329B1 (fr) 2002-10-23 2002-10-23 Derives de pyridoindolone substitues en -3 par un phenyle, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL376790A1 PL376790A1 (pl) 2006-01-09
PL214867B1 true PL214867B1 (pl) 2013-09-30

Family

ID=32088223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL376790A PL214867B1 (pl) 2002-10-23 2003-10-21 Pochodna pirydoindolonu, sposób jej wytwarzania, srodek farmaceutyczny zawierajacy te pochodna oraz zastosowanie tej pochodnej

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7390818B2 (pl)
EP (1) EP1556382B1 (pl)
JP (1) JP4488899B2 (pl)
KR (1) KR101051859B1 (pl)
CN (1) CN100345850C (pl)
AR (1) AR041689A1 (pl)
AT (1) ATE396994T1 (pl)
AU (1) AU2003296769B2 (pl)
BR (1) BR0314883A (pl)
CA (1) CA2502769C (pl)
CY (1) CY1109785T1 (pl)
DE (1) DE60321372D1 (pl)
DK (1) DK1556382T3 (pl)
EA (1) EA010833B1 (pl)
ES (1) ES2304546T3 (pl)
FR (1) FR2846329B1 (pl)
HR (1) HRP20050362B1 (pl)
IL (1) IL168133A (pl)
IS (1) IS2641B (pl)
MA (1) MA27455A1 (pl)
ME (1) ME00102B (pl)
MX (1) MXPA05004349A (pl)
NO (1) NO331297B1 (pl)
NZ (1) NZ539866A (pl)
PL (1) PL214867B1 (pl)
PT (1) PT1556382E (pl)
RS (1) RS51605B (pl)
SI (1) SI1556382T1 (pl)
TW (1) TWI325864B (pl)
UA (1) UA79317C2 (pl)
WO (1) WO2004041817A1 (pl)
ZA (1) ZA200503231B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823975B1 (fr) 2001-04-27 2003-05-30 Sanofi Synthelabo Nouvelle utilisation de pyridoindolone
US7456193B2 (en) 2002-10-23 2008-11-25 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
FR2869316B1 (fr) * 2004-04-21 2006-06-02 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2876377B1 (fr) * 2004-10-11 2007-03-16 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux derives de 9h-pyrido[2,3-b]indole, leur procede de preparation, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant de tels composes
FR2892416B1 (fr) 2005-10-20 2008-06-27 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
FR2959133A1 (fr) 2010-04-22 2011-10-28 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique anticancereuse
AU2010254180B2 (en) 2009-05-27 2015-08-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
CN107459481A (zh) * 2017-07-25 2017-12-12 广州大学 一种3‑（4‑甲氧基苯基）‑6‑甲氧基‑4‑氯‑5,7‑二溴喹啉的合成方法
KR102660608B1 (ko) * 2019-02-01 2024-04-26 지앙수 아오사이캉 파마수티칼 씨오., 엘티디. c-Met억제제로서 피리미디닐기를 포함하는 삼환식 화합물
CN113329276B (zh) * 2020-02-28 2022-10-28 华为技术有限公司 数据传输方法、装置、网关、芯片及存储介质
WO2022022687A1 (zh) * 2020-07-31 2022-02-03 南京明德新药研发有限公司 含嘧啶基团的三并环类化合物的盐型、晶型及其制备方法
US20240132446A1 (en) * 2021-05-26 2024-04-25 Refined Technologies, Inc. Compositions and methods for removal of n-methyl-2-pyrrolidone (nmp) degradation products and other foulants from nmp purification systems

