UA80409C2 - Hexacyclic compounds - Google Patents
Hexacyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA80409C2 UA80409C2 UA20040605013A UA20040605013A UA80409C2 UA 80409 C2 UA80409 C2 UA 80409C2 UA 20040605013 A UA20040605013 A UA 20040605013A UA 20040605013 A UA20040605013 A UA 20040605013A UA 80409 C2 UA80409 C2 UA 80409C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ethyl
- hydroxy
- pyrano
- dione
- quinazoline
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 314
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 191
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 126
- -1 p-propyl Chemical group 0.000 claims description 115
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 6
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 6
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- ASVIEXKOXDCZDF-QFIPXVFZSA-N 1v364427ug Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(OC(C)=O)CC)C4=NC2=C1 ASVIEXKOXDCZDF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 91
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 5
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 5
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006715 (C1-C5) alkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- KPYKFQNTASVHIG-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CC2=C=C[CH]N21 KPYKFQNTASVHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- RONWGALEIBILOG-VMJVVOMYSA-N quinine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 RONWGALEIBILOG-VMJVVOMYSA-N 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSQNDNKPPYNZJR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione hydrochloride Chemical compound Cl.Cln1c(=O)[nH]c(=O)n(Cl)c1=O QSQNDNKPPYNZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(F)C=C1 CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NLOAQXKIIGTTRE-JSWHPQHOSA-N Alisol b acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H](C)C=2CC[C@]3(C)[C@@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)C(=O)CC[C@]5(C)[C@@H]4[C@@H](O)CC3=2)C1(C)C NLOAQXKIIGTTRE-JSWHPQHOSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005499 Sasa Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108020005088 Superhelical DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl (3as,6as)-2-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzoyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C[C@H]2CN(C(=O)OCC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C[C@@H]2C1 PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- KNZYMKYLCIPERV-UHFFFAOYSA-N dichloromethanimine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC(Cl)=[NH2+] KNZYMKYLCIPERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000033937 musculocontractural type Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHJWSRRHTXRLAQ-UHFFFAOYSA-N tetramethoxymethane Chemical compound COC(OC)(OC)OC AHJWSRRHTXRLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Natural products NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу 4(8)-етил-4-гідрокси-1Н-пірано|3'4":6,7|індолізино|1,2-Б)хінолін-3,14(4Н,12Н)-діон(камптотецин), пентациклічний алкалоїд, виділений з китайського дерева Сатріоїпеса аситіпайа, впер'Не відкрили у 1960-х роках УУаїЇ та інші як протипухлинний агент |(ММаїї, М. Е. та інші, Ріапі (Штог апіїдеп5. І. Те ізоїайоп апа звігисіцге ої сатріоїйесії, а поме! аїкаїоїдаї ІеиКкетіа апа (штог іпрібйоп їот Саптріоїйеса аситіпа(а. ..
Ат. Спет. Зсо., 88: 3888-3890,1966). Цитотоксична активність камптотецину є атрибутом її здатності взаємодіяти з ДНК-топоізомеразою | (Нвіапод, М.-Н. еї аі. Сатріоїпесіп іпдисез ргоїеіп-іпкей ОМА Бгеакв міа 70 таттаййап ОМА Іороізотегазе І. У). Віої. Спет., 260: 14873-14878, 1985). ДНК-топоізомераза | являє собою фосфорилований білок, який є необхідним для реплікації, транскрипції та рекомбінації ДНК. Вона утворює ковалентний зворотний комплекс ДНК-топоіїзомераза І-дволанцюгова ДНК (позначається як розщеплюваний комплекс) та послаблює надспіральну ДНК шляхом розщеплення та зіНивання ЗНов одного з двох ланцюгів
ДНК М/апо, 9. С. ОМА (Ююроізотегазез. Аппи. Кему. Віоспет. 54: 665-697,1985, Спатроих, 4. У. Меспапізіїс 12 азресів ої (Уре-І Юроізотегазе. У "ОМА (ороіоду апа їв бБіоіодіса! еПесів" рр. 217-242,1990; Мапа, 9. С еї а. Те гоїе ої ОМА (ороізотегазе іп гесотбріпайоп апа депоте віарійу: А доибіе-еддей взуога? Сей 62: 403-406,1990, Мийег, М. ТТ. Омцапійісайоп ої еиКагуоііїс (Ороізотегазе геасімйу м ОМА. Ругегегепііа! сігєахаде ої зирегсоїйей ОМА. Віоспіт. Віорпуз. Асіа. 824: 263-267,1985). Камптотецин оборотно взаємодіє з розщеплюваним комплексом та далі індукує ДНК-розрив одного ланцюга через втручання в етап повторного зінивання ІНвіапд, МУ.-Н. еї а). Сатріоїйпесіп іпдисевз ргоїеіп-іпкеа ОМА ОМА Бгеакз міа таттаїйап ОМА
Іороізотегазе 1. У. Віої Спет., 260: 14873-14878,1985; Рогпег, 5. Е. еї а). Те бБавзів їТог сатрійоїесіп еппапсетепі ої ОМА Бгеакаде Бу ециКагуоїйс ОМА (ЮОроізоптегазе І. Мисівіс Асіа Кев. 17: 8521-8532,1989). На відміну від ДНК-топоізомерази ІІ, ослаблення ДНК, опосередковане ДНК-топоізомеразою І, виникає незалежно від нуклеотидного кофактору або двовалентних катіонів. с
Незважаючи на те, що ДНК-топоізомераза | являє собою повсюдний ензим та присутня протягом усього Ге) клітинного циклу, протипроліфераційна активність камптотецину обмежується тільки клінічними випробуваннями, та, здається, період напіврозпаду камптотецину у плазмі є коротким (меніН ніж ЗО хвилин), при цьому він перетворюється на неактивну форму карбоксилату. Крім того, камптотецин є погано розчинним у воді, та, таким чином, він сам не може застосовуватися у складі для внутриіїшньовенної ін'єкції. Ряд похідних камптотецину о синтезували з метою поліпіНення протипухлинної активності, стійкості лактону у плазмі та/або водорозчинності «3 та їх тестували у клінічних умовах |Сегтіїв, С. У. Н., де допде, М. 9. еї аЇ. Тороізотегазе | іпріБіюгв: (Пе геїемапсе ої ргоїопдей ехрозиге ог сіїпісаї демеюртепі. Вг. У. Сапсег, 76: 952-962,1997; ОчЧеагу, 9. еї аї. З
Сатріоїйпесіпв: а гемієм/у ої (Шеїг демеюртепі апа взспейцієз ої аадтіпівігайоп. Еиг. У. Сапсег, 34 є 1500-1508,1988; СЗзегдегріот, Н. А. еї аЇ. Ога! Ороізотегазе | іпріріОге іп адийнв райепів: ргезепі апа иге. Іпмевід. Мем Огидв, 17:401-415,1999). Проте, у наї!Н час тільки два похідні камптотецину, со 7-етил-10-І4-(1-піперидино)-1-піперидино|карбонілоксикамптотецин (іринотекан), який є проліками 7-етил-10-гідроксикамптотецину |ЗМ-38, ЕР 0074256), та 9-(диметиламіно)метил-10-гідроксикамптотецин (топотекан), застосовуються у клінічній практиці (|Кипітоїо, ТТ. ей а). Апійштог асіїмйу ої « 7-еїпуІ-10-(4-(І-рірегідіпо)-І-рірегідіпо|Їсагропуіоху-сатріоїПпесіп, а поме| магег-взоїШбіе дегімайме Ге) З сатріоїпесіп, адаіїпві тигіпе (штоге. Сапсег Кев., 47: 5944-5947,1987, Кіпдзбригу, МУ. О. еї аЇ. Бупіпевів ої с маег-зоЇШбіе (атіпоаїКку!)сатріоїйесіп апаодв: іппірйоп ої (Ороізотегазе | апа апійштог асіїмійу. У. Меа. з» Спет., 34: 98-107,19911.
Внаслідок складності 1Нляхів його синтезу, очевидно, існує обмеження для утворення похідних камптотецину. Як у випадку з іринотеканом або топотеканом, велика Більшість аналогів камптотецину були 49 похідними камптотецину, які мали замісників на А-кільці або В-кільці незалежно. Такі похідні камптотецину бо включають 9-нітрокамптотецин (|Рапіагіз, Р. еї а). Те гоЇїє ої рН апа зегит аЇртіп іп (пе тейароїїс сопмегвіоп ав | ої 9-пігосатріоїйесіп юю 9-атіпосатріоїйесіп Бу питап Пептаїйороієїс апа оїйег сеїЇв. Еицг. 9. Нетаїйої., 55: 211-213,1995; 005, МУ. у. ей аїЇ. Оейептіпайоп ої (Ше асіопе та асіопе різ сагрохуїаїе їогт8в ої шк 9-атопосатріоїйесіп іп питап ріазта Бу взепзійме Підп-репогтапсе Ідцій спготайдгарпу мій Пиогезсепі ав! 20 деесіоп. .. Спготайоодг. В., 694: 435-441, 1997; Віапеу, 5. М. еї аЇ. Ріазта апа сегебгозріпа! Яціа рпагтасокіпеїйїсв ої 9-атіпосатріоїпесіп (9-АС), ігіпоїесап, апа 5М-38 іп поппитап ргітаїез. Сапсег СпетоїПег. с Рпагтасої., 41:464-468,1998), луртотекан (ЕЄтегзоп, ОО. |. еф а). п мйго апіі-штог асімйу ої їмо пем земеп-зирзійшеа магег-зоЇцріе сатріоїпесіп апаїсдцев. Сапсег Кев., 55: 603-609, 1955).
Також повідомлялось, що декілька похідних, таких як 52 (/5,95)-1-аміно-9-етил-5-фторо-9-гідрокси-4-метил-2,3,9,10,13,15-гексагідро-1Н,
ГФ) 12Н-бенз(Іде|піраноЇ3,4"6,7|індолізино|1,2-б)хінолін-10,13(9Н,15Н)-діону метансульфонат (0ОХ-89519), що має
Е-кільце над А-та В-кільцем, мають сильну протипухлинну активність як іп міо, так і іп мімо |Меу, М. еї аї. о Тпе ЮОроізотегазе | іппірйог ЮХ-89511 ів асіме іп а земеге сотбріпей іттиподеїййсіепі тоивзе тоде! ої питап асціе туеІодепоиз ІеоКетіа. Сійп. Сапсег Кев., 6:731-736,20001. Проте, через обмеження 1Нляхів їх синтезу, 60 Е-кільце, що вводиться у певну позицію, обмежується насиченим вуглеводневим ланцюгом без гетероатома, або з гетероатомом, включеним у ланцюг. Отже, все іще існує необхідність відкриття нових 1Нляхів синтезу та нових аналогів камптотецину з поліпіНеною активністю проти 1Нирокого ріЗНоманіття пухлинних клітин.
Згідно з цим винаходом виЗНачили, що нові гексациклічні сполуки демонструють протипухлинну активність.
Цей винахід стосується цих нових гексациклічних сполук, що мають сильну протипухлинну активність, способу бо одержання цих сполук, застосування згаданих сполук у медичній терапії, фармацевтичних композицій, що містять згадані сполуки, та способів одержання нових гексациклічних сполук.
Предметом цього винаходу є гексациклічні сполуки за формулою (11) " ї 7 М т
В М Х й 4 о 4 оно
ПІ с де о 7 являє собою -МН-С(-Х)-М(В.7)- або-МАС(К2)-М(В 7)-; В! являє собою водень; (СІ-СЮ) алкіл, необов'язково заміщений однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з (С1-С5) алкокси, гідрокси, галогену, аміно, моно-(С1-С5) алкіламіно, ди-(С1-С5) алкіламіно та Ге»! («С3-С7) циклоалкілу, гетероциклічного кільця та арилу, де арильне кільце необов'язково заміщене однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з гідрокси, алкокси, галогену, аміно, о мономі-С5) алкіламіно та ди-(С1-С5) алкіламіно; «І
В? являє собою водень; аміно; (С1-С5) алкіл, (С1-С5) алкокси, (С1-С5) алкілтіо, моно-(С1-С5) алкіламіно, о ди-(С1-С5) алкіламіно, що необов'язково заміщені однією -трьома складовими, що вибрані з групи, яка з5 складається з (С1-С5) алкокси, гідрокси, галогену, аміно, (С3-С7) циклоалкілу, гетероциклічного кільця або (ее) арил, де арильне кільце необов'язково заміщене однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з гідрокси, (С1-С5) алкокси, аміно, моно-(С1-С5) алкіламіно або ди-(С1-С5) алкіламіно;
ВЗ та 27 являють собою незалежно водень, галоген або (С1-С5) алкіл; та «
Х являє собою кисень або сірку; та їх фармацевтично прийнятні солі. т с Більш специфічно, предметом цього винаходу є гексациклічні сполуки за формулою |ТА ;» з р Ку (ее) не М о з їх Кк -- 10) о М б в М Х ов до
Ф) о ІА оно 60 Ї | ч де Х являє собою кисень та К", ВЗ та В" є такими, як визначено у пункті 1, та їх фармацевтично прийнятні солі. б5 о,
ІнїІНим предметом цього винаходу є гексациклічні сполуки за формулою (181
-Е
Ж -В
М Кі в с о
М
70 -
В М Х / о 9 оно г1в) , де В", В, ВЗ та В" є такими, як визначено у пункті 1, та їх фармацевтично прийнятні солі.
ІнїНим предметом цього винаходу є фармацевтична композиція, яка містить вищезгадані сполуки, та застосування цих сполук у медичній терапії, особливо у лікуванні пухлин.
Іще наступним предметом цього винаходу є спосіб одержання вищезгаданих гексациклічних сполук. с
Якщо не вказано ініНе, наступні визначення призЗНачені для ілюстрування та визначення значення та обсягу Ге) різНих термінів, які застосовуються тут для опису винаходу.
Термін "алкіл" позначає пряму або розгалужену одновалентну насичену аліфатичну вуглеводневу групу. "(СІ-С10) алкіл" позначає прямий ланцюг або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що має від 1 до 10, переважно від 1 до 8 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, тер-бутил, о сек-бутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, ав! 1-етилпропіл, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил тощо, Більш переважно бутил, ізобутил, З-метилбутил, пентил в тощо."(С1-С5)алкіл" переважно позначає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, тер-бутил, сек-бутил, «3 пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил тощо, Більш переважно метил, етил, пропіл тощо.
Зо Термін "алкокси" позначає групу -О-К, де К' являє собою алкільну групу, як визначено вище. "(С1-С5) со алкокси" переважно позначає метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, /ирети-бутокси, пентокси, З-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси тощо.
Термін "гідрокси" позначає групу НО. «
Термін "галоген" позначає фтор, хлор, бром та йод. - 70 Термін "аміно" позначає групу -МЕр та включає аміногрупи, захищені групою, відомою у галузі як форміл, с ацетил, тритил, мурет-бутоксикарбоніл, бензил, бензилоксикарбоніл тощо. Переважно, він позначає -МН». з» Термін "моно-алкіламіно" позначає групу -МН-К, де К' являє собою алкільну групу, як визначено вище, та включає аміногрупи, захищені групою, відомою у галузі як форміл, ацетил, тритил, 7ре;-бутоксикарбоніл, бензил, бензилоксикарбоніл тощо. Термін "моно-(С1-С5)алкіламіно" переважно позначає М-метиламіно,
М-етиламіно, М-пропіламіно, М-ізопропіламіно, М-бутиламіно, М-(1 -метилпроп1Н)аміно, М-(2-метилпропіл)аміно, со М-пентиламіно тощо, Більш переважно М-етиламіно, М-пропіламіно, М-бутиламіно тощо. ав! Термін "ді-алкіламіно" позначає групу -МЕ'К", де К та К" являють собою (незалежно один від одного) їх алкільну групу, як визначено вище. "Ди-(С1-С5)алкіламіно" переважно позначає М, М-диметиламіно, М,
М-діетиламіно, М, М-дипропіламіно, М,М-діїззопропіламіно, М,М-дибутиламіно, М-метил-М-етиламіно, /-М- ав | 20 метил-М-пропіламіно тощо, Більш переважно М,М-диметиламіно, М,М-діетиламіно.
Термін "(С3-С7) циклоалкіл" позначає 3- - 7-ч-ленне кільце, яке не містить будь-яких гетероатомів у с кільці. "Циклоалкіл" переважно позначає циклопропіл, циклобутан, циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо,
Більш переважно циклопентил та циклогексил.
Термін "гетероциклічне кільце" позначає 3- - 10--ленне кільце, яке містить один або більше гетероатомів, 29 які вибрані з М, З або О, переважно оксазоліл, тіазоліл, 4,5-дигідро-оксазоліл, 4,5-дигідро-тіазоліл, фурил,
ГФ) піроліл, тієніл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, оксадіазоліл, кю тіадіазоліл, піролідиніл, тетрагідротієніл, тетрагідрофурил, морфолініл, піперидил, піперазиніл, 1-метилпіперазиніл тощо, Більш переважно імідазоліл, піридил, морфолініл та піролідиніл.
Термін "арил" позначає ароматичну карбоциклічну групу, тобто ароматичне або частково ароматичне 3- - 60 10-4ленне кільце, наприклад, феніл, нафтил або тетрагідронафтил, переважно феніл або нафтил, та найбільш переважно феніл.
Термін "(С1-С5) алкілтіо" позначає групу К-5-, де КК являє собою (С1-С5) алкіл, як визначено вище, переважно метил, етил, пропіл, ізопропіл тощо, Більш переважно метил та етил.
У цьому винаході вираз "необов'язково заміщений" позначає, що заміщення може виникнути на одному - бо трьох положеннях, переважно на одному положенні, та що, коли ініНе не вказано, замісники незалежно вибрані із перелічених варіантів вибору.
Термін "фармацевтично прийнятний", такий як "фармацевтично прийнятний носій, наповнювач, проліки тощо", позначає фармакологічну прийнятність та суттєву нетоксичність для суб'єкта, якому вводиться певна сполука.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" позначає звичайні кислотно-адитивні солі або луго-адитивні солі, які зберігають біологічну ефективність та властивості гексациклічних сполук за формулою (1), та утворюються з придатних нетоксичних органічних або неорганічних кислот або органічних або неорганічних лугів.
Кислотно-адитивні солі включають ті солі, що походять з неорганічних кислот, таких як соляна кислота, 7/0 бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, фосфорна кислота та азотна кислота, та ті солі, що походять з органічних кислот, таких як р-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, молочна кислота, фумарова кислота тощо. Луго-адитивні солі включають ті, що походять з калію, натрію, амонію та четвертинного гідроксиду амонію, такого як, наприклад, гідроксид тетраметиламонію.
У вищезгаданих визначеннях переважні варіанти здійснення К 7 являють собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, пентил, З-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 4-метилпентил, 3,З-диметилбутил, гептил, 2-метоксиетил, 2-етоксиетил, 2-пропоксилетил, З-метоксипропіл, 4-метоксибутил, 2-гідроксиетил, З-гідроксипропіл, 4-гідроксибутил, 5-гідроксипентил, 2-фторетил, З-фторпропіл, 4-фторбутил, 2-хлоретил, З-хлорпропіл, 4-хлорбутил, 2-(диметиламіно)оетил, 3-(диметиламіно)пропіл, 2-(циклогексил)етил, 2-(4-морфоліно)етил, 2-(піролідино)етил, 2-(піперидино)етил, 2-(4-метилпіперазино)етил, 2-(піридин-2-іл)етил, 2-(піридин-3-іл)етил, 2-(імідазол-1-іл)етил, бензил, фенетил, 2-(1-нафтил)етил, З-фенілпропіл, 2-(4-фторфеніл)етил, 2-(4-хлорфеніл)етил, 2-(4-метоксифеніл)етил, 2-(4-гідроксифеніл)етил, 2-(4--(диметиламіно)феніл|етил, 2-(3,4-метилендіоксифеніл)етил тощо, Більш переважно метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, пентил, З-метилбутил, сгексил, 3З,З-диметилбутил, гептил, 2-гідроксиетил, Га 285 З-гідроксипропіл, 2-(диметиламіно)етил, З-(диметиламіно)пропіл, 2-(4-морфоліно)етил, 2-(піридин-2-іл)етил, 2-(піридин-3-іл)етил, бензил, фенетил, З-фенілпропіл, 2-(4-фторфеніл)етил, 2-(4-хлорфеніл)етил, і9) 2-(4-метоксифеніл)етил тощо.
Переважні варіанти здійснення В? являють собою водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, пентил, гідроксиметил, метоксиметил, ацетоксиметил, амінометил, (метиламіно)метил, (диметиламіно)метил, Ге) фторметил, хлорметил, трифторметил, феніл, піридин-2-іл, метокси, етокси, метилтіо, етилтіо, аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, бутиламіно, диметиламіно, діетиламіно тощо, та Більш переважно водень, о метил, етил, пропіл, гідроксиметил, амінометил, хлорметил, трифторметил, метокси, метилтіо, етилтіо, «І метиламіно, бутиламіно та диметиламіно.
Більш докладно, цей винахід стосується гексациклічних сполук за формулою (11 о 7 г) зи
М - с й ;» в" М Х / о со З («в) е оно 9 17 з іЧе) де о 7 являє собою -МН-С(-Х)-М(В 7)- або -М-С(2)-М(В.-;
В" являє собою водень; де (С1-С10) алкіл, необов'язково заміщений однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з (С1-С5) алкокси, гідрокси, галогену, аміно, моно-(С1-С5) алкіламіно, ди-(С1-С5) алкіламіно та 60 (С3-С7) циклоалкілу, гетероциклічного кільця та арилу, де арильне кільце необов'язково заміщене однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з гідрокси, алкокси, галогену, аміно, моно-(С1-С5) алкіламіно та ди-(С1-С5) алкіламіно;
В? являє собою водень; аміно; (С1-С5) алкіл, (С1-С5) алкокси, (С1-С5) алкілтіо, моно-(С1-С5) алкіламіно, ди-(С1-С5) алкіламіно, що необов'язково заміщені однією -трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, 62 яка складається з (С1-С5) алкокси, гідрокси, галогену, аміно, (С3-С7) циклоалкілу, гетероциклічного кільця або арил, де арильне кільце необов'язково заміщене однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з гідрокси, (С1-С5) алкокси, аміно, моно-(С1-С5) алкіламіно або ди-(С1-С5) алкіламіно;
ВЗ та Е7 являють собою незалежно водень, галоген або (С1-С5) алкіл; та
Х являє собою кисень або сірку; та їх фармацевтично прийнятні солі.
У переважному варіанті здійснення цього винаходу стереохімія положення 9 сполуки за формулою (1) являє собою 5-конфігурацію.
Переважні сполуки цього винаходу - це сполуки за формулою (1 А)
Х
1 нити р с о
М в Му /й се! о в і оно о
МА) де Х являє собою водень, а В 7", ВЕЗ та В" є такими, як визначено у пункті 1, та їх фармацевтично прийнятні Ге) солі. Винахід переважно стосується сполук за формулою |1АЇ, де КК являє собою водень; або (С1-С8) алкіл, о необов'язково заміщений однією або трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з (С1-С3) алкокси, гідрокси, галогену, аміно, моно-(С1-С3) алкіламіно, ди-(С1-С3) алкіламіно, (С3-С7) Ж циклоалкілу, гетероциклічного кільця та арилу, де арильне кільце необов'язково заміщене однією -трьома о складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з гідрокси, алкокси та галогену; та КЗ та В" являють собою водень. Ще Більш переважно, КЕ! у сполуках за формулою |1А) являє собою (С1-СВ)алкіл, феніл-(С1-С8) со алкіл, гетероциклічне кільце-(С1-Св)алкіл, алкоксифеніл(С1-Св8)алкіл або галогенфеніл(С1-Св)алкіл, та найбільш переважно БК" у сполуках за формулою |ТА) являє собою метил, етил, п-пропіл, 1-метилетил, п-бутил, 1,1-диметилетил, 2-метилпропіл, 2,2-диметилпропіл, п-пентил, З-метилбутил, 2-п-гексил, 3,3-диметилбутил, « дю п-гептил, п-октил, бензил, фенетил, 2-(диметиламіно)етил, 2-(4-морфоліно)етил, 3-(диметиламіно)пропіл, з 2-(піридин-2-іл)етил, 2-(піридин-З-іл)етил, 2-(4-метоксифеніл)етил, 2-(4-хлорфеніл)етил, 2-(4-фторфеніл)етил с або З-фенілпропіл. Прикладами цих сполук є :з» а) (95)-1 -бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н, 12Н- пірано|3",4 М:67|індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-трион, в) (95)-9-етил-9-гідрокси-1 -(2-(4-морфоліно)етил|-1Н, 12Н- о пірано/3",4":67|індолізиної|1",27:6,5|піридої|4,3,2-(де)хіназолін-2,10,13(3Н,ЯН,15Н)-триону гідрохлорид, с) (95)-1 - ІЗ -(диметиламіно)пропіл| -9-етил-9-гідрокси-1Н, 12Н-пірано («в») І3",4"76,7|індолізино|1",2"7:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,ЗН,15Н)-триону гідрохлорид, їз а) (95)-9-етил-9-гідрокси-1 -фенетил-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2- де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион, («в е) (95)-9-етил-9-гідрокси-1 -(2-(піридин-2-іл)етил|-1Н,
Ге) 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-сТе)хіназолін-2,10,13(З3Н,ЯН,15Н)-триону гідрохлорид,
У (95)-9-етил-1 -гептил-9-гідрокси-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион, 9) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(3Н,ЗНД5БН/)-трион, (Ф) Р) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-І(2-(піридин-З-іл)етил|-1Н,
ГІ 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)| хіназолін -2,10,13(З3Н,УН,15Н)-10 триону гідрохлорид, ї) (95)-9-етил-9-гідрокси-1 -(3 -фенілпропіл)-1Н, во 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2- де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион,
Ї) (295)-9-етил-9-гідрокси-1 -(2-метилпропіл)-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2- де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион, 9) (95)9-етил-1 -гексил-9-гідрокси-1Н, 12Н-пірано(3",4":67Уіндолізино|1",2,:6,5|піридо
І4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-трион, 65 І) (95/9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион,
т) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(4-метоксифеніл)етил/|-ТН, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2- де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион, п) (95)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион, о) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3 -метилбутил)-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион, р) (95)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион, 70 а) (95)-1-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-етил-9-гідрокси-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион, г) (95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-9-гідрокси-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион, 8) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(1 -метилетил)-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)| хіназолін -2,10,13(ЗН,УН,15Н)-трион, та
І) (95)-1 -(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-2ДО,13(ЗН,УН,15Н)-трион.
Найбільш переважними сполуками є а) (95,-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион,
Б) (95)-9-етил-9-гідрокси-1 -фенетил-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2- де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион, с) (95)-9-етил-9-гідрокси-1 -(2-метилпропіл)-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион, Га а) (95)-9-етил-1 -гексил-9-гідрокси-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион, о є) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион,
У (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н, 12Н-пірано|3",4":671 зав" вд 30. (152:6,5|піридої(4,3,2-де)хіназолін-2ДО,13(ЗН,УН,15Н)-трион, 9) (95)-1 о -(2--4-хлорфеніл)етил|-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізиної|1",27:6,5|піридої|4,3,2-ае) «І хіназолін-2,10,13(ЗН,УН,15Н)трион, п" о (95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3"А4":67|індолізино|1",27:6,5|піридо|4,3,2-де с
Їхіназолін-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-трион, та ї) (95)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2- де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион. «
В іншому переважному варіанті здійснення винахід стосується сполук, як визначено вище, які представлені формулою (1 А) - с " Х '
Кк шк
НМ М
(ее) 3 о й о » М («в) 50 4 -
ФА ЛШ, о о о оно ю ПА) - 60 де Х являє собою сірку, а В", ЕЗ та В" є такими, як визначено у пункті 1, та їх фармацевтично прийнятні солі. Переважно, винахід стосується сполук за формулою |ТА), де В являє собою водень або (С1-С8) алкіл, необов'язково заміщений однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з (С1-С3) алкокси, гідрокси, галогену, аміно, моно-(С1-С3) алкіламіно, ди-(С1-С3) алкіламіно, (С3-С7) циклоалкілу, бе гетероциклічного кільця або арил, де арильне кільце необов'язково заміщене однією -тгрьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з гідрокси, алкокси або галогену; та ВЗ та В" являють собою водень.
