JP2001072679A - 新規なβ−カルボリン化合物、その調製方法、およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なβ−カルボリン化合物、その調製方法、およびそれを含有する医薬組成物

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JP2001072679A JP2000218942A JP2000218942A JP2001072679A JP 2001072679 A JP2001072679 A JP 2001072679A JP 2000218942 A JP2000218942 A JP 2000218942A JP 2000218942 A JP2000218942 A JP 2000218942A JP 2001072679 A JP2001072679 A JP 2001072679A
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ソロ・ゴールドスタン
Guillaume Poissonnet
ギヨーム・ポワソネ
Jean-Gilles Parmentier
ジャン−ジル・パルマンティエ
Jean-Daniel Brion
ジャン−ダニエル・ブリオン
Mark Millan
マルク・ミラン
Anne Dekeyne
アン・ドゥケンヌ
Jean Boutin
ジャン・ブタン
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 強力なセロトニン様５ＨＴ2B／５ＨＴ2C活
性、特に５−ＨＴ2Cアンタゴニスト活性を有するため、
うつ病、精神病、精神分裂病、恐怖症、不安症、パニッ
ク発作、睡眠障害、食欲障害、衝動および攻撃的障害、
性障害、ならびに偏頭痛の処置に有用である医薬を提供
する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化４１】 〔式中、---- は、単結合など；Ｒ1は、水素など；Ｒ2
は、シアノなど；Ｒ3およびＲ4は、一緒になって（Ｃ3
〜Ｃ10）シクロアルキルを形成し；Ｒ5は、水素原子な
ど；Ｒａ〜Ｒｄは、水素などを表す〕の化合物、その製
造方法、ならびにそれを含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規β−カルボリ
ン化合物、その製造方法、及びそれらを含有する医薬組
成物に関する。この新規化合物は、５−ＨＴ2ファミリ
ーの受容体に対してセロトニン様活性を有する。
【０００２】
【従来の技術】セロトニンは、中枢及び末梢の両方で５
−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）受容体に作用す
る神経伝達物質である。今日まで、セロトニン受容体に
ついては１４のサブタイプが同定されており、５−ＨＴ
1〜５−ＨＴ7の７のファミリーに分類されている。５−
ＨＴ2ファミリーのうち、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B及び
５−ＨＴ2Cのサブタイプが知られている。これらのサブ
タイプは、多数のリガンドに対する特異性においては同
様の役割を果たしている（Trends. Pharmacol. Sci., 1
995, 16, 105-110、Neuropharmacology, 1994, 33, 275
-317）。
【０００３】この化合物は、５−ＨＴ2受容体、そして
特に５−ＨＴ2C及び５−ＨＴ2B受容体の活性を調節する
ことができるので、これらは睡眠障害（Psychopharmaco
logy, 1989, 97, 436-442; Neuropharmacol., 1994, 3
3, 467-471）、食欲障害（Psychopharmacology, 1997,
133, 309-312）、パニック発作、恐怖症、不安症（Br.
J. Pharmacol., 1996, 117, 427-434; Neuropharmacolo
gy, 1997, 36, 793-802）、うつ病（Biol. Psychiatry,
1996, 39, 1000-1008; Neuroscience, 1999, 91(2), 5
87-597）、衝動及び攻撃的障害（Pharm. Biochem. Beha
vior, 1991, 39,729-736）、性障害（Clinical Neuroph
armacology, 1997, 20(3), 210-214）、偏頭痛（Progre
ss in Drug Research, 1998, 51, 219-244, Springer V
erlay編）、精神分裂病及び精神病（Eur. J. Pharm., 1
993, 245, 179-182; Biol. Psychiatry, 1998, 44, 109
9-1117）などの病訴の治療に有用であると考えられる。
【０００４】文献には、多数のβ−カルボリン化合物が
既に記載されている。これは特にヨーロッパ特許公開０
６２０２２３に該当し、これは５−ＨＴ2C受容体に対し
て強力な親和性を有するテトラヒドロピリド−インドー
ル化合物を記載している。ヨーロッパ特許公開０３２０
０７９号及び０３００５４１号は、強力なフィブリン溶
解活性を有するβ−カルボリン化合物であるジヒドロ−
β−カルボリン及びテトラヒドロ−β−カルボリンを記
載している。最後に、特許出願ＷＯ９５／２４２００
は、特にテトラヒドロ−β−カルボリン構造パターンを
有する化合物を記載している。これらの化合物は、５−
ＨＴ2B受容体の特異的アンタゴニストである。
【０００５】本発明の化合物は、新規であることに加
え、５−ＨＴ2受容体の強力な選択的リガンドであり、
特に５−ＨＴ2Cおよび５−ＨＴ2Bアンタゴニストである
ことが証明され、そのため、うつ病、精神病、精神分裂
病、恐怖症、不安症、パニック発作、睡眠障害、食欲障
害、衝動および攻撃的障害、性障害、ならびに偏頭痛の
処置に有用となり得る。
【０００６】本発明は、より詳細には式（Ｉ）：
【０００７】
【化２１】
【０００８】（式中、----は、それらを有する環に対し
て場合により芳香族性を与え得る単結合または二重結合
を表し：Ｒ1は、 ◆水素、 ◆直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、 ◆−Ｒ6−アリール、−Ｒ6−シクロアルキル、または−
Ｒ6−複素環（ここで、基Ｒ6は、直鎖もしくは分枝鎖
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表す）、 ◆−ＣＯ2Ｒ7（ここで、Ｒ7は、直鎖もしくは分枝鎖
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、シクロアルキル
基、複素環、−Ｒ6−アリール基、−Ｒ6−シクロアルキ
ル基、または−Ｒ6−複素環（ここで、Ｒ6は、前記に定
義したとおりである）を表す） ◆−ＣＯＲ8（ここで、Ｒ8は、水素原子、直鎖もしくは
分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、シクロア
ルキル基、複素環、−Ｒ6−アリール基、−Ｒ6−シクロ
アルキル基、または−Ｒ6−複素環（ここで、Ｒ6は、前
記に定義したとおりである）を表す）および ◆−ＣＯＮＨ−Ｒ8（ここでＲ8は、前記に定義したとお
りである）から選択される基を表し、あるいは、Ｒ1を
有する窒素原子がすでに環内二重結合を有している場
合、Ｒ1は存在せず、Ｒ2は、 ◆シアノ、 ◆−ＣＯ2Ｒ8（ここでＲ8は、前記に定義したとおりで
ある）、 ◆−ＣＯＮＨＲ8（ここでＲ8は、前記に定義したとおり
である）、 ◆モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（各基のアルキ
ル部分は、直鎖または分枝鎖状である） ◆−ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8は、前記に定義したとおり
であり、Ｒ9は、Ｒ8で定義した基を表す）、 ◆−ＮＨ−ＣＯ2Ｒ7（ここで、Ｒ7は、前記に定義した
とおりである）、及び ◆−ＣＯＲ8（ここで、Ｒ8は、前記に定義したとおりで
ある）から選択される基を表し、Ｒ3およびＲ4は、一緒
になって（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基を形成し、Ｒ5
は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であ
るアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒａ、Ｒ
ｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ他と独立して、水素、ハロゲン、直鎖また
は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖また
は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖または分枝鎖ト
リハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖または分枝鎖トリ
ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、各
アルキル部分が直鎖または分枝鎖状であるジ（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルアミノ、アリール、アルキル部分が直鎖
または分枝鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、カルボキシ、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ルカルボニルオキシ、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ア
シル、アリールオキシ、およびアルコキシ部分が直鎖ま
たは分枝鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
から選択される基を表す）で示される化合物、その異性
体、あるいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれ
らの付加塩に関し、ここで「シクロアルキル」は、飽和
され（または環系に対して芳香族性を与えない１以上の
不飽和部分を場合により含有している）、３〜１０の炭
素原子を含有し、さらにハロゲン、ヒドロキシ、直鎖ま
たは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、および直鎖または分
枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコシキから選択される、１以上の
同一または異なる基で場合により置換された単環式基ま
たは二環式基であると理解され、「アリール」は、フェ
ニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、ジヒド
ロナフチル基、インデニル基、またはインダニル基（各
基は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニト
ロ、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖また
は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、直鎖または
分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、各アルキル部分が
直鎖または分枝鎖状であるジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミ
ノ、アリールオキシ、アルコキシ部分が直鎖または分枝
鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖ま
たは分枝鎖トリハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖または
分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、およびオキソから選
択される１以上の同一または異なる基で場合により置換
されている）であると理解され、「複素環」は、５〜１
２員であり、酸素、窒素、および硫黄から選択される
１、２、もしくは３の、同一もしくは異なるヘテロ原子
を含有する芳香族性または非芳香族性の飽和または不飽
和の単環式あるいは二環式基であると理解され、複素環
は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
キシ、ニトロ、オキソ、およびアミノ（１もしくは２の
直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で場合により
置換されている）から選択される１以上の同一または異
なる基で場合により置換されていてもよいと理解され
る。
【０００９】複素環としては、ピリジニル、チエニル、
フリル、イミダゾリル、４Ｈ−ピラニル−４−オン、ピ
ラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、テトラゾ
リル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、キナゾリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、１，２，３−チアジアゾリル等の基が挙げら
れるが、これらは例示であって限定するものではない。
【００１０】薬学的に許容し得る酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸
等が挙げられるが、これらは例示であって限定するもの
ではない。
【００１１】薬学的に許容し得る塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert
−ブチルアミン等が挙げられるが、これらは例示であっ
て限定するものではない。
【００１２】有利な変形例によると、本発明の好ましい
化合物は、Ｒ3およびＲ4が一緒になって、前記に定義さ
れたとおりである１以上の基で場合により置換されてい
る飽和単環式（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基を形成す
るものである。特に有利には、Ｒ3およびＲ4は、一緒に
なって非置換の飽和単環式（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル
基を形成する。さらに有利には、Ｒ3およびＲ4は、一緒
になってシクロブチル基を形成する。
【００１３】本発明による好ましい置換基Ｒ1は、水素
原子、およびＲ8が式（Ｉ）で定義したとおりである基
−ＣＯＲ8である。有利な変形例によると、好ましい置
換基Ｒ1は、Ｒ8aが、アリール基または複素環を表す基
−ＣＯＲ8aである。
【００１４】本発明による好ましい置換基Ｒ2は、Ｒ8が
式（Ｉ）で定義したとおりである基−ＣＯ2Ｒ8である。
有利な変形例によると、好ましい置換基Ｒ2は、Ｒ8bが
直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロ
アルキルを表す基−ＣＯ2Ｒ8 bである。特に有利には、
Ｒ8bは、エチルまたはシクロペンチル基を表す。
【００１５】本発明による好ましい置換基Ｒ5は、水素
原子である。
【００１６】特に有利な変形例によると、本発明の好ま
しい化合物は、式（Ｉ′）：
【００１７】
【化２２】
【００１８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ
ａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、式（Ｉ）で定義したと
おりである）で示される２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン化合物である。
【００１９】本発明による好ましい化合物は： −シクロペンチル１−（６−クロロ−２，３，４，９−
テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シク
ロブタンカルボキシレート、 −エチル１−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シクロブタン
カルボキシレート、 −エチル１−〔６−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール
−５−イルカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒド
ロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シクロブタンカ
ルボキシレート、 −エチル１−（６−メチル−２，３，４，９−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シクロブタン
カルボキシレート、 −エチル１−（５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テ
トラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シクロ
ブタンカルボキシレート、 −エチル１−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シクロブタン
