CN100338066C - 六环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式[1]的六环化合物和其可药用盐，其中Z、R1、R2、R3和R4如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物在治疗细胞增殖疾病方面很有用。

Description

六环化合物
由中国树喜树(Camptotheca acuminata)分离出来的五环生物碱4(S)-乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮(喜树碱)，首先是被Wall等人作为抗-肿瘤剂在1960年发现的(Wall，M.E.等，Planttumor antigens.I.The isolation and structure of camptothecin，a novel alkaloidalleukemia and tumor inhibition from Camptotheca acuminata.J.Am.Chem.Sco.，88：3888-3890，1966)。喜树碱的细胞毒素活性可归因于其对DNA拓扑异构酶I的干扰作用(Hsiang，Y.-H.等，Camptothecin induces protein-linked DNA breaksvia mammalian DNA topoisomerase I.J.Biol.Chem.，260：14873-14878，1985)。DNA拓扑异构酶I是磷酸化蛋白并且其对于DNA复制、转录和重组是必需的。它形成共价可逆DNA拓扑异构酶I-双链DNA复合物(称作可解离复合物)，并通过切断和再连接两个DNA链之一来松弛超螺旋DNA(Wang，J.C.DNAtopoisomerases.Annu.Rev.Biochem.54：665-697，1985；Champoux，J.J.Mechanistic aspects of type-I topoisomerase.In“DNA topology and itsbiological effects”pp.217-242，1990；Wang，J.C.等，The role of DNAtopoisomerase in recombination and genome stability：A double-edged sword？Cell 62：403-406，1990；Muller，M.T.Quantification of eukaryotictopoisomerase reactivity with DNA.Preferential cleavage of supercoiled DNA.Biochim.Biophys.Acta.824：263-267，1985)。喜树碱可逆地与可解离复合物相互作用，并随后通过干扰再连接步骤来诱导DNA单链断裂(Hsiang，Y.-H.等，Camptothecin induces protein-linked DNA DNA brasks via mammalian DNAtopoisomerase I.J.Biol.Chem.，260：14873-14878，1985；Porter，S.E.等，Thebasis for Camptothecin enhancement of DNA breakage by eukaryotic DNAtopoisomerase I.Nucleic Acid Res.17：8521-8532，1989)。不像DNA拓扑异构酶II，核苷酸辅因子或二价阳离子的DNA拓扑异构酶I-介导的DNA松弛独立地发生。
尽管DNA拓扑异构酶I是一种普遍存在的酶，并且在细胞周期的全过程中均存在，但喜树碱的抗增殖活性只局限于临床试验中，并且喜树碱在血浆中的半衰期较短(少于30分钟)，即转化为非活性的羧化物形式。此外，喜树碱在水中的溶解性较差，因此，不能将其本身配制用于静脉注射。合成了大量的喜树碱衍生物用于改善抗-肿瘤活性，临床上测试了血浆中的内酯稳定性和/或水溶解性(Gerrits，C.J.H.，de Jonge，M.J.等，Topoisomerase Iinhibitors：the relevance of prolonged exposure for clinical development.Br.J.Cancer，76：952-962，1997；O′Leary，J.等，Camptothecins：a review of.theirdevelopment and schedules of administration.Eur.J.Cancer，34：1500-1508，1988；Gerderblom，h.A.等，Oral topoisomerase I inhibitors in adults patients：present and future.Investig.New Drugs，17：401-415，1999)。然而，目前只有两种喜树碱衍生物，7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱(依立替康)即7-乙基-10-羟基喜树碱的前体药物(SN-38，EP 0074256)和9-(二甲氨基)甲基-10-羟基喜树碱(托泊替康)已被引入用于临床实践(Kunimoto，T.等，Antitumor activity of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-camptothecin，a novel water-soluble derivative of camptothecin，against murine肿瘤.Cancer Res.，47：5944-5947，1987；Kingsbury，W.D.等人的Synthesis ofwater-soluble(amino alkyl)camptothecin analogs：inhibition of topoisomerase Iand Antitumor activity.J.Med.Chem.，34：98-107，1991)。
由于合成路线的复杂性，显然限制了喜树碱的衍生物。作为依立替康或托泊替康情况下，大多数的喜树碱类似物是在A-环或B-环上独立地具有取代基的喜树碱衍生物。这种喜树碱衍生物包括9-硝基喜树碱(Pantazis，P.等，The role of pH and serum albmin in the metabolic conversion of9-nitrocamptothecin to 9-amino camptothecin by human hematopoietic and othercells.Eur.J.Hematol.，55：211-213，1995；Loos，W.J.等人的Determinationof the lactone and lactone plus carboxylate forms of 9-amino camptothecin inhuman plasma by sensitive high-performance liquid chromatography withfluorescent detection.J.Chromatogr.B.，694：435-441，1997；Blaney，S.M.等人的Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of 9-aminocamptothecin(9-AC)，irinotecan，and SN-38 in nonhuman primates.CancerChemother.Pharmacol.，41：464-468，1998)，勒托替康(Emerson，D.L.等人的Invitro anti-tumor activity of two new seven-substituted water-solublecamptothecin analogues.Cancer Res.，55：603-609，1955)。
少数衍生物，如(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-2，3，9，10，13，15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮甲磺酸盐(DX-8951f)，在A-和B-环上具有F-环，报道其在体外和体内也具有有效的抗-肿瘤活性(Vey，N.等人的The topoisomerase Iinhibitor DX-8951f is active in a severe combined immunodeficient mouse modelof human acute myelogenous leukemia.Clin Cancer Res.，6：731-736，2000)。然而，因为它们的合成路线的限制，限定引入到特定位置的F-环为在该链中具有/没有杂原子的饱和烃链。因此，迫切需要发现新的合成路线，并得到具有对抗大量不同肿瘤细胞的改良活性的新喜树碱类似物。
根据本发明，已经发现新的六环化合物显示出抗肿瘤活性。本发明涉及这些具有有效抗-肿瘤活性的新六环化合物，制备这些化合物的方法，所述化合物在医学治疗中的用途，含所述化合物的药物组合物以及制备该新的六环化合物的方法。
本发明的一个目的是提供式[1]的六环化合物和其可药用盐，
式[1]中
Z是-NH-C(＝X)-N(R1)-或-N＝C(R2)-N(R1)-；
R1是氢；
(C1-C10)烷基，其任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：(C1-C5)烷氧基，羟基，卤素，氨基，单-(C1-C5)烷基氨基，二-(C1-C5)烷基氨基和(C3-C7)环烷基，杂环和芳基，其中该芳环任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、烷氧基、卤素、氨基、单-(C1-C5)烷基氨基和二-(C1-C5)烷基氨基；
R2是氢，氨基，任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代的二-(C1-C5)烷基氨基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、单-(C1-C5)烷基氨基，所述基团为：(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素、氨基、(C3-C7)环烷基、杂环或芳基，其中该芳环任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、(C1-C5)烷氧基、氨基、单-(C1-C5)烷基氨基或二-(C1-C5)烷基氨基；
R3和R4独立地为氢、卤素或(C1-C5)烷基；并且
X是氧或硫。
更具体地，本发明的目的是提供式[1A]的六环化合物和其可药用盐，
Figure C0282774600171
式[1A]中X是氧，并且R1、R3和R4如权利要求1中所定义。本发明的另一目的是提供了式[1B]的六环化合物和其可药用盐，
Figure C0282774600172
式[1B]中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
本发明的另一目的是提供含有上述化合物的药物组合物，以及这些化合物在医学治疗，特别是在肿瘤治疗中的用途。
本发明的还一目的是提供制备上述六环化合物的方法。
除非另外指出，下文中的定义用于解释并定义文中用于描述本发明的不同术语的含义和范围。
术语“烷基”是指直链或支链单价饱和脂肪烃基。“(C1-C10)烷基”是指含有1-10个，优选1-8个碳原子的直链或支链烃链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等，更优选丁基、异丁基、3-甲基丁基、戊基等。“(C1-C5)烷基”优选是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基等，更优选甲基、乙基、丙基等。
术语“烷氧基”是指基团-O-R’，其中R’是上文所定义的烷基。“(C1-C5)烷氧基”优选是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基(prppoxy)等。
术语“羟基”是指基团HO-。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氨基”是指基团-NH2，并且包括被本领域已知的下列基团所保护的氨基基团：如甲酰基、乙酰基、三乙基(trithyl)、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧基羰基等。优选地，它表示-NH2。
术语“单-烷基氨基”是指基团-NH-R’，其中R’是上文所定义的烷基，并且包括被本领域已知的下列基团所保护的氨基基团：如甲酰基、乙酰基、三乙基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧基羰基等。术语“单-(C1-C5)烷基氨基”优选是指N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-(1-甲基丙基)氨基、N-(2-甲基丙基)氨基、N-戊基氨基等，更优选N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-丁基氨基等。
术语“二-烷基氨基”是指基团-NR’R”、其中R’和R”是(彼此独立地)上文所定义的烷基。“二-(C1-C5)烷基氨基”优选是指N，N-二甲氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基等，更优选N，N-二甲氨基、N，N-二乙基氨基。
术语“(C3-C7)环烷基”是指3-7元环，在环中不含任何杂原子。“环烷基”优选是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，更优选环戊基和环己基。
术语“杂环”是指3-10元环，其中含有一个或多个选自N、S和O的杂原子，优选唑基、噻唑基、4，5-二氢-唑基、4，5-二氢-噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、二唑基、噻二唑基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基等，更优选咪唑基、吡啶基、吗啉基和吡咯烷基。
术语“芳基”是指芳香碳环基，即6或10元芳环或部分芳环，例如苯基、萘基或四氢萘基，优选苯基或萘基，最优选苯基。
术语“(C1-C5)烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’是如上所定义的(C1-C5)烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基等，更优选甲基和乙基。
在本发明中，表述“任选被取代”是指该取代可发生在一至三个位置，优选在一个位置，并且，除非另外指出，该取代基独立地选自具体说明的选项。
术语“可药用的”，如可药用载体、赋形剂、药物前体等，是指药理学上可接受的并且对施用具体化合物的患者基本上无毒性。
术语“可药用盐”是指保持有式[1]六环化合物的生物学效果和性质的常规酸加成盐或碱加成盐，并且它们是由适当的非毒性的有机或无机酸或有机或无机碱形成的。该酸加成盐包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸所衍生的盐，以及由有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、乙二酸、丁二酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等所衍生的盐。碱加成盐包括由钾、钠、铵和四级铵氢氧化物，例如四甲铵氢氧化物所衍生的盐。
在上述定义中、R1的优选实施方案为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、庚基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、2-(二甲氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、2-(环己基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基、2-(吡咯烷基)乙基、2-(哌啶子基)乙基、2-(4-甲基哌嗪基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(咪唑-1-基)乙基、苄基、苯乙基、2-(1-萘基)乙基、3-苯基丙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、2-[4-(二甲氨基)苯基]乙基、2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基等，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、3-甲基丁基、己基、3，3-二甲基丁基、庚基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-(二甲氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、2-(4-吗啉代)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、苄基、苯乙基、3-苯基丙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基等。
R2的优选实施方案是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、氨基甲基、(甲基氨基)甲基、(二甲氨基)甲基、氟甲基、氯甲基、三氟甲基、苯基、吡啶-2-基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲基氨基、乙氨基、丙基氨基、丁基氨基、二甲氨基、二乙基氨基等，并且更优选氢、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、氨基甲基、氯甲基、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、乙硫基、甲基氨基、丁基氨基和二甲氨基。
更详细地，本发明涉及式[1]的六环化合物和其可药用盐，
式[1]中
Z是-NH-C(＝X)-N(R1)-或-N＝C(R2)-N(R1)-；
R1是氢；
(C1-C10)烷基，其任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：(C1-C5)烷氧基，羟基，卤素，氨基，单-(C1-C5)烷基氨基，二-(C1-C5)烷基氨基和(C3-C7)环烷基，杂环和芳基，其中该芳环任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、烷氧基、卤素、氨基、单-(C1-C5)烷基氨基和二-(C1-C5)烷基氨基；
R2是氢，氨基，任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代的(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、单-(C1-C5)烷基氨基、二-(C1-C5)烷基氨基，所述基团为：(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素、氨基、(C3-C7)环烷基、杂环或芳基，其中该芳环任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、(C1-C5)烷氧基、氨基、单-(C1-C5)烷基氨基或二-(C1-C5)烷基氨基；
R3和R4独立地为氢、卤素或(C1-C5)烷基；并且
X是氧或硫。
在本发明的一个优选实施方案中，式[1]化合物9位上的立体化学为S构型。
本发明优选的化合物为式[1A]化合物和其可药用盐，
Figure C0282774600211
式[1A]中X是氧，并且R1、R3和R4如权利要求1中所定义。本发明优选式[1A]化合物，其中R1是氢或任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代的(C1-C8)烷基：(C1-C3)烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、(C3-C7)环烷基、杂环和芳基，其中该芳环任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、烷氧基和卤素；并且R3和R4是氢。甚至更优选式[1A]化合物中的R1为(C1-C8)烷基、苯基-(C1-C8)烷基、杂环-(C1-C8)烷基、烷氧基苯基(C1-C8)烷基或卤代苯基(C1-C8)烷基，最优选式[1A]化合物中的R1为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2-正己基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正辛基、苄基、苯乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基、3-(二甲氨基)丙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基或3-苯基丙基。这些化合物的实例为：
a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐；
c)(9S)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐；
d)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-乙氧苯基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐；
f)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
g)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
h)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐；
i)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
j)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
k)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
l)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
m)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
n)(9S)-1-苄基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
o)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
p)(9S)-1，9-二乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
q)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
r)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
s)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；和
t)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮。
最优选化合物为：
a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-乙氧苯基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
d)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
f)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
g)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
h)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；和
i)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮.