Більш переважно БЕ" являє собою феніл або (С1-С8) алкіл та найбільш переважно Б " являє собою феніл,
З-метилбутил або п-пентил. Прикладами цих сполук є а) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(З-метилбутил)-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-2(ЗН)-тіон-10,13(9Н,15Н)-діон, 5) (95)-9-етил-9-гідрокси-1 фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2(ЗН)-тіон-10,13(9Н,15Н)-діон, та с) (95)-9-етил-9-гідро"кси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|Г,2":6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназолін-2(ЗН 70. )-тіон-10,13(9Н,15Н)-діон.
ІнїНий варіант здійснення цього винаходу стосується сполук за формулою (181 в і т5 М ре М -Кк р.
Зх о
М
В М Х / с 9 о; о оно 18в) Ф т о « де В", 27, ЕЗ та В" є такими, як визначено у пункті 1, та їх фармацевтично прийнятні солі. Переважними є о сполуки, як визначено вище, де В являє собою водень або (С1-С8) алкіл, який необов'язково заміщений однією 35. трьома складовими, які незалежно вибрані з групи, що складається з (С1-С3) алкокси, гідрокси, галогену, со аміно, моно-(С1-С3) алкіламіно, ди-(С1-С3) алкіламіно, (С3-С7) циклоалкілу, гетероциклічного кільця та арилу, де арильне кільце необов'язково заміщене однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з гідрокси, алкокси та галогену; 22 являє собою водень; аміно або (С1-С5) алкіл, необов'язково « заміщений однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з (С1-С5) алкокси, з 70 гідрокси, галогену, аміно, моно-(С1-С5) алкіламіно, ди-(С1-С5) алкіламіно, (С3-С7) циклоалкілу, с гетероциклічного кільця та арилу; (С1-С5) алкілтіо; (С1-С5) алкокси; моно-(С1-С5) алкіламіно та ди-(С1-С5) :з» алкіламіно; ВЗ являє собою водень або (С1-СЗ) алкіл, та КЕ являє собою водень. Більш переважними є сполуки за формулою |18), як описано вище, де Во! являє собою метил, етил, п-пропіл, 1-метилетил, п-бутил, 1,1-диметилетил, 2-метилпропіл, 2,2-диметилпропіл, п-пентил, З-метилбутил, 2-п-гексил, 3,3-диметилбутил,
Го! п-гептил, п-октил, бензил, фенетил, 2-(диметиламіно)етил, 2-(4-морфоліно)етил, 3-(диметиламіно)пропіл, 2-(піридин-2-іл)етил, 2-(піридин-3-іл)етил, 2-(4-метоксифеніл)етил, 2-(4-хлорфеніл)етил або о 2-(4-фторфеніл)етил, З-фенілпропіл; 2 являє собою водень, метил, етил, пропіл, гідроксиметил, амінометил, «г» (метиламіно)метил, (диметиламіно)дметил, хлорметил, трифторметил, феніл, 2-піридил, метокси, етокси, о 50 метилтіо, етилтіо, метиламіно, бутиламіно або диметиламіно; ВЗ являє собою водень або метил, та В 7 являє собою водень. Переважну сполуку можна обрати з групи, яка складається з: іЧе) а) (95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н, 15Н)-діону,
Б) (95)-9-етил-9-гідрокси-1 -(2--4-морфоліно)етил|-1Н, 12Н-пірано(|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, с) о (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл-ІН,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,1 ко З(9Н,15Н)-діону, 9) 60 /(95)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,1
З(9Н,15Н)-діону, є) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10, 13(9Н,15Н)-діону, 65 У (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1 -фенетил-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7|індолізиної|1",27:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону,
(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(З-фенілпропіл)-ТН,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназ олін-10,13(9Н, 15Н)-діону, 5» (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназо лін-10,13(9Н,15Н)-діону,
І) (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деїхі 7/0 назолін-10,19(9Н,15Н)-діону, ) (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де|х іназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, кю) (95)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3", 47:67 індолізиної|Г,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону,
Ід95 )-9-етил-9-гідрокси-1-метил-1Н,12Н-пірано|3", 4": 67 індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н, 15Н)-діону, т) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназол ін-10,13(9Н, 15Н)-діону, п) (95)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13( сч
О9Н,15Н)-діону, о) о (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,1
З(9Н,15Н)-діону, р) Ге! зо (95)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н, 15Н)-діону, о 995 « )-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(4-метоксифеніл)етил|-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1,27:6,5|піридо|4,3,2-де1 хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, о 7 со (95)-1-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де
Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, 8) (95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етилі|-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де «
Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, з с 9 . (95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етилі|-9-гідрокси-2-метил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2:6,5|піридо|4 и? /3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, щ) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)-1Н,12Н-пірано|3",47:67індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназол о ін-10,13(9Н,15Н)-діону,
М) о (95)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деїхін їх азолін-10,13(9Н,15Н)-діону, м) о (95)-9-етил-9-гідрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраноР""іб'"іїндолізиноСі "Іб'"іпіридо""Д-сіеїхін
Ге) азолін- ОЛЗ3ЗСРНЛЗЩ-діону, х) (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1 -(З-метилбутил)-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону,
У) 59 (95)-9-етил-9-гідрокси-4-метил-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо (Ф) лін-10,13(9Н,15Н)-діону,
По г) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксиетил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназ во олін-10,13(9Н,15Н)-діону, аа) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксиетил)-2-метил-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридо|4,3,2 -де)хіназолін-10,13(9Н, 15Н)-діону,
ББ) 65 (95)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо лін-10,13(9Н,15Н)-діону,
сс) (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін- 10,13(9Н, 15Н)-діону, ач) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-2-пропіл-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназ олін-10,13(9Н, 15Н)-діону, еє) (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67|індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-а 70 е)хіназолін-10,13(9Н, 15Н)-діону,
ЩІ
(95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-(2-метилпропіл)-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізино|1",27:6,5|пірид
Ф9|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н, 15Н)-діону, 99) (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо
І4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н, 15Н)-діону, п) (95)-2-хлорметил-9-етил-9-гідрокси-1-(З3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5Іпіридої|4, З 22-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, ії) (95)-2-амінометил-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деЇх іназолін-10,13(9Н,15Н)-діону,
І) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де сч
Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, кю) і) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтіо-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4, 3, 2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, 11) б зо (95)-9-етил-2-етилтіо-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізино|1,2:6,5|піридо|4,3,2 -де)хіназолін-10,13(9Н, 15Н)-діону, о тт) «г (95)-2-(диметиламіно)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-1Н,12Н-пірано|3", 4": 67 індолізиної1",2":6,5|піри до|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду, та о пп) Г» в) (95)-2-(бутиламіно)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої 4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду.
Більш переважно, сполуки можна обирати з групи, яка складається з: « а) (95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7Діндолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 з (9Н, 15Н)-діону, с вх 95 ; » )-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2:6,5|піридої|4,3,2-сіе)хіназолін-10,13(
О9Н,15Н)-діону, с)
Го! (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназо лін-10,13(9Н,15Н)-дюну, (ав) 4) їх (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназ олін-10,13(9Н, 15Н)-діону, («в) є)
Ге) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,1
З(9Н,15Н)-дюну, г 95 дво )-9-етил-1-І2-(4-фторфеніл)етил)-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",47:67індолізино|12":6,5|піридо|4,3,2-де)хін азолін-10,13(9Н,15Н)-дюну, о 9) ка (95)-1-43,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67|індолізино|1",2:6,5Іпіридої|4,3,2-де)хі назолін-10,13(9Н,15Н)-дюну, во Р) (95)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо лін-10,13(9Н,15Н)-діону,
І) (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67|індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-а 65 еЇхіназолін-10,13(9Н, 15Н)-діону, та
(95)-2-амінометил-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деЇх іназолін-10,13(9Н,15Н)-діону.
Крім того, серед сполук за формулою (1А) та (18), ті сполуки, у яких асиметричний вуглець у положенні 9 має конфігурацію 5, є переважними з точки зору медичної активності.
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають сполуку, які описано вище, яка є активним початком, та фармацевтично прийнятний носій, особливо ті композиції, які є придатними для перорального або парентерального введення.
Далі винахід стосується застосування сполуки, яку описано вище, для одержання лікарських засобів, 70 особливо для лікування розладів, пов'язаних з проліферацією клітин, та/або раку, наприклад, раку прямої кишки, раку легенів, раку грудей, раку шлунку, раку шийки матки та раку сечового міхура. Цей винахід також стосується способу лікування розладів, пов'язаних з проліферацією клітин, наприклад, раку, при цьому спосіб включає введення пацієнтові, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки, яка описана вище.
Спосіб є особливо корисним для лікування твердих пухлин та раку, такого як рак прямої кишки, рак легенів, рак /5 грудей, рак шлунку, рак шийки матки та рак сечового міхура.
Винахід також пропонує спосіб одержання сполуки за формулою |21 1 в
Ше о сч
М о 4 М , я о «в) оо ді (гі й , с де В", КЗ, 27 та Х є такими, як визначено вище, та В? являє собою (С1-С5) алканоїл, який включає реакцію сполуки за формулою |З) 1 ек - с МН, нм . що В о
М
(ог) 4 т о Кк М Х / що (о; ою 9 й ве ( З - (Ф. або її солі г де В", ВУ, В" та В? є такими, як визначено вище, зі сполукою за формулою |4) 60 б5 їй Х, й Я, де Х являє собою кисень або сірку, а І " та І? являють собою групи, що незалежно вилучаються, такі як галоген, (С1-СЗ)алкокси, необов'язково заміщені одним - трьома галогеном(-ами), фенілокси, необов'язково заміщений нітрогрупою, сукцинімідилокси або імідазолом, у присутності лугу.
ІнїНий спосіб винаходу стосується способу одержання сполуки за формулою |51
Во 2 ре в!
МС зв їй --я шко. сч
М (8) 3 7 хи д
Га о « оо о 15 ; г) де В", Б, ВЗ та ВК" є такими, як визначено вище, та КЕ? являє собою (С1-С5) алканоїл, який включає реакцію сполуки за формулою |З) « 40 . ші с ЕЕ -з Мн, Нм
Ше о со М («в т в у М Х / о 50 о с 9 (3 о
ГФ) х ка або її солі де В", ВУЗ, 27 та ЕК? є такими, як визначено вище, зі сполукою за формулою |бЇ 60 б5 во
Й р
Яка ї (6) , де В2 є таким, як визначено вище; 2? являє собою кисень; сірку; -ов 72, де В' являє собою (С1-С3З) алкіл; -МЕ8, де КЗ являє собою водень, (С1-С3) алкіл, (С1-С3) алканоїл, алкоксикарбоніл; «М УВО, де 29 та ВО /5 являють собою незалежно (С1-С3) алкіл; або галоген; та | " являє собою групу, що вилучається, таку як галоген, гідрокси, (С1-СЗ)алкокси, необов'язково заміщений одним - трьома галогеном(-ами), фенілокси, необов'язково заміщений нітрогрупою, сукцинімідилокси або імідазол.
Винахід також стосується способу одержання сполуки за формулою |1), як визначено вище, або її фармацевтично прийнятної солі 7 до я о сч
М о т в М ХМ и о Ге) о оно р. щі їй з г) де 7, В", В2, ВЗ та В" є такими, як визначено у пункті 1, який включає обробку сполуки за формулою |11)
Її - з Ше о - со е М Х
Фо У щ» о 50 с ! 1 оо т 29 де 7, В", В? та В" є такими, як визначено вище; та ВЕ? являє собою (С1-С5) алканоїл, шляхом деацилування
ГФ) гідразином або його похідними. юю Винахід включає також ті сполуки, які одержано за способом, описаним вище, а також стосується сполук формули |1| для застосування як лікарського засобу, особливо при лікуванні розладів, пов'язаних з проліферацією клітин. 60 Наступна Схема 1 показує одержання гексациклічних сполук за формулами (11, ТА) та (18). У наступній
Схемі 1 В", 2, 3, в та Х поЗНачають те ж саме, що і для гексациклічних сполук, описаних вище. б5
Схема 1 й мо, Мо, т в тя р ЕтапА 7 о Етап В в" М ве нь
Х - / о о В: т де Ів) Осо - В ко, ма, Нм
Етап С Етап ж ян, нн і и " В
В М Х Ї /й о о (Я Одес о по) Ас сч о в" в'
Ми, нщ7 в о в о й: 7 Етап ЕЕ й: м о о мч рн я ря і ді - « «г о 4 о о г) (37 асо БУ Одеса « ю Етап Е Етап 2 с 2» - ПА 1 мая з со в
Ї роз о Етап о АК я - кю 5 - - -6- (ІВ) т» М Х 7 о 50 о с 15 ОАсО
Початкові сполуки за формулою 17) є відомими сполуками, або їх можна одержати за способами, відомими у галузі. Для прикладу, (205)-9-нітрокамптотецину 20-ацетат одержують за способами, про які повідомляється у М. о С Уапі еї аї. У. Мед. Спет. 1986, 29,2358) або у Р. Н. НаизНеег еї аІ. МО 9835940). іме) 60 б5
З в -дЩдх м (8) Кк ж Го і 2 1.кМО, НВО, МД в У, днк В ли,
О 2. Асі, сон о що оно І ОдсО
Далі стисло описуються умови реакції вищезгаданих Етапів А, В, С, О, Е, Е та 0.
Етап А: Окиснення сполуки за формулою |7| для одержання сполуки за формулою |8)1
МО, 7 З о ще к М т
І х й о (22) «
Окиснення на вищезгаданому Етапі А переважно виконують придатним окиснювальним агентом у о придатному розчиннику. Придатними окиснювальними агентами є пероксид водню, такий як водний пероксид. 00 водню та комплекс пероксиду водню-карбаміду, перкарбонова кислота, така як пероцтова кислота, пербензойна кислота або т-хлорпербензойна кислота тощо, а придатним розчинником є оцтова кислота, тетрагідрофуран, хлороформ, дихлорметан тощо. Звичайно, окиснення здійснюють при температурі від О до 1002 протягом 1-10 « годин.
Етап В: Хлорування сполуки за формулою |8) для одержання сполуки за формулою |9) - с . » ; МО, с кі о ее) -х о М 4 - 2 в МО г ШИ / о 3е)
ГО) ОдсО
Ф) ко Хлорування на вищезгаданому Етапі В переважно виконують придатним хлорувальним реагентом у придатному розчиннику. Придатними хлорувальними реагентами є фосфорилхлорид, тіонілхлорид, бо оксалілхлорид, реагент Вільсмейєра тощо, із застосуванням Н,Н-диметилформафіду як каталізатора або розчинника. Придатними розчинниками є хлороформ, дихлорметан тощо, а також М-М-диметилформамід, як згадувалося вище. Звичайно, реакцію здійснюють при температурі від О до 802С протягом 1 -15 годин.
Етап С: Приєднання аміну К/-МН2 до сполуки за формулою (9) для одержання сполуки за формулою (10) б5
«В
МО, НМ 70 т й й
Приєднання на вищезгаданому Етапі С переважно виконують у придатному органічному розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, хлороформ, М,М-диметилформамід, тощо при температурі від кімнатної температури до 1202С протягом періоду від 15 хвилин до 1 дня.
Етап р: Відновлення сполуки за формулою (|10) для одержання сполуки за формулою |З с ' (8)
МН, не в їй ше о о
М «
Шл з Му їй / о г) ю (31 Одео з с Реакцію на вищезгаданому Етапі Ю здійснюють відновлювальним агентом у придатному розчиннику у :з» присутності придатного каталізатора. Придатними відновлювальними агентами є молекулярний водень або джерело водню, таке як циклогексадієн, мураї!Нина кислота, форміат амонію тощо. Придатними розчинниками є, 15 наприклад, метанол, етанол, етилацетат, НьЬІ-диметилформамщ, 1,4-діоксан та вода з або без органічної або со неорганічної кислоти, такої як 1 -10 М водна соляна кислота, сульфонова кислота, фосфонова кислота, азотна кислота, оцтова кислота, трифторооцтова кислота. Придатними каталізаторами є перехідні метали, такі як (ав) паладій, платина, нікель, та звичайно є 5 -1095 паладію на вуглеці та оксид платини. Звичайно реакцію їх виконують при температурі від О до 10092 при тиску від 1 до 100 атмосфер протягом періоду від 15 хвилин до 1 вро ВН. Реакцію Етапу О також здійснюють з сіллю елементного металу або низьковалентного металу, такого як о цинк, залізо та ЗПС, у придатному розчиннику, такому як водна соляна кислота та метанолова соляна кислота,
Ге; при температурі від О до 1002С протягом періоду від 15 хвилин до 1 дня.
Етап Е: Реакція сполуки за формулою І3'| зі сполукою за формулою |41
Ф) ре оте 60
Що, 65 де /" та І? являють собою (необов'язково різНі) групи, що вилучаються, наприклад, галоген, (С1-С3) алкокси, необов'язково заміщений одним - трьома галогенами, фенілокси, необов'язково заміщений нітрогрупою,
сукцинімідилокси або імідазол, для одержання сполуки за формулою (2 и ЛХ ке ож то Ше о ке Й хи " о (21 Одес о
Реакцію на вищезгаданому Етапі Е переважно здійснюють придатним реагентом за формулою (7) та придатним лугом у придатному розчиннику. Придатні луги є звичайно триалкіламінами, такими як триетиламін та діізопропілетиламін, ароматичними амінами, такими як піридин та лутидини, та неорганічними основами, такими як карбонат натрію та бікарбонат натрію. Придатними розчинниками є хлороформ, дихлорметан, ацетонітрил, с 14-діоксан, М,М-диметилформамід тощо. Реакцію здійснюють звичайно при температурі від 20 до 100гС о протягом періоду від 5 хвилин до декількох днів. Звичайними реагентами за формулою (10) є фосген, дифосген, трифосген, тіофосген, карбонілдімідазол, тіокарбонілдіїімідазол, фенілхлоформіат, етилхлорформіат, дифенілкарбонат тощо.
Етап Е: Реакція сполуки за формулою |З зі сполукою за формулою (б) (о) до о « «в) 2 1
Кк ій г)
ІІ « 70 2 Ге : 7 7 : н- с де К- є таким, як визначено вище; К" являє собою кисень; сірку; (ОК 5, де К'" являє гобою (С1-С5) алкіл; й групу -МЕЗ, де БУ являє собою водень, (С1-С5) алкіл, (С1-С5) алканоїл або (С1-С5) алкоксикарбоніл; ,» -М'ВОВО, де ВЗ та КО являють собою незалежно |С1-С5) алкіл; або галоген, а | " являє собою групу, що вилучається, таку як галоген, гідрокси, (С1-С3) алкокси, необов'язково заміщений одним - трьома галогеном(-ами), фенілокси, необов'язково заміщений нітрогрупою, сукцинімідилокси або імідазол, для (ее) здержання сполуки за формулою |5' о В о Ж ! їй мас іЧе) ері
М то Кк М Х / 60 (а (81 Одсо б5
Реакцію на вищезгаданому Етапі Є переважно здійснюють придатним реагентом за формулою |б)| та придатним лугом або кислотними каталізаторами у придатному розчиннику. Придатними лугами є звичайно луги триалкіламіну, такі як триетиламін та діїзопропілетиламін, луги ароматичних амінів, такі як піридин та лутидини, та неорганічні луги, такі як карбонат натрію та бікарбонат натрію. Придатними кислотними каталізаторами є звичайно неорганічні кислоти, такі як соляна кислота, сульфонова кислота та азотна кислота, органічні кислоти, такі як оцтова кислота, трифторооцтова кислота, метансульфонова кислота та р-толуолсульфонова кислота, та кислоти Л'юїса, такі як трифторид бору, тетрахлорид титану та тетрахлорид олова тощо. Придатними розчинниками є хлороформ, дихлорметан, ацетонітрил, 1,4-діоксан, 7/0 М.М-диметилформамід тощо. Реакцію виконують звичайно при температурі від -202С до 1002С протягом періоду від 15 хвилин до декількох днів.
Етап С: Реакція (деацетилування) сполуки за формулою (21 або (|5) гідразином для одержання гексациклічної сполуки за формулою ГА) або (181
Реакцію на вищезгаданому Етапі З переважно здійснюють гідразином у придатному розчиннику та при придатній температурі. Придатним розчинником є звичайно метанол, етанол, 1,4-діксан, М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид та вода тощо. Реакцію виконують звичайно при температурі від -20 до 1002 протягом періоду від 15 хвилин до декількох днів.
Крім того, гексациклічні сполуки за формулою |18| можна одержати альтернативно зі сполуки (21 за способами, продемонстрованими на наступній Схемі 2. У наступній Схемі 2 Б? являє собою (С1-С5) алкілтіоаміно, моно-(С1-С5) алкіламіно або ди-(С1-С5) алкіламіно, Х являє собою сірку; В", ВЗ та В" позНачають те ж саме, що і для гексациклічних сполук за формулою |1ВІ; К 77 являє собою (С1-С5) алкіл; та Б 72 та
В З являють собою незалежно водень або (С1-С5) алкіл.
Схема 2 пий ви се о 1
Х і ці 1 в Ек! нм мис Ф в в «в) о 00 ЕТапн О / Єтапо
М итантннн щ. м пня 1 «І
Ух ї ве М Х в Х у, (г А о і о г) 2 12 21 САса 12) Одоо
Етап! - с . з шо ма"а" 1 і Ж --
Ж я ат їй ї; о в" чу 0 00 Етап. О 0 Етапо ів пиши М пн ЦІВ) їх а - ві є Х (др: - МА я" / р о 3е) 13 па п одсо бдсо о Умови реакції на вищезгаданих Етапах Н, | та ) також стисло описуються далі. Етап Н: Алкілування сполуки за формулою (2 алкілувальним реагентом для одержання сполуки за формулою (12) іме) 60 б5 в" й рі В
ММ
ЕЗ
70 - іо)
В М
/й о хо (121 Одес
Алкілування на вищезгаданому Етапі Н переважно здійснюють придатним алкілувальним реагентом у присутності розчинника. Придатними алкілувальними реагентами є алкілгаліди, алкілсульфонати та діадкілсульфати, такі як алкілйодид, алкілбромід, алкіл-р-толуолсульфонат, алкілметансульфонат та с діалкілсульфат тощо. Придатними розчинниками є тетрагідрофуран, хлороформ, дихлорметан тощо. Звичайно г) реакцію здійснюють при температурі від 0 до 1002 протягом періоду від 0,1 до 10 годин.
Етап І: Окиснення сполуки за формулою (12) для одержання сполуки за формулою |13) (22) в"! о о 1 о й шт со
М - с д' -4 ї М Х "» о (ее)
Фо ИЗ) ОдсО щ» о 50
Окиснення на вищезгаданому Етапі | переважно здійснюють придатним окиснювальним агентом у (Че) придатному розчиннику. Придатними окиснювальними агентами є пероксид, такий як водний пероксид водню та комплекс пероксиду водню-карбаміду, перкарбонові кислоті, такі як пероцтова кислота, пербензойна кислота або 1Н-хлорпербензойна кислота, та персульфати, такі як ОХОМЕФ (ОиРопі, О5А), а придатними розчинниками є 5Б5 оцтова кислота, тетрагідрофуран, хлороформ, дихлорметан тощо. Звичайно окиснення здійснюють при о температурі від О до 1002 протягом 1-10 годин.
Етап у): Приєднання аміну за формулою НМЕ ВЗ до сполуки за формулою (13) для одержання сполуки за іме) формулою (14) 60 б5
12 13
Кк кий '
Ж а 7 м е- хх о
М ви й
М
Х й 8) 2 141 Одес 0
Реакцію на вищезгаданому Етапі / переважно здійснюють з придатним аміном НМЕ"В"З у придатному розчиннику. Придатними амінами НМАК"2Б'З є аміак, первинні аміни та вторинні аміни, переважно моно- та ЄМ ди-(С1-С5) алкіламіни, такі як моно- та диметиламін, моно- та діетиламін, моно- та дипропіламін, та моно- та г) дибутиламін тощо. Реакцію здійснюють у придатному розчиннику, такому як оцтова кислота, тетрагідрофуран, хлороформ, дихлорметан тощо. Звичайно реакції здійснюють при температурі від О до 1002С протягом періоду від 1 до 10 годин.
Гексациклічні сполуки цього винаходу можна необов'язково перетворювати на форму фізіологічно прийнятної іа солі, наприклад, солі лужного металу або солі лужноземельного металу, шляхом застосування гідроксиду цих о металів, або, коли така сполука є лужною сполукою, такою, що вона має аміногрупу або подібне, її можна перетворювати на неорганічну або органічну сіль, застосовуючи неорганічну кислоту, таку як соляна кислота, З сірчана кислота, фосфорна кислота тощо, або органічну кислоту, таку як мураїНина кислота, оцтова кислота, о метансульфонова кислота тощо.
Виробництво фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей гексациклічних сполук за формулою (1) со можна здійснювати шляхом обробки вільного лугу гексациклічної сполуки за формулою |1) кислотою за, по суті, звичайними способами солеутворення. Прикладами терапевтично прийнятних кислот, корисних у вищезгаданому процесі, є неорганічні кислоти (наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна «4, кислота, азотна кислота, сірчана кислота) та органічні кислоти (наприклад, щавлева кислота, оцтова кислота, мураїНина кислота, трифторооцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, З с винна кислота, лимонна кислота, саліцилова кислота, сорбінова кислота, молочна кислота, метансульфонова з» кислота). Крім того, гексациклічні сполуки за формулою |1| можна перетворити на гідрати або сольвати та їх солі, використовуючи різні способи, відомі фахівцям у галузі.
Гексациклічні сполуки цього винаходу є корисними для лікування раку. Отже, цей винахід включає 42 застосування вищезгаданих сполук для одержання лікарських засобів для лікування раку та відповідних бо фармацевтичних композицій, які включають гексациклічну сполуку, яку визначено вище, та фармацевтично о прийнятний носій.
Гексациклічні сполуки цього винаходу є ефективними в інгібуванні або запобіганні росту пухлин у шк передракових та ракових клітинах та є корисними для лікування раку, що утворює тверді пухлини, особливо раку о 20 прямої кишки, раку легенів, раку грудей, раку шлунку, раку шийки матки та раку сечового міхура. Гексациклічні сполуки цього винаходу можна застосовувати для лікування таких пухлин, для уповільнення розвитку таких с пухлин та для запобігання збільшенню кількості пухлин.
Протиракову терапевтичну активність гексациклічних сполук цього винаходу можна продемонструвати, застосовуючи різНі стандартні аналізи іп міго. Відомо, що такі аналізи, які описано нижче та у прикладах, 29 вказують на протиракову активність, та їх застосовують як аналізи у терапії раку. Гексациклічні сполуки цього (ФІ винаходу мають структуру, проілюстровану формулою |1), та протиракову активність, що виЗНачається будь-яким стандартним аналізом, зокрема аналізами на апоптоз. Гексациклічні сполуки цього винаходу є о особливо ефективними для індукування апоптозу у ракових клітинах, викликаючи смерть клітин. Отже, гексациклічні сполуки цього винаходу мають бажану активність, якщо сполуки примушують ракові клітини бо вмирати, коли клітини заЗНають впливу гексациклічних сполук цього винаходу. Ракові клітини для аналізів (наприклад, клітини раку грудей, легенів, прямої кишки тощо) легко отримати із сховищ клітин, таких як
Американська колекція типових культур (АТСС), або фахівці .можуть їх виділити з ракових пацієнтів. Тип раку, проти якого гексациклічні сполуки цього винаходу є найбільш ефективними, визНачають за типом клітин, що застосовуються в аналізах. бо Ракові клітини, вирощені у культурі, можна інкубувати зі специфічною сполукою, та зміни у життєздатності клітин можна визначити, наприклад, за допомогою барвників, які вибірково забарвлюють мертві клітини, або шляхом вимірювання оптичної густини (0.0.). Якщо загинуло Більш ніж 1095 клітин, тоді сполука є активною в індукуванні апоптозу. Сполуки можуть не прямо вбивати клітини (клітинна токсичність), але можуть модулювати певні внутриіїшньоклітинні або зовнішньоклітинні події, які спричиняють апоптоз. Протиракову активність сполук цього винаходу можна також визначити за допомогою аналізів, які оцінюють вплив сполук на клітинний ріст та диференціацію. Інгібування клітинного росту можна визначити шляхом додавання сполуки, яку розглядають, до ракових клітин у культурі з барвниками або радіоактивними попередниками, та шляхом рахування клітин під мікроскопом, сцинтиляційного рахування або шляхом вимірювання оптичної густини з метою визначення, чи 7/0 Зросла кількість клітин протягом періоду інкубації. Якщо кількість клітин не зросла, ріст уповільнився, тоді вважають, що сполука має терапевтичну активність. Подібно до цього, застосовуючи відомі способи, можна визначити пропорцію клітин, які стали диференційованими після додавання сполуки тесту (тобто, шляхом вимірювання окислювального бурсту у клітинах НІ-6О0, індикатора диференціації, за допомогою МВТ (нітроблакитний тетразолій). Якщо диференціювалося 1095 або більше клітин, тоді вважають, що сполука має /5 терапевтичну активність.