カルボキシレート、 −エチル１−（６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テ
トラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シクロ
ブタンカルボキシレート、 −エチル１−（６−メトキシ−２，３，４，９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シクロブタ
ンカルボキシレートである。
【００２０】好ましい化合物の異性体、および薬学的に
許容し得る酸または塩基との付加塩は、本発明の不可欠
な一部を形成する。
【００２１】本発明は式（Ｉ）で示される化合物の調製
方法にも及び、この方法は、式（II）：
【００２２】
【化２３】
【００２３】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、および
Ｒ5は、式（Ｉ）で定義したとおりである）で示される
化合物を出発材料として用い、式（II）で示される化合
物を式（III）：
【００２４】
【化２４】
【００２５】（式中、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）で定義
したとおりである）で示される化合物と、ペプチドカッ
プリング用の合成条件に従って反応させて、式（IV）：
【００２６】
【化２５】
【００２７】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ3、
Ｒ4、およびＲ5は、前記で定義したとおりである）で示
される化合物を得、式（IV）で示される化合物を、トル
エンまたはベンゼンなどの溶媒中、オキシ塩化リンの存
在下で処理して、式（Ｉ）で示される化合物の特定例で
ある式（Ｉ／ａ）：
【００２８】
【化２６】
【００２９】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ3、
Ｒ4、およびＲ5は、前記で定義したとおりである）で示
される化合物を得、式（Ｉ／ａ）で示される化合物を： ＊有機合成において従来用いられている条件に従って還
元して、式（Ｉ）で示される化合物の特定例である式
（Ｉ／ｂ）：
【００３０】
【化２７】
【００３１】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ3、
Ｒ4、およびＲ5は、前記で定義したとおりである）で示
される化合物を得、式（Ｉ／ｂ）で示される化合物を、
式（Ｖ）： Ｒ1−Ｘ （Ｖ） （式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｘ
は、有機合成で慣例的に用いられる脱離基を表す）で示
される化合物の存在下で塩基条件で処理して、式（Ｉ）
で示される化合物の特定例である式（Ｉ／ｃ）：
【００３２】
【化２８】
【００３３】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、前記で定義したとおりであ
る）で示される化合物を得るか、または ＊式（Ｉ／ａ）で示される化合物を、有機合成で慣例的
に用いられる酸化剤の作用に付して、式（Ｉ）で示され
る化合物の特定例である式（Ｉ／ｄ）：
【００３４】
【化２９】
【００３５】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ3、
Ｒ4、およびＲ5は、前記で定義したとおりである）で示
される化合物を得、ここで、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／
ｂ）、（Ｉ／ｃ）および（Ｉ／ｄ）の化合物全ては、式
（Ｉ）で示される化合物の特定例である式（Ｉ／ｅ）：
【００３６】
【化３０】
【００３７】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、式（Ｉ）で定義したとおりで
ある）で示される化合物を構成しており、式（Ｉ／ｅ）
で示される化合物を、 ・ルイス酸および式（VI）： Ｒ7−ＯＨ （VI） （式中Ｒ7は、式（Ｉ）で定義したとおりである）で示
される化合物の存在下でエステル交換の条件に付して、
式（Ｉ）で示される化合物の特定例である式（Ｉ／
ｆ）：
【００３８】
【化３１】
【００３９】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ7は、前記で定義したとおりで
ある）で示される化合物を得るか、または ・式（Ｉ／ｅ）で示される化合物を塩基条件下で加水分
解して、式（Ｉ）で示される化合物の特定例である式
（Ｉ／ｇ）：
【００４０】
【化３２】
【００４１】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、前記で定義したとおりであ
る）で示される化合物を得、式（Ｉ／ｇ）で示される化
合物を、 ◆従来のアミド化の条件に従って式（VII）： Ｒ8−ＮＨ2 （VII） （式中、Ｒ8は、式（Ｉ）で定義したとおりである）で
示される化合物と処理して、式（Ｉ）で示される化合物
の特定例である式（Ｉ／ｈ）：
【００４２】
【化３３】
【００４３】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ8は、前記で定義したとおりで
ある）で示される化合物を得、Ｒ8が水素原子を表す特
定例の式（Ｉ／ｈ）で示される化合物の第一級アミド官
能基を有機合成で用いられている条件に従ってニトリル
官能基に変換して、式（Ｉ）で示される化合物の特定例
である式（Ｉ／ｉ）：
【００４４】
【化３４】
【００４５】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、前記で定義したとおりであ
る）で示される化合物を得るか、または ◆式（Ｉ／ｇ）で示される化合物のカルボン酸官能基
を、有機化学での慣例的条件に従って、還元とその後の
酸化とを含む一連の反応によりアルデヒドに変換して、
式（Ｉ）で示される化合物の特定例である式（Ｉ／
ｊ）：
【００４６】
【化３５】
【００４７】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、前記で定義したとおりであ
る）で示される化合物を得、式（Ｉ／ｊ）で示される化
合物を、式（VIII）： Ｒ7−Ｍ−Ｘ （VIII） （式中、Ｒ7は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｍ
は、アルカリ金属原子またはマグネシウム原子などの金
属原子を表し、Ｘは、ハロゲン原子などの脱離基を表
す）で示される化合物の存在下に置いて、式（IX）：
【００４８】
【化３６】
【００４９】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ7は、前記で定義したとおりで
ある）で示される化合物を中間体として得、式（IX）で
示される化合物を有機合成において一般的に使用される
酸化剤により酸化して、式（Ｉ）で示される化合物の特
定例である式（Ｉ／ｋ）：
【００５０】
【化３７】
【００５１】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ7は、前記で定義したとおりで
ある）で示される化合物を得るか、または ◆式（Ｉ／ｇ）で示される化合物を、トリエチルアミン
および前記で定義したとおりである式Ｒ7−ＯＨ（VI）
で示される化合物の存在下でジフェニルホスホリルアジ
ドと処理して、式（Ｉ）で示される化合物の特定例であ
る式（Ｉ／ｌ）：
【００５２】
【化３８】
【００５３】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ7は、前記で定義したとおりで
ある）で示される化合物を得、Ｒ7がベンジル基を表す
特定例の式（Ｉ／ｌ）で示される化合物を、パラジウム
−活性炭の存在下で水素化分解条件に付して、式（Ｉ）
で示される化合物の特定例である式（Ｉ／ｍ）：
【００５４】
【化３９】
【００５５】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、前記で定義したとおりであ
る）で示される化合物を得、式（Ｉ／ｍ）で示される化
合物の第一級アミン官能基を、従来法に従って第二級ま
たは第三級アミン官能基に変換して、式（Ｉ）で示され
る化合物の特定例である式（Ｉ／ｎ）：
【００５６】
【化４０】
【００５７】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、およびＲ9は、式（Ｉ）で定義し
たとおりであり、ここではＲ8およびＲ9は、同時には水
素原子を表さないと理解される）で示される化合物を
得、本発明の化合物全体を構成する化合物（Ｉ／ａ）〜
（Ｉ／ｎ）を、必要に応じて従来の精製法に従って精製
し、所望であれば従来の分離法に従って異なる異性体に
分離し、さらに場合により薬学的に許容し得る酸または
塩基との付加塩に変換することを特徴とする。
【００５８】式（II）、（III）、（Ｖ）、（VI）、（V
II）、および（VIII）で示される化合物は、市販の化合
物かあるいは既知の有機合成法に従って得られる化合物
のいずれかである。
【００５９】本発明はまた、単独で、または１以上の薬
学的に許容し得る不活性無毒性賦形剤もしくは担体と組
み合わせて、少なくとも１の式（Ｉ）で示される化合
物、その光学異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸ま
たは塩基とのそれらの付加塩を活性成分として含有する
医薬組成物にも関する。
【００６０】本発明による医薬組成物としては、特に経
口、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、経皮、鼻
腔内、直腸内、経舌、眼内、あるいは呼吸器系への投与
に適したものであり、特に錠剤、糖剤、舌下錠、サッシ
ェ、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム
剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射剤または飲用剤、エア
ロゾル剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。
【００６１】本発明の化合物は、強力なセロトニン様５
ＨＴ2B／５ＨＴ2C活性、特に５−ＨＴ2Cアンタゴニスト
活性を有する（本発明の化合物が、その受容体に対して
特に１０-7〜１０-9nMのＫｉを有することが結合試験で
実証されている）。したがって、少なくとも１の式
（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、うつ
病、精神病、精神分裂病、恐怖症、不安症、パニック発
作、睡眠障害、食欲障害、衝動および攻撃的障害、性障
害、ならびに偏頭痛の処置に有用である。
【００６２】有用な用量は、患者の年齢および体重、投
与経路、障害の性質および重症度、ならびに他の治療薬
の投与に応じて変化させることができ、１日当たり０．
１mg〜５００mgの範囲の量を１回またはそれ以上の回数
で投与する。
【００６３】
【実施例】次に示す実施例は本発明を説明しており、い
かなる様式においても限定するものではない。
【００６４】使用する出発材料および／または試薬は、
既知の製品または既知の手順で調製される製品である。
【００６５】実施例に記載される化合物の構造および合
成段階は、従来の分光光度法（赤外線、ＮＭＲ、質量分
析法等）で決定した。
【００６６】実施例１：エチル１−（６−クロロ−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩
【００６７】工程Ａ：エチル１−（｛〔２−（５−クロ
ロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕アミノ｝カ
ルボニル）シクロブタンカルボキシレート ５−クロロトリプタミン塩酸塩（２３．１ｇ）、モノエ
チルシクロブタンジカルボキシレート（１７．３ｇ）、
ジイソプロピルエチルアミン（３６ml）、および０−
（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
（３３．７ｇ）を、ジクロロメタン（２００ml）中で周
囲温度にて２０時間攪拌した。水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、セライトで有機相をろ出した後、減圧下
で蒸発すると、予測された生成物が単離された。
【００６８】工程Ｂ：エチル１−（６−クロロ−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 工程Ａで得られた生成物（３２ｇ）をトルエン（４００
ml）およびＰＯＣｌ3（３５ml）の溶液中で還流しなが
ら加熱した。３時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮
し、残渣をエタノール（３００ml）にとり、ホウ水素化
ナトリウム（５ｇ）をゆっくりと加えた。３０分後に水
（３００ml）を添加して、エタノールを留去した。ジク
ロロメタンで残渣を抽出し、乾燥および減圧下で蒸発し
た後、得られた油状残渣をエタノール性塩化水素溶液中
で塩酸塩に変換した。予測された生成物が、ろ過および
真空下での乾燥後に単離された。
【００６９】融点 ：１５８〜１６０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５８．５４ ６．００ ７．５９ １９．２０ ％実測値 ５８．３３ ５．９７ ７．６１ １９．６０
【００７０】実施例２：エチル（Ｒ，Ｓ）−１−（６−
ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カ
ルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩
酸塩手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として
５−ブロモトリプタミン塩酸塩を用いた。
【００７１】融点 ：２４６〜２４７℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値 ５２．２５ ５．３６ ６．７７ ％実測値 ５２．１４ ５．４１ ６．６１
【００７２】実施例３：（＋）−エチル１−（６−ブロ
モ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロブタンカルボキシレートおよび
その塩酸塩 実施例２の生成物をキラルフェーズクロマトグラフィー
（キラルセルＡＤ）に付した（移動相は１０００／１の
エタノール／ジエチルアミン混合物からなる）。化合物
（鏡像体過剰率が９８％）を溶出し、次にエーテル性塩
化水素の作用により塩酸塩に変換した。 融点：２２６〜２２７℃ 〔α〕D 21℃＝＋２３．２６°
【００７３】実施例４：（−）−エチル１−（６−ブロ
モ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロブタンカルボキシレートおよび
その塩酸塩 実施例３で行なったクロマトグラフィーで分離された他
の生成物は、予測された生成物（鏡像体過剰率が９５
％）に相当しており、その後、これを塩酸塩に変換し
た。 融点：２２６〜２２７℃ 〔α〕D 21℃＝−２３．１８°
【００７４】実施例５：エチル１−（６−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として５−
メチルトリプタミン塩酸塩を用いた。
【００７５】融点 ：２３５〜２３７℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６５．４１ ７．２２ ８．０３ １０．１６ ％実測値 ６５．２７ ７．２９ ７．８８ １０．４６
【００７６】実施例６：エチル１−（６，７−ジクロロ
−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリ
ン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として５，
６−ジクロロトリプタミン塩酸塩を用いた。
【００７７】融点 ：＞２６０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５３．５５ ５．２４ ６．９４ ２６．３４ ％実測値 ５３．８８ ４．９９ ６．８３ ２６．１０
【００７８】実施例７：エチル１−（６−メトキシ−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として５−
メトキシトリプタミン塩酸塩を用いた。
【００７９】融点 ：１９０〜１９２℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６２．５５ ６．９１ ７．６８ ９．７２ ％実測値 ６２．０７ ７．１０ ７．４７ ９．８２
【００８０】実施例８：エチル１−（２，３，４，９−
テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シク
ロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質としてトリ
プタミン塩酸塩を用いた。
【００８１】融点 ：２０４〜２０６℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６４．５７ ６．９２ ８．３７ １０．５９ ％実測値 ６４．６０ ６．９８ ８．２５ １０．６６