在另一个优选实施方案中，本发明涉及如上所定义的式[1A]所代表的化合物和其可药用盐，
式[1A]中X是硫，并且R1、R3和R4与权利要求1中所定义的相同。优选地，本发明所涉及的式[1A]化合物中R1是氢或任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代的(C1-C8)烷基：(C1-C3)烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、(C3-C7)环烷基、杂环或芳基，其中该芳环任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、烷氧基或卤素；并且R3和R4是氢。更优选R1为苯基或(C1-C8)烷基，最优选R1是苯基、3-甲基丁基或正戊基。这些化合物的实例为：
a)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；和
c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮。
本发明的另一个实施方案涉及式[1B]所示的化合物和其可药用盐，
Figure C0282774600242
式[1B]中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。优选如上所定义的化合物，其中R1是氢或(C1-C8)烷基，该(C1-C8)烷基任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：(C1-C3)烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、(C3-C7)环烷基、杂环和芳基，其中芳环任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、烷氧基和卤素；R2是氢；任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代的氨基或(C1-C5)烷基：(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-(C1-C5)烷基氨基、二-(C1-C5)烷基氨基、(C3-C7)环烷基、杂环和芳基；(C1-C5)烷硫基；(C1-C5)烷氧基；单-(C1-C5)烷基氨基；和二-(C1-C5)烷基氨基；R3是氢或(C1-C3)烷基；并且R4是氢。更优选的是如上所定义的式[1B]化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2-正己基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正辛基、苄基、苯乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基、3-(二甲氨基)丙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基或2-(4-氟苯基)乙基、3-苯基丙基；R2是氢、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、氨基甲基、(甲基氨基)甲基、(二甲氨基)甲基、氯甲基、三氟甲基、苯基、2-吡啶基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基氨基、丁基氨基或二甲氨基；R3是氢或甲基；并且R4是氢。优选的化合物可选自：
a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)二酮盐酸盐；
c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
d)(9S)-1-苄基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
f)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
g)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
h)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
i)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
j)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
k)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
l)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
m)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
n)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
o)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
p)(9S)-1，9-二乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
q)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
r)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
s)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
t)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
u)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
v)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
w)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
x)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
y)(9RS)-9-乙基-9-羟基-4-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
z)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
aa)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
bb)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
cc)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
dd)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
ee)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
ff)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
gg)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
hh)(9S)-2-氯甲基-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
ii)(9S)-2-氨基甲基-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
jj)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
kk)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-甲硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
ll)(9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
mm)(9S)-2-(二甲氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐；和
nn)(9S)-2-(丁基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐。
更优选的化合物可选自：
a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
d)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
f)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
g)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
h)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
i)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；和
j)(9S)-2-氨基甲基-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
此外，在式[1A]和[1B]的化合物中，从药物活性方面考虑，优选其中在9位上的不对称碳原子具有S构型的那些化合物。
本发明也涉及药物组合物，该组合物包含上文所描述化合物作为活性成分和可药用载体，特别是那些适于口服或肠胃外给药的组合物。
此外本发明涉及用于制备药物，特别是用于治疗细胞增殖疾病和/或癌症，例如结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宫颈癌和膀胱癌的上文所定义的化合物的用途。本发明也涉及一种用于治疗细胞增殖疾病，例如癌症的方法，所述方法包括给需要该治疗的患者施用治疗有效量的上文所定义的化合物。该方法用于治疗实体瘤和癌症，如结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宫颈癌和膀胱癌。
本发明也提供一种制备式[2]化合物的方法，
式[2]中R1、R3、R4和X如上所定义，并且R5是(C1-C5)烷酰基，所述方法包括在碱存在下，使式[3]化合物或它的盐与式[4]化合物反应，
式[3]中R1、R3、R4和R5与上文所定义的相同，
Figure C0282774600301
式[4]中X是氧或硫，并且L1和L2独立地为离去基团如卤素、任选被一至三个卤原子取代的(C1-C3)烷氧基、任选被硝基取代的苯氧基、琥珀酰亚胺基氧基或咪唑。
本发明的另一种方法涉及用于制备式[5]化合物的方法，
Figure C0282774600302
式[5]中R1、R2、R3和R4与上文所定义的相同，并且R5是(C1-C5)烷酰基，所述方法包括使式[3]化合物或它的盐与式[6]化合物反应，
Figure C0282774600303
式[3]中R1、R3、R4和R5与上文所定义的相同，
Figure C0282774600304
式[6]中R2如上所定义；R6是氧；硫；＝(OR7)2，其中R7是(C1-C3)烷基；＝NR8，其中R8是氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷酰基、烷氧基羰基；＝N+R9R10，其中R9和R10独立地为(C1-C3)烷基；或卤素；并且L1是离去基团如卤素、羟基、任选被一至三个卤原子取代的(C1-C3)烷氧基、任选被硝基所取代的苯氧基、琥珀酰亚胺基氧基、或咪唑。
本发明也涉及用于制备如上所定义的式[1]化合物或其可药用盐的方法，
式[1]中Z、R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，所述方法包括使式[1’]化合物与肼或它的衍生物进行脱酰基作用，
Figure C0282774600312
式[1’]中Z、R1、R2和R4如上所定义；并且R5是(C1-C5)烷酰基。
本发明还包括通过如上所描述的方法制备的化合物以及用作药物特别是治疗细胞增殖疾病的式[1]化合物。
下面的方案1描述了式[1]、[1A]和[1B]的六环化合物的制备。在下面的方案1中，R1、R2、R3、R4和X表示与上述六环化合物中所定义的相同含义。
                          方案1
式[7]的起始化合物是已知化合物或可通过本领域已知的方法制备得到，例如，(20S)-9-硝基喜树碱20-乙酸酯是根据M.C.Wani等人(J.Med.Chem.1986，29，2358)或F.H.Hausheer等人(WO 9835940)所报导的方法制备得到的。
Figure C0282774600331
上述步骤A、B、C、D、E、F和G的反应条件简要描述如下。
步骤A：氧化式[7]化合物来制备式[8]化合物，
上述步骤A的氧化优选用合适的氧化剂在适当的溶剂中进行。合适的氧化剂为过氧化氢，如过氧化氢水溶液和过氧化氢-脲复合物；过羧酸，如过乙酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸等，并且适当的溶剂为乙酸、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷等。一般地该氧化在0-100℃进行1-10小时。
步骤B：氯化式[8]化合物来制备式[9]化合物，
上述步骤B的氯化优选用适当的氯化试剂在适当的溶剂中进行。适当的氯化试剂为磷酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、Vilsmeier试剂等，使用N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂或溶剂。适当的溶剂为氯仿、二氯甲烷等以及上文所提及的N，N-二甲基甲酰胺。一般地该反应在0-80℃的温度下进行1-15小时。
步骤C：将胺R1-NH2加成到式[9]化合物中来制备式[10]化合物，
Figure C0282774600334
上述步骤C的加成优选在适当的有机溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等中，在室温至120℃的温度下进行15分钟至1天。
步骤D：还原式[10]化合物来制备式[3’]化合物，
Figure C0282774600341
上述步骤D的反应优选用还原剂在适当的溶剂中，在适当的催化剂存在下进行。适当的还原剂为分子氢，或氢源如环己二烯、甲酸、甲酸铵等。适当的溶剂为例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二烷、和水与或者没有无机或有机酸如1-10N盐酸、磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸(frifluoroacetic acid)水溶液。适当的催化剂为过渡金属如钯、铂、镍，并且一般为5-10％钯碳和氧化铂。一般该反应是在1-100大气压下，于0-100℃的温度下进行15分钟至1天。步骤D的反应也可在适当的溶剂中如盐酸水溶液和甲醇盐酸中，在0-100℃的温度下，与金属元素或低价金属盐如Zn、Fe和SnCl2反应15分钟至1天。
步骤E：式[3’]化合物与式[4]化合物反应来制备式[2’]化合物，
Figure C0282774600342
式[4]中L1和L2为(任选不同的)离去基团，例如卤素、任选被一至三个卤原子取代的(C1-C3)烷氧基、任选被硝基所取代的苯氧基、琥珀酰亚胺基氧基、或咪唑。
Figure C0282774600351
上述步骤E的反应优选用式[7]的适当试剂和适当的碱在适当的溶剂中进行。适当的碱一般为三烷基胺如三乙胺和二异丙基乙胺，芳香胺如吡啶和二甲基吡啶，以及无机碱如碳酸钠和碳酸氢钠。适当的溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙腈、1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺等。该反应一般在-20～100℃的温度下进行5分钟至数天。式[10]的典型试剂为光气、二光气、三光气、硫光气、羰基二咪唑、硫代羰基二咪唑、氯甲酸苯酯、氯甲酸乙酯、碳酸联苯基酯等。
步骤F：式[3’]化合物与式[6]化合物反应来制备式[5’]化合物，
Figure C0282774600352
式[6]中R2与上述定义相同；R6是氧；硫；(OR7)2，其中R7是(C1-C5)烷基；＝NR8基团，其中R8是氢、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷酰基或(C1-C5)烷氧基羰基；＝N+R9R10，其中R9和R10独立地为(C1-C5)烷基或卤素；并且L1是离去基团，如卤素、羟基、任选被一至三个卤原子取代的(C1-C3)烷氧基、任选被硝基所取代的苯氧基、琥珀酰亚胺基氧基、或咪唑。
Figure C0282774600353
上述步骤F的反应优选用式[6]的适当试剂和合适的碱或酸催化剂在适当的溶剂中进行。适当的碱一般为三烷基胺碱，如三乙胺和二异丙基乙胺，芳香胺碱如吡啶和二甲基吡啶，以及无机碱如碳酸钠和碳酸氢钠。合适的酸催化剂典型地为无机酸如盐酸、磺酸和硝酸，有机酸如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸，以及路易斯酸如三氟化硼、四氯化钛和四氯化锡等。适当的溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙腈、1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺等。此反应典型地在-20-100℃的温度下进行5分钟至数天。
步骤G：式[2’]或[5’]化合物与肼反应(脱乙酰作用)，来制备式[1A]或[1B]的六环化合物
上述步骤G的反应优选在适当的溶剂中，在适当的温度下与肼反应。适当的溶剂一般为甲醇、乙醇、1，4-二烷(dixane)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和水等。该反应一般在-20-100℃的温度下进行5分钟至几天。
此外，式[1B]的六环化合物可选择地由[2’]化合物，通过下列方案2的方法制备得到。在下面的方案2中，R2为(C1-C5)烷硫基氨基、单-(C1-C5)烷基氨基或二-(C1-C5)烷基氨基；X为硫；R1、R3和R4与式[1B]的六环化合物中定义的相同；R11是(C1-C5)烷基；并且R12和R13独立地为氢或(C1-C5)烷基。
                        方案2
Figure C0282774600361
上述步骤H、I和J的反应条件也在下文中简要描述。
步骤H：式[2’]化合物与烷化试剂的烷化作用来制备式[12]化合物，
上述步骤H的烷化作用优选在适当的溶剂中用合适的烷化试剂进行。合适的烷化试剂为烷基卤化物、烷基磺酸酯和二烷基硫酸酯，如烷基碘化物、烷基溴化物、烷基对甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯和二烷基硫酸酯等。适当的溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷等。一般地该反应在0-100℃的温度下进行0.1-10小时。
步骤I：氧化式[12]化合物来制备式[13]化合物，
Figure C0282774600372
上述步骤I的氧化优选在适当的溶剂中用合适的氧化剂进行。合适的氧化剂为过氧化物如过氧化氢水溶液和过氧化氢-脲复合物，过羧酸如过乙酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸，以及过硫酸盐如OXONE(DuPont，U.S.A.)，适当的溶剂为乙酸、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷等。一般地该反应在0-100℃的温度下进行1-10小时。
步骤J：将式HNR12R13的胺加成到式[13]的化合物中来制备式[14]化合物，
Figure C0282774600381
上述步骤J的反应优选在适当的溶剂中用适当的胺HNR12R13进行。适当的胺HNR12R13为铵、伯胺和仲胺，优选单-和二-(C1-C5)烷基胺如单-和二甲胺、单-和二乙胺、单-和二丙胺以及单-和二丁胺等。该反应在适当的溶剂中如乙酸、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷等中进行。一般地该反应是在0-100℃的温度下进行1-10小时。
本发明的六环化合物可以任选通过使用这些金属的氢氧化物转化为生理上可接受的盐例如碱金属或碱土金属的盐；或当该化合物为碱性化合物如其具有氨基基团等基团时，可使用无机酸如盐酸、硫酸、磷酸等，或有机酸如甲酸、乙酸、甲磺酸等将其转化为无机或有机酸盐。
式[1]六环化合物的可药用酸加成盐的制备可通过常规成盐方法用酸原位处理式[1]六环化合物的游离碱来进行。可用于上述方法的治疗上可接受的酸为无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸)和有机酸(例如乙二酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸、马来酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、山梨酸、乳酸、甲磺酸)。而且，可将式[1]的六环化合物通过本领域一般技术人员已知的各种方法，转化为水合物或溶剂合物以及它们的盐。
本发明的六环化合物可用于治疗癌症。因此，本发明包括上述化合物在制备用于治疗癌症的药物和相应的药物组合物中的用途，所述药物组合物包含上文所定义的六环化合物和可药用载体。
本发明的六环化合物在抑制或预防恶化前和恶化细胞中的肿瘤生长方面是有效的，并且在治疗癌形成的实体瘤，特别是结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宫颈癌和膀胱癌方面是很有用的。可将本发明的六环化合物用于治疗这类肿瘤，用于延缓这类肿瘤的恶化，以及抑制肿瘤数量的增加。
本发明六环化合物的抗癌治疗活性可通过各种标准的体外测定法得到证实。下文和实施例中所描述的该测定法用于指示抗癌活性是已知的，并且是用于癌治疗的测定法。本发明的六环化合物具有式[1]中所描述的结构，以及通过任何标准的测定法，特别是细胞凋亡的测定法所确定的抗癌活性。本发明的六环化合物对于诱发癌细胞中的细胞凋亡，引起细胞的死亡特别有效。如果当细胞受到本发明的六环化合物作用时，化合物会引起癌细胞死亡，因此本发明的六环化合物具有理想的活性。用于测试的癌细胞(例如乳腺、肺、结肠直肠等)可由细胞沉积很容易地获得，如American Type CultureCollection(ATCC)，或可由癌患者通过技术人员分离得到。本发明的六环化合物最有效抑制的癌症的类型是通过测试中所用的细胞的类型确定的。
可将培养中生长的癌细胞与特定的化合物培养，并且细胞存活力的变化可通过下列方法确定，例如通过选择性的染色死亡细胞的染色法或通过光密度(O.D.)测量法。若10％以上的细胞已死亡，则该化合物在诱导细胞凋亡方面是有效的。该化合物可能不能直接杀死细胞(细胞毒性)，但可调节导致细胞凋亡的某些细胞内或细胞外的事件。本发明化合物的抗癌活性也可通过获得化合物对细胞生长和分化的效果的测定法来确定。细胞生长抑制作用可通过将所研究的化合物加入到癌细胞中，用染色或放射性前体来培养进行确定，并通过显微细胞计数、闪烁计数法、或O.D.测量法来确定细胞的数目是否在培养期间已经增加。若细胞数目没有增加，则生长被抑制，并且该化合物被认为具有治疗活性。类似地，在加入测试化合物后已经分化的细胞比例可通过已知的方法确定(即通过NBT(氮蓝四唑)测定在HL-60细胞中的氧化释放，作为分化指标。若有10％或更多的细胞分化，那么该化合物被视为具有治疗活性。
抗增殖活性测定法按如下进行。将单个肿瘤细胞的混悬液接种到连续稀释的96-孔微量培养皿中。然后将培养皿(testplate)在5％CO2环境下于37℃培养4天(2-3×103细胞/孔)。单细胞层中的细胞生长的程度可通过使用WST-8(Dojindo，Japan)来测定。计算药物抗肿瘤细胞的IC50值作为药物产生控制生长的50％OD的浓度。结果如下表1所示。
在体外抗人肿瘤细胞株、结肠直肠癌(CRC)的HCT116和DLD-1以及非小细胞肺癌(NSCLC)的QG56和NCI-H460生长的式[1A]和[1B]六环化合物的抗-肿瘤活性归纳在表1中。这些细胞株可通过American Type CultureCollection(ATTC)市面上购得。
在表1中，
化合物A表示(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮。
化合物B表示(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
化合物D表示(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
化合物E表示(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
化合物F表示(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
SN-38表示7-乙基-10-羟基喜树碱。
                                  表1
                  抗增殖活性试验(以nM为单位的IC50)
  化合物   HCT116(CRC)   DLD-1(CRC)   QG56(NSCLC)   NCI-H460(NSCLC)
  化合物A   1.9   11   7.1   6.5
  化合物B   6.1   23   7.7   7.0
  化合物D   5.1   15   17   10
  化合物E   4.5   15   15   7.9
  化合物F   3.1   12   7.4   4.8
  SN-38(参考)   6.9   53   27   21
对于临床使用，式[1]的六环化合物、它们的药物前体、或其盐的形式等可以单独给药，但通常以适于特定用途和所需目的，通过混合赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、包衣材料、乳化剂、助悬剂、溶剂、稳定剂、吸收促进剂和/或软膏基质所配制的药物混合物的形式给药。该混合物可用于口服、注射、直肠或局部给药。
更详细地，如上文所述，含有式[1]化合物的药物或其药物前体也是本发明的目的，其是用于制备该药物的方法，所述方法包括将一种或多种式[1]化合物，若需要，和一种或多种的其它有治疗价值的物质制成盖仑制剂给药形式。
该药物组合物可例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬或软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式口服给药。也可经直肠给药例如使用栓剂；局部或经皮给药，例如使用软膏、乳膏、凝胶剂或溶液；或肠胃外给药，例如使用可注射的溶液。
对于片剂、包衣片剂、锭剂或硬胶囊的制备，可将本发明的六环化合物与药用惰性的无机或有机赋形剂(可药用载体)混合。用于片剂、锭剂或硬胶囊的合适赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉或硬脂酸或其盐。软胶囊所使用的合适赋形剂包括例如植物油、蜡类、脂肪、半固态或液态多元醇等；然而根据活性成分的性质，可能在软胶囊中根本不需要任何赋形剂。对于溶液和糖浆剂的制备，可使用的赋形剂包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。对于可注射的溶液，可使用的赋形剂包括例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。对于栓剂和局部或经皮使用，可使用的赋形剂包括例如天然油或固化油、蜡类、脂肪和半固态或液态多元醇。
药物组合物也可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗上有价值的药物。
简言之，用于口服给药的药物制剂可为颗粒剂、片剂、糖衣片剂、胶囊、丸剂、混悬液或乳剂，其可用于肠胃外注射，例如由静脉内注射、肌肉注射或皮下注射，可以含有其它物质例如使溶液等渗的盐或葡萄糖的无菌水溶液的形式使用。该抗-肿瘤剂也可以栓剂或阴道栓剂的形式给药，或它们可以洗剂、溶液、乳膏、软膏剂或撒粉剂的形式局部施用。
本发明的六环化合物当通过口服或胃肠外途径给药时，每日剂量水平为5-2,000mg/m2。因此对于单剂量给药或一次两个或更多剂量给药，片剂或胶囊可含有5mg至1,000mg的活性化合物。无论如何，实际的剂量可根据具体患者的反应和体重来决定。
下面的实施例用于举例说明制备本发明的六环化合物的优选方法，其并不用于限制本发明的范围。
实施例
参考例1
(20RS)-10-甲基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
将(20RS)-10-甲基喜树碱(18.1mg，0.05mmol)溶于硫酸(0.2ml)中，并将硝酸钾(6.1mg，0.06mmol)加到溶液中。在室温下搅拌2小时后，将混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩，得到黄白色固体(20RS)-10-甲基-9-硝基喜树碱(18.1mg，89％)；
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.75-2.00(m，2H)，2.57(s，3H)，5.28(s，2H)，5.44(s，2H)，6.56(s，1H)，7.37(s，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，1H)，8.35(d，J＝8.9Hz，1H)，8.53(s，1H)：MS(ES)m/z 408(M++1)。
将(20RS)-10-甲基-9-硝基喜树碱(15.9mg，0.039mmol)悬浮于乙酸(2ml)中，并向悬浮液中加入乙酰氯(0.4ml)。于70℃搅拌1.5小时后，在冰浴中将甲醇加入到混合物中。将浓缩混合物所得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/丙酮＝30/1-10/1)，得到无色固体产物(11.4mg，65％)。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，2.02-2.39(m，5H)，2.62(s，3H)，5.31(s，2H)，5.41(d，J＝17.5Hz，1H)，5.68(d，J＝17.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.74(d，J＝8.9Hz，1H)，8.28(d，J＝8.9Hz，1H)，8.33(s，1H)；MS(ES)m/z 450(M++1).