Аналіз антипроліфераційної активності здійснювали наступним способом. Єдину суспензію пухлинних клітин інокулювали у 96б-лунковий мікроїНіаніНет з послідовним розведенням. Потім тестовий план'Нет інкубували в оточенні 596 СО» при 372С протягом 4 днів (2-3х10 З клітин/лунка). Ступінь клітинного росту у моношарі вимірювали, застосовуючи М/5Т-8 (Оої|їпдо, дарап). значення ІС 50 ліків проти пухлинних клітин підраховували як концентрацію ліків, що виробляють 5095-ву оптичну густину контрольного росту. Результати представлено у наступній Таблиці 1.
ПокаЗНики протипухлинної активності гексациклічних сполук за формулами ПАЇ та | 18) проти росту іп міго пухлинних клітинних ліній людини, НСТ116 та 0 0-1 раку прямої кишки (СКС), та 0056 та МСІ-Н46О0 недрібноклітинного раку легенів (МЗСІ-С) наведено у Таблиці 1. Ці клітинні лінії є комерційно доступними У с Американській колекції типових культур (АТСС).
У Таблиці 1 і9)
Сполука А позначає (95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",27:6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназолін-2 1 0,13(ЗН,У9Н, 15Н)-трион. Ге»!
Сполука в позначає (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,1 -
З(9Н,15Н)-діон. «І
Сполука р позначає (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-2(ЗН)-тіоксо-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4, З о 2-деЇхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон. с
Сполука Е позначає (95)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо лін-10,13(9Н,15Н)-діон. «
Сполука Е позначає 20 (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-(3З-метилбутил)-1Н,12Н-пірано(|3",4":67|індолізино|1",2":6,5|піридо - с І4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон. ц ЗІМ-38 позначає 7-етил-10-гідроксикамптотецин. и?
Таблиця 1
Аналіз антипроліфераційної активності (ІСво у НМ) з о кишки) (рак прямої легенів) легенів) кишки) г що
Фо
Шан (Контрольна) (Ф) Для клінічного застосування гексациклічні сполуки за формулою (1), їхні проліки або сіль, утворену з них, ко тощо, можна вводити самостійно, але звичайно вони будуть вводитися у фармацевтичній суміші, виготовленій відповідно до певного застосування та мети, якої бажано досягти, шляхом зміїНування з наповнювачем, во зв'язувальним агентом, мастильним агентом, розщеплювальним агентом, матеріалом покриття, емульгатором, суспендувальним агентом, розчинником, стабілізатором, активатором абсорбції та/або мазевою основою. Суміш можна застосовувати для перорального введення, введення шляхом ін'єкції, ректального або місцевого введення.
Більш докладно, як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуку за формулою |) або її 65 проліки, є також предметом цього винаходу поряд із способом одержання таких лікарських засобів, при цьому спосіб включає введення однієї або більше сполук за формулою |1| та, якщо бажано, однієї або більше терапевтично цінних речовин у галенову форму введення.
Фармацевтичні композиції можна вводити перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих або м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Введення можна також здійснювати ректально, наприклад, застосовуючи супозиторії, місцево або крізьшкірно, наприклад, застосовуючи мазі, креми, гелі або розчини, або парентерально, наприклад, застосовуючи розчини для ін'єкцій.
Для одержання таблеток, таблеток з покриттям, драже або твердих желатинових капсул гексациклічні сполуки цього винаходу можна змішати з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними наповнювачами (фармацевтично прийнятними носіями). Приклади придатних наповнювачів для таблеток, драже 7/0 або твердих желатинових капсул включають лактозу, кукурудзяний крохмаль або їхні похідні, тальк або стеаринову кислоту або її солі. Придатні наповнювачі для застосування з м'якими желатиновими капсулами включають, наприклад, рослинні олії, віск, жири, напівтверді або рідкі поліоли тощо. Залежно від природи активних інгредієнтів, може, однак, статися так, що жодного наповнювача взагалі не потребується для м'яких желатинових капсул. Придатні наповнювачі для одержання розчинів та сиропів включають, наприклад, воду, /5 Поліоли, цукрозу, інвертний цукор та глюкозу. Придатні наповнювачі для розчинів для ін'єкцій включають, наприклад, воду, спирти, поліоли, гліцерин та рослинні олії. Придатні наповнювачі для супозиторіїв та для місцевого або крізьшкірного застосування включають, наприклад, природні або затвердлі олії, віск, жири та напівтверді або рідкі поліоли.
Фармацевтичні композиції також можуть містити консерванти, солюбілізувальні агенти, стабілізатори, 2о Зволожувачі, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, агенти для покриття або антиоксиданти. Вони можуть також містити іще інші терапевтично цінні речовини.
Взагалі, фармацевтичний склад для перорального введення може бути у вигляді гранул, таблетки, таблетки з цукровим покриттям, капсули, пілюлі, суспензії або емульсії а для парентеральної ін'єкції, наприклад, внутриіїшньовенної, внутриіїшньом'язової або підшкірної ін'єкції, його можна застосовувати у формі стерильного сч г Водного розчину, який може містити інші речовини, наприклад, солі або глюкозу, щоб зробити розчин ізотонічним. Протипухлинний агент можна також вводити у формі ректальних або піхвових супозиторіїв, або його і) можна застосовувати місцево у формі лосьйону, розчину, крему, мазі або присипки.
Рівень щоденної дози гексациклічних сполук цього винаходу становить від 5 до 2000мг/м2, коли їх вводять або пероральним способом, або парентеральним способом. Отже, таблетки або капсули можуть містити відб до дб) Л00Омг активної сполуки для єдиного введення, або їх можна вводити по дві або більше за один раз, якщо це є доречним. У будь-якому випадку, дійсна доза може залежати від ваги та реакції певного пацієнта. -
Наступні приклади ілюструють переважні способи одержання гексациклічних сполук цього винаходу, при «Її цьому вони не приЗНачені обмежувати обсяг цього винаходу.
Приклади -
Базовий приклад 1 с
Одержання (20К5)-10-метил-9-нітрокамптотецину 20-ацетату (20к5)-10-Метилкамптотецин (18,1мг, О,О0бммоль) розчинили у сірчаній кислоті (0,2мл) та до розчину додали нітрат калію (6,1мг, О,Обммоль). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі суміш вилили « у воду та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар концентрували при зниженому тиску, внаслідок чого 70 отримали (20К5)-10-метил-9-нітрокамптотецин (18,1мг, 89965) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. - с ТН яЯМР (270мгц) 5 (0М8О-йв) 0,88 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,75-2,00 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 5,28 (с, 2Н), ч» 5,44 (с, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,94 (д, У - 8,9 Гц, 71Н), 8,35 (д, У - 8,9 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н): " М5 (Е5) т/з2 408 (М 1). (20к5)-10-метил-9-нітрокамптотецин (15,9мг, 0,039ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (2мл) та до суспензії додали ацетилхлорид (0,4мл). Після перемішування при 70 єс протягом 1,5 годин, до суміші на
Со льодяній бані додали метанол. Залишок, отриманий шляхом концентрування суміші, очистили шляхом о колоночної хроматографії на силікагелі (дихлорметан/ацетон - 30/1 -10/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (11 4мг, 65905) у вигляді безбарвної твердої речовини. е "ЯН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІв) 0,99 (т, у - 7,6 Гц, ЗН), 2,02-2,39 (м, 5Н), 2,62 (с, ЗН), 5,31 (с, 2Н), 541 («в) 20 (дД, У - 17,5 ГЦ, 1Н), 5,68 (д, У - 17,5 ГЦ, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,74 (д, 9У - 8,9 Гц, 1Н), 8,28 (д, У - 8,9 Гц, с 1Н), 8,33 (с, 1Н), М5 (Е5) т/2 450 (М"1).
Базовий приклад 2.1
Одержання (20К5)-9-нітрокамптотецин-М-оксиду 20-ацетату
До розчину 9-нітрокамптотецину 20-ацетату (8,62г, 19,86ммоль) у трифторооцтовій кислоті (б5мл) додали комплекс пероксиду водню-карбаміду (3,11г, 33,1ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування (Ф) протягом 4 годин при кімнатній температурі, суміш концентрували при зниженому тиску до приблизно половини г об'єму та вилили у суміш льоду з водою. Одержаний осад зібрали шляхом фільтрування, промили дистильованою водою та висушили в умовах вакууму, внаслідок чого отримали сполуку з заголовку (8,35г, 9390 во вихід). "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,98 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 2,08-2,33 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 5,38 (с, 2Н), 5,40 (4,9 - 17,7 ГЦ, 1), 5,67 (д, 9 - 17,7 Гц, 71), 7,96 (с, 1Н), 7,96 (дд, У - 7,6 та 7,8 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 9,16 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), М5 т/2 (Е5) 452 (М -1).
Базовий приклад 2.2 Одержання (20К5)-10-метил-9-нітрокамптотецин-М-оксиду 20-ацетату 65 Ця сполука була одержана з (20К5)-10-метил-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 1 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 2.1.
ТН ЯМР (27Омгц) 5 (СОСІз) 0,97 (т, 9 - 7,4 Гу, З2Н), 2,03-2,38 (м, 5Н), 2,61 (с, ЗН), 5,31 (с, 2Н), 5,38 (д, у - 17,4 ГЦ, 1Н), 5,64 (д, 9 - 17,4 ГЦ, 1), 7,74 (с, 1), 7,77 (д, У - 91 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,84 (д, У - 9,1 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 466 (М 1).
Базовий приклад 3.1
Одержання (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату
До розчину (205)-9-нітрокамптотецин-М-оксиду 20-ацетату (10,88г, 24,1ммоль) з базового прикладу 21 у
М,М-диметилформаміді (19бмл) додали оксалілхлорид (4,2мл, 48,2ммоль) при 02С та суміш перемішували при 15905 протягом З годин. Суміш вилили у воду з льодом (500мл) та екстрагували етилацетатом 70 (500млх1,250млх2). Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Залишок очистили шляхом колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан - 1/1), внаслідок чого отримали сполуку з заголовку (5,54г, 4995) у вигляді жовтої твердої речовини. "ЯН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІв) 0,99 (т, у - 7,6 Гц, ЗН), 2,07-2,33 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 5,33 (с, 2Н), 541 (д, у - 17,8 ГЦ, 1), 5,69 (д, У - 17,8 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,87-7,95 (м, 2Н), 8,44 (дд, У - 2,3 та 7,6 79 Гу, 1Н), МУ т/ (ЕВ) 470 (М'-1).
Базовий приклад 3.2
Одержання (20К5)-7-хлор-10-метил-9-нітрокамптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (20К5)-10-метил-9-нітрокамптотецин-Н-оксиду 20-ацетату з базового прикладу 2.2 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 3.1. 7 "ЯН яЯМР (270мгц) 6 (СОСІв) 0,98 (т, 9 - 7,4 Гу, ЗН), 2,02-2,36 (м, 5Н), 2,55 (с, ЗН), 5,30 (с, 2Н), 5,40 (д, у - 17,5 ГЦ, 1п), 5,68 (д, у) - 17,5 ГЦ, 1), 7,17 (с, 1Н), 7,78 (д, У - 8,6 ГЦ, 1Н), 8,29 (д, У - 8,6 Гц, 1п), М5 (Е5) т/2 484 (М"1).
Базовий приклад 4.1 с
Одержання (205)-9-нітро-7-(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату
До суспензії (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату (2,58г, 5,49ммоль) з базового прикладу 3.1 у о 1,4-діоксані (29мл) додали п-аміламін (2,55мл, 21,9бммоль) та суміш перемішували при 802С протягом 2 годин з наступним концентруванням при зниженому тиску. Одержаний залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (дихлорметан/ацетон - З0/1 - 20/1), внаслідок чого отримали сполуку з заголовку ду зо "1,80г, 6395) у вигляді коричневого масла.
ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІв) 0,86-1,01 (м, 6Н), 1,22-1,59 (м, 4Н), 1,60-1,78 (м, 2Н), 2,03-2,37 (м, 5Н), о 3,57-3,68 (м, 2Н), 5,02 (ІНир, 1), 540 (д, 9 - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 5,67 (д, У - 17,2 ГЦ, 1), 7,13 чЕ (с, 1Н), 7,66 (дд, У - 2,0,7,9 Гц, 1Н), 7,71 (т, У 2 7,9 Гц, 1Н), 8,23 (дд, У - 2,0, 7,9 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 521 (М"1). о
Базовий приклад 4.2
Одержання (205)-9-нітро-7-(2-"морфолініл)етиламіно|камптотецину20-ацетату с
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та 4-(2-аміноетил)морфоліну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1.
ТН ЯМР (400мгц) 5 (СОСІя) 0,99 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 2,12-2,18 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,25-2,30 (м, 1Н), « 2,56 (м, 4Н), 2,71 (т, 9У - 56 Гц, 2Н), 3,74-3,78 (м, 2Н), 3,84 (т, 9У - 4,6 Гц, 4Н), 540 (д, У - 174 Гу, 1н), 549 (д, 0 - 18,4 ГЦ, 1Н), 5,51 (д, У - 18,4 ГЦ, 1Н), 5,66 (д, 9 - 17,4 ГЦ, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,67-7,73 З с (м, 2Н), 8,20 (дд, у - 2,4 та 8,0 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 564 (М 1). "з Базовий приклад 4.3
Одержання (205)-7-ІЗ--диметиламіно)пропіламіно)|-У-нітрокамптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та со 35 М,М-диметил 1,3-діамінопропану за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. "ЯН яЯМР (270мгц) 6 (СОСІв) 0,97 (т, у - 7,5 Гц, ЗН), 1,82-1,88 (м, 2Н), 2,07-2,32 (мМ, 2Н), 2,18 (с, ЗН), («в) 2,22 (с, 6Н), 247 (т, 9 - 5,7 ГЦ, 2Н), 3,79-3,84 (м, 2Н), 540 (д, 9У - 17,2 ГЦ, 71Н), 5,50 (с, 2Н), 5,60 (д, їх У ж О17,2 Гц, 1Н), 7,09 (ІНир.т, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,67 (дд, У - 7,6 та 8,6 Гц, 1Н), 7,83 (дд, У - аа, 1,3 та 7,6 Гц, 1Н), 8,20 (дд, у - 1,3 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 536 (М Н1). о Базовий приклад 4.4
Ге Одержання (205)-9-нітро-7-(пропіламіно)камптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та пропіламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1.
ТН яЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,97 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,07 (т, 9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,67-1,80 (м, 2Н), 2,12-2,30 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,58-3,66 (м, 2Н), 5,04 (ІНир.с, 1Н), 5,40 (д, 9 - 17,2 Гц, 1Н), 5,46 (с, о 2Н), 5,67 (д, у - 17,2 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,64-7,74 (м, 2Н), 8,23 (дд, у - 1,3 та 7,9 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 493 (М'1). ко Базовий приклад 4.5
Одержання (205)-7-бензиламіно-9-нітрокамптотецину 20-ацетату 60 Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та бензиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1.
МУ5(Е5)т/2541(М 1).
Базовий приклад 4.6
Одержання (205)-9-нітро-7-«-фенетиламіно)камптотецину 20-ацетату б5 Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та фенетиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1.
ТН ЯМР (400мгц) 8 (СОСІз) 0,97 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 2,10-2,30 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,00 (т, 9 - 6,6
Гц, 2Н), 3,94 (м, 2Н), 4,93 (м, 1Н), 5,40 (д, 9) - 17,0 Гц, 1Н), 546 (с, 2Н), 5,67 (д, У - 17,0 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,25-7,33 (, ЗН), 7,36-7,39 (м, 2Н), 7,66-7,71 (м, 2Н), 8,21 (дд, У - 3,0 та 7,4 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 555 (М7-1).
Базовий приклад 4.7
Одержання (205)-9-нітро-7-(З-фенілпропіламіно)камптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та
З-фенілпропіламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. "ЯН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІв) 0,97 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 2,02 (м, 2Н), 2,10-2,29 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,78 70 (т, 9 ж 7,4 Гц, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,39 (д, 9У - 17,3 Гц, 1Н), 5,67 (д, У - 17,3
ГЦ, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,20-7,34 (м, 5Н), 7,65-7,75 (м, 2Н), 8,24 (дд, У - 2,3 та 7,9 Гц, 1Н), М (Е5) т/2 569 (М 1).
Базовий приклад 4.8
Одержання (205)-9-нітро-7-(2-(піридин-2-іл)іетиламіно|камптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та 2-(2-аміноетил)піридину за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,97 (т, 9 - 7,4 Гу, ЗН), 2,10-2,32 (мМ, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,16 (т, У - 59
Гц, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 5,40 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 5,68 (д, 9) - 17,2 Гц, 1Н), 6,88 (м, 1), 7,13 (с, 1Н), 7,19 (С, 2Н), 7,63-7,78 (м, ЗН), 8,20 (дд, У - 1,3 та 8,3 Гц, 1Н), 8,61 (дд, У - 1,8 та 5,8 Гц, 1Н),
М (Е5) т/2 556 (М 1).
Базовий приклад 4.9
Одержання (205)-9-нітро-7-(2-(піридин-3-іл)уетиламіно|камптотецину20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та 3-(2-аміноетил)піридину за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. сч "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,97 (т, 9 - 7,4 Гу, ЗН), 2,09-2,32 (мМ, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,02 (т, У - 6,8
Гц, 2Н), 3,94 (м, 2Н), 4,96 (м, 1Н), 5,39 (д, 9) - 17,3 Гц, 1Н), 546 (с, 2Н), 5,67 (д, У - 17,3 Гц, 1Н), 7,13 і9) (с, 1), 7,32 (дд, У - 4,8 та 7,4 ГЦ, 1Н), 7,60-7,74 (м, ЗН), 8,24 (дц, У - 2,0 та 7,6 Гц, 1Н), 8,50-8,58 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 556 (М"1).
Базовий приклад 4.10 Ге»)
Одержання (205)-7-(3-метилбутиламіно)-9-нітрокамптотецину 20-ацетату о
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та ізоаміламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. чІ
ЛЯ ЯМР (270мгц) 5 (СОСІв) 0,97 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 0,99 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,55 (м, 2Н), 1,74 (м, о 1Н), 2,10-2,30 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,66 (дт, У - 5,0 та 7,1 Гц, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 5,40 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 5,68 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,65-7,75 (м, 2Н), 8,24 (д, У - 6,9 ГЦ, 1Н), МЗ (Е8) т/2521(М 00 71).
Базовий приклад 4.11
Одержання (205)-7-гептиламіно-9-нітрокамптотецину 20-ацетату «
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та гептиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. но) с ТН яЯМР (270мгц) 8 (СОСІв) 0,85-1,00 (м, 6Н), 1,22-1,52 (м, 8Н), 1,59-1,69 (м, 2Н), 2,14-2,28 (м, 5Н), "з 3,64 (Кк, 9 - 6,9 Гц, 2Н), 5,00-5,03 (м, 71Н), 5,40 (д, 7 - 17,2 ГЦ, 1Н), 547 (с, 2Н), 567 (д, У - 17,2 Гц, 1Н)У, 7,13 (с, 1Н), 7,66 (дд, У - 2,0, 7,9 ГЦ, 1Н), 7,71 (т, У - 7,9 ГЦ, 1Н), 8,23 (дд, У - 2,0, 7,9 Гц, 1Н),
М (Е5) т/2 549 (М 1). - со Базовий приклад 4.12
Одержання (205)-7-метиламіно-9-нітрокамптотецину 20-ацетату («в) Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та їх метиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,97 (т, у - 51 Гу, ЗН), 2,12-2,30 (м, 5Н), 3,37 (д, У - 3,2 Гц, ЗН), 5,16 о (ІНир, 1Н), 5,40 (д, 7 - 11,6 ГЦ, 1), 5,56 (с, 2Н), 5,67 (д, 9У - 11,6 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,72 (м, 2Н), (Че) 8,25 (м, 1Н), М5 (Е5) т/2 465 (М"1.
Базовий приклад 4.13
Одержання (205)-7-(2-метилпропіламіно)-9-нітрокамптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та ізобутиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. о ПТН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІ) 0,97 (т, У -7,6 Гц, ЗН), 1,06 (д, 9 - 6,6 Гц, 6Н), 1,81-2,01 (м, 1Н), іме) 2,05-2,36 (м, 5Н), 3,39-3,52 (м, 2Н), 5,08 (ІНир, 1Н), 5,40 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 567 (д, У - 17,2 ГЦ, 71Н), 7,13 (с, 1Н), 7,65 (дд, У - 1,7, 7,8 ГЦ, 71), 7,71 (т, У - 7,8 Гц, 1н), 823 (дд, У - 1,7,7,8 бо Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 507 (М'1).
Базовий приклад 4.14
Одержання (205)-7-гексиламіно-9-нітрокамптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та гексиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. б5 "Но яЯМР (270мгц) 5 (СОСІв) 0,87-1,03 (м, 6Н), 1,24-1,59 (м, 6Н), 1,60-1,78 (м, 2Н), 2,05-2,37 (м, 5Н),
3,58-3,70 (м, 2Н), 5,02 (ІНир, 1), 540 (д, 9 - 17,5 ГЦ, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 5,67 (д, У - 17,5 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,66 (дд, У - 2,0,7,8 Гц, 1Н), 7,71 (т, У - 7,8 Гц, 1Н), 8,23 (дд, у - 2,0, 7,8 Гц, 1 Н), М5 (Е5) т/2 535 (М 1).
Базовий приклад 4.15
Одержання (205)-7-бутиламіно-9-нітрокамптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та бутиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1.
ПТН о ЯМР (270мгц) 5 (СОСІ) 0,97 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,00 (т, У - 7,3 Гц, ЗН), 1,43-1,52 (м, 2Н), 1,63-1,71 (м, 2Н), 2,13-2,32 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,62-3,69 (м, 2Н), 5,02 (ІНир.т, 1Н), 5,40 (д, 7 - 172 70 ГЦ, 1Н), 547 (с, 2Н), 5,66 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,65-7,74 (м, 2Н), 8,23 (дд, У - 1,6 та 7,9
Гц, 1Н), М5 ті/г (Е5) 507 (М'1).
Базовий приклад 4.16
Одержання (205)-7-етиламіно-9-нітрокамптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та 75 етиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,97 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 1,36 (т, 9 -7,1 Гц, ЗН), 2,12-2,30 (м, 5Н), 3,70 (ку -7,1 ГЦ, 71Н), 3,72 (ку - 7,1 Гц, 1Н), 4,96 (1ІНир, 1Н), 5,40 (д, 9 - 17,3 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 5,67 (д, У - 17,3 ГЦ, 71Н), 7,13 (с, 1Н), 7,67 (дд, У - 2,6, 7,3 Гц, 1Н), 7,71 (т, У 7,3 Гц, 1Н), 8,23 (дд, у - 2,6,7,3 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 479 (М"1). -
Базовий приклад 4.17
Одержання (205)-7-(2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-9-нітрокамптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та 4-метоксифенетиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. сч "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,96 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 2,02-2,37 (м, 5Н), 2,94 (т, 9 - 6,3 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,89 (к, 9 - 6,3 Гц, 2Н), 4,91 (1ІНир, 1Н), 5,39 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 5,67 (д, У - і) 17,2 ГЦ, 1), 6,85-7,93 (м, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,13-7,21 (м, 2Н), 7,64-7,73 (м, 2Н), 8,17-8,25 (м, 1Н), М5 (Е5) т/2 585 (М'"-1).
Базовий приклад 4.18 Ге»)
Одержання (205)-7-(2-(4-хлорфеніл)етиламіно|-9-нітрокамптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та о 4-хлорфенетиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. «І
ТН ЯМР (27Омгц) 5 (СОСІв) 0,97 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 2,02-2,37 (м, 5Н), 2,97(т, 9 - 6,3 Гц, 2Н), 3,89 (к,
У - 6,3 Гц, 2Н), 4,90 (ІНир, 71Н), 5,39 (д, 7 - 17,2 ГЦ, 1), 545 (с, 2Н), 566 (д, 9 - 17,2 Гц, МН), о 007,17-7,38 (м, БН), 7,65-7,70 (м, 2Н), 8,20-8,24 (м, 1Н), М5 (Е5) т/2 589 (М'-1). со
Базовий приклад 4.19
Одержання (205)-7-І2-(4-фторфеніл)етиламіно)|-9У-нітрокамптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та « 4-фторфенетиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1.
ТН ЯМР (27Омгц) 5 (СОСІв) 0,97 (т, у - 7,4 Гц, ЗН), 2,03-2,38 (м, 5Н), 2,97(т, 9 - 6,6 Гц, 2Н), 3,91 (к, не) с У - 66 Гц, 2Н), 4,91 (ІНир, 71Н), 5,39 (д, 7 - 17,2 ГЦ, 1), 546 (с, 2Н), 5,67 (д, У - 17,2 Гц, МН), :з» 6,91-7,27 (м, 5Н), 7,66-7,73 (м, 2Н), 8,21-8,24 (м, 1Н, Н-10), М5 (Е5) т/2 573 (М'1).
Базовий приклад 4.20
Одержання (205)-7-(1-метилетиламіно)-9-нітрокамптотецину 20-ацетату : бо Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та ізопропіламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. о ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,97 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,32 (дд, У - 2,0,6,3 Гц, 6Н), 2,05-2,37 (м, 5Н), їх 3,97-4,15 (м, 1Н), 4,92 (д, 9У - 7,9 ГЦ, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 540 (д, 97 - 17,2 ГЦ, 1Н), 568 (д, У - 17,2 Гу, 18), 7,14 (с, 1Н), 7,66 (дд, У - 1,7, 8,3 Гц, 1Н), 7,72 (дц, у - 7,6, 8,3 Гц, 1Н), 8,23 (дд, У - 1,7, 8,3 Гу, о 1Н), М5 (Е5) т/з: 493 (М7--1). (Че) Базовий приклад 4.21
Одержання (205)-7-(3,3-диметилбутиламіно)-9-нітрокамптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та 5Бв З.З-диметилбутиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1.
ІН ЯМР (27Омгц) 5 (СОСІя) 0,97 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,01 (с, 9Н), 1,54-1,63 (м, 2Н), 2,04-2,37 (м, 5Н), о 3,56-3,70 (м, 2Н), 4,91 (т, 9 - 5,0 ГЦ, 1), 540 (д, 9 - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,67 (д, У - 17,2 Гц, о 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,67-7,74 (м, 2Н), 8,23 (дд, у - 2,8, 7,1 Гц, 1Н), М5 (Е5)т/2535(М 1).
Базовий приклад 4.22 60 Одержання (205)-10-метил-9-нітро-7-пентиламінокамптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-10-метил-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.2 та пентиламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1.
ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІв) 0,85-1,00 (м, 6Н), 1,25-1,53 (м, 4Н), 1,54-1,75 (м, 2Н), 2,05-2,35 (м, 5Н), 2,42 (с, ЗН), 3,57-3,70 (м, 2Н), 4,89-5,00 (м, 1), 5,39 (д, 9У - 17,2 Гц, 71Н), 5,45 (с, 2Н), 5,67 (д, у - бо 17,2 ГЦ, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,57 (д, У - 8,9 Гц, 1Н), 8,05 (д, У - 8,9 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 535 (М -1).
Базовий приклад 4.23
Одержання (205)-7-(2-гвдроксиетиламіно)-9-нітрокамптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-хлор-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 3.1 та етаноламіну за способом, аналогічним способу з базового прикладу 4.1. "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,97 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 2,02-2,37 (м, 6Н), 2,57 (1ІНир, 1Н), 3,70-3,84 (м, 2Н), 3,85-4,01 (м, 2Н), 5,38 (д, 9 - 17,5 ГЦ, 1Н), 544 (с, 2Н), 565 (д, 9) - 17,5 ГЦ, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,59-7,75 (м, 2Н), 8,17-8,25 (м, 1Н), М5 (Е5) т/2 495 (М'"-1).