【００８２】実施例９：エチル１−（６，７−ジメトキ
シ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として５，
６−ジメトキシトリプタミン塩酸塩を用いた。
【００８３】融点 ：１６９〜１７０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６０．８３ ６．８９ ７．０９ ８．９８ ％実測値 ６０．２２ ７．００ ７．０５ ８．６６
【００８４】実施例１０：エチル１−（６，７−ジブロ
モ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として５，
６−ジブロモトリプタミン塩酸塩を用いた。
【００８５】融点 ：＞２６０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｂｒ ％計算値 ４３．８９ ４．３０ ５．６９ ７．２０ ３２．４４ ％実測値 ４４．００ ４．３１ ５．６７ ７．２９ ３２．００
【００８６】実施例１１：エチル１−（６−フェニル−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 実施例２で得られた化合物（２ｇ）、フェニルボロン酸
（１ｇ）、フッ化セシウム（１．７ｇ）、臭化セシウム
（３．２ｇ）、およびテトラキス（トリフェニスホスフ
ィン）パラジウム（０）（０・７ｇ）を、ジメトキシエ
タン（２００ml）中で２０時間還流しながら加熱し、次
にシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール：９７／
３）で精製して、エーテル性塩化水素溶液を用いて塩に
変換した後予測された化合物が得られた。
【００８７】融点 ：＞２６０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６９．３１ ６．６７ ６．７４ ８．５３ ％実測値 ６８．７０ ６．４５ ６．６５ ８．２７
【００８８】実施例１２：エチル１−（７−トリフルオ
ロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−
カルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート
塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として６−
トリフルオロメチルトリプタミンを用いた。
【００８９】融点 ：２４１℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５６．６５ ５．５０ ６．９５ ８．８０ ％実測値 ５６．６８ ５．２９ ６．８２ ９．１０
【００９０】実施例１３：エチル１−（６−tert−ブチ
ル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として５−
tert−ブチルトリプタミン塩酸塩を用いた。
【００９１】融点 ：凍結乾燥物微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６４．６８ ８．１２ ６．８６ ８．６８ ％実測値 ６４．２０ ８．１６ ７．０７ ８．９０
【００９２】実施例１４：エチル１−（７−メチル−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として６−
メチルトリプタミン塩酸塩を用いた。
【００９３】融点 ：２３６℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６４．４９ ７．６０ ７．９２ １０．０２ ％実測値 ６４．０５ ７．８６ ７．７３ １０．２０
【００９４】実施例１５：エチル１−（６−ヒドロキシ
−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリ
ン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート 実施例７で得られた化合物（２ｇ）をジクロロメタン
（５０ml）に含む溶液に、不活性雰囲気下で−３０℃に
てジクロロメタンに溶解した１Mの三臭化ホウ素（１２m
l）を添加した。周囲温度で２時間反応させた後、反応
混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１ml）で加水分解
した。得られた沈殿をろ出し、水で洗浄し、次に乾燥す
ると、予測された生成物が単離された。
【００９５】融点：２１５〜２１６℃
【００９６】実施例１６：エチル１−（７−クロロー６
−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β
−カルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレー
ト塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として５−
フルオロ−６−クロロトリプタミンを用いた。
【００９７】融点 ：２５１〜２５２℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５８．５４ ６．００ ７．５９ １９．２０ ％実測値 ５８．３３ ５．９７ ７．６１ １９．６０
【００９８】実施例１７：エチル１−（６−フルオロ−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として５−
フルオロトリプタミンを用いた。
【００９９】融点 ：２１２〜２１３℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６１．２７ ６．２８ ７．９４ １０．０５ ％実測値 ６１．２５ ６．２８ ７．９１ １０．３８
【０１００】実施例１８：エチル１−（５，６−ジクロ
ロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として４，
５−ジクロロトリプタミン塩酸塩を用いた。
【０１０１】融点 ：２４２〜２４３℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５３．５８ ５．３３ ６．８７ ２６．０７ ％実測値 ５３．４９ ５．４１ ６．７２ ２６．５９
【０１０２】実施例１９：エチル１−（５，６−ジブロ
モ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として４，
５−ジブロモトリプタミン塩酸塩を用いた。
【０１０３】融点 ：１８３〜１８４℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｂｒ ％計算値 ４３．８９ ４．３０ ５．６９ ７．２０ ３２．４４ ％実測値 ４４．２０ ４．４０ ５．６９ ７．３０ ３２．００
【０１０４】実施例２０：エチル１−（６−クロロ−９
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−
カルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート
塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として５−
クロロ−１−メチルトリプタミン塩酸塩を用いた。
【０１０５】融点 ：＞２６０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５９．５４ ６．３１ ７．３１ １８．５０ ％実測値 ５９．８０ ６．３９ ７．０９ １８．３８
【０１０６】実施例２１：エチル１−（６−クロロ−９
−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−
カルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート
塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として５−
クロロ−１−エチルトリプタミンを用いた。
【０１０７】融点 ：２３１〜２３２℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６０．４６ ６．６０ ７．０５ １７．８４ ％実測値 ６０．４８ ６．７３ ７．０２ １８．１１
【０１０８】実施例２２：エチル１−（６−メトキシ−
９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β
−カルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレー
ト塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、工程Ａの基質として５−
メトキシ−１−メチルトリプタミン塩酸塩を用いた。
【０１０９】融点 ：＞２５０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６３．４０ ７．１８ ７．３９ ９．３６ ％実測値 ６２．９６ ７．６２ ７．１７ ９．０６
【０１１０】実施例２３：シクロペンチル１−（６−ク
ロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル
ボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸
塩 実施例１の化合物（４．０ｇ）をチタンテトライソプロ
ポキシド（１ml）の存在下でシクロペンタノール（８０
ml）で還流しながら加熱した。２４時間反応させた後、
反応混合物を水で希釈し、次にろ過した。ジクロロメタ
ンで抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発した後、エタノール
−ジエチルエーテル−塩化水素混合物から残渣を結晶化
すると、予測された生成物が単離された。
【０１１１】融点 ：２０８〜２０９℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６１．６２ ６．４０ ６．８４ １７．３２ ％実測値 ６１．４２ ６．５０ ６．６５ １７．１７
【０１１２】実施例２４：イソプロピル１−（６−クロ
ロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例２３と同様であり、試薬としてシクロペン
タノールの替わりにイソプロパノールを用いた。
【０１１３】融点 ：２４４〜２４５℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５９．５４ ６．３１ ７．３１ １８．５０ ％実測値 ５９．５７ ６．２９ ７．１９ １８．７２
【０１１４】実施例２５：ベンジル１−（６−メトキシ
−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリ
ン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例２３と同様であり、基質として実施例７の
生成物を、試薬としてベンジルアルコールを用いた。
【０１１５】融点 ：２２８〜２３０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６７．５２ ６．３７ ６．５６ ８．３０ ％実測値 ６７．９６ ６．４９ ６．６４ ８．７７
【０１１６】実施例２６：メチル１−（６−クロロ−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例２３と同様であり、試薬としてメタノール
を用いた。
【０１１７】融点 ：２３２〜２３３℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５７．０７ ５．７１ ７．８３ １９．８２ ％実測値 ５６．９９ ５．５４ ７．５０ ２０．２７
【０１１８】実施例２７：メチル１−（６−メトキシ−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例２３と同様であり、実施例７の化合物およ
び実施例２６の試薬から出発した。
【０１１９】融点 ：２０８〜２０９℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６１．６２ ６．６１ ７．９８ １０．１１ ％実測値 ６１．５６ ６．６１ ７．８８ １０．２３
【０１２０】実施例２８：エチル１−（６−クロロ−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例１と同様であり、試薬としてモノエチルシ
クロヘキサンジカルボキシレートを用いた。
【０１２１】融点 ：２４５〜２４６℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６０．４６ ６．６０ ７．０５ １７．８４ ％実測値 ６０．３０ ６．５２ ７．０１ １８．２４
【０１２２】実施例２９：エチル１−（６−クロロ−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロペンタンカルボキシレート塩酸塩
【０１２３】手順は実施例１と同様であり、試薬として
モノメチルシクロペンタンジカルボキシレートを用い
た。
【０１２４】融点 ：２３１〜２３２℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５９．５４ ６．３１ ７．３１ １８．５０ ％実測値 ５９．６３ ６．３２ ７．０８ １８．６３
【０１２５】実施例３０：エチル１−（６−クロロ−９
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−
カルボリン−１−イル）シクロペンタンカルボキシレー
ト塩酸塩 手順は実施例２０と同様であり、工程Ａの試薬として実
施例２９で用いた試薬を用いた。
【０１２６】融点 ：１１３〜１１５℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６６．５６ ６．９８ ７．７６ ９．８２ ％実測値 ６６．２３ ７．１６ ７．４９ １０．２８
【０１２７】実施例３１：エチル１−（６−メトキシ−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロペンタンカルボキシレート塩酸塩 手順は実施例７と同様であり、工程Ａの試薬として実施
例２９で用いた試薬を用いた。
【０１２８】融点 ：１７５〜１７６℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６３．０２ ７．２１ ７．３４ ９．３０ ％実測値 ６２．７２ ７．４３ ７．１７ ９．１４
【０１２９】実施例３２：１−（６−クロロ−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
ル）シクロブタンカルボン酸 実施例１の化合物（１ｇ）を水（１５ml）、エタノール
（３０ml）、および１M水酸化ナトリウム溶液（５ml）
に含む懸濁液を、５０℃で１０時間加熱した。次に、反
応混合物を冷却し、１MのＨＣｌ（５ml）を添加した。
生成した沈殿を吸引ろ過し、水で洗浄し、次に真空下で
乾燥すると、予測された生成物が単離された。
【０１３０】融点 ：＞２７５℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６３．０５ ５．６２ ９．１９ １１．６３ ％実測値 ６２．２２ ５．６７ ９．２０ １１．７５
【０１３１】実施例３３：１−（６−クロロ−９−メチ
ル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロブタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例２０
で得られた化合物を用いた。
【０１３２】融点 ：＞２６０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６４．０５ ６．０１ ８．７９ １１．１２ ％実測値 ６４．０８ ５．９５ ８．６７ １１．３５
【０１３３】実施例３４：１−（６−クロロ−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
ル）シクロペンタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例２９
で得られた化合物を用いた。
【０１３４】融点 ：＞２６０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６４．０５ ６．０１ ８．７９ １１．１２ ％実測値 ６４．４５ ６．１３ ８．６６ １１．５０
【０１３５】実施例３５：１−（２，３，４，９−テト
ラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シクロブ
タンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例８で
得られた化合物を用いた。
【０１３６】融点：２８０〜２８１℃
【０１３７】実施例３６：１−（６−メトキシ−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
−イル）シクロブタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例７で
得られた化合物を用いた。
【０１３８】融点：＞２６０℃
【０１３９】実施例３７：１−（６−メチル−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