参考例2.1
(20S)-9-硝基喜树碱-N-氧化物20-乙酸酯的制备
在室温下，向9-硝基喜树碱20-乙酸酯(8.62g，19.8mmol)的三氟乙酸(65ml)溶液中，加入脲-过氧化氢(3.11g，33.1mmol)。在室温下搅拌4小时后，将混合物减压浓缩至约一半体积，并将其倒入冰水混合物中。将生成的沉淀过滤收集，用蒸馏水洗，并真空干燥，得到标题化合物(8.35g，93％产率)。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，2.08-2.33(m，2H)，2.23(s，3H)，5.38(s，2H)，5.40(d.J＝17.7Hz，1H)，5.67(d，J＝17.7Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.96(dd，J＝7.6和7.8Hz，1H)，8.67(s，1H)，9.16(d，J＝7.6Hz，1H)；MS m/z(ES)452(M++1).
参考例2.2
(20RS)-10-甲基-9-硝基喜树碱-N-氧化物20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例1的(20RS)-10-甲基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例2.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，2.03-2.38(m，5H)，2.61(s，3H)，5.31(s，2H)，5.38(d，J＝17.4Hz，1H)，5.64(d，J＝17.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.77(d，J＝9.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.84(d，J＝9.1Hz，1H)；MS(ES)m/z 466(M++1).
参考例3.1
(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
在0℃下，向参考例2.1的(20S)-9-硝基喜树碱-N-氧化物20-乙酸酯(10.88g，24.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(196ml)溶液中，加入草酰氯(4.2ml，48.2mmol)，并将混合物于15℃搅拌3小时。将混合物倒入冰水(500ml)中，并用乙酸乙酯(500ml×1，250ml×2)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)纯化，得到黄色固体的标题化合物(5.54g，49％)。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，2.07-2.33(m，2H)，2.23(s，3H)，5.33(s，2H)，5.41(d，J＝17.8Hz，1H)，5.69(d，J＝17.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.87-7.95(m，2H)，8.44(dd，J＝2.3和7.6Hz，1H)；MS m/z(ES)470(M++1).
参考例3.2
(20RS)-7-氯-10-甲基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例2.2的(20RS)-10-甲基-9-硝基喜树碱-N-氧化物20-乙酸酯，根据参考例3.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，2.02-2.36(m，5H)，2.55(s，3H)，5.30(s，2H)，5.40(d，J＝17.5Hz，1H)，5.68(d，J＝17.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，8.29(d，J＝8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z484(M++1).
参考例4.1
(20S)-9-硝基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯的制备
向参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯(2.58g，5.49mmol)的1，4-二烷(29ml)悬浮液中，加入正戊胺(2.55ml，21.96mmol)，并将混合物于80℃搅拌2小时，随后经减压浓缩。将生成的残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/丙酮＝30/1-20/1)纯化，得到棕色油状的标题化合物(1.80g，63％)。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.86-1.01(m，6H)，1.22-1.59(m，4H)，1.60-1.78(m，2H)，2.03-2.37(m，5H)，3.57-3.68(m，2H)，5.02(br，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.67(d，J＝17.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.66(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.9Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)；MS(ES)m/z 521(M++1).
参考例4.2
(20S)-9-硝基-7-[2-(吗啉基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和4-(2-氨基乙基)吗啉，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，2.12-2.18(m，2H)，2.22(s，3H)，2.25-2.30(m，1H)，2.56(m，4H)，2.71(t，J＝5.6Hz，2H)，3.74-3.78(m，2H)，3.84(t，J＝4.6Hz，4H)，5.40(d，J＝17.4Hz，1H)，5.49(d，J＝18.4Hz，1H)，5.51(d，J＝18.4Hz，1H)，5.66(d，J＝17.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.67-7.73(m，2H)，8.20(dd，J＝2.4和8.0Hz，1H)；MS(ES)m/z 564(M++1).
参考例4.3
(20S)-7-[3-(二甲氨基)丙基氨基]-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和N，N-二甲基1，3-二氨基丙烷，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，1.82-1.88(m，2H).2.07-2.32(m，2H)，2.18(s，3H)，2.22(s，6H)，2.47(t，J＝5.7Hz，2H)，3.79-3.84(m，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.50(s，2H)，5.60(d，J＝17.2Hz，1H)，7.09(brt，1H)，7.13(s，1H)，7.67(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)，7.83(dd，J＝dd，J＝1.3和7.6Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.3和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 536(M++1).
参考例4.4
(20S)-9-硝基-7-(丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和丙胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)，1.67-1.80(m，2H)，2.12-2.30(m，2H)，2.22(s，3H)，3.58-3.66(m，2H)，5.04(brs，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.67(d，J＝17.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.64-7.74(m，2H)，8.23(dd，J＝1.3和7.9Hz，1H)；MS(ES)m/z 493(M++1)
参考例4.5
(20S)-7-苄基氨基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和苄基胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 541(M++1).
参考例4.6
(20S)-9-硝基-7-(苯乙基氨基)喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和苯乙胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，2.10-2.30(m，2H)，2.22(s，3H)，3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，3.94(m，2H)，4.93(m，1H)，5.40(d，J＝17.0Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.67(d，J＝17.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.25-7.33(m，3H)，7.36-7.39(m，2H)，7.66-7.71(m，2H)，8.21(dd，J＝3.0和7.4Hz，1H)；MS(ES)m/z 555(M++1).
参考例4.7
(20S)-9-硝基-7-(3-苯基丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和3-苯基丙胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，2.02(m，2H)，2.10-2.29(m，2H)，2.21(s，3H)，2.78(t，J＝7.4Hz，2H)，3.65(m，2H)，5.05(m，1H)，5.39(s，2H)，5.39(d，J＝17.3Hz，1H)，5.67(d，J＝17.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.20-7.34(m，5H)，7.65-7.75(m，2H)，8.24(dd，J＝2.3和7.9Hz，1H)；MS(ES)m/z 569(M++1).
参考例4.8
(20S)-9-硝基-7-[2-(吡啶-2-基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和2-(2-氨基乙基)吡啶，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，2.10-2.32(m，2H)，2.22(s，3H)，3.16(t，J＝5.9Hz，2H)，4.09(m，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.52(s，2H)，5.68(d，J＝17.2Hz，1H)，6.88(m，1H)，7.13(s，1H)，7.19(m，2H)，7.63-7.78(m，3H)，8.20(dd，J＝1.3和8.3Hz，1H)，8.61(dd，J＝1.8和5.8Hz，1H)；MS(ES)m/z 556(M++1).
参考例4.9
(20S)-9-硝基-7-[2-(吡啶-3-基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和3-(2-氨基乙基)吡啶，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，2.09-2.32(m，2H)，2.22(s，3H)，3.02(t，J＝6.8Hz，2H)，3.94(m，2H)，4.96(m，1H)，5.39(d，J＝17.3Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.67(d，J＝17.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.32(dd，J＝4.8和7.4Hz，1H)，7.60-7.74(m，3H)，8.24(dd，J＝2.0和7.6Hz，1H)，8.50-8.58(m，2H)；MS(ES)m/z 556(M++1).
参考例4.10
(20S)-7-(3-甲基丁基氨基)-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和异戊胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.55(m，2H)，1.74(m，1H)，2.10-2.30(m，2H)，2.22(s，3H)，3.66(dt，J＝5.0和7.1Hz，2H)，4.98(m，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.49(s，2H)，5.68(d，J＝17.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.65-7.75(m，2H)，8.24(d，J＝6.9Hz，1H)；MS(ES)m/z 521(M++1).
参考例4.11
(20S)-7-庚基氨基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯.9-硝基喜树碱20-乙酸酯和庚胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.85-1.00(m，6H)，1.22-1.52(m，8H)，1.59-1.69(m，2H)，2.14-2.28(m，5H)，3.64(q，J＝6.9Hz，2H)，5.00-5.03(m，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.67(d，J＝17.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.66(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.9Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)；MS(ES)m/z 549(M++1).
参考例4.12
(20S)-7-甲基氨基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和甲胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝5.1Hz，3H)，2.12-2.30(m，5H)，3.37(d，J＝3.2Hz，3H)，5.16(br，1H)，5.40(d，J＝11.6Hz，1H)，5.56(s，2H)，5.67(d，J＝11.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.72(m，2H)，8.25(m，1H)；MS(ES)m/z 465(M++1).
参考例4.13
(20S)-7-(2-甲基丙基氨基)-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和异丁胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)，1.81-2.01(m，1H)，2.05-2.36(m，5H)，3.39-3.52(m，2H)，5.08(br，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.67(d，J＝17.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.65(dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，8.23(dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)；MS(ES)m/z 507(M++1).
参考例4.14
(20S)-7-己基氨基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氟-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和己胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.87-1.03(m，6H)，1.24-1.59(m，6H)，1.60-1.78(m，2H)，2.05-2.37(m，5H)，3.58-3.70(m，2H)，5.02(br，1H)，5.40(d，J＝17.5Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.67(d，J＝17.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.66(dd，J＝2.0，7.8Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.0，7.8Hz，1H)；MS(ES)m/z 535(M++1).
参考例4.15
(20S)-7-丁基氨基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和丁胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.43-1.52(m，2H)，1.63-1.71(m，2H)，2.13-2.32(m，2H)，2.22(s，3H)，3.62-3.69(m，2H)，5.02(brt，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.66(d，J＝17.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.65-7.74(m，2H)，8.23(dd，J＝1.6和7.9Hz，1H)；MS m/z(ES)507(M++1).
参考例4.16
(20S)-7-乙基氨基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和乙胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，2.12-2.30(m，5H)，3.70(q，J＝7.1Hz，1H)，3.72(q，J＝7.1Hz，1H)，4.96(br，1H)，5.40(d，J＝17.3Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.67(d，J＝17.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.67(dd，J＝2.6，7.3Hz，1H)，7.71(t，J＝7.3Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.6，7.3Hz，1H)；MS(ES)m/z 479(M++1).
参考例4.17
(20S)-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和4-甲氧基苯乙胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，2.02-2.37(m，5H)，2.94(t，J＝6.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.89(q，J＝6.3Hz，2H)，4.91(br，1H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.67(d，J＝17.2Hz，1H)，6.85-7.93(m，2H)，7.12(s，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.64-7.73(m，2H)，8.17-8.25(m，1H)；MS(ES)m/z 585(M++1).
参考例4.18
(20S)-7-[2-(4-氯苯基)乙氨基]-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和4-氯苯乙胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，2.02-2.37(m，5H)，2.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.89(q，J＝6.3Hz，2H)，4.90(br，1H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.66(d，J＝17.2Hz，1H)，7.17-7.38(m，5H)，7.65-7.70(m，2H)，8.20-8.24(m，1H)；MS(ES)m/z 589(M++1).
参考例4.19
(20S)-7-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和4-氟苯乙胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，2.03-2.38(m，5H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，3.91(q，J＝6.6Hz，2H)，4.91(br，1H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.67(d，J＝17.2Hz，1H)，6.91-7.27(m，5H)，7.66-7.73(m，2H)，8.21-8.24(m，1H，H-10)；MS(ES)m/z 573(M++1).
参考例4.20
(20S)-7-(1-甲基乙基氨基)-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和异丙胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32(dd，J＝2.0，6.3Hz，6H)，2.05-2.37(m，5H)，3.97-4.15(m，1H)，4.92(d，J＝7.9Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.68(d，J＝17.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.66(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.6，8.3Hz，1H)，8.23(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)；MS(ES)m/z 493(M++1).
参考例4.21
(20S)-7-(3，3-二甲基丁基氨基)-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和3，3-二甲基丁胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.01(s，9H)，1.54-1.63(m，2H)，2.04-2.37(m，5H)，3.56-3.70(m，2H)，4.91(t，J＝5.0Hz，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.67(d，J＝17.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.67-7.74(m，2H)，8.23(dd，J＝2.8，7.1Hz，1H)；MS(ES)m/z 535(M++1).