Базовий приклад 5.1
Одержання (205)-9-аміно-7-(бутиламіно)камптотецину 20-ацетату (205)-7-бутиламіно-9-нітрокамптотецину 20-ацетат (156мг, 0,3!ммоль) з базового прикладу 4.15 розчинили у водному розчині МеонН (1Омл) та ІМ НСЇ (2мл). 596 Ра-С (15мг) додали та гідрування здійснювали в атмосфері
Но, застосовуючи балон, при кімнатній температурі протягом 1 години. Після вилучення Ра-С шляхом фільтрування, фільтрат концентрували при зниженому тиску, внаслідок чого одержали продукт (137мг, 8790 вихід).
ПТН о ЯМР (270мгц) 5 (СОСІ) 0,95 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,01 (т, У - 7,3 Гц, ЗН), 1,48-1,60 (м, 2Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 2,10-2,31 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 3,60-3,67 (м, 2Н), 3,90 (1ІНир.с, 2Н), 5,39 (д, 7 - 17,0
ГЦ, 7), 5,41 (с, 2Н), 5,66 (д, 7 - 17,0 ГЦ, 1), 6,85 (д, 9 - 7,3 ГЦ, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,45 (дд, у) - 7,3 та 8,3 Гц, 1Н), 7,64 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 8,77 (1ІНир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 477 (М"1).
Базовий приклад 5.2
Одержання (205)-9-аміно-7-(2-(морфолініл)іетиламіно|камптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-(2-(морфолініл)етиламіно|-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.2 за способом, аналогічним способу з прикладу 5.1. "ЯН яЯМР (400мгц) 5 (СОСІя) 0,96 (т, У - 8,4 Гц, ЗН), 2,09-2,27 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,53-2,55 (м, 4Н), см 2,69-2,72 (м, 2Н), 3,71-3,76 (м, 6Н), 4,47 (1ІНир.с, 2Н), 5,32 (д, У - 17,6 Гц, 1), 5,35 (д, У - 17,6 Гц, (о) 1Н), 5,39 (д, У - 17,2 Гц, 1), 565 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 6,79 (д, У - 8,0 ГЦ, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,45 (дд,
У ж 7,6 та 8,0 Гц, 1Н), 7,57 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 8,37 (ІНир.т, 1Н), М5 (Е5) т/2 534 (М'-1).
Базовий приклад 5.3 Ф зо Одержання (205)-9-аміно-7-І(З--диметиламіно)пропіламіноїкамптотецину 20-ацетату гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (205)-7-ІЗ--диметиламіно)пропіламіно|-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з о базового прикладу 4.3 за способом, аналогічним способу з прикладу 5.1. «Е
ТН ЯМР (270мгц) 5 (020) 0,88 (т, ЗН), 2,01-2,27 (м, 4Н), 2,18 (с, ЗН), 2,85 (с, 6Н), 3,26-3,32 (м, 2Н), 3,87 (т, 9У - 7,3 Гц, 2Н), 544 (д, 2-5 17,0 ГЦ, 1Н), 549 (с, 2Н), 5,61 (д, У - 17,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9. - 8,0 о
Гц, 1Н), 7,40 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,62 (дд, у - 7,6 та 8,0 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 506 (М 1). (ее)
Базовий приклад 5.4
Одержання (205)-9-аміно-7-(пропіламіно)камптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-9-нітро-7-(пропіламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.4 « за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1.
ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,95 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗЗН), 1,09 (т, У - 7,3 Гу, ЗН), 1,69-1,83 (м, 2Н), о) с 2,06-2,31 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 3,53-3,60 (м, 2Н), 3,93 (ІНир.с, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 5,38 (д, У - 17,5 Гц, » 1Н), 5,59 (д, У - 17,5 ГЦ, 1Н), 6,82 (д, 9) - 7,3 ГЦ, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,43 (дд, У - 7,3 та 8,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,79 (ІНир.т, 1Н), М5 (Е5) т/2 463 (М 1).
Базовий приклад 5.5 Одержання (205)-9-аміно-7--фенетиламіно)камптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-9-нітро-7-«фенетиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.6
Ме за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1. («в) ТН ЯМР (400мгц) 5 (СОСІ) 0,95 (т, У - 7,6 ГЦ, ЗН), 2,10-2,30 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 3,05 (т, 9 - 64 їх Гц, 2Н), 3,47 (1ІНир.с, 2Н), 3,97 (м, 2Н), 540 (д, 9 - 17,2 ГЦ, 71Н), 5,43 (с, 2Н), 5,67 (д, У - 17,2 Гц, МН), 6,75 (д, 9У - 7,2 ГЦ, 71Н), 7,00 (с, 1Н), 7,26-7,34 (м, 5Н), 7,42 (дц, У - 7,2 та 8,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, У - 8,8 о Гц, 1Н), 8,68 (ІНир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 525 (М" 1).
Ге) Базовий приклад 5.6
Одержання (205)-9-аміно-7-(З-фенілпропіламіно)камптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-9-нітро-7-(З-фенілпропіламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.7 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1. "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (СОС15) 0,94 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 2,07 (м, 2Н), 2,02-2,31 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,82 і) (т, у - 7,6 Гц, 2Н), 3,65 (дт, У - 5,3 та 6,6 Гц, 2Н), 3,81 (ІНир.с, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 5,39 (д, 9 - 17,2 Гц, іме) 1Н), 5,6 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 6,84 (д, У - 6,9 ГЦ, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,17-7,33 (м, 5Н), 7,44 (дд, У - 7,4 та 8,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, у - 8,6 Гц, 1Н), 8,84 (м, 1Н), М5 (Е5)т/2539(М 1). бо Базовий приклад 5.7
Одержання (205)-9-аміно-7-(2-(піридин-2-іл)ети л аміно)камптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-9-нітро-7-(2-(піридин-2- іл)етиламіно|камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.8 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1. бо М (Е5) т/2 526 (М 1).
Базовий приклад 5.8
Одержання (205)-9-аміно-7-(2-(піридин-3-іл)уетиламіно|камптотецину 20-ацетату гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (205)-9-нітро-7-(2-(піридин-3-іл)уетиламіно|камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.9 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1. "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,94 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 2,05 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 4,26 (т, у - 6,9 Гу, 2Н), 5,52 (м, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 7,13 (д, У - 7,4 ГЦ, 1Н), 7,69 (дд, У - 7,4 та 84 Гц, 1Н), 7,85 (ду. - 84
Гц, 1), 8,06 (дд, У - 5,4 та 7,9 Гц, 1), 8,30 (с, 1Н), 8,62 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 8,86 (д, 9) - 5,4 Гц, 1Нн), 9,01 (с, 1Н), МБ(Е5) т/2 526 (М7 1).
Базовий приклад 5.9
Одержання (205)-9-аміно-7-(бензиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (205)-7-(бензиламіно)-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.5 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1.
М5(Е5)т/2511(М 1).
Базовий приклад 5.10
Одержання (205)-9-аміно-7-(гептиламіно)камптотецину 20-ацетату
Ця сполука була одержана з (205)-7-гептиламіно-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.11 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1.
ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІв) 0,87-0,97 (м, 6Н), 1,31-1,51 (м, 8Н), 1,68-1,79 (м, 2Н), 2,13-2,30 (м, 5Н), 3,62 (Кк, 9 - 6,9 Гц, 2Н), 3,91 (ІНир, 2Н), 5,39 (д, 9 - 17,2 Гц, 1Н), 540 (с, 2Н), 5,66 (д, 9 - 17,2 Гу, 1Н), 6,84 (д, У - 7,6 ГЦ, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,44 (дц, уУ - 7,3, 8,6 Гц, 1Н), 7,63 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,76 (ІНир, 1н), М5 (Е5) т/з 519 (М"1).
Базовий приклад 5.11
Одержання (205)-9-аміно-7--"метиламіно)камптотецину 20-ацетату , Ця сполука була одержана з (205)-7-метиламіно-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.12 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1. Го)
М (Е5) т/2 435 (М 1).
Базовий приклад 5.12
Одержання (205)-9-аміно-7-(2-метилпропіламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду о зо Ця сполука була одержана з (205)-7-(2-метилпропіламіно)-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.13 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1. о
М (Е5) т/2 477 (М'1). «г
Базовий приклад 5.13
Одержання (205)-9-аміно-7-гексиламінокамптотецину 20-ацетату гідрохлориду о
Ця сполука була одержана з (205)-7-гексиламіно-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.143а (у способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1.
М (Е5) т/2 505 (М 1).
Базовий приклад 5.14 «
Одержання (205)-9-аміно-7-(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (205)-9-нітро-7--(пентиламіно)к!Нптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.1 - с за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1. а М(ЕЗ)т/2491(М 1). "» Базовий приклад 5.15
Одержання (205)-9-аміно-7-(етиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (2055)-7-еталаміно-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.16 за (ее) способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1. о М5(Е5)т/2 449(М 1).
Базовий приклад 5.16 ве Одержання (205)-9-аміно-7-(2-(4-метоксифеніл)етиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду о 20 Ця сполука була одержана з (205)-7-(2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.17 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1.
Ме; М5 (ЕБ) т/2 555 (М"А1).
Базовий приклад 5.17
Одержання (205)-9-аміно-7-(2-(4-хлорфеніл)етиламіно|камптотецину 20-ацетату гідрохлориду оо Ця сполука була одержана з (205)-7-(2-(4-хлорфеніл)етиламіно)|-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового о прикладу 4.18 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1.
М (Е5) т/2 559 (М 1). де Базовий приклад 5.18
Одержання (205)-9-аміно-7-(2-(4-фторфеніл)етиламіно|камптотецину 20-ацетату гідрохлориду 60 Ця сполука була одержана з (205)-7-(2-(4-фторфеніл)етиламіно|-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.19 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1.
М (Е5) т/2 543 (М 1).
Базовий приклад 5.19
Одержання (205)-9-аміно-7-(1-метилетиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду бо Ця сполука була одержана з (205)-7-(1-метилетиламіно)-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу
4.20 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1.
М5(Е5)т/2 463(М 1).
Базовий приклад 5.20
Одержання (205)-9-аміно-7-(3,3-диметилбутиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (205)-7-(3,3-диметилбутиламіно)-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.21 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1.
М5(Е5)т/2 505(М 1).
Базовий приклад 5.21 70 Одержання (205)-9-аміно-7-(3-метилбутиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (205)-7-(З-метилбутиламіно)-9-нітрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.10 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1.
М5(Е5)т/2 491(М 1).
Базовий приклад 5.22
Одержання (205)-9-аміно-10-метил-7-(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (205)-10-метил-9-нітро-7-«(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.22 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1.
М5(Е5)т/2 505(М 1).
Базовий приклад 5.23
Одержання (205)-9-аміно-7-(2-гідроксиетиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (205)-7-(2-гідроксиетиламіно)-9-АЇНтрокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 4.23 за способом, аналогічним способу з базового прикладу 5.1.
М5(Е5)т/2 465(М 1).
Приклад 1.1 с
Одержання Ге) (95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10, 13(ЗН,УН,15Н)-триону
Спосіб одержання включає наступні два етапи через сполуку (а). (ах98 Ф )-9-ацетокси-1-бутил-9-етил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-ае)хіназолін ав! 2,10,13(3Н,Н,15Н)-трион (205)-9-аміно-7-(бутиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлорид (123мг, 0,24ммоль) з базового прикладу М 5.1 розчинили у сухому СНоСі» (Бмл) та охолодили на льодяній бані. ОІЕА (39О0мкл, 2,3ммоль) та трифосген ав (6б7мг, О0,2З3ммоль) додали послідовно та суміш перемішували протягом 1 години на льодяній бані. Реакційну
Зо суміш загасили водним ІМ розчином НС при 02С та екстрагували СНоСі»о (20мл). шар СНоСіопромили сольовим со розчином, висушили над М95О, та випарили при зниженому тиску. Одержаний залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (дихлорметан/ацетон - 15/1 - 7/1), одержуючи чистий продукт (7Омг, 5690).
ПТН о ЯМР (270мгц) 5 (СОСЬБ) 0,98 (т, 9 - 7,7 Гц, ЗН), 1,00 (т, У - 7,3 Гц, ЗН), 1,43-1,59 (м, 2Н), « 20 1,66-1,77 (м, 2Н), 2,07-2,35 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 4,12-4,18 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 5,40 (д, 3 - 174 Гц6, З с 1Н), 5,68 (д, У - 17,4 ГЦ, 1Н), 6,76 (дд, У - 1,5 та 6,7 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,56-7,67 (м, 2Н), 9,24 (с, . 1Н), М5 (Е5) т/2 503 (М"1). «» (5)(95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6',7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін -2,10,13(З3Н,9Н,15Н)-трион
До розчину
Го) (95)-9-ацетокси-1-бутил-9-етил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7|індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,1
З(ЗН,ЗН,15Н)-триону (11,5мг, 0,02З3ммоль) у Меон (Змл), охолодженому на льодяній бані, додали безводний - гідразин (10Омкл). Суміш нагріли до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Водний ІМ їз розчин НС1 додали краплями, щоб підкислити реакційну суміш та суміш перемішували протягом 1 години при Кімнатній температурі. Після концентрування при зниженому тиску, одержаний залишок екстрагували СН 2Сі2 о (2Омл х 3). Комбінований розчин СНоСІ» промили сольовим розчином, висушили над МоЗСМ та випарили.
Ге) Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (дихлорметан/метанол - 30/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (6,1мг, 5890). 1Н ЯМР (400мгц) 5 (0М50) 0,87 (т, У - 7,2 ГЦ, ЗН), 0,96 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 1,39-1,47 (м, 2Н), 1,64-1,70 (м, 2Н), 1,81-1,91 (м, 2Н), 4,03-4,07 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 543 (с, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 6,77 (д, У т 7,2 ГЦ, 1Н), 7,24 (с, 1), 7,41 (д, 9У - 7,6 ГЦ, 1Н), 7,61 (дд, У - 7,2 та 7,6 Гц, 1Н), 11,15 (ІНир.с, 1Н), о М5 (Е5) п/2 461(М 1). ко Приклад 1.2
Одержання 60 (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(4-морфоліно)етилІ|-1Н,12Н-піраної3",4":6,7індолізиної|1",27:6,5|піридої4,3,2-ае) хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-триону гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(2-морфоліноетил)амінокамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.2 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(2-(4-морфоліно)етил|-1Н12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3 65 ,2-де)хіназолін-2,10,13(ЗН,9ЗН,15Н)-трион "ЯН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІв) 0,98 (т, У - 7,4 Гу, ЗН), 2,11-2,35 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,53-2,57 (м, 4Н),
2,66 (т, 9 - 6,6 Гц, 2Н), 3,68 (т, У - 4,6 Гц, 4Н), 4,24-4,40 (м, 2Н), 541 (д, 9 - 17,5 ГЦ, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 568 (д, 9 - 17,5 ГЦ, 1Н), 6,74 (дд, У - 2,0 та 6,3 Гц, 71Н), 7,16 (с, 1Н), 7,58-7,67 (м, 2Н), 8,68 (Інир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 560 (М 1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(4-морфоліно)етил|-1Н,12Н-піраної3",4":6,7індолізиної|1",27:6,5|піридої4, 3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-триону гідрохлорид
ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв) 0,87 (т, 9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,84-1,90 (м, 2Н), 2,44-2,52 (м, 4Н), 2,60-2,65 (м, 2Н), 3,55-3,58 (м, 4Н), 4,20 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,78 (д, У - 7,3 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,42 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,61 (дд, у - 7,3 та 8,6 Гц, 1Н), 11,12 (Інир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 518 (М"1).
Приклад 1,3
Одержання (95)-9-етил-1-І(З--(диметиламіно)пропіл|-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2- де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-триону гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-ІЗ--диметиламіно)пропіламіноїкамптотецину 20-ацетату з 72 базового прикладу 5.3 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-ІЗ--(диметиламіно)пропіл|-1Н,12Н-піраної3",4":6,7індолізиної1",2:6,5|піридо
І4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-трион
ІН ЯМР (270мгц) 5 (СОС15) 0,88 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,84-1,95 (м, 2Н), 2,07-2,34 (м, 2Н), 2,23 (с, 9Н), 2,46 (т,.9У - 68 Гц, 2Н), 4,21 (т, 9. - 7,5 Гц, 2Н), 540 (д, 7 - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 5,68 (д, У - 720 17,2 ГЦ, 1Н), 6,74 (дд, У - 1,8 та 6,8 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,55-7,65(м, 2Н), М5 (Е5) т/2 532 (М" 1). (5)(95)-9-етил-1-І(ІЗ--диметиламіно)пропілі|-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо
І4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-триону гідрохлорид
ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-4в) 0,88 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 1,80-1,94 (м, 2Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 2,73 (с, сч ов 8Н), 3,14-3,20 (м, 2Н), 4,13-4,19 (м, 2Н), 543 (с, 2Н), 547 (с, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 6,82 (дд, У - 1,0 та 7,6
Гц, 71Н), 7,44 (дцд, У - 1,0 та 8,2 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У - 7,6 та 8,2 Гц, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 11,23 (с, 1Н), М5 о (Е5) т/2 490 (М 1).
Приклад 1.4
Одержання Ге»! зо (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл-1Н,12Н-пірано|3"4"67|індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-2,10, 13(ЗН,9Н,15Н)-триону о
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(пропіламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.4 «І за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-пропіл-ІН,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолі о
Н-210,13(ЗН,ЗН,15Н)-трион с
ТН ЯМР (270мгц) 5 (С0О530О0) 0,98 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,05 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,71-1,80 (м, 2Н), 2,10-2,24 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 5,36 (д, 9У - 17,2 ГЦ, 1), 5,44 (с, 2Н), 5,56 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 6,76 (д,
У - 7,6 ГЦ, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,43 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,59 (дд, у - 7,6 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 489 (М 1). « (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл-ІН,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолі н-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-трион т с ТН яЯМР (270мгц) 5 (0М8О-йв) 0,88 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 0,98 (т, У - 7,3 Гц, ЗН), 1,66-1,75 (м, 2Н),
Із» 1,82-1,90 (м, 2Н), 3,97-4,03 (м, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,76 (дд, У - 1,0 та 7,6 Гу, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,41 (дд, У - 1,0 та 8,2 Гу, 1Н), 7,60 (дц, у - 7,6 та 8,2 Гц, 1Н), 11,13 (с, 1Н), М5 (Е5) т/: 447 (М). 75 Приклад 1.5 (ее)
Одержання (ав) (95)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10, 1» 13(ЗН,УН,15Н)-трион
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(бензиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.9 (ав) 50 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). с (ах95)-9-ацетокси-1-бензил-9-етил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індозоліно|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолі н-2,10,13(ЗН,9УН,15Н)-трион "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (СОСД»5) 0,94 (т, У - 7,3 Гц, ЗН), 2,00-2,33 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 5,16 (с, 2Н), 5,32 (д, 9У - 17,2 ГЦ, 1Н), 547 (с, 2Н), 5,59 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,15-7,40 (м, 5Н), 7,50-7,78 (м, 2Н), 9,34 (ІНир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 537 (М 1). іФ) (5(95)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолі ко н-2,10,13(ЗН,9УН,15Н)-трион "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв6) 0,84 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,82 (Кк, у - 7,3 Гц, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,33 (с, 60 2Н), 542 (с, 2Н), 6,47 (с, 1н), 687 (д, У - 7,6 ГЦ, 1), 7,21 (с, 1Н), 7,28-7,40 (м, 5Н), 7,48 (д, 9 - 8,6
Гц, 1), 7,68 (дд, у - 7,6 та 8,6 Гц, 1Н), 11,33 (ІнНир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2495(М1).
Приклад 1.6
Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-піраної/3",4":67індолізиної|1",27:6,5|піридо|43,2-де)хіназолін-2,10, б5 13(ЗН,УН,15Н)-трион
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(фенетиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу
5.5 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). (аз(95)-9-ацетокси-9-етил-1-фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|Г,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолі н-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-трион "ЯН яЯМР (400мгц) 5 (СОСІя) 0,98 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 2,11-2,33 (м, 2Н), 2,23 (с, З2Н), 3,05 (т, У. - 7,8
Гц, 2Н), 4,35-4,41 (м, 2Н), 5,41 (д, 9 - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 5,69 (д, 9 - 17,2 ГЦ, 1Н), 6,72 (дд, У - 2,0 та 6,6 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,22-7,36 (м, 5Н), 7,60-7,68 (м, 2Н), 8,08 (Інир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 551 (М 1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино-|1,27:6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо лін-2,10,13(З3Н,9Н,15Н)-трион
ТН яЯМР (400мгц) 5 (0М5О-45) 0,88 (т, у - 74Гц, ЗН), 1,74-1,92 (м, 2Н), 3,03 (т, У - 8,2 Гц, 2Н), 4,24-4,32 (м, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 5,53 (с, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 6,77 (дд, У - 1,2 та 74 ГЦ, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,28 (м, 71Н), 7,31-7,38 (, 4Н), 7,42 (дд, У - 1,2 та 8,8 ГЦ, 71Н), 7,61 (дц, У - 7,4 та 8,8 Гц, 1Н), 11,17 (Інир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 509 (М 1).
Приклад 1.7 12 Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(З-фенілпропіл)-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо лін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(З-фенілпропіламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.6 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(3-феніл-пропіл)-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізиної|1",27:6,5|піридо|4,3,2-а е)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион "ЯН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІв) 0,98 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 2,10 (м, 2Н), 2,10-2,32 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,83 (т, У - 7,8 ГЦ, 2Н), 4,21 (м, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 541 (д, 9 - 17,2 ГЦ, 71Н), 5,68 (д, 9 - 17,2 Гц, 1Н), 6,72 сч ре (дц, У - 1,8 та 6,8 Гц, 1), 7,12-7,28 (м, 5Н), 7,15 (с, 1Н), 7,59 (дд, У - 1,8 та 8,7 Гц, 1Н), 7,63 (дц, У - 6,8 та 8,7 Гц, 1Н), 8,92 (ІНир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 565 (М'1). і) (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(З-феніл-пропіл)-ЯН,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-а е)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион
ІН ЯМР (27Омгц) 5 (ОМ5О-ав) 0,88 (т, У - 7,3Гц, ЗН), 1,79-1,91 (м, 2Н), 1,94-2,12 (м, 2), 274 (т.д Фу 7,9 Гц, 2Н), 4,13 (т, У - 7,6 ГЦ, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 547 (с, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,77 (дд, У - 1,0 та 7,6 Гц, 1Н), 7,16 (м, 71), 7,20-7,31 (, 4Н), 7,42 (дд, У - 1,0 та 8,6 Гц, 1Н), 7,61 (дд, У - 7,6 та 8,6 Гц, 1Н), М5 о (Е5) т/2 523 (М 1). «
Приклад 1.8
Одержання о (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(піридин-2-іл)етил|-1Н,12Н-пірано|3",4":67|індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де (ее)
Їхіназолін-2,10,13(ЗН,ЗН,15Н)-триону гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(2-(піридин-2-іл)етиламіноїкамптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.7 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). « (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(2-(піридин-2-іллетил|-1ТН,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридоЇ4 ,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,9Н,15Н)-трион - с "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,97 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 2,10-2,32 (мМ, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,21 (т, 9. - 7,9 "» Гц, 2Н), 4,57 (м, 2Н), 5,41 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 5,69 (д, У - 17,2 ГЦ, 1), 5,73 (дд, У - 18,8 Гц, 1Н), 5,83 " (дд, у - 18,8 Гц, 1Н), 6,73 (дд, У - 2,3 та 6,3 Гу, 1Н), 7,13-7,27 (м, ЗН), 7,58-7,66 (м, ЗН), 8,43 (Ішир.с, 1Н), 8,60 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 552 (М'1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(піридин-2-іл)етил|-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2:6,5|піридо|4 бо 3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-триону гідрохлорид («в) ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв) 0,87 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,84-1,88 (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 4,45 (м, 2Н), їх 5,42 (с, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 6,80 (д, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,36 (д, у - 7,6 Гц, 1), 7,45(д,9У - 7,9 Гц, 1Н), 7,64 (дд, у - 7,3 та 7,6 Гц, 1Н), 7,74 (ддд, У - 2,0 та 7,6 та 7,9 Гц, о 1Н), 8,52 (м, 1Н), 11,18 (Інир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 510 (М 1).
Ге Приклад 1.9
Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-І2-(піридин-З-іл)етил|-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",27:6,5|піридо|4,3,2-де
Їхіназолін-2,10,13(ЗН,ЗН,15Н)-триону гідрохлориду
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(2-(піридин-3-іл)етиламіно|камптотецину 20-ацетату з базового (Ф. прикладу 5.8 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). ко (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(2-(піридин-З-іл)уетил|-1Н,12Н-пірано-І|3",4":67індолізиної!1",27:6,5|піридої 4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион во ТН ЯМР (27Омгц) 5 (СОСІї) 0,98 (т, у - 7,4 Гу, ЗН), 2,160-2,27 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 3,07 (т, у. - 7,3
Гц, 2Н), 4,42 (м, 2Н), 5,40 (д, 7. - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 568 (д, 9У - 17,2 ГЦ, 1Н), 6,72 (дд, У - 2,6 та 5,9 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,59-7,70 (м, ЗН), 8,13 (с, 1Н), 8,52 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 552 (М"1). 5)(95)-9-етил-9-гщрокси-1-(2-(піридин-3-іл)летил|-1ТН,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридоїЇ4, З ,2-де)хіназолін-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-триону гідрохлорид 65 "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (0М50-ав) 0,88 (т, У - 7,3ГЦ, ЗН), 1,86 (Кк, у - 7,3 ГЦ, 1Н), 1,87 (ку - 7,3 Гу, 1Н), 3,07 (т, У - 7,6 ГЦ, 2Н), 4,32 (м, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 6,79 (д, У - 7,6 Гц,
1), 7,28 (с, 1), 7,36 (дд, У - 4,6 та 7,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, У - 84 Гц, 1Н), 7,64 (дд, У - 7,8 та 84 Гу, 1Н), 7,74 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 8,46 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 11,14 (ІНир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 510 (М"1).
Приклад 1.10
Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназол іїн-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-триону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(З-метилбутиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.21 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). 70 (ах95)-9-ацетокси-9-етил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де) хіназолін-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-трион "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,98 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,05 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,65 (м, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 2,07-2,35 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 4,18 (м, 2Н), 5,36 (д, 9 - 18,5 Гц, 1), 540 (д, 9 - 17,2 Гц, МН), 5,43 (д, 9) - 18,5 Гц, 1Н), 5,68 (д, 9У - 17,2 Гц, 1Н), 6,73 (дд, У - 2,0 та 68 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,59 79 (дд, У - 2,0 та 8,6 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 8,66 (ІНир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2517(М 1). (5(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-ТИНД2Н-піраної3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-ае|х іназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион
ТН ЯМР (27О0мгц) 5 (0М5О-йв) 0,88 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,00 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,58-1,82 (м, ЗН), 1,86 (кб У - 7,3 ГЦ, 1Н), 1,87 (ку) - 7,3 ГЦ, 71Н), 4,06 (т, 9) - 7,9 ГЦ, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 6,49 (с, 720 1н), 6,76 (дд, У - 1,0 та 7,6 Гц, МН), 7,24 (с, 1Н), 7,40 (дд, У - 1,0 та 8,6 Гц, 1Н), 7,60 (дд, у - 7,6 та 8,6 Гц, 1Н), 11,13 (ІНир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 475 (М'"-1).
Приклад 1.11
Одержання (АУ)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10Д с
З(ЗН.ЯНи5Н)-триону о
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(гептиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.10 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). (ах9іФ)-9-ацетокси-9-етил-1-гептил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино| 1 Д":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолі б зо н-2,10,13(ЗН,9УН,15Н)-трион
ТН яЯМР (27О0мгц) 5 (СОСІв) 0,86 (т, 4 - 6,6 Гц, ЗН), 0,98 (т, 9 - 74 Гц, ЗН), 126-133 (м, 6), Ф 1,43-1,49 (м, 2Н), 1,70-1,76 (м, 2Н), 2,10-2,32 (м, 5Н), 4,14-4,16 (м, 2Н), 5,37 (с, 2Н), «г 5,40 (д, 9 - 17,1 ГЦ, 71), 5,68 (д, 7 - 17,1 ГЦ, 71), 6,74 (дд, У - 1,7,65,6 ГЦ, 71Н), 7,15 (с, 1Н), 7,57-7,66 (м, 2Н), 8,70 (ІНир, 1Н), М5 (Е5) т/2 545 (М" 1). о (5(95)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолі с н-2,10,13(ЗН, ЗНД5Н)-трион
ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв) 0,85-0,90 (м, 6Н), 1,27-1,36 (м, 8Н), 1,69-1,88 (м, 4Н), 4,05 (м, 2Н), 5,42 (с, 4Н), 6,50 (ІНир, 1Н), 6,78 (д, У - 7,6 Гц, 1), 7,25 (с, 1Н), 7,42 (д, У - 7,6 ГЦ, 1), 7,61 (т, У - 7,6 «
Гц, 1Н), 11,14 (с, 1Н), М5 (Е5) т/2 503 (М 1).
