TW202229279A - 作為kras-g12c抑制劑的螺環類化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及式I所示的作為KRAS-G12C抑制劑的螺環類化合物，其可以製備用於治療KRAS G12C介導的腫瘤的藥物。

Description

作為KRAS-G12C抑制劑的螺環類化合物
本發明是有關於一種藥物化學領域，特別是指一種螺環類化合物，其可以作為KRAS-G12C抑制劑，製備用於治療KRAS G12C介導的腫瘤的藥物。
Kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同系物（Kirsten Rat Sarcoma 2 Viral Oncogene Homolog, “KRAS”）是一種鳥苷三磷酸（Guanosine triphosphate，GTP）酶並且是RAS癌基因家族的成員之一。KRAS充當在非活性（鳥苷二磷酸（Guanosine diphosphate，GDP）結合型）和活性（GTP結合型）狀態之間循環的分子開關，以將從多種酪胺酸激酶接收的上游細胞訊號傳遞至下游效應物來調節多種過程，包括細胞增殖（Current Opin Pharmcol. 2013（13）: 394-401）。
KRAS是癌症中最常見的變異之一。大約22%的癌症患者都有KRAS突變，尤其是胰腺癌（68%）、膽管癌（27%）和肺癌（17%）。其中，KRAS G12C在非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌中的發生率分別為48%、10%和1%。KRAS蛋白缺乏理想的小分子結合口袋，且其對細胞內豐富的GTP具有很高的親和力，這使得設計特異性小分子藥物具有挑戰性。在不同的已知突變中，KRAS G12C突變被認為是最有可能的成藥靶點。目前一些標靶KRAS G12C的共價抑制劑正在臨床試驗中，例如Amgen的AMG 510和Mirati Therapeutics的MRTX849。這些化合物均在半胱胺酸殘基12處共價結合KRAS G12C，使KRAS G12C保持在非活性的GDP結合狀態，並抑制依賴KRAS的訊號傳導。
經過三十多年的研究努力，KRAS抑制劑取得了一定的進展，但仍然沒有表現出足夠安全性和療效的KRAS抑制劑獲得監管部門的批准。因此製藥企業需要持續努力，開發新的KRAS抑制劑並且利用其治療多種疾病，例如癌症。
WO2020/236940公開了化合物819，用基於MMGBSA和CovDock兩種方法的軟體預測了化合物819與KRAS G12C的結合力，但是並沒有提供該化合物的合成方法、特徵資料和任意生物學測試結果。
Figure 02_image004
因此，本發明的目的，即在提供一種螺環類化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一目的是提供一種包含所述的螺環類化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
本發明的另一目的是提供所述螺環類化合物或其藥學上可接受的鹽或者含有所述螺環類化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物在製備抗腫瘤的藥物中的應用。
本發明第一方面，提供一種式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，
Figure 02_image001
其中， A是4-12元飽和或部分飽和的單環、并環、橋環或螺環，其中所述飽和或部分飽和的單環、并環、橋環或螺環任選地被一個或多個R 3取代； 每個R 3各自獨立地是氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR 4、-CON(R 4) 2或-N(R 4) 2，其中所述C1-C3烷基任選被氰基、鹵素、-OR 4或-N(R 4) 2取代； 每個R 4各自獨立地是氫或C1-C3烷基； U為N或CH； L 1為不存在或NR N，且當U為N時，L 1為不存在，當U為CH時，L 1為NR N； R N為氫或C1-C3烷基； R 1是
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
Figure 02_image017
或
Figure 02_image019
； 其中， R a是氫、鹵素、任選取代的C1-C3烷基、-N(R 5) 2、任選取代的4-6元飽和雜環基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基或乙醯基，其中R a中所述的任選取代的取代基選自下組：甲基、乙基、-N(R 5) 2、鹵素、C1-C3烷氧基、4-6元飽和雜環基； 每個R 5各自獨立地是氫或C1-C3烷基； R a’、R b分別獨立地為氫、鹵素或C1-C3烷基； L 2是不存在、-O-、-S-、-NR 6-、-SO-、-SO 2-或-CO-，其中R 6是氫或C1-C4烷基； R 2是氫、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12元雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環并6-10元芳香環基、任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環并5-10元雜芳香環基、任選取代的飽和或不飽和3-8元雜環并6-10元芳香環基、任選取代的飽和或不飽和3-8元雜環并5-10元雜芳香環基、任選取代的6-10元芳香環基或任選取代的5-10元雜芳香環基；其中R 2中所述的任選取代的取代基選自：氘、鹵素、羥基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NR cR d、-CO 2R 7、-CONR eR f、C1-C4烷基亞碸基、C1-C4烷基碸基、-SO 2NR gR h、任選取代的3-8元飽和或不飽和碳環基、和任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基； R c和R d分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R c與R d與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R e和R f分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R e與R f與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R g和R h分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R g與R h與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R 7是氫或任選取代的C1-C4烷基； W是-(CR 8R 9)-、-NR 10-、O或S，其中R 8、R 9和R 10獨立地是氫或C1-C3烷基； X是-(CR 11R 12) m-或-(C=O)-，其中每個R 11各自獨立地是氫或C1-C3烷基，每個R 12各自獨立地是氫或C1-C3烷基； m = 1、2或3； B是6-10元芳香環或5-8元雜芳香環，其中所述6-10元芳香環或5-8元雜芳香環未被取代或者任選地被一個或多個R 13取代； 每個R 13各自獨立地是鹵素、羥基、胺基、C1-C3烷胺基、(C1-C3烷基) 2胺基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6碳環基、C1-C3烷氧基或鹵代C1-C3烷氧基； Y是-NR 14-，其中R 14是氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或C3-C6碳環基； Z是-(CR 15R 16)-，其中R 15和R 16獨立地是氫或C1-C3烷基。
在一優選例中，R 2是氫、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12元雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8元雜環并6-10元芳香環基、任選取代的飽和或不飽和3-8元雜環并5-10元雜芳香環基、任選取代的6-10元芳香環基或任選取代的5-10元雜芳香環基，其中R 2中所述的任選取代的取代基選自：氘、鹵素、羥基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NR cR d、-CO 2R 7、-CONR eR f、C1-C4烷基亞碸基、C1-C4烷基碸基、-SO 2NR gR h、任選取代的3-8元飽和或不飽和碳環基和任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基； R c和R d分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R c與R d與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R e和R f分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R e與R f與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R g和R h分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R g與R h與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R 7是氫或任選取代的C1-C4烷基； 優選地，所述L 2是不存在、-O-、-S-、或-NR 6-，其中R 6是氫或C1-C4烷基； 優選地，所述R a是氫、氟、任選取代的C1-C3烷基、任選取代的4-6元飽和雜環基或乙醯基； 其中R a中所述的任選取代的取代基選自下組：甲基、乙基、-N(R 5) 2、鹵素、C1-C3烷氧基、4-6元飽和雜環基； 每個R 5各自獨立地是氫或C1-C3烷基； 優選地，所述R a’、R b分別獨立地為氫、氟或C1-C3烷基； 優選地，所述W是-(CR 8R 9)-或-NR 10-，其中R 8、R 9和R 10獨立地是氫或C1-C3烷基； 優選地，所述X是-(CR 11R 12) m-；其中每個R 11各自獨立地是氫或C1-C3烷基，每個R 12各自獨立地是氫或C1-C3烷基；m為1、2或3；進一步優選地，m為1或2。
在另一優選例中，
Figure 02_image021
所代表的部分選自下組：
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
； n表示取代基R 3的個數，n為0、1、2或3； 每個R 3各自獨立地是氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR 4、-CON(R 4) 2或-N(R 4) 2，其中所述C1-C3烷基可任選被氰基、鹵素、-OR 4或-N(R 4) 2取代； 每個R 4各自獨立地是氫或C1-C3烷基； 優選地，
Figure 02_image021
所代表的部分選自下組：
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
。
在另一優選例中，R 1是
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
或
Figure 02_image102
；優選地，R 1是
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image084
或
Figure 02_image080
。
在另一優選例中，R 2是氫、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的6-10元芳香環基或任選取代的5-10元雜芳香環基；其中R 2中所述的任選取代的取代基選自：鹵素、羥基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NR cR d、-CO 2R 7、-CONR eR f、C1-C4烷基亞碸基、C1-C4烷基碸基、-SO 2NR gR h、任選取代的3-8元飽和或不飽和碳環基、和任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基； R c和R d分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R c與R d與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R e和R f分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R e與R f與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R g和R h分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R g與R h與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R 7是氫或任選取代的C1-C4烷基。
優選地，R 2是
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
；其中，n表示取代基R 2'的數目，選自：0、1、2和3；每個R 2’分別獨立地是鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、羥基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NR cR d、-CO 2R 7、-CONR eR f、C1-C4烷基亞碸基、C1-C4烷基碸基、-SO 2NR gR h、任選取代的3-8元飽和或不飽和碳環基或任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基； R c和R d分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R c與R d與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R e和R f分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R e與R f與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R g和R h分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R g與R h與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R 7是氫或任選取代的C1-C4烷基。
在另一優選例中，
Figure 02_image148
代表的螺環，選自下組：
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； R 10獨立地是氫或C1-C3烷基； o表示取代基R 13的數目，為0、1、2或3； R 13各自獨立地是鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6碳環基、C1-C3烷氧基或鹵代C1-C3烷氧基。
在另一優選例中，所述化合物選自下組：
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。
本發明的化合物可以按照實施例中的合成方法或者與其類似的方法製備。
本發明的第二方面，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括： (1) 治療有效量的選自本發明上述的化合物、其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物中的一種或多種作為活性成分；和 (2) 任選地，藥學上可接受的載體。
此外，該藥物組合物還可以進一步包括其他藥學上可接受的治療劑或者與其他藥學上可接受的治療劑聯用，特別是其他抗腫瘤藥物。所述治療劑包括但不限於：作用於DNA化學結構的藥物抗腫瘤藥如順鉑；影響核酸合成的抗腫瘤藥物如甲胺蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等；影響核酸轉錄的抗腫瘤藥物如阿黴素、表阿黴素、阿克拉黴素、光輝黴素等；作用於微管蛋白合成的抗腫瘤藥物如紫杉醇、長春瑞濱等；芳香化酶抑制劑如胺魯米特、蘭特隆、來曲唑、瑞寧德等；細胞訊號通路抑制劑如表皮生長因子受體抑制劑吉非替尼（Gefitinib）、埃羅替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）等、絲裂原活化的細胞外訊號調節激酶（MEK）抑制劑如曲美替尼（Trametinib）、考比替尼（Cobimetinib）等、細胞週期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑如帕博西尼（Palbociclib）等、Src同源酪胺酸磷酸酶(SHP2)抑制劑、SOS1抑制劑；程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）抑制劑如納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）等。
本發明第三方面，提供一種本發明如上所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其藥物組合物用於製備預防或治療KRAS G12C突變介導的癌症的藥物的用途。在一優選例中，所述與KRAS G12C有關的癌症選自下組：肺癌（包括非小細胞肺癌）、胰腺癌、結直腸癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、神經膠母細胞瘤、膽管癌、鼻咽癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌和膀胱癌。在另一優選例中，所述與KRAS G12C有關的癌症選自非小細胞肺癌、胰腺癌或結直腸癌。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
術語說明
除非另外定義，否則本文中所用的全部技術與科學術語均具有如本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。
如本文所用，術語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括“基本上由…構成”、或“由…構成”。
基團定義
可在參考文獻(包括Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York)中找到對標準化學術語的定義。除非另有說明，否則採用本領域技術範圍內的常規方法，如質譜、NMR、IR和UV/VIS光譜法和藥理學方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學、有機合成化學以及藥物和藥物化學的有關描述中採用的術語是本領域已知的。可在化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術。例如，可利用廠商對套組的使用說明，或者按照本領域公知的方式或本發明的說明來實施反應和進行純化。通常可根據本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照本領域熟知的常規方法實施上述技術和方法。在本說明書中，可由本領域技術人員選擇基團及其取代基以提供穩定的結構部分和化合物。
當通過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，-CH 2O-等同於-OCH 2-。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。本申請中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限於專利、專利申請、文章、書籍、操作手冊和論文，均通過引用方式整體併入本文。
在本文中定義的某些化學基團前面通過簡化符號來表示該基團中存在的碳原子總數。例如，C1-C6烷基是指具有總共1至6個碳原子的如下文所定義的烷基。簡化符號中的碳原子總數不包括可能存在於所述基團的取代基中的碳。
除前述以外，當用於本申請的說明書及申請專利範圍中時，除非另外特別指明，否則以下術語具有如下所示的含義。
在本申請中，術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“羥基”是指-OH基團。
“羥基烷基”是指被羥基(-OH)取代的如下文所定義的烷基。
“羰基”是指-C(=O)-基團。
“硝基”是指-NO 2。
“氰基”是指-CN。
“胺基”是指-NH 2。
“取代的胺基”是指被一個或兩個如下文所定義的烷基、烷基羰基、芳香環基烷基、雜芳香環基烷基取代的胺基，例如，單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基、芳香環基烷基胺基、雜芳香環基烷基胺基。
“羧基”是指-COOH。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分(例如用在鹵素取代的烷基等基團中)，術語“烷基”是指完全飽和的直鏈或支鏈的烴鏈基，僅由碳原子和氫原子組成、具有例如1至12個(優選為1至8個，更優選為1至6個)碳原子，且通過單鍵與分子的其餘部分連接，例如包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本發明而言，術語“烷基”優選指含有1至6個碳原子的烷基。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“烯基”意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有例如2至14個(優選為2至10個，更優選為2至6個)碳原子且通過單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限於乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文中作為基團或是其它基團的一部分，術語“炔基”意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個碳-碳三鍵、具有例如2至14個(優選為2至10個，更優選為2至6個)碳原子且通過單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限於乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“碳環基”意指僅由碳原子和氫原子組成的穩定的非芳香族單環或多環烴基，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系，具有3至15個碳原子，優選具有3至10個碳原子，更優選具有3至8個碳原子，且其為飽和或不飽和並可經由任何適宜的碳原子通過單鍵與分子的其餘部分連接。除非本說明書中另外特別指明，碳環基中的碳原子可以任選地被氧化。碳環基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、2,3-二氫化茚基、八氫-4,7-亞甲基-1H-茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6,7,8-四氫-萘基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、1H-茚基、8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯并環辛烯基、芴基、二環[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.1.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛烯基、二環[3.2.1]辛烯基和八氫-2,5-亞甲基-并環戊二烯基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“雜環基”意指由2至14個碳原子以及1至6個選自氮、磷、氧和硫的雜原子組成的穩定的3元至20元非芳香族環狀基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜環基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系；其雜環基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；且雜環基可為部分或完全飽和。雜環基可以經由碳原子或者雜原子並通過單鍵與分子其餘部分連接。在包含稠環的雜環基中，一個或多個環可以是下文所定義的芳香環基或雜芳香環基，條件是與分子其餘部分的連接點為非芳香族環原子。就本發明的目的而言，雜環基優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4元至11元非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團，更優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4元至8元非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團。雜環基的實例包括但不限於：吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代嗎啉基、2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-基、氮雜環丁烷基、吡喃基、四氫吡喃基、噻喃基、四氫呋喃基、噁嗪基、二氧環戊基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、鄰苯二甲醯亞胺基等。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“芳香環（基）”意指具有6至18個碳原子(優選具有6至10個碳原子)的共軛烴環體系基團。就本發明的目的而言，芳香環（基）可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的碳環基或雜環基稠合，條件是芳香環（基）經由芳香環上的原子通過單鍵與分子的其餘部分連接。芳香環（基）的實例包括但不限於苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申請中，術語“芳香環基烷基”是指被上文所定義的芳香環基所取代的上文所定義的烷基。
在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“雜芳香環(基)”意指環內具有1至15個碳原子(優選具有1至10個碳原子)和1至6個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至16元共軛環系基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜芳香環(基)可為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的碳環基或雜環基稠合，條件是雜芳香環(基)經由雜芳香環上的原子通過單鍵與分子的其餘部分連接。雜芳香環(基)中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。就本發明的目的而言，雜芳香環(基)優選為包含1至5個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5元至12元芳香性基團，更優選為包含1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5元至10元芳香性基團或者包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至6元芳香性基團。雜芳香環(基)的實例包括但不限於噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、異吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、鄰二氮雜菲基、異噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申請中，術語“雜芳香環基烷基”是指被上文所定義的雜芳香環基所取代的上文所定義的烷基。
在本申請中，術語“不存在”是指被上文所定義的基團的兩側直接通過化學鍵相連。例如，“A-B-C中B是不存在”表示“A-C”。
在本申請中，“
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”中的“
Figure 02_image308
”表示基團R的連接位置。
在本申請中，除申請專利範圍中特殊說明外，“任選地”、“任選取代的”表示隨後描述的事件或狀況可能發生也可能不發生，且該描述同時包括該事件或狀況發生和不發生的情況。例如，“任選取代的芳香環基”表示芳香環基上的氫被取代或未被取代，且該描述同時包括被取代的芳香環基與未被取代的芳香環基。例如，在沒有明確列出取代基的情況下，本文所用的術語“任選取代的”、“被取代的”或“被……取代”意指給定的原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個、例如1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨立地選自：氘(D)、鹵素、­OH、巰基、氰基、-CD 3、-C 1-C 6烷基(優選-C 1-3烷基)、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基(優選3-8元環烷基)、芳香環基、雜環基(優選3-8元雜環基)、雜芳香環基、芳香環基­C 1-C 6烷基­、雜芳香環基­C 1-C 6烷基­、C 1-C 6鹵代烷基-、­OC 1-C 6烷基(優選-OC 1-C 3烷基)、-OC 2-C 6烯基、­OC 1-C 6烷基苯基、-C 1-C 6烷基­OH(優選-C 1-C 4烷基­OH)、-C 1-C 6烷基­SH、-C 1-C 6烷基­O-C 1-C 6烷基、­OC 1-C 6鹵代烷基、­NH 2、­C 1-C 6烷基­NH 2(優選­C 1-C 3烷基­NH 2)、­N(C 1-C 6烷基) 2(優選­N(C 1-C 3烷基) 2)、­NH(C 1-C 6烷基)(優選­NH(C 1-C 3烷基))、­N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基苯基)、­NH(C 1-C 6烷基苯基)、硝基、­C(O)-OH、­C(O)OC 1-C 6烷基(優選­C(O)OC 1-C 3烷基)、-CONR iR ii(其中R i和R ii是H、D和C 1-6烷基，優選C 1-3烷基)、­NHC(O)(C 1-C 6烷基)、­NHC(O)(苯基)、­N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、­N(C 1-C 6烷基)C(O)(苯基)、­C(O)C 1-C 6烷基、­C(O)雜芳香環基(優選­C(O)-5-7元雜芳香環基)、­C(O)C 1-C 6烷基苯基、­C(O)C 1-C 6鹵代烷基、­OC(O)C 1-C 6烷基(優選­OC(O)C 1-C 3烷基)、-S(O) 2-C 1-C 6烷基、-S(O)-C 1-C 6烷基、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C 1-C 6鹵代烷基、-S(O) 2NH 2、­S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、­S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和­NHS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中所述的烷基、環烷基、苯基、芳香環基、雜環基和雜芳香環基中的每一個任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、-NH 2、環烷基、3-8元雜環基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基-、-OC 1-C 4烷基、-C 1-C 4烷基­OH、-C 1-C 4烷基­O-C 1-C 4烷基、­OC 1-C 4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、­C(O)OC 1-C 6烷基、­CON(C 1-C 6烷基) 2、­CONH(C 1-C 6烷基)、­CONH 2、­NHC(O)(C 1-C 6烷基)、­NH(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C 1-C 6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、­SO 2NH(C 1-C 6烷基)、­SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C 1-C 6烷基)、-NHSO 2(苯基)和­NHSO 2(C 1-C 6鹵代烷基)。當一個原子或基團被多個取代基取代時，所述取代基可以相同或不同。本文所用術語“部分”、“結構部分”、“化學部分”、“基團”、“化學基團”是指分子中的特定片段或官能團。化學部分通常被認為是嵌入或附加到分子上的化學實體。