参考例4.22
(20RS)-10-甲基-9-硝基-7-戊基氨基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.2的(20RS)-7-氯-10-甲基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和戊胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.85-1.00(m，6H)，1.25-1.53(m，4H)，1.54-1.75(m，2H)，2.05-2.35(m，5H)，2.42(s，3H)，3.57-3.70(m，2H)，4.89-5.00(m，1H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.67(d，J＝17.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.57(d，J＝8.9Hz，1H)，8.05(d，J＝8.9Hz，1H)；MS(ES)m/z 535(M++1).
参考例4.23
(20S)-7-(2-羟基乙氨基)-9-硝基喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例3.1的(20S)-7-氯-9-硝基喜树碱20-乙酸酯和乙醇胺，根据参考例4.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，2.02-2.37(m，6H)，2.57(br，1H)，3.70-3.84(m，2H)，3.85-4.01(m，2H)，5.38(d，J＝17.5Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.65(d，J＝17.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.59-7.75(m，2H)，8.17-8.25(m，1H)；MS(ES)m/z 495(M++1).
参考例5.1
(20S)-9-氨基-7-(丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯的制备
将参考例4.15的(20S)-7-丁基氨基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯(156mg，0.31mmol)溶于MeOH(10ml)和1N HCl水溶液(2ml)中。加入5％Pd-C(15mg)，并在H2下使用气球在室温下进行氢化作用1小时，经过滤除去Pd-C后，减压浓缩滤液，得到产物(137mg，87％产率)。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，1.48-1.60(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，2.10-2.31(m，2H)，2.20(s，3H)，3.60-3.67(m，2H)，3.90(brs，2H)，539(d，J＝17.0Hz，1H)，5.41(s，2H)，5.66(d，J＝17.0Hz，1H)，6.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.45(dd，J＝7.3和8.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，8.77(brs，1H)；MS(ES)m/z 477(M++1).
参考例5.2
(20S)-9-氨基-7-[2-(吗啉基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例4.2的(20S)-7-[2-(吗啉基)乙氨基]-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据实施例5.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝8.4Hz，3H)，2.09-2.27(m，2H)，2.21(s，3H)，2.53-2.55(m，4H)，2.69-2.72(m，2H)，3.71-3.76(m，6H)，4.47(brs，2H)，5.32(d，J＝17.6Hz，1H)，5.35(d，J＝17.6Hz，1H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.65(d，J＝17.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.45(dd，J＝7.6和8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，8.37(brt，1H)；MS(ES)m/z 534(M++1).
参考例5.3
(20S)-9-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙基氨基]喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.3的(20S)-7-[3-(二甲氨基)丙基氨基]-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据实施例5.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(D2O)0.88(t，3H)，2.01-2.27(m，4H)，2.18(s，3H)，2.85(s，6H)，3.26-3.32(m，2H)，3.87(t，J＝7.3Hz，2H)，5.44(d，J＝17.0Hz，1H)，5.49(s，2H)，5.61(d，J＝17.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.6和8.0Hz，1H)；MS(ES)m/z 506(M++1).
参考例5.4
(20S)-9-氨基-7-(丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例4.4的(20S)-9-硝基-7-(丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，1.09)t，J＝7.3Hz，3H)，1.69-1.83(m，2H)，2.06-2.31(m，2H)，2.23(s，3H)，3.53-3.60(m，2H)，3.93(brs，2H)，5.35(s，2H)，5.38(d，J＝17.5Hz，1H)，5.59(d，J＝17.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.43(dd，J＝7.3和8.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，8.79(brt，1H)；MS(ES)m/z 463(M++1).
参考例5.5
(20S)-9-氨基-7-(苯乙基氨基)喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例4.6的(20S)-9-硝基-7-(苯乙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，2.10-2.30(m，2H)，2.20(s，3H)，3.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.47(brs，2H)，3.97(m，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.67(d，J＝17.2Hz，1H)，6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.26-7.34(m，5H)，7.42(dd，J＝7.2和8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，8.68(brs，1H)；MS(ES)m/z 525(M++1).
参考例5.6
(20S)-9-氨基-7-(3-苯基丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例4.7的(20S)-9-硝基-7-(3-苯基丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，2.07(m，2H)，2.02-2.31(m，2H)，2.19(s，3H)，2.82(t，J＝7.6Hz，2H)，3.65(dt，J＝5.3和6.6Hz，2H)，3.81(brs，2H)，5.34(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2Hz，1H)，6.84(d，J＝6.9Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.17-7.33(m，5H)，7.44(dd，J＝7.4和8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，8.84(m，1H)；MS(ES)m/z 539(M++1).
参考例5.7
(20S)-9-氨基-7-[2-(吡啶-2-基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例4.8的(20S)-9-硝基-7-[2-(吡啶-2-基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 526(M++1).
参考例5.8
(20S)-9-氨基-7-[2-(吡啶-3-基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.9的(20S)-9-硝基-7-[2-(吡啶-3-基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，2.05(m，2H)，3.37(m，2H)，4.26(t，J＝6.9Hz，2H)，5.52(m，2H)，5.61(s，2H)，7.13(d，J＝7.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.4和8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝5.4和7.9Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.62(d，J＝7.9Hz，1H)，8.86(d，J＝5.4Hz，1H)，9.01(s，1H)；MS(ES)m/z 526(M++1).
参考例5.9
(20S)-9-氨基-7-(苄基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.5的(20S)-7-(苄基氨基)-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 511(M++1).
参考例5.10
(20S)-9-氨基-7-(庚基氨基)喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例4.11的(20S)-7-庚基氨基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.87-0.97(m，6H)，1.31-1.51(m，8H)，1.68-1.79(m，2H)，2.13-2.30(m，5H)，3.62(q，J＝6.9Hz，2H)，3.91(br，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.40(s，2H)，5.66(d，J＝17.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.44(dd，J＝7.3，8.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，8.76(br，1H)；MS(ES)m/z 519(M++1).
参考例5.11
(20S)-9-氨基-7-(甲基氨基)喜树碱20-乙酸酯的制备
此化合物是由参考例4.12的(20S)-7-甲基氨基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 435(M++1).
参考例5.12
(20S)-9-氨基-7-(2-甲基丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.13的(20S)-7-(2-甲基丙基氨基)-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 477(M++1).
参考例5.13
(20S)-9-氨基-7-己基氨基喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.14的(20S)-7-己基氨基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 505(M++1).
参考例5.14
(20S)-9-氨基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.1的(20S)-9-硝基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 491(M++1).
参考例5.15
(20S)-9-氨基-7-(乙氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.16的(20S)-7-乙基氨基-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 449(M++1).
参考例5.16
(20S)-9-氨基-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.17的(20S)-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 555(M++1).
参考例5.17
(20S)-9-氨基-7-[2-(4-氯苯基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.18的(20S)-7-[2-(4-氯苯基)乙氨基]-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 559(M++1).
参考例5.18
(20S)-9-氨基-7-[2-(4-氟苯基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.19的(20S)-7-[2-(4-氟苯基)乙氨基]-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 543(M++1).
参考例5.19
(20S)-9-氨基-7-(1-甲基乙基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.20的(20S)-7-(1-甲基乙基氨基)-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 463(M++1).
参考例5.20
(20S)-9-氨基-7-(3，3-二甲基丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.21的(20S)-7-(3，3-二甲基丁基氨基)-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 505(M++1).
参考例5.21
(20S)-9-氨基-7-(3-甲基丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.10的(20S)-7-(3-甲基丁基氨基)-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 491(M++1).
参考例5.22
(20RS)-9-氨基-10-甲基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.22的(20RS)-10-甲基-9-硝基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 505(M++1).
参考例5.23
(20S)-9-氨基-7-(2-羟基乙氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐的制备
此化合物是由参考例4.23的(20S)-7-(2-羟基乙氨基)-9-硝基喜树碱20-乙酸酯，根据参考例5.1的相似方法制备得到的。
MS(ES)m/z 465(M++1).
实施例1.1
(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
该制备方法通过化合物(a)包括下列两个步骤。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-1-丁基-9-乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
将参考例5.1的(20S)-9-氨基-7-(丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐(123mg，0.24mmol)溶于干燥的CH2Cl2(5ml)中，并在冰浴中冷却。依次加入DIEA(390μl，2.3mmol)和三光气(67mg，0.23mmol)，并在冰浴中搅拌混合物1小时。在0℃下，将反应混合物用1N HCl水溶液淬灭，并用CH2Cl2(20ml)萃取。将CH2Cl2层用盐水洗，经MgSO4干燥，并减压蒸发。将所得的残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/丙酮＝15/1-7/1)纯化，得到纯的产物(70mg，56％)。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.98(t，J＝7.7Hz，3H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.43-1.59(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，2.07-2.35(m，2H)，2.23(s，3H)，4.12-4.18(m，2H)，5.36(s，2H)，5.40(d，J＝17.4Hz，1H)，5.68(d，J＝17.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝1.5和6.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.56-7.67(m，2H)，9.24(s，1H)；MS(ES)m/z 503(M++1).
(b)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
向冷却在冰浴中的(9S)-9-乙酰氧基-1-丁基-9-乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮(11.5mg，0.023mmol)的MeOH(3ml)溶液中，加入无水肼(100μl)。将混合物温热至室温，并搅拌1小时。滴加1NHCl水溶液来酸化该反应混合物，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，将所得的残余物用CH2Cl2(20ml×3)萃取。将合并的CH2Cl2溶液用盐水洗，经MgSO4干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得到纯的产物(6.1mg，58％)。
1H NMR(400MHz)δ(DMSO)0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.39-1.47(m，2H)，1.64-1.70(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，4.03-4.07(m，2H)，5.42(s，2H)，5.43(s，2H)，6.51(s，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.2和7.6Hz，1H)，11.15(brs，1H)；MS(ES)m/z 461(M++1).
实施例1.2
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐的制备
此化合物是由参考例5.2的(20S)-9-氨基-7-(2-吗啉代乙基)氨基喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，2.11-2.35(m，2H)，2.24(s，3H)，2.53-2.57(m，4H)，2.66(t，J＝6.6Hz，2H)，3.68(t，J＝4.6Hz，4H)，4.24-4.40(m，2H)，5.41(d，J＝17.5Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.68(d，J＝17.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.0和6.3Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.58-7.67(m，2H)，8.68(brs，1H)；MS(ES)m/z 560(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，1.84-1.90(m，2H)，2.44-2.52(m，4H)，2.60-2.65(m，2H)，3.55-3.58(m，4H)，4.20(m，2H)，5.42(s，2H)，5.49(s，2H)，6.49(s，1H)，6.78(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.3和8.6Hz，1H)，11.12(brs，1H)；MS(ES)m/z518(M++1).
实施例1.3
(9S)-9-乙基-1-[3-(二甲氨基)丙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐的制备
此化合物是由参考例5.3的(20S)-9-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙基氨基]喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.88(t，J＝7.6Hz，3H)，1.84-1.95(m，2H)，2.07-2.34(m，2H)，2.23(s，9H)，2.46(t，J＝6.8Hz，2H)，4.21(t，J＝7.5Hz，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.68(d，J＝17.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝1.8和6.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.55-7.65(m，2H)；MS(ES)m/z 532(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-1-[3-(二甲氨基)丙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.6Hz，3H)，1.80-1.94(m，2H)，2.08-2.19(m，2H)，2.73(s，6H)，3.14-3.20(m，2H)，4.13-4.19(m，2H)，5.43(s，2H)，5.47(s，2H)，6.53(s，1H)，6.82(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.0和8.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6和8.2Hz，1H)，10.28(s，1H)，11.23(s，1H)；MS(ES)m/z 490(M++1).
实施例1.4
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.4的(20S)-9-氨基-7-(丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CD3OD)0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，1.71-1.80(m，2H)，2.10-2.24(m，2H)，2.19(s，3H)，5.36(d，J＝17.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.56(d，J＝17.2Hz，1H)，6.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 489(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66-1.75(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，3.97-4.03(m，2H)，5.41(s，2H)，5.42(s，2H)，6.49(s，1H)，6.76(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.41(dd，J＝1.0和8.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.6和8.2Hz，1H)，11.13(s，1H)；MS(ES)m/z 447(M++1).
实施例1.5
(9S)-1-苄基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.9的(20S)-9-氨基-7-(苄基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-1-苄基-9-乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，2.00-2.33(m，2H)，2.20(s，3H)，5.16(s，2H)，5.32(d，J＝17.2Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.59(d，J＝17.2H，1H)，6.77(m，1H)，7.10(s，1H)，7.15-7.40(m，5H)，7.50-7.78(m，2H)，9.34(brs，1H)；MS(ES)m/z 537(M++1).
(b)(9S)-1-苄基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.82(q，J＝7.3Hz，2H)，5.12(s，2H)，5.33(s，2H)，5.42(s，2H)，6.47(s，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.28-7.40(m，5H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)，11.33(brs，1H)；MS(ES)m/z 495(M++1).
实施例1.6
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.5的(20S)-9-氨基-7-(苯乙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，2.11-2.33(m，2H)，2.23(s，3H)，3.05(t，J＝7.8Hz，2H)，4.35-4.41(m，2H)，5.41(d，J＝17.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.69(d，J＝17.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.0和6.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.22-7.36(m，5H)，7.60-7.68(m，2H)，8.08(brs，1H)；MS(ES)m/z 551(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(400MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.74-1.92(m，2H)，3.03(t，J＝8.2Hz，2H)，4.24-4.32(m，2H)，5.43(s，2H)，5.53(s，2H)，6.53(s，1H)，6.77(dd，J＝1.2和7.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.28(m，1H)，7.31-7.38(m，4H)，7.42(dd，J＝1.2和8.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.4和8.8Hz，1H)，11.17(brs，1H)；MS(ES)m/z 509(M++1).
实施例1.7
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.6的(20S)-9-氨基-7-(3-苯基丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-苯基-丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，2.10(m，2H)，2.10-2.32(m，2H)，2.23(s，3H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，4.21(m，2H)，5.31(s，2H)，5.41(d，J＝17.2Hz，1H)，5.68(d，J＝17.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝1.8和6.8Hz，1H)，7.12-7.28(m，5H)，7.15(s，1H)，7.59(dd，J＝1.8和8.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝6.8和8.7Hz，1H)，8.92(brs，1H)；MS(ES)m/z 565(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基-丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.79-1.91(m，2H)，1.94-2.12(m，2H)，2.74(t，J＝7.9Hz，2H)，4.13(t，J＝7.6Hz，2H)，5.43(s，2H)，5.47(s，2H)，6.49(s，1H)，6.77(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.20-7.31(m，4H)，7.42(dd，J＝1.0和8.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 523(M++1).
实施例1.8
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐的制备
此化合物是由参考例5.7的(20S)-9-氨基-7-[2-(吡啶-2-基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，2.10-2.32(m，2H)，2.22(s，3H)，3.21(t，J＝7.9Hz，2H)，4.57(m，2H)，5.41(d，J＝17.2Hz，1H)，5.69(d，J＝17.2Hz，1H)，5.73(dd，J＝18.8Hz，1H)，5.83(dd，J＝18.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.3和6.3Hz，1H)，7.13-7.27(m，3H)，7.58-7.66(m，3H)，8.43(brs，1H)，8.60(d，J＝4.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 552(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.84-1.88(m，2H)，3.18(m，2H)，4.45(m，2H)，5.42(s，2H)，5.61(s，2H)，6.50(s，1H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.27(m，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.3和7.6Hz，1H)，7.74(ddd，J＝2.0和7.6和7.9Hz，1H)，8.52(m，1H)，11.18(brs，1H)；MS(ES)m/z 510(M++1).