Приклад 1.12 т с Одержання "» (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-пірано|3",4":6,7|індолізино|1,2:6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо " лін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-триону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7--2-метилпропіламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.12 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). бо (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(2-метилпропіл)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",27:6,5|піридо|43,2-де о хіназолін-2,10,13(З3Н,9Н,15Н)-трион "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (0М50-ав) 0,88-0,94 (м, ТОН), 2,02-2,25 (м, 5Н), 3,96 (д, у - 7,9 Гц, 2Н), 5,38 (с, ве 2Н), 547 (с, 2Н), 6,81 (д, У - 7,9 ГЦ, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,45 (д, 9У - 7,9 Гц, 1Н), 7,63 (т, 9) - 7,9 Гц, («в) 50 1Н), 11,15 (1ІНир, 1Н), М5 (Е5) т/2 503 (М"1). іЧе) (в) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної3",4":6,7індолізино|1",27:6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо лін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион
ТН ЯМР (270мгц) 8 (0М5О-йв) 0,87 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 0,94 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,74-2,11 (м, ЗН), 3,93-3,98 (м, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 6,80 (д, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,44 (д, (Ф, У 7,6 ГЦ, 1), 7,63 (т, У 2 7,6 ГЦ, 1Н), 11,15 (ІНир, 1Н), М5 (Е5) т/з2 461 (М'-1). ка Приклад 1.13
Одержання во (95)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10, 13(ЗН,УН,15Н)-триону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(гексиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.13 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-гексил-1Н,12Н-піраної3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолі 65 н-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион
ТН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,89 (т, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 0,98 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,32-1,37 (м, 4Н),
1,43-1,56 (м, 2Н), 1,68-1,76 (м, 2Н), 2,12-2,30 (м, 5Н), 4,08-4,18 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 5,40 (д, 9 - 17,5
Гц, 71), 5,68 (д, У - 17,5 Гц, 71Н), 6,74 (дд, У - 1,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,57-7,66 (м, 2Н), 8,74 (1Нир, 1Н), М5 (Е5) т/г 531 (М"1). (5)(95)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолі н-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-трион
ТН ЯМР (27О0мгц) 8 (0М5О-йв) 0,85-0,90 (м, 6Н), 1,23-1,50 (м, 6Н), 1,68-1,90 (м, 4Н), 4,05 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,78 (д, У - 8,0 ГЦ, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,42 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,62 (т, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 11,14 (ІНир, 1Н), М5 (Е5) т/2 489 (М 1).
Приклад 1.14
Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4"7:67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10, 13(ЗН,УН,15Н)-триону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.14 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолі н-2,10,13(ЗН,9УН,15Н)-трион
ПТН о ЯМР (270мгц) 5 (СОСІ) 0,92 (т, у - 6,9 Гц, ЗН), 0,98 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 1,29-1,53 (м, 4Н), 1,65-1,76 (м, 2Н), 2,12-2,30 (м, 5Н), 3,75-4,17 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 5,40 (д, У - 17,5 Гц, 1Н), 5,68 (д, 17,5 ГЦ, 1), 6,75 (дд, У - 1,7, 6,9 ГЦ, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,58 (дд, У - 1,7, 6,9 Гц, 1Н), 7,64 (дд, у - 6,9, 8,6 Гц, 1Н), 8,88 (1ІНир, 1Н), М5 (Е5) т/2 517 (М 1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67-індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-ае)хіназол ін-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-трион ря ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв) 0,85-0,93 (м, 6Н), 1,36-1,38 (м, 4Н), 1,69-1,88 (м, 4Н), 4,05 (м, 2Н), 543 сч (с, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 6,78 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,42 (д, 7. - 8,0 ГЦ, 1Н), 7,61 (т, У. - 8,0 Гц, (о) 1Н)У, 11,13 (ІНир, 1Н), М5 (Е5) т/2 475 (М"--1).
Приклад 115 Одержання (95)-І "9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3" 4":67Діндольиної|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,9Н15Н б зо )-триону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-"етиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.15 за о способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). « (ах95)-9-ацетокси-1,9-діетил-1Н,12Н-пірано|3",4"7:6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-2,1 0,13(ЗН,ОН,15Н)-трион о
ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІз) 0,98 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,41 (т, 9 - 7,3 Гу, ЗН), 2,03-2,38 (м, 5), 423 «с (кб у - 7,3 Гц, 2Н), 540 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 5,67 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 6,73 (дд, У - 2,0, 6,6 ГЦ, 1), 7,15 (с, 1), 7,59 (дц, У - 2,0, 8,6 ГЦ, 1Н), 7,64 (дд, у - 6,6, 8,6 Гц, 1Н), 8,51 (1Нир, ІН),
М5 (Е5) т/2 475 (М 1). « (5(95)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,1 40. ОМЗ(ЗН,ОН,15Н)-трион ші с ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв) 0,87 (т, у - 74 Гц, ЗН), 1,30 (т, У - 6,9 Гц, ЗН), 1,84-1,88 (м, 2Н), "з 4,09-4,12 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 546 (с, 2Н), 6,49 (1ІНир, 1Н), 6,78 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,42 " (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,61 (дд, У - 7,6, 8,3 Гц, 1Н), 11,12 (ТІнир, 1Н), М (ЕЗ)т/2433(М НІ).
Приклад 1.16
Одержання со (95)-9-етил-9-гідрокси-1-І(2-(4-метоксифеніл)етил|-1Н,12Н-піраної/3",4":67індолізиної|1",27:6,5|піридої|4,3,2-
І ав | де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-триону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(2-(4- т метоксифеніл)етиламіно|камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.16 за способом, аналогічним («в 50 способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(2-(4-метоксифеніл)етил|-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо с І4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-трион "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,99 (т, У - 7,4 Гц, ЗН), 2,03-2,38 (м, 5Н), 2,98 (т, 9 - 7,9 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 4,23-4,50 (м, 2Н), 5,42 (д, У - 17,2 ГЦ, 71Н), 5,44 (с, 2Н), 5,69 (д, У - 17,2 Гу, 1Н), 6,74 (дд, У - 2,0, 6,6 ГЦ, 1), 6,83 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1), 7,22 (д, 9 - 8,6 Гц, 2Н), 7,60 (дц, У - 2,0, 8,6 (Ф, Гц, 1Н), 7,65 (дц, У - 6,6, 8,6 Гц, 1Н), 8,52 (1ІНир, 1Н), М5 (Е5) т/2 581 (Мн). ка (5(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(4-метоксифеніл)етил|-ТН,12Н-піраної|3",4":6,7індолізиної|1",27:6,5|піридо
І4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-трион во ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв) 0,88 (т, У - 7,3 ГЦ, ЗН), 1,77-1,95 (м, 2Н), 2,93-2,99 (м, 2Н), 3,74 (с,
ЗН), 4,15-4,31 (м, 2Н), 543 (с, 2Н), 5,54 (с, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,79 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, У - 8,9
Гц, 2Н), 7,25 (д, У - 8,9 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,44 (д, У. - 8,0 ГЦ, 1Н), 7,63 (т, 7 - 8,0 Гц, 1Н), 11,15 (1Нир, 1Н), М5 (Е5) т/2 539 (М"1).
Приклад 1.17 65 Одержання (95)-1-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)
хіназолін-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-триону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(2-(4-хлорфеніл)етиламіно|камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.17 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). (в) й (95)-9-ацетокси-1-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-етил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де) хіназолін-2,10,13(З3Н,9Н,15Н)-трион
ПТН о ЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,99 (т, у - 7,4 Гц, ЗН), 2,03-2,38 (м, 5Н), 2,99 (т, 9 - 7,9 Гц, 2Н), 4,23-4,52 (м, 2Н), 5,42 (д, 9У - 17,2 ГЦ, 71Н), 5,45 (с, 2Н), 5,70 (д, 9 - 17,2 Гц, 1Н), 6,76 (дд, У - 2,0,6,6 70 Гц, 1Н), 7,14-7,32 (м, 5Н), 7,62 (дд, У - 2,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,66 (дд, У - 6,6, 8,6 Гц, 1Н), 8,97 (1Нир, 1Н),
М (Е5) т/2 585 (М 1). (65)(95)-1-(2-(4-хлорфеніл)етилі|-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3" 4": 67 індолізиної1",2":6,5|піридої4, 3,2-де)їхіназолін-2ДОДЗ(ЗН,УН,15НІ)-трион
ІН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-де) 0,88 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,85-1,89 (м, 2Н), 3,00-3,06 (м, 2Н), 4,28-4,30 75 (м, 2Н), 543 (с, 2Н), 5,53 (с, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 6,79 (д, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,34 (д, У - 8,6
Гц, 2), 7,40 (д, У - 8,6 ГЦ, 2Н), 7,45 (д, У - 8,6 ГЦ, 1Н), 7,63 (дд, уУ - 7,6, 8,6 Гц, 1Н), 11,16 (1Нир, 1Н), М5 (Е5) т/2 543 (М"1).
Приклад 1.18
Одержання (95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етилі|-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де) хіназолін-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-триону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(2-(4- фторфеніл)етиламіно|камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.18 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). сч 29 (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізиної|1",27:6,5|піридої4, Ге) 3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион
ПТН о ЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,99 (т, у - 7,4 Гц, ЗН), 2,03-2,38 (м, 5Н), 3,00 (т, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 4,21-4,55 (м, 2Н), 542 (д, 9) - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 5,70 (д, 7 - 17,2 ГЦ, 1Н), 6,77 (дд, У - 2,0, 6,6 ФУ 20 Гц, 1Н), 6,94-7,01 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,21-7,33 (м, 2Н), 7,61 (дд, У - 2,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,66 (дд, У - 6,6, 8,6 Гц, 1Н), 8,89 (ТІНир, 1Н), М5 (Е5) т/2 569 (М 1). о (5)(95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної1",2":6,5|піридої4, «Е 3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (0М50-ав) 0,88 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,85-1,91 (м, 2Н), 3,00-3,06 (м, 2Н), 4,27-4,29 о (М, 2Н), 543 (с, 2Н), 5,54 (с, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 6,79 (д, У - 7,8 ГЦ, 71Н), 7,16 (т,.9У - 8,9 Гц, 2Н), 727 ою (с, 1), 7,36 (дд, У - 5,6, 8,9 Гц, 2Н), 7,45 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,63 (т, 9) - 7,8 Гц, 1Н), 11,16 (1ІНир, 1Н), М5 (Е5) т/2 527 (МН).
Приклад 1.19
Одержання « (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)-1ТН,12Н-піраноЇ3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-ае|)хіназолі - с н-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-триону и Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(1-метилетиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового є» прикладу 5.19 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(1-метилетил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деЇх іназолін-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-трион бо ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,97 (т, 9 - 74 Гц, ЗН), 1,76 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 2,09-2,35 (м, 5Н), о 4,40-4,58 (м, 1), 540 (д, 9) - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 5,68 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, У - 1,5, 71
Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,57 (дд, У - 1,5, 8,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У - 7,1, 8,6 Гц, 1Н), 8,79 (1ІНир, 1Н), М5 (Е5) т/2 489 ь (М). («в 50 (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-деЇх с іназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-трион
ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв) 0,87 (т, у - 7,3 Гц, ЗН), 1,64 (д, 7 - 6,6 Гц, 6Н), 1,82-1,94 (м, 2Н), 4,43-4,53 (м, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 6,74 (д, 9У - 7,9 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,40 (д, вв 7,9 Гц, 1Н), 7,60 (т, У - 7,9 Гц, 1Н), 10,95 (1ІНир, 1Н), М (ЕБ) т/2 447 (М).
Приклад 1.20 (Ф) Одержання ка (95)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деїхін азолін-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-триону во Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(3,3-диметилбутиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.20 за способом, аналогічним способу з прикладу 1.1, двома етапами через сполуку (а). (ах95)-9-ацетокси-1-(3,3-Диметилбутил)-9-етил-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2 -де)хіназолін-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-трион "ЯН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІв) 0,98 (т, У - 7,4 Гц, ЗН), 1,12 (с, 9Н), 1,55-1,73 (м, 2Н), 2,02-2,37 (м, 5Н), 65 4,05-4,29 (м, 2Н), 5,40 (д, 7 - 17,2 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 5,67 (д, 9) - 17,2 Гц, 1Н), 6,73 (дд, У - 2,0, 6,6
Гу, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,58 (дц, У - 2,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, у - 6,6, 8,6 Гу, 1Н), 9,08 (1Нир, 1Н), М (Е5) т/2 531
(МУ), (в) (95)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деїхін азолін-2Л1ОДЗ(ЗН,УН,15Н)-трион
ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв) 0,88 (т, У - 7,3 ГЦ, ЗН), 1,04 (с, 9Н), 1,59-1,66 (м, 2Н), 1,79-1,90 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,76 (дд, У - 1,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,23 (с, МН), 7,4 (дд, У - 1,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,60 (дд, у - 7,6, 8,6 Гц, 1Н), 11,11 (ІНир, 1Н), 5 (Е5) т/2 489 (М'1).
Приклади 2.1
Одержання (95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13( 9НД5Н)-діону
Спосіб одержання включає наступні два етапи через сполуку (а). (ах95)-9-ацетокси-1-бутил-9-етил-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридо|4,3,2-ае)хіназолін 79. -10,13(9Н,15Н)-діон
До розчину (205)-9-аміно-7-(бутиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду (14,9мг, 0,029ммоль) з базового прикладу 5.1 у сухому СНоСі» (Бмл) додали триметилортоформіат (10Омкл) та моногідрат р-толуолсульфонової кислоти (5мг). Суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години на масляній бані. Після охолодження до кімнатної температури суміш промили водним 195 розчином Мансо з та сольовим розчином послідовно, висушили над М95О3 та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (елюент: дихлорметан/метанол - 20/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (12,бмг, 89905).
ТН ЯМР (40О0мгц) 5 (СОСІ) 0,96 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,01 (т, У - 74 Гц, ЗН), 1,49-1,58 (м, 2Н), 1,74-1,82 (м, 2Н), 2,09-2,17 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,24-2,31 (м, 1Н), 3,84 (т, 7 - 7,4 Гц, 2Н), 5,22 (д, У - с 29 17,8 Гц, 1Н), 525 (д, У - 17,8 ГЦ, 1Н), 5,39 (д, 7 - 17,2 Гц, 1Н), 5,65 (д, 7 - 17,2 ГЦ, 1Н), 7,10 (с, 13), 3 7,16(д, у - 7,2 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,62 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,68 (дд, У - 7,2 та 8,4 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 487 (М"1). (5)(95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридо|4,3,2-ае)хіназолін -10,13(9Н,15Н)-діон ФУ 20 До розчину (95)-9-ацетокси-1-бутил-9-етил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|Г,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9 (ав)
Н.15Н)-діону(б,1мг, 0,013ммоль) у Меон (2мл), охолодженому на льодяній бані, додали безводний гідразин « (100мкл) та суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Водний ІМ розчин НСІ додали краплями, щоб підкислити реакційну суміш, та суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній (ав) з температурі. Після концентрування при зниженому тиску, залишок екстрагували СН»-Сіг (ЗОмл) та розчин СНьЬСІ» со промили сольовим розчином, висушили над Ма95О, та випарили. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (дихлорметан/метанол - 20/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (3,Омг, 70905).
ТН ЯМР (400мгц) 5 (0ОМОО-йдв) 1,02 (т, у - 7,2 Гц, 6Н), 1,50-1,59 (м, 2Н), 1,76-1,93 (м, 4Н), 3,82 (т, У - 7,2 Гц, 2Н), 3,88 (ІНир.с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 5,27 (д, 7 - 16,2 Гц, 1), 5,70 (д, У - 16,2. Гц, 1Н), 7,11 « 20. (Дд, 3 - 1,6 та 7,4 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,59-7,67 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 445 (М" 1). - с Приклад 2.2 ц Одержання "» (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(4-морфоліно)етил|-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де) хіназолін-10,13(9Н,15Н)діону гідрохлориду 45 Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(2-(4-морфоліно)етиламіно|камптотецину 20-ацетату з базового (оо) прикладу 5.2 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(2-(4-морфоліно)етил|-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",2:6,5|піридої4, о 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон т. ІН ЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,96 (т, у - 7,6 ГЦ, ЗН), 2,09-2,34 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,53 (т, 9 - 4,6 о 50 ГЦ, 4Н), 2,71 (т. 9 - 56 ГЦ, 2Н), 3,70 (т, 9У - 46 ГЦ, 4Н), 3,91 (т, У - 5,6 ГЦ, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,38 (д,
У ж 17,5 ГЦ, 71), 5,65 (д, У - 17,5 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,17 (дд, 9) - 1,5 та 7,3 Гц, 1), 7,41 (с, 1Н), ср 7,60-7,71 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 544 (М -1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(4-морфоліно)етилІ|-1Н,12Н-піраної3",4":6,7-індолізино|1",2":6,5|піридоЇ4 /3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)діону гідрохлорид "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (0М50-ав) 0,87 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,81-1,91 (м, 2Н), 2,45-2,55 (м, 4Н), 2,68-2,72
ГФ) (м, 2Н), 3,56 (т, 7 - 4,3 Гц, 4Н), 4,05-4,10 (м, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 7,00 (д, 9 -
ГФ 7,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У - 7,6 та 8,2 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), М5 (Е5) т/2 502 (М"1).
Приклад 2.3 во Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл- ІН,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(пропіламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.4 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). б (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-пропіл-1Н,12Н-піраної3",4":6,7індолізиноїГ,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін -10,13(9Н,15Н)-діон
ТН яЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,96 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,12 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,77-1,91 (м, 2Н), 2,08-2,31 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 3,81 (т, 9. - 7,3 ГЦ, 2Н), 523 (с, 2Н), 5,38 (д, у - 17,4 Гц, 1Н), 5,65 (д,
У ж 17,4 ГЦ, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,17 (дд, у - 1,7 та 7,3 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,60-7,71 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 473 (М" 1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл-ІН,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолі н-10,13(9Н,15Н)-діон
ПТН ЯМР (270мгц) 5 (0М50) 0,87 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 0,98 (т, У -7,3 Гц, ЗН), 1,75-1,87 (м, 4Н), 3,87-3,93 (м, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 7,01 (дц, У - 1,0 та 7,3 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,49 (дд, у - 1,0 та 8,6 Гц, 1Н), 7,65 (дц, У - 7,3 та 8,6 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), МБ(Е5)т/2431(М 71). 70 Приклад 2.4
Одержання (95)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(бензиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.9 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (ах95)-9-ацетокси-1-бензил-9-етил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|1'2"6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін -10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІв) 0,92 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 2,01-2,29 (м, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 5,02 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,31 (д, 9 - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,57 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 7,05 (с, 18), 7,22 (дд, У - 1,5 та 7,1 Гу, 1Н), 7,31-7,46 (м, 5Н), 7,46 (с, 1Н), 7,66 (дд, У - 1,5 та 8,6 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У - 7,1 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 521 (М 1). (5(95)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолі н-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-4в) 0,83 (т, у - 7,4 Гц, ЗН), 1,73-1,87 (м, 2Н), 4,95 (д, У - 18,5 Гу, 1Н), с 5,03 (д, У - 18,5 ГЦ, 71Н), 5,32 (с, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,09 (дд, У - 1,0 та 7,6 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,30-7,46 (м, 5Н), 7,53 (дд, У - 1,0 та 8,3 ГЦ, 1Н), 7,70 (дд, У - 7,6 та 8,3 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), о
М5 (ЕБ) т/2 479 (Ма---1).
Приклад 2.5
Одержання Ге) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пірано/3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,1
З(9Н 15Н)-діону о
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(фенетиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу чЕ 5.5 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (аз(95)-9-ацетокси-9-етил-1-фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназол о ін-10,13(9Н,15Н)-діон ее)
ІН ЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,97 (т, У - 7,6 ГЦ, ЗН), 2,10-2,32 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,08 (т, 9 - 6,6
Гц, 2), 4,09 (т, 9 - 6,6 Гц, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 540 (д, 9 - 17,2 ГЦ, 1), 5,67 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,11-7,38 (м, 7Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 535 (М --1). « (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-ТІНД2Н-пірано|3",47-"6,7індолізиної|Г,2":6,5|піридоїЇ4,9,2-(Те)хіназол ін-10,13(9Н,15Н)-діон З с "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (0М50-ав) 0,88 (т, у - 7,4 Гц, ЗН), 1,84-1,87 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 4,19 (м, 2Н), "з 5,43 (с, 4Н), 6,49 (с, 1), 6,97 (дд, У - 1,1 та 7,4 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1), 7,27-7,35 (м, 5Н), 7,50 (дц, У - 1,1 та 8,6 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,64 (дд, у - 7,4 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 493 (М'1).
Приклад 2.6 со Одержання (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін- («в) 10,13(9Н,15Н)-діону їх Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(фенетиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу о 50 5.5 та триетилортопропіонату за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (г). с (аз95)-9-ацетокси-2,9-діетил-1-фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридо(4,3,2-де)хін азолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,97 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 1,24 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 2,13-2,32 (м, 2Н), 2,22 дво (с, ЗН), 2,43 (Кк, 9 - 7,3 Гу, 2Н), 3,01 (т, У. - 6,9 Гу, 2Н), 4,19 (т, У - 6,9 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 5,40 (д,
У - 17,2 ГЦ, 1), 5,67 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,14-7,37 (м, 6Н), 7,62 (дд, У - 1,3 та 8,6 Гц, і) 1Н), 7,71 (дд, У - 7,3 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 563 (М 1). ко (5)(95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-ае|хін азолін-10,13(9Н,15Н)-діон 60 "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (0М50-д5) 0,88 (т, У - 7,3 ГЦ, ЗН), 1,17 (т, У - 7,3 Гц, ЗН), 1,86 (м, 2Н), 2,64 (Кк,
У 7,3 ГЦ, 2Н), 3,09 (т, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 4,21 (т, У - 7,6 Гц, 2Н), 543 (с, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 6,51 (с, 13, 7,01 (дд, У - 1,0 та 7,6 Гц, 71Н), 7,22 (с, 1), 7,25-7,36 (м, 5Н), 7,50 (дд, У - 1,0 та 8,6 Гц, 1Н), 7,66 (дд, у - 7,6 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 521 (М'1).
Приклад 2.7 бо Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(З-фенілпропіл)-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо лін-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(З-фенілпропіламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.6 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(3-фенілпропіл)-ТН,12Н-пірано|3",4":67|індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де
Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ІН ЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,96 (т, у - 7,4 ГЦ, ЗН), 2,05-2,34 (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,83 (т, 9 - 7,6
Гц, 2Н), 3,84 (т,.9 - 7,1 Гц, 2Н), 5,16 (д, У - 18,5 ГЦ, 1Н), 5,22 (д, У - 18,5 Гц, 1), 5,39 (д, У - 172
Гц, 7), 5,66 (д, У - 17,2 ГЦ, 71Н), 7,09 (с, 1Н), 7,15-7,32 (м, 6Н), 7,34 (с, 1Н), 7,62 (дд, У - 1,7 та 8,6 70. ГЦ, 1Н), 7,68 (дд, У - 6,9 та 8,6 Гц, 1Н), М (Е5) т/2 549 (М"-1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(З-фенілпропіл)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де
Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв6) 0,87 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,85 (к, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 1,86 (к, У. - 7,3 Гу, 1), 2,11 (м, 2Н), 2,74 (т, 9У - 7,9 ГЦ, 2Н), 4,00 (т, 9 - 6,9 ГЦ, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 6,48 75 (1Нир.с, 1Н), 6,99 (дд, у - 1,0 та 7,3 Гц, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,27-7,30 (м, 4Н), 7,48 (дц, У - 1,0 та 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (дц, у - 7,3 та 8,4 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), М5 (Е5)т/2507(М 1).
Приклад 2.8
Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназол ін10и13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (208)-9-аміно-7-(З3-метилбутиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.21 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-аде1) хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон с "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІз) 0,96 (т, У - 7,4 Гц, ЗН), 1,04 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,85 (м, 1Н), 2,09-2,31 (о) (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 3,85 (т, 9У - 7,6 Гц, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 5,39 (д, 9У - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,66 (д, У - 17,2
Гц, 71), 7,10 (с, 1Н), 7,16 (дд, У - 1,5 та 7,1 Гу, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,62 (дц, У - 1,5 та 8,4 Гц, 1Н), 7,68 (дд, У - 7,1 та 8,4 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 501 (М 1). Ф зо (5(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-ае) хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон о "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О0-ав) 0,87 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 1,00 (д, У - 5,9 Гц, 6Н), 1,66-1,78 (м, ЗН), 1,85 «І (Кк. У - 7,4 ГЦ, 1Н), 1,86 (к, ) - 7,4 ГЦ, 1), 3,94 (т, 9) - 7,3 ГЦ, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 6,98 (дд, У - 1,0 та 7,6 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,46 (дд, У - 1,0 та 8,3 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У - 7,6 та о 8,3 ГЦ, 1Н), 7,82 (с, 1Н), М5 (Е5) т/2 459 (М --1). (ее)
Приклад 2.9
Одержання (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хін « азолін-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7--З3-метилбутиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового - с прикладу 5.21 та триетилортопропіонату за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через и сполуку (а). є» (ах95)-9-ацетокси-2,9-діетил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної1",2":6,5|піридої|4,3,2 -де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (27Омгц) 5 (СОСІв) 0,96 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 1,05 (д, у - 6,6 Гц, 6Н), 1,39 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), со 1,53-1,70 (м, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 2,07-2,31 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,70 (Кк, 9 - 7,3 Гц, 2Н), 3,91 (м, 2Н), о 5,26 (с, 2Н), 5,39 (д, У - 17,2 ГЦ, 71Н), 5,66 (д, У - 17,2 Гц, 71Н), 7,10 (с, 1Н), 7,13 (дд, У - 1,3 та 7,3
Гц, 1Н), 7,57 (дд, У - 1,3 та 8,6 Гц, 1Н), 7,66 (дд, у - 7,3 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 529 (М). е (5)(95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|1",2":6,5|піридої4,3,2 о 0200 -де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон с ТН яЯМР (27О0мгц) 5 (0М5О0-йдв) 0,87 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,01 (д, 9. - 6,3 Гц, 6Н), 125 (т, 9. - 71 Гу,
ЗН), 1,69 (м, 1Н), 1,78-1,87 (м, 2Н), 2,74-2,79 (м, 2Н), 3,97 (м, 2Н), 5,41 (с, 4Н), 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,99 (дд, У - 1,0 та 7,6 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,45 (дд, У - 1,0 та 8,6 Гу, 71Н), 7,63 (дц, У - 7,6 та 8,6 Гу, 1Н), М5 (Е5) т/з: 487 (М7--1).
Приклад 2.10
Ф) Одержання ко (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридо|43,2-де)хін азолін-10,13(9Н,15Н)-діону во Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7--2-метилпропіламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.12 та триетилортопропіонату за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (ах95)-9-ацетокси-2,9-діетил-1-(2-метилпропіл)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4, 3, 2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон 65 "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІз) 0,96 (т, 9 - 7,4 Гу, ЗН), 1,00 (м, 6Н), 1,37 (т, У - 7,4 Гц, ЗН), 2,00 (м, 1Н), 2,01-2,31 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,76 (к, У - 7,4 ГЦ, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 5,15 (м, 2Н), 5,39 (д, У - 17,0
Гц, 7Н), 5,66 (д, У - 17,0 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,17 (д, У - 7,6 Гц, 1), 7,61 (д, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 7,69 (дд, у - 7,3 та 7,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 515 (М 1). (65)(95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7|індолізиної|1",27:6,5|піридої|4,3, 2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (400мгц) 5 (0М8О-йв, 99,52С) 0,89 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 0,94 (д, У - 64 Гц, 6Н), 126 (т, - 7,0
Гц, ЗН), 1,88 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,76 (к, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 3,85 (д, 9У - 7,6 ГЦ, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 5,34 (д, У - 16,6 ГЦ, 1Н), 5,42 (д, У - 16,6 Гу, 1Н), 6,12 (ІНир.с, 1Н), 7,01 (д, 9У - 7,2 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,48 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,64 (дд, у - 7,2 та 8,8 Гц, 1Н), МО(Е5)т/2473(М 1).