“立體異構體”是指由相同原子組成，通過相同的鍵鍵合，但具有不同三維結構的化合物。本發明將涵蓋各種立體異構體及其混合物。
當本發明的化合物中含有烯雙鍵時，除非另有說明，否則本發明的化合物旨在包含E-和Z-幾何異構體。
“互變異構體”是指質子從分子的一個原子轉移至相同分子的另一個原子而形成的異構體。本發明的化合物的所有互變異構形式也將包含在本發明的範圍內。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可能含有一個或多個掌性碳原子，且因此可產生對掌異構體、非對掌異構體及其它立體異構形式。每個掌性碳原子可以基於立體化學而被定義為(R)-或(S)-。本發明旨在包括所有可能的異構體，以及其外消旋體和光學純形式。本發明的化合物的製備可以選擇外消旋體、非對掌異構體或對掌異構體作為原料或中間體。光學活性的異構體可以使用掌性合成子或掌性試劑來製備，或者使用常規技術進行拆分，例如採用結晶以及掌性色譜等方法。
製備/分離個別異構體的常規技術包括由合適的光學純前體的掌性合成，或者使用例如掌性高效液相色譜法拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)，例如可參見Gerald Gübitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004；A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem.3:341-63, 2010；Fumiss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816； Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128。
在本申請中，術語“藥學上可接受的鹽”包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的鹼加成鹽。
“藥學上可接受的酸加成鹽”是指能夠保留游離鹼的生物有效性而無其它副作用的，與無機酸或有機酸所形成的鹽。無機酸鹽包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽包括但不限於甲酸鹽、乙酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十一碳烯酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、癸二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、肉桂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、麩胺酸鹽、焦麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、萘二磺酸鹽等。這些鹽可通過本專業已知的方法製備。
“藥學上可接受的鹼加成鹽”是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用的、與無機鹼或有機鹼所形成的鹽。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優選的無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於以下的鹽：第一胺類、第二胺類及第三胺類，被取代的胺類，包括天然的被取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，例如胺、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。優選的有機鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡因。這些鹽可通過本專業已知的方法製備。
在本申請中，“藥物組合物”是指本發明化合物與本領域通常接受的用於將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質的製劑。該介質包括藥學上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進生物體的投藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本文所用術語“藥學上可接受的”是指不影響本發明化合物的生物活性或性質的物質(如載體或稀釋劑)，並且相對無毒，即該物質可施用於個體而不造成不良的生物反應或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。
在本申請中，“藥學上可接受的載體”包括但不限於任何被相關的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本發明所述“腫瘤”包括但不限於肺癌、胰腺癌、結直腸癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、神經膠母細胞瘤、膽管癌、鼻咽癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌和膀胱癌等疾病。
本文所用術語“預防的”、“預防”和“防止”包括使病患減少疾病或病症的發生或惡化的可能性。
本文所用的術語“治療”和其它類似的同義詞包括以下含義： (i)預防疾病或病症在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病或病症，但尚未被診斷為已患有該疾病或病症時； (ii)抑制疾病或病症，即遏制其發展； (iii)緩解疾病或病症，即，使該疾病或病症的狀態消退；或者 (iv)減輕該疾病或病症所造成的症狀。
本文所使用術語“有效量”、“治療有效量”或“藥學有效量”是指服用後足以在某種程度上緩解所治療的疾病或病症的一個或多個症狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結果可以為跡象、症狀或病因的消減和/或緩解，或生物系統的任何其它所需變化。例如，用於治療的“有效量”是在臨床上提供顯著的病症緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量。可使用諸如劑量遞增試驗的技術測定適合於任意個體病例中的有效量。
本文所用術語“服用”、“施用”、“投藥”等是指能夠將化合物或組合物遞送到進行生物作用的所需位點的方法。這些方法包括但不限於口服途徑、經十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、動脈內注射或輸注)、局部投藥和經直腸投藥。本領域技術人員熟知可用於本文所述化合物和方法的施用技術，例如在Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa中討論的那些。在優選的實施方案中，本文討論的化合物和組合物通過口服施用。
本文所使用術語“藥物組合”、“藥物聯用”、“聯合用藥”、“施用其它治療”、“施用其它治療劑”等是指通過混合或組合不止一種活性成分而獲得的藥物治療，其包括活性成分的固定和不固定組合。術語“固定組合”是指以單個實體或單個劑型的形式向患者同時施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同藥劑。術語“不固定組合”是指以單獨實體的形式向患者同時施用、合用或以可變的間隔時間順次施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同製劑。這些也應用到雞尾酒療法中，例如施用三種或更多種活性成分。
本領域技術人員還應當理解，在下文所述的方法中，中間體化合物官能團可能需要由適當的保護基保護。這樣的官能團包括羥基、胺基、巰基及羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲矽烷基或二芳香環基烷基甲矽烷基(例如第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基)、四氫吡喃基、苄基等。合適的胺基、脒基及胍基的保護基包括第三丁氧羰基、苄氧羰基等。合適的巰基保護基包括-C(O)-R”(其中R”為烷基、芳香環基或芳香環基烷基)、對甲氧基苄基、三苯甲基等。合適的羧基保護基包括烷基、芳香環基或芳香環基烷基酯類。
保護基可根據本領域技術人員已知的和如本文所述的標準技術來引入和除去。保護基的使用詳述於Greene, T. W.與P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, ( 1999), 4th Ed., Wiley中。保護基還可為聚合物樹脂。
有益效果1. 提供了一種如式 I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。 2. 提供了一種結構新穎的用於製備預防和治療與KRAS G12C突變有關的疾病的藥物組合物。
下面通過具體實施方式來進一步說明本發明的技術方案。本領域技術人員應該明瞭，所述實施例僅僅是幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。
各實施例中， 1H NMR由BRUKER AVANCE NEO 400 MHz型核磁共振儀記錄，化學位移以 δ(ppm) 表示；液質聯用(LCMS)由Shimadzu LC-20AD、SIL-20A、CTO-20AC、SPD-M20A、CBM-20A、LCMS-2020型質譜儀記錄；製備HPLC分離使用Gilson-281型號液相色譜儀。
中間體的製備
1 、中間體 A 的製備
Figure 02_image310
中間體A合成路線如下所示：
Figure 02_image312
（1）向化合物 A-1(59.9 g, 454 mmol)的甲苯(500 mL)溶液中加入化合物 A-2(50.0 g, 413 mmol)、鈦酸四乙酯(188 g, 825 mmol)，反應液在氮氣保護下130℃攪拌12小時。向反應液中加入水(400 mL)、用乙酸乙酯(400 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(500 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 A-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值236，實測值236。
（2）將化合物 A-3(50.8 g, 216 mmol)，乙酸乙酯(95.1 g, 1.08 mol)溶於四氫呋喃(500 mL)，在-78℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 216 mL,四氫呋喃溶液)，反應液在-78℃下攪拌3小時。升溫至0℃，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(500 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(1000 mL × 2)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 A-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值324，實測值324。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.18-7.26 (m, 4H), 5.21 (s, 1H), 4.17 (qd, J= 7.2, 3.2 Hz, 2H), 3.17 (ddd, J= 16.4, 8.4, 5.6 Hz, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.73-2.87 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.32 (ddd, J= 13.6, 8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.24-1.27 (m, 3H), 1.19 (s, 9H)。
（3）向化合物 A-4(15.6 g, 48.2 mmol)的乙醇(100 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 30 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌5小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 A-5的鹽酸鹽。
MS-ESI [M-NH 2+H] +，計算值203，實測值203。
（4）向化合物 A-5的鹽酸鹽(12.0 g, 46.9 mmol)的乙醇(50.0 mL)溶液中加入化合物 A-6(46.9 g, 469 mmol)，氧化銅(373 mg, 4.69 mmol)，三乙胺(4.75 g, 46.9 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應4小時。向反應液中加入水(500 mL)，用乙酸乙酯(500 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(500 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 A-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值320，實測值320。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.13-7.26 (m, 4H), 4.09-4.15 (m, 4H), 2.87-2.99 (m, 2H), 2.76 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.63 (br d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.42-2.45 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.17 (ddd, J= 13.2, 8.4, 4.8 Hz, 1H), 1.18-1.26 (m, 6H)。
（5）向化合物 A-7(13.7 g, 42.9 mmol)的乙醇(100 mL)溶液中加入多聚甲醛(6.44 g)，氰基硼氫化鈉(8.09 g, 129 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃反應1小時。向反應液中加入水(150 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(150 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 3 : 1)分離得到化合物 A-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值334，實測值334。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.11-7.26 (m, 4H), 4.07-4.12 (m, 2H), 3.81-3.97 (m, 2H), 2.79-3.00 (m, 3H), 2.74-2.78 (m, 1H), 2.57-2.73 (m, 2H), 2.24-2.48 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.22-1.26 (m, 3H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（6）-78℃下向化合物 A-8(13.4 g, 40.2 mmol)的四氫呋喃(500 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 121 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-78℃反應1小時。向反應液中加入水(500 mL)，用乙酸乙酯(500 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(500 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物 A。
MS-ESI [M+H] +，計算值288，實測值288。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.19-7.27 (m, 4H), 4.20-4.31 (m, 2H), 3.44-3.61 (m, 1H), 3.18-3.31 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 2H), 2.69 (br t, J= 13.2 Hz, 1H), 2.30-2.44 (m, 1H), 2.16-2.29 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 3H), 1.61-1.96 (m, 2H), 1.30-1.34 (m, 3H)。
實施例 1 化合物 1 的合成
Figure 02_image314
（1）向中間體 A(2.0 g, 6.96 mmol)的乙醇(30.0 mL)溶液中加入化合物 1-1(1.06 g, 13.9 mmol)和乙醇鈉(1.42 g, 20.9 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌16小時。反應液減壓濃縮，加入乙醇(15.0 mL)和水(5.0 mL)，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 1-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值300，實測值300。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.43 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.21 (br s, 1H), 3.49 (br d, J= 16.8 Hz, 1H), 3.05 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.84-2.95 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.15 (dt, J= 13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.59-1.69 (m, 1H)。
（2）向化合物 1-2(1.66 g, 5.54 mmol)的水(15.0 mL)溶液中加入氫氧化鈉(443 mg, 11.1 mmol)，硫酸二甲酯(1.93 mg, 15.3 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌2小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至1 : 2)分離得到化合物 1-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值314，實測值314。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.66 (br s, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H), 3.55 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.90 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.54 (br d, J= 18.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (dt, J= 13.2, 8.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.61 (dt, J= 13.2, 6.4 Hz, 1H)。
（3）向化合物 1-3(840 mg, 2.68 mmol)的三氯甲烷(4.0 mL)溶液中加入三氯氧磷(6.60 g, 43.0 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，加入冰水(50.0 mL)，用二氯甲烷(50.0 mL × 1)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50.0 mL × 2)和飽和食鹽水(500 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 1-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值332，實測值332。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.27 (br s, 1H), 7.18-7.26 (m, 3H), 3.95 (br d, J= 16.8 Hz, 1H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.65-1.71 (m, 1H)。
（4）向化合物 1-4(200 mg, 603 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(123 mg, 606 μmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌5小時。反應液加入飽和亞硫酸鈉水溶液(30.0 mL)，用二氯甲烷 (20.0 mL)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 1-5。
MS-ESI [M+H] +，計算值348，實測值348。
（5）向化合物 1-5(206 mg, 592 μmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)溶液中加入化合物 1-6(552 mg, 2.96 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌16小時。反應液加入乙酸乙酯(30.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備薄層層析法(二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1)分離得到化合物 1-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值498，實測值498。
（6）向化合物 1-7(32.0 mg, 64.3 μmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入化合物 1-8(22.2 mg, 193 μmol)，第三丁醇鈉(18.6 mg, 194 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液加入乙酸乙酯(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 1-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值549，實測值549。
（7）向化合物 1-9(35.0 mg, 63.8 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 1-10的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值449，實測值449。
（8）向化合物 1-10的三氟乙酸鹽(35.0 mg, 62.2 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(31.5 mg, 331 μmol)和化合物 1-11(16.9 mg, 187 μmol)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(3_Phenomenex Luna C18, 70 mm × 30 mm 3 μm, A:水(10 mmol/L碳酸氫銨)；B:乙腈, 20%-70%: 40分鐘)分離得到化合物 1。
MS-ESI [M+H] +，計算值503，實測值503。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.20-7.31 (m, 4H), 6.81 (dd, J= 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J= 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.80 (dd, J= 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 3.85 (br d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.63-3.72 (m, 4H), 3.54 (br s, 2H), 3.08 (dt, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 2.95-3.04 (m, 2H), 2.82-2.94 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.35 (q, J= 8.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 1H)。
實施例 2 化合物 2 的合成
Figure 02_image316
向化合物 2-1(19.2 mg, 213 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(108 mg, 1.07 μmol)和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(81.2 mg, 214 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。向反應液中加入化合物 1-10的三氟乙酸鹽(60.0 mg, 107 μmol)，繼續攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 70 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 35分鐘)分離得到化合物 2的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值521，實測值521。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.25-7.30 (m, 4H), 5.28-5.35 (m, 1H), 5.24 (dd, J= 19.2, 4.0 Hz, 1H), 4.70 (dt, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.47-4.55 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 3H), 3.73-3.78 (m, 4H), 3.61-3.71 (m, 3H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.21 (dt, J= 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.95-3.01 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 1H), 2.47 (dt, J= 13.2, 8.4 Hz, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.09 (br dd, J= 14.4, 7.2 Hz, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.89 (ddd, J= 13.2, 8.4, 4.4 Hz, 1H)。
實施例 3 化合物 3 的合成
Figure 02_image318
（1）向中間體 1-2(500 mg, 1.67 mmol)的水(10.0 mL)溶液中加入氯乙酸(1.27 g, 13.9 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌16小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 3-1。
MS-ESI [M+H] +，計算值284，實測值284。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.01 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.02 (br d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.81-2.93 (m, 2H), 2.56 (br d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.32 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.16 (dt, J= 13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.62 (ddd, J= 13.2, 8.4, 4.4 Hz, 1H)。
（2）將化合物 3-1(328 mg, 1.16 mmol)溶於三氯氧磷(4.95 g, 32.3 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌16小時。反應液減壓濃縮，加入冰水(50.0 mL)，用二氯甲烷(50.0 mL × 1)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50.0 mL × 2)和飽和食鹽水(500 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 3-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值320，實測值320。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.27 (br d, J= 5.2 Hz, 3H), 7.19 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 3.55 (br d, J= 17.6 Hz, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 2.91-3.05 (m, 3H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.62 (td, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H)。