实施例1.9
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐的制备
此化合物是由参考例5.8的(20S)-9-氨基-7-[2-(吡啶-3-基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，2.160-2.27(m，2H)，2.23(s，3H)，3.07(t，J＝7.3Hz，2H)，4.42(m，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.68(d，J＝17.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.6和5.9Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.28(m，1H)，7.59-7.70(m，3H)，8.13(s，1H)，8.52(m，2H)；MS(ES)m/z552(M++1).
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.86(q，J＝7.3Hz，1H)，1.87(q，J＝7.3Hz，1H)，3.07(t，J＝7.6Hz，2H)，4.32(m，2H)，5.43(s，2H)，5.55(s，2H)，6.50(s，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.36(dd，J＝4.6和7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.8和8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，8.46(d，J＝4.6Hz，1H)，8.52(s，1H)，11.14(brs，1H)；MS(ES)m/z 510(M++1).
实施例1.10
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.21的(20S)-9-氨基-7-(3-甲基丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)，1.65(m，2H)，1.84(m，1H)，2.07-2.35(m，2H)，2.23(s，3H)，4.18(m，2H)，536(d，J＝18.5Hz，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.43(d，J＝18.5Hz，1H)，5.68(d，J＝17.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.0和6.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.59(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)，7.64(m，1H)，8.66(brs，1H)；MS(ES)m/z 517(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，6H)，1.58-1.82(m，3H)，1.86(q，J＝7.3Hz，1H)，1.87(q，J＝7.3Hz，1H)，4.06(t，J＝7.9Hz，2H)，5.41(s，2H)，5.43(s，2H)，6.49(s，1H)，6.76(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.40(dd，J＝1.0和8.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)，11.13(brs，1H)；MS(ES)m/z 475(M++1).
实施例1.11
(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.10的(20S)-9-氨基-7-(庚基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-庚基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.26-1.33(m，6H)，1.43-1.49(m，2H)，1.70-1.76(m，2H)，2.10-2.32(m，5H)，4.14-4.16(m，2H)，5.37(s，2H)，5.40(d，J＝17.1Hz，1H)，5.68(d，J＝17.1Hz，1H)，6.74(dd，J＝1.7，6.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.57-7.66(m，2H)，8.70(br，1H)；MS(ES)m/z 545(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.85-0.90(m，6H)，1.27-1.36(m，8H)，1.69-1.88(m，4H)，4.05(m，2H)，5.42(s，4H)，6.50(br，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，11.14(s，1H)；MS(ES)m/z 503(M++1).
实施例1.12
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.12的(20S)-9-氨基-7-(2-甲基丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88-0.94(m，10H)，2.02-2.25(m，5H)，3.96(d，J＝7.9Hz，2H)，5.38(s，2H)，5.47(s，2H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，11.15(br，1H)；MS(ES)m/z 503(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)，1.74-2.11(m，3H)，3.93-3.98(m，2H)，5.37(s，2H)，5.42(s，2H)，6.48(s，1H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，11.15(br，1H)；MS(ES)m/z 461(M++1).
实施例1.13
(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.13的(20S)-9-氨基-7-(己基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-己基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.89(t，J＝7.1Hz，3H)，0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32-1.37(m，4H)，1.43-1.56(m，2H)，1.68-1.76(m，2H)，2.12-2.30(m，5H)，4.08-4.18(m，2H)，5.36(s，2H)，5.40(d，J＝17.5Hz，1H)，5.68(d，J＝17.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝1.7，6.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.57-7.66(m，2H)，8.74(br，1H)；MS(ES)m/z 531(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.85-0.90(m，6H)，1.23-1.50(m，6H)，1.68-1.90(m，4H)，4.05(m，2H)，5.42(s，2H)，5.43(s，2H)，6.49(s，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，11.14(br，1H)；MS(ES)m/z 489(M++1).
实施例1.14
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.14的(20S)-9-氨基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.92(t，J＝6.9Hz，3H)，0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，1.29-1.53(m，4H)，1.65-1.76(m，2H)，2.12-2.30(m，5H)，3.75-4.17(m，2H)，5.36(s，2H)，5.40(d，J＝17.5Hz，1H)，5.68(d，J＝17.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝1.7，6.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.58(dd，J＝1.7，6.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝6.9，8.6Hz，1H)，8.88(br，1H)；MS(ES)m/z 517(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.85-0.93(m，6H)，1.36-1.38(m，4H)，1.69-1.88(m，4H)，4.05(m，2H)，5.43(s，4H)，6.49(s，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.42(d，J＝80Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，11.13(br，1H)；MS(ES)m/z 475(M++1).
实施例1.15
(9S)-1，9-二乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.15的(20S)-9-氨基-7-(乙氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-1，9-二乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，1.41(t，J＝7.3Hz，3H)，2.03-2.38(m，5H)，4.23(q，J＝7.3Hz，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.41(s，2H)，5.67(d，J＝17.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.0，6.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.59(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝6.6，8.6Hz，1H)，8.51(br，1H)；MS(ES)m/z 475(M++1).
(b)(9S)-1，9-二乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，1.84-1.88(m，2H)，4.09-4.12(m，2H)，5.42(s，2H)，5.46(s，2H)，6.49(br，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.6，8.3Hz，1H)，11.12(br，1H)；MS(ES)m/z 433(M++1).
实施例1.16
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.16的(20S)-9-氨基-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，2.03-2.38(m，5H)，2.98(t，J＝7.9Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.23-4.50(m，2H)，5.42(d，J＝17.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.69(d，J＝17.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.0，6.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝6.6，8.6Hz，1H)，8.52(br，1H)；MS(ES)m/z 581(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]。1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.77-1.95(m，2H)，2.93-2.99(m，2H)，3.74(s，3H)，4.15-4.31(m，2H)，5.43(s，2H)，5.54(s，2H)，6.49(s，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25(d，J＝8.9Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，11.15(br，1H)；MS(ES)m/z 539(M++1).
实施例1.17
(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.17的(20S)-9-氨基-7-[2-(4-氯苯基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，2.03-2.38(m，5H)，2.99(t，J＝7.9Hz，2H)，4.23-4.52(m，2H)，5.42(d，J＝17.2Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.70(d，J＝17.2Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.0，6.6Hz，1H)，7.14-7.32(m，5H)，7.62(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝6.6，8.6Hz，1H)，8.97(br，1H)；MS(ES)m/z 585(M++1).
(b)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.85-1.89(m，2H)，3.00-3.06(m，2H)，4.28-4.30(m，2H)，5.43(s，2H)，5.53(s，2H)，6.52(s，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，745(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6，8.6Hz，1H)，11.16(br，1H)；MS(ES)m/z 543(M++1).
实施例1.18
(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.18的(20S)-9-氨基-7-[2-(4-氟苯基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，2.03-2.38(m，5H)，3.00(t，J＝7.8Hz，2H)，4.21-4.55(m，2H)，5.42(d，J＝17.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.70(d，J＝17.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.0，6.6Hz，1H)，6.94-7.01(m，2H)，7.18(s，1H)，7.21-7.33(m，2H)，7.61(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝6.6，8.6Hz，1H)，8.89(br，1H)；MS(ES)m/z 569(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.85-1.91(m，2H)，3.00-3.06(m，2H)，4.27-4.29(m，2H)，5.43(s，2H)，5.54(s，2H)，6.52(s，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝8.9Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.36(dd，J＝5.6，8.9Hz，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，11.16(br，1H)；MS(ES)m/z 527(M++1).
实施例1.19
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.19的(20S)-9-氨基-7-(1-甲基乙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，1.76(d，J＝6.6Hz，6H)，2.09-2.35(m，5H)，4.40-4.58(m，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.68(d，J＝17.2Hz，1H)，6.71(dd，J＝1.5，7.1Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.57(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.1，8.6Hz，1H)，8.79(br，1H)；MS(ES)m/z 489(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.64(d，J＝6.6Hz，6H)，1.82-1.94(m，2H)，4.43-4.53(m，1H)，5.42(s，2H)，5.48(s，2H)，6.50(s，1H)，6.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，10.95(br，1H)；MS(ES)m/z 447(M++1).
实施例1.20
(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮的制备
此化合物是由参考例5.20的(20S)-9-氨基-7-(3，3-二甲基丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例1.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.12(s，9H)，1.55-1.73(m，2H)，2.02-2.37(m，5H)，4.05-4.29(m，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.67(d，J＝17.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.0，6.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.58(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝6.6，8.6Hz，1H)，9.08(br，1H)；MS(ES)m/z 531(M++1).
(b)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.04(s，9H)，1.59-1.66(m，2H)，1.79-1.90(m，2H)，4.04(m，2H)，5.41(s，2H)，5.48(S，2H)，6.49(s，1H)，6.76(dd，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.40(dd，J＝1.0，8.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.6，8.6Hz，1H)，11.11(br，1H)；MS(ES)m/z 489(M++1).
实施例2.1
(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
该制备方法通过化合物(a)包括下列两个步骤。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-1-丁基-9-乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
向参考例5.1的(20S)-9-氨基-7-(丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐(14.9mg，0.029mmol)的干燥CH2Cl2(5ml)溶液中，加入原甲酸三甲酯(100μl)和对甲苯磺酸一水合物(5mg)。将混合物在油浴中加热回流1小时。在冷却至室温后，将混合物依次用1％NaHCO3水溶液和盐水洗，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将所得的残余物通过柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到纯的产物(12.6mg，89％)。
1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，1.49-1.58(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，2.09-2.17(m，2H)，2.21(s，3H)，2.24-2.31(m，1H)，3.84(t，J＝7.4Hz，2H)，5.22(d，J＝17.8Hz，1H)，5.25(d，J＝17.8Hz，1H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.65(d，J＝17.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(δ，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.2和8.4Hz，1H)；MS(ES)m/z 487(M++1).
(b)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
向在冰浴中冷却的(9S)-9-乙酰氧基-1-丁基-9-乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(6.1mg，0.013mmol)的MeOH(2ml)溶液中，加入无水肼(100μl)，并将混合物在室温下搅拌1小时。滴加1N HCl水溶液来酸化反应混合物，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，将残余物用CH2Cl2(30ml)萃取，并将CH2Cl2溶液用盐水洗，经MgSO4干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到纯的产物(3.9mg，70％)。
1H NMR(400MHz)δ(DMDO-d6)1.02(t，J＝7.2Hz，6H)，1.50-1.59(m，2H)，1.76-1.93(m，4H)，3.82(t，J＝7.2Hz，2H)，3.88(brs，1H)，5.21(s，2H)，5.27(d，J＝16.2Hz，1H)，5.70(d，J＝16.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.6和7.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.51(s，1H)，7.59-7.67(m，2H)；MS(ES)m/z 445(M++1).
实施例2.2
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)二酮盐酸盐的制备
此化合物是由参考例5.2的(20S)-9-氨基-7-[2-(4-吗啉代)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，2.09-2.34(m，2H)，2.21(s，3H)，2.53(t，J＝4.6Hz，4H)，2.71(t，J＝5.6Hz，2H)，3.70(t，J＝4.6Hz，4H)，3.91(t，J＝5.6Hz，2H)，5.21(s，2H)，5.38(d，J＝17.5Hz，1H)，5.65(d，J＝17.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.17(dd，J＝1.5和7.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.60-7.71(m，2H)；MS(ES)m/z 544(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)二酮盐酸盐
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.81-1.91(m，2H)，2.45-2.55(m，4H)，2.68-2.72(m，2H)，3.56(t，J＝4.3Hz，4H)，4.05-4.10(m，2H)，5.31(s，2H)，5.41(s，2H)，6.48(s，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6和8.2Hz，1H)，7.71(s，1H)；MS(ES)m/z 502(M++1).
实施例2.3
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.4的(20S)-9-氨基-7-(丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.12(t，J＝7.3Hz，3H)，1.77-1.91(m，2H)，2.08-2.31(m，2H)，2.21(s，3H)，3.81(t，J＝7.3Hz，2H)，5.23(s，2H)，5.38(d，J＝17.4Hz，1H)，5.65(d，J＝17.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.17(dd，J＝1.7和7.3Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.60-7.71(m，2H)；MS(ES)m/z473(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.75-1.87(m，4H)，3.87-3.93(m，2H)，5.31(s，2H)，5.41(s，2H)，6.48(s，1H)，7.01(dd，J＝1.0和7.3Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.49(dd，J＝1.0和8.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.3和8.6Hz，1H)，7.83(s，1H)；MS(ES)m/z 431(M++1).
实施例2.4
(9S)-1-苄基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.9的(20S)-9-氨基-7-(苄基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-1-苄基-9-乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.92(t，J＝7.6Hz，3H)，2.01-2.29(m，2H)，2.18(s，3H)，5.02(s，2H)，5.12(s，2H)，5.31(d，J＝17.2Hz，1H)，5.57(d，J＝17.2H，1H)，7.05(s，1H)，7.22(dd，J＝1.5和7.1Hz，1H)，7.31-7.46(m，5H)，7.46(s，1H)，7.66(dd，J＝1.5和8.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.1和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 521(M++1).
(b)(9S)-1-苄基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，1.73-1.87(m，2H)，4.95(d，J＝18.5Hz，1H)，5.03(d.J＝18.5Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.36(s，2H)，6.45(s，1H)，7.09(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.53(dd，J＝1.0和8.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.6和8.3Hz，1H)，7.91(s，1H)；MS(ES)m/z 479(M++1).
实施例2.5
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例55的(20S)-9-氨基-7-(苯乙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，2.10-2.32(m，2H)，2.22(s，3H)，3.08(t，J＝6.6Hz，2H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，5.30(s，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.67(d，J＝17.2H，1H)，6.92(s，1H)，7.11-7.38(m，7H)，7.63-7.71(m，2H)；MS(ES)m/z 535(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.84-1.87(m，2H)，3.12(m，2H)，4.19(m，2H)，5.43(s，4H)，6.49(s，1H)，6.97(dd，J＝1.1和7.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，7.50(dd，J＝1.1和8.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.64(dd，J＝7.4和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 493(M++1).
实施例2.6
(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.5的(20S)-9-氨基-7-(苯乙基氨基)喜树碱20-乙酸酯和原丙酸三乙酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-2，9-二乙基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，2.13-2.32(m，2H)，2.22(s，3H)，2.43(q，J＝7.3Hz，2H)，3.01(t，J＝6.9Hz，2H)，4.19(t，J＝6.9Hz，2H)，5.33(s，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.67(d，J＝17.2H，1H)，7.13(s，1H)，7.14-7.37(m，6H)，7.62(dd，J＝1.3和8.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.3和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 563(M++1).
(b)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)，1.86(m，2H)，2.64(q，J＝7.3Hz，2H)，3.09(t，J＝7.6Hz，2H)，4.21(t，J＝7.6Hz，2H)，5.43(s，2H)，5.45(s，2H)，6.51(s，1H)，7.01(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.25-7.36(m，5H)，7.50(dd，J＝1.0和8.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 521(M++1).
