TWI325864B - Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a phenyl, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Description

1325864 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於在3-位置上被苯基取代之吡啶并吲哚酮衍生 物，其製備，及其在治療劑上之應用。 【先前技術】 法國專利案號97 084·09係揭示下式化合物 ㈧ Ν' 其中 -X表示氫或氯原子或甲基或甲氧基； "Γ1表示氫原子或甲基或乙基； Γ2表示甲基或乙基；或者 • rl與r2—起形成（CH2)3基團； -I*3無論是一方面表示視情況被自原子或甲基或〒氧基取代 之苯基’或另一方面表示禮吩基。 在此專利之說明中，係提及式（A)化合物，其具有對於與 GABAa受體有關聯之ω調制位置之親和力，其可用於治療相 關於與GABAa受體亞型有關聯之GABA能傳遞病症之症狀， 譬如焦慮、睡眠病症、瘤癇等。 【發明内容】 本發明（王題事項為具有抗癌活性之化合物，其係相應於 下式： w 88512 -11 - 1325864 中 其

ο . -Ri表示氫原子、（C丨-c4)烷基或（CH2)n〇H、（CH2)n-〇-四氫旅 喃-2-基、（CH2)nNR，6R'7、（CH2)nCN、（CHACCMCrCOalk 或 (CHACON^h基團； -R>2表示氫原子或（q -C4 )烧基， -或Rl與R2—起形成（CH2)3基團； -R3表示苯基，被羥基、羥甲基、羧基、（Ci -c4)烷醯基、疊 氮基、（q -C4)烷氧羰基、羥亞胺基甲基、（Ci -c4)燒基磺酿 基、三氟甲基、硫醇、-c4)烷硫基或氰基單取代，或 被（CH2)mNR'7R10、CONR^s 或 0(CH2)nR9基團單取代；苯基 ’被2至5個相同或不同取代基取代，取代基選自函原子 、（C「C4)燒基、三氟甲基、羥基、羥甲基、（Cl_c4)烷氧基 、羧基、（Ci-q)烷醯基、疊氮基、（q-q)烷氧羰基、羥亞 胺基甲基、硫醇、（q -C4 )燒硫基或（Ci -C4 )淀基橫感基或苯 基或氰基’或被（CH2)mNR'7R10、CONR^s 或 0(CH2)nR9 基團 取代；或&表示苯并二氧伍圜晞基，其係未經取代，或 在苯基上被卣原子取代； -R4與&為相同或不同’且各獨立表示氫或鹵原子或羥基 、（CVQ成基、三氟甲基、苯基 '氰基、（Ci_C4)烧氧基、 ((VCO燒氧羰基或（q-Cj)院基磺醯基或CKCKynNR^或 (CH2)nNR6R7基團； 88512 -12- 1325864 或心與心和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基，選自 .六氫p比咬基、嗎福p林基、四氫峨洛基、六氫吼p井基戈4 甲基六氫吡畊-1-基； -R'6表示氫或（q-CJ烷基； -%表示氫或（Ci -c4)燒基； -或R’6與R’7和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基，選自 嗎福《>林基或四氫ρ比洛基； -Rs表示氫、（q-C4)燒基或-(CHJnNR^R^基團； -或心與Rs和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基，選自 .穴氫吡啶基、嗎福啉基、四氫吡咯基、六氫吡畊基戋4 甲基六氫叶I：17井-1-基； -R9表示苯基或胺基、嗎福啉斗基、氰基或（Ci_C4)烷氧羰基 -Rio表示R，0或苯基、吡啶基或嘧啶基或(CH2)nNR,6R,7基團； -或％與R10和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基選I 六氫吡啡基或4-甲基六氫吡畊&基； -η表不1、2或3; • ΓΠ 表 TF 〇 或 1 ; -Aik表TF燒基。 之形式存在。此種加成 式（Ϊ)化合物可以驗或與酸之加成鹽 鹽係構成本發明之一部份。 但其他可用酸 亦構成本發明 此等鹽係有利地以藥學上可接受之酸製成 之鹽’例如供式（I)化合物之純化或單離者 88512 -13- 1325864 之一部份。 式(I)化合物亦可以水合物或溶劑合物形式存在，音即呈與 .或多個水分子或與-種溶劑綠合或組合之形式。此種水 合物與溶劑合物亦構成本發明之一部份。 就本發明而論： -應明瞭鹵原子係意謂：氟、氣、溴或琪； '應明瞭（Cl _C4 )烷基係意謂：包含1至4個碳原子之飽和、 線性或分枝狀、脂族基團。可指出作為實例者為甲基、 乙基、丙基、異丁基、丁基、異丁基及第三-丁基； -應明瞭（Ci -C4)統乳基係意謂：〇_燒基，其中燒基係如上文 定義。 本發明之主題事項係極特別為式（I)化合物，其中： • Ri 表示氫原子、（Ci -C4)燒基或（CH2 )n C02 (Ci -C4 )alk 或 (CHACONR^I^基團； • R2表示氫原子或（C^ -C4)烷基； • R3表示苯基，被羥基、羥甲基、羧基、（q-cj烷氧羰基、 羥亞胺基甲基、（Q -C4)烷基磺醯基、三氟甲基、硫醇、（C! -C4) 烷硫基或氰基，或被（CH2)mNR6R7或CONR^Rs基團單取代 :苯基，被2至5個相同或不同取代基取代，取代基選自 鹵原子或（Q -C4)烷基、三氟甲基、羥基、羥甲基、（Ci_C4) 烷氧基、羧基、（CrC4)烷氧羰基、羥亞胺基甲基、硫醇 、（q-cj烷硫基、（CVQ)烷基磺酿基或氰基’或被 (CHJmNhh或CON^Rs基團取代；或I表示苯并二氧伍 圜烯基： 88512 -14· 1325864 與R5為相同或不同，且各獨立表示氫或鹵原子或羥基 、（q-Q)烷基、三氟甲基' 氰基、（Ci_C4)烷氧基或（Ci_c4) 烷氧羰基或〇-(CH2)nNR6R7基團； -h表示氫或（Cl-C4)烷基； -h表示氫或（Cl-C4)烷基； -或心與h和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基，選自 • /、氫p比啶基、嗎福淋基、四氫p比哈基、六氫p比畊基或4_ 甲基六氫吡畊-1-基； •心表示氫、（q-Q)燒基或-(CHANI^R?基團； -或心與Rs和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基，選自 :六氫吡啶基、嗎福啉基、四氫吡咯基、六氫吡畊基或4-甲基六氫外b畊-1-基； -η表示1、2或3 ; -m表示〇或1 ; -Aik表示燒基。 在本發明主題事項之式（I)化合物中，可指出之較佳化合物 係定義如下： -Ri表示氫原子或甲基、氰基甲基、（q -C4)烷氧羰基甲基、 胺基曱基、胺基乙基、胺基丙基或四氫吡咯基乙基； -及/或R2表示甲基； -及/或1^與112—起形成（ch2)3基團； •及/或R3表示苯基’被羥基、（Ci -C4)烷氧羰基、曱基磺醯 基、三氟甲基、甲硫基、氰基甲氧基、胺基乙氧基、乙 醯基、羥甲基'氰基、胺基、疊氮基、胺基曱基或羥亞 88512 -15- 1325864 胺基甲基或（CH2)mNR’7R10基團單取代，其中R，7表示氫原 子或甲基’ R1q表示氫原子或苯基、p比淀基或喊咬基，或 R'7與Q和彼等所結合之氮原子一起形成六氫p比n井基或 4-甲基六氫吡畊-1-基，且Π1表示零或一；或R3表示苯基， 被2至3個相同或不同取代基取代，取代基選自南原子、 曱基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、羥基、-C4)烷氧 羰基、甲基磺醯基、氰基甲氧基、胺基乙氧基 '乙醯基 、經甲基、氰基、胺基、疊氮基、胺基甲基或羥亞胺基 甲基或（CH2)mNR，7R10基團，其中r’7表示氫原子或曱基，Riq 表示氫原子或苯基、吡啶基或嘧啶基，或r，7與riq和彼等 所結合之氮原子一起形成六氫吡畊小基或4-曱基六氫吡啩 -1-基，且m表示零或一；或心表示苯并二氧伍圜烯基， 其係未經取代，或在苯基上被画原子取代； 及/或R4表示鹵原子或甲基、甲氧基或（Ci _C4)烷氧羰基； 及/或R5表示氫原子或甲基。 較佳係極特別給予下列化合物： 3_(2,4-二甲氧基苯基）-1，9-二甲基-酮基-2,9-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-6-羧酸； 3_(2,4·二甲氧基苯基）-1，6-二甲基·1，9-二氫-2H-吡啶并[2,3七]吲 哚-2-酮； 3-(3-¾甲基苯基）_丨，卜二甲基'9·二氫_2Η吡啶并[2,3七㈣哚_2_ 酮； 3_(2’4-二氯苯基）-1,6-二甲基心，二氫·2Η_吡啶并[2,3-b]吲哚-2- 酉同； 88512 -16- 1325864 • 3_(1，6_二甲基_2_酮基-2,9-二氫_ih-吡啶并[2,3七]，哚·3·基）苯 甲腈； • 3-(4-胺基苯基)-1，6-二曱基-1，9-二氫-2Η-Ρ比啶并[2,3-b]吲哚-2-酉同； • 3-(6-氣基-1，3-苯并二氧伍園晞_5_基）-1，6-二甲基-l，9-二氫-2H-峨啶并[2,3-b；H哚-2-酮； • 1，6-—甲基-1，9-一氬_3_(苯基胺基苯基）_2Η·Ρ比淀并[2,3七]吲嗓- 2-酮； • 6-溴基-3-(3,5-二甲基苯基）-1-甲基_ι，9_二氫_2Η_吡啶并[2,3卻5丨 哚-2-酮； • 1，6-二曱基-3-(3-(三氟甲基）苯基η，}二氫_2Η_吡啶并[2,3_咖丨 哚-2-酮； • 1，6-二曱基-3-(3-(吡啶-2-基胺基）苯基）4,9-二氫-2Η-吡啶并[2,3- b]吲哚-2-酮； • 1，6-二甲基-3-(3-(嘧啶-2-基胺基）苯基）-i，9-二氫々η-吡啶并[2,3_ b]吲哚-2-酮； • 3-(3-乙醯基苯基）-i，6-二甲基―丨少二氫·2Η·吡啶并[2,3 b]峭哚_2_ 酮； • 2-(2,4-二氯苯基）-9-甲基-5,6-二氫-3H，4H-3a，6a-二氮螢蒽-3-酉同； • 9-(氰基甲基）-3-(2,4-二氣苯基）_2-g同基-2,9-二氫-1H-吡啶并[2,3- b；H丨哚-6-幾酸甲酯； 及其加成鹽’其溶劑合物以及其水合物。 於後文中，應明瞭保護基〇ρ或G’p係意謂一種基團，其使 得能夠首先在合成期間保護反應性官能基，譬如羥基或胺 ’且其次’在合成結束時使該完整反應性官能基再生。保 88512 -17· I325864 護基之實例及關於保護與去除保護之方法，係示於"有機合 成上之保護基n, Green等人，第2版（John Wiley & Sons公司，New York)中。 於後文中之"脫離基"一詞，應明瞭係意謂一種基團，其可 容易地經由使異屬溶解鍵結分離，並脫離一電子對而自分 子分裂。因此，此基團可容易地在例如取代反應期間被另 —個基團置換。此種脫離基係為例如闺素或經活化之經基 ’譬如甲烷磺醯基、甲苯磺醯基、三氟甲烷磺酸根、乙醯 基等。脫離基之實例及關於其製備之參考資料，係示於”高 等有機化學"，J. March,第 3 版，Wiley Interscience，第 310-316 頁中。 根據本發明，通式（I)化合物可根據下述方法製備。 此方法之特徵在於： 使下式2-胺基丨哚：

R1 R 其中心、R2、R4及R5均如關於式（I)化合物之定義，與下式酯 反應：

O—Aik 其中R3係如關於式（I)化合物之定義，且Aik表示q -C4烷基。 此反應係在極性且較佳為鹼性溶劑中，例如在吡啶中，於 環境溫度與溶劑回流溫度間之溫度下進行。 88512 •18- 叫5864 一般而言，根據本發明之方法，亦能夠製備下式化合物：

R’丨 R，2 其中％、％、R，3、％及％取代基為如關於式⑴化合物所定 義之R!、&、&、R4及Rs取代基之先質，然後利用熟諳此藝 者所已知之方法，使此等取代基轉化，以獲得式①化合物 所要之心、R2、R3、R4及R5取代基。 式（I)化合物，其中R!及/或A為烷基，係於NaH存在下， 藉由烷基碘化物之作用，製自式（I)化合物，其中Ri或心為 氫。 式（I)化合物’其中κ取代基為_(CH2)nC〇2(Ci_C4)alk或_ (®2 )n CONR^ R7基團’係製自其相應之式（1)1化合物，其中心=Η ’且R2' R3、R4及R5具有相同意義。 例如，式（I)化合物，其中R1 = H，可於氫化鈉存在下，經 由與式Br(CH2 )nCN化合物反應，而被（CH2 )2 CN基團取代》 再者，為製備式（I)化合物，其中心表示（CH2)nNRi6R，7基團 *T使式Br(CH2 )n NR'6 R'7之經溴化化合物與式（I)化合物反應 ，其中RfH。 更一般而言，為製備式（I)化合物’其中Ri表示（CH2)nNRl6R，7 基囷’可使式X(CH2)nNGp化合物，其中X表示脫離基，譬如 漠原子或曱烷磺醯基或曱苯磺醯基，且匈表示關於氮之保 護基’與式（I)化合物反應，其中Ri = Η ;在氮之去除保護後 88512 -19- 1325864 右適當，則可利用熟諳此藝者所已知之方法，使所形成 之胺烷基化。 為I備式（I)化合物，其中Ri表示（CH2 乂 〇H基團，可使式 x(CH2)nO-G'p化合物，其中X為脫離基，且G,p為關於氧之保 護基，與式（I)化合物反應，其中Ri = H，然後可將如此獲得 <化合物藉熟請此藝者已知之方法進行處理，以移除保護 基。 為製備式（I)化合物，其中R3及/或心及/或化取代基包括 &甲基&亞胺基甲基、燒胺基甲基或二燒胺基甲基，係 使其相應之帶有包含氰基之&及/或心及/或^取代基之式 (I)化合物’藉熟諳此藝者已知之方法轉化。 為製備式（I)化合物，其中4及/或心及/或心取代基包含 羥基，可首先製備式（1)之類似化合物，其中化及/或心及/ 或R5取代基包含經保護之羥基，然後在後續階段中，藉熟 諳此藝者已知方法，使此基團轉化成羥基。可使用例如苄 基、笨甲醯基或（Ci -C4)燒基，作為關於幾基之保護基。 式⑴化合物，其中心及/或Rs表示Br原子，或在&苯基上 之取代基表示一個（或數個）溴原子，可利用熟諳此藝者所 已知之反應，作為用於製備根據本發明之其他化合物之先 質使用’例如帶有胺取代基之化合物，譬如（CH2)nN化心或 (CH2)mNR.7R10。 帶有經溴化取代基之化合物亦可用於製備帶有烷氧羰基取 代基之化合物。 式（II)胺基Μ卜朵可藉由譬如在Khim. GeteiOsikl. Soedir^ 19% 12 88512 -20- 1325864 647-652 及在 J. Heterocycl. Chem.，1975,12, 135-138 中所述之方法製 成。 一些式（II) 2-胺基吲哚衍生物係為已知，且係描述於Khim. Geterosikl. Soedin., 1973, 4, 511-515 ； Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1992, 22(9)，908-918; Chem_ Heterocycl. Compd.(英文翻譯版），1970,6, 338-343 ;Tetrahedron，1971，22, 775-785 ; Pharm. Chem. J.(英文翻譯版），1990, 24(11)，810-812; Tetrahedron Lett.,1996,22_(28)，4931-4932 中。 一些式（III)醋類係為已知，並可藉由譬如在J. Org. Chem.，1984, 42(22), 4287-4290； J. Am. Chem. Soc., 1974, 2121 ； Tetrahedron, 1970, 26 (2). 715-7191 Synth. Commun., 2000,2Q_(8), 1401-1411； Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 2000,10.(1), 9-12, 25 ； JP 19 680 131 ΈΡ 260 832 ' EP 178 826 、WO 97-46 577、DE 3 221 915中所述之方法製成。 根據本發明之化合物亦可藉由具有以下特徵之方法製成： 使下式胺基啕哚：

其中心、R2、R4及R5均如關於式（I)化合物之定義，與下式醋 反應： /0¾

R

Hc—C CH3 、夕〇 C (IV) 〇-Alk 88512 -21 1325864 其中R3係如關於式（I)化合物之定義，且Alk表示Cl _c4烷基。 反應係在質子性且極性溶劑中，較佳係在酸性媒質中，於 環境溫度與溶劑回流溫度間之溫度下進行。 式（IV)化合物係藉由類似j 〇rg chem，1982,纪，2846-2851中所 述之方法，使用二甲氧基-N，N-二甲基甲胺（V)，或使用Bredereck 氏試劑（第三-丁氧基雙（二甲胺基）甲烷），根據j 〇rg. Chem，1982, li，2846-2851，且根據下列反應圖式製成： /CH3 /N\

HC pH (I R3 ^ (rv) O-Alk 除非另有指出，否則質子核磁共振光譜係被記錄於 (VDMSO中；參考值係置於d6_DMS〇中，其係位於距四甲基 珍燒2.50 ppm處。 :單重線；bs :三重線；St 藉由NMR光譜學所發現之信號係如此表示：s :寬廣單重線；d:二重線；sd:分裂二重線；t .刀I二重译，q:四重線；mt:多重線。 【實施方式】 些根據本發明化合物之製備係描述於下述實例中。此等 貫例並非限制，而是僅用以說明本發明。實例中化合物之 編號係私下表中所予者’其中係說明少數根據本發明化合 物之化學結構與物理性質。 88512 •22- 1325864 在下文之製備與實例中，係使用下列縮寫： TEA :三乙胺 DMA :二甲基乙醯胺 DMF :二甲基曱醯胺 DBU : 1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯 LAH : LiAlH4 :氫化鋰鋁 NMP : N-甲基四氫吡咯-2-酮

LiN(TMS)2 :鋰雙（三甲基矽烷基）胺 DCM :二氯甲烷

AcOEt :醋酸乙酯

AcOH :醋酸 NBS : N-溴基琥珀醯亞胺 八18>1:2,2、偶氮雙異丁月青

Xant phos : 4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基黃嘌呤素

Pd(dba)3 :參（二苯亞甲基丙酮）二鈀 B0P :六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參（二曱胺基）鱗 MTBE :甲基第三-丁基醚