（3）向化合物 3-2(140 mg, 437 μmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(5.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(151 mg, 1.09 mmol)和化合物 3-3(82.1 mg, 364 μmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌6小時。反應液加入乙酸乙酯(30.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備薄層層析法分離(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 1)得到化合物 3-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值509，實測值509。
（4）向化合物 3-4(120 mg, 236 μmol)的二氧六環(5.0 mL)溶液中加入化合物 3-5(81.5 mg, 708 μmol)，碳酸銫(231 mg, 709 μmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(39.4 mg, 47.1 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌4小時。反應液加入乙酸乙酯(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備薄層層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 2)分離得到化合物 3-6。
MS-ESI [M+H] +，計算值588，實測值588。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.19-7.29 (m, 4H), 4.59-4.65 (m, 1H), 4.30-4.41 (m, 2H), 3.92-4.16 (m, 3H), 3.68-3.76 (m, 2H), 3.41 (br dd, J= 14.0, 3.6 Hz, 1H), 3.14-3.25 (m, 2H), 2.96-3.11 (m, 4H), 2.73-2.95 (m, 4H), 2.54 (br d, J= 3.6 Hz, 3H), 2.43 (td, J= 13.2, 8.4 Hz, 2H), 2.21 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
（5）向化合物 3-6(30.0 mg, 51.0 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 3-7的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值488，實測值488。
（6）向化合物 3-7的三氟乙酸鹽(30.0 mg, 49.9 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(25.2 mg, 249 μmol)和化合物 3-8(13.6 mg, 150 μmol)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷 (20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 8分鐘)分離得到化合物 3的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值542，實測值542。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.25-7.31 (m, 4H), 6.82 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.30 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.84 (br d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.72 (dt, J= 12.4, 3.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 12.4, 7.2 Hz, 1H), 4.18-4.40 (m, 1H), 3.96-4.18 (m, 2H), 3.79-3.88 (m, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.45-3.62 (m, 1H), 3.31-3.44 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.03 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.89-3.01 (m, 4H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.26 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.09 (br dd, J= 14.0, 7.6 Hz, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H)。
實施例 4 化合物 4 的合成
Figure 02_image320
（1）向化合物 3-2(200 mg, 625 μmol)的 N-甲基吡咯烷酮(5.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(259 mg, 1.87 mmol)和化合物 4-1(250 mg, 1.25 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌16小時。反應液加入乙酸乙酯 (30.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備薄層層析法分離(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至4 : 1)得到化合物 4-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值484，實測值484。
（2）向化合物 4-2(160 mg, 331 μmol)的二氧六環(5.0 mL)溶液中加入化合物 4-3(115 mg, 999 μmol)，碳酸銫(323 mg, 991 μmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(55.3 mg, 66.1 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌4小時。反應液加入乙酸乙酯(20.0 mL), 用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備薄層層析法(二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1)分離得到化合物 4-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值563，實測值563。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.18-7.30 (m, 4H), 4.32-4.40 (m, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.76-3.98 (m, 2H), 3.50-3.75 (m, 3H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.84 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05-2.14 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 3H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.49 (d, J= 0.8 Hz, 9H), 1.17-1.37 (m, 3H)。
（3）向化合物 4-4(80.0 mg, 142 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 4-5的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值463，實測值463。
（4）向化合物 4-5的三氟乙酸鹽(70.0 mg, 121 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(61.4 mg, 607 μmol)和化合物 4-6(33.0 mg, 365 μmol)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 8分鐘)分離得到化合物 4的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值517，實測值517。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.23-7.33 (m, 4H), 6.73-6.90 (m, 1H), 6.29 (br dd, J= 16.4, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J= 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.71 (dd, J= 12.4, 3.2 Hz, 1H), 4.40-4.54 (m, 2H), 4.11-4.33 (m, 1H), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.64-3.87 (m, 5H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.37-3.49 (m, 1H), 3.09-3.29 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.87-3.02 (m, 3H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.17-1.38 (m, 3H)。
實施例 5 化合物 5 的合成
Figure 02_image322
（1）向化合物 5-1(25.0 g, 150 mmol)的甲苯(400 mL)溶液中加入化合物 5-2(16.6 g, 137 mmol)，鈦酸四乙酯(62.3 g, 273 mmol)，反應液在氮氣保護下120℃攪拌16小時。向反應液中加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(400 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(200 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至2 : 1)分離得到化合物 5-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值270，實測值270。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。
（2）將乙酸乙酯(22.9 g, 260 mmol)溶於四氫呋喃(300 mL)，在-78℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 52.0 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-78℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 5-3(14.0 g, 51.9 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液，繼續在-78℃下攪拌3小時。升溫至0℃，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(200 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和氯化銨水溶液(200 mL × 1)和飽和食鹽水(200 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至4 : 1)分離得到化合物 5-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值358，實測值358。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.21-7.24 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.15-4.21 (m, 2H), 3.13 (ddd, J= 16.4, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.33 (ddd, J= 13.2, 8.4, 5.2 Hz, 1H), 1.25-1.28 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。
（3）向化合物 5-4(5.10 g, 14.3 mmol)的乙醇(40.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 15.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 5-5的鹽酸鹽。
MS-ESI [M-NH 2+H] +，計算值237，實測值237。
（4）向化合物 5-5的鹽酸鹽(4.0 g, 13.8 mmol)的乙醇(20.0 mL)溶液中加入化合物 5-6(15.7 g, 157 mmol)，氧化銅(219 mg, 2.75 mmol)，三乙胺(4.18 g, 41.4 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應8小時。向反應液中加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(200 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 5-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值354，實測值354。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.02-7.25 (m, 3H), 4.07-4.16 (m, 4H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.37-2.58 (m, 4H), 2.32 (dt, J= 13.2, 8.4 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J= 13.2, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（5）向化合物 5-7(1.0 g, 2.83 mmol)的乙醇(15.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(500 mg)，氰基硼氫化鈉(533 mg, 8.48 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃反應16小時。向反應液中加入水 (50.0 mL)，用乙酸乙酯 (50 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至4 : 1)分離得到化合物 5-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值368，實測值368。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.13-7.21 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 3H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.41 (dt, J= 7.6, 6.4 Hz, 2H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.04 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（6）-78℃下向化合物 5-8(600 mg, 1.63 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 4.89 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-78℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 5-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值322，實測值322。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.17-7.23 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 2H), 3.50 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.20-2.37 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.78 (ddd, J= 13.2, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 1.30-1.34 (m, 3H)。
（7）向化合物 5-9(440 mg, 1.37 mmol)的乙醇(10.0 mL)溶液中加入化合物 5-10(208 mg, 2.37 mmol)和乙醇鈉(279 mg, 4.10 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，加入乙醇(15.0 mL)和水(5.0 mL)，用鹽酸(1 mol/L) 調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 5-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值334，實測值334。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.20-12.60 (m, 2H), 7.19-7.36 (m, 3H), 3.36-3.56 (m, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.20 (br s, 1H), 1.99 (br s, 1H), 1.68 (br s, 1H)。
（8）向中間體 5-11(360 mg, 1.08 mmol)的水(10.0 mL)溶液中加入氯乙酸(590 mg, 6.24 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌16小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 5-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值318，實測值318。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.03 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.43 (br d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.01 (br d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.83-2.93 (m, 2H), 2.62 (br d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.32 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.19 (dt, J= 13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.65 (ddd, J= 13.2, 8.4, 4.4 Hz, 1H)。
（9）將化合物 5-12(210 mg, 661 μmol)溶於三氯氧磷(8.25 g, 53.8 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入冰水(50.0 mL)，用二氯甲烷(50.0 mL × 1)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50.0 mL × 2)和飽和食鹽水(500 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 5-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值356，實測值356。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.28-7.37 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.87-4.04 (m, 1H), 3.51 (br d, J= 18.0 Hz, 1H), 3.14 (br d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.88-2.96 (m, 3H), 2.23 (dt, J= 13.2, 8.4 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.58-1.69 (m, 1H)。
（10）向化合物 5-13(150 mg, 423 μmol)的 N-甲基吡咯烷酮(5.0 mL) 溶液中加入碳酸鉀(292 mg, 2.11 mmol)和化合物 5-14的鹽酸鹽(126 mg, 636 μmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌12小時。反應液加入乙酸乙酯(30.0 mL)，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 5-15。
MS-ESI [M+H] +，計算值443，實測值443。
（11）向化合物 5-15(187 mg, 422 μmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中，加入三乙胺(214 mg, 2.11 mmol)和碳酸二第三丁酯(920 mg, 4.22 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。反應液中加入二氯甲烷 (20.0 mL)，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法分離(石油醚/乙酸乙酯 = 6 : 1)得到化合物 5-16 。
MS-ESI [M+H] +，計算值543，實測值543。
（12）向化合物 5-16(80.0 mg, 147 μmol)的二氧六環(5.0 mL)溶液中加入化合物 5-17(50.9 mg, 442 μmol)，碳酸鉀(61.0 mg, 441 μmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(27.0 mg, 29.5 μmol)和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(28.1 mg, 58.9 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌6小時。反應液加入乙酸乙酯(40.0 mL)，用飽和食鹽水(40.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備薄層層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 15 : 1) 分離得到化合物 5-18。
MS-ESI [M+H] +，計算值622，實測值622。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.18-7.31 (m, 3H), 4.62-4.67 (m, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 3.89-4.23 (m, 4H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.43 (br d, J= 14.0 Hz, 2H), 3.24 (br dd, J= 14.0, 3.6 Hz, 2H), 2.88-3.03 (m, 5H), 2.73 (br s, 3H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.24-2.41 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 3H), 1.51 (d, J= 1.6 Hz, 9H)。
（13）向化合物 5-18(70.0 mg, 113 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 5-19的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值522，實測值522。
（14）向化合物 5-19的三氟乙酸鹽(60.0 mg, 94.3μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(28.6 mg, 283 μmol)和化合物 5-20(17.1 mg, 189 μmol)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 8分鐘)分離得到化合物 5的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值576，實測值576。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.25-7.30 (m, 2H), 7.22 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.30 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.84 (br d, J= 10.8 Hz, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.69 (br dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J= 12.4, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.17-4.36 (m, 1H), 3.94-4.16 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 3H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.41-3.58 (m, 1H), 3.28 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 5H), 2.84-2.96 (m, 4H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.24 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.07 (br dd, J= 14.4, 7.6 Hz, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H)。
實施例 6 化合物 6 和 7 的合成
Figure 02_image324
（1）向化合物 6-1(25.0 g, 166 mmol)的甲苯(400 mL)溶液中加入化合物 6-2(18.3 g, 151 mmol)，鈦酸四乙酯(69.0 g, 302 mmol)，反應液在氮氣保護下120℃攪拌16小時。向反應液中加入水(400 mL)，用乙酸乙酯(400 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(500 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 6-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值254，實測值254。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.42-7.48 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.05-3.21 (m, 3H), 1.30-1.36 (s, 9H)。
（2）將乙酸乙酯(22.4 g, 254 mmol)溶於四氫呋喃(200 mL)，在-78℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 50.9 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-78℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 6-3(12.9 g, 50.9 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液，繼續在-78℃下攪拌3小時。升溫至0℃，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(200 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和氯化銨水溶液(200 mL × 1)和飽和食鹽水(200 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至4 : 1)分離得到化合物 6-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值342，實測值342。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.27-7.30 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 5.05-5.11 (s, 1H), 4.15-4.24 (m, 2H), 3.29-3.39 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 1.25-1.30 (t, 3H), 1.16-1.20 (s, 9H)。
（3）向化合物 6-4(12.4 g, 36.3 mmol)的乙醇(120 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 40.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 6-5的鹽酸鹽。
MS-ESI [M-NH 2+H] +，計算值221，實測值221。