实施例2.7
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.6的(20S)-9-氨基-7-(3-苯基丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，2.05-2.34(m，4H)，2.23(s，3H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，3.84(t，J＝7.1Hz，2H)，5.16(d，J＝18.5Hz，1H)，5.22(d，J＝18.5Hz，1H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.15-7.32(m，6H)，7.34(s，1H)，7.62(dd，J＝1.7和8.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝6.9和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 549(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.85(q，J＝7.3Hz，1H)，1.86(q，J＝7.3Hz，1H)，2.11(m，2H)，2.74(t，J＝7.9Hz，2H)，4.00(t，J＝6.9Hz，2H)，5.33(s，2H)，5.41(s，2H)，6.48(brs，1H)，6.99(dd，J＝1.0和7.3Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.19(s，1H)，7.27-7.30(m，4H)，7.48(dd，J＝1.0和8.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.3和8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)；MS(ES)m/z 507(M++1).
实施例2.8
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.21的(20S)-9-氨基-7-(3-甲基丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)，1.85(m，1H)，2.09-2.31(m，2H)，2.21(s，3H)，3.85(t，J＝7.6Hz，2H)，5.24(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2H，1H)，7.10(s，1H)，7.16(dd，J＝1.5和7.1Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.62(dd，J＝1.5和8.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.1和8.4Hz，1H)；MS(ES)m/z 501(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，1.00(d，J＝5.9Hz，6H)，1.66-1.78(m，3H)，1.85(q，J＝7.4Hz，1H)，1.86(q，J＝7.4Hz，1H)，3.94(t，J＝7.3Hz，2H)，5.32(s，2H)，5.40(s，2H)，6.48(s，1H)，6.98(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.46(dd，J＝1.0和8.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6和8.3Hz，1H)，7.82(s，1H)；MS(ES)m/z 459(M++1).
实施例2.9
(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.21的(20S)-9-氨基-7-(3-甲基丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯和原丙酸三乙酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-2，9-二乙基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H)，1.53-1.70(m，2H)，1.84(m，1H)，2.07-2.31(m，2H)，2.21(s，3H)，2.70(q，J＝7.3Hz，2H)，3.91(m，2H)，5.26(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2H，1H)，7.10(s，1H)，7.13(dd，J＝1.3和7.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.3和8.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.3和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z529(M++1).
(b)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.01(d，J＝6.3Hz，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.78-1.87(m，2H)，2.74-2.79(m，2H)，3.97(m，2H)，5.41(s，4H)，1H)，6.52(s，1H)，6.99(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.45(dd，J＝1.0和8.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 487(M++1).
实施例2.10
(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.12的(20S)-9-氨基-7-(2-甲基丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯和原丙酸三乙酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-2，9-二乙基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.00(m，6H)，1.37(t，J＝7.4Hz，3H)，2.00(m，1H)，2.01-2.31(m，2H)，2.23(s，3H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，3.78(m，2H)，5.15(m，2H)，5.39(d，J＝17.0Hz，1H)，5.66(d，J＝17.0H，1H)，7.10(s，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.3和7.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 515(M++1).
(b)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(400MHz)δ(DMSO-d6，99.5℃)0.89(t，J＝7.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，6H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.88(m，2H)，2.05(m，1H)，2.76(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(d，J＝7.6Hz，2H)，5.23(s，2H)，5.34(d，J＝16.6Hz，1H)，5.42(d，J＝16.6Hz，1H)，6.12(brs，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.2和8.8Hz，1H)；MS(ES)m/z 473(M++1).
实施例2.11
(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.10的(20S)-9-氨基-7-(庚基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-庚基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.26-1.54(m，8H)，1.73-1.84(m，2H)，2.11-2.30(m，5H)，3.83(t，J＝7.1Hz，2H)，5.23(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.65(d，J＝17.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.17(dd，J＝1.5，7.1Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.60-7.71(m，2H)；MS(ES)m/z 529(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.83(t，J＝6.6Hz，3H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，1.26-1.52(m，8H)，1.59-1.93(m，4H)，3.78(s，1H)，3.82(t，J＝7.3Hz，2H)，5.22(s，2H)，5.28(d，J＝16.2Hz，1H)，5.72(d，J＝16.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.0，6.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.56(s，1H)，7.59-7.69(m，2H)；MS(ES)m/z 487(M++1).
实施例2.12
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.11的(20S)-9-氨基-7-(甲基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，2.14-2.28(m，5H)，3.71(s，3H)，5.38(d，J＝17.3Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.65(d，J＝17.3Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.15(dd，J＝1.7，6.9Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.61(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝6.9，8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 445(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.81-1.88(m，2H)，3.74(s，3H)，5.41(s，2H)，5.54(s，2H)，6.46(s，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(s，1H)；MS(ES)m/z 403(M++1).
实施例2.13
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.12的(20S)-9-氨基-7-(2-甲基丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.11(d，J＝6.6Hz，6H)，2.00-2.31(m，6H)，3.63(d，J＝7.6Hz，2H)，5.20(s，2H)，5.38(d，J＝17.2Hz，1H)，5.65(d，J＝17.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.17(dd，J＝1.7，6.9Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.63(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝6.9，8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 487(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.71-2.00(m，2H)，2.01-2.18(m，1H)，3.76(d，J＝7.3Hz，2H)，5.27(s，2H)，5.40(s，2H)，6.47(s，1H)，7.01(dd，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.48(dd，J＝1.0，8.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.6，8.6Hz，1H)，7.79(s，1H)；MS(ES)m/z 445(M++1).
实施例2.14
(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.13的(20S)-9-氨基-7-(己基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-己基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.87-0.99(m，6H)，1.26-1.37(m，4H)，1.49-1.61(m，2H)，1.73-1.84(m，2H)，2.11-2.29(m，5H)，3.83(t，J＝7.3Hz，2H)，5.23(s，2H)，5.38(d，J＝17.2Hz，1H)，5.65(d，J＝17.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.16(dd，J＝1.7，7.1Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.62(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.1，8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 515(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.84-0.90(m，6H)，1.23-1.45(m，6H)，1.68-1.96(m，4H)，3.84-3.96(m，2H)，5.29(s，2H)，5.40(s，2H)，6.46(s，1H)，6.99(dd，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.47(dd，J＝1.0，8.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.6，8.6Hz，1H)，7.86(s，1H)；MS(ES)m/z 473(M+0+1).
实施例2.15
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.14的(20S)-9-氨基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.91-0.99(m，6H)，1.26-1.58(m，4H)，1.74-1.82(m，2H)，2.09-2.31(m，5H)，3.83(t，J＝7.3Hz，2H)，5.23(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.65(d，J＝17.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.17(dd，J＝1.5，6.9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.62(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝6.9，8.6Hz，1H)；
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.85-0.92(m，6H)，1.35-1.38(m，4H)，1.75-1.93(m，4H)，3.89-3.94(m，2H)，5.29(s，2H)，5.40(s，2H)，6.46(s，1H)，6.99(dd，J＝1.0，7.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.47(dd，J＝1.0，8.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.4，8.6Hz，1H)，7.86(s，1H)；MS(ES)m/z 459(M++1).
实施例2.16
(9S)-1，9-二乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.15的(20S)-9-氨基-7-(乙氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-1，9-二乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.49(t，J＝7.3Hz，3H)，2.11-2.29(m，5H)，3.92(q，J＝7.3Hz，2H)，5.26(s，2H)，5.38(d，J＝17.3Hz，1H)，5.66(d，J＝17.3Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.17(dd，J＝1.3，6.9Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.62(dd，J＝1.3，8.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝6.9，8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 459(M++1).
(b)(9S)-1，9-二乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H)，1.81-1.90(m，2H)，3.94-4.02(m，2H)，5.33(s，2H)，5.41(s，2H)，6.46(s，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.82(s，1H)；MS(ES)m/z 417(M++1).
实施例2.17
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.16的(20S)-9-氨基-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，2.12-2.30(m，5H)，3.01(t，J＝6.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，5.29(s，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.67(d，J＝17.2Hz，1H)，6.82(m，2H)，6.93(s，1H)，7.05-7.13(m，4H)，7.63(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝6.9，8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 565(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.77-1.95(m，2H)，3.04(t，J＝7.3Hz，2H)，3.73(s，3H)，4.14(t，J＝7.3Hz，2H)，5.42(s，4H)，6.47(s，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(dd，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(dd，J＝1.0，8.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.63(dd，J＝7.6，8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 523(M++1).
实施例2.18
(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.17的(20S)-9-氨基-7-[2-(4-氯苯基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，2.10-2.32(m，5H)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H)，4.07(t，J＝6.6Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.09-7.15(m，4H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(dd，J＝2.0，6.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝6.6，8.3Hz，1H)；MS(ES)m/z 569(M++1).
(b)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.77-1.95(m，2H)，3.12(t，J＝7.4Hz，2H)，4.19(t，J＝7.4Hz，2H)，5.42(s，4H)，6.49(s，1H)，6.98(dd，J＝1.0，7.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.36-7.43(m，4H)，7.50(dd，J＝1.0，8.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.64(dd，J＝7.4，8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 527(M++1).
实施例2.19
(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.18的(20S)-9-氨基-7-[2-(4-氟苯基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，2.07-2.35(m，5H)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H)，4.06(t，J＝6.6Hz，2H)，5.29(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.97-7.17(m，6H)，7.64(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝6.6，8.2Hz，1H)；MS(ES)m/z 553(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，1.81-1.96(m，2H)，3.07(t，J＝6.5Hz，2H)，3.93(br，1H)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，5.26(s，2H)，5.28(d，J＝16.3Hz，1H)，5.72(d，J＝16.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.00-7.19(m，5H)，7.54(s，1H)，7.60-7.68(m，2H)；MS(ES)m/z 511(M++1).
实施例2.20
(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.18的(20S)-9-氨基-7-[2-(4-氟苯基)乙氨基]喜树碱20-乙酸酯和原乙酸三甲酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，2.10-2.32(m，8H)，3.00(t，J＝6.9Hz，2H)，4.17(t，J＝6.9Hz，2H)，5.31(s，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2Hz，1H)，6.97-7.18，(m，6H)，7.63(dd，J＝1.3，8.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.3，8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 567(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)1.04(t，J＝7.4Hz，3H)，1.78-2.00(m，2H)，2.18(s，3H)，3.02(t，J＝7.0Hz，2H)，3.74(s，1H)，4.18(t，J＝7.0Hz，2H)，5.30(d，J＝16.5Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.74(d，J＝16.5Hz，1H)，6.96-7.20(m，5H)，7.57(s，1H)，7.63-7.73(m，2H)；MS(ES)m/z 525(M++1).
实施例2.21
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.19的(20S)-9-氨基-7-(1-甲基乙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.59-1.63(m，6H)，2.09-2.31(m，5H)，4.40-4.44(m，1H)，5.27(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.17(dd，J＝1.3，6.9Hz，1H)，7.59-7.71(m，3H)；MS(ES)m/z 473(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.54(d，J＝6.6Hz，6H)，1.81-1.90(m，2H)，4.34-4.53(m，1H)，5.37(s，2H)，5.41(s，2H)，6.48(s，1H)，7.00(dd，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.47(dd，J＝1.0，8.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.6，8.3Hz，1H)，7.99(s，1H)；MS(ES)m/z 431(M++1).
实施例2.22
(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.20的(20S)-9-氨基-7-(3，3-二甲基丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.11(s，9H)，1.64-1.73(m，2H)，2.09(m，5H)，3.83(m，2H)，5.28(s，2H)，5.38(d，J＝17.2Hz，1H)，5.65(d，J＝17.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.60-7.70(m，2H)；MS(ES)m/z 515(M++1).
(b)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)1.02(t，J＝7.3Hz，3H)，1.11(s，9H)，1.68-1.80(m，2H)，1.81-1.96(m，2H)，3.73-3.92(m，3H)，5.24(s，2H)，5.26(d，J＝16.3Hz，1H)，5.70(d，J＝16.3Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.8，6.9Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.50(s，1H)，7.59(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝6.9，8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 473(M++1).
实施例2.23
(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.21的(20S)-9-氨基-7-(3-甲基丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯和原碳酸四甲酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.03(d，J＝6.3Hz，6H)，1.57(m，2H)，1.72-1.84(m，1H)，2.07-2.34(m，5H)，3.99-4.12(m，5H)，5.31(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝1.3，8.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.52(dd，J＝1.3，8.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.6，8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 531(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(d，J＝6.3Hz，6H)，1.54-1.91(m，5H)，3.95-4.07(m，5H)，5.41(s，4H)，6.50(s，1H)，6.92(dd，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.42(dd，J＝1.0，8.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.6，8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 489(M++1).
实施例2.24
(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.21的(20S)-9-氨基-7-(3-甲基丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯和原丙酸三乙酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-2，9-二乙基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)，1.40(t，J＝7.4Hz，3H)，1.59-1.65(m，2H)，1.85-1.89(m，1H)，2.09-2.32(m，5H)，2.71(q，J＝7.4Hz，2H)，3.92-3.98(m，2H)，5.28(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.14(dd，J＝1.3，7.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.3，8.3Hz，1H)；MS(ES)m/z 529(M++1).
(b)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.1Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67-1.87(m，5H)，2.72-2.75(m，2H)，3.86-4.00(m，2H)，5.37(s，2H)，5.41(s，2H)，6.49(s，1H)，6.97(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)；MS(ES)m/z 487(M++1).
实施例2.25
(9RS)-9-乙基-9-羟基-4-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.22的(20RS)-9-氨基-10-甲基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9RS)-9-乙酰氧基-9-乙基-4-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.85-1.00(m，6H)，1.30-1.56(m，4H)，1.68-1.87(m，2H)，2.02-2.34(m，5H)，2.45(s，3H)，3.82(t，J＝7.3Hz，2H)，5.21(s，2H)，5.38(d，J＝17.2Hz，1H)，5.65(d，J＝17.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.42(s，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)；MS(ES)m/z 515(M++1).
(b)(9RS)-9-乙基-9-羟基-4-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.86-0.95(m，6H)，1.29-1.43(m，4H)，1.65-1.93(m，4H)，2.28(s，3H)，3.80-3.95(m，2H)，5.27(s，2H)，5.40(s，2H)，6.47(s，1H)，7.15(s，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(s，1H)；MS(ES)m/z 473(M++1).
实施例2.26
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.23的(20S)-9-氨基-7-(2-羟基乙氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(2-羟基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，2.02-2.30(m，6H)，3.94-4.05(m，4H)，5.21(s，2H)，5.35(d，J＝17.2Hz，1H)，5.63(d，J＝17.2Hz，1H)，7.02-7.09(m，2H)，7.44(s，1H)，7.50-7.65(m，2H)；MS(ES)m/z 475(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.74-1.92(m，2H)，3.70-3.81(m，2H)，3.97-4.06(m，2H)，5.24(t，J＝5.3Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.41(s，2H)，6.49(s，1H)，7.01(dd，J＝1.0，7.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.48(dd，J＝1.0，8.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.4，8.6Hz，1H)，7.73(s，1H)；MS(ES)m/z433(M++1).
实施例2.27
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.23的(20S)-9-氨基-7-(2-羟基乙氨基)喜树碱20-乙酸酯和原乙酸三甲酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，2.06-2.30(m，5H)，2.54(s，3H)，3.92-4.01(m，2H)，4.12-4.21(m，2H)，5.23-5.31(m，3H)，5.36(d，J＝17.0Hz，1H)，5.63(d，J＝17.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝1.3，7.3Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.54-7.67(m，2H)；MS(ES)m/z 489(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.74-1.94(m，2H)，2.80(s，3H)，3.68-3.82(m，2H)，4.04-4.18(m，2H)，5.25(t，J＝5.4Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.41(s，2H)，6.49(s，1H)，6.96(dd，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.45(dd，J＝1.0，8.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6，8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z447(M++1).