MiBK :曱基異丁基酮

Bredereck氏試劑：第三-丁氧基雙（二甲基-胺基）甲燒 AT:環境溫度 式（II)化合物之製備 式（II)化合物可以兩種互變異構形式存在：

R, 88512 -23 - 1325864 KAll N，l，5-三甲基-1H-峭哚-2-胺鹽酸鹽 A) N'-(4-甲基苯基）乙醯醯肼 使104.8克1-(4-甲基苯基）耕鹽酸鹽懸浮於525毫升醋酸異丙 酯中，添加104.8克碳酸鉀在300毫升水中之溶液，然後攪拌 混合物’直到固體已消失為止。添加77·4克醋酸酐，同時保 持溫度低於20。(：，接著將混合物在2〇〇C下留置攪拌》發現形 成沉殿物，該沉澱物係在將混合物於大約55-6〇。(：下加熱時消 失。將有機相以200毫升水洗滌兩次，然後於〇_5。^下冷卻過 夜。藉過濾回收所形成之產物，接著以1〇〇毫升MTBE洗滌兩 次。 NMRCDC13(300MHz)： 2.02ppm： s ： 3H ； 2.29ppm： s ： 3H ； 6.14ppm ：d： 1H； 6.73 ppm： d ： 2H ； 7.03 ppm : d ： 2H ； 7.72ppm： s： 1H. B) N，N-一甲基-N'-(4-甲基苯基）乙酿胼 使60克得自前述階段之月井與lu克四丁基漠化㈣浮於24〇 毫升甲苯中’ ϋ添加292克水中<5G%NaQH ’然後是哪克 琪化m著添加83克氫氧化納顆粒，，然後將反應媒質 於航下加熱6小時。使混合物冷卻至3〇•抑，接著添加則 毫升水。以削毫升水將有機相洗務三次。使有機相在減壓 下藉由水之共沸蒸餾作用而乾燥。 NMRCDC13(300MHz)： 2.15 ppm： s ： 3H · on 3Η· 2.31 ppm. s： 3H； 2.95 ppm ：s： 3H； 3.10ppm： s ： 3H ； 6.63 ppm · . 71, 即m · d · 2H ’ 7.13 ppm : d : 2H. C) N，l，5-三曱基-1H-吲哚-2-胺鹽酸鹽 使如述階段中所得之產物溶於# 、甲冬中，添加61.5克氣化磷 88512 -24- 1325864 醯，並將混合物於80°C下加熱2小時。於80°C下添加100毫升 醋酸乙酯，然後使媒質冷卻至環境溫度。濾出沉澱物，接 著以50毫升醋酸乙酯洗滌兩次，熔點=222°C。 NMRd6-DMSO (200 MHz) ： 2.36 ppm· s： 3H； 3.11 ppm： s： 3Hi 3.49 ppm :s : 3H ; 4.29 ppm : s : 1H ; 7.25-7.35 ppm :未解析之吸收峰：3H ;10.07 ppm :未解析之吸收辛：1H. 製備1.2 N，5-二甲基-1H-峭哚-2-胺二鹽酸鹽 A) N'-(4-甲基苯基）乙醯醯肼 關於製備此化合物之另一種方法係描述於下文中。 使5克1-(4-甲基苯基）胼鹽酸鹽溶於水中，然後添加三乙胺 ，直到鹽已被中和為止。以AcOEt進行萃取，接著使萃液蒸 發至乾涸。使所形成之沉澱物溶於30毫升醚中，然後逐滴 添加4.6毫升醋酸酐已溶於30毫升醚中之溶液。將混合物於0 °C下攪拌15分鐘，接著濾出所形成之沉澱物，產生3克所期 望之化合物。 NMR CDC13 (300 MHz) ： 2.02 ppm： s ： 3H ； 2.29 ppm： s ： 3H ； 6.14 ppm :d : 1H ; 6.73 ppm : d : 2H ; 7.03 ppm : d : 2H ; 7.72ppm : s : 1H. B) N-曱基-N’-(4-曱基苯基）乙醯醯肼 使0.8克60% NaH懸浮於30毫升DMF中。於0°C下，逐滴添加 20毫升DMF中前述階段所得之3.2克肼。當氣體釋出已停止 時，添加1.8毫升碘化甲烷，並將混合物於環境溫度下攪拌 一小時。將混合物傾倒在飽和NH4 C1溶液上，然後以AcOEt 進行萃取。以飽和NaCl溶液進行洗務數次，接著進行蒸發至 88512 -25- 1325864 乾涸。使殘留物於矽膠管柱上藉層析純化，以AcOEt /庚烷 混合物（25/75 ; v/v)，然後以（50/50 ; v/v)溶離，產生1·0克所期 望之化合物，呈白色粉末形式。 NMR CDC13 (200 ΜΗζ) · 2.21 ppm ： s' 3H ； 2.32 ppm · s ： 3H ； 3.15 ppm :s: 3H; 5.88ppm: s: 1H; 6_64ppm: d: 2H; 7.12ppm: d: 2H·. C) N,5-二甲基-1H-吲哚-2-胺二鹽酸鹽 使1.0克得自前述階段之化合物溶於20毫升P0C13中，然後 將混合物於l〇〇°C下加熱兩小時。使反應混合物冷卻，接著 添加醚。濾出所形成之沉澱物，並以醚洗滌，產生1.3克所 期望之化合物。 NMRd6-DMSO(300MHz)： 2.31 ppm： s： 3H； 3.05 ppm： s： 3H； 4.14ppm :s: 2H; 7.07-7.23ppm:未解析之吸收李：3H; 10.51ppm: s: 1H； 12.37ppm： d： 1H. 製備1.3 N，l-二曱基-5-甲氧基-1H-蜊哚-2-胺鹽酸鹽 A) N'-(4-甲氧苯基）乙醯醯肼 使10克4-曱氧苯基肼鹽酸鹽溶於水中，然後添加三乙胺， 直到鹽已被中和為止。以AcOEt進行萃取，接著使萃液蒸發 至乾涸，產生8克沉澱物，由4-曱氧苯基-胼所組成。使此化 合物溶於30毫升醚中，然後逐滴添加13毫升醋酸酐已溶於30 毫升醚中之溶液。將混合物於〇°C下攪拌15分鐘，接著濾出 所形成之白色沉澱物，產生7.4克所期望之化合物。 NMR CDC13 (200 MHz) ： 2.06 ppm： s ： 3H ； 3.75 ppm ： s ： 3H ； 5.65 與 6.03 ppm : 2s : 2H ; 6.6-6.9 ppm :未解析之吸收峰：4H. 88512 -26- 1325864 B) N，N'-二甲基-N'-(4-甲氧苯基）乙醯醯肼 使4.3克60% NaH懸浮於30毫升DMA中。逐滴添加7.4克已溶 於20毫升DMA中得自前述階段之化合物。當氣體釋出已停 止時，添加10.0毫升碘曱烷。將混合物於環境溫度下攪拌一 小時。將其傾倒在飽和NH4 C1溶液上，然後以AcOEt進行萃 取。將有機相以飽和NaCl溶液洗滌數次，接著蒸發至乾涸。 在石油醚中研製所得之殘留物，產生8.0克所期望之化合物 ，呈油形式。 NMRCDC13(200MHz) ： 2.19 ppm： s ： 3H ； 2.93 ppm ： s ： 3H ； 3.08 ppm :s: 3H; 3_80 ppm: s: 3H; 6.68 ppm: d: 2H; 6.89 ppm: d: 2H. C) N，l-二甲基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-胺鹽酸鹽 使8.0克得自前述階段之化合物溶於30毫升P0C13中，然後 將混合物於80°C下加熱2小時。使反應混合物冷卻，接著添 加醚。濾出所形成之褐色沉澱物，並以醚洗滌，產生5.3克 所期望之化合物，熔點=222°C。 NMRd6-DMSO(300MHz)： 3.06ppm： s： 3H； 3.48ppm： s： 3H； 3.76ppm :s: 3H; 4.26ppm: s: 2H; 6.96-7.00ppm: d: 1H; 7.14ppm: d: 1H ； 7.24 ppm： d· 1H ； 10.08 ppm： s' 1H. 製備1.4 N,l-二曱基-5-氣基-1H-啕哚-2-胺鹽酸鹽 A) N'-(4-氯苯基）乙醯醯肼 使12.5克4-氣苯基肼鹽酸鹽溶於100毫升水中，然後添加三 乙胺，直到鹽已被中和為止。以AcOEt進行萃取，接著使萃 液蒸發至乾涸。使驗溶於100毫升醚中，使溶液冷卻至o°c， 88512 -27- 1325864 接著逐滴添加15毫升醋酸酐。將混合物於0°C下攪拌15分鐘 。濾出所形成之白色沉澱物，然後以醚洗滌，產生12.8克所 期望之化合物，呈白色粉末形式。 NMR CDC13 (200 MHz) : 2.09 ppm : s : 3H ; 6.68-6.86 ppm :未解析之 吸收學：2H; 7.12-7.30 ppm:未解析之吸收峰：2H. Β) Ν,Ν1-二甲基-N'-(4-氯苯基）乙醯醯肼 使7.2克60% NaH懸浮於30毫升DMA中。逐滴添加12.8克已 溶於50毫升DMA中得自前述階段之肼，並於環境溫度下攪 拌混合物，直到已停止氣體釋出為止。逐滴添加17毫升碘 甲烷，並將混合物於環境溫度下攪拌一小時。將混合物傾 倒在飽和NH4C1溶液上，然後以AcOEt進行萃取。以飽和NaCl 溶液洗滌有機相。將所得之殘留物以石油醚研製，產生10 克所期望之化合物，呈結晶形式。 NMR CDC13 (200 MHz) ； 2.10 ppm： s ： 3H ； 2.95 ppm"· s'· 3H ； 3.10 ppm :s : 3H ; 6.62 ppm : d : 2H ; 7.24 ppm : d : 2H. C) N，l-二甲基-5-氣基-1H-啕哚-2-胺鹽酸鹽 使10克得自前述階段之化合物溶於50毫升P0C13中。將混 合物於回流下加熱兩小時。使反應媒質冷卻，添加醚，然 後漉出所得之產物。將沉澱物以醚洗滌數次，產生9_6克所 期望之化合物，呈粉末形式。 NMR d6 -DMS0 (300 MHz): 3.08 ppm: s: 3H; 3.52 ppm: s: 3H; 4.31 ppm :s : 2H ; 7.34 ppm : d : 1H ; 7.48 ppm : d : 1H ; 7·60 ppm : s : 1H ; 10.61 ppm : s : 1H. 製備1.5 88512 -28- 1325864 1-甲基-2-(甲胺基）-1Η-啕哚-5-羧酸甲酯 A) 4-(2-乙醯肼基）苯甲酸甲酯 使5.5克4-肼基苯甲酸甲酯溶於包含2.4克醋酸鈉之38.2毫升 AcOH中’並將混合物在80°C下加熱18小時。濾出無機物質 ’然後蒸發濾液’並使殘留物溶於最少量之EbO中。過滤 此混合物，產生7.97克所期望之化合物。 B) 4-(2-乙酿基-1，2-二曱基肼基）苯甲酸曱酯 使2.95克95% NaH懸浮於90毫升DMF中，逐滴添加8.135克得 自如述階段之化合物在最少量DMF中之溶液，接著，於數 分鐘後，逐滴添加9·75毫升碘化甲烷^將混合物於環境溫度 下揽拌一小時。將媒質傾倒在飽和]^4(：1溶液上，並以Ac〇Et 進行萃取。將有機相以NaCl洗滌，脫水乾燥，及蒸發，而得 5.4克所期望之化合物。 C) 1-曱基-2-(甲胺基卜来-5-叛酸甲酉旨 將5.4克得自前述階段之化合物與62毫升氣化磷醯混合， 並於8(TC下將混合物加熱二又二分之一小時。蒸發媒質，並 使殘留物溶於AcOEt中。濾出所形成之固體，以虹〇扮洗滌， 並乾燥，獲得4克所期望之化合物。 NMRMeOD(250MHz)： 3.2ppm： s： 3H ； 3.6ppm： s ： 3H ； 3.9ppm • s· 3H，7.3-7.4ppm:未解析之吸收峰：2H; 8182醇：未 解析之吸收峰：2H. 下表中所收集之式(II)化合物係藉由如上述操作而製成： 88512 •29· 1325864 表1

製備 Ri R4，r5 特徵鑒定，熔點（°C )或NMR 1.6 Me H 249〇C 1.7 Me 7-OMe 284〇C 1.8 Me 4-OMe 103°C 1.9 Me 6-OH 103°C 1.10 Me 6-Me 1.11 Me 4,6-diMe 134〇C 1.12 Me 5-OMe 222〇C 1.13 Me 5-C1 NMR 1.14 Me 6-OMe 103°C 1.15 Me 5-CN 245〇C 1.16 Me 5-禾基 NMR 1.13 d6-DMSO (300 MHz) ： 3.08 ppm ： d ： 3H ； 3.52 ppm： s： 3H ;7.34ppm : d : 1H ; 7.48 ppm : d : 1H ; 7.60 ppm : s : 1H ; 10.61 ppm ：s ： 1H. 製備1.17 2-(甲基亞胺基）4丨哚啉-5-羧酸乙酯鹽酸鹽 A) 4-肼基苯甲酸乙酯 使5.0克4-肼基苯甲酸溶於70毫升乙醇與3毫升濃H2S04中 。將混合物於回流下加熱五小時，蒸發乙醇，然後使殘留 物溶於飽和K2C03溶液中，接著以AcOEt進行萃取。獲得5.9 克所期望之化合物，呈粉末形式。 88512 -30- 1325864 NMR CDC13 (300 MHz) · 1.38 ppm · t · 3H ； 3.65 ppm · s ·' 2H ； 4.34 ppm ：q： 2H ； 5.57 ppm： s ： 1H ； 6.80 ppm： d ： 2H ； 7.93 ppm ： d： 2H. B) 4-(N'-乙醯肼基）苯甲酸乙酯 使5.9克得自前述階段之化合物溶於50毫升醋酸中，並添 加3.0克醋酸鈉。將混合物在80°C下加熱16小時。蒸發醋酸， 使殘留物溶於水中，然後以CH2 Cl2進行萃取。使有機相以 MgS04脫水乾燥，接著蒸發至乾涸。獲得4.2克粉末。 NMR CDC13 (300 MHz) ： 1.36 ppm： t ： 3H ； 2.04 ppm： s ： 3H ； 4.32 ppm :q: 2H; 6.63ppm: s: 1H; 6.73ppm: d(J=8.8): 2H; 7.88ppm: d : 2H ; 8.00 ppm : s : 1H. C) 4-(N'-乙醯基-Ν'-甲基肼基）苯甲酸乙酯 使0.72克60% NaH懸浮於20毫升DMF中。使混合物冷卻至0 °C，然後添加已溶於20毫升DMA中4.0克得自前述階段之化 合物。將混合物於〇°C下攪拌15分鐘，接著添加1.7毫升碘甲 烷，並在〇°C下將混合物攪拌30分鐘。將其傾倒在飽和NH4C1 溶液上，並以AcOEt萃取。將有機相以飽和NaCl溶液洗務， 以MgS04脫水乾燥，然後吸著於矽膠上。於矽膠管柱上藉層 析進行純化，以AcOEt /石油醚（v/v ; 50/50)混合物溶離。獲得 1.8克油。 NMR CDC13 (300 MHz) : 1.38 ppm : t: 3H ; 2.15 ppm : s : 3H ; 3.17 ppm :s : 3H ; 4.35 ppm : q(J=7‘l) : 2H ; 6.10 ppm : s : 1H ; 6.71 ppm : d (J=8.8) ： 2H ； 7.99 ppm ： d ： 2H. D) 2-(曱基亞胺基丨哚啉-5-羧酸乙酯鹽酸鹽 使1.5克得自前述階段之化合物溶於10毫升P0C13中。將混 88512 -31 - 1325864 合物於80°C下加熱兩小時。使反應媒質冷卻，添加醚，並研 製所形成之沉澱物，及濾出。將其以醚洗滌。獲得1.4克粉 末。 NMR CDC13 (300 MHz) ： 1.31 ppm ： t(J=7.1)： 3H ； 3.07 ppm： d (J=4.7) :3H ; 4.25ppm : s : 2H ; 4.31 ppm : q : 2H ; 7.58ppm : d(J=8.8): 1H ; 7.99 ppm :未解析之吸收峰：2H ; 10.97 ppm : s : 1H ; 12.81 ppm ：s ： 1H. 製備1.18 5-溴-N-甲基-1H-啕哚-2-胺鹽酸鹽 A) N'-(4-溴苯基）甲醯醯肼 使10.0克4-溴苯基肼鹽酸鹽溶於30毫升水中。添加6.2克 K2C03與36毫升甲酸甲酯，然後將混合物於回流下加熱一小 時，接著在環境溫度下12小時。濾出所形成之沉澱物，並 以異丙醇/石油醚（v/v ; 50/50)混合物洗滌。獲得10.5克所期 望之產物。 NMR CDC13 (300 MHz) : 6.73-6.77 ppm :未解析之吸收峰：2H ; 7.34-7.41 ppm :未解析之吸收峰：2H ; 8.33 ppm :未解析之吸收 峰：1H. B) N'-(4-溴苯基）-N-曱基乙醯醯肼 將80毫升LAH在THF中之溶液加熱至回流。添加懸浮在60 毫升THF中10.5克得自前述階段之化合物。將混合物於回流 下加熱15小時。使反應媒質冷卻，然後逐滴添加2.3毫升水 ，接著是9.0毫升INNaOH，然後再一次10毫升H20。經過 Celite®濾出鹽，以AcOEt進行洗滌，接著進行蒸乾。使殘留物 88512 -32- 1325864 溶於80毫升AcOEt中，然後添加已溶於80毫升水中之17克 K2C03，接著是4.0毫升醋酸酐。將混合物於環境溫度下攪拌 一小時。分離兩相，並使有機相以MgS04脫水乾燥，然後蒸 發至乾涸。添加石油醚，接著濾出所形成之結晶。獲得9.0 克所期望之產物。 NMR CDC13 (300 MHz) · 2.15 ppm' s： 3H； 3.13 ppm' s· 3HJ 6.57-6.62 ppm :未解析之吸收峰：2H ; 7.32-7.40 ppm :未解析之吸收峰：2H. C) 5-溴-N-甲基-1H-吲哚-2-胺鹽酸鹽 使9.0克前述階段中所獲得之肼溶於50毫升P0C13中，然後 將混合物在80°C下加熱兩小時。使反應混合物冷卻，接著添 加醚。濾出所形成之沉澱物，並以醚洗滌。獲得8,2克粉末。 NMR CDC13 (300 MHz) : 4.31 ppm : s : 3H ; 7.14-7.87 ppm :未解析之 吸收峰：4H ; 10.70 ppm :未解析之吸收峰：1H ; 12.62 ppm : s ：1H. 製備1.19 8-甲基-1，2,3,4-四氫嘧啶并[l，2-a；H丨哚 A) 1-(4-甲基苯基）四氫吡唑-3-酮 使10克對-甲苯基肼鹽酸鹽溶於100毫升無水CH2C12中。使 溶液冷卻至0°C，並添加19毫升DBU，然後是6.5毫克3-溴基 氣化丙醯。將混合物於環境溫度下攪拌一小時。將反應媒 質傾倒在水上，以CH2C12進行萃取，接著於矽膠管柱上藉層 析進行純化，以AcOEt /石油醚（v/v ; 50/50)混合物溶離。獲得 1.3克結晶。