ル）シクロブタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例５の
化合物を用いた。
【０１４０】融点：＞２５０℃
【０１４１】実施例３８：１−（７−メチル−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
ル）シクロブタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例１４
の化合物を用いた。
【０１４２】融点：＞２６０℃
【０１４３】実施例３９：１−（６−tert−ブチル−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロブタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例１３
の化合物を用いた。
【０１４４】融点：＞２６０℃
【０１４５】実施例４０：１−（７−トリフルオロメチ
ル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロブタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例１２
の化合物を用いた。
【０１４６】融点：＞２６０℃
【０１４７】実施例４１：エチル１−（６−クロロ−２
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−
カルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート
塩酸塩 エタノール（２５ml）に実施例１の化合物（１ｇ）を含
む溶液に、ヨウ化メチル（０．３ml）およびＮａＨＣＯ
3（０．８ｇ）を添加した。周囲温度にて２４時間反応
させた後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次に残渣を水
およびジクロロメタンの混合物にとった。抽出、乾燥、
およびろ過の後、有機相を減圧下で濃縮した。エタノー
ルおよびエーテル性塩化水素の溶液から結晶化させる
と、予測された生成物が得られた。
【０１４８】融点 ：１７０〜１７１℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５９．５４ ６．３１ ７．３１ １８．５０ ％実測値 ５９．２８ ６．２４ ７．１２ １８．４２
【０１４９】実施例４２：エチル１−（６−クロロ−
２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１
Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキ
シレート塩酸塩 手順は実施例４１と同様であり、基質として実施例２０
の化合物を用いた。
【０１５０】融点 ：２３８〜２４０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６０．４６ ６．６０ ７．０５ １７．８４ ％実測値 ６０．４９ ６．５７ ６．９０ １８．２５
【０１５１】実施例４３：エチル１−（６−クロロ−２
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−
カルボリン−１−イル）シクロペンタンカルボキシレー
ト 手順は実施例４１と同様であり、基質として実施例２９
の化合物を用いた。
【０１５２】融点 ：１４５〜１４６℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５９．５４ ６．３１ ７．３１ １８．５０ ％実測値 ５９．２８ ６．２４ ７．１２ １８．４２
【０１５３】実施例４４：エチル１−（６−クロロ−
２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１
Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シクロペンタンカルボ
キシレート 手順は実施例４１と同様であり、基質として実施例３０
の化合物を用いた。
【０１５４】融点 ：１０９℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６７．２８ ７．２６ ７．４７ ９．４６ ％実測値 ６７．２６ ７．４６ ７．５６ １０．１９
【０１５５】実施例４５：エチル１−（６−クロロ−２
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−
カルボリン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレー
ト塩酸塩 手順は実施例４１と同様であり、基質として実施例２８
の化合物を用いた。
【０１５６】融点 ：１７８〜１８５℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６１．３１ ６．８６ ６．８１ １７．２４ ％実測値 ６１．３６ ６．７７ ６．７１ １６．８９
【０１５７】実施例４６：エチル１−（２−メチル−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロブタンカルボキシレート 手順は実施例４１と同様であり、基質として実施例８の
化合物を用いた。
【０１５８】融点：１４２〜１４４℃
【０１５９】実施例４７：エチル１−（６−メトキシ−
２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β
−カルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレー
ト 手順は実施例４１と同様であり、基質として実施例７の
化合物を用いた。
【０１６０】融点：１２４〜１２５℃
【０１６１】実施例４８：エチル１−（６−メトキシ−
２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β
−カルボリン−１−イル）シクロペンタンカルボキシレ
ート 手順は実施例４１と同様であり、基質として実施例３１
の化合物を用いた。
【０１６２】融点：１１３〜１１４℃
【０１６３】実施例４９：エチル１−（２−ベンジル−
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β
−カルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレー
ト 手順は実施例４１と同様であり、試薬としてヨウ化メチ
ルの代わりに臭化ベンジルを用いた。
【０１６４】融点 ：１５５〜１５６℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ７０．９９ ６．４３ ６．６２ ８．３８ ％実測値 ７０．９５ ６．５１ ６．７９ ９．０８
【０１６５】実施例５０：１−（６−クロロ−２−メチ
ル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロブタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例４１
の化合物を用いた。
【０１６６】融点 ：１７４〜１７５℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６４．０５ ６．０１ ８．７９ １１．１２ ％実測値 ６３．９７ ５．９５ ８．５９ １１．４５
【０１６７】実施例５１：１−（６−クロロ−２，９−
ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−
カルボリン−２−イル）シクロブタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例４２
の化合物を用いた。
【０１６８】融点 ：＞２６０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６４．９６ ６．３６ ８．４２ １０．６５ ％実測値 ６４．４０ ６．４０ ８．１８ １０．９１
【０１６９】実施例５２：１−（６−クロロ−２−メチ
ル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例４３
の化合物を用いた。
【０１７０】融点 ：１７１〜１７３℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６４．９６ ６．３６ ８．４２ １０．６５ ％実測値 ６４．５９ ６．３９ ８．２１ １０．７７
【０１７１】実施例５３：１−（６−クロロ−２，９−
ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−
カルボリン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例４４
の化合物を用いた。
【０１７２】融点 ：１９７〜１９８℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６２．５４ ６．９１ ７．６８ ９．７１ ％実測値 ６２．８３ ７．０７ ７．６４ ９．９９
【０１７３】実施例５４：１−（６−クロロ−２−ベン
ジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル
ボリン−１−イル）シクロブタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例４９
の化合物を用いた。
【０１７４】融点 ：１７８〜１８０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６８．００ ６．０１ ６．８９ ８．７２ ％実測値 ６７．８１ ６．０４ ６．９１ ９．３０
【０１７５】実施例５５：エチル１−〔６−クロロ−２
−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルボニル）−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
−イル〕シクロブタンカルボキシレート塩酸塩 実施例１の化合物（１．８４ｇ）、Ｎ−トリチルイミダ
ゾール−４−カルボン酸（１．８ｇ）、ジイソプロピル
エチルアミン（１．９２ml）、およびＯ−（ベンゾトリ
アゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメ
チルウロニウムテトラフルオロボレート（１．７６ｇ）
を、周囲温度で２４時間攪拌した。水（５００ml）で希
釈し、ろ過し、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を
乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。エタノール−
ジエチルエーテル−塩化水素混合物中で残渣を結晶化さ
せると、予測された生成物が単離された。融点：１７０
〜１７１℃
【０１７６】実施例５６：エチル１−（２−ベンゾイル
−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−
β−カルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレ
ート 手順は実施例５５と同様であり、試薬としてＮ−トリチ
ルイミダゾール−４−カルボン酸の替わりに塩化ベンゾ
イルを用いた。
【０１７７】融点 ：１９５〜１９６℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６８．７２ ５．７７ ６．４１ ８．１１ ％実測値 ６８．３６ ５．８０ ６．２６ ８．０７
【０１７８】実施例５７：エチル１−〔６−クロロ−２
−（２−チエニルカルボニル）−２，３，４，９−テト
ラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シクロブ
タンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として２−チオフ
ェノイルクロリドを用いた。
【０１７９】融点 ：１９０〜１９１℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％計算値 ６２．３６ ５．２３ ６．３２ ７．２４ ８．００ ％実測値 ６２．４３ ５．２９ ６．３０ ７．１７ ７．９８
【０１８０】実施例５８：エチル１−〔６−クロロ−２
−（３−フロイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−
１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シクロブタンカルボ
キシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として３−フロイ
ルクロリドを用いた。融点：１７６〜１７７℃
【０１８１】実施例５９：エチル１−〔６−クロロ−２
−（４−クロロベンゾイル）−２，３，４，９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シクロブタ
ンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として３−クロロ
ベンゾイルクロリドを用いた。
【０１８２】融点 ：２０４〜２０５℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６３．７０ ５．１３ ５．９４ １５．０４ ％実測値 ６３．７８ ５．２７ ５．９５ １４．６９
【０１８３】実施例６０：エチル１−〔６−クロロ−２
−（４−メトキシベンゾイル）−２，３，４，９−テト
ラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シクロブ
タンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として４−メトキ
シベンゾイルクロリドを用いた。
【０１８４】融点 ：１６９〜１７０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６６．８８ ５．８３ ６．００ ７．５９ ％実測値 ６６．９２ ５．９２ ６．０２ ７．５５
【０１８５】実施例６１：エチル１−〔６−ブロモ−２
−（３−フロイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−
１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シクロブタンカルボ
キシレート 手順は実施例５５と同様であり、基質として実施例２の
化合物を、試薬として３−フロイルクロリドを用いた。
【０１８６】融点 ：１７８〜１７９℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ ％計算値 ５８．６１ ４．９２ ５．９４ １６．９５ ％実測値 ５８．６１ ５．１１ ５．７７ １６．９２
【０１８７】実施例６２：エチル１−〔６−クロロ−２
−（２−ピリジニルカルボニル）−２，３，４，９−テ
トラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シクロ
ブタンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として２−ピリジ
ンカルボン酸を用いた。
【０１８８】融点 ：１６６〜１６７℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６５．８３ ５．５２ ９．６０ ８．１０ ％実測値 ６５．７１ ５．６７ ９．５８ ８．２９
【０１８９】実施例６３：エチル１−｛６−クロロ−２
−〔（４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）カルボニ
ル〕−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル
ボリン−１−イル｝シクロブタンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として４−オキソ
−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸を用いた。
【０１９０】融点 ：１５３〜１５４℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６３．３７ ５．１０ ６．１６ ７．７９ ％実測値 ６３．３８ ５．１７ ６．０８ ７．９６
【０１９１】実施例６４：エチル１−〔６−クロロ−２
−（３−ピリジニルカルボニル）−２，３，４，９−テ
トラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シクロ
ブタンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として３−ピリジ
ンカルボン酸を用いた。
【０１９２】融点 ：１８４〜１８５℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６５．８３ ５．５２ ９．６０ ８．１０ ％実測値 ６５．９１ ５．６１ ９．５３ ８．１０
【０１９３】実施例６５：エチル１−〔６−クロロ−２
−（２−ピラジニルカルボニル）−２，３，４，９−テ
トラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シクロ
ブタンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として２−ピラジ
ニルカルボン酸を用いた。
【０１９４】融点 ：１６７〜１６８℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６２．９４ ５．２８ １２．７６ ８．０８ ％実測値 ６３．０４ ５．４０ １２．８６ ８．０３
【０１９５】実施例６６：エチル１−〔６−クロロ−２
−（２−ピリミジニルカルボニル）−２，３，４，９−
テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シク
ロブタンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として２−ピリミ
ジニルカルボン酸を用いた。
【０１９６】融点 ：１５８〜１６０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６２．９４ ５．２８ １２．７６ ８．０８ ％実測値 ６２．０４ ５．３０ １２．７２ ８．１１
【０１９７】実施例６７：エチル１−〔６−クロロ−２
−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−２，３，４，
９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕
シクロブタンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として５−イソオ
キサゾリルカルボン酸を用いた。
【０１９８】融点 ：１６６〜１６７℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６１．７６ ５．１８ ９．８２ ８．２９ ％実測値 ６１．８０ ５．２４ ９．７４ ８．３３
【０１９９】実施例６８：エチル１−〔６−クロロ−２
−（４−ピリジニルカルボニル）−２，３，４，９−テ
トラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シクロ
ブタンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として４−ピリジ
ンカルボン酸を用いた。
【０２００】融点 ：２０５〜２０６℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６５．８３ ５．５２ ９．６０ ８．１０ ％実測値 ６５．８５ ５．５２ ９．５３ ８．０７
【０２０１】実施例６９：エチル１−〔６−ブロモ−２
−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−２，３，４，
９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕
シクロブタンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、基質として実施例２の
化合物を、試薬として実施例６７の試薬を用いた。
【０２０２】融点 ：１７０〜１７１℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ ％計算値 ５５．９４ ４．６９ ８．９０ １６．９２ ％実測値 ５６．０２ ４．７３ ８．７２ １６．６７
【０２０３】実施例７０：エチル１−〔６−クロロ−２
−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
ル〕シクロブタンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として１Ｈ−２−
ピロールカルボン酸を用いた。
【０２０４】融点 ：２０９〜２１０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６４．８６ ５．６８ ９．８７ ８．３２ ％実測値 ６４．８９ ５．７３ ９．７６ ８．４８
【０２０５】実施例７１：エチル１−｛６−クロロ−２
−〔２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−１
−イル）アセチル〕−２，３，４，９−テトラヒドロ−
１Ｈ−β−カルボリン−１−イル｝シクロブタンカルボ
キシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として２−（１Ｈ
−１，２，３，４−テトラアゾール−１−イル）酢酸を
用いた。
【０２０６】融点 ：１２３〜１２４℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５６．９５ ５．２３ １８．９７ ８．００ ％実測値 ５７．２２ ５．３６ １７．８６ ７．２６
【０２０７】実施例７２：エチル１−｛６−クロロ−２
−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カ
ルボニル〕−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β
−カルボリン−１−イル｝シクロブタンカルボキシレー
ト 手順は実施例５５と同様であり、試薬として１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いた。
【０２０８】融点 ：１８０〜１８１℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６２．６５ ５．７１ １２．７１ ８．０４ ％実測値 ６３．０２ ５．６７ １２．６１ ８．０２
【０２０９】実施例７３：エチル（１Ｒ）−１−〔６−
クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルボニ
ル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル
ボリン−１−イル〕シクロブタンカルボキシレート 実施例５５の化合物を、溶出液としてエタノールを用い
てキラルカラム（CHIRALPAK AD）で溶出すると、予測さ
れた化合物（９８％の鏡像体過剰率）を単離することが
できた。
【０２１０】融点 ：１４０〜１４２℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６１．９０ ５．４３ １３．１２ ８．３０ ％実測値 ６１．７１ ５．５２ １２．８２ ９．０２
【０２１１】実施例７４：エチル（１Ｓ）−１−〔６−
クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルボニ
ル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル
ボリン−１−イル〕シクロブタンカルボキシレート 実施例７３でのクロマトグラフィーで溶出された第二の
化合物が、予測された化合物（９８％の鏡像体過剰率）
に相当していた。
【０２１２】融点 ：１４０〜１４２℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６１．９０ ５．４３ １３．１２ ８．３０ ％実測値 ６１．４３ ５．５８ １２．７９ ８．３５
【０２１３】実施例７５：エチル１−｛６−クロロ−２
−〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カ
ルボニル〕−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β
−カルボリン−１−イル｝シクロブタンカルボキシレー
ト 手順は実施例５５と同様であり、試薬として１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用いた。
【０２１４】融点 ：２０３〜２０４℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６２．６５ ５．７１ １２．７１ ８．０４ ％実測値 ６２．７１ ５．７４ １２．７３ ８．１９
【０２１５】実施例７６：エチル１−｛６−クロロ−２
−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カ
ルボニル〕−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β
−カルボリン−１−イル｝シクロブタンカルボキシレー
ト 手順は実施例５５と同様であり、試薬として５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いた。
【０２１６】融点 ：１６１〜１６２℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６２．６５ ５．７１ １２．７１ ８．０４ ％実測値 ６３．１８ ６．２１ １１．９３ ７．５２
【０２１７】実施例７７：エチル１−｛６−クロロ−２
−〔（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−
イル）カルボニル〕−２，３，４，９−テトラヒドロ−
１Ｈ−β−カルボリン−１−イル｝シクロブタンカルボ
キシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として４−メチル
−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸を用い
た。
【０２１８】融点 ：１６２〜１６３℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％計算値 ５７．５７ ５．０５ １２．２１ ７．７２ ６．９９ ％実測値 ５７．４９ ５．０５ １２．０５ ８．０４ ６．９３
【０２１９】実施例７８：エチル１−〔６−クロロ−２
−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルカルボニ
ル〕−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル
ボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として１，２，３
−チアジアゾール−４−カルボン酸を用いた。
【０２２０】融点 ：２２４〜２２５℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％計算値 ５６．６９ ４．７６ １２．５９ ７．９７ ７．２１ ％実測値 ５６．９０ ４．９６ １２．２８ ８．００ ７．１３
【０２２１】実施例７９：エチル１−（２−アセチル−
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β
−カルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレー
ト 手順は実施例５５と同様であり、試薬として塩化アセチ
ルを用いた。
【０２２２】融点 ：２１８〜２１９℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６４．０８ ６．１８ ７．４７ ９．４６ ％実測値 ６４．０６ ６．３０ ７．３４ ９．４５
【０２２３】実施例８０：エチル１−（２−アセチル−
６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−
β−カルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレ
ート 手順は実施例５５と同様であり、基質として実施例７の
化合物を、試薬として実施例７９の試薬を用いた。
【０２２４】融点：１８０〜１８２℃
【０２２５】実施例８１：エチル１−〔６−メトキシ−
２−（２−フロイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ
−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シクロブタンカル
ボキシレート 手順は実施例５５と同様であり、基質として実施例７の
化合物を、試薬として２−フロイルクロリドを用いた。
【０２２６】融点：１４９〜１５０℃
【０２２７】実施例８２：エチル１−〔６−クロロ−２
−（２−フロイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−
１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕シクロブタンカルボ
キシレート 手順は実施例５５と同様であり、試薬として２−フロイ
ルクロリドを用いた。
【０２２８】融点 ：１９５〜１９６℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６４．７１ ５．４３ ６．５６ ８．３０ ％実測値 ６４．６１ ５．５５ ６．５４ ８．２９
【０２２９】実施例８３：１−（２−アセチル−６−ク
ロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル
ボリン−１−イル）シクロブタンカルボン酸 手順は実施例５５と同様であり、基質として実施例３２
の化合物を、試薬として塩化アセチルを用いた。
【０２３０】融点 ：＞２５０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６２．３４ ５．５２ ８．０８ １０．２２ ％実測値 ６２．１２ ５．６９ ８．０１ １０．２５
【０２３１】実施例８４：１−（２−アセチル−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
−イル）シクロブタンカルボン酸 手順は実施例５５と同様であり、基質として実施例３５
の化合物を、試薬として塩化アセチルを用いた。
【０２３２】融点：２４４〜２４６℃
【０２３３】実施例８５：１−（６−クロロ−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
ル）シクロブタンカルボキサミド塩酸塩 ジオキサン（２０ml）、水（２０ml）、および１M水酸
化ナトリウム溶液（１０ml）に実施例１の化合物（１
ｇ）を含む溶液に、０℃でtert−ブチルピロカルボネー
ト（０．８ｇ）を添加した。４時間反応させた後、反応
混合物へ水を添加して希釈し、５％クエン酸溶液で酸性
化した。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下
で濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（５
０ml）およびＮ−メチルモルホリン（０．５ml）で希釈
した。混合物を−１０℃に冷却した後、クロロギ酸エチ
ル（０．３ml）を、次に２８％水酸化アンモニウム溶液
（０．２ml）を添加した。１２時間反応させた後、溶媒
を留去した。次に、残渣を水／ジクロロメタン混合物に
とった。デカンテーションし、乾燥し、減圧下で濃縮し
た後、残渣をエタノールおよびエーテル性塩化水素の溶
液で処理すると、所望の生成物が塩酸塩の形で得られ
た。
【０２３４】融点 ：２２９〜２３０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５６．４８ ５．６３ １２．３５ ２０．８４ ％実測値 ５６．３０ ５．６５ １２．０７ ２０．８１
【０２３５】実施例８６：tert−ブチル１−〔１−（ア
ミノカルボニル）シクロブチル〕−６−クロロ−１，
３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２
−カルボキシレート 生成物は、実施例８５の化合物の合成で得られた副生成
物であった。
【０２３６】融点：２２９〜２３０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６２．４５ ６．４９ １０．４０ ８．７８ ％実測値 ６２．５３ ６．５３ １０．１２ ８．８０
【０２３７】実施例８７：エチル１−〔１−（アミノカ
ルボニル）シクロブチル〕−６−クロロ−１，３，４，
９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボ
キシレート テトラヒドロフラン（５０ml）およびＮ−メチルモルホ
リン（０．５ml）に実施例３２の化合物（１ｇ）を含む
溶液に、クロロギ酸エチル（０．３ml）、次に２８％水
酸化アンモニウム溶液（０．２ml）を−１０℃で添加し
た。１２時間反応させた後、溶媒を留去し、次に残渣を
水／ジクロロメタン混合物にとった。デカンテーショ
ン、乾燥、および減圧下での濃縮により、予測された生
成物が単離された。
【０２３８】融点 ：２００〜２０１℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６０．７２ ５．９０ １１．１８ ９．４３ ％実測値 ６０．４９ ６．００ １０．８２ ９．２９
【０２３９】実施例８８：１−（６−クロロ−２−メチ
ル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロブタンカルボキサミド 手順は実施例８７と同様であり、基質として実施例３３
の化合物を用いた。
【０２４０】融点 ：１２９〜１３０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６４．２５ ６．３４ １３．２２ １１．１６ ％実測値 ６４．０３ ６．４３ １２．４７ １１．０９
【０２４１】実施例８９：１−（６−クロロ−２−メチ
ル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボ
リン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩 手順は実施例８７と同様であり、基質として実施例４５
の化合物を用いた。融点：１７５〜１７６℃
【０２４２】実施例９０：１−（２−メチル−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
ル）シクロブタンカルボキサミド 手順は実施例８７と同様であり、基質として実施例４６
の化合物を、試薬としてアミノカルバルデヒドを用い
た。融点：１４５〜１４６℃
【０２４３】実施例９１：１−（２−ホルミル−６−ク
ロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カル
ボリン−１−イル）シクロブタンカルボキサミド ジメチルホルムアミド中のナトリウムメトキシドの存在
下で、実施例１の化合物とアミノカルバルデヒドとを反
応させると、所望の生成物が得られた。
【０２４４】融点 ：＞２６０℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６１．５４ ５．４７ １２．６６ １０．６８ ％実測値 ６１．３６ ５．６１ １２．２６ １０．７５
【０２４５】実施例９２：１−（６−クロロ−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
ル）−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕シクロブ
タンカルボキサミド二塩酸塩 手順は実施例８５と同様であり、試薬として水酸化アン
モニウムの替わりに２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チルアミンを用いた。
【０２４６】融点 ：２２９〜２３１℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５３．６４ ６．５３ １２．５１ ２３．７５ ％実測値 ５３．１３ ６．３９ １２．３１ ２４．３５
【０２４７】実施例９３：tert−ブチル６−クロロ−１
−〔１−（｛〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミ
ノ｝カルボニル）シクロブチル〕−１，３，４，９−テ
トラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキシレ
ート 生成物は、実施例９２の化合物の合成において副生成物
として得られた。
【０２４８】融点 ：８４〜８５℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６３．２１ ７．４３ １１．７９ ７．４６ ％実測値 ６２．７２ ７．１８ １１．６３ ７．５２
【０２４９】実施例９４：１−[２−（tert−ブトキシ
カルボニル）−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル]シクロブタン
カルボン酸 実施例３７で得られた化合物（６．５ｇ）をジオキサン
（５０ml）および１M水酸化ナトリウム溶液（２５ml）
に含む溶液に、tert−ブチルピロカルボネート（５．５
２ｇ）を添加した。周囲温度で２０時間反応させた後、
酢酸エチル（５０ml）および水（１００ml）を添加し、
次にＫＨＳＯ4溶液を用いて反応混合物をpH２．３に酸
性化した。形成した沈殿をろ出し、水で洗浄し、乾燥す
ると、予測された化合物が単離された。
【０２５０】融点：２１７〜２１８℃
【０２５１】実施例９５：Ｎ−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−１−（６−メトキシ−２−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
−イル）シクロブタンカルボキサミド 生成物は、大過剰のＮ，Ｎ−（ジメチルアミノ）エチル
アミンの存在下で、実施例４７の化合物を加熱処理する
ことにより得られた。
【０２５２】融点：１８７〜１８８℃
【０２５３】実施例９６：エチル１−｛６−クロロ−２
−〔（３−ピリジニルアミノ）カルボニル〕−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
ル｝シクロブタンカルボキシレート トルエン（６０ml）中の３−ピリジルカルボニルアジド
（０．９ｇ）を、不活性雰囲気で１時間３０分還流しな
がら加熱した。混合物を周囲温度まで戻した後、実施例
１で得られた化合物（１．６５ｇ）をジクロロメタン
（６０ml）で希釈して、これに添加した。反応混合物を
周囲温度で２０時間攪拌し、次に形成した沈殿物をろ過
し、洗浄し、乾燥すると、予測された生成物が単離され
た。 融点：１２６〜１２８℃
【０２５４】実施例９７：tert−ブチル１−（１−
｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝シクロブ
チル）−６−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−
２Ｈ−β−カルボリンカルボキシレート ジフェニルホスホリルアジド（３．３ml）、トリエチル
アミン（２．１ml）、およびベンジルアルコール（５．
２ml）中の実施例９４で得られた化合物（２．８ｇ）を
還流しながら加熱した。処理後にシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付して、予
測された生成物を単離することができた。
【０２５５】融点：２１９〜２２０℃
【０２５６】実施例９８：１−（６−メチル−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
ル）シクロブタンアミン塩酸塩
【０２５７】工程Ａ１：フェニル１−（６−メチル−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロブチルカルバメート 実施例９７で得られた化合物（０．９ｇ）を、気体塩化
水素を泡立たせている酢酸エチル（５０ml）に溶解し
た。１時間反応させた後、形成した沈殿をろ出し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥すると、予測された生成物
が単離された。 融点：２４４〜２４５℃
【０２５８】工程Ｂ１：１−（６−メチル−２，３，
４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
ル）シクロブタンアミン塩酸塩 工程Ａ１で得られた化合物（０．５ｇ）を、エタノール
（５０ml）中、１０％パラジウム−活性炭の存在下で、
水素の作用により水素化した。ろ過および減圧下での濃
縮の後、残渣をジエチルエーテルから結晶化すると、予
測された生成物が単離された。 融点：１８０℃
【０２５９】実施例９９：１−（６−tert−ブチル−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロブタンアミン塩酸塩 手順は実施例９４、実施例９７、次に実施例９８の工程
Ａ１およびＢ１と同様であり、基質として実施例３９の
化合物を用いた。
【０２６０】融点 ：２４５℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６６．３５ ８．４５ １２．５８ １０．６２ ％実測値 ６６．８０ ８．３７ １１．９６ ９．９１
【０２６１】実施例１００：エチル１−（６−クロロ−
４，９−ジヒドロ−３Ｈ−β−カルボリン−１−イル）
シクロブタンカルボキシレート 実施例１に記載されたプロトコールに従って生成物を得
たが、ホウ水素化ナトリウムの作用による還元の最終工
程は行なわなかった。
【０２６２】融点 ：１４１〜１４２℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６５．３５ ５．７９ ８．４７ １０．７２ ％実測値 ６５．３７ ５．７６ ８．４４ １０．９４
【０２６３】実施例１０１：エチル１−（６−ブロモ−
４，９−ジヒドロ−３Ｈ−β−カルボリン−１−イル）
シクロブタンカルボキシレート 手順は実施例１００と同様であり、基質として実施例２
で用いた基質を用いた。
【０２６４】融点 ：１３２〜１３３℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ ％計算値 ５７．６１ ５．１０ ７．４６ ２１．２９ ％実測値 ５７．６４ ５．２２ ７．４５ ２１．０５
【０２６５】実施例１０２：エチル１−（４，９−ジヒ
ドロ−３Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シクロブタン
カルボキシレート 手順は実施例１００と同様であり、基質として実施例８
で用いた基質を用いた。
【０２６６】融点：１２１〜１２２℃
【０２６７】実施例１０３：エチル１−（６−メチル−
４，９−ジヒドロ−３Ｈ−β−カルボリン−１−イル）
シクロブタンカルボキシレート 手順は実施例１００と同様であり、基質として実施例５
で用いた基質を用いた。
【０２６８】融点：１０１〜１０３℃
【０２６９】実施例１０４：エチル１−（６−メトキシ
−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−β−カルボリン−１−イ
ル）シクロブタンカルボキシレート 手順は実施例１００と同様であり、基質として実施例７
で用いた基質を用いた。
【０２７０】融点：２２９〜２３０℃
【０２７１】実施例１０５：エチル１−（６−クロロ−
９−エチル−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロブタンカルボキシレート 手順は実施例１００と同様であり、基質として実施例２
１で用いた基質を用いた。
【０２７２】融点 ：１１５〜１１６℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６６．９４ ６．４６ ７．８１ ９．８８ ％実測値 ６７．８２ ６．６２ ７．８５ ９．９４
【０２７３】実施例１０６：エチル１−（６−メトキシ
−９Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シクロブタンカル
ボキシレート １０％パラジウム−活性炭（０．２５ｇ）の存在下でキ
シレン（１０ml）中、実施例１０４の化合物（１．５
ｇ）を９６時間還流した。ろ過および減圧下での濃縮の
後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／
酢酸エチル：８０／２０）により予測された生成物が単
離された。
【０２７４】融点：１２８〜１２９℃
【０２７５】実施例１０７：エチル１−（９Ｈ−β−カ
ルボリン−１−イル）シクロブタンカルボキシレート 手順は実施例１０６と同様であり、基質として実施例１
０２の化合物を用いた。
【０２７６】融点：１４４〜１４５℃
【０２７７】実施例１０８：エチル１−（６−クロロ−
９−エチル−９Ｈ−β−カルボリン−１−イル）シクロ
ブタンカルボキシレート 手順は実施例１０６と同様であり、基質として実施例１
０５の化合物を用いた。
【０２７８】融点 ：１３１〜１３２℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６７．３２ ５．９３ ７．８５ ９．９３ ％実測値 ６７．１９ ６．０８ ７．５７ １０．１２
【０２７９】実施例１０９：１−（９Ｈ−β−カルボリ
ン−１−イル）シクロブタンカルボン酸 手順は実施例３２と同様であり、基質として実施例１０
７の化合物を用いた。
【０２８０】融点：１１５〜１１６℃
【０２８１】実施例１１０：１−（９Ｈ−β−カルボリ
ン−１−イル）−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕シクロブタンカルボキサミド二塩酸塩 大過剰のＮ，Ｎ−（ジメチルアミノ）エチルアミンの存
在下で、実施例１０７の化合物を加熱処理することによ
り生成物が得られた。融点：凍結乾燥物
【０２８２】実施例１１１：１−（６−メトキシ−９Ｈ
−β−カルボリン−１−イル）−Ｎ−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕シクロブタンカルボキサミド 手順は実施例１１０と同様であり、基質として実施例１
０６の化合物を用いた。 融点：凍結乾燥物
【０２８３】実施例１１２：１−（６−ヒドロキシ−９
Ｈ−β−カルボリン−１−イル）−Ｎ−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕シクロブタンカルボキサミド 実施例１５に記載された条件で実施例１１１の化合物を
処理した。 融点：１８２〜１８３℃
【０２８４】実施例１１３：エチル１−〔６−（トリフ
ルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ
−β−カルボリン−１−イル〕シクロブタンカルボキレ
ート塩酸塩
【０２８５】工程Ａ：２−〔４−（トリエチルシリル）
−３−ブチニル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン ジメチルホルムアミド（５０ml）中の（４−トリエチル
シラニルブタ−３−イン−１−オール）トシレート（１
０８ｇ）を、ジメチルホルムアミド（４５０ml）にフタ
ルイミドカリウム（７２．３ｇ）を含む懸濁液に添加し
た。６０℃で４時間放置した後、ジメチルホルムアミド
を留去した。残渣を１／１ジクロロメタン／水混合物に
とり、抽出し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、
予測された生成物が得られた。
【０２８６】工程Ｂ：２−[２−〔２−（トリエチルシ
チル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕エチル]−１Ｈ−イソインドール−１，
３（２Ｈ）−ジオン ジメチルホルムアミド（２００ml）中の２−ヨード−４
−トリフルオロメチルアニリン（５．１６ｇ）、工程Ａ
で得られた化合物（１１．６ｇ）、ジクロロパラジウム
−ジフェニルホスフィン−フェロセン（０．７５ｇ）、
塩化リチウム（０．７６ｇ）、および炭酸水素ナトリウ
ム（３．８１ｇ）を、不活性雰囲気で１００℃で加熱し
た。３０時間後に溶媒を留去した。残渣を水／ジクロロ
メタン混合物にとり、抽出、乾燥、ろ過し、次に減圧下
で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン）により、予測された生成物が単離された（ヘプ
タン中に結晶化）。 融点：＜２５℃
【０２８７】工程Ｃ：２−〔２−（トリエチルシチル）
−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３
−イル〕エチルアミン エタノール（１５０ml）中の工程Ｂで得られた化合物
（６．２５ｇ）およびヒドラジン（３．５ml）の混合物
を１時間還流しながら加熱した。次に４ＮのＨＣｌ（２
０ml）で希釈し、再び１時間還流しながら加熱した。水
（１００ml）で希釈した後、エタノールを真空下で除去
した。残渣に水酸化ナトリウム溶液を添加してアルカリ
性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせ、乾燥した
有機画分を減圧下で濃縮すると、予測された生成物が単
離された。 融点：５６℃
【０２８８】工程Ｄ：２−〔５−（トリフルオロメチ
ル）〕−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミン 工程Ｃで得られた化合物（３．８ｇ）を、３Åモレキュ
ラーシーブ（１ｇ）の存在下で、テトラヒドロフラン
（２００ml）および１Mテトラブチルアンモニウムフル
オリドのテトラヒドロフラン溶液（１０ml）中で周囲温
度にて７２時間攪拌した。樹脂をろ出し、蒸発乾固した
後、残渣を１ＮのＨＣｌ（１００ml）にとり、ジクロロ
メタンで洗浄した。次に、水相をアルカリ性にし、ジク
ロロメタンで抽出し、合わせた有機相を慣例法で処理し
た。得られた生成物は、エタノール−ジエチルエーテル
−塩化水素混合物中で塩酸塩として結晶化した。 融点：＞２５０℃
【０２８９】工程Ｅ：エチル１−〔６−（トリフルオロ
メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−
カルボリン−１−イル〕シクロブタンカルボキレート塩
酸塩手順は実施例１と同様であり、基質として工程Ｄで
得られた生成物を用いた。
【０２９０】融点 ：２３７℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ５６．６５ ５．５０ ６．９５ ８．８０ ％実測値 ５６．６２ ５．６０ ６．９２ ８．９０
【０２９１】実施例１１４：〔１−（６−クロロ−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
−イル）シクロブチル〕メタノール塩酸塩 実施例１の化合物（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（４
００ml）中に溶解し、アルゴン雰囲気で３０分かけてＬ
ｉＡｌＨ4（２ｇ）を添加した。３時間反応させ、反応
混合物を加水分解した後、無機塩を吸引ろ過し、ろ液を
蒸発乾固した。得られた生成物（７．９ｇ）を、エタノ
ール−ジエチルエーテル−塩化水素混合物中で塩酸塩に
変換すると、予測された生成物が得られた。
【０２９２】実施例１１５：１−（６−クロロ−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
−イル）シクロブタンカルボニトリル