（4）向化合物 6-5的鹽酸鹽(9.94 g, 36.3 mmol)的乙醇(80.0 mL)溶液中加入化合物 6-6(37.6 g, 376 mmol)，氧化銅(577 mg, 7.26 mmol)，三乙胺(3.67 g, 36.3 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應8小時。向反應液中加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(200 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 6-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值338，實測值338。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.16-7.22 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 4H), 2.95-3.07 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.65-2.81 (m, 3H), 2.26-2.51 (m, 5H), 1.22-1.26 (t, 3H), 1.14-1.20 (t, 3H)。
（5）向化合物 6-7(3.0 g, 8.89 mmol)的乙醇(15.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(1.33 g)，氰基硼氫化鈉(1.68 g, 26.6 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃反應16小時。向反應液中加入水(50.0 mL)，用乙酸乙酯(50 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至4 : 1)分離得到化合物 6-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值352，實測值352。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.16-7.22 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 1H), 4.07-4.14 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 2H), 2.95-3.08 (m, 3H), 2.83-2.92 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 4H), 2.19-2.23 (s, 3H), 1.22-1.27 (t, 3H), 1.00-1.06 (t, 3H)。
（6）-78℃下向化合物 6-8(3.00 g, 8.54 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 25.6 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-78℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 6-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值306，實測值306。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.21-7.26 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 4.19-4.36 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 2.85-3.30 (m, 5H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 3H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.30-1.35 (m, 3H)。
（7）向化合物 6-9(2.00 g, 6.55 mmol)的乙醇(20.0 mL)溶液中加入化合物 6-10(997 mg, 13.1 mmol)和乙醇鈉(1.34 g, 19.6 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，加入乙醇(50.0 mL)，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 6-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值318，實測值318。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.61-12.93 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 2H), 2.79-3.04 (m, 4H), 2.16-2.28 (m, 1H), 1.98-2.11 (s, 3H), 1.61-1.70 (m, 1H)。
（8）向中間體 6-11(1.90 g, 5.99 mmol)的水(10.0 mL) 溶液中加入氯乙酸(2.26 g, 23.9 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌16小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 6-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值302，實測值302。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ10.98-11.04 (s, 1H), 10.73-10.80 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 2.76-3.02 (m, 4H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.02-2.08 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, 1H)。
（9）將化合物 6-12(800 mg, 2.66 mmol)溶於三氯氧磷(13.2 g, 86.0 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入冰水(10.0 mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50.0 mL)，用二氯甲烷(50.0 mL × 1)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50.0 mL × 2)和飽和食鹽水(50.0 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 6-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值338，實測值338。
（10）向化合物 6-13(500 mg, 1.48 mmol)的 N,-甲基吡咯烷酮(5.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(1.02 g, 7.39 mmol)和化合物 6-14的鹽酸鹽(439 mg, 2.22 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌12小時。反應液加入乙酸乙酯(30.0 mL)，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 6-15。
MS-ESI [M+H] +，計算值427，實測值427。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.26-7.37 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 3.36-3.96 (m, 6H), 3.22-3.31 (m, 1H), 2.65-3.11 (m, 8H), 2.23-2.39 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 3H), 1.55-1.83 (m, 1H), 1.19-1.39 (m, 1H)。
（11）向化合物 6-15(1.40 g, 3.28 mmol)的二氯甲烷(20.0 mL)溶液中，加入三乙胺(2.14 g, 21.1 mmol)和碳酸二第三丁酯(3.58 mg, 16.4 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時，反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法分離(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)得到化合物 6-16。
MS-ESI [M+H] +，計算值527，實測值527。
（12）向化合物 6-16(900 mg, 1.71 mmol)的二氧六環(10.0 mL)溶液中加入化合物 6-17(590 mg, 5.12 mmol)，碳酸銫(1.67 g, 5.12 mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(285.6 mg, 341 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌6小時。反應液加入乙酸乙酯 (40.0 mL)，用飽和食鹽水(40.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 15 : 1)分離得到化合物 6-18。
MS-ESI [M+H] +，計算值606，實測值606。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.22-7.26 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 4.24-4.40 (m, 1H), 3.78-4.08 (m, 3H), 3.51-3.77 (m, 3H), 3.19-3.39 (m, 3H), 2.80-3.16 (m, 7H), 2.64-2.73 (m, 3H), 2.29-2.35 (s, 3H), 1.79-1.99 (m, 4H), 1.55-1.75 (m, 4H), 1.49-1.55 (s, 9H)。
（13）向化合物 6-18(342 mg, 564 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 6-19的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值506，實測值506。
（14）向化合物 6-19的三氟乙酸鹽(110 mg,217 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(22.0 mg, 217 μmol)和化合物 6-20(29.5 mg, 326 μmol)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經逆相柱層析法(乙腈/水 = 0 : 1至 1 : 19)分離得到化合物 6-21。
MS-ESI [M+H] +，計算值560，實測值560。
（15）化合物 6-21經掌性超臨界流體色譜法拆分得到化合物 6和 7。
分離條件:色譜柱型號: AD-H；色譜柱規格: 0.46 cm I.D. × 15 cm L；進樣量: 2 μL；移動相: 二氧化碳: 乙醇(0.1%三乙胺) = 70 : 30；檢測波長: 254 nm；柱溫: 25℃。
化合物6滯留時間4.071分鐘，ee值99.42%。
MS-ESI [M+H] +，計算值560，實測值560。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.31 (td, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.95-6.78 (m, 1H), 6.19 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.72 (m, 1H), 4.24 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 10.8, 6.4 Hz, 2H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.29-3.12 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 4H), 2.20-2.08 (m, 4H), 1.91 (dq, J= 12.4, 8.4 Hz, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H)。
化合物7滯留時間4.436分鐘，ee值98.76%。
MS-ESI [M+H] +，計算值560，實測值560。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.31 (dt, J= 12.8, 6.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.91-6.79 (m, 1H), 6.18 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.55 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.13-3.91 (m, 2H), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.67-3.47 (m, 3H), 3.14-2.90 (m, 9H), 2.81 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.39-2.24 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 1H)。
實施例 7 化合物 8 和 9 的合成
Figure 02_image326
（1）向化合物 6-19(160 mg, 316 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(32.0 mg, 316 μmol)和丙基磷酸三環酸酐(503 mg, 791 μmol, 470 μL, 50%乙酸乙酯溶液)和化合物 7-1的鹽酸鹽(600 mg, 4.75 mmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物 7-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值578，實測值578。
（2）化合物 7-2經掌性超臨界流體色譜法拆分得到化合物 8和 9。
分離條件: 色譜柱型號: AD-H；色譜柱規格: 0.46 cm I.D. × 15 cm L；進樣量: 2 μL；移動相: 二氧化碳: 乙醇 (0.1%三乙胺) = 70 : 30；檢測波長: 254 nm；柱溫: 25℃。
化合物8滯留時間3.689分鐘，ee值98.44%。
MS-ESI [M+H] +，計算值578，實測值578。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.35-7.27 (m, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 5.43-5.35 (m, 1H), 5.35-5.20 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.71 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 3.20 (dd, J= 13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 6H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 4H), 2.26 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.65---1.52 (m, 1H), 1.52 – 1.41 (m, 2H), 1.20 (s, 1H), 0.91 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
化合物9滯留時間4.059分鐘，ee值97.90%。
MS-ESI [M+H] +，計算值578，實測值578。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.31 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05-6.92 (m, 1H), 5.39 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 5.35-5.17 (m, 1H), 4.22 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.90 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.53 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 5H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 4H), 2.22-2.09 (m, 4H), 1.91 (s, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.22-1.11 (m, 1H), 1.08-0.77 (m, 2H)。
實施例 8 化合物 10 的合成
Figure 02_image328
（1）-78℃下向化合物 6-7(1.00 g, 2.96 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 9.0 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-78℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 8-1。
MS-ESI [M+H] +，計算值292，實測值292。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.18-7.25 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.89 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 4.22-4.29 (m, 2H), 3.35-3.57 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 1H), 3.01-3.14 (m, 1H), 2.85-2.99 (m, 2H), 2.42-2.69 (m, 2H), 2.34 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.08-2.20 (m, 2H), 1.30-1.34 (m, 3H)。
（2）向化合物 8-1(970 mg, 3.33 mmol)的乙醇(10.0 mL)溶液中加入化合物 8-2(507 mg, 6.66 mmol)和乙醇鈉(679 mg, 9.98 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 8-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值304，實測值304。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.39 (br s, 1H), 12.25 (br s, 1H), 7.29 (td, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 3.50 (br s, 1H), 3.39-3.40 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.97-2.16 (m, 2H)。
（3）向中間體 8-3(470 mg, 1.55 mmol)的水(10.0 mL)溶液中加入氯乙酸(560 mg, 5.93 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌16小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 8-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值288，實測值288。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.03 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.43 (br d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.01 (br d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.83-2.93 (m, 2H), 2.62 (br d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.32 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.19 (dt, J= 13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.65 (ddd, J= 13.2, 8.4, 4.4 Hz, 1H)。
（4）將化合物 8-4(200 mg, 696 μmol)溶於三氯氧磷(8.25 g, 53.8 mmol)，加入三乙胺(141 mg, 1.39 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃攪拌16小時。反應液加入冰水(10.0 mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50.0 mL)，用二氯甲烷(50.0 mL × 1)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50.0 mL × 2)和飽和食鹽水(50.0 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 8-5。
MS-ESI [M+H] +，計算值324，實測值324。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.29 (td, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.89-7.01 (m, 1H), 3.83-3.96 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.04-3.15 (m, 3H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 2H)。
（5）向化合物 8-5(200 mg, 617 μmol)的 N-甲基吡咯烷酮(5.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(426 mg, 3.08 mmol)和化合物 8-6的鹽酸鹽(183 mg, 924 μmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌12小時。反應液加入乙酸乙酯(30.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 8-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值413，實測值413。
（6）向化合物 8-7(250 mg, 605 μmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中，加入三乙胺(307 mg, 3.03 mmol)和碳酸二第三丁酯(264 mg, 1.21 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時，反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法分離(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至1 : 1)得到化合物 8-8
MS-ESI [M+H] +，計算值513，實測值513。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.28-7.43 (m, 1H), 7.03-7.17 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 1H), 4.31-4.95 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 3.64-3.91 (m, 2H), 3.32-3.45 (m, 3H), 3.07-3.30 (m, 3H), 2.89-3.07 (m, 2H), 2.66-2.85 (m, 3H), 2.21-2.38 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 9H)。
（7）向化合物 8-8(205 mg, 400 μmol)的二氧六環(5.0 mL)溶液中加入化合物 8-9(138 mg, 1.20 mmol)，碳酸銫(391 mg, 1.20 mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(66.9 mg, 80.0 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌6小時。反應液加入乙酸乙酯(40.0 mL)，用飽和食鹽水(40.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備薄層層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 10 : 1)分離得到化合物 8-10。
MS-ESI [M+H] +，計算值592，實測值592。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.25-7.32 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 4.41 (br s, 2H), 3.93-4.08 (m, 3H), 3.77-3.91 (m, 2H), 3.59-3.75 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 4H), 2.94 (s, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.64 (br s, 3H), 2.13-2.31 (m, 4H), 1.90 (br s, 2H), 1.80 (br s, 1H), 1.58 (br s, 1H), 1.51 (s, 9H)。
（8）向化合物 8-10(100 mg, 169 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 8-11的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值492，實測值492。
（9）向化合物 8-11的三氟乙酸鹽(40.0 mg, 66.1μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(20.1 mg, 199 μmol)和化合物 8-12(6.6 mg, 72.9 μmol)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水(0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 8分鐘)分離得到化合物 10的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值546，實測值546。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.32 (tdd, J= 8.0, 5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 7.2, 3.2 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 1H), 6.72-6.89 (m, 1H), 6.29 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.83 (br d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.64-4.84 (m, 2H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.07-4.27 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 2H), 3.77-3.90 (m, 2H), 3.52-3.74 (m, 2H), 3.10-3.27 (m, 5H), 3.04 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.92-3.03 (m, 3H), 2.27-2.43 (m, 3H), 2.18 (br dd, J= 12.8, 6.8 Hz, 1H), 2.10 (br dd, J= 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.01-2.07 (m, 1H)。
實施例 9 化合物 11 的合成
Figure 02_image330
（1）向化合物 11-1(30.0 g, 200 mmol)的甲苯(400 mL)溶液中加入化合物 11-2(29.1 g, 240 mmol)，鈦酸四乙酯(91.4 g, 401 mmol)，反應液在氮氣保護下120℃攪拌16小時。向反應液中加入水(200 mL)，用乙酸乙酯 (200 mL × 5)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(200 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至10 : 1)分離得到化合物 11-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值254，實測值254。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.41 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.20 (td, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 2H), 1.32 (s, 9H)。