NMR CDC13 (300 MHz) ： 2.35 ppm ： s ： 3H ； 2.54 ppm ： t (J=7.9) ： 2H 88512 -33 - 1325864 ;3.89ppm: q(J=7_9): 2H; 6.93-7.16ppm:未解析之吸收峰：4H ;8.22 ppm : s : 1H. B) 1-乙醯基-2-(4-甲基苯基）四氫吡唑 將已溶於20毫升無水THF中1.3克得自前述階段之化合物， 添加至9.6毫升LAH在THF中之1M溶液内。將混合物於回流 下加熱18小時。使其冷卻至環境溫度，然後添加2毫升水與 7毫升1N氫氧化鈉溶液，接著經過Celite®濾出鹽。蒸發濾液 ，並使殘留物溶於20毫升AcOEt中。添加2.6克K2C03與5毫升 H20，接著是0.6毫升醋酸酐。將混合物於環境溫度下攪拌 一小時。分離兩相，並使有機相以MgS04脫水乾燥，然後蒸 發至乾涸。獲得1.4克油。 NMR CDC13 (300 MHz): 1.93-2.05 ppm:未解析之吸收峰：2H; 2.07 ppm :s : 3H ; 2.30 ppm : s : 3H ; 3.50 ppm :未解析之吸收峰：4H ; 6.83-7.11 ppm ··未解析之吸收♦ : 4H. C) 8-曱基-1，2,3,4-四氫嘧啶并[l，2-a]吲哚 使1.4克得自前述階段之化合物溶於10毫升P0C13中。將混 合物於80°C下加熱一小時30分鐘。使反應媒質冷卻，添加醚 ，然後濾出所形成之沉澱物，並以醚洗滌。獲得1.4克所期 望之化合物，呈粉末形式。 NMR d6 -DMS0 (300 MHz) : 2.06-2.14 ppm :未解析之吸收峰：2H ; 2.33 ppm : s : 3H ; 3.50 ppm :未解析之吸收 +·· 2H ; 3.84-3.88 ppm :未解析之吸收峰：2H ; 4.15 ppm : s : 2H ; 7.15-7.29 ppm :未 解析之吸收♦ : 3H ; 10.84 ppm : s : 1H. 式(III)與(IV)中間物之製備 88512 -34- 1325864 製備2.1 2-(3,5-二氟苯基；)_3_二甲基胺基·2_丙烯酸曱酯（Iv) A) (3,5-二氟苯基）醋酸甲酯 包含25毫升氣化乙醯在25〇毫升甲醇中之溶液係於〇。匸下製 備，然後在環境溫度下，使25·5克3,5-二氟苯基酷酸溶於此 溶液中，並將溶液在環境溫度下留置攪拌。反應係藉薄層 層析法監測。在起始物質已消失之後，在減壓下蒸發媒質 ，接著使殘留物溶於250毫升ΜΤΒΕ中。將有機相以10〇毫升 水洗滌三次，以MgS〇4脫水乾燥，然後於減壓下蒸發至乾涸 。獲得26_9克所期望之化合物。 B) 2-(3,5-二氟苯基）_3_二甲胺基_2·丙烯酸曱酯 使26.9克得自前述階段之化合物溶於61毫升二甲氧基_N，N_ 二曱基甲胺中。將混合物於135_14(rc下加熱，並蒸餾出所形 成之甲醇（12克）。在減壓下蒸發溶劑，並使殘留物溶於 毫升MTBE巾。將有機相以5()毫升水絲三次，然後以MgS〇4 脫水乾燥，及恶發至乾涸。使殘留物自甲基環己烷再結晶 。遽出所形成之產物，接著以25毫升甲基環己烷洗滌兩次 ，而得28克所期望之化合物，熔點=97。〇。 製備2.2 2-(3,5-二氣苯基）-3-幾基-2-丙烯酸乙酯（ΙΠ) A) 3,5-二氟苯基醋酸乙酯 中 涸 使5克3,5·二氟苯基醋酸落於5。毫升乙醇與3毫升濃H2S〇4 ’並將混合物相流下加熱兩小時。使混合物蒸發至乾 ”、：後以飽和K2C〇3 /谷液進行中和作用接著以Ac〇Et進 88512 -35· 1325864 行萃取，及蒸發有機相，產生5.0克所期望之化合物，呈無 色液體形式。 NMR CDC13 (200 MHz) ： 1.27 ppm： t ： 3H ； 3.59 ppm： s ： 2H ； 4.18 ppm :q : 2H ; 6.68-6.85 ppm :未解析之吸收辛：3H. B) 2-(3,5-二氟苯基）-3-羥基-2-丙烯酸乙酯 使5.0克3,5-二氟苯基醋酸乙酯溶於50毫升甲酸乙酯中。分 次添加2.0克60% NaH。將混合物傾倒在IN HC1溶液上，然後 以AcOEt進行萃取。在石油链中研製殘留物，遽出殘留白色 沉澱物，接著蒸發濾液，產生3.3克所期望之化合物，呈液 體形式。 NMRCDC13 (200 MHz)： 1.33 ppm： t： 3H； 4.34 ppm： q： 2H； 6.69-7.38 ppm :未解析之吸收峰：4H; 12.16 ppm:未解析之吸收峰：1H. 製備2.3 2-(3,5-二曱基苯基）-3-羥基-2-丙烯酸乙酯（III) 使10毫升2-(3,5-二甲基苯基）醋酸乙酯溶於80毫升甲酸乙酯 中。分次添加5克50% NaH，然後將混合物於環境溫度下攪 拌12小時。將混合物傾倒在1NHC1溶液上，接著以AcOEt進 行萃取。蒸發有機相，產生所期望之化合物，以其本身使 用於下述階段中。 製備2.4 2-(4-曱氧苯基）-3-羥基-2-丙烯酸乙酯（ΠΙ) 使8.9毫升對-甲氧苯基醋酸乙酯溶於80毫升曱酸乙酯中。 分次添加4.6克50% NaH，然後將混合物於環境溫度下攪拌12 小時。將其傾倒在IN HC1溶液上，接著以AcOEt進行萃取。 88512 -36· 1325864 於矽膠·#柱上藉層析進行純化，以Ac〇Et /庚烷（〇5/95; v/v)混 合物洛離，產生4.0克所期望之化合物，呈液體形式。 NMRCDC13(200MHz) ： 1.30 ppm： t: 3H ； 3.83 ppm： s ： 3H ； 4.29 ppm .q: 211; 6,89-7.21 ppm:未解析之吸收峰：π.

製備2.S 2-[4-(羊氧基）苯基]_3_二甲基_胺基_2_丙晞酸甲醋（Iv) 將200彳政升四甲基乙一胺添加至5.2毫升二甲氧基_n，N-二甲 基甲胺中之5克2-[4-(芊氧基）苯基]醋酸曱酯内，並將混合物 於130°C下攪拌三小時。冷卻至環境溫度後，添加醋酸乙酯 與60毫升氣化銨，將混合物攪拌五分鐘，分離有機相，並 以醋酸乙酯將水相萃取兩次。於減壓下蒸發溶劑後，然後 以活性炭處理，在以戊烷洗滌固體後，回收416克所期望之 化合物。 NMRCDC13(200MHz) ： 2.66ppm： s ： 3H ； 3.62ppm： s ： 3H ； 5.45ppm :s: 2H; 6.91Ppm: d: 2H; 7‘14ppm: d: 2H; 755ppm:未解 析之吸收峰：5H ; 7.57 ppm : s : 1H. 製備2.6 2-(3-溴苯基）-3-幾基-2-丙綿·酸乙醋（in) A) 3-溴苯基醋酸乙酯 使5克3-溪苯基醋酸溶於80毫升乙醇中，添加3毫升濃h2S〇4 ’然後將混合物在回流下加熱兩小時。使乙醇蒸發，以飽 和溶液進行中和作用，接著以八(：〇段進行萃取。以 使有機相脫水乾燥。獲得5_2克所期望之化合物，呈液體形 式0 88512 07- 1325864 NMR CDC13 (300 MHz) ： 1.18 ppm： t ： 3H ； 3.50 ppm： s ： 2H ； 4.08 ppm :q : 2H ; 7.09-7.37 ppm :未解析之吸收峰：4H. B) 2-(3-溴苯基）-3-羥基-2-丙晞酸乙酯（III) 使5.2克得自前述階段之化合物溶於70毫升甲酸乙酯中， 並分次添加1.7克60% NaH。將混合物留置於環境溫度下攪拌 五小時。將其傾倒在100毫升1NHC1上，然後以AcOEt進行萃 取。使有機相以MgS04脫水乾燥，接著蒸發至乾涸。獲得5.8 克所期望之化合物，呈油形式。 NMRCDC13(300MHz)： 1.9ppm： t： 3H； 4.20ppm： q： 2H； 7.11-7.42ppm :未解析之吸收峰：5H ; 12.06 ppm : d : 1H. 下表中所收集之式（III)中間物係藉由根據上述製備進行操 作而獲得：

CH0H

A 表2 HC=0I π 或

R /CH\夕〇 ⑽ R3 c—OEt 製備 r3 特徵鑑定，NMR 2.7 2,4-diCl-苯基 CDC13 (300 MHz) ： 1.25 ppm ： t : 3H ; 4.25 ppm : q : 2H ; 7.13-7.44 ppm :未解析之吸收 學：4H ; 12.03 ppm : 未解析之吸收峰：1H. 2.8 3,4-diCl-苯基 CDC13 (300 MHz) ： 1.29 ppm ： t : 3H ; 4.31 ppm : q : 2H ; 7.08-7.42 ppm :未解析之吸收 峰：4H ; 12.16ppm : 未解析之吸收峰：1H. 88512 •38- 1325864 製備 r3 特徵鑑定，NMR 2.9 3-CF3 -苯基 CDC13 (200 MHz) ： 1.30 ppm ： t ·' 3H ； 4.31 ppm ： q ： 2H ； 7.31-7.55 ppm:未解析之吸收 峰：4H ; 12.19 ppm : 未解析之吸收峰：1H. 2.10 3,5-CF3-苯基 CDC13 (200 MHz) ： 1.30 ppm ： t : 3H ; 4.36 ppm : q : 2H ; 7.30-7.83 ppm :未解析之吸收 峰：4H; 12.32 ppm: 未解析之吸收峰：1H. 2.11 1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基 CDCI3 (200 MHz) ： 1.20 ppm ： t: 3H ; 4·33 ppm : q : 2H ; 6 ppm :s : 2H ; 6.7-6.9 ppm :未解 析之吸收學：3H ; 7.29 ppm : d: 1H; 12.06ppm: d: 1H. 2.12 2,5-diOMe-苯基 未純化 2.13 3,4-diOMe-苯基 CDC13 (200 MHz) ： 1.34 ppm ： t： 3H； 3.91 #3.92ppm： 2s： 6H ;4.33 ppm : q : 2H ; 6.7-7.0 ppm :未解析之吸收峰：3H; 7.32 ppm : d : 1H ; 12.07 ppm : d : 1H. 2.14 3,5-diF-苯基 CDCI3 (200 MHz) ： 1.33 ppm ： t · 3H » 4.34 ppm '· q · 2H ； 6.69-7.38 ppm :未解析之吸收 辛：4H ; 12.16 ppm : 未解析之吸收峰：1H. 2.15 2,4-diF-苯基 CDCI3 (200 MHz) ： 1.35 ppm ： t ： 3H ； 4.24-4.35 ppm ： q ： 2H ;6.82-7.30 ppm :未解析之吸 收峰：4H ; 12.16ppm : 未解析之吸收峰：1H. 88512 -39- 1325864 製備 Rs 特徵鑑定，NMR 2.16 2,3-diF-苯基 CDC13 (200 MHz) ： 1.30 ppm ： t · 3H ； 4.30 ppm · q ' 2H ； 6.96-7.34 ppm :未解析之吸收 峰：4H ; 12.24ppm : d : 1H. 2.17 3,5-diCl-苯基 CDCI3 (200 MHz) ： 1.26 ppm ： t : 3H ; 4.29 ppm : q : 2H ; 7.16-7.49 ppm :未解析之吸收 峰：4H. 2.18 3-F，5-CF3 -苯基 CDCI3 (200 MHz) ： 1.32 ppm ： t : 3H ; 4.31 ppm : q : 2H ; 7.21-7.40 ppm :未解析之吸收 锋：4H ; 12.26 ppm : 未解析之吸收峰：1H. 2.19 2,4-diF-苯基 CDCI3 (200 MHz) ： 1.35 ppm ： t： 3H； 4.24-4.35 ppm ： q(J=7.1) :2H ; 6.82-7.30 ppm :未解析 之吸收辛：4H ; 12.16 ppm : 未解析之吸收峰：1H. 2.20 4-S02Me-苯基 油 2.21 (4-OMe，3,5-二-tBu)苯基 1.38 ppm : t(J=7.2): 3H; 1.56 ppm :s : 18H ; 3.83 ppm : s : 3H ; 4.41 ppm： q(J=7.2)： 2H ； 7.27-7.44 ppm :未解析之吸收辛： 3H ； 12.21 ： d(J=12.7) ： 1H. 2.22 3,4,5-triOMe-苯基 CDCI3 (200 MHz) ： 1.36 ppm ： t(J=7.1)： 3H； 3.88,3.89 ^. 3.90 ppm ： 3s ： 9H i 4.35 ppm ： q(J=7.1) ： 2H ； 6.53 ppm ： s ： 2H ；7.36 ppm ： d(J=12.7) ： 1H ； 12.12 ppm： d(J=7.1)： 1H. 88512 -40- 1325864

製備 r3 特徵鑑定，NMR 2.23 3,5-diOMe-苯基 CDC13 (300 MHz) : 1.32 ppm ： t: 3H ； 3.80 ppm : s ： 6H ； 4.27-4.34 ppm ： q (J=7.2) ： 2H ； 6.49ppm:未解析之吸收峰： 3H ； 7.34 ppm ： d ： 1H ； 12.14 ppm : d (7=12.5) : m 2.24 4-N3 -苯基 d6 -DMSO (200 MHz) : 1.1 ppm : t ： 3H ； 4ppm ： q ： 2H ； 7ppm :d： 2H； 7.3ppm： d： 2H； 7.8ppm • s · 1H i 11 Dom : s ： 1H 2.25 2,4-diOMe-苯基 2.26 3-N3 -苯基 --------- d6 -DMSO (200 MHz) ： 1.2 ppm ： t. 3H，4.1 ppm : q : 2H ; 7 ppm :s : 1H ; 7.05 ppm : d : 1H ; 7.2 ppm ： d ： 1H ； 7.35 ppm ： 未解析之吸收峰：2H ; 7.9ppm： s： 1H.2.27 2.27 2-Cl，4-F-苯基 — ------------ CDC13 (300 MHz) ： 1.16 ppm ： t(J=7.2): 3H; 4.13 ppm: q(J=7.2) :2H ; 6.89-7.90 ppm :未解析 之吸收峰：4H; 11.90 ppm: d(J=12.7)： 1H 製備2.28 2-(6-氯基-13-苯并二氧伍圏蜂_5_基)领基丙缔酸乙酷 A”-減甲基-6-氯㈣_笨并二氧伍圜缔 使2.5克6-乳基向日冑基醇溶於8〇毫彳乙醜中。使溶液冷卻 至0 C 後添加1.9毫升ρΒι>3。將混合物於環境溫度下授掉18 小時。將其傾倒在冰上，然後以Ac〇Et進行萃取。 以飽和NaCl 88512 -41 - 1325864 溶液洗滌有機相。獲得3 3克粉末。 NMRCDC13(300 MHz)： 4.47ppm： s ： 2H ； 5.92ppm： s ： 2H ； 6.77ppm .s : 1H ; 6.88 ppm : s : 1H. B) (6-氣基-1，3-苯并二氧伍圜烯·5_基）乙腈 使3.3克得自前述階段之化合物溶於7〇毫升乙醇與Μ毫升 水中。添加1_8克KCN，然後將混合物於回流下加熱5小時。 蒸發乙醇，使殘留物溶於水中，接著以AcOEt進行萃取。使 有機相以MgS〇4脫水乾燥，然後蒸發至乾涸。獲得2·4克油。 s · 2H ； 6.88 ppm NMRCDC13(300MHz)： 3.75 ppm ： s ： 2H ； 6.02 ppm： :s : 1H ; 6_95ppm : s : 1H. C) (6-氯基-1，3-苯并二氧伍圜烯_5_基）醋酸乙醋 使2.4克得自前述階段之化合物溶於8〇毫升乙醇與4毫升濃 Ηβ〇4中》將混合物於回流下加熱48小時。蒸發乙醇，使殘 留物溶於水中，然後以Ac0Et進行萃取。將有機相以飽*NaCl 溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，接著蒸發至乾涸。獲得“克 油，該油包含大約20%起始物質。 NMRCDC13(300MHz)： 1.26 ppm： t(J=6.9)： 3H ； 3.68 ppm： s ： 2H ； 4.15-4.23 ppm： q(J=6.9)： 2H ； 5.98 ppm： s： 2H ； 6.77 ppm： s： 1H ;6.87 ppm : s : 1H. D) 2-(6-氯基-1，3-苯并二氧伍園烯·5_基）_3_羥基丙婦酸乙酯 使2.9克得自前述階段之化合物溶於6〇毫升甲酸乙酯中。 添加1·0克60% NaH，然後將混合物於環境溫度下攪拌$小時 將其傾倒在1GG毫升1NHC1溶液±，接著以劾料行萃取 使有機相以MgS〇4脫水乾躁，並蒸發至乾酒。獲得32克油 88512 -42- 1325864 ’該油係以本身供繼續使用。 製備2.2g 2-(3-經苯基）_3·二甲胺基-丙烯酸乙酯 A) (3-經苯基）醋酸甲酯 使10克3-羥苯基醋酸溶於60毫升甲醇與2.5毫升硫酸中。將 此洛液於回流下加熱兩小時。使其回復至環境溫度，並蒸 發甲醇《使殘留物溶於飽和& CO3溶液中。以Ac〇Et進行萃 取。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾洇。獲 得11·1克油。 NMRd6-DMSO(300MHz)： 3.57ppm： s： 3H； 3.61 ppm： S： 2H； 6.66ppm .未解析之吸收峰：3H; 7.09ppm:未解析之吸收峰·· 1H; 942ppm :s ： 1H. B) (3-字氧基苯基）酷酸乙酯 使3克得自前述階段之化合物溶於13毫升乙醇中。添加 克&0)3、3.12毫升氯化苄及刮勺尖量之涵叫犯。將混合物 於回流下加熱6小時。使其回復至環境溫度，進行經過K2c〇3 之過濾，並進行蒸乾。使殘留物溶於Ac〇Et*，並將有機相 以水洗滌。獲得5克油。 NMRd6-DMSO(300MHz)： U9ppm： t： 3H； 3.64ppm: S： 2H； 5.08ppm :2H; 6.85-6.98 ppm:未解析之吸收峰：2H; 722 75ippm: 未解析之吸收峰：7H. C) 2·(3-經苯基）-3-二甲胺基丙烯酸乙酯 使5克得自前述階段之化合物溶於8毫升二甲基甲醯胺二 f基縮轉動_中。將溶液於肌下加熱24小時，同時 88512 •43- 1325864 大約每三小時添加1毫升DMFDMA。使混合物蒸發至乾涸。 獲得6克油。 下表中所收集之式（IV)中間物係藉由根據製備2.1進行操作 而獲得：

Γν 製備 r3 特徵鑒定，NMR 3.1 4-NMe2 -苯基 3.2 2,6-diCl-苯基 d6 -DMSO (200 MHz) ： 2.8 ppm ： s : 6H ; 3.5 ppm : s : 3H ; 7.3-7.55 ppm:未解析之吸收峰： 3H ; 7.6 ppm : s : 1H. 3.3 3-Br，4-OMe-苯基 125〇C 3.4 2,4-diCl-苯基 d6 -DMSO (200 MHz) ： 2.6 ppm ： s : 6H ; 3.4 ppm : s : 3H ; 7.1-7.3 ppm:未解析之吸收 % ' 2H ； 7.4-7.5 ppm · 未解析之吸收峰：2H. 3.5 2-Br，4,5-diOMe-苯基 115°C 3.6 2-C1，4,5-diOMe-苯基 d6 -DMSO (200 MHz) ： 2.6 ppm ： s ： 6H ； 3.4 ppm： s · 3H ； 3.6 ppm· s ： 3H ； 3.65 ppm ： S ： 3H ； 6.65 ppm : s : 1H ; 6.85 ppm : s : 1H ; 7.4 ppm : s : 1H. 3.7 3-CN，4-OMe-苯基 125〇C 3.8 2,4-diMe-苯基 - 88512 -44- 1325864