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1268772A (en) 1968-03-15 1972-03-29 Glaxo Lab Ltd NOVEL alpha-CARBOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
US4263304A (en) * 1978-06-05 1981-04-21 Sumitomo Chemical Company, Limited 7 H-indolo[2,3-c]isoquinolines
SU833971A1 (ru) 1979-07-10 1981-05-30 Ленинградский Химико-Фармацевтическийинститут Способ получени 3-фенил-2-оксо- - КАРбОлиНОВ
FR2595701B1 (fr) * 1986-03-17 1988-07-01 Sanofi Sa Derives du pyrido-indole, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
DE69535703T2 (de) 1994-04-13 2009-02-19 The Rockefeller University AAV-vermittelte Zufuhr von DNA an Zellen des Nervensystems
DE19502753A1 (de) * 1995-01-23 1996-07-25 Schering Ag Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate
FR2765581B1 (fr) * 1997-07-03 1999-08-06 Synthelabo Derives de 3-aryl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2765582B1 (fr) 1997-07-03 1999-08-06 Synthelabo Derives de 3-alkyl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one leur preparation et leur application en therapeutique
EP1068205A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino 2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino 4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
IT1313592B1 (it) * 1999-08-03 2002-09-09 Novuspharma Spa Derivati di 1h-pirido 3,4-b indol-1-one.
US20020156016A1 (en) 2001-03-30 2002-10-24 Gerald Minuk Control of cell growth by altering cell membrane potentials
FR2823975B1 (fr) * 2001-04-27 2003-05-30 Sanofi Synthelabo Nouvelle utilisation de pyridoindolone
US7456193B2 (en) * 2002-10-23 2008-11-25 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
FR2846330B1 (fr) 2002-10-23 2004-12-03 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -3 par groupe heterocyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2869316B1 (fr) 2004-04-21 2006-06-02 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2892416B1 (fr) 2005-10-20 2008-06-27 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
EA200500521A1 (ru) 2005-12-29
JP4488899B2 (ja) 2010-06-23
CA2502769C (en) 2011-03-15
JP2006511498A (ja) 2006-04-06
FR2846329A1 (fr) 2004-04-30
CN1729190A (zh) 2006-02-01
RS20050362A (sr) 2007-11-15
KR101051859B1 (ko) 2011-07-25
ME00102B (me) 2010-10-10
CA2502769A1 (en) 2004-05-21
MA27455A1 (fr) 2005-07-01
US20050288318A1 (en) 2005-12-29
PT1556382E (pt) 2008-07-09
UA79317C2 (en) 2007-06-11
IS7815A (is) 2005-04-20
IL168133A (en) 2010-05-31
AU2003296769B2 (en) 2010-02-04
BR0314883A (pt) 2005-08-02
HK1074446A1 (zh) 2005-11-11
TWI325864B (en) 2010-06-11
FR2846329B1 (fr) 2004-12-03
DE60321372D1 (de) 2008-07-10
SI1556382T1 (sl) 2008-10-31
MXPA05004349A (es) 2005-08-26
NZ539866A (en) 2008-01-31
EP1556382B1 (fr) 2008-05-28
US8012991B2 (en) 2011-09-06
DK1556382T3 (da) 2008-10-06
CN100345850C (zh) 2007-10-31
EA010833B1 (ru) 2008-12-30
NO20051983L (no) 2005-07-22
ZA200503231B (en) 2006-06-28
AR041689A1 (es) 2005-05-26
IS2641B (is) 2010-08-15
ES2304546T3 (es) 2008-10-16
HRP20050362B1 (hr) 2014-01-31
TW200413368A (en) 2004-08-01
KR20050086421A (ko) 2005-08-30
WO2004041817A1 (fr) 2004-05-21
US7390818B2 (en) 2008-06-24
RS51605B (sr) 2011-08-31
CY1109785T1 (el) 2014-09-10
HRP20050362A2 (en) 2005-12-31
AU2003296769A1 (en) 2004-06-07
ATE396994T1 (de) 2008-06-15
MEP22208A (en) 2010-06-10
NO20051983D0 (no) 2005-04-22
NO331297B1 (no) 2011-11-21
PL376790A1 (pl) 2006-01-09
EP1556382A1 (fr) 2005-07-27
US20080214538A1 (en) 2008-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8012991B2 (en) Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a phenyl, their preparation and their application in therapeutics
AU2014249003A1 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
AU2010212560B2 (en) Derivatives of azaindoles as inhibitors of protein kinases Abl and Src
CN107260743A (zh) 氮杂色胺酮衍生物作为ido1和/或tdo抑制剂的用途
US7816368B2 (en) Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
CN117645598A (zh) 氮杂二并多元稠环化合物及其药物组合物和应用
JP2009503001A (ja) 複素環式ベンジルアミノ誘導体、これらの製造方法及び医薬品としての使用
JP4599164B2 (ja) ３位が複素環式基によって置換されたピリドインドロン誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途
JP4809830B2 (ja) ６−置換ピリドインドロン誘導体、それらの調製及び治療的使用
HK1074446B (en) 3-phenyl substituted pyridoindolone, preparation and therapeutic use thereof
HK1106223B (en) 6-substituted pyridoindolone derivatives production and therapeutic use thereof