（2）將乙酸乙酯(32.9 g, 260 mmol)溶於四氫呋喃(200 mL)，在-78℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 56.0 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-78℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 11-3(18.9 g, 74.6 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液，繼續在-65℃下攪拌3小時。升溫至0℃，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(500 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(500 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和氯化銨水溶液(500 mL × 1)和飽和食鹽水(500 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至1 : 1)分離得到化合物 11-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值342，實測值342。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.18 (dd, J= 8.4, 5.2 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 6.88 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 3.06-3.17 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 2H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.34 (ddd, J= 13.2, 8.4, 5.2 Hz, 1H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H)。
（3）向化合物 11-4(6.90 g, 19.6 mmol)的乙醇(60.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 20.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 11-5的鹽酸鹽。
MS-ESI [M-NH 2+H] +，計算值221，實測值221。
（4）向化合物 11-5的鹽酸鹽(5.37 g, 19.6 mmol)的乙醇 (30.0 mL)溶液中加入化合物 11-6(19.9 g, 198 mmol)，氧化銅(312 mg, 3.92 mmol)，三乙胺(5.96 g, 58.9 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應8小時。向反應液中加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (200 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至4 : 1)分離得到化合物 11-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值338，實測值338。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.12 (dd, J= 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.85-6.96 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 4H), 2.81-2.94 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 2H), 2.34 (dt, J= 13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J= 13.2, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（5）向化合物 11-7(5.93 g, 17.6 mmol)的乙醇(80.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(5.28 g)，氰基硼氫化鈉(3.31 g, 52.7 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃反應16小時。向反應液中加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至9 : 1)分離得到化合物 11-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值352，實測值352。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.09 (dd, J= 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 4.11 (qd, J= 7.2, 2.0 Hz, 2H), 3.91 (qd, J= 7.2, 1.2 Hz, 2H), 2.82-2.88 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1H), 2.62 (td, J= 7.2, 3.2 Hz, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（6）-78℃下向化合物 11-8(2.00 g, 5.69 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 17.1 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-65℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(100 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至10 : 1)分離得到化合物 11-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值306，實測值306。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.10-7.18 (m, 1H), 6.87-7.03 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 2H), 3.49 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.92-3.37 (m, 2H), 2.76-2.92 (m, 2H), 2.49-2.67 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 3H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（7）向化合物 11-9(1.33 g, 4.36 mmol)的乙醇(15.0 mL)溶液中加入化合物 11-10(663 mg, 8.71 mmol)和乙醇鈉(889 mg, 13.1 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 11-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值318，實測值318。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.27 (dd, J= 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.07 (td, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 2.62 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.19 (dt, J= 13.6, 8.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.66 (ddd, J= 13.2, 8.4, 4.4 Hz, 1H)。
（8）向化合物 11-11(1.36 g, 1.08 mmol)的水(15.0 mL)溶液中加入氯乙酸(1.77 g, 18.7 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌16小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 11-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值302，實測值302。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.01 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.08 (td, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.61 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.33 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.21 (dt, J= 13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.67 (ddd, J= 13.2, 8.4, 4.4 Hz, 1H)。
（9）將化合物 11-12(1.00 g, 3.32 mmol)溶於三氯氧磷(16.5 g, 108 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入冰水(100 mL)，用二氯甲烷(100 mL × 1)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL × 2)和飽和食鹽水(100 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至10 : 1)分離得到化合物 11-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值338，實測值338。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.29 (dd, J= 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.09 (td, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 3.12 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 2.87-2.97 (m, 3H), 2.25 (dt, J= 13.2, 8.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.66 (dt, J= 13.2, 6.4 Hz, 1H)。
（10）向化合物 11-13(200 mg, 591 μmol)的 N-甲基吡咯烷酮(5.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(245 mg, 1.77 mmol)和化合物 11-14(200 mg, 888 μmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌10小時。反應液加入乙酸乙酯(30.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 11-15。
MS-ESI [M+H] +，計算值527，實測值527。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.21-7.30 (m, 1H), 7.01 (td, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.09-4.28 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 2H), 3.68-3.85 (m, 2H), 3.45 (dd, J= 14.0, 3.6 Hz, 1H), 3.25 (dd, J= 13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 2.80-3.03 (m, 6H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.23 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 1.89 (ddt, J= 13.2, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J= 1.2 Hz, 9H)。
（11）向化合物 11-15(220 mg, 417 μmol)的二氧六環(8.0 mL)溶液中加入化合物 11-16(144 mg, 1.25 mmol)，碳酸銫(409 mg, 1.26 mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(70.0 mg, 83.7 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌4小時。反應液加入乙酸乙酯(50.0 mL)，用飽和食鹽水 (50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 9 : 1)分離得到化合物 11-17。
MS-ESI [M+H] +，計算值606，實測值606。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.26 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.98-7.08 (m, 1H), 6.86-6.98 (m, 1H), 4.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.26-4.46 (m, 2H), 3.92-4.17 (m, 3H), 3.65-3.82 (m, 2H), 3.42 (dd, J= 13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.14-3.29 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 3H), 2.88-2.94 (m, 2H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.53 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 2.34-2.49 (m, 2H), 2.23 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 2.04-2.16 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.51 (d, J= 1.6 Hz, 9H)。
（12）向化合物 11-17(170.0 mg, 281 μmol)的二氯甲烷 (3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 11-18的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值506，實測值506。
（13）向化合物 11-18的三氟乙酸鹽(160.0 mg, 258 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入三乙胺(78.1 mg, 775 μmol)和化合物 11-19(46.7 mg, 516 μmol)，反應液在氮氣保護下-65℃攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(30.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 8分鐘)分離得到化合物 11的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值560，實測值560。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.28 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.93-7.11 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.29 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.90-5.14 (m, 1H), 4.68-4.75 (m, 1H), 4.55 (dd, J= 12.4, 7.2 Hz, 1H), 4.17-4.38 (m, 1H), 3.89-4.16 (m, 2H), 3.80 (d, J= 15.6 Hz, 3H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.04-3.30 (m, 4H), 3.02 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.89-3.01 (m, 5H), 2.44-2.54 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.09 (dd, J= 14.4, 7.6 Hz, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H)。
實施例 10 化合物 12 的合成
Figure 02_image332
向化合物 12-1(65.4 mg, 726 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入三乙胺(73.5 mg, 726 μmol)，化合物 11-18的三氟乙酸鹽(150 mg, 242 μmol)和丙基磷酸三環酸酐(462 mg, 726 μmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 70 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 8分鐘)分離得到化合物 12的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值578，實測值578。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.23-7.31 (m, 1H), 7.02 (td, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 11.2, 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.21-5.43 (m, 2H), 4.58 (dt, J= 12.0, 4.4 Hz, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 3.97-4.35 (m, 3H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.39-3.60 (m, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.03-3.23 (m, 2H), 2.88-3.03 (m, 6H), 2.85 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.24 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 1.96-2.10 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H)。
實施例 11 化合物 13 的合成
Figure 02_image334
向化合物 13-1(45.3 mg, 435 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(14.7 mg, 145 μmol)，化合物 6-19的三氟乙酸鹽(90.0 mg, 145 μmol)和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110 mg, 290 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Gemini-NX C18, 70 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)；B:乙腈, 35%-75%: 11分鐘)分離得到化合物 13。
MS-ESI [M+H] +，計算值604，實測值604。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.28-7.35 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.89-6.98 (t, 1H), 6.10-6.20 (m, 1H), 4.88-5.04 (m, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 2H), 3.89-4.23 (m, 3H), 3.63-3.71 (m, 5H), 3.40-3.58 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 4H), 2.83-3.13 (m, 7H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.45-2.54 (m, 4H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.25-2.30 (s, 3H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.78-1.93 (m, 3H), 1.66-1.75 (m, 1H)。
實施例 12 化合物 14 的合成
Figure 02_image336
（1）向化合物 14-1(1.0 g, 5.18 mmol)的乙腈(10.0 mL)溶液中加入氟化銀(1.97 g, 15.5 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌24小時。反應液過濾，減壓濃縮，得到化合物 14-2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.90-7.04 (m, 1H), 6.07-6.16 (m, 1H), 5.09-5.14 (m, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 2H), 1.29-1.33 (m, 3H)。
（2）向化合物 14-2(400 mg, 3.03 mmol)的四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入氫氧化鋰(381 mg, 9.08 mmol)和水(3.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌12小時。向反應液中加入氯化氫水溶液(20 mL, 1 mol/L)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 14-3。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.36-12.68 (s, 1H), 6.80-6.96 (m, 1H), 5.88-6.04 (m, 1H), 5.03-5.22 (m, 2H)。
（3）向化合物 14-3(45.3 mg, 435 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(14.7 mg, 145 μmol)，化合物 6-19的三氟乙酸鹽(90.0 mg, 145 μmol)和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110 mg, 290 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Gemini-NX C18, 70 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)；B:乙腈, 35%-75%: 11分鐘)分離得到化合物 14。
MS-ESI [M+H] +，計算值592，實測值592。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.28-7.35 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.89-6.98 (t, 1H), 6.56-6.84 (m, 1H), 5.02-5.19 (m, 1H), 4.28-4.41 (m, 2H), 3.86-4.19 (m, 3H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.34-3.61 (m, 3H), 2.83-3.28 (m, 10H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 4H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.25-2.31 (s, 3H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 3H), 1.65-1.75 (m, 1H)。
實施例 13 化合物 15 的合成
Figure 02_image338
向化合物 15-1(45.3 mg, 435 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(14.7 mg, 145 μmol)，化合物 6-19的三氟乙酸鹽(90.0 mg, 145 μmol)和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110 mg, 290 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-20%: 8分鐘)分離得到化合物 15的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值617，實測值617。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.29-7.37 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 6.73-7.03 (m, 3H), 4.90-5.20 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 3.85-4.47 (m, 3H), 3.61-3.82 (m, 6H), 3.42-3.59 (m, 1H), 3.04-3.29 (m, 6H), 2.87-3.03 (m, 6H), 2.67-2.80 (m, 6H), 2.34-2.56 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 3H), 1.88-2.20 (m, 4H)。
實施例 14 化合物 16 的合成
Figure 02_image340
向化合物 16-1(45.3 mg, 435 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(14.7 mg, 145 μmol)，化合物 6-19的三氟乙酸鹽(90.0 mg, 145 μmol)和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110 mg, 290 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-20%: 8分鐘)分離得到化合物 16的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值574，實測值574。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.29-7.36 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 5.31-5.39 (m, 1H), 5.14-5.24 (m, 1H), 4.89-5.07 (m, 1H), 4.67-4.73 (m, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 3.89-4.32 (m, 3H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.63-3.74 (m, 3H), 3.34-3.49 (m, 1H), 3.15-3.27 (m, 3H), 2.85-3.14 (m, 9H), 2.45-2.56 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.27-2.32 (m, 3H), 2.02-2.22 (m, 3H), 1.97-2.01 (m, 3H), 1.87-1.95 (m, 1H)。
實施例 15 化合物 17 的合成
Figure 02_image342
向化合物 17-1(45.3 mg, 435 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(14.7 mg, 145 μmol)，化合物 6-19的三氟乙酸鹽(90.0 mg, 145 μmol)和2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110 mg, 290 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-20%: 8分鐘)分離得到化合物 17的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值572，實測值572。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.29-7.36 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 4.35-4.58 (m, 2H), 4.01-4.32 (m, 2H), 3.66-3.86 (m, 4H), 3.39-3.60 (m, 1H), 2.85-3.27 (m, 12H), 2.34-2.57 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 3H), 2.06-2.21 (m, 5H), 1.87-2.04 (m, 2H), 1.61-1.75 (m, 1H)。
實施例 16 化合物 18 的合成
Figure 02_image344
（1）向化合物 18-1(24.0 g, 144 mmol)的甲苯(300 mL)溶液中加入化合物 18-2(21.0 g, 173 mmol)，鈦酸四乙酯(65.9 g, 289 mmol)，反應液在氮氣保護下120℃攪拌12小時。向反應液中加入水(100 mL)和乙酸乙酯(400 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(400 mL × 4)洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(400 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至5 : 1)分離得到化合物 18-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值270，實測值270。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.35-7.40 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 3H), 1.36 (s, 9H)。