製備 R3 特徵鑒定，NMR 3.9 3,4-diMe-苯基 - 3.10 4-OBn-苯基 d6 -DMSO/TFA (200 MHz)： 2.6ppm: s: 6H; 3.4ppm: s : 3H ; 5 ppm : s : 2H ; 6.8-7 ppm :未解析之吸收峰：4H; 7.1-7,25 ppm :未解析之吸收锋：6H. 3.11 4-(OCH2COOMe)-苯基 d6 -DMSO (300 MHz) ： 2.64 ppm ： s : 6H ; 3.50 ppm : s : 3H ; 3.70 ppm : s : 3H ; 4.75 ppm : S : 2H ; 6.64-7.48 ppm :未解析之吸收學 :4H ; 7.95 ppm : s : 1Η· 3.12 3,5-diOMe-苯基 CDC13 (300 MHz) ： 2.30 ppm ： s ： 6H ； 2.68 ppm · s ： 6H ； 3.64 ppm :s: 3H; 6.81-6.86ppm:未解析 之吸收峰：3H ; 7.54 ppm : s : 1H 製備3.13 2-(4-溴基-2-氣苯基）-3-二甲基-胺基丙烯酸乙酯 A) 4-溴基-1-溴基甲基-2-氯苯 使5.0克2-氯基-4-溴曱苯溶於120毫升CC14中。添加4.3克NBS 與1.6克AIBN。將混合物於回流下加熱15小時，添加水，分 離兩相，然後以CH2C12進行萃取。於矽膠管柱上藉層析進行 純化，以石油醚溶離。獲得3.8克液體。 CDC13 (300 MHz) ： 4.48 ppm ： s ： 2H ； 7.23-7.36 ppm ：未解析之吸收 學：2H ; 7_51 ppm : s : 1H. B) (4-溴基-2-氯苯基）乙腈 使3.8克得自前述階段之化合物溶於70毫升乙醇與15毫升 H20中。添加1.7克KCN，然後將混合物於回流下加熱5小時 88512 -45 - 1325864 。络發乙醇，使殘留物溶於水中，接著以Ac〇Et進行萃取。 獲得2.5克油。 CDC13(300MHZ) : 3.79ppm: s: 2H; 735-749ppm:未解析之吸收 峰：2H ; 7.59 ppm : s : 1H. C) (4-溴基-2-氣苯基）醋酸乙酯 使2.5克得自前述階段之化合物溶於8〇毫升乙醇與4毫升濃 ΗΘ〇4中。將此溶液於回流下加熱四天。蒸發乙醇，使殘留 物落於飽和K：2C〇3溶液中，並使有機相以MgS〇4脫水乾燥， 然後蒸發至乾涸。獲得2.5克液體。 CDC13 (300 MHz) ： 1.28 ppm： t(J=7.i)： 3H ； 3.73 ppm ： s ： 2H ； 4.18 ppm :q(J=7.1): 2H; 7.18PPm:未解析之吸收峰：m; 738ppm:未 解析之吸收峰：1H; 7.56 ppm: in D) 2-(4-溴基-2-氣苯基）-3-二甲基·胺基丙烯酸乙酯 使2.8克得自前述階段之化合物溶於31*Bredereck氏試劑中 。將此溶液在l〇〇°C下加熱15小時，並使過量試劑蒸發。獲 得2.9克油。 CDC13(300MHz) ： 1.18ppm： t(J=7.l)： 3H ； 2.72ppm： S ： 6H ； 4.09ppm :q(J=7.1): 2H; 7.15ppm:未解析之吸收峰：1H; 735ppm :未 解析之吸收峰：1H; 7.54ppm:未解析之吸收峰：1H; 760ppm ：s ： 1H. 實例1 :化合物ό 3-(3,5-二氟苯基)-l，6,9-三甲基-1，9-二氫_2Η-吡啶并[2,3-bH哚-2-酮 將25克得自製備2.1之化合物與22.5克得自製備1.1之化合物 ，在75毫升醋酸中混合’並將混合物於4〇°c下加熱24小時， 88512 -46- 1325864 然後在60-65°C下4小時❶使反應媒質冷卻至環境溫度，接著 傾倒在275毫升水上。回收所形成之沉澱物，以50毫升水洗 滌，然後自250毫升MiBK再結晶。於大氣壓力下，藉共沸蒸 餾作用移除殘留水。將所得之產物以25毫升MiBK洗滌兩次 ，接著於4〇-45°C及減壓下乾燥24小時，自MiBK(20.33克）結晶 後’獲得20.33克所期望之化合物，熔點=24(TC。 NMRd6-DMSO (200 MHz) ： 2.51 ppm ： s ： 3H ； 4.05 ppm ： s ： 6H ； 6.69-8.08 ppm :未解析之吸收♦ : 7H 實例2 :化合物22 3-(3,5-二氟苯基）-1,6-二甲基巧，}二氫-2H-吡啶并[2,3七]巧哚-2-酮 使1.5克得自製備ι·2之鹽酸鹽溶於50毫升吡啶中。添加19 克得自製備2.2之化合物，並將混合物於7(rc下加熱2〇小時。 使混合物蒸發至乾涸，然後使殘留物溶於水中，並以CH2cl2 萃取。於矽膠管柱上藉層析進行純化，以AcOEt /庚烷（50/50 ;v/v)混合物溶離，產生3〇〇毫克所期望之化合物，呈粉末形 式，熔點= 189°C(分解）。 NMRd6-DMS0(300MHz) ： 2.51 ppm： s： 3H ； 3.70ppm： s： 3H ； 7.04-8.68 ppm:未解析之吸收峰：7H; 1198ppm: s: ih. 實例3 :化合物16 1，6-二甲基-3-(3,5-二甲基苯基）_1，9_二氫_211_吡啶并[2,3七河哚-2-酮 使0.8克得自製備丨2之化合物溶於5〇毫升吡啶中。添加〇 8 克得自製備2.3之化合物，並將混合物於8〇它下加熱2〇小時β 使此&物詻發至乾涠，然後使殘留物溶於水中，並以eh 88512 -47- 1325864 萃取。於矽膠管柱上藉層析進行純化，以Ac〇Et/庚烷（5〇/5〇 ;V/V)混合物溶離，自異丙醇再結晶後，產生5〇〇毫克所期望 之化合物。 NMRd6-DMSO (200 MHz)： 2.23 ppm： s： 6H； 2.49 ppm： s： 3H； 3.73 ppm • s . 3H ; 6.84-8.08 ppm :未解析之吸收峰：7H ; 9 98 ppm : s : m 實例4 :化合物20 6-甲氧基-1，9-二甲基-3-(3,5-二氟苯基）+9-二氫·2H_吡啶并[2,3_b] 4丨哚-2-画同 使2.5克得自製備1.3之化合物溶於7〇毫升吡啶中。添加3 3 克得自製備2.2之化合物，並將混合物於1〇〇艽下加熱2〇小時 。使混合物蒸發至乾涸，然後使殘留物溶於水與Ac〇Et中。 濾出其餘沉澱物。自異丙醇進行再結晶作用，產生135克所 期望之化合物，炫點=189。(：。 NMRCDC13(200MHz)： 3.91 ppm： s :未解析之吸收峰：7H. ：3H； 4.04ppm： S： 6H； 6.68-8.05 ppm 3-(3’5-二甲基笨基曱基d L氫_迅吡啶并州丨哚 -2·酮 此化合物係製自製備U與2.3之化合物，熔點= 2i(rc。 NMRCDC13(200MHz)： 2.42 ppm： s ： 6H ； 2.54 ppm: s ： 3H ； 4.07 ppm :s : 6H ; 7.00-8.08 ppm :未解析之吸收峰：7H f例6 :化合物2 3m & H’6’H 7 m 氫·2Η-料并[2,3_bH 哚-2-酮 此化合物係製自製備U與2·7之化合物，㈣=就。 88512 -48- 1325864 NMR CDC13 (300 MHz): 2.51 ppm: s: 3H; 4.09 ppm: s: 3H; 4.1 lppm :s : 3H ; 7.15-8.00 ppm :未解析之吸收峰：7H 實例7:化合物21 3-(2,4_二氯苯基）-6-曱氧基-l，9-二甲基-i，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b] 叫丨哚-2-酮 此化合物係製自製備1.3與2.7之化合物，熔點=13〇。(：。 NMRCDC13 (300 MHz) · 3.90 ppm ： s · 3H ； 4.07 ppm ： s' 3H i 4.09 ppm .s. 3H; 6.93-7.98 ppm:未解析之吸收峰：7h· 實例8 :化合物32 3-(2,4-二氯苯基 2-酮 此化合物係製自製備1.11與2·7化合物，熔點= 2〇4<>c。 NMRCDC13(300MHz)： 2.51 ppm: s： 3H ； 2.68 ppxn： s ： 3H ； 4.10ppm ：s： 6H； 6.91 ppm： s： 1H ； 7.05 ppm ： s： 1H ； 7.31ppm： d： 1H ； 7.44ppm ： d ： 1H ；. 7.52 ppm ： d ： 1H ； 8.11 ppm : s ： 1H. 實例9 :化合物66 3-㈣苯基H，6,9-三甲基♦二氫孤比咬并[2,3仲㈣酉同 A) 3-(4-甲氧苯基H，6,9_三甲基如比淀并阳姻嗓網 使2.0克製備U中所獲得之鹽酸鹽溶於犯毫升吨咬中。添 加2」克製備2.4中所獲得之甲酿基醋，並將混合物續下 加熱2〇小時。使混合物蒸發至乾滴，然後以CHA進行萃取 ’並以水進行絲。於韓f柱上藉層析進行純化，以嫌丨 / 庚燒 /CHA(麵50;，^ 望之化合物，呈粉末形式。 88512 -49- 1325864 NMRd6-DMSO (200 MHz): 2.50ppm: s: 3H; 3.86ppm: s: 3H; 4.05 ppm :s : 6H ; 6.96-8.04 ppm :未解析之吸收峰：8H. B) 3-(4-羥苯基）-l,6,9-三甲基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b]啕哚酮 將18毫升BBf3在DCM中之溶液，伴隨著攪拌，及在-78°C下 ，添加至已溶於60毫升DCM中5.36克得自前述階段之化合物 内。使混合物回復至環境溫度。接著在此溫度下將此混合 物攪拌24小時。將反應媒質以DCM與MeOH之混合物稀釋。 於減壓下蒸發溶液。使粗產物溶於DCM中，並吸著於16克 矽膠上，及在矽膠管柱上，以（97/3 ; v/v)，然後以（95/5 ; v/v) 至高達（50/50 ; v/v) DCM/MeOH混合物層析。因此回收固體， 並懸浮於DCM/MeOH混合物中。使所獲得之此懸浮液冷卻， 並過滤。接著收集沉澱物。因此回收4克所期望之化合物， 其包含4%起始化合物，熔點>280°C。 NMR d6-DMSO (200 MHz) ： 2.3 ppm ： s · 3H ； 3.9 ppm ： s ： 3H ； 4 ppm :s : 3H ; 6.6 ppm : d : 2H ; 7 ppm : d : 1H ; 7.3 ppm : d : 1H ; 7.5 ppm :d : 2H ; 7.6ppm : s : 1H ; 8.1 ppm : s : 1H. 實例10 :化合物68 1，6-二甲基-3-(4-羥苯基）-1,9-二氫-211-吡啶并[2,3七]巧哚酮 A) 1，6-二甲基-3-(4-芊氧基苯基）-l，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b]吲哚酮 將1克N,5-二甲基-1H-啕哚-2-胺（製備1.2)與1.4克得自製備2·5 之化合物及10毫升醋酸混合，然後將混合物於l〇〇°C下加熱18 小時。使混合物在真空下蒸發至乾涸，接著使殘留物溶於20 毫升CH2C12與5毫升H20中。以INNaOH使pH值來到7，並攪 拌兩液層，然後經由沉澱分離，及將有機相以NaCl洗滌，接 88512 -50- 1325864 著脫水乾燥，並蒸發至乾酒，锆斑切仏.· μ 使殘留物溶於10毫升Et20中 ，進行過濾，然後洗滌有機相，及乾燥。 B) 1’6-二甲基-3-(4-經苯基Η，、二氫_2H_p比淀并即州卜朵酮 將0.800克得自前述階段之化合物與5〇毫升tfa混合。將混 合物於75。(：下加纟i小時30分鐘M吏混合物於真空下蒸發至 乾涸，然後使殘留物溶於15毫升恥〇中，並進行乾燥，熔 點= 186°C。 NMRd6-DMSO(300MHz)： 2.6ppm: s： 3H ； 3.8ppm： s： 3H ； 6.8 ppm ：d： 2H； 7.1 ppm： d： 1H； 7.4ppm: d： iH; 7.6ppm： d： 2H ； 7.8 ppm ：s： 1H； 8.2ppm： s ： 1H ； 11.9ppm： s： 1H. 實例11 :化合物52 4-(l，6,9-三甲基-2-酮基_2,9-二氫-1H-吡啶并[2,3-b]吲哚冰基）苯 甲腈 A) 3-(3-溴苯基)-1，6,9-三甲基-i，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-酮 使2_5克得自製備ι·ι之化合物溶於4〇毫升醋酸與6〇毫升吨 淀中；添加3.5克得自製備2.6之化合物，然後將混合物於1〇〇 °C下加熱15小時。將反應媒質倒入200毫升水中，並滤出所 形成之沉殿物。使後者溶於CH2 (¾中，接著以飽和NaCl溶液 洗務’以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使沉澱物溶於Ac〇Et /環己燒（20/8 ; v/v)混合物中，然後過滤《獲得20克所期望 之化合物’熔點= 215-216°C » B) 4-(1,6,9-三甲基_2_酮基_2,9_二氫]Η·吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基）苯 甲腈 使3克前述階段中所獲得之化合物溶於50毫升1-甲基_2_四 88512 -51 - 1325864 氫吡咯酮中，添加1.4克CuCN，然後將混合物於200°C下加熱 4小時。將反應媒質傾倒在100毫升CH2C12上，接著濾出所形 成之沉澱物。將濾液以IN HC1溶液洗滌，然後以MgS04脫水 乾燥。使所得之產物於矽膠上藉層析純化，以AcOEt/CH2 Cl2 (50/50 ; v/v)，接著以 AcOEt/MeOH/NH3 (90/10/1 ; v/v/v)進行溶離。 收集2.2克所期望之化合物，呈粉末形式。 NMR CDC13 (300 MHz) ： 2.52 ppm ' s ' 3H ； 4.09 ppm ^ s · 3H ； 4.12 ppm :s : 3H ; 7.16 ppm :未解析之吸收峰：8H. 實例12 :化合物53 3-(4-(胺基甲基）苯基）-1，6,9-三曱基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b]吲 哚-2-酮 使50毫克氫氧化鈉溶於11毫升乙醇中，添加0.2克前述實 例中所獲得之化合物，接著是大約100毫克阮尼Ni，並使混 合物於50 psi下氫化24小時。經過Celite®濾出觸媒，然後以曱 醇進行沖洗，並進行蒸發至乾涸。使殘留物溶於1NHC1溶液 中，接著以八(；€^萃取雜質。以艮2(：03溶液使溶液鹼化至？11 = 9 ，然後以AcOEt進行萃取，產生90毫克所期望之化合物，呈 粉末形式。 NMR CDC13 (300 MHz) : 2.51 ppm : s : 3H ; 3.91 ppm : s : 2H ; 4_08 ppm :s: 6H; 7.13-8.09 ppm:未解析之吸收峰：8H. 實例13 :化合物84 (3-(2,4-二氯苯基）-1,6-二甲基-2-酮基-1，2-二氫-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-9-基）醋酸甲酯 使 1 克 3-(2,4-二氯苯基）-1，6-二甲基-1，9-二氫[2,3-bHI 哚-2-酮（化 88512 -52- 1325864 合物46)溶於10毫升DMF中，添加〇143克95%NaH，並在攪拌 30分鐘後，添加0_4毫升溴醋酸甲酯.於環境溫度下攪拌一 小時後，蒸發反應混合物，然後使殘留物溶於CHS%中並 以NaHC〇3溶液，接著以NaC1溶液洗滌。使有機相脫水乾燥 ，然後蒸發，產生0.98克所期望之產物。 實例14 :化合物85 2-(3-(2,4-二氯苯基）_1，6_二甲基 _2-酮基-1,2-二氫-9H-吡啶并[2,3-b]

4哚-9-基）-N-甲基-乙醯胺 將0.3克前述實例中所獲得之酯與3〇毫升33%甲胺在Et〇H中 混合。於環境溫度下攪拌5小時後，蒸發反應媒質，並使殘 留物溶於Ε^Ο中，然後過濾，及進行乾燥，產生〇 26〇克所 期望之化合物。 實例15 :化合物81 3-(3-羥曱基苯基)·&二甲基-丨少二氫-2H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-酮 A) 3-(1,6-二甲基-2-酮基·2,9-二氩-1H-吡啶并[2,3-b]-啕哚-3-基）苯 甲醛 將450毫克3-(3-氰基苯基）-1，6-二甲基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b] 吲哚-2-酮、1〇毫升Ac〇H、20毫升吡啶、2.6克次磷酸鈉及434 毫克阮尼Ni混合，然後將混合物於60°C下加熱4小時。過濾 反應媒質’並蒸發濾液；使殘留物溶於50毫升AcOEt/CH2Cl2(l/l ;v/v)中，並將有機相以水洗滌，脫水乾燥，及蒸發，產生 所期望之化合物，熔點=28(TC » B) 3-(3-羥甲基苯基二甲基-1,9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b]^哚- 2-酮 88512 -53- 1325864 將280毫克階段A中所獲得之化合物放置在10毫升CH2C12中 ，並添加使化合物溶解之最少量AcOH、375毫克NaBH(OAc)3 ，然後將混合物於環境溫度下留置攪拌18小時。蒸發反應 媒質，並使殘留物溶於AcOEt中，接著進行過濾，產生200毫 克所期望之化合物。 實例16 :化合物80 1,6-二甲基-3-(3-((曱胺基）曱基）-苯基）-1，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-2-酮 將280毫克得自前述實例階段A之化合物放置在10毫升 CH2C12中，並添加使化合物溶解之最少量AcOH ，然後是375 毫克NaBH(OAc)3與0.064毫升甲胺。於環境溫度下攪拌18小時 後，以10毫升水進行萃取三次，接著以AcOEt萃取水相。於 蒸發後，獲得15毫克所期望之化合物。 實例17:化合物83 3-(1,6-二甲基-2-酮基-2,9-二氫-1H-吡啶并[2,3-b]啕哚-3-基）苯甲 醛肟 使210毫克得自實例15階段A之化合物溶於5毫升MeOH中 ，添加46毫克羥胺鹽酸鹽在最少量水中之溶液，並將混合 物於環境溫度下留置攪拌兩小時。使混合物蒸發至乾涸， 然後使殘留物於矽膠上層析，以AcOEt/CH2Cl2(2/8 ; v/v)進行 溶離。獲得74毫克所期望之化合物。 實例18 :化合物110 1，6-二甲基-3-(3-甲氧羰基苯基）-1,9-二氫-2H-吡啶并[2,3七]峭哚-2-酮 88512 -54- 1325864 A) 3-(3-溴苯基）-l，6-二甲基-1，9-二氩-2H-吡啶并[2,3七]啕哚-2_酮 此化合物係根據常用方法，藉由N，l，5-三甲基-1H-W哚-2-胺 與2-(3-溴苯基）-3-羥基-2-丙烯酸乙酯之反應而製成。 NMRd6-DMSO(200MHz)： 2.42 ppm： s： 3H； 3.69 ppm： s ： 3H ； 7.04 ppm :d: 1H; 7·35 ppm: d: 1H; 7.05-7.08 ppm:未解析之吸收學：5H ;8.30ppm: s: 1H; 11.91ppm: s: 1H. B) 1，6-二甲基-3-(3-甲氧羰基苯基）-1，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-bHI 哚-2-酮 使500毫克得自前述階段之化合物與140毫克1，3-雙（二苯基 膦基）丙烷溶於20毫升無水MeOH中。添加1.9毫升99·9%三乙 胺、15毫升無水DMSO，然後是60毫克Pd(OAc)2。使CO起泡 進入反應媒質20分鐘，並將媒質於75°C及CO氣壓下加熱過 夜。使媒質回復至環境溫度。將反應媒質傾倒在200毫升水 上，接著以AcOEt萃取。使有機相以MgS04脫水乾燥，過滤 ，及蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠管柱上純化，以AcOEt / 石油醚（v/v ; 75/25)混合物溶離。以AcOEt /石油醚混合物研製 所獲得之沉澱物。獲得260毫克粉末。 NMRd6-DMSO (300 MHz): 2.43 ppm: s: 3H; 3.70ppm: S: 3H; 3.88 ppm :s: 3H; 7.05ppm:未解析之吸收峰：1H; 7.35ppm: d(J=8): 1H ; 7.54 ppm :未解析之吸收峰：1H ; 7.74 ppm :未解析之吸 收峰：1H ; 7.86 ppm :未解析之吸收峰：1H ; 8.02 ppm :未解 析之吸收峰：1H ; 8.43 ppm :未解析之吸收峰：1H ; 11.94 ppm ：s ： 1H. 實例19:化合物111 88512 -55 - 1325864 3-(4_胺基苯基）-1,6-二甲基-1，9-二氫-：2H-外匕咬并[2,3-b]M卜呆-2-酉同 A) 3-(4-漠苯基）-1，6-二曱基-1,9-二氫比咬并[2,3-b]p?卜朵-2-酮 此化合物係根據常用方法，藉由N，l，5-三甲基_ιη·4嗓-2·胺 與2-(4-溴苯基）-3-羥基-2-丙晞酸乙酯之反應而製成。