Приклад 2.11
Одержання (95)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3", 4": 67 індолізиної1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(гептиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.10 75 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-гептил-1Н,12Н-піраної/3",4":67індолізиної|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолі н-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН яЯМР (27О0мгц) 5 (СОС) 0,87 (т, у - 6,6 Гц, ЗН), 0,96 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,26-1,54 (м, 8Н), 1,73-1,84 (м, 2Н), 2,11-2,30 (м, 5Н), 3,83 (т, 9. - 7,1 ГЦ, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 5,39 (д, 7 - 17,2 Гц, 1Н), 5,65 720 (ду - 17,2 Гу, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,17 (дд, У - 1,5, 7,1 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,60-7,71 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 529 (М). (в) (95)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3", 4": 67 індолізиної1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діон см
ТН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,83 (т, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 1,03 (т, 9 - 74 Гц, ЗН), 1,26-1,52 (м, 8Н), о) 1,59-1,93 (м, 4Н), 3,78 (с, 1), 3,82 (т, 9. - 7,3 ГЦ, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 528 (д, У - 16,2 Гц, 1), 5,72 (д,
У - 16,2 ГЦ, 1Н), 7,13 (дд, У - 2,0, 6,6 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,59-7,69 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 487 (М7--1).
Приклад 2.12 Ге»!
Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-метил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13( о 9Н,15Н)-діону «І
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(метиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.11 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). о (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-метил-1Н,12Н-піраної3",4":6,7індолізиної|1",27:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін с -10,13(9Н,15Н)-діон
ІН ЯМР (27Омгц) 5 (СОСІз) 0,96 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 2,14-2,28 (м, 5Н), 3,71 (с, ЗН), 5,38 (д, У - 17,3
Гц, 1), 5,44 (с, 2Н), 5,65 (д, 9 - 17,3 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,15 (дд, У - 1,7, 6,9 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), « 7,61 (дд, у - 1,7, 8,6 Гц, 1Н), 7,67 (дд, У - 6,9, 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2445(М 1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-метил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін З с -10,13(9Н,15Н)-діон з» "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв) 0,87 (т, у - 7,3 Гц, ЗН), 1,81-1,88 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 5,41 (с, 2Н), 5,54 (с, 2Н), 6,46 (с, 1), 6,97 (д, 9) - 7,6 ГЦ, 71Н), 7,18 (с, 1), 7,45 (д, 9 - 7,6 ГЦ, 71Н), 7,62 (т, У - 7,6 Гц, 1), 7,75 (с, 1Н), М5 (Е5) т/2 403 (М"1). 75 Приклад 2.13 (ее)
Одержання (ав) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-пірано|3",4":6,7|індолізино|1,2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназо 1» лін-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (208)-9-аміно-7-(2-метилпропіламіно)камптотецину 20-ацетату з базового (ав) 50 прикладу 5.12 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). с (а) (95)-9-ацетокси-9-етил-1 -(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,96 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,11 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 2,00-2,31 (м, 6Н), 3,63 (д, У - 7,6 ГЦ, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 5,38 (д, 7 - 17,2 ГЦ, 71Н), 5,5 (д, 9) - 17,2 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,17 (дц, У - 1,7, 6,9 ГЦ, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,63 (дд, У - 1,7, 8,6 ГЦ, 1Н), 7,69 (дд, у) - 6,9, 8,6 Гц, 1Н), М (Е5) т/: 487 о (М'ч). ко (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-1Н,12Н-пірано/3",4":671Ндолпино!11",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де) хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон бо ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О0-йдв) 0,87 (т, У - 7,3 Гц, ЗН), 0,99 (д, 7 - 6,6 Гц, 6Н), 1,71-2.00 (м, 2Н), 2,01-2,18 (м, 1Н), 3,76 (д, У - 7,3 Гц, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 6,47 (с, 1Н),7.01 (дд, У - 1,0, 7,6
Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,48 (дд, У) - 1,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,64 (дц, У - 7,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), МБ (Е5) т/: 445 (М).
Приклад 2.14 65 Одержання (95)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13
(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(гексиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.13 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-гексил-1Н,12Н-піраної3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолі н-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІв) 0,87-0,99 (м, 6Н), 1,26-1,37 (м, 4Н), 1,49-1,61 (м, 2Н), 1,73-1,84 (м, 2Н), 2,11-2,29 (м, 5Н), 3,83 (т, У - 7,3 ГЦ, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 5,38 (д, У - 17,2 ГЦ, 1), 5,65 (д, 9У - 17,2 Гу, 1Н), 7,09 (с, 1), 7,16 (дд, 9У - 1,7, 7,1 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,62 (дц, у) - 1,7, 8,6 Гц, 1Н), 7,68 (дц, У 70. 7.1, 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 515 (М 1). (5)(95)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолі н-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН яЯМР (27Омгц) 5 (0М5О-йв) 0,84-0,90 (м, 6Н), 1,23-1,45 (м, 6Н), 1,68-1,96 (м, 4Н), 3,84-3,96 (м, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 646 (с, 1Н), 6,99 (дд, У - 1,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,47 (дд, У - 1,0, 75 8,6 ГЦ, 1Н), 7,64 (дд, / - 7,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), М5 (Е5) т/2 473 (М).
Приклад 2.15
Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.14 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-пентил-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолі н-10,13(9Н,15Н)-діон "Но яЯМР (270мгц) 5 (СОСІя) 0,91-0,99 (м, 6Н), 1,26-1,58 (м, 4Н), 1,74-1,82 (мМ, 2Н), 2,09-2,31 (м, 5Н), см » 3,83 (т, 9 - 7,3 Гц, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 5,39 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,5 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 7,09 (с, МН), (о) 7,17 (дд, у -1,5,6,9 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,62 (дд, У - 1,5, 8,6 Гу, 1Н),7,68(дд,1 - 6,9,8,6ГЦ, 1Н), (в) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 Фу 20 (9Н,15Н)-діон "ЯН ЯМР (27Омгц) 5 (0ОМ5О-йв5) 0,85-0,92 (м, 6Н), 1,35-1,38 (м, 4Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 3,89-3,94 (м, 2Н), о 5,29 (с, 2Н), 540 (с, 2Н), 646 (с, 1Н), 6,99 (дд, У - 1,0, 7,4 Гу, 71Н), 7,18 (с, 1Н), 747 (дд, У - 1,0, «Ж 8,6 Гц, 1Н), 7,62 (дд, у - 7,4, 8,6 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), М5 (Е5) т/2 459 (М).
Приклад 2.16 о
Одержання о (95)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н 1 5Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-"етиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.15 за « способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (ах95)-9-ацетокси-1,9-діетил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10, - с 13(9Н,15Н)-діон а "ЯН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІя) 0,96 (т, у - 7,6 Гц, ЗН), 1,49 (т, у - 7,3 Гц, ЗН), 2,11-2,29 (м, 5Н), 3,92 ни (кб у - 7,3 ГЦ, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 5,38 (д, У - 17,3 ГЦ, 1Н), 5,66 (д, У - 17,3 ГЦ, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,17 (дд, У - 1,3, 6,9 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,62 (дд, У - 1,3, 8,6 ГЦ, 1Н), 7,68 (дд, у) - 6,9, 8,6 Гц, 1Н), М (Е5) т/:2 459 (М'). со (5)(95)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраної3",4":67індолізиної1",27:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10, о 13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв) 0,87 (т, у -7,3 Гц, ЗН), 1,39 (т, у -7,3 Гц, ЗН), 1,81-1,90 (м, 2Н), е 3,94-4,02 (м, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 541 (с, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 6,99 (д, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,47 (д, («в) 20 У 7,6 Гц, 1Н), 7,63 (т, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), М5 (Е5) т/2 417 (М"1). с Приклад 2.17
Одержання (98)-9-етил-9-гідрокси-1-І(2-(4-метоксифеніл)етил|-1Н,12Н-піраної/3",4":67індолізиної|1",27:6,5|піридої|4,3,2- 5 де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (208)-9-аміно-7-(2-(4-метоксифеніл)етиламіно|камптотецину 20-ацетату з (Ф) базового прикладу 5.16 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а).
Ге (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(2-(4-метоксифеніл)етил|-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо
І4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон во "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,97 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 2,12-2,30 (м, 5Н), 3,01 (т, 9 - 6,3 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 4,04 (т, 9. - 6,3 Гц, 2Н), 529 (с, 2Н), 540 (д, 9 - 17,2 Гц, 1Н), 5,667 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,05-7,13 (м, 4Н), 7,63 (дд, У - 1,7, 8,6 Гц, 1Н), 7,68 (дд, У - 6,9, 8,6 Гц, 1н), М5 (Е5) т/2 565 (М 1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(4-метоксифеніл)етил|-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",27:6,5|піридо 65 |4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (27Омгу) 5 (ОМ5О-айв) 0,88 (т, у - 7,3 Гц, ЗН), 1,77-1,95 (м, 2Н), 3,04 (т, 9 -
7.3 ГЦ, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 4,14 (т,.9У - 7,3 ГЦ, 2Н), 5,42 (с, 4Н), 6,47 (с, 1Н), 6,89 (д, У - 8,6 Гу, 2Н), 6,97 (дд, У - 1,0, 7,6 ГЦ, 1), 7,21 (с, 1Н), 7,26 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,49 (дд, У - 1,0, 8,6 Гц, МН), 7,57 (с, 1Н), 7,63 (дд, У - 7,6, 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 523 (М"-1).
Приклад 2.18
Одержання (95)-1-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де) хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (208)-9-аміно-7-(2-(4-хлорфеніл)етиламіно|камптотецину 20-ацетату з базового 70 прикладу 5.17 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-1-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-етил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої4, 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІї) 0,97 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 2,10-2,32 (м, 5Н), 3,05 (т, 9 - 6,6 Гц, 2Н), 4,07 (т7 у - 6,6 ГЦ, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 5,39 (д, 9У - 17,2 ГЦ, 1), 5,66 (д, 9 - 17,2 Гц, 71Н), 6,93 (с, 1Н), 75 7,09-7,15 (м, 4Н), 7,31 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,64 (дд, У - 2,0, 6,6 Гц, 1Н), 7,69 (дд, У - 6,6, 8,3 Гц, 1),
М (Е5) т/2 569 (М 1). (65)(95)-1-(2-(4-хлорфеніл)етилі|-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3" 4": 67 індолізиної1",2":6,5|піридої4, 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв6) 0,87 (т, У - 7,3 ГЦ, ЗН), 1,77-1,95 (м, 2Н), 3,12 (т, 9 -7.4 Гц, 2Н), 4,19 (т. у - 7,4 Гц, 2Н), 542 (с, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 6,98 (дд, У - 1,0, 7,4 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,36-7,43 (м, 4Н), 7,50 (дд, У - 1,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,64 (дд, у - 7,4, 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 527 (М).
Приклад 2.19
Одержання в (95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етилі|-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де) сч хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону Го)
Ця сполука була одержана з (208)-9-аміно-7-І(2-(4-фторфеніл)етиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.18 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізиної|1",27:6,5|піридої4, б зо 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,97 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 2,07-2,35 (м, 5Н), 3,05 (т, 9 - 6,6 Гц, 23), 4,06. .ЙЦФ (7 9-66 Гц, 2), 5,29 (с, 2Н), 5,39 (д, 9 - 17,2 Гу, 1Н), 5,66 (д, У - 17,2 Гу, 1), 6,92 (с, 1ТН), «ї 6,97-7,17 (м, 6Н), 7,64 (дц, у - 2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,69 (дд, У - 6,6, 8,2 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 553 (М' 1). (5)(95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної1",2":6,5|піридої4, о
З,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон с "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІвї) 1,03 (т, У - 7,3 Гц, ЗН), 1,81-1,96 (м, 2Н), 3,07 (т, 9 - 6,5 Гц, 2Н), 3,93 (ІНир, 1Н), 4,05 (т, 9 - 6,5 Гц, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 528 (д, 7 - 16,3 ГЦ, 1Н), 5,72 (д, У - 16,3 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,00-7,19 (м, 5Н), 7,54 (с, 1Н), 7,60-7,68 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2511(М' 1). «
Приклад 2.20
Одержання т с (95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етилі|-9-гідрокси-2-метил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2:6,5|піридо|4 "» /3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону " Ця сполука була одержана з (208)-9-аміно-7-І(2-(4-фторфеніл)етиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.18 та триметилортоацетату за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). бо (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-2-метил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної|1",2":6,5|п о іридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,97 (т, у - 7,6 Гц, ЗН), 2,10-2,32 (м, 8Н), 3,00 (т, 7 - 6,9 Гц, 2Н), 4,17 (т, ве У - 6,9 Гц, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 540 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,66 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 6,97-7,18, (м, ЄН), 7,63 о 20 (дд, У - 1,3, 8,6 Гц, 1Н), 7,70 (дд, У - 7,3, 8,6 Гц, 1Н), М (Е5) т/2 567 (М71). с (5)(95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-9-гідрокси-2-метил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|п іридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІ) 1,04 (т, 9 - 7,4 Гу, ЗН), 1,78-2,00 (м, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 3,02 (т, У - 7,0 вв ГЦ, 2Н), 3,74 (с, 1Н), 4,18 (т, У - 7,0 Гц, 2Н), 5,30 (д, У - 16,5 Гу, 7Н), 5,32 (с, 2Н), 5,74 (д, 3 - 16,5
Гц, 1Н), 6,96-7,20 (м, 5Н), 7,57 (с, 1Н), 7,63-7,73 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 525 (М'"1). (Ф, Приклад 2.21 ко Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолі во 0 н-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(1-метилетиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.19 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(1-метилетил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деЇх іназолін-10,13(9Н,15Н)-діон 65 "ЯН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІя) 0,96 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 1,59-1,63 (м, 6Н), 2,09-2,31 (м, 5Н), 4,40-4,44 (м, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 5,39 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,66 (д, 9) - 17,2 ГЦ, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,17 (дд, У - 1,3, 6,9
Гц, 1Н), 7,59-7,71 (м, ЗН), М5 (Е5) т/2 473 (М"-1). (5(98)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)-1Н,12Н-піраної/3",4":67|індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)х іназолін-ТОДЗ(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв) 0,87 (т, у - 7,3 Гц, ЗН), 1,54 (д, 7 - 6,6 Гц, 6Н), 1,81-1,90 (м, 2Н), 4,34-4,53 (м, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 648 (с, 1Н), 7,00 (дд, У - 1,0, 7,6 ГЦ, 71), 7,19 (с, 1Н), 7,А7 (дд, у - 1,0, 8,3 Гц, 1Н), 7,64 (дд, У - 7,6, 8,3 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), МЕ(Е5)т/2431(М 71).
Приклад 2.22
Одержання 70. (95)-1--3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хін азолін-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(3,3-диметилбутиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.20 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (ах95)-9-ацетокси-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2 72 -де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІв) 0,96 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,11 (с, 9Н), 1,64-1,73 (м, 2Н), 2,09 (м, 5Н), 3,83 (м, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 5,38 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,5 (д, 9) - 17,2 ГЦ, 71Н), 7,09 (с, 1Н), 7,15 (д, 9У - 7,3
Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,60-7,70 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 515 (М 1). (5)(95)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,51Тпіридої4,3, 2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ІН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІї) 1,02 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,11 (с, 9Н), 1,68-1,80 (м, 2Н), 1,81-1,96 (м, 2Н), 3,73-3,92 (м, ЗН), 5,24 (с, 2Н), 5,26 (д, у) - 16,3 Гц, 1Н), 5,70 (д, У - 16,3 Гц, 1Н), 7,10 (дц, у - 1,8, 6,9
Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,59 (дц, у - 1,8, 8,6 Гу, 1Н), 7,64 (дд, У - 6,9, 8,6 Гц, 1Н), М (Е5) т/2473 с (М).
Приклад 2.23 о
Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2- де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону Ге»!
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(3-метилбутиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.21 та тетраметилортокарбонату за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами о через сполуку (а). «І (ах95)-9-ацетокси-9-етил-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізино|1",2":6,5|)піридо
І4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон о "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,96 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 1,03 (д, У - 6,3 Гц, 6Н), 1,57 (м, 2), 1,72-1,84 00 (м, 1Н), 2,07-2,34 (м, 5Н), 3,99-4,12 (м, 5Н), 5,31 (с, 2Н), 5,39 (д, 9) - 17,2 Гц, 1Н), 566 (д, У - 17,2 Гу, 1Н), 7,03 (дд, у - 1,3, 8,6 ГЦ, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,52 (дц, У - 1,3, 8,6 ГЦ, 71Н), 7,64 (дд, У - 7,6, 8,6 Гу, 1Н), М5 (Е5) т/2 531 (М"1). « (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізино|1",2":6,5)піридо |4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон т с ТН яЯМР (270мгц) 5 (0М8О-йв) 0,87 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 0,99 (д, у - 6,3 Гц, 6Н), 1,54-1,91 (м, 5Н),
Із» 3,95-4,07 (м, 5Н), 5,41 (с, 4Н), 6,50 (с, 1Н), 6,92 (дд, У - 1,0,7,6 Гц, 71Н), 7,21 (с, 1Н), 7,42 (дд, У - 1,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,62 (дд, У - 7,6, 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 489 (М 1).
Приклад 2.24 бо Одержання (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67Діндолпиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деїхіна (ав) золін-10,13(9Н,15Н)-діону 1» Ця сполука була одержана з (208)-9-аміно-7-(З-метилбутиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.21 та триетилортопропіонату за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через є ШИ сполуку (а). с (ах95)-9-ацетокси-2,9-діетил-1-(З3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридо|43,2- де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІв) 0,96 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 1,05 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,40 (т, 9 - 74 Гц, ЗН), во 1139-1,65 (м, 2Н), 1,85-1,89 (м, 1Н), 2,09-2,32 (м, 5Н), 2,71 (Кк, у - 74 Гц, 2Н), 3,92-3,98 (м, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 5,39 (д, 9У - 17,2 Гц, 1Н), 5,66 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,14 (дц, У - 1,3, 7,3 Гц, МН), іФ) 7,58 (дц, у - 1,3, 8,3 Гц, 1Н), 7,67 (дц, У - 7,3, 8,3 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 529 (М" 1). ко (5)(95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|1",2":6,5|піридої4,3,2 -де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон бо "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йдв) 0,87 (т, у - 7,1 Гц, ЗН), 1,01 (д, 9 - 6,6 Гц, 6Н), 1,25 (т, 9 - 71 Гу,
ЗН), 1,67-1,87 (м, 5Н), 2,72-2,75(м, 2Н), 3,86-4,00 (м, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,97 (д, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,45 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 487 (М"--1).
Приклад 2.25
Одержання б5 (95)-9-етил-9-гідрокси-4-метил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназол ін-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-10-метил-7-(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.22 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (а) (95)-9-ацетокси-9-етил-4-метил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназол ін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІв) 0,85-1,00 (м, 6Н), 1,30-1,56 (м, 4Н), 1,68-1,87 (м, 2Н), 2,02-2,34 (м, 5Н), 2,45 (с, ЗН), 3,82 (т, 9. - 7,3 ГЦ, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,38 (д, У - 17,2 ГЦ, 1), 565 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,56 (д, У - 8,7 Гц, 1Н), 7,60 (д, у - 8,7 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 515 (М7-1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-4-метил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-46) 0,86-0,95 (м, б6Н), 1,29-1,3 (м, 4Н), 1,65-1,р93 (м, 4Н), 2,28 (с, ЗН), 3,80-3,95 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,41 (д, 9У - 8,7 Гц, 71Н), 7,56 (д,
У 8,7 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), М5 (Е5) т/2 473 (М"1). 12 Приклад 2.26
Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназ олін-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(2-гідроксіегиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.23 за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (ах95)-9-ацетокси-9-етил-1-(2-гідроксіетил)-1ТН,12Н-пірано|3",4. М 16,7 |індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-ае)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІв) 0,97 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 2,02-2,30 (м, 6Н), 3,94-4,05 (м, 4Н), 5,21 (с, 2Н), ре 5,35 (д, У - 17,2 Гц, Щ), 5,63 (д, У - 17,2 ГЦ, 71Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,50-7,65 (м, 2Н), М5 см (Е8) т/2 475 (М"1). о (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридо|43,2-де
Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-4в) 0,86 (т, 9 - 7,3 ГЦ, ЗН), 1,74-1,92 (м, 2Н), 3,70-3,81 (м, 2Н), 3,97-4,06 Ге») (м, 2Н), 5,24 (т, 9 - 5,3 ГЦ, 71Н), 5,32 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 6,49 (с, 1), 7,01 (дд, У - 1,0,7,4 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,48 (дд, У - 1,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,64 (дд, у - 7,4, 8,6 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), М5 (Е5) т/2 433 (М"-1). о
Приклад 2.27 «І
Одержання о (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-2-метил- ІНД2Н-пірано|3", 4": 6 7індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-а еїхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону (ее)
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(2-гідроксіегиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.23 та триметилортоацетату за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). « (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-(2-гідроксіетил)-2-метил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",27:6,5|піридо |4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон - с "ЯН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІя) 0,96 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 2,06-2,30 (м, 5Н), 2,54 (с, ЗН), 3,92-4,01 (м, 2Н), "» 4,12-4,21 (м, 2Н), 5,23-5,31 (м, ЗН), 5,36 (д, У - 17,0 Гц, 1), 563 (д, 9) - 17,0 Гц, 1Н), 7,07 (дд, У - " 1,3,7,3 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,54-7,67 (м, 2Н), М5 (Е5) т/:2 489 (М 1). (в) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-2-метил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної1",2":6,5|піридої|4,3,2- бо де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон («в) ТН яЯМР (270мгц) 5 (0М8О-йв) 0,87 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,74-1,94 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 3,68-3,82 (м, їх 2Н), 4,04-4,18 (м, 2Н), 525 (т, у - 54 ГЦ, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 541 (с, 2Н), 649 (с, 1Н), 6,96 (дд, у - 1,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,45 (дд, .) - 1,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У - 7,6, 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 447 (М"-1). о Приклад 2.28
Ге Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназол ін-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.14 та триметилортоацетату за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (Ф. (аз95)-9-ацетокси-9-етил-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де) ко хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН яЯМР (27О0мгц) 5 (СОСІї) 0,94 (т, 9 - 6,9 Гц, ЗН), 0,97 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,30-1,56 (м, 4Н), 6о 1,65-1,89 (м, 2Н), 2,05-2,35 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 3,79-4,01 (м, 2Н), 5,24 (1ІНир.с, 2Н), 5,39 та 5,66 (к, У - 17,2 Гц, 1Н х 2), 7,04-7,12 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,52-7,71 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 515 (М 1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН яЯМР (270мгц) 5 (0М8О-4а5) 0,87 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 0,91 (т, у - 7,3 Гц, ЗН), 1,30-1,60 (м,4Н), бо 1,66-1,94 (м, 4Н), 2,45 (д, У - 2,6 Гц, ЗН), 3,93 (ІНир, 2Н), 5,23-5,44 (м, 2Н), 541 (1Нир.с, 2Н), 6,50 (ІНир.с, 71Н), 6,89-7,00 (м, 1Н), 7,19 (д, У - 2,3 ГЦ, 1), 7,38-7,49 (м, 71Н), 7,62 (дт, У - 3,6 та 7,9 Гц,
1Н), М5 (ЕАВ) т/2 473 (М НІ).
Приклад 2.29
Одержання (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67|індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-1 0,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (208)-9-аміно-7-(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.14 та триетилортопропіонату за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (ах95)-9-ацетокси-2,9-діетил-1-пентил-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіна 70. золін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІз) 0,93 (т, 9 - 6,9 Гц, ЗН), 0,96 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,23-1,56 (м, 4Н), 1,38 (т, у - 7,3 ГЦ, ЗН), 1,65-1,93 (м, 2Н), 2,05-2,38 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,71 (к, у - 7,3 Гц, 2Н), 3,81-3,98 (м, 2Н), 5,24 (ІНир.с, 2Н), 5,39 та 5,66 (к, У - 17,2 ГЦ, 1Н х 2), 7,10 (с, 1Н), 7,13 (дд, У - 1,0 та 74 Гу, 1Н), 7,52-7,61 (м, 1Н), 7,67 (дд, у - 7,4 та 8,4 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 529 (М 1). (в) (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-1 0,13(9Н,15Н)-діон
ТН яЯМР (270мгц) 5 (0М8О-йв) 0,88 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 0,91 (т, У - 6,9 Гц, ЗН), 1,19-1,29 (м, ЗН), 1,31-1,48 (м, 4Н), 1,67-1,94 (м, 4Н), 2,68-2,82 (м, 2Н), 3,92 (ІНир, 2Н), 5,24-542 (м, 2Н), 5,42 (1Нир.с, 2Н), 6,50 (ІНир.с, 1Н), 6,92-7,01 (м, 71Н), 7,19 (д, 9) - 1,3 Гу, 71), 7,41-7,49 (м, 1Н), 7,58-7,69 (м, МН),
ОМ (ЕАВ) п/з 487 (М'-1).
Приклад 2.30
Одержання (98)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-2-пропіл-1Н,12Н-піраної/3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо сч лін10,13(9Н,15Н)-діону о
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.14 та триметилортобутирату за способом, аналогічним способу з прикладу 2.1, двома етапами через сполуку (а). (аз(95)-9-ацетокси-9-етил-1-пентил-2-пропіл-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де зо Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІя) 0,89-1,01 (м, 6Н), 1,11 (т, У - 7,4 Гу, ЗН), 1,28-1,57 (м, 4Н), 1,65-1,80 (м, 2 2Н), 1,86 (гекст. У - 7,4 Гц, 2Н), 2,03-2,36 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,64 (т, У - 7,4 Гц, 2Н), 3,96 (т, 9 - «г 7,9 Гц, 2Н), 5,24 (ІНир.с, 2Н), 5,39 та 5,66 (к,.9 - 17,2 ГЦ, 1Н х 2), 7,10 (с, 1Н), 7,12 (дд, У - 1,2 та 7,4
Гц, 1Н), 7,52-7,61 (м, 1Н), 7,66 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), М5 (Е5)т/2543(М 1). о (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-2-пропіл- ІН,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де с
Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-й6) 0,88 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 0,91 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 1,04 (т, У. - 74 Гу,
ЗН), 1,31-1,9 (м, 4Н), 1,68-1,94 (м, 6Н), 2,65-2,76 (м, 2Н), 3,88-4,02 (м, 2Н), 5,35 (ТІНир.с, 2Н), 5,42 (с, « 2Н), 6,51 (ІНир, 1Н), 6,91-155 (м, 1), 7,23 (д, У - 4,3 Гц, 1), 7,48 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,66 (дт, у - 1,6 та 8,4 Гц, 1Н), М5 (ЕАВ) т/2 501 (М 1). о) с Приклад 3.1 "» Одержання " (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67|індолізино|1",2":6,5|пірндо|4,3,2-де
Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону.
Спосіб одержання включає наступні два етапи через сполуку (а).
Со (а) о (95)-9-ацетокси-2-ацетоксиметил-9-етил-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізиної|1",27:6,5|піридо|4,3,2-де
Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон. ве До розчину (205)-9-аміно-7--(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду (1,61г, З, 07ммоль) з о 50 базового прикладу 5.14 у сухому дихлорметані (120мл) охолодженому на льодяній бані, додали ацетоксіацетилхлорид (4,Змл) та діізопропілетиламін (1,07мл) послідовно. Після додавання суміш нагріли до
Ме; кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Додали воду (5Омл) та суміш екстрагували дихлорметаном (100мл). Дихлорметановий шар промили сольовим розчином, висушили над Мо950О, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії 29 (елюент: етилацетат/гексан - 8/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (1,72г, 9890).