【０２９３】工程Ａ：１−（６−クロロ−２，３，４，
９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）
シクロブタンカルバルデヒド ジクロロメタン（１００ml）中の実施例２の化合物
（２．８ｇ）およびDess-Martin試薬（３．６ｇ）の混
合物を０℃で１時間攪拌した。周囲温度に戻し、溶媒を
蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン）により予測された生成物が単離された。
【０２９４】工程Ｂ：１−（６−クロロ−２，３，４，
９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）
−Ｎ−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド 工程Ａで得られた化合物（１．２ｇ）をエタノール（１
２０ml）に含む溶液、トリエチルアミン（０．５４m
l）、およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２７ｇ）
を、６時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９
８／２）により予測された生成物が単離された。
【０２９５】工程Ｃ：１−（６−クロロ−２，３，４，
９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル）
シクロブタンカルボニトリル 工程Ｂで得られた化合物（０．９ｇ）を、ジオキサン
（１０ml）、ピリジン（０．８ml）、および無水トリフ
ルオロ酢酸（０．４２ml）の溶液中で周囲温度にて２時
間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲル
（ジクロロメタン／酢酸エチル：９６／４）のクロマト
グラフィーに付して、予測された生成物が分離された
（ヘプタン中で結晶化した）。
【０２９６】融点 ：２１８〜２１９℃微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６７．２５ ５．６４ １４．７０ １２．４１ ％実測値 ６７．０１ ５．８０ １４．５６ １２．５０
【０２９７】実施例１１６：１−〔１−（６−クロロ−
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
−１−イル）シクロブチル〕−１−プロパノン塩酸塩
【０２９８】工程Ａ：１−〔１−（６−クロロ−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
−イル）シクロブチル〕−１−プロパノール テトラヒドロフラン（１５０ml）中の実施例１１５の工
程Ａで得られた化合物（２．３２ｇ）を、テトラヒドロ
フラン中の１M臭化エチルマグネシウム溶液（１５ml）
の存在下で、不活性雰囲気で−３０℃にて４時間攪拌し
た。混合物を周囲温度に戻した後、従来法で処理し、次
に減圧下で濃縮すると、予測された生成物が単離され
た。
【０２９９】工程Ｂ：１−〔１−（６−クロロ−２，
３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
−イル）シクロブチル〕−１−プロパノン 工程Ａで得られた化合物（１ｇ）を実施例１１５の工程
Ａのプロトコールに従って処理すると、予測された生成
物が得られた。
【０３００】融点 ：１６８〜１７０℃（分解）微量元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％計算値 ６１．２０ ６．２８ ７．９３ ２０．０７ ％実測値 ６１．３１ ６．４４ ７．６５ ２０．０２
【０３０１】本発明の化合物の薬理学的試験
【０３０２】実施例１１７：Ｒｏ６０−０１７５（１．
２５mg/kg皮下投与）で勃起を誘導したラットにおける
陰茎勃起試験 この試験（Eur. J. Pharma., １997, 325, 9-12）で
は、Ｒｏ６０−０１７５（選択的５−ＨＴ2cアゴニス
ト）投与により誘導された陰茎の勃起に対する薬物の阻
害能が評価される。こうして、阻害により５−ＨＴ2c受
容体に対するアンタゴニスト活性作用が示される。ウィ
スター系（Iffa-Credo、フランス）の雄ラットで実験日
の体重が１２０〜１４０ｇのものに化合物または担体を
投与し、その直後にプレキシガラス製観察箱（７．５ｘ
１８ｘ３０cm）に個々に収容した。３０分後、動物にＲ
ｏ６０−０１７５（１．２５mg/kg皮下投与）を投与
し、その後３０分間で勃起に至った動物数をカウントし
た。この試験では、実施例１、６、７、および１８の生
成物については、本発明の化合物によるＩＤ50（皮下投
与でのmg/kgで表した阻害用量50）はそれぞれ０．９、
０．９、１．１、および０．５であった。つまり、本発
明の化合物はこの分野において強力な活性を有してい
る。
【０３０３】実施例１１８：アンタゴニスト５ＨＴ2B活
性 ヒト５ＨＴ2Bセロトニン受容体を発現するＣＨＯ−５−
ＨＴ2B細胞から膜を調製し、検査用緩衝液（５０mMトリ
ス塩酸、pH＝７．４、４mM ＣａＣｌ2）に再び懸濁
し、使用まで−８０℃で保存した。結合試験では、４０
０μlの膜懸濁液（５０μg蛋白質/mlの最終濃度）を５
０μlの〔3Ｈ〕−ＬＳＤ（１nM最終濃度）および５０μ
lの拮抗薬と共に３７℃で１時間インキュベートした。
０．１％ポリエチレンイミンで予めインキュベートした
GF/B Unfilterでろ過した。本試験では、本発明の化合
物は、アンタゴニスト５ＨＴ2B活性を示し、ナノモルの
範囲のＩＣ50を示した。
【０３０４】実施例１１９：医薬組成物：錠剤 それぞれ５mgの活性成分を含有する錠剤を１０００錠調
製するための処方 実施例１の化合物 ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ タルク ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 25/06 25/06 25/18 25/18 25/20 25/20 25/24 25/24 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 ジャン−ジル・パルマンティエ フランス国、92130 イスィ・レ・ムリノ、 リュ・ドゥ・ラ・デファンス 25 (72)発明者 ジャン−ダニエル・ブリオン フランス国、95320 サン・ル・ラ・フォ レ、リュ・デュ・シャトー 76 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、78230 ル・ペック、リュ・ デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 アン・ドゥケンヌ フランス国、78470 サン・ルミ・レ・シ ュヴリューズ、リュ・ドゥ・パリ 103 (72)発明者 ジャン・ブタン フランス国、92150 シュレン、リュ・ロ ジェ・サラングロ 28

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、----は、それらを有する環に対して場合により
    芳香族性を与え得る単結合または二重結合を表し：Ｒ1
    は、 ◆水素、 ◆直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、 ◆−Ｒ6−アリール、−Ｒ6−シクロアルキル、または−
    Ｒ6−複素環（ここで、基Ｒ6は、直鎖もしくは分枝鎖
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表す）、 ◆−ＣＯ2Ｒ7（ここで、Ｒ7は、直鎖もしくは分枝鎖
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、シクロアルキル
    基、複素環、−Ｒ6−アリール基、−Ｒ6−シクロアルキ
    ル基、または−Ｒ6−複素環（ここで、Ｒ6は、前記に定
    義したとおりである）を表す） ◆−ＣＯＲ8（ここで、Ｒ8は、水素原子、直鎖もしくは
    分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、シクロア
    ルキル基、複素環、−Ｒ6−アリール基、−Ｒ6−シクロ
    アルキル基、または−Ｒ6−複素環（ここで、Ｒ6は、前
    記に定義したとおりである）を表す）および ◆−ＣＯＮＨ−Ｒ8（ここで、Ｒ8は、前記に定義したと
    おりである）から選択される基を表し、あるいは、Ｒ1
    を有する窒素原子がすでに環内二重結合を有している場
    合、Ｒ1は存在せず、Ｒ2は、 ◆シアノ、 ◆−ＣＯ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、前記に定義したとおり
    である）、 ◆−ＣＯＮＨＲ8（ここで、Ｒ8は、前記に定義したとお
    りである）、 ◆モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（各基のアルキ
    ル部分は、直鎖または分枝鎖状である）、 ◆−ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8は、前記に定義したとおり
    であり、Ｒ9は、Ｒ8で定義した基を表す）、 ◆−ＮＨ−ＣＯ2Ｒ7（ここで、Ｒ7は、前記に定義した
    とおりである）、及び ◆−ＣＯＲ8（ここで、Ｒ8は、前記に定義したとおりで
    ある）から選択される基を表し、Ｒ3およびＲ4は、一緒
    になって（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基を形成し、Ｒ5
    は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であ
    るアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒａ、Ｒ
    ｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、同一または異なっていてもよ
    く、それぞれ他と独立して、水素、ハロゲン、直鎖また
    は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖また
    は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖または分枝鎖ト
    リハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖または分枝鎖トリ
    ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミ
    ノ、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、各
    アルキル部分が直鎖または分枝鎖状であるジ（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルアミノ、アリール、アルキル部分が直鎖
    または分枝鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、カルボキシ、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ルカルボニルオキシ、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    シル、アリールオキシ、およびアルコキシ部分が直鎖ま
    たは分枝鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
    から選択される基を表す）で示される化合物、その異性
    体、あるいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれ
    らの付加塩（「シクロアルキル」は、飽和され（または
    環系に対して芳香族性を与えない１以上の不飽和部分を
    場合により含有している）、３〜１０の炭素原子を含有
    し、さらにハロゲン、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、および直鎖または分枝鎖（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルコシキから選択される、１以上の同一また
    は異なる基で場合により置換された単環式基または二環
    式基であると理解され、「アリール」は、フェニル基、
    ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチ
    ル基、インデニル基、またはインダニル基（各基はそれ
    ぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖ま
    たは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖または分枝鎖
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、直鎖または分枝鎖
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、各アルキル部分が直鎖ま
    たは分枝鎖状であるジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ア
    リールオキシ、アルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状で
    あるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖または分
    枝鎖トリハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖または分枝鎖
    （Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシカルボニル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルアミノカルボニル、およびオキソから選択される
    １以上の同一または異なる基で場合により置換されてい
    る）であると理解され、「複素環」は、５〜１２員であ
    り、酸素、窒素、および硫黄から選択される１、２、も
    しくは３の、同一もしくは異なるヘテロ原子を含有する
    芳香族性または非芳香族性の飽和または不飽和の単環式
    あるいは二環式基であると理解され、また複素環は、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、直鎖または分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニ
    トロ、オキソ、およびアミノ（１もしくは２の直鎖また
    は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で場合により置換され
    ている）から選択される１以上の同一または異なる基で
    場合により置換されていてもよいと理解される）。
  2. 【請求項２】 Ｒ3およびＲ4が一緒になって、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、および直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
    シから選択される１以上の同一のまたは異なる基で場合
    により置換されている飽和単環式（Ｃ3〜Ｃ10）シクロ
    アルキル基を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示
    される化合物、その異性体、あるいは薬学的に許容し得
    る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ3およびＲ4が一緒になって、非置換の
    飽和単環式（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル基を形成する、
    請求項１または２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、
    その異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸または塩基
    とのそれらの付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ3およびＲ4が一緒になって、シクロブ
    チル基を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載
    の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、あるいは薬
    学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、水素原子、または基−ＣＯＲ
    8（ここで、Ｒ8は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
    を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、
    その異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸または塩基