NMRd6-DMSO (300 MHz): 2.35 ppm: s: 3H; 3.61 ppm: s: 3H; 3.97ppm :d: 1H; 7.03 ppm: d: 1H; 7.45-7.80 ppm:未解析之吸收 + : 5H ；8.32 ppm · s- 1H ； 11.85 ppm： s： 1H. 8)3-(4-胺基苯基）-1，6-二甲基-1，9-二氫-211-«»比咬并[2,3-1：)]'^丨嗓-2- 酮 使10毫升THF除氣10分鐘’並於氬氣下’添加9 2毫克pd2 (dba)3 ，然後是370毫克得自前述階段之化合物，接著是9 4毫克配 位體2-二環-己基膦基·2，-(Ν，Ν-二甲胺基）聯苯，而最後是2 2毫 升LiN(TMS)2在THF中之1Μ溶液。將混合物在密封管中，於9〇 °C下攪拌20小時《使反應媒質冷卻，然後添加1〇毫升1ΝΗα 溶液，接著將混合物於環境溫度下攪拌10分鐘。分離兩相 ，並將水相以AcOEt洗滌，然後以飽和k2C〇3溶液鹼化。濾 出所形成之沉澱物。獲得90毫克。 NMRd6-DMSO(300MHz)： 2.40ppm： s： 3H； 3.65ppm： s： 3H； 4.99ppm :s: 2H; 6.57ppm:未解析之吸收峰：2H; 6.94PPm: d(J=8.1) :1H; 7.29PPm: d(J=8.1): 1H; 7.43ppm:未解析之吸收峰 ;7·60 ppm : s : 1H ; 8.07 ppm : s : 1Η· 實例20 :化合物121 1，6-一甲基-1，9-二氫·3-(苯基胺基-苯基）-2H-p比啶并[2,3-b]a?丨哚- 2·酮 88512 -56- 1325864 將13毫克Pd2(dba)3、500毫克得自實例18階段A之化合物、11 毫克配位體2-二環-己基膦基-2'-(N，N-二甲胺基）聯苯、3毫升 LiN(TMS)2在THF中之1M溶液、127毫克苯胺，然後是10毫升 無水二氧陸圜，放置於氬氣下。將混合物於65°C下，在密封 管中攪拌24小時。使混合物回復至環境溫度，接著添加AcOEt 。將有機相以飽和NaCl溶液洗滌。於矽膠管柱上進行純化， 以AcOEt /石油链（v/v ; 50/50)，然後以（v/v ; 75/25)混合物溶離 。在醚中研製所獲得之沉澱物。獲得55毫克所期望之化合 物，呈沉澱物形式，熔點=188-190°C。 NMR d6-DMSO (300 MHz) : 2.42 ppm : s : 3H ; 3.68 ppm : s : 3H ; 6.77-8.28 ppm :未解析之吸收學：14H ; 12.00 ppm : s : 1H. 實例21 :化合物147 3-(2,4-二氰基苯基）-1,6-二甲基-1,9-二氫-2H-吡啶并[2,3七]啕哚-2-酮 使0.6克3-(2-氯基-4-溴苯基）-1，6-二甲基-1,9-二氫-2H-吡啶并 [2,3-b；N哚-2-酮溶於15毫升NMP中。添加0.27克CuCN，然後將 混合物於回流下加熱5小時。將反應媒質傾倒在CH2 Cl2上， 並以飽和NaCl溶液進行洗務。於珍膠管柱上藉層析進行純化 ，以AcOEt /石油醚（v/v ; 75/25)混合物，接著以純AcOEt溶離 。將所回收之溶離份以IN HC1溶液洗條，以移除NMP殘留物 。獲得50毫克所期望之化合物，呈粉末形式。 NMRd6-DMSO (300 MHzj: 2.27 ppm: s: 3H; 3.70 ppm: s: 3H; 7.08 ppm :d(J=8.1): 1H; 7.38ppm: d(J=8_l): 1H; 7.67ppm: s: 1H; 7.85ppm :d(J=8.2): 1H; 8.15 ppm: d(J=8_2): 1H; 8.45 ppm:未解析之吸 88512 -57 - 1325864 收峰：2H ; 12.11 ppm : s : 1H. 實例22 :化合物143 3-(3-乙醯基苯基)-1，6-二曱基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b；H丨哚-2-酮 使400毫克化合物60溶於20毫升無水THF中。使反應媒質 冷卻至0°C，然後分次添加9.1毫升THF中之1.4MCH3Li。使混 合物回復至環境溫度，接著攪拌2小時。將反應媒質傾倒在 1NHC1上，然後以AcOEt進行洗滌。以5NNaOH使水相鹼化， 接著以AcOEt萃取產物。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過滤 ，及蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠管柱上純化，以AcOEt / 石油醚（v/v ; 80/20)混合物，然後以純AcOEt溶離。獲得40毫 克所期望之化合物，熔點==258-260°C。 NMRd6-DMS0 (300 MHz): 2.43 ppm: s: 3H; 2.63 ppm: s: 3H; 3.70ppm :s: 3H ; 7.03-8.43 ppm :未解析之吸收辛：8H ; 11.92 ppm : s : 1H. 實例23 :化合物127 1，6-二甲基-3-(3-(吡啶-2-基胺基）苯基）-l，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b] p弓丨哚-2-酮 使500毫克得自實例18階段A之化合物' 180毫克2-胺基吡 啶、315 毫克 NaOtBu、50 毫克 Pd2(dba)3 及 95 毫克 Xantphos 溶於 7 毫升二氧陸圜中（在密封管中）。使反應媒質脫氣30分鐘， 然後於100°C下加熱過夜。使其回復至環境溫度。於矽膠管 柱上，以醋酸乙酯溶離純化後，獲得380毫克粉末。熔點 = 250-252〇C。 NMR d6-DMS0 (300 MHz) ： 2.42 ppm ： s ： 3H ； 3.70 ppm： s ： 3H ； 6.71-8.27 ppm:未解析之吸收峰：12H; 9 ppm: s: 1H; 11.88 ppm: 88512 -58· 1325864 s : 1H. 實例24 :化合物94 [4-(l，6,9-三甲基-2-酮基-2,9-二氫·1Η-吡啶并[2,3七]吲哚-3-基）苯 氧基]乙腈 使0.1克化合物66 (實例9)溶於1〇毫升DMF中。添加90毫升 K2C03，然後是0·12毫升溴基乙腈。將混合物於9(TC下加熱48 小時。將反應媒質傾倒在飽和NH4C1溶液上，以氫氧化鈉使 混合物鹼化’接著以AcOEt進行萃取。於矽膠管柱上藉層析 進行純化，以AcOEt /石油醚（v/v ; 75/25)混合物溶離。獲得20 毫克粉末。熔點=195-196T：。 NMRd6-DMSO (300 MHz) ： 2.73 ppm： s： 3H； 4.27ppm： s： 6H； 5.02ppm :s : 2H ; 7.09-8.26 ppm :未解析之吸收峰：8H. 實例25 :化合物133 1，6·—曱基-3-(3-(嗎福琳-4-基談基）苯基）-1，9·二風-2H-p比咬并 [2,3-b]*?l»朵-2-銅 A) 3-(1,6-二甲基-2-綱基·2,9-二氫-1Η-Ι»比咬并[2,3-b]M卜朵-3-基）苯 甲酸 使200毫克得自實例18之化合物溶於1〇毫升MeOH中。添加 2毫升水，然後是97毫克LiOH · Η2 Ο。將混合物於80°C下加熱 20小時。使其回復至環境溫度。蒸發Me〇H，使殘留物溶於 水中’接著以AcOEt洗滌水相》以5NNaOH使水相鹼化，然後 以AcOEt萃取。使有機相以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發 至乾涸。以石油醚/ AcOEt (2% )混合物研製所獲得之沉澱物 °濾出沉澱物，並乾燥。獲得40毫克粉末》 88512 -59- 1325864 NMRd6-DMSO(3〇〇MHz) ： 2.42 ppm： s： 3H ； 3.70 ppm： s： 3H ； 7.04-8.42ppm:未解析之吸收峰：8h; ll.93ppm: s: 1H; 12.87ppm .未解析之吸收峰： B) 1，6-二甲基嗎福啉_4_基羰基）苯基h，}二氫·2Η_吡啶并 [2,3-b]p?卜朵-2-嗣 使200毫克得自前述階段之化合物溶於2〇毫升ch2C12中。 添加0.06毫升嗎福啉、34〇毫克bop及1〇毫升j)MF。將反應混 合物於環境溫度下攪拌大約2小時。將反應媒質傾倒在飽和 NEtCl上’並以AcOEt萃取。進行酸/鹼洗滌，然後將所獲得 之沉澱物以iPrOH/石油醚（v/v ; 50/50)混合物洗滌。獲得90毫 克粉末。熔點=296-298°C。

NMRd6-DMSO(300MHz) ： 2.42ppm： s ： 3H ； 3.38-3.62ppm ： s： 8H ’ 3.69ppm. s. 3H; 7.03-8.42ppm:未解析之吸收峰：1192ppm :s : 1H. 實例26 :化合物123 6-氰基-3-(3,5-二甲基苯基）-l-甲基_丨，9_二氫_2H吡啶并[2,3帅?丨 p朵-2-酮 A) 6-溴基-3-(3,5-二甲基苯基）-1_曱基-a—二氫_1Ή_吡啶并[2,3七] 叫卜呆-2-銅 此化合物係藉常用方法製成。 NMRd6-DMSO(300MHz): 2.31ppm: s: 6H; 369ppm: s: 3H; 691ppm :s: 1H; 7.28-7.44PPm:未解析之吸收峰：4H; 8i5ppm: & m

;8.38ppm : s : 1H ; 12.30ppm : s : 1H B) 6-氰基-3-(3,5-二甲基苯基）小甲基妙二氣孤比 < 并[2,3_ 88512 -60- 1325864 b]p引口朵-2-酉同 使2.0克得自前述階段之化合物溶於5〇毫升N_曱基四氫吡 洛酮中°添加0.9克CuCN，然後將混合物於20CTC下加熱24小 時。將反應媒質傾倒在CH2 Cl2上，接著以1NHC1溶液進行洗 滌。將產物吸著於矽膠上，並在管柱上藉層析純化，以Ac〇Et /石油醚（v/v ; 50/50)混合物，然後以純Ac〇Et，接著以AC〇Et/ MeOH2%溶離《獲得丨.2克粉末。 NMRd6-DMSO (300 MHz): 2.31 ppm: s: 6H; 3.70ppm: s: 3H; 6.93 ppm .s· 1H，7.33ppm: s: 2H; 7.58ppm:未解析之吸收辛：2H; 8.42ppm:未解析之吸收峰：2H; 1255ppm: s: m 實例27 :化合物96 (3-(2,4-一 氯苯基）-i，6-二甲基 _2_酮基―!，2-二氫 _9H_吡啶并[2,3 b] 峭哚-9-基）乙腈 使600笔克化合物46溶於1〇毫升DMF中。添加42毫克95% NaH。將奶合物於環境溫度下攪拌3〇分鐘，然後添加毫 克溴基乙腈。將混合物於環境溫度下攪拌18小時。使其濃 縮達一半，並經由添加水，進行沉澱作用。獲得2〇〇毫克所 期望之產物，熔點=27(TC。 實例28 :化合物92 9-(3-胺基丙基）-3-(2,4-二氣苯基）·16_二甲基a·二曱基·丨，9_二 氩-2Η-ρ比咬并[2,3-b]-M丨嗓-2-g同鹽酸鹽 A) 2-(3-(3-(2,4-二氯苯基Η’6·二甲基_2__基心二氮_9Η·峨咬并 [2,3七]吲哚-9-基）丙基）-1Η-異吲哚·ι，3(2Η)_二網 使0.5克化合物46溶於5毫升DMF中，添知1〇7毫克95%NaH 88512 -61 · 1325864 ，並將混合物於環境溫度下攪拌10分鐘。添加125克2_(3_溴_ 丙基）1H-異吲％ -1，3(2H)-一酮，並將混合物於環境溫度下攪拌 18小時1發混合物，使殘留物溶於CH2Cl2lj，並將有機相 以NaC1 ,然後以％ 〇洗滌。於矽膠上進行層析，以cHa3 (v/v; 98/2)進行溶離。獲得160毫克所期望之產物，熔點=249 °C。 B) 9-(3-胺基丙基）·3_(2,4-二氯苯基）_16_二甲基μ二曱基Μ·二 氬-2Η-Ρ比淀并[2,3-b]-吲嗓-2-銅鹽酸鹽 將180毫克得自前述階段之化合物、3 2毫升THF、5毫升ε〖〇η 及33微升肼水合物混合。將混合物於回流下加熱π小時； 進行過濾，並使HC1相蒸發。進行乾燥。獲得16毫克所期望 之產物，嫁點=198°C。 實例29 :化合物91 3-(2,4-二氯苯基）·9_(2·羥乙基）·16•二甲基_19二氫_2η·吡啶并 [2,3七>?卜朵-2-酮 A) 3_(2,4-二氯苯基）_1}6_二甲基_9_(2-(四氫_2H_喊喃J基氧基）乙 基）-1,9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-酮

使695毫克化合物46溶於7毫升DMFf。添加99毫克95%NaH 。將混合物於環境溫度下攪拌15分鐘。添加813毫克2_(2_溴 基乙氧基）四氫-2H-哌喃，並將混合物於環境溫度下攪拌丨8小 時。使其蒸發至乾酒，使殘留物溶於(^2(：12中，並將有機相 以NaCl，然後以h20洗務。使其脫水乾燥，並蒸發。使殘留 物以CHCl3/Me〇H(V/v; 98/2)層析。獲得39〇毫克所期望之產物 ，熔點= 161°C。 88512 -62- 1325864 B) 3-(2,4-二氣苯基）_9_(2·羥乙基）_“_二甲基·〗，9_二氫_2H吡啶并 |；2,3-1^丨哚-2-酮 將295耄克得自前述階段之產物、121毫克對甲苯磺酸及⑴ 笔升95% EtOH混合。將混合物於回流下加熱8小時，並蒸發 至乾涸。以NaHC〇3，然後以H2〇洗滌固體，並乾燥。獲得198 毫克所期望之產物，炫點=240°C。 實例30:化合物102 3-(2,4-二甲基苯基）-i，6,9-三甲基'9-二氫_2H_吡啶并obh丨哚 -2-酮 使400笔克3-(2,4-二甲基苯基）_丨，6_二甲基_i,9二氫_2H_吡啶并 [2,3七>?丨哚-2-酮（化合物101)溶於1〇毫升DMF中。添加31毫克％ % NaH，並將混合物於環境溫度下攪拌3〇分鐘。添加38〇微 升碘化甲烷，並將混合物於環境溫度下攪拌18小時。使其 蒸發至乾涸。使殘留物溶於CH2Cl2中，並將有機相#NaC1， 然後以水洗條’脫水乾燥’及蒸發。使殘留物溶於％ 〇中 ，進行過濾，及進行乾燥。獲得300毫克所期望之產物，熔 點= 150°C。 實例31 :化合物57 3-(2-氣基冰甲氧苯基）-1,6-二甲基-1,9-二氫-2Η-Ι»比淀并[2,3-b>?丨 哚-2-酮 製備10毫升無水DMF與0.6毫升無水甲醇之混合物，並將〇 5 克60% NaH添加至其中。氣體釋出已停止後，添加〇 43克化 合物59 ’然後將混合物於80°C下加熱24小時。將反應媒質傾 倒在飽和gCI溶液上，接著濾出所形成之沉澱物，並以異 88512 •63- 1325864 丙醇/石油醚（v/v ; 50/50)混合物洗滌。獲得0.35克所期望之 化合物。 NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.46 ppm: s: 3H; 3.72 ppm: s: 3H; 3.87 ppm :s : 3H ; 6.98-7.15 ppm :未解析之吸收峰：3H ; 7.3-7.6 ppm :未 解析之吸收峰：2H; 7.68ppm: s: 1H; 8.15ppm: s: 1H; 11.95ppm ：s ： 1H. 少數根據本發明化合物之化學結構與物理性質係示於下表 中。在此表中，Me表示甲基，Et表示乙基，tBu表示第三-丁基，且Bn表示芊基。 88512 -64- 1325864

CJ^ (_n LJ ro — 化合物 φ ω 2： Φ (d 2 CD 2： (D ω XI CD X (Ό 2： Φ 2： (D s CD 2： Q s CO 7〇 ΓΟ 3, 4,5-triOMe-苯基 3,5-diF-苯基 3,5-diCF3-苯基 3-CF;j-苯基 3,4 -diC 1-苯基 2,4-diCl-苯基 3,5-diMe-笨基 73 w 6-〇Me (T\ 1 2 CD CTi 1 2 Π) 1 2 CD (T\ 1 2 fD 6-Me CT\ 1 s 0) 1 224°C (分解） 丨 240oC 248°C 186°C 230°C 170°C 210°C 特徵鑒定， 熔點（°C )或NMR 7〇