（2）將乙酸乙酯(3.27 g, 37.1 mmol)溶於四氫呋喃(20.0 mL)，在-65℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 7.4 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-78℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 18-3(2.00 g, 7.41 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液，繼續在-65℃下攪拌2小時。升溫至0℃，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50.0 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50。0 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和氯化銨水溶液(50.0 mL × 1)和飽和食鹽水(50.0 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 18-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值358，實測值358。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.21-7.25 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.11-4.20 (m, 2H), 3.68 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.33 (dt, J= 16.4, 8.4 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J= 16.4, 9.2, 3.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J= 13.2, 9.2, 3.6 Hz, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 1.23-1.27 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。
（3）向化合物 18-4(1.40 g, 3.91 mmol)的乙醇(15.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 5.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 18-5的鹽酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值254，實測值254。
（4）向化合物 18-5的鹽酸鹽(1.14 g, 3.93 mmol)的乙醇(12.0 mL)溶液中加入化合物 18-6(8.17 g, 81.6 mmol)，氧化銅(62.5 mg, 786 μmol)，三乙胺(1.19 g, 11.8 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應8小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至10 : 1)分離得到化合物 18-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值354，實測值354。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.02-7.18 (m, 3H), 4.09-4.14 (m, 2H), 4.02 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.86-3.03 (m, 3H), 2.72-2.86 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 1.22-1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（5）向化合物 18-7(900 mg, 2.54 mmol)的乙醇(15.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(900 mg)，氰基硼氫化鈉(480 mg, 7.64 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃反應10小時。向反應液中加入水(30.0 mL)，用乙酸乙酯(30.0 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(30.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至15 : 1)分離得到化合物 18-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值368，實測值368。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.08-7.16 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 4.10 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.80 (dtt, J= 10.4, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.32 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.87-2.92 (m, 2H), 2.74 (dt, J= 12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.35 (dt, J= 14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（6）-78℃下向化合物 18-8(780 mg, 2.12 mmol)的四氫呋喃(10.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 6.4 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-65℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 1)洗滌；無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至19 : 1)分離得到化合物 18-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值322，實測值322。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.15-7.20 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 3.61 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 2.71-3.04 (m, 3H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.76 (ddd, J= 13.2, 8.4, 2.4 Hz, 1H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（7）向化合物 18-9(475 mg, 1.48 mmol)的乙醇(10.0 mL)溶液中加入化合物 18-10(225 mg, 2.96 mmol)和乙醇鈉(301mg, 4.42 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 18-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值334，實測值334。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.41 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 3.52 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.88-3.04 (m, 4H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (t, J= 10.0 Hz, 1H)。
（8）向化合物 18-11(320 mg, 959 μmol)的水(10.0 mL)溶液中加入氯乙酸(410 g, 4.34 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌16小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 18-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值318，實測值318。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.00 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.22-7.33 (m, 3H), 3.47 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.85-2.99 (m, 4H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.59-1.69 (m, 1H)。
（9）將化合物 18-12(260 mg, 818 μmol)溶於三氯氧磷(8.25 g, 53.8 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌6小時。反應液用二氯甲烷(30.0 mL)稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30.0 mL)，用飽和碳酸鈉水溶液調節pH值到8，分離出有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(30.0 mL × 2)和飽和食鹽水(30.0 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 18-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值356，實測值356。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.15-7.26 (m, 3H), 3.72-4.23 (m, 2H), 3.43-3.69 (m, 2H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 0.77-1.27 (m, 1H)。
（10）向化合物 18-13(180 mg, 508 μmol)的 N-甲基吡咯烷酮(5.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(211 mg, 1.53 mmol)和化合物 18-14(137 mg, 608 μmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌10小時。反應液加入乙酸乙酯(30.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 18-15。
MS-ESI [M+H] +，計算值543，實測值543。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.14-7.34 (m, 3H), 4.64 (s, 1H), 4.10-4.25 (m, 1H), 3.88-4.10 (m, 3H), 3.71 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 3.33-3.49 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.01 (dt, J= 17.6, 8.8 Hz, 3H), 2.75 (dd, J= 18.0, 3.6 Hz, 1H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.24 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.51 (d, J= 1.6 Hz, 9H)。
（11）向化合物 18-15(150 mg, 276 μmol)的二氧六環(5.0 mL)溶液中加入化合物 18-16(95.4 mg, 828 μmol)，碳酸鉀(115 mg, 832 μmol)，2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(52.6 mg, 110 μmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(50.6 mg, 55.3 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌4小時。反應液加入乙酸乙酯(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 10 : 1)分離得到化合物 18-17。
MS-ESI [M+H] +，計算值622，實測值622。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.16-7.31 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.38-4.54 (m, 2H), 4.13-4.25 (m, 1H), 3.91-4.12 (m, 3H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.36-3.51 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 2.91-3.08 (m, 4H), 2.65-2.76 (m, 4H), 2.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07-2.22 (m, 2H), 1.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 1.77-1.88 (m, 3H), 1.51 (d, J= 2.4 Hz, 9H)。
（12）向化合物 18-17(120.0 mg, 193 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 18-18的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值522，實測值522。
（13）向化合物 18-18的三氟乙酸鹽(50.0 mg, 78.6 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(23.9 mg, 236 μmol)和化合物 18-19(14.3 mg, 158 μmol)，反應液在氮氣保護下-65℃攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 8分鐘)分離得到化合物 18的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值576，實測值576。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.21-7.29 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.46-4.53 (m, 1H), 4.18-4.38 (m, 1H), 4.00-4.18 (m, 2H), 3.62-3.84 (m, 4H), 3.45-3.62 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 2H), 2.98-3.14 (m, 4H), 2.96 (d, J= 9.2 Hz, 3H), 2.91 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J= 17.6, 3.2 Hz, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.33 (dt, J= 8.4, 6.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H)。
實施例 17 化合物 19 的合成
Figure 02_image346
向化合物 19-1(21.3 mg, 237 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(23.9 mg, 236 μmol)，化合物 18-18的三氟乙酸鹽(90.0 mg, 145 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(150 mg, 236 μmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-20%: 8分鐘)分離得到化合物 19的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值594，實測值595。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.21-7.29 (m, 3H), 5.37 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.48 (dt, J= 12.0, 5.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.08-4.26 (m, 2H), 4.03 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.48-3.63 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 2.95-3.07 (m, 4H), 2.92 (d, J= 10.0 Hz, 3H), 2.73 (dd, J= 18.0, 3.6 Hz, 1H), 2.49 (q, J= 10.4 Hz, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.00-2.12 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.67 (s, 1H)。
實施例 18 化合物 20 的合成
Figure 02_image348
（1）向化合物 20-1(30.0 g, 205 mmol)的甲苯(500 mL)溶液中加入化合物 20-2(29.9 g, 247 mmol)，鈦酸四乙酯(93.6 g, 410 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌16小時。向反應液中加入水(200 mL)和乙酸乙酯(300 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(300 mL × 4)洗滌，合併有機相，用飽和食鹽水(300 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至11 : 1)分離得到化合物 20-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值250，實測值250。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.23-3.34 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.85-2.90 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。
（2）將乙酸乙酯(60.1 g, 682 mmol)溶於四氫呋喃(400 mL)，在-65℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 137 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-65℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 20-3(34.0 g, 136 mmol)的四氫呋喃(200 mL)溶液，繼續在-65℃下攪拌2小時。升溫至0℃，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(500 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯 (500 mL × 2)萃取，合併有機相，用飽和氯化銨水溶液(500 mL × 1)和飽和食鹽水(500 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至2 : 1)分離得到化合物 20-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值338，實測值338。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.32-7.40 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.11-4.20 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.24-1.28 (m, 3H), 1.23 (s, 9H)。
（3）向化合物 20-4(6.0 g, 17.8 mmol)的乙醇(60.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 20.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 20-5的鹽酸鹽。
MS-ESI [M-NH 2+H] +，計算值217，實測值217。
（4）向化合物 20-5的鹽酸鹽(4.80 g, 17.8 mmol)的乙醇(60.0 mL)溶液中加入化合物 5-6(18.2 g, 182 mmol)，氧化銅(283 mg, 3.56 mmol)，三乙胺(5.40 g, 53.4 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應8小時。向反應液中加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(200 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至10 : 1)分離得到化合物 20-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值334，實測值334。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.53 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 4H), 2.73-2.80 (m, 4H), 2.62 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 2.40-2.46 (m, 3H), 2.08 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.85-1.99 (m, 3H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（5）向化合物 20-7(4.32 g, 13.0 mmol)的乙醇(60.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(3.89 g)，氰基硼氫化鈉(2.45 g, 38.9 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃反應16小時。向反應液中加入水(100 mL)用乙酸乙酯 (100 mL × 1)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至10: 1)分離得到化合物 20-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值348，實測值348。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.43-7.52 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.95-7.04 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.73-3.83 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.76 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.71 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（6）-65℃下向化合物 20-8(3.10 g, 8.92 mmol)的四氫呋喃(60.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 17.8 mL mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-65℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 1)萃取，有機相依次用飽和氯化銨水溶液（100 mL × 1）和飽和食鹽水(100 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至10 : 1)分離得到化合物 20-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值302，實測值302。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.49-7.75 (m, 1H), 7.21 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.20-4.33 (m, 2H), 3.45-3.63 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 3H), 2.51-2.63 (m, 1H), 2.01-2.14 (m, 3H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.63-1.80 (m, 3H), 1.30-1.34 (m, 3H)。
（7）向化合物 20-9(3.78 g, 12.5 mmol)的乙醇(70.0 mL)溶液中加入化合物 20-10(1.91 g, 25.1 mmol)和乙醇鈉(2.56 g, 37.6 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌8小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 20-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值314，實測值314。
（8）向中間體 20-11(3.36 g, 10.7 mmol)的水(80.0 mL)溶液中加入氯乙酸(4.05 g, 42.9 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌16小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 20-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值298，實測值298。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ10.98 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.51-1.64 (m, 2H)。
（9）將化合物 20-12(1.00 g, 3.36 mmol)溶於三氯氧磷(10 mL)，反應液在氮氣保護下在封管中100℃攪拌12小時。反應液減壓濃縮，加入冰水(100 mL)，用二氯甲烷(100 mL × 1)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL × 2)和飽和食鹽水(100 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 20-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值334，實測值334。
（10）向化合物 20-13(782 mg, 2.34 mmol)的 N-甲基吡咯烷酮(10.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(970 mg, 7.02 mmol)和化合物 20-14(633 mg, 2.81 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌12小時。將反應液倒入水中（30.0 mL），乙酸乙酯萃取(30.0 mL× 2)。合併有機相，用飽和食鹽水(30.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0: 1)分離得到化合物 20-15。
MS-ESI [M+H] +，計算值523，實測值523。
（11）向化合物 20-15(500 mg, 956 μmol)的二氧六環(10.0 mL)溶液中加入化合物 20-16(330 mg, 2.87 mmol)，碳酸銫(934 mg, 2.88 mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(160 mg, 191 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌12小時。反應液加入乙酸乙酯(50.0 mL)，用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 9 : 1)分離得到化合物 20-17。
MS-ESI [M+H] +，計算值602，實測值602。
（12）向化合物 20-17(368 mg, 611 μmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08 g, 27.0 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 20-18的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值502，實測值502。