ГФ) ТН ЯМР (40О0мгц) 5 (СОСІ) 0,91 (т, у - 7,3 Гц, ЗН), 0,97 (т, У - 7,5 Гц, ЗН), 1,31-148 (м, 4Н), 1,70-1,82 (м, 2Н), 2,08-2,30 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 3,86 (т, 9 - 7,9 Гц, 2Н), 5,04 (с, 2Н), по 5,26 (с, 2Н), 5,39 (д, У - 17,1 ГЦ, 71Н), 5,66 (д, У - 17,1 ГЦ, 71Н), 7,13 (с, 1Н), 7,19 (дд, У - 2,0 та 6,6
Гц, 1Н), 7,63-7,73 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 573(М 1). 60 (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридо|4 "3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
До розчину (95)-9-ацетокси-2-ацетоксиметил-9-етил-1-пентил-1Н,12Н-піраної/3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де
Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону(З4мг, 0,059ммоль) у метанолі (Змл), охолодженому на льодяній бані, додали бо безводний гідразин (10Омкл) та суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Водний 1М розчин соляної кислоти (бмл) додали краплями, щоб підкислити реакційну суміш, та суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш екстрагували дихлорметаном (5Омл) та дихлорметановий шар промили сольовим розчином, висушили над Мо950, та випарили. Залишок очистили за допомогою
Колоночної хроматографії (дихлорметан/метанол - 25/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (19мг, 6590).
ТН ЯМР (400мгц) 5 (0М8О-йв) 0,87 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 0,90 (т, У - 6,9 Гц, ЗН), 1,32-1,45 (м, 4Н), 1,74-1,90 (м, 4Н), 4,04 (м, 2Н), 4,43 (д, 9 - 5,6 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 541 (с, 2Н), 5,79 (т, У - 5,6 Гу, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 7,03 (дд, У - 1,0 та 7,3 ГЦ, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,50 (дд, У - 1,0 та 8,6 Гц, 1Н), 7,66 (дд, у - 7,3 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 489 (М-1).
Приклад 3.2
Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-(2-метилпропіл)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо
І4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7--2-метилпропіламіно)камптотецину 20-ацетату з базового 75 прикладу 5.12 за способом, аналогічним способу з прикладу 3.1, двома етапами через сполуку (а). (в) (95)-9-ацетокси-2-ацетоксиметил-9-етил-1-(2-метилпропіл)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридо
І4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІз) 0,96 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 1,05 (д, У - 6,3 Гц, 6Н), 2,01 (м, 1Н), 2,06-2,31 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 3,70 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 5,08-5,18 (м, 2Н), 5,39 (д, у - 17,2 Гц, 1Н), 5,66 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,22 (дд, у - 2,1 та 6,4 Гц, 1Н), 7,67-7,75 (м, 2Н), М (Е5) т/2 559 (М"1). (5)(95)-9-етил-9-гщрокси-2-гідроксиметил-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",27:6,51 піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (0М50-ав) 0,87 (т, У - 7,1 Гц, ЗН), 0,94 (м, 6Н), 1,84 (м, 2Н), 2,07 (м, 1Н), 4,40 см » (м, 2Н), 5,41 (м, 4Н), 5,75 (т, У - 5,9 ГЦ, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 7,07 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,54 (о) (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,69 (дд, у - 7,9 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 475 (М).
Приклад 3.3
Одержання б зо (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-(З-метилбутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої 4,3,2-де)хіназолін-10,13(9НД5Н)-діону о
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(3-метилбутиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового «Е прикладу 5.21 за способом, аналогічним способу з прикладу 3.1, двома етапами через сполуку (а). (ах95)-9-ацетокси-2-ацетоксиметил-9-етил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5)1 о зв Піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон со "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,97 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,04 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,68 (м, 2Н), 1,86 (м, 1Н), 2,07-2,31 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 3,84 (т, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 5,28 (м, 2Н), 5,39 (д, 9У - 17,2 Гц, 71Н), 566 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,18 (дд, У - 1,5 та 6,4 Гц, 1Н), « 7,84-7,72 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 573 (М --1). (5(95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-(3З-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|1",2":6,5) - с піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон и 1Н ЯМР (27О0мгц) 5 (0М5О-ае) 0,87 (т, 9. - 7,3 Гц, ЗН), 1,00 (д, У - 5,9 Гц, 6Н), 1,73-1,87 (м, 5Н), 4,09 ни (м, 2Н), 4,42 (д, 9У - 5,6 Гц, 2Н), 5,41 (с, 4Н), 5,81 (т, У - 5,6 Гу, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 7,02 (дд, У - 1,0 та 7,6 Гц, 1), 7,20 (с, 1Н), 7,50 (дд, У - 1,0 та 8,6 Гц, 1Н), 7,66 (дд, у - 7,6 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 489 (М1).
Приклад 3.4 со Одержання о (95)-2-хлорметил-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2"6,5|піридої|4, 3, 2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону ве Ця сполука була одержана з (208)-9-аміно-7-(З-метилбутиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового о 20 прикладу 5.21 та хлорацетилхлориду за способом, аналогічним способу з прикладу 3.1, двома етапами через сполуку (а). ср (ах95)-9-ацетокси-2-хлорметил-9-етил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної1",2":6,5|піри до|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (СОСІз) 0,96 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 1,06 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,67 (м, 2Н), 1,89 (м, 59 1Н), 2,06-2,63 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 4,07 (м, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 5,39 (д, У - 17,2 Гц, МН), (Ф) 5,66 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,17 (дд, У - 2,0 та 6,6 Гц, 1Н), 7,64-7,73 (м, 2Н), М (Е5) т/2 549 (М 1).
Ге (5)(95)-2-хлорметил-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної1",2:6,5|пір идої|4,3,2-ае)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон во ТН яЯМР(270МГЦц) 5 (ОМ8О0-с16)0,87(т,і - 7,4ГЦ,ЗН), 1,01 (д, У - 5,9 Гц, 6Н), 1,81-1,86 (м, 5Н), 4,04 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 5,41 (с, 4Н), 6,50 (с, 1Н), 7,06 (дц, У - 1,0 та 7,6 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,55 (дц, У - 1,0 та 8,6 Гц, 1Н), 7,69 (дц, У - 7,6 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 507 (М'"-1).
Приклад 4
Одержання 65 (95)-2-амінометил-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67|індолізино|1,2:6,5|піридо|43,2-де)хін азолін-10,13(9Н,15Н)-діону трифторооцтової кислоти
Спосіб одержання включає наступні три етапи через сполуки (а) та (Б). (ах95)-9-ацетокси-2-(і-бутоксикарбоніламіно)метил-9-етил-1-пентил-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізино| 1" 2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
До розчину (95)-9-аміно-7-«(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлориду (5Змг, О,Тммоль) з базового прикладу 5.14 у сухому дихлорметані (4мл) додали Вос-гліцин-О5и (15Омг), дізопропілетиламін (7/Омкл) та 4-М,М-диметиламінопіридин (1бмг) при кімнатній температурі Суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником протягом 15 годин на масляній бані. Після охолодження до кімнатної температури 1М водну соляну кислоту (2мл) додали до реакційної суміші та екстрагували дихлорметаном (20мл). Дихлорметановий 7/0 шар промили сольовим розчином, висушили над Мо5О.4 та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії, внаслідок чого одержали чистий продукт (56бмгГ, 8996). "ЯН яЯМР (400мгц) 5 (СОСІз) 0,93 (т, У - 6,9 Гц, ЗН), 0,97 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,35-1,50 (м, 4Н), 1,51 (с, 9Н), 1,68-1,80 (м, 2Н), 2,10-2,30 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 3,88 (т, 9 - 6,9 Гц, 2Н), 4,33 (д, 7. - 43 Гу, 75. 2Н), 5,27 (с, 2Н), 5,38 (д, 7 - 17,2 ГЦ, 1), 5,65 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 5,98 (ІНир.с, 1Н), 7,18 (дц, У - 1,3 та 7,3 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,60-7,71 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 630 (М 1). (53(98)-2-(і-бутоксикарбоніламіно)метил-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино| 1" 2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
До розчину (95)-9-ацетокси-2-(і-бутоксикарбоніламіно)метил-9-етил-1 -пентил-1Н,12Н-пірано/3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону (56бмг, 0,0в89ммоль) у метанолі (2мл), охолодженому на льодяній бані, додали безводний гідразин (5Омкл) та суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Концентрований розчин соляної кислоти (0,3мл) додали краплями до реакційної суміші з охолодженням на льодяній бані та суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очистили задопомогою СМ колоночної хроматографії (дихлорметан/метанол - 25/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (ЗЗмг, 6390). о
ТН ЯМР (400мгц) 5 (СОСІз) 0,93 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,00 (т, 9 - 7,3 Гу, ЗН), 1,35-1,50 (м, 4Н), 1,54 (с, 9Н), 1,66-1,90 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,96 (1Нир.с, 1Н), 4,27 (1Нир.д, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 527 (д, У - 16,2 ГЦ, 1), 5,70 (д, У - 16,2 ГЦ, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 7,09 (д, 9 - 7,3 ГЦ, 1), 7,47 (с, 1Н), 7,56-7,66 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 588 (М 1). б (с)(95)-2-амінометил-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н- о пірано|3",4":67індолізино|1",27:6,5|піридо|43,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон трифторооцтова кислота (95)-2-(і-Бутоксикарбоніламіно)метил-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2" З :6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н, 15Н)-діон (ЗЗмг, 0,05бммоль) розчинили у трифторооцтовій кислоті «3 (Імл) та суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Розчин концентрували при зниженому тиску та одержаний залишок очистили шляхом колоночної хроматографії з оберненою фазою С-18, со внаслідок чого одержали чистий продукт (27мг, 80965).
ТН ЯМР (400мгц) 5 (0М8О-йв) 0,87 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 0,92 (т, У - 6,6 Гц, ЗН), 1,34-1,44 (м, 4Н), 1,74-1,90 (м, 4Н), 3,89 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 542 (с, 2Н), 6,51 (ІНир.с, 1Н), 7,08 (д, у - « 20 7,6 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,56 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,71 (дд, У - 7,6 та 8,3 Гц, 1Н), 7,97 (ІНир.с, ЗН), М5 -в с (Е5) т/2 488 (М"-1).
Приклад 5 :з» Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-пірано|3" 4": 67 |індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де) хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону о Спосіб одержання включає наступні два етапи через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",2:6,5|піридої4, о 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон ї5» (205)-9-Аміно-7-(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлорид (116бмг, 0,22ммоль) з базового прикладу 5.14 суспендували у (СЕзСО)20 (25мл) та перемішували протягом 3,5 годин. Після того, як суміш концентрували о при зниженому тиску, залишок суспендували у водному 50905 розчині (об'єм/об'єм) ЕЮН (5Омл) та змі1їНували в
Ге умовах нагрівання у колбі зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (дихлорметан/ацетон - 7/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (109мг, 81905).
ТН яЯМР (400мгц) 5 (СОСІї) 0,92 (т, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 0,98 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 1,30-1,50 (м, 4Н), 1,65-1,78 (м, 2Н), 2,09-2,34 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 3,95 (ІНир, 2Н), 5,18 та 5,23 (д, У - 18,2 ГЦ, 1Н х 2), о 5,39 та 5,65 (д, У - 17,4 Гц, 1Н х 2), 7,11 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,68-7,79 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 569 (М"-1). їмо) (5)(95)-9-Етил-9-гідрокси-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-піраноЇ3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої4, 3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон 60 У холодний (02С) перемішуваний розчин (9І)-9-ацетокси-9-етил-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де) хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону (105мг, 0,18ммоль) у Меон (1бмл) додали безводний гідразин (0,29мл, 9,0О0ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин суміш підкислили 1095 розчином
НС у МеОнН при 02С та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш профільтрували та бо промили СНьСі», Після того, як комбінований фільтрат та змиви концентрували при зниженому тиску, залишок суспендували у СНоСіІ» (ЗОмл). Суміш профільтрували та промили СНоСі». Комбінований фільтрат та змиви концентрували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол - 40/1 - 20/1), внаслідок чого одержали чистий продукт (74,Омг, 76905).
ТН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О-йв) 0,87 (2т, 9 -7,2 Гц, ЗН х 2), 1,27-1,45 (м, 4Н), 1,66-1,95 (м, 4Н), 3,88-4,03 (м, 2Н), 5,33 (1ІНир, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 6,58 (1ІНир, 1Н), 7,19-7,28 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,65-7,81 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 527 (М 1).
Приклад 6
Одержання (95)-2-(диметиламіно)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-пірано|3", 4": 67 індолізиної1",2":6,5|пірид 70 9І4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду
Спосіб одержання включає наступні два етапи через сполуку (а). (95)-9-ацетокси-2-(диметиламіно)-9-етил-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної3",4":6,71індолізиної|1",2":6,5|п іридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон (205)-9-аміно-7-(2-метилпропіламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлорид (1Змг, 0,02ммоль) з базового 75 прикладу 5.12 суспендували у сухому дихлорметані (2мл) та охолодили на льодяній бані. Послідовно додали
М,М-діізопро1їНлетиламін (2Омкл, 0,12ммоль) та фосгенімінійхлорид (20мг, 0,12ммоль) та суміш перемішували протягом 1 години на льодяній бані та нагрівали до кімнатної температури, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня. Реакційну суміш вилили у воду з льодом та екстрагували дихлорметаном.
Органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Моа5О4 та випарили при зниженому тиску.
Одержаний залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (дихлорметан/ацетон - 10/1), внаслідок чого одержали 530 (8,7мг, 7095) у вигляді жовтого порошку.
ТН яЯМР (27Омгц) 5 (СОСІз) 0,84 (м, 6Н), 0,96 (т, У - 7,4 Гц, ЗН), 1,81 (м, 1Н), 2,10-2,32 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,94 (с, 6Н), 3,80 (д, 9У - 7,6 Гц, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 540 (д, 9 - 17,2 ГЦ, 1Н), 5,67 (д, У - 17,2
ГЦ, їн), 7,09 (дц, у - 1,0 та 7,6 ГЦ, 1Н), 7,14 (с, 1), 7,54 (дц, У - 1,0 та 8,6 ГЦ, 1), 7,67 (дд, У - 7,6. 29 та8,6 Гц, 1Н), М5 (ЕВ) т/2 530 (М" 1). о (5)(95)-2-(диметиламіно)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної3",4":6,7індолізино|1",2"6, 5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид
До розчину (95)-9-ацетокси-2-(диметиламіно)-9-етил-1-(2-метилпропіл)-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|пірид о 9|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону (8,7мг, 0,02Зммоль) у метанолі (2мл) та 1,4-діоксані (2мл), є охолодженому на льодяній бані, додали безводний гідразин (10Омкл). Суміш нагріли до кімнатної температури та перемішували протягом З годин. 1095 НСІ у метанолі додали краплями, щоб підкислити реакційну суміш, та З суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після концентрування при зниженому тиску о одержаний залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії з оберненою фазою (вода/метанол - 1/0 -
Зо 1/2), внаслідок чого одержали продукт (7,4мг, 85 90) у вигляді жовтого порошку. со "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (0М50-ав) 0,75 (м, 6Н), 0,88 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,79-1,90 (м, ЗН), 2,92 (с, 6Н), 3,83 (м, 2Н), 5,11 (1ІНир.с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 6,50 (ІНир.с, 1Н), 6,94 (д, 9 - 7,6 ГЦ, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7.А1(д, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 7,63 (дц, У - 7,6 та 8,3 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 488 (М"1). «
Приклад 7.1 -о с Одержання (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-2(ЗН)-тіоксо-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4, З :з» ,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону
Спосіб одержання включає наступні два етапи через сполуку (а). (ах95)-9-ацетокси-9-етил-1-(3-метилбутил)-2(ЗН)-тіоксо-1Н І2Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|пір о идої|4,3,2-ае)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон (205)-9-аміно-7-(3-метилбутиламіно)камптотецину 20-ацетату гідрохлорид (378мг, 0О,б7ммоль) з базового о прикладу 5.21 суспендували у сухому дихлорметані (бОмл). М,М-діїззопропілетиламін (ЗЗЗмкл, 1,91ммоль), ї5» послідовно додали 4-(диметиламіно)піридин (156бмг, 1,27ммоль) та 1,1'-тіокарбонілдіїмідазол (7б4мг, 4,29ммоль) 5о та суміш перемішували при 502 протягом б годин. Реакційну суміш загасили водним розчином МНАСІ та о екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Мао5О. та випарили (Че) при зниженому тиску. Одержаний залишок очистили шляхом колоночної хроматографії (дихлорметан/ацетон - 20/1), внаслідок чого одержали продукт (257,5Ммг, 72 Фо) у вигляді жовтого порошку. "ЯН яЯМРш (400мгц) 5 (0ОМ5О-йв, 1202С) 0,96 (т, У - 7,4 Гц, ЗН), 1,05 (д, У - 64 Гц, 6Н), 1,77-1,87 (м,
ЗН), 2,13-2,21 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 4,69 (м, 2Н), 545 (с, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 6,98 (д, 9У - о 7,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,64 (дд, У - 7,2 та 8,4 Гц, 1Н), 12,2 (ІНир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 533 (М"1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-2(ЗН)-тіоксо-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7|індолізиної1",2:6,5|пір ко идої|4,3,2-ае)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
До розчину (95)-9-ацетокси-9-етил-1 -(З-метилбутил)-2(ЗН)-тіоксо-1Н, 60 0 12Н-пірано|3" 4":67індолізино|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н, 15Н)-діону (63,1мг, 0,12ммоль) у метанолі (Змл) та 1,4-діоксані (Змл) додали безводний гідразин (250мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. 1095 НСІ у метанолі додали краплями, щоб підкислити реакційну суміш, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після концентрування при зниженому тиску, одержаний залишок розділили між дихлорметаном та водою. Органічний шар концентрували при зниженому б5 тиску. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (дихлорметан/метанол - 50/1 - 10/1), одержуючи сирий продукт, який розчинили у зміїНаному розчиннику з дихлорметану (ЗОмл) та метанолу (бмл).
Після випаровування при зниженому тиску, одержаний осад профільтрували та промили холодним метанолом, внаслідок чого одержали продукт (33,4мг, 5790) у вигляді жовтого порошку. "ЯН яЯМР (400мгц) 5 (0М5О-йв, 99,62С) 0,89 (т, 9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,02 (д, У - 6,4 Гц, 6Н), 1,75-1,90 (м, 5Н), 4,68 (м, 2Н), 5,35 (д, ) - 16,0 ГЦ, 71Н), 543 (д, 9 - 16,0 ГЦ, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 6,13 (ІНир.с, 1Н), 6,96 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1), 7,50 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 7,64 (дд, У - 8,0 та 8,8 Гц, 1Н), 12,24 (с, 1Н), М5 (Е5) т/2 491 (М"1).
Приклад 7.2
Одержання 70. (95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-2(ЗН)-тіоксо-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де|х іназолін-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(фенетиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.5 за способом, аналогічним способу з прикладу 7.1, двома етапами через сполуку (а). (аз95)-9-ацетокси-9-етил-1-фенетил-2(ЗН)-тіоксо-1Н,12Н-піраної|3",4":67|індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3 ,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН ЯМР (400мгц) 5 (СОСІз,99,62С) 0,99 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 2,11-2,33 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 546 (д, У - 17,3 ГЦ, 1Н), 5,49 (д, 9 - 17,8 ГЦ, 1Н), 5,58 (д, ) - 17,8 ГЦ, 1Н), 5,70 (д, У - 17,3 Гц, 1Н), 6,81 (дд, у) - 3,3 та 5,3 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,20-7,42 (м, 5Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 9,78 (Інир.с, 1Н), М5 (Е5) т/2 567 (М 1). (5)(95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-2(ЗН)-тіоксо-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридо|4,З 2-дехіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (400мгц) 5 (0М5О-йв, 99,522) 0,90 (т, 0 - 7,4 Гц, ЗН), 1,89 (м, 2Н), 3,19 (т, У - 8,2 Гц, 2Н), 4,87 (м, 2Н), 5,36 (д, У - 16,6 Гц, 1Н), 544 (д, 9 - 16,6 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 6,12 (ІНир.с, 1Н), 6,99 (д,
У - 7,6 ГЦ, 1), 7,25 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,33 (, 2Н), 7,40 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, У - 8,4 Гц, тн), сч 7.86 (дд, у - 7,6 та 8,4 Гц, 1Н), М5 (ЕЗ) т/2 525 (М).
Приклад 7.3 о)
Одержання (95)-9-Етил-9-гідрокси-1-пентил-2(ЗН)-тіоксо-АІНД2Н-піраної3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-ае)хін азолін-10,13(9Н,15Н)-діону б зо Ця сполука була одержана з (205)-9-аміно-7-(пентиламіно)камптотецину 20-ацетату з базового прикладу 5.14 за способом, аналогічним способу з прикладу 7.1, двома етапами через сполуку (а). о (а) «Е (95)-9-Ацетокси-9-етил-1-пентил-2(ЗН)-тіоксо-1Н,12Н-пірано/3",4":67індолізино|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хі назолін-10,13(9Н,15Н)-діон о
ПТН о ЯМР (270мгц) 5 (СОСІ) 0,92 (т, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 0,99 (т, У -7,3 Гц, ЗН), 1,29-1,58 (м, 4Н), Ге) 1,58-1,93 (м, 2Н), 2,05-2,38 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 3,91-3,99 (м, 1Н), 4,78-4,88 (м, 1Н), 5,29-5,56 (м, 2Н), 5,41 та 5,68 (д, У - 17,3 ГЦ, 1Н х 2), 6,71-6,82 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,57-7,72 (м, 2Н), 9,84-10,05 (м, 1Н). (5)(95)-9-Етил-9-гідрокси-1-пентил-2(ЗН)-тіоксо-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізиної|1",27:6,5|піридої|4,3, « 2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
ТН ЯМР (400мгц) 5 (0М5О-йв, 1202С) 0,90 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 0,92 (т, У -.7,0 Гц, ЗН), 1,32-1,50 (м, - с 4Н), 1,72-1,98 (м, 4Н), 4,63 (ІНир, 2Н), 5,34 та 543 (д, 9 - 16,0 ГЦ, 1Н х 2), 544 (с, 2Н), 6,00 (1Нир, "» 1Н), 6,97 (д, У - 7,6 Гц, 71), 7,28 (с, 1Н), 7,49 (д, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,63 (т, У - 7,6 Гц, 1), 121 " (Інир.с, 1Н), М5 (ГАВ) т/2 491 (М 1).
Приклад 8.1
Одержання со (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтіо-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2 о -де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону
Спосіб одержання включає наступні два етапи через сполуку (а). ве (ах95)-9-ацетокси-9-етил-1-(3-метилбутил)-2-метилтіо-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|пірид о 0700 о014,3,2-де)хіназолін-10,13(9НД5Н)-діон (95)-9-Ацетокси-9-етил-1 -(З-метилбутил)-2(ЗН)-тіоксо-1 Н, 12Н- с пірано|3",4":67|індолізиної1",2:6 55|піридо|4,3,2-сТе|хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон(19Омг, О,Збммоль) Кк! прикладу 7.1 (а) орозчинили у сухому дихлорметані (1Омл) у герметично закритій пробірці.
Иг-діізопропілетиламін (124мкл, 0,71ммоль) та метилиодид (222мкл, 3,57ммоль) додали послідовно та суміш 22 Перемішували при 502С протягом 2 годин. Після концентрування при зниженому тиску одержаний залишок (ФІ очистили шляхом колоночної хроматографії (дихлорметан/ацетон - 20/1), внаслідок чого одержали продукт юю (184мг, 94 95) у вигляді жовтого порошку.
ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІз) 0,96 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН), 1,06 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,69-1,77 (м, 2Н), 1,88 во (м, 71), 2,06-2,34 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 4,05 (м, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 5,39 (д, 9У - 17,2 Гц, 1Н), 5,66 (д, 9У - 17,2 Гц, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,55 (дд, У - 1,0 та 8,6 Гц, 1Н), 7,65 (дд, У - 7,6 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 547 (М'1). (5(95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтіо-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7|індолізиної|1",2:6,5|пірид 9|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон 65 До розчину (95)-9-ацетокси-9-етил-1 -(З-метилбутил)-2-метилтіо-1Н, 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону(43,О0мг, 0О,О8ммоль)
у метанолі (2мл) та 1,4-діоксані (2мл) додали безводний гідразин (200мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. 1095 НСІ у метанолі додали краплями, щоб підкислити реакційну суміш, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після концентрування при зниженому тиску, отриманий залишок розділили між дихлорметаном та водою. Органічний шар концентрували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (дихлорметан/метанол - 100/1), внаслідок чого одержали продукт (33,2мг, 84 Фо) у вигляді оранжевого порошку. "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (0М5О0-ав) 0,87 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,02 (д, У - 6,3 Гц, 6Н), 1,69-1,90 (м, 5Н), 2,57 (с, ЗН), 4,06 (м, 2Н), 5,41 (ІНир.с, 4Н), 6,51 (ІНир.с, 1Н), 6,85 (дд, У - 1,0 та 7,6 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 70.7 АТ (дд, У - 1,0 та 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (дд, У - 7,6 та 8,4 Гц, 1Н), М5 (Е5)т/2505(М 1).
Приклад 8.2
Одержання (95)-9-етил-2-етилтіо-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-ТНД2Н-піраної|3",4":6"7|індолізиної|1"2"6,5Іпіридої|4,3,2-де) хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону
Ця сполука була одержана Кк! (95)-9-ацетокси-9-етил-1-(3-метилбутил)-2(ЗН)-тіоксо-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4, З 22-(іе)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону з прикладу 7.1 (а) та етилийодиду за способом, аналогічним способу з прикладу 8.1, двома етапами через сполуку (а). (ах95)-9-ацетокси-9-етил-2-етилтіо-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":6"7індолізино|1"2":6,5|піридої|4 ,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІв) 0,96 (т, У - 7,5 Гц, ЗН), 1,06 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,43 (т, 9 - 7,3 Гц, ЗН), 1,64-1,75 (м, 2Н), 1,86 (м, 1Н), 2,03-2,34 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 3,22 (Кк, 9У - 7,3 Гц, 2Н), 4,01 (м, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 5,39 (д, 9У - 17,2 ГЦ, 1), 5,66 (д, У - 17,2 ГЦ, 1Н), 7,04 (дд, У - 1,0 та 7,6 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,52 (дд, у - 1,0 та 8,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, у - 7,6 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 561 (Мн). сч 29 (5)(98)-9-етил-2-етилтіо-9-гідрокси-1-(З3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої Ге) 4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон "ЯН яЯМР (270мгц) 5 (0М5О-4д6) 0,87 (т, У - 7,3 Гц, ЗН), 1,01 (д, у - 5,9 Гц, 6Н), 1,36 (т, У - 7,3 Гу,
ЗН), 1,68-1,91 (м, 5Н), 3,19 (к, 9 - 7,3 Гц, 2Н), 4,01 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 6,50 (ІНир.с, Фу 20 1Н), 6,95 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,45 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, у - 7,6 та 8,6 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 519 (Мн). (ав)
Приклад 9 «
Одержання (98)-2-(бутиламіно)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраноїЇ3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4 о ,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду со
Спосіб одержання включає наступні три етапи через сполуки (а) та (Б). (ах98)-9-ацетокси-9-етил-1-(3-метилбутил)-2-метилсульфініл-1Н,12Н-пірано|3",4"7:67індолізино|1",2"6,5
Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
До розчину « (95)-9-ацетокси-9-етил-1-(3-метилбутил)-2-метилтіо-1Н,12Н-пірано|3",4":67|індолізино|1726,5|піридо|4,3,2 шщ с -(іе)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону(13,4мг, О,О0Зммоль) з прикладу 8.1 (а) у дихлорметані (1мл) та метанолі . (О0,2мл) додали 0,25 М ОХОМЕЄ у воді (0,бмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. и? Після концентрування при зниженому тиску одержаний залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (дихлорметан/ацетон - 5/1), внаслідок чого одержали продукт (б,4мг, 46 Уо) у вигляді жовтого порошку. (ее) ТН ЯМР (270мгц) 5 (СОС) 0,98 (т, 9 - 7,6 Гц, ЗН), 1,05 (д, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,71-1,92 (м, ЗН), о 2,09-2,31 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,09 (с, ЗН), 3,77-4,36 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 5,39 (д, У - 17,2 Гц, тн), 5,66 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,73 (м, 2Н), М5 (Е5) т/2 563 (М 1). т» (95)-9-ацетокси-2-(бутиламіно)-9-етил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піри о 50 до|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діон
До розчину (95)-9-ацетокси-9-етил-1 -(З-метилбутил)-2-метилсульфініл-1Н, іе) 12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону(б,4 мг, О,ОТммоль) у 1,4-діоксані (1,0мл) додали п-бутиламін (ЗОмкл, О,Зммоль). Суміш перемішували при 1002С протягом 5 годин та потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Після концентрування при зниженому тиску одержаний залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії (дихлорметан/ацетон - 10/1), внаслідок
Ге) чого одержали продукт (5,4мг, 83 Фо) у вигляді жовтого порошку. "ЯН ЯМР (270мгц) 5 (СОСІз) 0,91-1,06 (м, 12Н), 1,40-1,69 (м, 6Н), 1,81 (м, 1Н), 2,10-2,29 (м, 2Н), 2,21 по (с, ЗИ), 3,49 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 4,34 (м, 1Н), 5,25 (м, 2Н), 5,39 (д, у - 17,2 Гц, 1Н), 5,66 (д, У - 17,2
Гц, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), М5 (Е5) т/2 572 (М"1). 60 (98)-2-(бутиламіно)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізино|1",2":6,5)піри до|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлорид
До розчину (95)-9-ацетокси-2-бутиламіно-9-етил-1-(3-мет1Нібутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4, 3,2-деЇхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону(5,4мг, О,0їммоль) у метанолі (2мл) додали безводний гідразин (10Омкл). 65 Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. 1095 розчин НС у метанолі додали краплями,
щоб підкислити реакційну суміш, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після концентрування при зниженому тиску одержаний залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії з оберненою фазою (вода/метанол - 1/0 - 1/2), внаслідок чого одержали продукт (2,8мг, 56 90) у вигляді жовтого порошку.