实施例2.28
(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.14的(20S)-9-氨基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯和原乙酸三甲酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.94(t，J＝6.9Hz，3H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.30-1.56(m，4H)，1.65-1.89(m，2H)，2.05-2.35(m，2H)，2.21(s，3H)，2.49(s，3H)，3.79-4.01(m，2H)，5.24(brs，2H)，5.39和5.66(q，J＝17.2Hz，1Hx2)，7.04-7.12(m，1H)，7.08(s，1H)，7.52-7.71(m，2H)；MS(ES)m/z 515(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，1.30-1.60(m，4H)，1.66-1.94(m，4H)，2.45(d，J＝2.6Hz，3H)，3.93(br，2H)，5.23-5.44(m，2H)，5.41(brs，2H)，6.50(brs，1H)，6.89-7.00(m，1H)，7.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.38-7.49(m，1H)，7.62(dt，J＝3.6和7.9Hz，1H)；MS(FAB)m/z 473(M++1).
实施例2.29
(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.14的(20S)-9-氨基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯和原丙酸三乙酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-2，9-二乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.93(t，J＝6.9Hz，3H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.23-1.56(m，4H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.65-1.93(m，2H)，2.05-2.38(m，2H)，2.21(s，3H)，2.71(q，J＝7.3Hz，2H)，3.81-3.98(m，2H)，5.24(brs，2H)，5.39和5.66(q，J＝17.2Hz，1Hx2)，7.10(s，1H)，7.13(dd，J＝1.0和7.4Hz，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.67(dd，J＝7.4和8.4Hz，1H)；MS(ES)m/z 529(M++1).
(b)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(t，J＝6.9Hz，3H)，1.19-1.29(m，3H)，1.31-1.48(m，4H)，1.67-1.94(m，4H)，2.68-2.82(m，2H)，3.92(br，2H)，5.24-5.42(m，2H)，5.42(brs，2H)，6.50(brs，1H)，6.92-7.01(m，1H)，7.19(d，J＝1.3Hz，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.58-7.69(m，1H)；□MS(FAB)m/z 487(M++1).
实施例2.30
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.14的(20S)-9-氨基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯和原丁酸三甲酯，根据实施例2.1的相似方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.89-1.01(m，6H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28-1.57(m，4H)，1.65-1.80(m，2H)，1.86(hext.J＝7.4Hz，2H)，2.03-2.36(m，2H)，2.21(s，3H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，3.96(t，J＝7.9Hz，2H)，5.24(brs，2H)，5.39和5.66(q，J＝17.2Hz，1Hx2)，7.10(s，1H)，7.12(dd，J＝1.2和7.4Hz，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.66(t，J＝7.4Hz，1H)；MS(ES)m/z 543(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)，1.31-1.49(m，4H)，1.68-1.94(m，6H)，2.65-2.76(m，2H)，3.88-4.02(m，2H)，5.35(brs，2H)，5.42(s，2H)，6.51(br，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.23(d，J＝4.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(dt，J＝1.6和8.4Hz，1H)；MS(FAB)m/z 501(M++1).
实施例3.1
(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
该制备方法通过化合物(a)包括下列两个步骤。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
向在冰浴中冷却的参考例5.14的(20S)-9-氨基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐(1.61gmg，3.07mmol)的干燥二氯甲烷(120ml)溶液中，依次加入乙酰氧基乙酰氯(4.3ml)和二异丙基乙胺(1.07ml)。加入后，将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入水(50ml)，并将混合物用二氯甲烷(100ml)萃取。将二氯甲烷层用盐水洗，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将所得的残余物通过柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝8/1)纯化，得到纯的产物(1.72g，98％)。
1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，1.31-1.48(m，4H)，1.70-1.82(m，2H)，2.08-2.30(m，2H)，2.22(s，3H)，2.25(s，3H)，3.86(t，J＝7.9Hz，2H)，5.04(s，2H)，5.26(s，2H)，5.39(d，J＝17.1Hz，1H)，5.66(d，J＝17.1Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.19(dd，J＝2.0和6.6Hz，1H)，7.63-7.73(m，2H)；MS(ES)m/z 573(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
向在冰浴中冷却的(9S)-9-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(34mg，0.059mmol)的甲醇(3ml)溶液中，加入无水肼(100μl)，并将混合物在室温下搅拌2小时。滴加1N盐酸水溶液(5ml)来酸化该反应混合物，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(50ml)萃取，并将二氯甲烷层用盐水洗，经MgSO4干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝25/1)纯化，得到纯的产物(19mg，65％)。
1H NMR(400MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.6Hz，3H)，0.90(t，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.45(m，4H)，1.74-1.90(m，4H)，4.04(m，2H)，4.43(d，J＝5.6Hz，2H)，5.36(s，2H)，5.41(s，2H)，5.79(t，J＝5.6Hz，1H)，6.50(s，1H)，7.03(dd，J＝1.0和7.3Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.50(dd，J＝1.0和8.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.3和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 489(M++1).
实施例3.2
(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.12的(20S)-9-氨基-7-(2-甲基丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例3.1相似的方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-9-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.05(d，J＝6.3Hz，6H)，2.01(m，1H)，2.06-2.31(m，2H)，2.21(s，3H)，2.24(s，3H)，3.70(m，2H)，4.66(s，2H)，5.08-5.18(m，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2H，1H)，7.14(s，1H)，7.22(dd，J＝2.1和6.4Hz，1H)，7.67-7.75(m，2H)；MS(ES)m/z 559(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.1Hz，3H)，0.94(m，6H)，1.84(m，2H)，2.07(m，1H)，4.40(m，2H)，5.41(m，4H)，5.75(t，J＝5.9Hz，1H)，6.49(s，1H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.9和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 475(M++1).
实施例3.3
(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.21的(20S)-9-氨基-7-(3-甲基丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例3.1相似的方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)，1.68(m，2H)，1.86(m，1H)，2.07-2.31(m，2H)，2.22(s，3H)，2.24(s，3H)，3.84(t，J＝8.4Hz，2H)，5.03(s，2H)，5.28(m，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2H，1H)，7.13(s，1H)，7.18(dd，J＝1.5和6.4Hz，1H)，7.64-7.72(m，2H)；MS(ES)m/z 573(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.00(d，J＝5.9Hz，6H)，1.73-1.87(m，5H)，4.09(m，2H)，4.42(d，J＝5.6Hz，2H)，5.41(s，4H)，5.81(t，J＝5.6Hz，1H)，6.49(s，1H)，7.02(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.50(dd，J＝1.0和8.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 489(M++1).
实施例3.4
(9S)-2-氯甲基-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.21的(20S)-9-氨基-7-(3-甲基丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯和氯乙酰氯，根据实施例3.1相似的方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-2-氯甲基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)，1.67(m，2H)，1.89(m，1H)，2.06-2.63(m，2H)，2.21(s，3H)，4.07(m，2H)，4.44(s，2H)，5.27(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2H，1H)，7.10(s，1H)，7.17(dd，J＝2.0和6.6Hz，1H)，7.64-7.73(m，2H)；MS(ES)m/z 549(M++1).
(b)(9S)-2-氯甲基-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，1.01(d，J＝5.9Hz，6H)，1.81-1.86(m，5H)，4.04(m，2H)，4.68(s，2H)，5.41(s，4H)，6.50(s，1H)，7.06(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.55(dd，J＝1.0和8.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 507(M++1).
实施例4
(9S)-2-氨基甲基-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮三氟乙酸的制备
该制备方法通过化合物(a)和(b)包括下列三步反应。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
在室温下，向参考例5.14的(9S)-9-氨基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐(53mg，0.1mmol)的干燥的二氯甲烷(4ml)的溶液中，加入Boc-甘氨酸-OSu(150mg)、二异丙基乙胺(70μl)和4-N，N-二甲氨基吡啶(15mg)。将混合物在油浴中加热回流15小时。冷却至室温后，将1N盐酸水溶液(2ml)加入到反应混合物中，并用二氯甲烷(20ml)萃取。将二氯甲烷层用盐水洗，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将所得的残余物通过柱色谱法纯化，得到纯的产物(56mg，89％)。
1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)0.93(t，J＝6.9Hz，3H)，0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.35-1.50(m，4H)，1.51(s，9H)，1.68-1.80(m，2H)，2.10-2.30(m，2H)，2.21(s，3H)，3.88(t，J＝6.9Hz，2H)，4.33(d，J＝4.3Hz，2H)，5.27(s，2H)，5.38(d，J＝17.2Hz，1H)，5.65(d，J＝17.2Hz，1H)，5.98(brs，1H)，7.18(dd，J＝1.3和7.3Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.60-7.71(m，2H)；MS(ES)m/z 630(M++1).
(b)(9S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
向在冰浴中冷却的(9S)-9-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(56mg，0.089mmol)的甲醇(2ml)溶液中，加入无水肼(50μl)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在冰浴冷却下，将浓盐酸溶液(0.3ml)滴加到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩混合物。将残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝25/1)纯化，得到纯的产物(33mg，63％)。
1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.35-1.50(m，4H)，1.54(s，9H)，1.66-1.90(m，2H)，3.75(m，2H)，3.96(brs，1H)，4.27(brd，2H)，5.14(s，2H)，5.27(d，J＝16.2Hz，1H)，5.70(d，J＝16.2Hz，1H)，5.97(s，1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.56-7.66(m，2H)；MS(ES)m/z 588(M++1).
(c)(9S)-2-氨基甲基-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮三氟乙酸
将(9S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)甲基-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(33mg，0.056mmol)溶于三氟乙酸(1ml)中，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩溶液，并将生成的残余物通过反相C-18柱色谱法纯化，得到纯的产物(27mg，80％)。
1H NMR(400MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.92(t，J＝6.6Hz，3H)，1.34-1.44(m，4H)，1.74-1.90(m，4H)，3.89(m，2H)，4.23(s，2H)，5.39(s，2H)，5.42(s，2H)，6.51(brs，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.6和8.3Hz，1H)，7.97(brs，3H)；MS(ES)m/z488(M++1).
实施例5
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
该制备方法通过化合物(a)包括下列两个步骤。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
将参考例5.14的(20S)-9-氨基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐(116mg，0.22mmol)悬浮于(CF3CO)2O(25ml)中，并搅拌3.5小时。在将混合物减压浓缩后，将残余物悬浮于50％(v/v)EtOH水溶液(50ml)中，并回流搅拌30分钟。将其冷却至室温后，减压浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/丙酮＝7/1)纯化，得到纯的产物(109mg，81％)。
1H NMR(400MHz)δ(CDCl3)0.92(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.50(m，4H)，1.65-1.78(m，2H)，2.09-2.34(m，2H)，2.21(s，3H)，3.95(br，2H)，5.18和5.23(d，J＝18.2Hz，1Hx2)，5.39和5.65(d，J＝17.4Hz，1Hx2)，7.11(s，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.68-7.79(m，2H)；MS(ES)m/z 569(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
向冷的(0℃)搅拌的(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(105mg，0.18mmol)的MeOH(15ml)溶液中，加入无水肼(0.29ml，9.00mmol)。在室温下搅拌2小时后，在0℃下将混合物用10％HCl的MeOH溶液酸化，并在室温下搅拌2小时。将混合物过滤，并用CH2Cl2洗。在将合并的滤液和洗涤物减压浓缩后，将残余物悬浮于CH2Cl2(30ml)中。将混合物过滤，并用CH2Cl2洗。将合并的滤液和洗涤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化，得到纯的产物(74.0mg，76％)。
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(2t，J＝7.2Hz，3Hx2)，1.27-1.45(m，4H)，1.66-1.95(m，4H)，3.88-4.03(m，2H)，5.33(br，2H)，5.42(s，2H)，6.58(br，1H)，7.19-7.28(m，1H)，7.23(s，1H)，7.65-7.81(m，2H)；MS(ES)m/z 527(M++1).
实施例6
(9S)-2-(二甲氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐的制备
该制备方法通过化合物(a)包括下列两个步骤。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-2-(二甲氨基)-9-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
将参考例5.12的(20S)-9-氨基-7-(2-甲基丙基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐(13mg，0.02mmol)悬浮于干燥的二氯甲烷(2ml)中，并将其在冰浴中冷却。依次加入N，N-二异丙基乙胺(20μl，0.12mmol)和phosgene iminiumchloride(20mg，0.12mmol)，并将混合物在冰浴中搅拌1小时，并温热至室温，然后在室温下搅拌1天。将反应混合物倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗，经MgSO4干燥，并减压蒸发。将所得的残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/丙酮＝10/1)纯化，得到黄色粉末状S30(8.7mg，70％)。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.84(m，6H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.81(m，1H)，2.10-2.32(m，2H)，2.21(s，3H)，2.94(s，6H)，3.80(d，J＝7.6Hz，2H)，5.01(s，2H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.67(d，J＝17.2H，1H)，7.09(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.54(dd，J＝1.0和8.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 530(M++1)。
(b)(9S)-2-(二甲氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐
向在冰浴中冷却的(9S)-9-乙酰氧基-2-(二甲氨基)-9-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(8.7mg，0.023mmol)的甲醇(2ml)和1，4-二烷(2ml)溶液中，加入无水肼(100μl)。将混合物温热至室温，并搅拌3小时，滴加10％HCl的甲醇溶液来酸化该反应混合物，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩后，将所得的残余物通过反相柱色谱法(水/甲醇＝1/0-1/2)纯化，得到黄色粉末状产物(7.4mg，85％)。
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.75(m，6H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.79-1.90(m，3H)，2.92(s，6H)，3.83(m，2H)，5.11(brs，2H)，5.42(s，2H)，6.50(brs，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6和8.3Hz，1H)；MS(ES)m/z 488(M++1).
实施例7.1
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
该制备方法通过化合物(a)包括下列两个步骤。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
将参考例5.21的(20S)-9-氨基-7-(3-甲基丁基氨基)喜树碱20-乙酸酯盐酸盐(378mg，0.67mmol)悬浮于干燥的二氯甲烷(60ml)中。依次加入N，N-二异丙基乙胺(333μl，1.91mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(156mg，1.27mmol)和1，1’-硫代羰基二咪唑(764mg，4.29mmol)，并将混合物于50℃搅拌6小时。将该反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗，经MgSO4干燥，并减压蒸发。将所得的残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/丙酮＝20/1)纯化，得到黄色粉末状产物(257.5mg，72％)。
1H NMR(400MHz)δ(DMSO-d6，120℃)0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.05(d，J＝6.4Hz，6H)，1.77-1.87(m，3H)，2.13-2.21(m，2H)，2.19(s，3H)，4.69(m，2H)，5.45(s，2H)，5.50(s，2H)，6.96(s，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.2和8.4Hz，1H)，12.2(brs，1H)；MS(ES)m/z 533(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
向(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(63.1mg，0.12mmol)的甲醇(3ml)和1，4-二烷(3ml)的溶液中，加入无水肼(250μl)。将混合物在室温下搅拌2小时，滴加10％HCl的甲醇溶液来酸化该反应混合物，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩后，将所得的残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1-10/1)纯化，得到粗产物，将其溶于二氯甲烷(30ml)和甲醇(6ml)的混合溶剂中。减压蒸发后，将生成的沉淀过滤，并用冷却的甲醇洗，得到黄色粉末状产物(33.4mg，57％)。
1H NMR(400MHz)δ(DMSO-d6，99.6℃)0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，1.02(d，J＝6.4Hz，6H)，1.75-1.90(m，5H)，4.68(m，2H)，5.35(d，J＝16.0Hz，1H)，5.43(d，J＝16.0Hz，1H)，5.48(s，2H)，6.13(brs，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0和8.8Hz，1H)，12.24(s，1H)；MS(ES)m/z 491(M++1).