    とのそれらの付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、基−ＣＯＲ8aを表し、ここで、
    Ｒ8aは、アリール基または複素環を表す、請求項１また
    は５に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、
    あるいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの
    付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ2が、式−ＣＯ2Ｒ8の基を表し、ここ
    で、Ｒ8は、式（Ｉ）で定義したとおりである、請求項
    １に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、あ
    るいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付
    加塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ2が、式−ＣＯ2Ｒ8bの基を表し、ここ
    で、Ｒ8bは、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    基、またはシクロアルキルを表す、請求項１または７に
    記載の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、あるい
    は薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加
    塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が、式−ＣＯ2Ｒ8bの基を表し、ここ
    でＲ8bは、エチルまたはシクロペンチル基を表す、請求
    項１または８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その
    異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸または塩基との
    それらの付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ5が、水素原子を表す、請求項１に
    記載の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、あるい
    は薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加
    塩。
  11. 【請求項１１】 式（Ｉ′）： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ
    ｃ、およびＲｄは、式（Ｉ）で定義したとおりである）
    を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合
    物、その異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸または
    塩基とのそれらの付加塩。
  12. 【請求項１２】 シクロペンチル１−（６−クロロ−
    ２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
    −１−イル）シクロブタンカルボキシレートである、請
    求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その異性
    体、あるいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれ
    らの付加塩。
  13. 【請求項１３】 エチル１−（６−ブロモ−２，３，
    ４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
    ル）シクロブタンカルボキシレートである、請求項１に
    記載の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、あるい
    は薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加
    塩。
  14. 【請求項１４】 エチル１−〔６−クロロ−２−（１Ｈ
    −イミダゾール−５−イルカルボニル）−２，３，４，
    ９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イル〕
    シクロブタンカルボキシレートである、請求項１に記載
    の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、あるいは薬
    学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  15. 【請求項１５】 エチル１−（６−メチル−２，３，
    ４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
    ル）シクロブタンカルボキシレートである、請求項１に
    記載の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、あるい
    は薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加
    塩。
  16. 【請求項１６】 エチル１−（５，６−ジクロロ−２，
    ３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
    −イル）シクロブタンカルボキシレートである、請求項
    １に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、あ
    るいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付
    加塩。
  17. 【請求項１７】 エチル１−（６−クロロ−２，３，
    ４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
    ル）シクロブタンカルボキシレートである、請求項１に
    記載の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、あるい
    は薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加
    塩。
  18. 【請求項１８】 エチル１−（６，７−ジクロロ−２，
    ３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１
    −イル）シクロブタンカルボキシレートである、請求項
    １に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、あ
    るいは薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付
    加塩。
  19. 【請求項１９】 エチル１−（６−メトキシ−２，３，
    ４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−イ
    ル）シクロブタンカルボキシレートである、請求項１に
    記載の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、あるい
    は薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加
    塩。
  20. 【請求項２０】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化
    合物の調製方法であって、式（II）： 【化３】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲ5は、式
    （Ｉ）で定義したとおりである）で示される化合物を出
    発材料として用い、式（II）で示される化合物を、式
    （III）： 【化４】 （式中Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）で定義したとおりであ
    る）で示される化合物と、ペプチドカップリング用の合
    成条件に従って反応させて、式（IV）： 【化５】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ
    5は、前記で定義したとおりである）で示される化合物
    を得、式（IV）で示される化合物を、トルエンまたはベ
    ンゼンなどの溶媒中、オキシ塩化リンの存在下で処理し
    て、式（Ｉ）で示される化合物の特定例である式（Ｉ／
    ａ）： 【化６】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ
    5は、前記で定義したとおりである）で示される化合物
    を得、式（Ｉ／ａ）で示される化合物を： ＊還元して、式（Ｉ）で示される化合物の特定例である
    式（Ｉ／ｂ）： 【化７】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ
    5は、前記で定義したとおりである）で示される化合物
    を得、式（Ｉ／ｂ）の化合物を、式（Ｖ）： Ｒ1−Ｘ （Ｖ） （式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｘ
    は、脱離基を表す）で示される化合物の存在下で塩基条
    件で処理して、式（Ｉ）で示される化合物の特定例であ
    る式（Ｉ／ｃ）： 【化８】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、お
    よびＲ5は、前記で定義したとおりである）で示される
    化合物を得るか、または、 ＊式（Ｉ／ａ）で示される化合物を、酸化剤の作用に付
    して、式（Ｉ）で示される化合物の特定例である式（Ｉ
    ／ｄ）： 【化９】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ
    5は、前記で定義したとおりである）で示される化合物
    を得、ここで、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）
    および（Ｉ／ｄ）の化合物全ては、式（Ｉ）で示される
    化合物の特定例である式（Ｉ／ｅ）： 【化１０】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、お
    よびＲ5は、式（Ｉ）で定義したとおりである）で示さ
    れる化合物を構成しており、式（Ｉ／ｅ）で示される化
    合物を、 ・ルイス酸および式（VI）： Ｒ7−ＯＨ （VI） （式中Ｒ7は、式（Ｉ）で定義したとおりである）で示
    される化合物の存在下でエステル交換の条件に付して、
    式（Ｉ）で示される化合物の特定例である式（Ｉ／
    ｆ）： 【化１１】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、
    Ｒ5、およびＲ7は、前記で定義したとおりである）で示
    される化合物を得るか、または ・式（Ｉ／ｅ）で示される化合物を、塩基条件下で加水
    分解して、式（Ｉ）で示される化合物の特定例である式
    （Ｉ／ｇ）： 【化１２】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、お
    よびＲ5は、前記で定義したとおりである）で示される
    化合物を得、式（Ｉ／ｇ）で示される化合物を、 ◆アミド化の条件に従って式（VII）： Ｒ8−ＮＨ2 （VII） （式中、Ｒ8は、式（Ｉ）で定義したとおりである）で
    示される化合物と処理して、式（Ｉ）で示される化合物
    の特定例である式（Ｉ／ｈ）： 【化１３】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、
    Ｒ5、およびＲ8は、前記で定義したとおりである）で示
    される化合物を得、Ｒ8が水素原子を表す特定例の式
    （Ｉ／ｈ）で示される化合物の第一級アミド官能基を、
    ニトリル官能基に変換して、式（Ｉ）で示される化合物
    の特定例である式（Ｉ／ｉ）： 【化１４】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、お
    よびＲ5は、前記で定義したとおりである）で示される
    化合物を得るか、または ◆式（Ｉ／ｇ）で示される化合物のカルボン酸官能基
    を、還元とその後の酸化とを含む一連の反応によりアル
    デヒドへ変換して、式（Ｉ）で示される化合物の特定例
    である式（Ｉ／ｊ）： 【化１５】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、お
    よびＲ5は、前記で定義したとおりである）で示される
    化合物を得、式（Ｉ／ｊ）で示される化合物を、式（VI
    II）： Ｒ7−Ｍ−Ｘ （VIII） （式中、Ｒ7は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｍ
    は、アルカリ金属原子またはマグネシウム原子などの金
    属原子を表し、Ｘは、ハロゲン原子などの脱離基を表
    す）で示される化合物の存在下に置いて、式（IX）： 【化１６】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、
    Ｒ5、およびＲ7は、前記で定義したとおりである）で示
    される化合物を中間体として得、式（IX）で示される化
    合物を酸化剤により酸化して、式（Ｉ）で示される化合
    物の特定例である式（Ｉ／ｋ）： 【化１７】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、
    Ｒ5、およびＲ7は、前記で定義したとおりである）で示
    される化合物を得るか、または ◆式（Ｉ／ｇ）で示される化合物を、トリエチルアミン
    および前述で定義したとおりである式Ｒ7−ＯＨ（VI）
    で示される化合物の存在下でジフェニルホスホリルアジ
    ドと処理して、式（Ｉ）で示される化合物の特定例であ
    る式（Ｉ／ｌ）： 【化１８】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、
    Ｒ5、およびＲ7は、前記で定義したとおりである）で示
    される化合物を得、Ｒ7がベンジル基を表す特定例の式
    （Ｉ／ｌ）で示される化合物を、パラジウム−活性炭の
    存在下で水素化分解条件に付して、式（Ｉ）で示される
    化合物の特定例である式（Ｉ／ｍ）： 【化１９】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およ
    びＲ5は、前記で定義したとおりである）で示される化
    合物を得、式（Ｉ／ｍ）で示される化合物の第一級アミ
    ン官能基を、第二級または第三級アミン官能基に変換し
    て、式（Ｉ）で示される化合物の特定例である式（Ｉ／
    ｎ）： 【化２０】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、
    Ｒ5、Ｒ8、およびＲ9は、式（Ｉ）で定義したとおりで
    あり、ここではＲ8およびＲ9は、同時には水素原子を表
    さないと理解される）で示される化合物を得、本発明の
    化合物全体を構成する化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｎ）
    を、必要に応じて精製し、所望であれば異なる異性体に
    分離し、さらに場合により薬学的に許容し得る酸または
    塩基との付加塩に変換することを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】 単独で、または１以上の薬学的に許容
    し得る不活性無毒性賦形剤もしくは担体と組み合わせ
    て、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも
    １の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、あるいは
    薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩を活
    性成分として含有する医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 うつ病、精神病、精神分裂病、恐怖
    症、不安症、パニック発作、睡眠障害、食欲障害、衝動
    および攻撃的障害、性障害、ならびに偏頭痛の処置用
    の、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも
    １の化合物を活性成分として含有する、請求項２１に記
    載の医薬組成物。
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