（13）向化合物 20-18的三氟乙酸鹽(175 mg, 284 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三乙胺(28.8 mg, 284 μmol)，冷卻至-78℃，加入化合物 20-19(38.6 mg, 426 μmol)，在氮氣保護下-78℃攪拌5分鐘。反應液加入二氯甲烷(30.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 10分鐘)分離得到化合物 20的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值556，實測值556。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.47-7.58 (m, 1H), 7.07-7.28 (m, 3H), 6.70-6.95 (m, 1H), 5.84-5.84 (m, 1H), 5.77-5.90 (m, 1H), 4.66-4.67 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 1H), 4.29-4.41 (m, 1H), 3.96-4.25 (m, 3H), 3.72-3.87 (m, 3H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 3H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.63-2.84 (m, 3H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.11-2.22 (m, 4H), 1.93-2.10 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, 2H)。
實施例 19 化合物 21 的合成
Figure 02_image350
向化合物 20-18的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺調節pH至7。將上述溶液冷卻至0℃，加入化合物 21-1(92.2 mg, 1.02 mmol)，丙基磷酸三環酸酐(279 mg, 438 μmol)，升溫至25℃反應0.5小時。將反應液倒入水中(30.0 mL)，二氯甲烷萃取(30.0 mL× 2)。合併有機相，用飽和食鹽水(30.0 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 100 mm × 30 mm 10 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 10分鐘)分離得到化合物 21的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值574，實測值574。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.52-7.53 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 5.22-5.47 (m, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 1H), 4.16-4.17 (m, 2H), 3.66-3.86 (m, 4H), 3.46-3.65 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.05-3.19 (m, 4H), 3.01-3.04 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 4H), 1.92-2.06 (m, 4H), 1.75-1.86 (m, 2H)。
實施例 20 化合物 22 的合成
Figure 02_image352
（1）向化合物 22-1(25.0 g, 168 mmol)的甲苯(500 mL)溶液中加入化合物 22-2(26.5 g, 219 mmol)，鈦酸四乙酯(77.0 g, 337 mmol)，反應液在氮氣保護下120℃攪拌12小時。向反應液中加入水(400 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(400 mL × 2)洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(500 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 22-3。
MS-ESI [M+H] +計算值252，實測值252。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.98-8.03 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 6.89-7.02（m, 2H), 4.27-4.42 (m, 2H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.22-3.34 (m, 1H) , 1.32-1.34 (s, 9H)。
（2）將乙酸乙酯(54.6 g, 620 mmol)溶於四氫呋喃(1000 mL)，在-78℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 155 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-78℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 22-3(39.0 g, 155 mmol)的四氫呋喃(500 mL)溶液，繼續在-78℃下攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(2000 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(2000 mL)萃取，合併有機相用飽和氯化銨水溶液(2000 mL)和飽和食鹽水(2000 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至4 : 1)分離得到化合物 22-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值340，實測值340。
（3）向化合物 22-4(5.00 g, 14.7 mmol)的乙醇(50.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 15.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 22-5的鹽酸鹽。
MS-ESI [M-NH 2+H] +，計算值219，實測值219。
（4）向化合物 22-5的鹽酸鹽(4.00 g, 14.7 mmol)的乙醇(40.0 mL)溶液中加入化合物 22-6(14.7 g, 147 mmol)，氧化銅(234 mg, 2.94 mmol)，三乙胺(1.49 g, 14.7 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應8小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯 (200 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 22-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值336，實測值336。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.34-7.42 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 5H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.48-2.59 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.25-1.27 (m, 3H), 1.20-1.24 (m, 3H)
（5）向化合物 22-7(3.00 g, 8.94 mmol)的乙醇(30.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(1.34 g)，氰基硼氫化鈉(1.69 g, 26.8 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃反應16小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至4 : 1)分離得到化合物 22-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值350，實測值350。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.33-7.37 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 6.74-6.81 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 3H), 2.32-2.46 (m, 3H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.22-2.24 (m, 3H), 1.20-1.27 (m, 3H), 1.02-1.08 (t, 3H)。
（6）-78℃下向化合物 22-8(1.75 g, 5.01 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 15 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-78℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(70 mL)，用乙酸乙酯(500 mL × 1)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 22-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值304，實測值304。
（7）向化合物 22-9(1.03 g, 3.40 mmol)的乙醇(30.0 mL)溶液中加入化合物 22-10(516 mg, 6.79 mmol)和乙醇鈉(693 mg, 10.1 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 22-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值316，實測值316。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.54-12.84 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 3.92-4.01 (t, 1H), 3.51-3.60 (d, 1H), 3.02-3.11 (d, 1H), 2.70-2.77 (s, 2H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 3H), 1.54-1.63 (d, 1H) 。
（8）向中間體 22-11(1.05 g, 3.33 mmol)的水(100.0 mL)溶液中加入氯乙酸(1.26 g, 13.3 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌16小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 22-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值300，實測值300。
（9）將化合物 22-12(1.70 g, 5.68 mmol)溶於三氯氧磷(16.5 g, 107 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷(40 mL)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL × 2)和飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 22-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值336，實測值336。
（10）向化合物 22-13(1.00 g, 2.97 mmol)的 N-甲基吡咯烷酮(10.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(1.23 g, 8.92 mmol)和化合物 22-14(846 mg, 3.57 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌12小時。反應液加入乙酸乙酯(30.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 22-15。
MS-ESI [M+H] +，計算值525，實測值525。
（11）向化合物 22-15(700 mg, 1.33 mmol)的二氧六環(10.0 mL)溶液中加入化合物 22-16(460 mg, 4.00 mmol)，碳酸銫(1.30 g, 4.00 mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(223 mg, 266 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌6小時。反應液加入乙酸乙酯(40.0 mL)，用飽和食鹽水(40.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 15 : 1)分離得到化合物 22-17。
MS-ESI [M+H] +，計算值604，實測值604。
（12）向化合物 22-17(150.0 mg, 248 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL × 1)和飽和食鹽水(50 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物 22-18的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值504，實測值504。
（13）向化合物 22-18的三氟乙酸鹽(120.0 mg, 194 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(14.7 mg, 145 μmol)和化合物 22-19(26.3 mg, 291 μmol)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 8分鐘)分離得到化合物 22的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值558，實測值558。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.40-7.46 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 6.73-6.90 (m, 2H), 6.22-6.35 (m, 1H), 5.77-5.88 (m, 1H), 4.95-5.12 (m, 1H), 4.67-4.73 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 3.99-4.39 (m, 5H), 3.56-3.84 (m, 5H), 3.36-3.53 (m, 1H), 3.09-3.28 (m, 5H), 2.97-3.02 (m, 3H), 2.84-2.93 (m, 1H), 2.31-2.44 (m, 2H), 1.97-2.19 (m, 6H), 1.68-1.79 (m, 1H)。
實施例 21 化合物 23 的合成
Figure 02_image354
在0℃下向化合物 22-18(220 mg, 356 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(14.7 mg, 145 μmol)，化合物 23-1(160.0 mg, 1.78mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(679.98 mg, 1.07mol, 50%乙酸乙酯)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Genimi NX C18, 150mm ×40mm 5um , A:水 (0.05% 鹽酸)；B:乙腈, 58%-35%: 10分鐘)分離得到化合物 23的鹽酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值576，實測值576。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.83-7.96 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 5.19-5.51 (m, 2H), 4.95-5.16 (m, 2H), 4.37-4.72 (m, 4H), 3.98-4.30 (m, 4H), 3.59-3.82 (m, 5H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 4H), 2.67-2.76 (m, 4H), 2.37-2.54 (m, 2H), 1.77-2.30 (m, 6H)。
實施例 22 化合物 24 的合成
Figure 02_image356
（1）向化合物 24-1(20.0 g, 123 mmol)的甲苯(500 mL)溶液中加入化合物 24-2(19.4 g, 160 mmol)，鈦酸四乙酯(56.2 g, 246 mmol)，反應液在氮氣保護下120℃攪拌12小時。向反應液中加入水(400 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(400 mL × 2)洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(500 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 24-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值266，實測值266。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.38-7.43 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 3.87-3.90 (m, 3H), 3.40-3.51 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 3H), 1.31-1.34 (s, 9H)。
（2）將乙酸乙酯(15.8 g, 179 mmol)溶於四氫呋喃(500 mL)，在-78℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 44.8 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-78℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 24-3(11.9 g, 44.8 mmol)的四氫呋喃 (500 mL)溶液，繼續在-78℃下攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(1000 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(1000 mL)萃取，合併有機相用飽和氯化銨水溶液(1000 mL × 1)和飽和食鹽水(1000 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至4 : 1)分離得到化合物 24-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值354，實測值354。
（3）向化合物 24-4(8.00 g, 22.6 mmol)的乙醇(50.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 15.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 24-5的鹽酸鹽。
MS-ESI [M-NH 2+H] +，計算值233，實測值233。
（4）向化合物 24-5的鹽酸鹽(6.40 g, 22.4 mmol)的乙醇(40.0 mL)溶液中加入化合物 24-6(22.4 g, 223 mmol)，氧化銅(356 mg, 4.48 mmol)，三乙胺(2.27 g, 22.4 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應8小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 24-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值350，實測值350。
（5）向化合物 24-7(3.80 g, 10.8 mmol)的乙醇(30.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(1.60 g)，氰基硼氫化鈉(2.05 g, 32.6 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃反應16小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至4 : 1)分離得到化合物 24-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值364，實測值364。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.12-7.21 (m, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.67-6.75 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 3H), 3.91-3.94 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 3H), 2.75-2.94 (m, 4H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.27-2.48 (m, 4H), 2.13-2.21 (m, 3H), 1.24-1.27 (m, 3H), 1.01-1.07 (t, 3H) 。
（6）-78℃下向化合物 24-8(4.60 g, 12.6 mmol)的四氫呋喃(100.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 38 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-78℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(70 mL)，用乙酸乙酯(200 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 24-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值318，實測值318。
（7）向化合物 24-9(2.00 g, 6.30 mmol)的乙醇(30.0 mL)溶液中加入化合物 24-10(959 mg, 12.6 mmol)和乙醇鈉(1.29 g, 18.9 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸 (1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 24-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值330，實測值330。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.19-12.46 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 3H), 3.43-3.53 (m, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 2.58-2.83 (m, 3H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.91-2.02 (s, 3H), 1.58-1.69 (m, 1H)。
（8）向中間體 24-11(1.72 g, 5.22 mmol)的水(10.0 mL)溶液中加入氯乙酸(1.97 g, 20.8 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌16小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 24-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值314，實測值314。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ10.95-11.02 (s, 1H), 10.70-10.76 (s, 1H), 7.20-7.26 (t, 1H), 6.77-6.87 (dd, 2H), 3.78-3.81 (m, 3H), 3.37-3.46 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.55-2.87 (m, 3H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.94-1.99 (s, 3H), 1.57-1.68 (m, 1H)。
（9）將化合物 24-12(1.34 g, 4.28 mmol)溶於三氯氧磷(16.5 g, 107 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷(40 mL)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL × 2)和飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 24-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值350，實測值350。
（10）向化合物 24-13(1.12 g, 3.20 mmol)的 N-甲基吡咯烷酮(10.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(1.33 g, 9.59 mmol)和化合物 24-14(864 mg, 3.84 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌12小時。反應液加入乙酸乙酯(30.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 24-15。
MS-ESI [M+H] +，計算值539，實測值539。
（11）向化合物 24-15(700 mg, 1.30 mmol)的二氧六環(10.0 mL)溶液中加入化合物 24-16(448 mg, 3.90 mmol)，碳酸銫(1.27 g, 3.90 mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(217 mg, 259 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌6小時。反應液加入乙酸乙酯(40.0 mL)，用飽和食鹽水 (40.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 15 : 1)分離得到化合物 24-17。
MS-ESI [M+H] +，計算值618，實測值618。
（12）向化合物 24-17(430.0 mg, 696 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物 24-18的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值518，實測值518。
（13）向化合物 24-18的三氟乙酸鹽(100.0 mg, 158 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(16.0 mg, 158 μmol)和化合物 24-19(21.4 mg, 237 μmol)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm ×3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 8分鐘)分離得到化合物 24的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值558，實測值572。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.24-7.31 (m, 1H), 6.78-6.94 (m, 3H), 6.23-6.36 (m, 1H), 5.79-5.88 (m, 1H), 4.61-4.86 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 1H), 3.91-4.36 (m, 4H), 3.76-3.90 (m, 6H), 3.58-3.74 (m, 2H), 3.06-3.28 (m, 4H), 3.01-3.04 (m, 3H), 2.86-3.00 (m, 4H), 2.35-2.52 (m, 2H), 2.28-2.32 (m, 3H), 1.92-2.21 (m, 4H)。
實施例 23 化合物 25 的合成
Figure 02_image358
在0℃下向化合物 24-18(100 mg, 158 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(14.7 mg, 145 μmol)，化合物 25-1(71.2 mg, 791μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(302 mg, 474 μmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm ×3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 8分鐘)分離得到化合物 25的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值590，實測值590。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.21-7.32 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 5.23-5.43 (m, 2H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.00-4.36 (m, 3H), 3.63-3.88 (m, 8H), 3.40-3.58 (m, 1H), 2.81-3.29 (m, 12H), 2.34-2.50 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 3H), 1.89-2.21 (m, 4H)。
實施例 24 化合物 26 和 27 的合成
Figure 02_image360