ТН яЯМР (27Омгц) 5 (0М5О0-йдв) 0,87 (т, У - 7,4 Гц, ЗН), 0,94 (т, У - 7,3 Гц, ЗН), 0,97 (д, У - 6,3 Гу, 6Н), 1,29-1,45 (м, 2Н), 1,55-1,65 (м, 4Н), 1,72-1,92 (м, ЗН), 3,28-3,41 (м, 2Н), 4,01 (м, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 6,71 (дд, У - 1,0 та 7,6 Гц, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 7,51 (дд, У - 7,6 та 8,2 Гц, 1Н), М5 (Е5) т/2 530 (М 1).
Наступні приклади ілюструють фармацевтичні препарати, що містять гексациклічну сполуку цього винаходу, а саме (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діон (Сполука В)
Приклад А: Склад для таблеток
Наступні таблетки можна приготувати за звичайними способами: кроскармелога 06/68 повідон ко 15 5/6 с
Приклад В: Склад для капсул
Цілісні желатинові капсули, кожна з яких містить наступні інгредієнти, виготовили за відомим способом: о
Ф зо кроскармелога 0668 о повідно 556. « о г)
Приклад С: Розчин для ін'єкцій
Наступний розчин можна приготувати за способами, відомими у галузі. « й З - ї» (ее) о
Claims (1)
- Формула винаходу те 1. Гекса ічні . циклічні сполуки за формулою (1) ге Шк 7 ! з М ке ча х й о ай о - они М) 60 де 7 являє собою -МН-С(-Х)-М(В.7)- або -М-С(К23-М(В.-; В" являє собою водень; (С1-С10)алкіл, необов'язково заміщений однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка б5 складається з (С1-Сб)алкокси, гідрокси, галогену, аміно, моно-(С1-С5)алкіламіно, ді-«С1-С5)алкіламіно та (С3-С7)циклоалкілу, гетероциклічного кільця та арилу, де арильне кільце необов'язково заміщене однією - -БО0-трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з гідрокси, алкокси, галогену, аміно, моно-(С1-С5)алкіламіно та ді--С1-С5)алкіламіно; В? являє собою водень; аміно; (С1-Сб)алкіл, (С1-С5)алкокси, (С1-Сб)алкілтіо, моно-(С1-С5)алкіламіно, ді(«С1-С5)алкіламіно, що необов'язково заміщені однією - трьома складовими, які незалежно вибрані з групи, яка складається з (С1-С5)алкокси, гідрокси, галогену, аміно, (С3-С7)циклоалкілу, гетероциклічного кільця або арилу, де арильне кільце необов'язково заміщене однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з гідрокси, (С1-С5)алкокси, аміно, моно-(С1-С5)алкіламіно або ді-«"С1-С5)алкіламіно; ВЗ та Е7 являють собою незалежно водень, галоген або (С1-Сб)алкіл; та 710 Х являє собою кисень або сірку; та їх фармацевтично прийнятні солі.2. Сполука за п. 1, де стереохімія положення 9 сполуки за формулою (1) являє собою 5-конфігурацію.3. Сполука за п. 1 або 2, яка представлена формулою (1А) ж ще; нм вз -х ІК! й а (8) оно сч ПА) (о) де Х являє собою кисень та В", ЕЗ та В" є такими, як визначено у п. 1, та її фармацевтично прийнятні солі.4. Сполука за п. 3, де ВЕ! являє собою водень; або Ге»! (С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений однією або трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з (С1-СЗ)алкокси, гідрокси, галогену, аміно, моно-(С1-СЗ)алкіламіно, ді-«(С1-СЗ)алкіламіно, - (С3-С7)циклоалкілу, гетероциклічного кільця та арилу, де арильне кільце необов'язково заміщене однією - «І трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з гідрокси, алкокси та галогену; та ЕЗ та Е7 являють собою водень. о5. Сполука за п. 4, де К' являє собою (С1-С8В)алкіл, феніл-(С1-С8)алкіл, гетероцикл-(С1-С8)алкіл, г) алкоксифеніл(С1-Св)алкіл або галогенфеніл(С1-Св)алкіл.6. Сполука за п. 5, де В являє собою метил, етил, п-пропіл, 1-метилетил, п-бутил, 1,1-диметилетил, 2-метилпропіл, 2,2-диметилпропіл, п-пентил, З-метилбутил, 2-п-гексил, 3,3-диметилбутил, п-гептил, п-октил, « бензил, фенетил, 2-(диметиламіно)етил, 2-(4-морфоліно)детил, 3-(диметиламіно)пропіл, 2-(піридин-2-іл)етил, 2-(піридин-З-іл)етил, 2-(4-метоксифеніл)етил, 2-(4-хлорфеніл)етил, 2-(4-фторфеніл)етил або З-фенілпропіл. З с 7. Сполука за будь-яким з пп. 3-6, яка вибрана з групи, що складається з: "» а) " (95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-2,10,1 З(ЗН,УН,15Н)-триону, Б) со (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(4-морфоліно)етил|-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де) о хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)- триону гідрохлориду, ї с) о 20 (95)-1-І3--(диметиламіно)пропіл|-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраної|3",4":6",7індолізиної|1",2:6,5Іпіридої|4,3,2- с де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-триону гідрохлориду, 9) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-2,10 13(ЗН,УН,15Н)-триону, е) ГФ) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-І2-(піридин-2-іл)етил|-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",27:6,5|піридо|4,3,2-де юю Їхіназолін-2,10,13(З3Н,9Н,15Н)-триону гідрохлориду, У (957)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67|індолізиної|1,2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10 60 13(ЗН,9Н,15Н)-триону, 9) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл-ІН,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10, 13(ЗН,УН,15Н)-триону, Р) бо (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(піридин-3-іл)летилІ|-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридої|4,3,2-деЇхіназолін-2,10,13(З3Н,9Н,15Н)-триону гідрохлориду, І) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(З-фенілпропіл)-1Н,12Н-піраної/3",4":6,7індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо 50 лін-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-триону, ) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної3",4":6,7індолізино|1",27:6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо лін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-триону, ю 70 (95)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10, 13(ЗН,УН,15Н)-триону, І) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10, 13(ЗН,УН,15Н)-триону, т) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(4-метоксифеніл)етил|-1Н,12Н-піраної/3",4":67|індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2- де)хіназолін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-триону, п) (95)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,20. 13(ЗН,ЗН,15Н)-триону, о) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназол ін-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-триону, р) Га (95)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Н-піраної|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10,13(З3Н "ЗН,15Н)-триону, і) (2); (95)-1-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де) хіназолін-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-триону, Ге! зо ; (95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етилі|-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де) о хіназолін-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-триону, «г 8) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолі о н-2,10,13(ЗН,УН,15Н)-триону та со 9 (95)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деїхін азолін-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-триону.8. Сполука за п. 7, яка вибрана з групи, що складається з: « 8) о, с (95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-2,10,1 . З(ЗН,УН,15Н)-триону, «» в) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-2,1045. 15(ЗН,УН,15Н)-триону, со с) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної3",4":6,7індолізино|1",27:6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо о лін-2,10,13(З3Н,УН,15Н)-триону, ї 9) (95)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10, о 13(ЗН,9Н,15Н)-триону, с е) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2,10, 13(ЗН,УН,15Н)-триону, 9 (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназол (Ф) ін-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-триону, Ге) 9) (95)-1-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де) во хіназолін-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-триону, Р) (95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етилі|-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де) хіназолін-2,10,13(З3Н,9Н,15Н)-триону та І) 65 (95)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деїхін азолін-2,10,13(ЗН,9Н,15Н)-триону.9. Сполука за п. 1 або 2 за формулою (1А) Хо» НМ м вз -х ІК! не ча х Фе В они ПА) т де Х являє собою сірку, та ЕК", ЕЗ та В є такими, як визначено у п. 1, та її фармацевтично прийнятні солі.10. Сполука за п. 9, де ВЕ" являє собою водень; (С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з (С1-СЗ)алкокси, гідрокси, галогену, аміно, моно-(С1-СЗ)алкіламіно, ді-«С1-СЗ)алкіламіно, (С3-С7)циклоалкілу, гетероциклічного кільця або арилу, де арильне кільце необов'язково заміщене однією -трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з гідрокси, алкокси або галогену; та ВЗ та В" являють собою водень.11. Сполука за п. 10, де ВК! являє собою (С1-СвВ)алкіл або феніл(С1-СВ)алкіл. Га12. Сполука за п. 11, де ВЕ" являє собою фенетил, З-метилбутил або п-пентил. о13. Сполука за будь-яким з пп. 9 -12, яка вибрана з групи, що складається з: а) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназол ін-2(ЗН)-тіон-10,13(9Н,15Н)-діону, (о) Б) («в) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-2(ЗН )-тіон-10,13(9Н,15Н)-діону та Й с) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-2(ЗН) о -тіон-10,13(9Н,15Н)-діону. (ее)14. Сполука за п. 1 або 2 за формулою (18) ве , Х рай ч дз мм - - но; І» щи ке М х 4 (в! й (ог) М о она ї» 18) де В", В, ЕЗ та ЕК є такими, як визначено у п. 1, та її фармацевтично прийнятні солі. о 15. Сполука за п. 14, де (Че) В" являє собою водень; (С1-Св)алкіл, який необов'язково заміщений однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з (С1-СЗ)алкокси, гідрокси, галогену, аміно, моно-(С1-СЗ)алкіламіно, ді-«(С1-СЗ)алкіламіно, (С3-С7)циклоалкілу, гетероциклічного кільця та арилу, де арильне кільце необов'язково заміщене однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з гідрокси, алкокси та галогену; о В? являє собою водень; іме) аміно; (С1-С5)алкіл, необов'язково заміщений однією - трьома складовими, що незалежно вибрані з групи, яка складається з (С1-С5)алкокси, гідрокси, галогену, аміно, моно-(С1-С5)алкіламіно, ді--С1-С5)алкіламіно, 6о (С3-С7)циклоалкілу, гетероциклічного кільця та арилу; (С1-Сб)алкілтіо, (С1-С5)алкокси, моно-(С1-С5)алкіламіно та ді--"С1-С5)алкіламіно; ВЗ являє собою водень або (С1-С3)алкіл; та В" являє собою водень.16. Сполука за п. 15, де бо ВЕ являє собою метил, етил, п-пропіл, 1-метилетил, п-бутил, 1,1-диметилетил, 2-метилпропіл,2,2-диметилпропіл, п-пентил, З-метилбутил, 2-п-гексил, З3,3-диметилбутил, п-гептил, п-октил, бензил, фенетил, 2-(диметиламіно)етил, 2-(4-морфоліно)етил, З-(диметиламіно)пропіл, 2-(піридин-2-іл)етил, 2-(піридин-3-іл)етил, 2-(4-метоксифеніл)етил, 2-(4-хлорфеніл)етил або 2-(4-фторфеніл)етил, З-фенілпропіл; 2 являє собою водень, метил, етил, пропіл, гідроксиметил, амінометил, (метиламіно)метил, (диметиламіно)дметил, хлорметил, трифторметил, феніл, 2-піридил, метокси, етокси, метилтіо, етилтіо, метиламіно, бутиламіно або диметиламіно; ВЗ являє собою водень або метил; та В являє собою водень.17. Сполука за будь-яким з пп. 14-16, яка вибрана з групи, що складається з: а) (95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13( О9Н,15Н)-діону, Б) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(4-морфоліно)етил|-1Н,12Н-піраної3",4":6,7індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-де) хіназолін-10,13(9Н,15Н)діону гідрохлориду, с) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пропіл- ІН,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону, а) (95)-1-бензил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону, е) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,1 се З(ЗН,15Н)-діону, о У (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-піраної/3",4":67індолізино|1,2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін- 10,13(9Н,15Н)-діону, 9) Ме. (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-фенілпропіл)-ЯН,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназо о лін-10,13(9Н,15Н)-діону, І) « (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназол о ін-10,13(9Н,15Н)-діону, ї) г) (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хін азолін-10,13(9Н,15Н)-діону, ЇЇ « (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної|3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де|хі назолін-10,13(9Н,15Н)-діону, - с Ю) ч (95)-9-етил-1-гептил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3", 4": 67 індолізиної1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 -» (9Н,15Н)-діону, І) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-метил-1Н,12Н-пірано/3",4":67індолізино|1",27:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-10,13( (ее) ОН,15Н)-діону, о т) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної3",4":6,7індолізино|1",27:6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо ї лін-10,13(9Н,15Н)-діону, о ШИ п) (95)-9-етил-1-гексил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 Ме) (9Н,15Н)-діону, о) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 22 (9Н,15Н)-діону, Ге! р) (95)-1,9-діетил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н 1 ко 5Н)-діону, (2); бо (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-(4-метоксифеніл)етил|-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридої|4,3,2- де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, 7) (95)-1-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де) хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, б5 в) (95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етилі|-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де) -Б4-хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, (95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етилі|-9-гідрокси-2-метил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2:6,5|піридо|4 /3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, щ) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(1-метилетил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолі н-10,13(9Н,15Н)-діону, М) 70 (95)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деїхін азолін-10,13(9Н,15Н)-діону, М) (95)-9-етил-9-гідрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2- де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, х) (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хін азолін-10,13(9Н,15Н)-діону, У) (9к5)-9-етил-9-гідрокси-4-метил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2":6,5|піридо|4,3,2-ае)хіназо Ллін-10,13(9Н,15Н)-діону, 2) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназ олін-10,13(9Н,15Н)-діону, аа) сч ов (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-гідроксіетил)-2-метил-1Н,12Н-пірано|3",47:6,7|індолізино|17,27:6,5|піридо|4,3,2- де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, (8) ББ) (95)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназол ін-10,13(9Н,15Н)-діону, б зо сс) (95)-2,9-діетил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназолін-1 о 0,13(9Н,15Н)-діону, «Е ач) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-2-пропіл-1Н,12Н-піраної/3",4":67індолізиної|1",2:6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо о лін-10,13(9Н,15Н)-діону, со еє) (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67|індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, т « (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-(2-метилпропіл)-1Н,12Н-піраної|3",47:6,7|індолізино|1",2:6,5|піридо з с І4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, 99) ; » (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67|індолізино|1,2:6,5|піридої 4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, ПР) Го! (95)-2-хлорметил-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої4, 3, 2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, о і) їх (95)-2-амінометил-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2:6,5|піридо|4,3,2-де)хі назолін-10,13(9Н,15Н)-діону, о її Ге) (95)-9-Етил-9-гідрокси-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де) хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, КК) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтіо-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5Іпіридо|4,3,2 -де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, Ф) І) ка (95)-9-етил-2-етилтіо-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраної|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2- де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, во тт) (95)-2-(диметиламіно)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|пірид 9|4,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду та пп) (95)-2-(бутиламіно)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-піраної3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4 65 ,3,2-де)хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону гідрохлориду.18. Сполука за п. 17, яка вибрана з групи, що складається з:а) (95)-1-бутил-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13( О9Н,15Н)-діону, В (95)-9-етил-9-гідрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2:6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,1 З(9Н,15Н)-діону, с) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізиної|1",2":6,5|піридо|4,3,2-де)хіназол70. їн-10,13(9Н,15Н)-діону, а) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-(2-метилпропіл)-ТН,12Н-піраної3",4":6,7індолізино|1",27:6,5|піридої|4,3,2-ае)хіназо лін-10,13(9Н,15Н)-діону, е) (95)-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізино|1,2":6,5|піридої|4,3,2-де)хіназолін-10,13 (9Н,15Н)-діону, 9 (95)-9-етил-1-(2-(4-фторфеніл)етилі|-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":67індолізиної|1",2":6,5|Іпіридої|4,3,2-де) хіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону, 9) (95)-1-(3,3-диметилбутил)-9-етил-9-гідрокси-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-деїхін азолін-10,13(9Н,15Н)-діону, п) (95)-9-етил-9-гідрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":6,7індолізино|1",2:6,5|піридо|4,3,2-де)хіназол сч ін-10,13(9Н,15Н)-діону, у о (95)-9-етил-9-гідрокси-2-гідроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3",4":67|індолізино|1",2":6,5|піридої|4,3,2-де Їхіназолін-10,13(9Н,15Н)-діону та ) Ге! зо (95)-2-амінометил-9-етил-9-гідрокси-1-пентил-1Н,12Н-пірано|3"47:67|індолізино|17,2:6,5|піридо|4,3,2-де)хі назолін-10,13(9Н,15Н)-діону. о19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1 -18 як активне начало та «г фармацевтично прийнятний носій.20. Фармацевтична композиція за п. 19, яка є придатною для перорального або парентерального введення. о21. Застосування сполуки, яку визначено у будь-якому з пп. 1-18, для одержання лікарських засобів. со22. Застосування сполуки, яку визначено у будь-якому з пп. 1-18, для одержання лікарських засобів для лікування розладів, пов'язаних з проліферацією клітин.23. Застосування сполуки, яку визначено у будь-якому з пп. 1-18, для одержання лікарських засобів для лікування раку. «24. Спосіб лікування розладів, пов'язаних з проліферацією клітин, який включає введення пацієнтові, якому з с це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-18. . 25. Спосіб за п. 24, де розлад, пов'язаний з проліферацією клітин, є раком. и?» 26. Спосіб за п. 25, де рак являє собою тверду пухлину.27. Спосіб за будь-яким з пп. 24 - 25, де рак являє собою рак прямої кишки, рак легенів, рак грудей, рак шлунку, рак шийки матки та рак сечового міхура. Го! 28. Спосіб одержання сполуки за формулою (2) Кк , («в) ХМ в! те нм о в ше іЧе) М я чи х Її о 9 о - 7 ов? о (2) 60 де В", ВЗ, КЕ" та Х є такими, як визначено у п. 1, та КО являє собою (С1-Сб)алканоїл, в якому піддають реакції сполуку за формулою (3) або її сіль б5 -58в-в!Мн. нм з в чі о ІЧ ге М и а й - оо, (3) де КЕ", ВУЗ, 2" та ЕК? є такими, як визначено вище, зі сполукою за формулою (4) х щ Гщщ, І2 ! (1) де Х являє собою кисень або сірку, та І" та І ? являють собою групи, що вилучаються, у присутності лугу.29. Спосіб одержання сполуки за формулою (5) 2 в2 в! М АХ ЕЗ с Ше М (о) нт в МІ х 4 й (о) зо Шш- о ов о (5) М де В", К2, ВЗ та ЕК є такими, як визначено у п. 1, та 2? являє собою (С1-С5)алканоїл, при якому піддають о реакції сполуку за формулою (3) або її сіль. (ее) в!Мн. нм езБ в. « ІЧ т ще - с х й й ;» А оо, со (3) о де В", ВУ, В та В? є такими, як визначено вище, зі сполукою за формулою (6) ее щи о в ї ! (б) (Че) де В2 є таким, як визначено уп. 1, 25 являє собою кисень, сірку, (ОК ту, де В" являє собою (С1-СЗ)алкіл; -МЕ8, де КЗ являє собою водень, (С1-СЗ)алкіл, (С1-СЗ)алканоїл, алкоксикарбоніл; -М "В9ВО, де В? та в/о являють собою незалежно (С1-С3)алкіл; або галоген; та І " являє собою групу, що вилучається.о . Спосіб одержання сполуки за формулою (1), як визначено у п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі30. Спосіб ф (1) 1, або її ф Й Її і й , ко Гн Ше МІ бо ве т й іч й ІВ) 65 она М де 7, В", В, ВЗ та В" є такими, як визначено у п. 1, який включає обробку сполуки за формулою (1) й , ез й МІ ве ча х й о 70 ет Оз о п де 7, В", В? та ВК" є такими, як визначено вище; та ВЕ? являє собою (С1-Сб5)алканоїл, шляхом деацилування гідразином або його похідним.31. Сполука, одержана за способом, який визначено у пп. 28-30.32. Сполука, яку визначено у пп. 1-18, для застосування як лікарського засобу.33. Сполука, яку визначено у пп. 1-18, для застосування у лікуванні розладів, пов'язаних з проліферацією клітин. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 15, 25.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о (22) о « «в) г) - с ;» (ее) («в) щ» о 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01128361 | 2001-11-30 | ||
| PCT/EP2002/013216 WO2003045952A2 (en) | 2001-11-30 | 2002-11-25 | Condensed camptothecins as antitumor agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80409C2 true UA80409C2 (en) | 2007-09-25 |
Family
ID=8179394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040605013A UA80409C2 (en) | 2001-11-30 | 2002-11-25 | Hexacyclic compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6825194B2 (uk) |
| EP (1) | EP1480984B9 (uk) |
| JP (1) | JP4305909B2 (uk) |
| KR (1) | KR100895746B1 (uk) |
| CN (1) | CN100338066C (uk) |
| AT (1) | ATE398131T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002356720B2 (uk) |
| BR (1) | BR0214615A (uk) |
| CA (1) | CA2468824C (uk) |
| DE (1) | DE60227113D1 (uk) |
| ES (1) | ES2307830T3 (uk) |
| GT (1) | GT200200250A (uk) |
| HK (2) | HK1072935A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0500062A3 (uk) |
| IL (1) | IL162058A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04005185A (uk) |
| MY (1) | MY136138A (uk) |
| NO (1) | NO329005B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ533568A (uk) |
| PA (1) | PA8558901A1 (uk) |
| PE (1) | PE20030725A1 (uk) |
| PL (1) | PL207510B1 (uk) |
| RS (1) | RS51051B (uk) |
| RU (1) | RU2299212C2 (uk) |
| TW (1) | TWI258481B (uk) |
| UA (1) | UA80409C2 (uk) |
| UY (1) | UY27560A1 (uk) |
| WO (1) | WO2003045952A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200404522B (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1777611A (zh) * | 2003-02-21 | 2006-05-24 | 中外制药株式会社 | 制备六环喜树碱衍生物的方法 |
| KR20070011457A (ko) | 2004-04-09 | 2007-01-24 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 신규 수용성 프로드럭 |
| TW200744603A (en) | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
| AU2006305169A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive or therapeutic agents for pancreatic cancer, ovarian cancer, or liver cancer comprising a novel water-soluble prodrug |
| DK3946464T3 (da) | 2019-03-29 | 2022-10-31 | Medimmune Ltd | Forbindelser og konjugater deraf |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4473692A (en) | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| US4939255A (en) * | 1987-06-24 | 1990-07-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexa-cyclic camptothecin derivatives |
| HU213136B (en) * | 1990-08-14 | 1997-02-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Process for producing fluoroethyl camptothecin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JP3008226B2 (ja) * | 1991-01-16 | 2000-02-14 | 第一製薬株式会社 | 六環性化合物 |
| JP3359955B2 (ja) * | 1992-07-16 | 2002-12-24 | 第一製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| GB9402934D0 (en) * | 1994-02-16 | 1994-04-06 | Erba Carlo Spa | Camptothecin derivatives and process for their preparation |
| US5663177A (en) * | 1995-05-31 | 1997-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| AU6272598A (en) | 1997-02-14 | 1998-09-08 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic camptothecin derivatives |
| GB9715821D0 (en) * | 1997-07-25 | 1997-10-01 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amidino-camptothecin derivatives |
-
2002
- 2002-11-25 BR BR0214615-0A patent/BR0214615A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 EP EP02803790A patent/EP1480984B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-25 WO PCT/EP2002/013216 patent/WO2003045952A2/en active IP Right Grant
- 2002-11-25 RU RU2004119841/04A patent/RU2299212C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 IL IL16205802A patent/IL162058A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 CA CA2468824A patent/CA2468824C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-25 UA UA20040605013A patent/UA80409C2/uk unknown
- 2002-11-25 MX MXPA04005185A patent/MXPA04005185A/es active IP Right Grant
- 2002-11-25 HU HU0500062A patent/HUP0500062A3/hu unknown
- 2002-11-25 CN CNB028277465A patent/CN100338066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-25 KR KR1020047008223A patent/KR100895746B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 ES ES02803790T patent/ES2307830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-25 NZ NZ533568A patent/NZ533568A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 AU AU2002356720A patent/AU2002356720B2/en not_active Ceased
- 2002-11-25 DE DE60227113T patent/DE60227113D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-25 AT AT02803790T patent/ATE398131T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 JP JP2003547402A patent/JP4305909B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-25 PL PL370479A patent/PL207510B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 RS YUP-470/04A patent/RS51051B/sr unknown
- 2002-11-26 US US10/304,672 patent/US6825194B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-27 TW TW091134463A patent/TWI258481B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-28 PE PE2002001148A patent/PE20030725A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-28 PA PA20028558901A patent/PA8558901A1/es unknown
- 2002-11-28 MY MYPI20024479A patent/MY136138A/en unknown
- 2002-11-29 UY UY27560A patent/UY27560A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-29 GT GT200200250A patent/GT200200250A/es unknown
-
2004
- 2004-06-08 ZA ZA200404522A patent/ZA200404522B/en unknown
- 2004-06-29 NO NO20042729A patent/NO329005B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-09-16 US US10/942,044 patent/US7109195B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-30 HK HK05104506A patent/HK1072935A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-10-21 HK HK05109380A patent/HK1077303A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2726115C1 (ru) | Пиридопиримидиновые ингибиторы cdk2/4/6 | |
| JP5806438B1 (ja) | １，３−ベンゾジオキソール誘導体 | |
| US20230118795A1 (en) | Aryl or heteroaryl pyridone or pyrimidine derivative, preparation method and use thereof | |
| EP1757609B1 (en) | Novel water-soluble prodrug | |
| AU2019375825B2 (en) | Macrocyclic tyrosine kinase inhibitor and uses thereof | |
| CN113698401B (zh) | β-榄香烯大环衍生物及其制备方法和应用 | |
| US20230026840A1 (en) | Compound used as egfr kinase inhibitor and use thereof | |
| BRPI0619759A2 (pt) | dìmeros de trioxano tendo atividades antimalária de longa duração e anticáncer elevadas | |
| UA80409C2 (en) | Hexacyclic compounds | |
| US20090118271A1 (en) | Preventive or Therapeutic Agents for Pancreatic Cancer, Ovarian Cancer, or Liver Cancer Comprising a Novel Water-Soluble Prodrug | |
| KR100706566B1 (ko) | 5환성 탁산 화합물 | |
| CN115433207A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| TW202229279A (zh) | 作為kras-g12c抑制劑的螺環類化合物 | |
| EP4353724A1 (en) | Compound as cdk kinase inhibitor and use thereof | |
| CN117700397A (zh) | 2-氧代吲哚啉类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN117624179A (zh) | 3-(氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物及其制备方法和应用 | |
| AU689443B2 (en) | Trifluoromethylpyrroloindole carboxylic ester derivative and process for producing the same | |
| CN115925684A (zh) | 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR20240021923A (ko) | Parp7 억제제 및 이의 용도 | |
| TW202311260A (zh) | 含有亞磺醯亞胺基的atr抑制劑化合物 |