实施例7.2
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.5的(20S)-9-氨基-7-(苯乙基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例7.1相似的方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-苯乙基-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(400MHz)δ(CDCl3，99.6℃)0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，2.11-2.33(m，2H)，2.24(s，3H)，5.46(d，J＝17.3Hz，1H)，5.49(d，J＝17.8Hz，1H)，5.58(d，J＝17.8Hz，1H)，5.70(d，J＝17.3Hz，1H)，6.81(dd，J＝3.3和5.3Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.20-7.42(m，5H)，7.64-7.71(m，2H)，9.78(brs，1H)；MS(ES)m/z567(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(400MHz)δ(DMSO-d6，99.5℃)0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，1.89(m，2H)，3.19(t，J＝8.2Hz，2H)，4.87(m，2H)，5.36(d，J＝16.6Hz，1H)，5.44(d，J＝16.6Hz，1H)，5.56(s，2H)，6.12(brs，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.28(s，1H)，7.33(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.6和8.4Hz，1H)；MS(ES)m/z 525(M++1).
实施例7.3
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由参考例5.14的(20S)-9-氨基-7-(戊基氨基)喜树碱20-乙酸酯，根据实施例7.1相似的方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-戊基-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.92(t，J＝7.0Hz，3H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29-1.58(m，4H)，1.58-1.93(m，2H)，2.05-2.38(m，2H)，2.23(s，3H)，3.91-3.99(m，1H)，4.78-4.88(m，1H)，5.29-5.56(m，2H)，5.41和5.68(d，J＝17.3Hz，1Hx2)，6.71-6.82(m，1H)，7.15(s，1H)，7.57-7.72(m，2H)，9.84-10.05(m，1H).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(400MHz)δ(DMSO-d6，120℃)0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32-1.50(m，4H)，1.72-1.98(m，4H)，4.63(br，2H)，5.34和5.43(d，J＝16.0Hz，1Hx2)，5.44(s，2H)，6.00(br，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，12.1(brs，1H)；MS(FAB)m/z 491(M++1).
实施例8.1
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-甲硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
该制备方法通过化合物(a)包括下列两个步骤。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-2-甲硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
将实施例7.1(a)的(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(190mg，0.36mmol)在密封的试管中，溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中。依次加入N，N-二异丙基乙胺(124μl，0.71mmol)和碘甲烷(222μl，3.57mmol)，并将混合物于50℃搅拌2小时。减压浓缩后，所得的残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/丙酮＝20/1)纯化，得到黄色粉末状产物(184mg，94％)。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)，1.69-1.77(m，2H)，1.88(m，1H)，2.06-2.34(m，2H)，2.21(s，3H)，2.61(s，3H)，4.05(m，2H)，5.28(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2H，1H)，7.09(m，1H)，7.10(s，1H)，7.55(dd，J＝1.0和8.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 547(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-甲硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
向(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-2-甲硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(43.0mg，0.08mmol)的甲醇(2ml)和1，4-二烷(2ml)的溶液中，加入无水肼(200μl)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，滴加10％HCl的甲醇溶液来酸化该反应混合物，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩后，将所得的残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得到橙色粉末状产物(33.2mg，84％)。
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.02(d，J＝6.3Hz，6H)，1.69-1.90(m，5H)，2.57(s，3H)，4.06(m，2H)，5.41(brs，4H)，6.51(brs，1H)，6.85(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.47(dd，J＝1.0和8.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.6和8.4Hz，1H)；MS(ES)m/z 505(M++1).
实施例8.2
(9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备
此化合物是由实施例7.1(a)的(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-2(3H)-硫代-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮和碘乙烷，根据实施例8.1相似的方法，通过化合物(a)按照两步制备得到的。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-2-乙硫基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)，1.43(t，J＝7.3Hz，3H)，1.64-1.75(m，2H)，1.86(m，1H)，2.03-2.34(m，2H)，2.21(s，3H)，3.22(q，J＝7.3Hz，2H)，4.01(m，2H)，5.26(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2H，1H)，7.04(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.52(dd，J＝1.0和8.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z561(M++1).
(b)(9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.01(d，J＝5.9Hz，6H)，1.36(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68-1.91(m，5H)，3.19(q，J＝7.3Hz，2H)，4.01(m，2H)，5.36(s，2H)，5.41(s，2H)，6.50(brs，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6和8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z519(M++1).
实施例9
(9S)-2-(丁基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐的制备
该制备方法通过化合物(a)和(b)包括三个步骤。
(a)(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-2-甲基亚磺酰基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
向实施例8.1(a)的(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-2-甲硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(13.4mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1ml)和甲醇(0.2ml)溶液中，加入0.25M OXONE的水(0.6ml)溶液。将混合物在室温下搅拌6小时。减压浓缩后，将所得的残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/丙酮＝5/1)纯化，得到黄色粉末状产物(6.4mg，46％)。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)，1.71-1.92(m，3H)，2.09-2.31(m，2H)，2.22(s，3H)，3.09(s，3H)，3.77-4.36(m，2H)，5.27(s，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2H，1H)，7.11(s，1H)，7.30(m，1H)，7.73(m，2H)；MS(ES)m/z 563(M++1).
(b)(9S)-9-乙酰氧基-2-(丁基氨基)-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮
向(9S)-9-乙酰氧基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-2-甲基亚磺酰基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(6.4mg，0.01mmol)的1，4-二烷(1.0ml)溶液中，加入正丁胺(30μl，0.3mmol)。将混合物于100℃搅拌5小时，并然后在室温下搅拌2天。减压浓缩后，将所得的残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/丙酮＝10/1)纯化，得到黄色粉末状产物(5.4mg，83％)。
1H NMR(270MHz)δ(CDCl3)0.91-1.06(m，12H)，1.40-1.69(m，6H)，1.81(m，1H)，2.10-2.29(m，2H)，2.21(s，3H)，3.49(m，2H)，3.79(m，2H)，4.34(m，1H)，5.25(m，2H)，5.39(d，J＝17.2Hz，1H)，5.66(d，J＝17.2H，1H)，6.94(m，1H)，7.09(s，1H)，7.38(m，1H)，7.56(m，1H)；MS(ES)m/z 572(M++1).
(c)(9S)-2-(丁基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐
向(9S)-9-乙酰氧基-2-丁基氨基-9-乙基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(5.4mg，0.01mmol)的甲醇(2ml)溶液中，加入无水肼(100μl)。将混合物在室温下搅拌2小时，滴加10％HCl的甲醇溶液来酸化该反应混合物，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩后，将所得的残余物通过反相柱色谱法(水/甲醇＝1/0-1/2)纯化，得到黄色粉末状产物(2.8mg，56％)。
1H NMR(270MHz)δ(DMSO-d6)0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，0.97(d，J＝6.3Hz，6H)，1.29-1.45(m，2H)，1.55-1.65(m，4H)，1.72-1.92(m，3H)，3.28-3.41(m，2H)，4.01(m，2H)，5.38(s，2H)，5.41(s，2H)，6.47(s，1H)，6.71(dd，J＝1.0和7.6Hz，1H)，6.99(m，2H)，7.21(m，2H)，7.51(dd，J＝7.6和8.2Hz，1H)；MS(ES)m/z 530(M++1).
下面的实施例举例说明含本发明的六环化合物即(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(化合物B)的制剂的制备。
实施例A：片剂
下面的片剂可通过常规的方法制备得到：
  成分               毫克/片
  式(1)化合物   5   25   100
  无水乳糖   103   83   35
  交联甲羧纤维素(croscarmellose)   6   6   8
  聚乙烯吡咯酮K30   5   5   6
  硬脂酸镁   1   1   1
  总重   120   120   150
实施例B：胶囊
每个含有下列成分的互锁胶囊是按照已知的方法制备得到的：
 成分               毫克/胶囊
 式(1)化合物   5   25   100
 无水乳糖   103   83   35
 交联甲羧纤维素   6   6   8
 聚乙烯吡咯酮K30   5   5   6
 硬脂酸镁   1   1   1
 总重   120   120   150
实施例C：注射液
下面的溶液可通过本领域已知的方法制备得到：
  成分   毫克/毫升
  式(1)化合物   1毫克
  甘油   10-50毫克
  卵磷脂(Lecthin)   20-50毫克
  豆油   1.5毫克
  水   适量毫升(q.s.ml)

Claims (28)

1.式[1]的六环化合物和其可药用盐，
Figure C028277460002C1
其中
Z是-NH-C(＝X)-N(R1)-或-N＝C(R2)-N(R1)-；
R1是氢；
(C1-C10)烷基，其任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-(C1-C5)烷基氨基、二-(C1-C5)烷基氨基和(C3-C7)环烷基、杂环和芳基，其中该芳环任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、烷氧基、卤素、氨基、单-(C1-C5)烷基氨基和二-(C1-C5)烷基氨基；
R2是氢；氨基；任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代的二-(C1-C5)烷基氨基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、单-(C1-C5)烷基氨基，所述基团为：(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-(C1-C5)烷基氨基、二-(C1-C5)烷基氨基和(C3-C7)环烷基；
R3和R4独立地为氢、卤素或(C1-C5)烷基；
X是氧或硫；
其中式[1]化合物9位上的立体化学为S构型。
2.根据权利要求1的化合物和其可药用盐，其由式[1A]所示，
Figure C028277460002C2
其中X是氧，并且R1、R3和R4如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2的化合物，其中
R1是氢；或
(C1-C8)烷基，其任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：(C1-C3)烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、(C3-C7)环烷基、杂环和芳基，其中该芳环任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、烷氧基和卤素；
并且R3和R4是氢。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是(C1-C8)烷基、苯基-(C1-C8)烷基、杂环-(C1-C8)烷基、烷氧基苯基(C1-C8)烷基或卤代苯基(C1-C8)烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2-正己基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正辛基、苄基、苯乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基、3-(二甲氨基)丙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基或3-苯基丙基。
6.根据权利要求2-5中任意一项所述的化合物，其选自：
a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐；
c)(9S)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐；
d)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐；
f)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
g)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
h)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮盐酸盐；
i)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
j)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
k)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
l)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
m)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
n)(9S)-1-苄基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
o)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
p)(9S)-1，9-二乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
q)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
r)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
s)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；和
t)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮。
8.根据权利要求7的化合物，其选自：
a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-乙氧苯基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
d)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
f)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
g)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；
h)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；和
i)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮。
8.根据权利要求1的式[1A]化合物和其可药用盐，
Figure C028277460005C1
其中X是硫，并且R1、R3和R4与权利要求1中所定义的相同。
9.根据权利要求8的化合物，其中
R1是氢；(C1-C8)烷基，该(C1-C8)烷基任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：(C1-C3)烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、(C3-C7)环烷基、杂环或芳基，其中该芳环任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、烷氧基或卤素；并且
R3和R4是氢。
10.根据权利要求9的化合物，其中R1是苯基(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1是苯乙基、3-甲基丁基或正戊基。
12.根据权利要求8-11中任意一项所述的化合物，其选自：
a)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；和
c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮。
13.根据权利要求1的式[1B]化合物和其可药用盐，
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
14.根据权利要求13的化合物，其中
R1是氢，
(C1-C8)烷基，其任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：(C1-C3)烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、(C3-C7)环烷基、杂环和芳基，其中该芳环任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：羟基、烷氧基和卤素；
R2是氢；
氨基；
(C1-C5)烷基，其任选在1至3个位置被独立地选自下列基团的取代基取代：(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-(C1-C5)烷基氨基、二-(C1-C5)烷基氨基和(C3-C7)环烷基；(C1-C5)烷硫基；(C1-C5)烷氧基；单-(C1-C5)烷基氨基；和二-(C1-C5)烷基氨基；
R3是氢或(C1-C3)烷基；并且
R4是氢。
15.根据权利要求14的化合物，其中
R1是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2-正己基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正辛基、苄基、苯乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基、3-(二甲氨基)丙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基或2-(4-氟苯基)乙基、3-苯基丙基；
R2是氢、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、氨基甲基、(甲基氨基)甲基、(二甲氨基)甲基、氯甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基氨基、丁基氨基或二甲氨基；
R3是氢或甲基；并且
R4是氢。
16.根据权利要求13-15中任意一项所述的化合物，其选自：
a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)二酮盐酸盐；
c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
d)(9S)-1-苄基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
f)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
g)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
h)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
i)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
j)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
k)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
l)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
m)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
n)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
o)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
p)(9S)-1，9-二乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
q)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
r)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
s)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
t)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
u)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
v)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
w)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
x)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
y)(9RS)-9-乙基-9-羟基-4-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
z)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
aa)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
bb)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
cc)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
dd)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
ee)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
ff)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
gg)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
hh)(9S)-2-氯甲基-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
ii)(9S)-2-氨基甲基-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
jj)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
kk)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-甲硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
ll)(9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
mm)(9S)-2-(二甲氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐；以及
nn)(9S)-2-(丁基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐。
17.根据权利要求16的化合物，其选自：
a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
d)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
f)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
g)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
h)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；
i)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；以及
j)(9S)-2-氨基甲基-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1-17中任意一项所述的化合物作为活性成分和可药用载体。
19.根据权利要求18的药物组合物，该组合物适于口服或肠胃外给药。
20.权利要求1-17中任意一项所述的化合物在药物制备中的用途。
21.权利要求1-17中任意一项所述的化合物在制备用于治疗细胞增殖疾病的药物中的用途。
22.权利要求1-17中任意一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
23.根据权利要求22的用途，其中所述癌症是实体瘤。
24.根据权利要求22所述的用途，其中所述癌症是结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宫颈癌和膀胱癌。
25.一种制备式[2]化合物的方法，
Figure C028277460011C1
其中R1、R3、R4和X如权利要求1中所定义，并且R5是(C1-C5)烷酰基，所述方法包括在碱存在下，使式[3]化合物或它的盐与式[4]化合物反应，
式[3]中R1、R3、R4和R5与上文所定义的相同，
Figure C028277460012C2
式[4]中X是氧或硫，并且L1和L2是离去基团。
26.一种制备式[5]化合物的方法，
式[5]中R1、R2、R3和R4与权利要求1中所定义的相同，并且R5是(C1-C5)烷酰基，所述方法包括使式[3]化合物或它的盐与式[6]化合物反应，
Figure C028277460012C4
式[3]中R1、R3、R4和R5与上文所定义的相同，
式[6]中，R2如权利要求1中所定义；R6是氧；硫；＝(OR7)2，其中R7是(C1-C3)烷基；＝NR8，其中R8是氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷酰基、烷氧基羰基；＝N+R9R10，其中R9和R10独立地为(C1-C3)烷基；或卤素；并且L1是离去基团。
27.一种制备如权利要求1中所定义的式[1]化合物或其可药用盐的方法，
式[1]中Z、R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，所述方法包括使式[1’]化合物与肼或它的衍生物进行脱酰基作用，
Figure C028277460013C2
式[1’]中Z、R1、R2和R4如上所定义；并且R5是(C1-C5)烷酰基。
28.治疗细胞增殖疾病的药物，含有权利要求1-17中所定义的六环化合物或其可药用盐作为有效成分。
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