88512 65- 1325864 ΓΟ M 1—» l·-* ί—1 CO -Xt- s 2 2： 2： 2 2： 2： z yo 0) ω (D ① CD (D 0) ω (X) Φ 0) (D (D 2 2 3： 2： 2 2 2 2 S S： 2 3： 2 PD 0) Φ O ω CD 0) CD 0) a> Φ Φ iD CD a> U) ΓΟ U) cn M 么 CO Ui U» 、 Ln 1 U) 、 (_n CjJ C-n l 00 办 l > (-Π U) 办 1 U) cn ro <_n 1 a l a 1 a 1 a a H* a a H* a H· Γ+ a H· h a a H· o 1—1 H· «η 1 H· 1 H. Π3 1 〇 2 CD s CD 〇 2： (V 〇 CD H. o 〇 2 0) s 0) 〇 2 Φ jfiil 73 u; 蚺 舛 n ¥r -苯基 Η 專 ▲ 1 休 帘 H 尊 ΰι Ky\ l Ch 1 σ\ cn <r» CTt <Ti 00 I -J 1 1 CTi σ\ <T\ I ? 〇 2 CD 〇 2 0) 1 2 CD X 1 n 1 2 0) 1 2 Π) 1 2 CD 〇 2 CD 〇 2： (D OMe 1 o 1 3： ω 〇 2 ω 70 <_n (N〇 荈 NJ 〇 0? 薛 Η-» U) H-* 00 I—» σ\ K) U) (NJ 2 o l—1 i-1 KD 0 n ro O Ν； ro I—1 KD N 〇° 〇 NO S Cn 〇 kD 〇 O Cn -J 0 0 0 0 ?〇 0 0 0 0 /—N 0 0 0 〇 〇 Ο 〇 n 〇 〇 〇 〇 Ο 〇 isv 2： 88512 66- 1325864 88512 CO OJ . 办 U) OJ LO ro L0 U) NJ vr> M 00 Μ Μ σ\ Κ) αι μ ro UJ Μ ro 命 -xt- 5： 2 2： S 2： 2 2 ζ 2： 7D 0) ω 0) 0) Φ (D CD ① Φ Π) ω Q 2 2 2 S S 2 2 2 2： 3： 2： 2 2： 73 fi) 0) CD 0) Π) (D CD Π) Π) CD Π) Π) ω Θ tW U) OJ Μ Μ Μ ro N·) U) Η·^ V* L0 3-F U) > U) cn Cn 公 I 1 1 | I | LH 半 U1 cn 1 CJ1 1 a H· | I a H. | a Η· ο μ a w· η η a Η· Ο 卜 a H- o a H· n a H· n 1 a Η· *Τ) 1 l· pi 1 a Η* 1 cn 1 Ο a Η* S (D 1 a Η· 1 ψτ k 亩 u> η 蚺 椒 s 尊 ί-π <T\ <Ti (-Π I 1 00 | 1 σι σ\ 1 σ\ ? D: 1 η Μ 1 Ο Μ 1 a Η· 2 1 ο Μ 〇 ① 〇 s a> 1 〇 X 〇 2 Φ 〇 2 (D I C0 〇 2 ω I 2 ω L0 CD 铒 -i*. L89 tl.fl 莽 薛 N) ί\) ro K) Μ Μ Μ Μ (-* t-* 0 /—-Ν 0 械 VD cn 公 2： (SJ 2： 办 V£) VX) OJ »Χ) <χ> C J ο (VJ cn 00 Ο 00 s Μ LH -Ο 03 ο O 0 ο 0 0 ο 0 ο 0 0 0 pk r> 〇 Ο Ο Ο o Ο Ο Ο η ο Ο -67- 1325864 88512

cn Ln Jb. U) ΓΟ UJ KD u> 00 Ui U) <T\ ω 'X S： ω 3： ω 2 n> 2 α> X α> 2 Π) S Π) 2 Π) X s 2 2 2 2 2 2： 2： 3： 3： XI fvj φ ω φ 0) CD Π) CD α> ① CD fD ω Xs* 1 NJ 1 M l UJ 〇 ίν) Ο 公 1 〇 ro N) OJ Ui to X Η·1 1 〇 、 、 Cn 1 l 、 if) 1 U) U) (J·» | ι UJ a H. 〇 ro 〇 X 1 a 1 a a H· a H· a H· rr CD n 卜 Ο s Φ 1 1 •Tl 5 - F-苯基 τι 1 1 o 2 (D o UJ C 1 (V ι 诉 1 休 私 舛 味t cn CTi σ\ (Τ\ CT\ σ\ cn <Τΐ Ch \ σ\ Xi 1 2 I 2 1 3： 1 2 I 2 I 2 1 2 〇 S ω 1 2 I S 〇 X Φ ① ω ① 0) CB (D ω 0) N) Ln Η-1 N； Ο KD σ\ Ln Μ ΓΌ t—> H-1 Μ 艺 2： I l 1 2： -J -j -j z: 2： 2 Μ ro Μ 2： Ο VO o CO 2 w Μ PD XI Ο 73 ο 〇 0 ο XI -J ο <Ti 〇 0J 0 Ο o o η ι Ο 〇 Ο 'Z 68- 1325864

Ln cn 00 LP Ln CTt Ln Ln Cn 公 Cn UJ cn l\) Ln cn >x> 00 蓉 JZ X 'X. - rn X. 2 CD 3： Φ 2 CD S ω S： 0) 0) 2: 2： 2： 2 2： 2： 2 2 2 2 70 ΓΌ 0) a> Φ 0) Φ (D CD (Β (D Φ 0) CD Ui NJ rv) 1 U) 、 么 U) 1 n o \ 〇 n 1 1 U) 1 Ο •ζ U) LJ 1 〇 g — 1 n z Γ) X NJ z cn 1 fl* M ω <? 2 〇 a: M z Ο 〇 2： Ο X NJ z 〇 1 ; 〇 2 X Ni H. 〇 2 (D 1 舛 0) 1 X N) '•w* 1 X N) 1 X fu I Jz^ UJ 择t 0) 1 舛 辦 1 舛 舛 \ /〇]-苯基 ^ \ 1 舛 (Τι CTi CT> <τ» CTi cn σ\ <Τ\ <τ> cn <T\ σ\ ρσ 2 2 2 3： 2 s 2： 2： 2： Φ 0) CD CD 0) Π) Π) ω CD (Ό CD CD >0 <-n K) Μ 群萍 2 2： 2： N) cn z N> U) 1 Η-1 1 tsj σ» 2： CH I—1 VO 〇° ^ 2 2 2 CO 3： CO Μ κ> ^x> 2： rs; 办 XI X) o o I-1 么 0 o 0 〇 Π 么 ο Μ ο Ο 〇 〇 Ο Ο 88512 69- 1325864 -j Ο"» <Τϊ 00 <Τ\ σ\ (Τ\ σ\ cn σ\ CTt ta σ> Ν) cn 命 z Π) 2 ω ω π: 2 0) 2 ω π: X 工 X re re ?〇 2 2 2： 2： 2 2： 2： S 3： M ω ① CD (D Φ CD ω Π) 0) Π) Φ Φ 1 Ο (\3 Μ 1 U) 〇 〇 么 LiJ Ο 1 Ο X CT* 1 α 1 〇 I ζ 2 1 〇 I Ο Ο 1 2 i">>' Ο 〇 〇 2 0) 1 休 〇 zc NJ LJ 1 〇 ^ \ π Η· Π： ω X 〇 工 z «- X. NJ (VJ 2： ο 1? η 1 Ν) 1 舛 1 沐 π: 1 _0H-苯基 X N> 1 LJ Ν) 1 cn <Γι CTt <τ> <Τ\ CTt <Τι <τ> CTt <Ti cn XI A 2 2 2 2 2 2 2 s 2 2： CD ω Π) ω Π) 0) φ Π) φ (D 0) 0) LP 碎尊 靜薛 Η-» ο Ν) tn Η-1 (X) Η~* J-* fsj CO ζ 2： Ζ 2： 2 N) 〇Ί cn CTi 00 ο 2 2 2 2 2 cn ◦ ο ο ο 0 0 XI ?〇 73 0 ^ Μ o ο Ο Ο Ο Ο 〇 <« 88512 70- 1325864 88512

CO cn CO CO U) CO Μ CO oo -J -ν*- 〇 门 n X fsj :π n： N> 〇 〇 z X 1 Ο Ο 〇 X rc X X z CD 1 0 〇 〇 1 X 3： X 0) ω 2： Φ 1 2 1 2 0) rt CD ω C 2 2 3： S 2： 2 2： Ζ 2： ro 0) 0) ω φ ω 0) a> CD α> Φ Φ α> ω Φ CJ OJ 2, 4-diCl-苯基 2,4-diCl_苯基 !- (CH=N0H) _苯基 -Br, 4 -OMe-苯基 3-CH2OH-苯基 -CH2NH (CH3> -苯基 2, 4-diCl-苯基 2, 4-diCl-苯基 3,4-diOMe-苯基 4-N (CH3) 2 -苯基 4-SMe-苯基 2, 4-diCl-苯基 I !_C1，4-ΟΗ-豕基 1 1 3-C00Me-苯基 刀 CJ σ\ <Τ\ CTi CTt σ\ σ\ <Τι σ\ CTt σ\ ι Ο cn σ^ι ?σ 1 1 1 1 ι J l ! 1 ι 1 1 ι 2 2： 2 3： 2 Ο 2 5： 2 3： 〇 2 2 73 cn α> CD Π) ① 0) CD 2 0) 0) CD 0) 2 0) (Ό ω Η-1 ro N) NJ 1—1 Μ Μ Μ NJ 艺 ν·0 Z 2： KD μ 2： 00 00 -j Ζ 1 ζ Ο S 2 S 〇 CJ 2 Ο Ο ο S Η-> w舛 0 0 73 · 73 o 0 0 ο 0 -Ο 〇 Ο n Ο Ο Ο η U) ο 涔. Ο Z -71 - 1325864 \£> CTi VX) cn VX) OJ M3 f\) CO KO CO CO 00 CO crv Ο 〇 "Γ Γ) 工 Ο X ΓΟ Ο X ΓΟ η 2 CD 2 0) 2 Π) 3： {VJ U> Ν) Ο X Ν) <ry°j 2 0) 2： ω 工 2 0) χι 2： 2 1 z 1 〇 ΓΟ I ro X ζ 2 2 2 2： 2： Ζ 2 2： 2 2： χι 0) α> Φ 0) (D CD CD Π) CD a> Φ a> (Μ NJ N3 1 DD n CD NJ Μ Ο I 1-ί ΓΟ Μ Μ NJ 么 1 α Η. 1 α Η. η ι Μ η 工 1 Ο η 3： 么 Cn 办 1 a H· 1 α Η. 么 1 a Η. UJ 么 U) 1 n z cn 么 1 a H- Ο Μ Ο Μ (SJ 2： 工 ο 2 1 α Η· n η Μ η μ 1 a H· 1 a H· o 1—1 y〇 w Ν) 1 〇 2 〇 2 〇 2 1 Φ 1 0) 1 (D 1 舛 舛 舛 私 CTi 1 σ\ I (Τ\ 1 σ» I CTt 1 CTi 1 CT» 1 σ\ I 2： CTt 1 (Tt 1 σ\ 1 Xi A 2 2 2： 2 s 2 Φ n 2 私 (D (Ό Π) ω CD 0) (D (D 2 (D Ln 锌 Λχ, ♦ 1—* <〇 00 V N) iU2S 0? 薛 2： Ν) -J I—1 (\) 0 ro OJ O〇 ro h-* cn ro (_n 〇 2 (—> Η-> /*—Ν ο° 2： 72 ο Ο ο η ① ο 〇 ο I—1 o O 〇 o 2 Ο 0 η Ο 2 2 Ο Ο 〇 o 2： Ο 系 ρσ 7J 2： 2 Ρ〇 88512 72- 1325864 I—· 〇 〇 〇 o Η-» Ο Η-1 Ο 1—» o H-» 〇 h-* 〇 1—1 o I—* o <〇 KO CO 命 CO <Ti Ln 么 U) K> i—» o X ① 2 CD 2 Π) 2 (D 3： CD ω X 2： (D X X 2 CD X a? 2 2： 2 S 2 2： s 2 2： 2： s 2： 2 NJ Φ ω Φ ro Φ (d CD 0) ω a> (Ό CD φ CO 么 ΓΌ 1 〇 Μ 1 Ο u> 1 Ο rt CD C ro CO n UJ 么 1 U) UJ 1 〇 Π) Μ 么 〇 〇 1 a "l a Η. 2： a a a a Ln ΐ-π 2 CD 1 1 〇 2 0> I H. 1 Ο 2 ω 2 ① 2 CD 2 Φ UJ 1 n ! a H. 1 a Η· 舛 1 k z 〇 2： 〇 2 舛 捧t (J> 1 0) 1 1 辦 树 蝌. σ\ <Tt CT» 1 cn <Γι 1 σ\ (T\ cn cn CTi cn σ\ CTi y〇 A ζ 2： 〇 2： 0) 2： 〇 2 (D 2 2 2 2 2 2 70 Ui ω CD ω (D ω (d Φ 0) ① 0) ① μ 00 ο ο 荈# ro fNJ η ro 群萍 u> 么 CO 1 1 I—1 -J ι—1 <Τ\ }—1 CO 2： I—1 ai 2 Ln 0 z： ro VO Ο l·-» 2 〇 3： S Ο 2 00 U) o ο 0 o :〇 o ?〇 X) y〇 o o rsj O 〇 Ο n o n 2： 2 n n ζ 88512 -73- 1325864

121 120 119 118 117 116 115 114 113 112 111 化合物 X - X χ X X X X fD 2： ω ω 2： ω 3： CD CD 2： CD S CD s Φ s CD 2 0) NJ 1 3 - (NH-C6H5)-表基 1- 丨 2 , 4 -di〇Me-苯基 4 -N3-:苯基 3-(-NH-CH2CH2-NMe2)-苯基 3,5-diOMe-苯基 6-Cl-l，3-苯并二氧伍圜烯-5-基 /~\ 3-(NH-(CHA-N /))苯基 -\ / 2, 4-diCl-苯基 4-(-N N-Me)苯基 \ / 1 _ — —__! 3-(-K^N-Me)« 4 -NH2_苯基 OJ <Τ\ I 2 CD 丨 6-Me 6 - Me 6-Me CTt i 2 0) 6-Me 6-Me 6-Br 6-Me 6-Me 1 2： fD 73 X» > U' 308-310°C NMR 237-239°C 299〇C NMR ! 267-269°C 386°C (分解）NMR NMR 226°C NMR 特徵鑒定， 熔點（°C )或NMR 88512 74- 1325864

88512 -75- 1325864

cv Ui 1—* 〇 U) ① oo L37 U» cr» L35 L34 2 (\> -r (CH3 n ΓΟ η X fSJ 〇 X X 2： CD X :r CD X 75 r 2： 1 2: 2： 2 2： 3： 2： 2： S 2 2 TJ ω CD Π) ω a> (D ω ω fD 0) 0) OJ U) LU 1 N LJ 1 LO I z ! 1 〇 O LJ 1 U) Ο § 1 cn CO 1 1 〇 1 〇 〇 2 i 〇 Π： 1 Ο rc fSJ ο n 〇 2 3： N) n 〇 1 a H- 2 rc fSJ o z rn CD 舛 2 Li) 1 II Π) 〇 2 CD 1 NJ XJ CJ CD k 舛 -本基 -苯基 0) 1 舛 <Ts σ\ σ\ σ\ CTi CTt (Τι CTi n σ\ σ\ 1 1 1 I 1 1 1 1 X 1 1 2 2 2 2 2 2 2： 2 fSJ 2 2 Φ CD ω CD (Ό φ CD (D 2 0) ω 70 LT> (D fxj NJ ro Ln \ \ 216- 225- U) 1—> CTi 0 o V£> 〇 CO 〇 o o IV) 〇 LJ l—1 u> 转 1，，屮 薛 5-247° 8-260° 218°C 227°C 承 〇 ? 萆 CO 1 (Ό o 0 8-240° LO 1 H-1 U) cn 0 NMR 〇° n o NMR NMR 2 ·>—✓ 2： 2 〇 o 〇 2： xt PD 76 · 88512 1325864

154 _1 153 152 151 150 149 148 147 146 145 化合物 / \ 乂 〇 Z—〇 \ / W ro 2 Φ (D R1-hR2 = _ (CH2) 3_ 2 0) X 2 Φ X XI 2 CD 5： Φ 0) 3： CD 2： ω Φ ω 2 Φ 2 CD NJ 1 2,4-diCl -私基 1 1 2,4-diCl-苯基 N1 2-Cl,4(-N-<^ >)-苯基 N：rn/ 2,4 _diCN-木基 j 2,4-diCl-苯基 2-Cl, 4-Br-表基 2—Cl, 4-Bir-木基 2,4-diCN-苯基 3 - N3-本基 3-N3-苯基 XI U) β-Br 6-Br CTi 1 2： (D cn 1 S： m cn 1 s Φ CTt 1 Π) σ\ 1 2： (D <Ti 1 S CD (Τ\ 1 2 ω σ\ 1 ω 70 刀 cn 179-180°C (分解） 228°C 291°C 292°C 197-1980C NMR 251〇C j NMR NMR 188°C 1 NMR 丨 特徵鑒定， 熔點（°C )或NMR

88512 77- 1325864

<n Η-» j—» cr> 〇 Cn H-* cn CO tn i—» Cn σ\ 1—* Cn Ln 化合物 2： ω rr X \ A 2:—n / ; hJ X ch2cn XI ω 5： (D 3： (Ό 2： Φ 2： 0) 2： (D 3： iD π r\j to Π ;人, -K 苯基 N—Λ 2-Cl,4(-N-<^ 2)-苯基 to 1 Q 犬 k 2, 4-diCl-苯基 2, 4-diCl-苯基 2,4-diCl_ 表基 | XI Ui 6-Me 1 2： ω CTi 1 s a> 6-Me 6-Br 6-C00Et 6-C00Et 7J cn 262-264°C ! 2 2 70 艺 ；D 250°C (分解） H-* 〇 o o 2： 2 2： XI 特徵鑒定， 熔點（°C)或NMR 88512 78- 1325864

169 168 167 166 165 164 163 162 化合物 X X x X X Φ X 丁 j 1 X) ω ω CD ω CD 3： CD 2： CD 0) M 2, 4-diOMe-苯基 2-Cl，4(-NH^ )苯基 2 -Cl / 4-Br-私基 3, 5-diCl-苯基 | 2 , 4 -diOMe-苯基 2, 4-diCl-苯基 2, 4-diCl_表基 2, 4-diCl-苯基 1 ο 2 6-C00Me 6-C00Me 6-C00Me 6-Br 6-S02Me 6-S〇2Me 6-C00Me L0 239-242°C 297-298〇C 321-323°C NMR 207-208°C 156-160°C 338-340°C 322-324°C 特徵鑒定， 熔點（°C )或NMR

88512 -79- 1325864 化合物 16 : NMR d6 -DMSO (300 MHz) : 2.3 ppm : s : 6H ; 2.4 ppm : s : 3H ; 3.67 ppm : s : 3H ; 6.9 ppm : s : 1H ; 7 ppm : d : 1H ; 7.3 ppm :未解析之吸收峰：3H; 7.7ppm: s: 1H; 8.26ppm: s: 1H; 11.9ppm ：s ： 1H. 化合物29:丽11匚0(：13(3001^1^):3.93??111:5:311;4.09??111: s * 6H ； 6.89 ppm· d： 1H ； 6.92 ppm· d· 1H； 7.3 ppm： d· 1H； 7.38 ppm :d : 1H ; 7.51 ppm : d : 1H ; 7.62 ppm : d : 1H ; 7.94ppm : s : 1H. 化合物 31: NMR d6-DMSO (300 MHz): 4 ppm: s: 3H; 4_ 15 ppm: s: 3H; 7.23 ppm: d: 1H; 7.42ppm: d: 1H; 7.47ppm: d: 1H; 7.68ppm :d : 1H ; 7.78ppm : d : 1H ; 7.88 ppm : d : 1H ; 8.23 ppm : s : 1H. 化合物 36 : NMR CDCI3 (300 MHz) : 3.83 ppm : s : 3H ; 7.29-7.49 ppm :未解析之吸收峰：6H; 7.76 ppm:未解析之吸收峰：1H; 8.03 ppm :s : 1H ; 8.59 ppm : s : 1H. 化合物 37 : NMR d6 -DMSO (300 MHz): 2.41 ppm: s : 6H ; 2.63-2.68 ppm :未解析之吸收辛：4H ; 2.89ppm : t(J=5.8) : 2H ; 3.77-3.82ppm :未解析之吸收峰·· 4H; 4.08 ppm:未解析之吸收辛：6H; 4.24 ppm :t (J=5.8) : 2H ; 6.95-8.05 ppm :未解析之吸收峰：7H ; 化合物 42 ·· NMR d6 -DMSO (200 MHz) : 2.41 ppm : s : 3H ; 3.7-4.5 ppm :bs : 1H ; 3·97 ppm : s : 3H ; 4.07 ppm : s : 3H ; 6.65 ppm : d : 1H ;7-7.3 ppm :未解析之吸收峰：4H ; 7.4 ppm : d : 1H ; 7.7 ppm : s : 1H ; 8.25 ppm : s : 1H. 化合物 46 : NMR d6-DMSO (300 MHz) : 2.5 ppm : s : 3H ; 3_7 ppm : s: 3H; 7.1ppm: d: 1H; 7.3-7.5ppm:未解析之吸收峰：3H; 7.7ppm :d: 2H; 8.1ppm: s: 1H; ll_9ppm: s: 1Η· 88512 -80- 1325864 化合物 47 : NMR CDC13 (300 MHz) : 1·45 ppm : s : 9H ; 2.5 ppm : s : 3H ; 4.1 ppm : s : 6H ; 6·7 ppm : d : 1H ; 7.2 ppm : d : 1H ; 7.3 ppm :d : 1H ; 7.5 ppm : d : 1H ; 7.6 ppm : d : 1H ; 8 ppm : s : 1H. 化合物50 : NMR CDC13 (300 MHz) : 1.7 ppm :未解析之吸收峰：2H ;2.5 ppm : s : 3H ; 4_1 ppm : s : 6H ; 7.1 ppm : d : 1H ; 7.3 ppm : 未解析之吸收峰：2H ; 7·4 ppm : t : 1H ; 7.6 ppm :未解析之吸 收峰：2H ; 7.7 ppm : s : 1H ; 8·1 ppm : s : 1H. 化合物 55 : NMRd6-DMSO(300MHz) : 2.43ppm : s : 3H ; 3.69ppm :s : 6H ; 3.83 ppm : s : 6H ; 7.03 ppm : d : 1H ; 7.11 ppm : s : 2H ;7.33 ppm : d : 1H ; 7.71 ppm : s : 1H ; 8.37ppm : s : 1H ; 11.86ppm :s : 1H.

化合物 58: NMR d6-DMSO (300 MHz): 2.43 ppm: s: 3H; 3.70 ppm :s : 3H ; 7.05 ppm : d : 1H ; 7.3 ppm : d : 1H ; 7.73 ppm : s : 1H ；7.8 ppm · d · 2H ； 8.03 ppm ： d · 2H ； 8.54 ppm ： s ： 1H ； 12 ppm ：s ： 1H. 化合物 59 : NMRd6-DMSO(300MHz) : 2.40ppm : s : 3H ; 3.67ppm :s : 3H ; 7.02-7.06 ppm :未解析之吸收峰：1H ; 7.24-7.28 ppm : 未解析之吸收峰：1H ; 7.34 ppm : d : 1H ; 7.42-7.47 ppm :未解 析之吸收峰：2H; 7.63 ppm: s: 1H; 8.1 ppm: s: 1H; 11.95 ppm :bs : 1H. 化合物 61 : NMRd6-DMSO(300MHz) : 2.40ppm : s : 3H ; 3.25ppm :s : 6H ; 7.02 ppm : d : 1H ; 7.23-7.36 ppm :未解析之吸收峰：3H ;7.61-7.68 ppm :未解析之吸收♦ : 3H [或 7_05 ppm : d (J=8.1) : 1H ;7.35ppm : d(J=8.1) : 1H ; 7.73ppm : s : 1H ; 7_78ppm :未解析 88512 -81 - 1325864 之吸收峰：4H] ; 8_3 ppm : s : 1H. 化合物 62 : NMRd6-DMSO(300MHz) : 2.43ppm : s : 3H ; 3.70ppm :s : 3H ; 3.88 ppm : s : 3H ; 7.05-8.50 ppm :未解析之吸收學：8H ;11.97 ppm : s : 1H. 化合物 63 : NMRd6-DMSO(300MHz) : 2·41 ppm : s : 3H ; 3.66ppm :s : 3H ; 6.75-9.80 ppm :未解析之吸收♦ : 8H ; 11.87 ppm : s : 1H. 化合物 64: NMRd6-DMSO(300MHz): 2_42ppm: s: 3H; 3.67ppm :s ·· 3H ; 4.88 ppm :未解析之吸收峰：2H ; 6.47-8.16 ppm :未 解析之吸收峰：8H [或 6.49 ppm : d (J=7.5): 1H ; 6.84 ppm : d (J=7.5) :1H ; 6.92-7.15 ppm :未解析之吸收辛：3H ; 7.34 ppm : d (J=8.1) :1H ; 7.65 ppm :未解析之吸收峰；1H ; 8.18 ppm :未解析之 吸收♦ : 1H]; 11.82ppm:未解析之吸收峰：1H. 化合物 65 : NMRd6-DMSO (300 MHz) : 2.43 ppm : s : 3H ; 3.707 ppm :s: 3H; 7.04-8.47 ppm:未解析之吸收峰：8H; 11.95ppm: s: 1Η· 化合物 73 : NMR d6 -DMSO (300 MHz) : 2.3 ppm ·· s : 3Η ; 4 ppm : s : 3H ; 4.1 ppm : s : 3H ; 6.8 ppm : d : 1H ; 6.9 ppm : s : 1H ; 7.2 ppm ：d： 1H； 7.3 ppm： d· 1H ； 7.5 ppm： d： 1H ； 7.7 ppm： s' 1H ； 8.1 ppm :s : 1H ; 9.9 ppm : bs : 1H. 化合物 77 : NMR d6 -DMSO (200 MHz) : 2.4 ppm : s : 3H ; 3.7 ppm : s : 3H ; 3.8 ppm : s : 6H ; 6.9 ppm : d : 1H ; 7 ppm : d : 1H ; 7.2-7.3 ppm :未解析之吸收峰：3H ; 7.4 ppm : s : 1H ; 8.3 ppm : s : 1H. 化合物 80 : NMRd6 -DMSO+TFA (200 MHz) : 2.4 ppm : s : 3H ; 2.8 ppm

:s : 3H ; 3.8ppm : s : 3H ; 4.3-4.5 ppm : d : 2H ; 7.1 ppm : d : 1H 88512 -82- 1325864 ;7.3-7.6 ppm :未解析之吸收峰：3H ; 7.7 ppm : s : 1H ; 7.9 ppm :d : 1H ; 8 ppm : s : 1H ; 8.4 ppm : s : 1Η· 化合物 81 : NMR d6-DMSO (200 MHz) : 2.3 ppm : s : 3Η ; 3.6 ppm : s : 3H ; 4.4 ppm : d : 2H ; 5.1 ppm :未解析之吸收峰：1H; 7 ppm :d : 1H ; 7.15-7.3 ppm :未解析之吸收辛：3H ; 7.58-7.7 ppm : 未解析之吸收學：3H; 8.2ppm: s: 1H; 11.8-12ppm: bs: 1Η· 化合物 82 ·· NMR d6 -DMSO (200 MHz) : 2.4 ppm : s : 1H ; 3.6 ppm : s: 3H; 3.8ppm: s: 3H; 6.95ppm: d: 1H; 7‘05ppm: d: 1H; 7.15ppm :d : 1H ; 7.6-7.8 ppm :未解析之吸收峰：2H; 8 ppm : s : 1H ; 8.3 ppm : s : 1H ; 11.8 ppm : s : 1H· 化合物 85 : NMR d6 -DMSO (200 MHz) : 2.3 ppm : s : 3H ; 2·6 ppm : d : 3H ; 3.8 ppm : s : 3H ; 5.2 ppm : s : 2H ; 7 ppm : d : 1H ; 7.3 ppm :d: 1H; 7.4ppm:未解析之吸收♦ : 2H; 7.6ppm: s: 2H; 8.1ppm ：s · 1H ； 8.4 ppm · d · 1H. 化合物 87 : NMRd6-DMSO/TFA(200MHz) : 2.4ppm : s : 3H ; 3.6ppm :s : 3H ; 3.95 ppm : s : 3H ; 7 ppm : d : 1H ; 7.15-7.35 ppm :未解 析之吸收辛：2H ; 7.65 ppm : s : 1H ; 8.05 ppm : s : 1H ; 8.1 ppm :s : 1H ; 8.45 ppm : s : 1H. 化合物 88 : NMRd6 -DMSO/TFA (200 MHz): 4.05 ppm : s : 3H ; 4.25 ppm :s: 3H; 7.6-7.9 ppm:未解析之吸收峰：4H; 8.15 ppm: d: 1H ;8.25 ppm : s : 1H ; 8.5 ppm : s : 1H ; 8.7 ppm : s : 1H. 化合物 94 : NMR d6 -DMSO (300 MHz) : 2.73 ppm : s : 3H ; 4.27 ppm :s: 6H; 5_02ppm: s: 2H; 7.09-8.26ppm:未解析之吸收峰：8H. 化合物 97 : NMRd6 -DMSO/TFA (200 MHz): 2.4 ppm : s : 3H ; 2.95 ppm 88512 -83- 1325864 :t : 2H ; 4ppm : s : 3H ; 4.6ppm : t : 2H ; 7.2ppm : d : 1H ; 7.4-7.7 ppm :未解析之吸收峰：3H ; 7_75 ppm : s : 2H ; 8.2 ppm : s : 1Η· 化合物 98 : NMRd6 -DMSO/TFA (200 MHz) : 2.4 ppm : s : 3Η ; 3.6 ppm :s: 3H; 3.7ppm: s: 3H; 3.8 ppm: s: 3H; 6.95 ppm: s: 1H; 7-7.1 ppm :未解析之吸收辛：2H; 7.35 ppm: d: 1H; 7.6 ppm: s: 1H; 8.05 ppm ：s ： 1H. 化合物 99 : NMRd6 -DMSO/TFA (200 MHz) : 2.3 ppm : s : 3H ; 3.7 ppm :s : 3H ; 3.75 ppm : s : 3H ; 3.9 ppm : s : 3H ; 4.05 ppm : s : 3H ; 6.85 ppm ·· s : 1H ; 7 ppm : s ·· 1H ; 7.05 ppm : s ·· 1H ; 7.4 ppm : d: 1H; 7.6ppm: s: 1H; 8ppm: s: 1H. 化合物 100: NMRd6-DMSO/TFA (200 MHz): 2.4ppm: s: 3H; 3.65 ppm :s: 3H; 3.7ppm: s: 3H; 3.8ppm: s: 3H; 6.95ppm: s: 1H; 7.05ppm :d : 1H ; 7.2 ppm : s : 1H ; 7.35 ppm : d : 1H ; 7.65 ppm : s : 1H ；8.05 ppm ' s · 1H. 化合物 101 : NMRd6 -DMSO/TFA (200 MHz) : 2.2 ppm : s : 3H ; 2.3 ppm :s : 3H ; 2.4 ppm : s : 3H ; 3.75 ppm : s : 3H ; 7-7.2 ppm :未解析 之吸收♦ : 4H ; 7.4 ppm : d : 1H ; 7·7 ppm : s : 1H ; 8 ppm : s : 1H. 化合物 103 : NMRd6 -DMSO/TFA (200 MHz): 2.3 ppm: s : 3H ; 2.45 ppm ；s· 3H ； 2.5 ppm ： s · 3H ； 3.7ppm · s · 3H ； 7.1 ppm· d· 1H ； 7.2ppm ：d： 1H； 7.4ppm· d ： 1H ； 7.5 ppm· d· 1H ； 7.6ppm： s MH ； 7.75 ppm ：s' 1H ； 8.35 ppm · s ： 1H. 化合物 112 : NMRd6-DMSO(300MHz) : 2.41 ppm : s : 3H ; 2.46ppm :s: 3H; 2.69-2.72 ppm:未解析之吸收峰：4H; 3.19-3.28 ppm: 未解析之吸收峰：4H; 3.76ppm: s: 3H; 6.93ppm: d: 1H; 7·09ρρτη 88512 -84- 1325864 :d : 1H ; 7.15 ppm : d : 1H ; 7.28 ppm : d : 1H ; 7.33 ppm :未解 析之吸收峰：2H ; 7·61 ppm : s : 1H ; 8.19 ppm : s : 1H. 化合物 114 : NMRd6-DMSO(300MHz) : 3.69ppm : s : 3H ; 7.4ppm :未解析之吸收峰：4H ; 7.67 ppm : d : 1H ; 8.09 ppm : d : 1H ; 8.29 ppm : s : 1H ; 12.28 ppm : s : 1H. 化合物 116: NMRd6-DMSO(300MHz): 2_41ppm: s: 3H; 3.67ppm :s : 3H ; 6.12 ppm : s : 2H ; 7.02 ppm : s : 1H ; 7.10 ppm : s : 1H ;7.19 ppm: s: 1H; 7.36 ppm: d: 1H; 7.63 ppm: s: 1H; 8.05 ppm ：s ： 1H ； 11.92 ppm ： s ： 1H. 化合物 117 : NMRd6-DMSO(300MHz) : 2.42ppm : s : 3H ; 3.68ppm :s: 3H; 3.78ppm: s: 6H; 6.41-8.37ppm:未解析之吸收學：7H ;11.89 ppm : s : 1H. 化合物119:1^11(16-〇]\48〇(200]^112):2.4卩卩111:5:311;3.7卩卩111: s: 3H; 7-7.2 ppm:未解析之吸收峰：3H; 7.4 ppm: d: 1H; 7.7 ppm :s : 1H ; 7.8ppm : d : 2H ; 8.4ppm : s : 1H. 化合物 122 : NMRd6-DMSO(300MHz) : 2.50ppm : s : 6H ; 3.79ppm :s : 3H ; 4·03 ppm :未解析之吸收峰：2H ; 6.92-8.28 ppm :未 解析之吸收學：7H ; 12.46 ppm : s : 1H. 化合物 124 : NMR d6 -DMSO (300 MHz): 2.43 ppm : s : 3H ; 3.98 ppm :s : 3H ; 4.08 ppm : s : 3H ; 7.06-7.16 ppm :未解析之吸收辛：8H. 化合物 125 : NMR d6-DMSO (300 MHz) : 2.31 ppm : s : 6H ; 3·69 ppm :s : 3H ; 6.91 ppm : s : 1H ; 7.28-7.44 ppm :未解析之吸收辛：4H ;8.15 ppm: d: 1H; 8.38 ppm: s: 1H; 12.30 ppm: s: 1H. 化合物 126 : NMR d6-DMSO (300 MHz) : 2·43 ppm : s : 3H ; 3.70 ppm 88512 -85- 1325864 :s: 3H; 7.05-8.88 ppm:未解析之吸收争：8H; 11.97 ppm: s:lH. 化合物 128 : NMRd6-DMSO (300 MHz) : 3.61 ppm : s ·· 3H ; 3.78 ppm :s ·· 3H ; 6.83 ppm : d : 1H ; 7.33-7.48 ppm :未解析之吸收峰·· 4H ;7·66 ppm : d : 1H ; 8.17 ppm : s : 1H ; 11.91 ppm : s ·· 1H. 化合物 129: NMRd6-DMSO (300 MHz): 2.42 ppm: s: 3H; 3.69 ppm :s: 3H; 5.15ppm: s: 2H; 6.93-8.36ppm:未解析之吸收辛：13H ;11.88 ppm : s : 1H. 化合物 130: NMRd6-DMSO (300 MHz): 2.42 ppm: s: 3H; 3.68 ppm :s : 3H ; 6.67 ppm ·· d : 1H ; 7.02 ppm : d : 1H ; 7.03-7.24 ppm :未 解析之吸收學：3H ; 7.34 ppm : d : 1H ; 7·68 ppm : s : 1H ; 8.25 ppm :s: 1H; 9.26 ppm: bs: 1H; 11.85 ppm: bs: 1H. 化合物 131: NMR d6 -DMSO (300 MHz): 2.43 ppm: s: 3H; 7.05-8.61 ppm :未解析之吸收 + : 7H ; 12.00 ppm : s : 1H. 化合物 134 : NMR d6-DMSO (300 MHz) : 2.43 ppm : s : 3H ; 4.02 ppm ：s ： 3H ； 7.06 ppm ： d ： 1H ； 7.29 ppm ： bs ： 1H ； 7.35 ppm ： d ： 1H ;7.72ppm: s: 1H; 7.84-7.94ppm:未解析之吸收峰：5H; 8.45ppm :s : 1H. 化合物 138: NMR d6-DMSO (300 MHz): 1.71 ppm: s: 3H; 2.44 ppm ：s ： 3H ； 2.64 ppm ： s ： 3H ； 4.02 ppm ： s ： 3H ； 4.20 ppm ： s ： 3H ;7.12ppm: d: 1H; 7.48-7.56ppm:未解析之吸收辛：2H; 7.76ppm :未解析之吸收♦ : 1H ; 7.87 ppm : d : 1H ; 8.03 ppm : d : 1H ; 8.35 ppm :未解析之吸收峰：1H ; 8.46 ppm : s : 1H.

化合物 140 : NMR d6-DMSO (300 MHz) : 2.79 ppm : s : 3H ; 3.69 ppm :s : 3H ; 6_83ppm : t : 1H ; 7.03ppm : d : 1H ; 7.34ppm : d : 1H 88512 -86- 1325864 ;7.66-7.80ppm:未解析之吸收峰：5H; 8.27ppm: s: 1H; 8.49ppm :d : 1H ; 9.63ppm : s : 1H ; 11.84ppm : s : 1Η· 化合物 141: NMRd6-DMSO (300 MHz): 2.45ppm: s: 3H; 4.04 ppm :s : 3H ; 5.22ppm : s : 2H ; 5.87ppm : s : 2H ; 7.01-9.31 ppm :未 解析之吸收峰：8H. 化合物 142 : NMRd6-DMSO(300MHz) : 2.21 ppm : s : 6H ; 2.43ppm :s : 3H ; 2.64ppm : t : 2H ; 3.99ppm : s : 3H ; 4.62ppm : t : 2H ;6.67-8.29 ppm :未解析之吸收峰：8H ; 9.27 ppm : s : 1H. 化合物 145: NMRd6-DMSO/TFA(200MHz): 2.4ppm: s: 3H; 3.7ppm :s: 3H; 6.9-7.. 1 ppm:未解析之吸收峰：2H; 7.3-7.45 ppm:未 解析之吸收辛：3H ; 7.5-7.7 ppm :未解析之吸收峰：2H ; 8·35 ppm ：s ： 1H. 化合物 148 : NMRd6-DMSO(300MHz) : 2.40ppm : s : 3H ; 3.67ppm :s : 3H ; 7.04 ppm : d : 1H ; 7‘35 ppm :未解析之吸收峰：2H ; 7.57ppm : d : 1H ; 7.63ppm : s : 1H ; 7.77ppm : d : 1H ; 8.12ppm :s : 1H ; 11.96 ppm : s : 1H. 化合物 150 : NMR d6 -DMSO (300 MHz) : 2.43 ppm :未解析之吸收 峰：2H; 2.51 ppm: s: 3H; 4.10-4.30 ppm:未解析之吸收峰：4H ;7.17-8.20 ppm:未解析之吸收峰：7H. 化合物 155: NMR d6 -DMSO (300 MHz): 1.36 ppm: t (J=7.0): 3H; 4.02 ppm :s: 3H; 4.34ppm: q(J=7.0): 2H; 5.97ppm: s: 2H; 7_48ppm: 未解析之吸收辛：2H ; 7.70 ppm : s : 1H ; 7.88 ppm : d (J=8.6) : 1H ;7.98 ppm : d (J=l_5 ; J=8.6) : 1H ; 8.47 ppm : s ·· 1H ; 8.61 ppm : s :1H_ 88512 -87- 1325864 化合物 156: NMRd6-DMSO(300MHz): l_33ppm: t(J=7): 3H; 3.70ppm :s : 3H ; 4.32 ppm : q (J=7) : 2H ; 7·41 ppm :未解析之吸收學： 2H ； 7.46 ppm： d (J=8.5) ： 1H ； 7.67 ppm ： s： 1H ； 7.86 ppm· d(J=8.5) • 1H ； 8.34 ppm · s · 1H ； 8.53 ppm · s · 1H ； 12.46 ppm · s · 1H. 化合物 159: NMRd6-DMSO (300 MHz): 2.42 ppm: s: 3H; 3.69 ppm :s: 3H; 7.05 ppm: d(J=7.0): 1H; 7.21 ppm: d(J=7.29): 1H; 7·37 ppm :d(J=8.15): 2H; 7·51 ppm: d(J=2.6): 1H; 7.54ppm: s: 1H; 7.64ppm :s: 1H; 8.14ppm: s: 1H; 8.34ppm: d(J=7.22): 2H; 10.71 ppm :s : 1H ; 12.03 ppm : s : 1H. 化合物 160 : NMRd6-DMSO (300 MHz) : 2.40ppm : s : 3H ; 3.17ppm :未解析之吸收峰：4H ; 3.66 ppm : s : 3H ; 3.75 ppm :未解析 之吸收峰：4H ; 6_94ppm : d(J=2.45 ; J=8.60) : 1H ; 7.03ppm :未 解析之吸收♦ : 2H ; 7·23 ppm : d (J=8.51): 1H ; 7.34 ppm : d (J=8.12) • 1H ； 7.62 ppm· s· 1H ； 8.02 ppm· s ： 1H ； 11.87 ppm·' s ·* 1H. 化合物 166: d6-DMSO: 3.73 ppm: s: 3H; 3.97 ppm: s: 3H; 7.56 ppm :d : 1H ; 7.63 ppm : d : 1H ; 7.95 ppm : d : 1H ; 8.07 ppm :未解 析之吸收峰：2H ; 8.73 ppm ·· s : 1H ; 8.92 ppm : s : 1H ; 12.57 ppm :s : 1H. 根據本發明之化合物已形成藥理學試驗之主題，該試驗像 得能夠測定其抗癌活性。 根據本發明之式（I)化合物係於活體外’在人類乳癌細胞系 上測試：MDA-MB-231細胞系可得自美國培養物類型收集處（ 參考號HTB26)。 抗增生作用係根據 J. M. Derocq 等人，FEBS Letters, 1998, 425. 419- 88512 -88- 1325864 425評估：[3 Η]胸甞在經處理細胞DNA中之併入含量，係在使 式（I)化合物培養96小時後進行度量。抑制濃度50 (IC50)係被 定義為抑制細胞增生達5〇%之濃度。 根據本發明之化合物顯示關於MDA-MB-231細胞系之IC50， 係一般性地低於10 βΜ。 式（I)化合物亦在被稱為MDA-Ai之另一種人類乳癌細胞系" 多抗藥性··（MDR)細胞系上測試。此細胞系係由E. Collomb， C. Dussert 及 P.M. Martin，在細胞計數法 1991,12(1)，15-25 中加以描 述。 描述此細胞系之"多抗藥性"一詞，係意謂該細胞系一般不 會對常用之化學治療藥物極為敏感，且特別是對天然來源 之抗有絲分裂劑，譬如培克里他索（paclitaxel)、長春新鹼或長 春花驗。 根據本發明之化合物顯示關於MDA-Ai多抗藥性細胞系之 IC5〇，係一般性地低於1〇 。 根據本發明之化合物亦在活體内，於人類腫瘤異種移植物 之老鼠模式中，根據文獻上所述之方法測試：Mooberry S.L. 等人，Int.J.Cancer，2003, IM_(4), 512-521 ; PolinL.等人，Invest. New Drugs，2002,20_(1)，13-22; Corbett T.H 等人，Invest. New Drugs, 1999,12_(1)， 17-27。具有直徑2至3毫米之人類腫瘤片段，係以皮下方式 植入SCID (嚴重合併免疫不全）之Balb/C品系老鼠（Iffa-Credo, Lyons, France)中8當此等腫瘤達到重量50-60毫克時，將化合 物在整個實驗期間（20至40天），在每次投藥從10改變至300 毫克/公斤之劑量下，每天或每兩天以經口方式或靜脈内方 88512 -89- 1325864 式投藥。腫瘤之重量係根據下式估計：w(以 ， 毛兄表不之腫 瘤重量’其中個別表示腫瘤植入物以毫米表 示之長度與寬度。a#b之度量係使用測徑尺進行。抗腫瘤 有效性係以下述方式評估，心待測化合物治療之動物: 群之腫瘤平均重量（τ)，與僅被投予化合物溶劑之對昭_ 物之腫瘤平均重量（C)作比較。此度量，以T/c比例之％表示 ’係當C達到大約1_毫克時進行。根據本發明之化合物係 展現活體内抗腫瘤活性（T/C比例低於1〇〇%)，一此二―从 具有τ/c比例低於或等於42%。 者 因此，根據本發明，顯而易見式（1)化合物會抑制腫瘤細胞 (增生，包括會顯示多抗藥性之細胞，，顯而易見的 是，根據本發明之化合物具有抗癌活性。 因此，根據本發明之另一方面，其主題事项為藥劑，其包 含式(I)化合物，或後者與藥學上可接受酸之加成鹽，或亦 為式（I)化合物之水合物或溶劑合物。 已發現此等藥劑在治療劑上之用途，特別是在治療或保護 以免於因腫瘤細胞增生所造成或加重之疾病。 此等化合物，作為腫瘤細胞增生之抑制劑，可用於治療固 ,ν!腫瘤#發性與轉移性固態腫瘤兩者，癌瘤與癌症，特 別是··乳癌；肺癌；小腸癌、結腸與直腸癌；呼吸道、口 咽及下咽腔之食道癌；肝癌、胃癌、膽管癌、膽囊癌 、胰癌’·尿道癌，包括腎臟' 龜頭及膀胱；女性生殖道癌 ，包括子呂、子宮頸及卵巢癌，絨毛膜癌與滋養葉癌；男 性生殖道癌’包括前列腺、精囊及睪丸癌胚細胞腫瘤； 88512 1325864 内分泌腺癌，包括甲狀腺、腦垂體及腎上腺癌；皮膚癌， 包括血管瘤、黑色素瘤及肉瘤’包括卡波西氏肉瘤；腦部 、神經、眼晴及腦脊髓膜腫瘤’包括星細胞瘤、神經膠質 瘤、神經膠質母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經纖維瘤、 神經胚細胞瘤、神經鞘瘤及腦脊髓膜瘤；由於造血惡性腫 瘤所造成之固態腫瘤，包括白血病、綠色瘤、漿細胞腫瘤 、蕈樣黴菌病、T-細胞淋巴瘤或白血病、非霍奇金（Hodgkin) 氏淋巴瘤、惡性血液病及骨髓細胞瘤。 根據本發明之另一方面，係關於醫藥組合物，其包含根據 本發明之化合物作為活性成份。此等醫藥組合物包含有效 劑量之至少一種根據本發明之化合物，或該化合物之藥學 上可接受鹽、水合物或溶劑合物，及至少一種藥學上可接 受之賦形劑。 該賦形劑係根據醫藥形式及所要之投藥方法，選自熟諳此 藝者已知之常用賦形劑。 在供口服、舌下、皮下、肌内、靜脈内、局部、區域、氣 管内、鼻内、經皮或直腸投藥用之本發明醫藥組合物中， 上述式（I)活性成份或其選用之鹽、溶劑合物或水合物，可 以單位投藥形式，例如與習用醫藥賦形劑之混合物，對動 物與人類投藥’以預防或治療上述病症或疾病。 適當單位投藥形式包括藉由口腔途徑之形式，譬如片劑、 軟或硬明膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶液或懸浮液，舌下 、面頰、氣管内、眼球内或鼻内、藉吸入之投藥形式，局 部、經皮、皮下、W内或靜脈内投藥形式，直腸投藥形式 88512 •91 - U25864 及植入物。可使用呈乳膏、凝膠、軟膏或洗劑之根據本發 明化合物，供局部塗敷。 上述式（I)化合物可在欲被治療哺乳動物之每千克體重〇〇〇2 至2000毫克日服劑量下’較佳在〇丨至3〇〇毫克/公斤之曰服 4量下使用。在人類中，此劑量較佳可從每天〇 〇2改變至1〇〇〇〇 耄克，更特別是1至3000毫克’依待治療病患之年齡或治療 類型而定：預防或治療。 可以有其中較高或較低劑量為適當之特定情況；此種劑量 並未偏離本發明之範圍。根據一般實務，適合各病患之劑 量係由醫生根據投藥方法及該病患之體重與回應作決定。 根據本發明之另一方面，亦關於治療上文所示病理學疾病 之方法’其包括對病患投予有效劑量之根據本發明化合物 或其藥學上可接受鹽之一，或其水合物或溶劑合物。 根據本發明，一或多種式①化合物可與一種（或多種）抗癌 活性成份合併投藥，特別是抗腫瘤化合物，譬如烷基化劑 ，譬如烷基磺酸鹽（白血福恩（busuifan))、氮烯咪胺、曱基芊 月井II务末類（氣曱川、苯丙胺酸氮芥、笨丁酸氮芬 、環鱗酿胺或依發斯醯胺（if0Sfamide);亞硝基脲，譬如亞硝 基躲氮芥、環己亞硝脲 '赛氮芥（semustine)或鏈黴亞硝基素 ，柷腫瘤植物鹼，譬如長春新鹼或長春花鹼；紅豆杉烷類 ’譬如培克里他索（paclitaxel)或紅豆杉帖里（taxotere);抗腫瘤 抗生素’譬如放線菌素；插入劑、抗腫瘤抗代謝物、葉酸 鹽结抗劑或胺曱榮令；嗓吟合成抑制劑；嗓+類似物，譬 如巯基嘌呤或6-硫基鳥嘌呤；嘧啶合成抑制劑、芳香酶抑制 88512 -92- 1325864 劑、卡配西塔賓（capecitabine)或p密咬類似物，譬如氟脉p密咬、 真西塔賓（gemcitabine)、阿糖胞嘗及阿拉伯糖胞菩；布瑞奎那 (brequinar);拓樸異構酶抑制劑，譬如喜樹驗或衣托糖杳 (etoposide);抗癌激素催動劑與拮抗劑，包括他摩西吩（tamoxifen) ;激酶抑制劑、愛馬汀尼伯（Imatinib);生長因子抑制劑；消 炎劑，譬如五醣多硫酸鹽、皮質類固醇、潑尼松或地塞米 松；抗拓樸異構酶，譬如衣托糖甞（etoposide)、E環素，包括 多克索紅菌素、博來霉素、絲裂霉素及光神霉素；抗癌金 屬錯合物、銘錯合物、順氣胺銘、碳氯胺銘或草酸銘；干 擾素-α、三苯.基硫代麟酿胺或阿催塔胺（altretamine);抗血管 生成劑；酞胺哌啶酮；免疫療法佐劑；或疫苗。 88512 -93 -

Claims (1)

1325864 ^2129440號專利申請案 申請專利範圍替換本(99年3月） 雙面打、申請專利範圍： 一種相應於下式之化合物

(!) 其中： -Ri 表示氫原子、（Ci-C4)烷基或（CH2)nOH、（CH2)n-0-E9 氫哌 喃-2-基、（CH2)nNR，6R，7、（CH2)nCN、（CH2)nC〇2(Cl-C4^*4 (CHACON^R?基團； -&表示氫原子或（q -C4)烷基； -或心與!^一起形成（CH2)3基團； -R3表示苯基，被羥基、羥曱基、羧基、（Ci _C4)烷醯基、疊 氮基、-C4)烷氧羰基、羥亞胺基曱基、（Cl _C4)烷基磺醯 基、三氟甲基、硫醇、-C4)燒硫基或氰基單取代，或被 (CH^NR^ 〇、con^Rs 或 0(CH2)nR9 基團單取代；或 R3 表 示苯基’被2至5個相同或不同取代基取代，取代基選自 鹵原子（q-Q)烧基、三氟.曱基、羥基、羥曱基、（Ci _C4)烧 氧基、羧基' (q-C4)烷醯基、疊氮基、（q-q)烷氧羰基、 經亞胺基甲基、硫醇、（Cl_C4)烷硫基4(Ci_C4)烷基磺醯基 或苯基或氰基，或被（CHANR^ 〇 ' CON^h或0(CH2)nR9 基團取代；或&表示苯并二氧伍圜烯基，其係未經取代， 或在苯基上被齒原子取代； -R4與I為相同或不同，且各獨立表示氫或鹵原子或經基 88512-990325.doc 1325864 、（Cl -C4)炫基、三敗曱基、苯基、氰基、（Ci _c4)烧氧基、 (Ci_C4)烧乳基或（C1-C4)炫㈣醒基或〇-(CH2) NR^R7或 (CHAN^R?基團； -化表示氫或^七“烷基； -R7表示氫或（Ci-C4)烧基； •或心與R7和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基，選自 :六氫吡啶基、嗎福啉基、四氫吡咯基、六氫吡畊基或4_ 甲基六氫p比啡-1-基； -R·6表示氫或（q-q)烧基； -R·7表示氫或（CVQ)烷基； -或％與％和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基，選自 嗎福琳基或四氫P比P各基； 表示氫、（CVC4)烷基或-(CHANR^基團； -或心與化和彼等所結合之氮原子一起形成雜環基，選自 :六氫吡啶基、嗎福啉基、四氫吡咯基 '六氫吡^井基或冬 甲基六氫吡η井-1_基； -R9表示苯基或胺纟、嗎福啦_4_基、氰基或（Ci_c4)烧氧獄基 9 -&0表示R，6或苯基、吡啶基或嘧啶基或(CH2)nNRi6R,7基團； -或R’jR,。和彼等所結合之氮原子形成雜環基，選自 六氫吡畊基或4-曱基六氫吡哜_2_基； -η表示1、2或3 ; -m表示〇或1 ; 呈驗形式或呈與酸之加成鹽形式，及呈水合物或溶劑合物 88512-990325.doc -2- ⑤ 1325864 形式。 2.根據申請專利範圍第1項之式①化合物，其特徵在於： -Ri表示氫原子或甲基、氰基曱基、_C4)烷氧羰基甲基、 胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基或四氫吡咯基乙基； -及/或R2表示曱基； -及/或1^與112—起形成（ch2)3基團； -及/或&表示苯基，被羥基、（q -c4)烷氧羰基、甲基磺醯 基 '三氟甲基、甲硫基、氰基甲氧基、胺基乙氧基、乙醯 基、羥曱基、氰基、胺基、疊氮基、胺基甲基或羥亞胺基 曱基或（CH2 )mNR·7 〇基團單取代，其中r’7表示氫原子或甲 基’ Ri 〇表示氫原子或苯基、p比咬基或！》密咬基，或與Ri 〇 和彼專所結合之氮原子一起形成六氫p比p井_1_基或4_甲基六 氫吡畊-1-基，且m表示0或1 ;或R3表示苯基，被2至3個相 同或不同取代基取代’取代基選自鹵原子、曱基、甲氧基 、曱硫基、三氟甲基、羥基、（Cl-C4)烷氧羰基、甲基磺醯 基、乱基曱氧基、胺基乙氧基、乙酿基、經曱基、氰基、 胺基、疊氮基、胺基曱基或羥亞胺基甲基或（CH2)mNR,7Rw 基團’其中R'7表示氫原子或甲基’ ri〇表示氫原子或苯基 、峨啶基或嘧啶基’或R·7與R1()和彼等所結合之氮原子一 起形成六氫吡畊-1-基或4-甲基六氫吡畊-1-基，且m表示〇或 1 ;或&表示苯并二氧伍圜烯基，其係未經取代，或在苯 基上被鹵原子取代； -及/或R4表示鹵原子或甲基、曱氧基或（Cl_C4)烷氧羰基； -及/或R5表示氫原子或曱基； 88512-990325.doc -3- 1325864 呈鹼形式或呈與酸之加成鹽形式，及呈水合物或溶劑合物 形式。 3·根據申請專利範圍第1項之式①化合物’其係選自： 3-(2,4-二甲氧基苯基）-1，9-二曱基_2_酮基_2,9·二氫-1H-吡啶并 [2,3-b]⑷哚各羧酸； •3-(2,4-二曱氧基苯基^，卜二甲基山七二氫_2H_吡啶并 [2,3-b]啕哚-2-酮； •3-(3-經甲基苯基H，6-二甲基心，二氫_2H_吡啶并 [2,3-b>?丨哚-2-酮； • 3-(2,4·二氣苯基）·1，6-二甲基·1>9二氫_2H_吡啶并[2,3七]吲哚冬 酮； •3-(l，6-二甲基_2_酮基-2,9-二氫-1H_吡啶并[2,3七]蚓哚_3基）苯 曱腈； • 3-(4-胺基苯基）-1，6-二甲基+9-二氫-2H-吡啶并[2,3_b]啕哚_2_ 酮； •3-(6-氣基-1,3-苯并二氧伍圜烯_5_基w-二甲基二氮 -2Η·^ σ定并[2,3_b]p?丨嗓-2·綱； M-二曱基-I，9-二氫苯基胺基苯基”沁吡啶并 ^冲引口朵-之-酮； 6-/臭基-3-(3,5-二曱基苯基）-1-甲基-1，9-二氫_21^比咬并 [2,3七]啕》朵-2-酮； •I，6-二甲基_3_(3·(三氟曱基）苯基W，9·二氫_2沁吡啶并 [2,3七]啕哚-2-酮； • 1，6-二甲基-3-(3-(吡啶-2-基胺基）苯基）-1，9-二氫_2H_p比咬并 88512-990325.doc ⑤ 1325864 [2,3七]4丨哚-2-酮； • 1,6-二甲基-3-(3-(嘧啶-2-基胺基）苯基）-1,9-二氫-2H-吡啶并 [2,3-b]吲 η朵-2-酮； • 3-(3-乙醯基苯基）-1,6-二曱基-1,9-二氫-2H-吡啶并 [2,3七]4丨嗓-2-酮； • 2-(2,4-二氣苯基)-9-甲基-5,6-二氫-3H，4H-3a,6a-二氮螢蒽-3-酮； •9-(氰基甲基）-3-(2,4-二氯苯基）-2-酮基-2,9-二氫-111-吡啶并 [2,3-b>?丨哚-6-羧酸甲醋； 呈鹼形式或呈與酸之加成鹽形式，及呈水合物或溶劑合物 形式。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1至3項其中一項之式（I)化 合物之方法，其特徵在於： 使下式2-胺基啕哚：

R RS ] I 其中&、R2、R4AR5均如關於式（I)化合物之定義，與下式 酉旨反應： /0H HC II r3 〒/ m O-Alk 其中R3係如關於式（I)化合物之定義，且Aik表示烷基。 88512-990325.doc 1325864 5· —種製備根據申請專利範圍第i至3項其中—項之式⑴化 合物之方法，其特徵在於： 使下式胺基啕哚：

NHIR2 (Π 其中R〗、&、比及Rs均如關於式①化合物之定義，與下式 酯反應： R： 1； ,Ν: 、CH3 、f〇 〇~Alk (IV) 其中&係如關於式（I)化合物之定義，且Alk表示Ci &烷基。 6. —種藥劑，其特徵在於包含根據申請專利範圍第丨至3項 中任一項之式（I)化合物，或此化合物與藥學上可接受酸之 加成鹽’或亦包S式（I)化合物之水合物或溶劑合物。 7· —種醫藥組合物，其特徵在於包含根據申請專利範圍第】 至3項中任一項之式（I)化合物，或此化合物之藥學上可接 受之鹽、水合物或溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之 賦形劑。 8_種根據申清專利範圍第1至3項令任一項之式（I)化合物 於藥劑製備上之用途，該藥劑係欲供治療與預防因腫瘤細 88512-990325.doc 1325864 胞增生所造成或加重之疾病 88512-990325.doc 7-