（1）向化合物 8-8(3.00 g, 5.69 mmol)的二氧六環(80.0 mL)溶液中加入化合物 26-1(1.81 mg, 11.4 mmol)，碳酸銫(5.56 g, 17.1 mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(300 mg, 359 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌4小時。反應液加入乙酸乙酯(200 mL)，用飽和食鹽水 (200 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至 8 : 1)分離得到化合物 26-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值650，實測值650。
（2）向化合物 26-2(3.24 g, 4.99 mmol)的二氯甲烷(50.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(1.25 mL, 4 mol/L)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 26-3的鹽酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值550，實測值550。
（3）向化合物 26-3的鹽酸鹽(2.60 g, 4.44 mmol)的二氯甲烷(30.0 mL)溶液中加入三乙胺(1.35 g, 13.3 mmol)和化合物 26-4(803 mg, 8.87 μmol)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(60.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 25 : 1)分離得到化合物 26-5。
（4）化合物 26-5經掌性超臨界流體色譜法拆分得到化合物 26和 27。
分離條件: 色譜柱型號: Chiralpak OX-3；色譜柱規格: 100 × 4.6 mm I.D., 3 μm；進樣量: 10 μL；移動相: 二氧化碳: 異丙醇 (0.05% 二乙胺) = 60 : 40；檢測波長: 254 nm；柱溫: 35℃。
化合物6滯留時間2.047分鐘，ee值99.28%。
MS-ESI [M+H] +，計算值604，實測值604。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.31 (td, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 6.71-6.90 (m, 1H), 6.28 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.19-5.37 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.10 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 3.52-3.79 (m, 3H), 3.39-3.51 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.19 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 3.11 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.49 (dt, J= 13.2, 8.8 Hz, 1H), 2.27-2.32 (m, 3H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 2H)。
化合物7滯留時間3.558分鐘，ee值98.36%。
MS-ESI [M+H] +，計算值604，實測值604。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.32 (td, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 6.72-6.91 (m, 1H), 6.29 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.22-5.39 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.50-4.78 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.14 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.91-4.13 (m, 2H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.37-3.61 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 3H), 3.06 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.98-3.05 (m, 2H), 2.90 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 2.48 (dt, J= 13.2, 8.4 Hz, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.24-2.28 (m, 3H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.90 (ddd, J= 13.2, 8.4, 4.4 Hz, 2H)。
實施例 25 化合物 28 和 29 的合成
Figure 02_image362
向化合物 28-1(848 mg, 9.42 mmol)的乙酸乙酯(20.0 mL)溶液中加入4A分子篩(1.80 g)，三乙胺(1.59 g, 1.57 mmol)，化合物 26-3的鹽酸鹽(1.84 g, 3.14 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(5.99 g, 9.42 mmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(10.0 mL × 3)洗滌，濾液用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 24 : 1)分離得到化合物 28-2。
（4）化合物 28-2經掌性超臨界流體色譜法拆分得到化合物 28和 29。
分離條件：譜柱型號：Chiralpak OX-3；色譜柱規格: 50 × 4.6mm I.D., 3 μm；進樣量：10 μL；移動相：A：二氧化碳, B：乙醇 (0.05% 二乙胺), B%: 5%-40%梯度沖提2.5分鐘, 40%固定濃度沖提0.5分鐘, 5%固定濃度沖提1分鐘；檢測波長：254 nm；柱溫: 35℃。
化合物 28滯留時間1.457分鐘，ee值100%。
MS-ESI [M+H] +，計算值622，實測值622。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.32 (td, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 5.34-5.41 (m, 1H), 5.28-5.34 (m, 1H), 5.19-5.28 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.90-4.06 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 2.98-3.01 (m, 1H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.87 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 2.49 (dt, J= 13.2, 8.8 Hz, 1H), 2.27-2.32 (m, 3H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H), 1.92-1.96 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H)。
化合物 29滯留時間1.588分鐘，ee值95.44%。
MS-ESI [M+H] +，計算值622，實測值622。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.32 (td, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.29-5.35 (m, 1H), 5.25 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.86-4.87 (m, 1H), 4.24 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 3.96-4.12 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.27 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.24 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 2H), 2.89 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.26 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.12 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.90 (td, J= 8.8, 4.4 Hz, 2H)。
實施例 26 化合物 30 的合成
Figure 02_image364
（1）向化合物 30-1(20.0 g, 150 mmol)的甲苯(500 mL)溶液中加入化合物 30-2(21.9 g, 181 mmol)，鈦酸四乙酯(68.5 g, 300 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌12小時。向反應液中加入水(200 mL)和乙酸乙酯(500 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(500 mL × 4)洗滌，合併有機相，用飽和食鹽水(500 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至1 : 2)分離得到化合物 30-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值237，實測值237。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.71 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。
（2）將乙酸乙酯(24.3 g, 276 mmol)溶於四氫呋喃(150 mL)，在-65℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 55 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-65℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 30-3(13.0 g, 55.0 mmol)的四氫呋喃(150 mL)溶液，繼續在-65℃下攪拌2小時。升溫至0℃，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併有機相，用飽和氯化銨水溶液(200 mL × 1)和飽和食鹽水(200 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至32 : 1)分離得到化合物 30-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值325，實測值325。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.42 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 2.97-3.15 (m, 2H), 2.85-2.97 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.41-2.54 (m, 1H), 1.17-1.22 (m, 12H)。
（3）向化合物 30-4(7.40 g, 22.8 mmol)的乙醇(60.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 20.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 30-5的鹽酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值221，實測值221。
（4）向化合物 30-5的鹽酸鹽(5.86 g, 22.8 mmol)的乙醇(50.0 mL)溶液中加入化合物 5-6(23.1 g, 231 mmol)，氧化銅(363 mg, 4.56 mmol)，三乙胺(6.94 g, 68.6 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應8小時。向反應液中加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(200 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至2 : 1)分離得到化合物 30-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值321，實測值321。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.37 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.06 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.71 (dt, J= 10.8, 6.0 Hz, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（5）向化合物 30-7(1.00 g, 3.12 mmol)的乙醇(15.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(937 mg)，氰基硼氫化鈉(589 mg, 9.37 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃反應14小時。向反應液中加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 1)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3: 1)分離得到化合物 30-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值335，實測值335 。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.36 (dd, J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.07-4.13 (m, 2H), 3.90 (qd, J= 7.2, 1.2 Hz, 2H), 2.98-3.04 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 1H), 2.84-2.89 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（6）-65℃下向化合物 30-8(900 mg, 2.69 mmol)的四氫呋喃(20.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 8.0 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-65℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 1)萃取，有機相依次用飽和氯化銨水溶液（100 mL × 1）和飽和食鹽水(100 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 30-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值289，實測值289。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.42 (dd, J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.45 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（7）向化合物 30-9(510 mg, 1.77 mmol)的乙醇(8.0 mL)溶液中加入化合物 30-10(269 mg, 3.53 mmol)和乙醇鈉(361 mg, 5.30 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 30-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值301，實測值301。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.77 (s, 1H), 12.64 (s, 1H), 8.66-8.73 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.96 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 18.8 Hz, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.89 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.20 (s, 1H)。
（8）向中間體 30-11(531 mg, 1.77 mmol)的水(10.0 mL)溶液中加入氯乙酸(670 mg, 7.09 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌16小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 30-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值285，實測值285。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ10.92 (s, 2H), 8.44 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.07 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.90-2.99 (m, 2H), 2.61 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.39 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.21 (dt, J= 13.6, 8.4 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.70 (ddd, J= 13.6, 8.0, 5.6 Hz, 1H)。
（9）將化合物 30-12(300 mg, 1.06 mmol)溶於三氯氧磷(9.90 g, 64.6 mmol)，反應液在氮氣保護下在封管中100℃攪拌12小時。反應液減壓濃縮，緩慢加入冰水(50 mL)中，用二氯甲烷(50 mL × 1)萃取，有機相用飽和碳酸鈉水溶液(20 mL × 2)和飽和食鹽水(20 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物 30-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值321，實測值321。
（10）向化合物 30-13(338 mg, 1.05 mmol)的 N-甲基吡咯烷酮(5.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(436 mg, 3.15 mmol)和化合物 30-14(284 mg, 1.26 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌3小時。將反應液倒入水中（30.0 mL），乙酸乙酯萃取(30.0 mL× 2)。合併有機相，用飽和食鹽水(30.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3: 1)分離得到化合物 30-15。
MS-ESI [M+H] +，計算值510，實測值510。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.44 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.98-4.08 (m, 2H), 3.87 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 2.97 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H), 2.82 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 2.45-2.54 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
（11）向化合物 30-15(300 mg, 588 μmol)的二氧六環(10.0 mL)溶液中加入化合物 30-16(203 mg, 1.76 mmol)，碳酸銫(575 mg, 1.76 mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(98.4 mg, 118 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌4小時。反應液加入乙酸乙酯(20.0 mL)，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 5 : 1)分離得到化合物 30-17。
MS-ESI [M+H] +，計算值589，實測值589。
（12）向化合物 30-17(110 mg, 187 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.5 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 30-18的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值489，實測值489。
（13）向化合物 30-18的三氟乙酸鹽(90.0 mg, 149 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入三乙胺(45.0 mg, 445 μmol)，冷卻至-65℃，加入化合物 30-19(27.0 mg, 298 μmol)，在氮氣保護下-65℃攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(30.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Gemini-NX C18 75× 30mm× 3um, A:水 (10mM碳酸氫銨)；B:乙腈, 10%-40%: 10分鐘)分離得到化合物30。
MS-ESI [M+H] +，計算值543，實測值543。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.44 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.62-7.75 (m, 1H), 7.27-7.37 (m, 1H), 6.83 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.43-4.68 (m, 1H), 4.29-4.41 (m, 2H), 4.19 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.00 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.44-3.64 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, 4H), 2.88-2.99 (m, 3H), 2.74 (dt, J= 14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.49 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 2.35 (qd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (dq, J= 12.4, 8.4 Hz, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 1H)。
實施例 27 化 合物 31 的合成
Figure 02_image366
向化合物 31-1(58.3 mg, 648 μmol)的乙酸乙酯(5.0 mL)溶液中加入4A分子篩(130 mg)，三乙胺(65.6 mg, 648 μmol)，化合物 30-18的三氟乙酸鹽(130 mg, 216 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(549 mg, 863 μmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(10.0 mL × 3)洗滌，濾液用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Gemini-NX C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (10 mmol/L 碳酸氫銨)；B:乙腈, 25%-50%: 8分鐘)分離得到化合物 31。
MS-ESI [M+H] +，計算值561，實測值561。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.44 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J= 13.2, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dt, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 5.32-5.44 (m, 1H), 5.20-5.32 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 2H), 4.14-4.26 (m, 1H), 4.10 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.93-4.07 (m, 1H), 3.63-3.80 (m, 2H), 3.37-3.57 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 5H), 2.95-3.04 (m, 1H), 2.94 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.76 (dt, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.50 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 2.47 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.21 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.09 (dq, J= 12.4, 8.4 Hz, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 1H)。
實施例 28 化合 物 32 和 33 的合成
Figure 02_image368
（1）向化合物 20-15(800 mg, 1.53 mmol)的二氧六環(15.0 mL)溶液中加入化合物 32-1(487 mg, 3.06 mmol)，碳酸銫(382 mg, 2.76 mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(80.0 mg, 95.7 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌3小時。反應液加入乙酸乙酯(80.0 mL)，用水(50.0 mL × 1)和飽和食鹽水(50.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 16 : 1)分離得到化合物 32-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值646，實測值646。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.53 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.14 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.63-3.83 (m, 3H), 3.34 (dd, J= 14.0, 3.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.05-3.14 (m, 3H), 2.79-3.05 (m, 4H), 2.74 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.69 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.10-2.16 (m, 3H), 1.89-1.99 (m, 4H), 1.84 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
（2）向化合物 32-2(810 mg, 1.25 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(3.12 mL, 4 mol/L)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 32-3的鹽酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值546，實測值546。
（3）向化合物 32-3的鹽酸鹽(830 mg, 1.43 mmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三乙胺(433 mg, 4.28 mmol)和化合物 32-4(258 mg, 2.85 mmol)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(60.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 16 : 1)分離得到化合物 32-5。
（4）化合物 32-5經掌性超臨界流體色譜法拆分得到化合物 32和 33。
分離條件: 色譜柱型號: Chiralpak OX-3；色譜柱規格: 50 × 4.6mm I.D., 3 μm；進樣量: 10 μL；移動相: A: 二氧化碳, B: 乙醇 (0.05% 二乙胺), B%: 5%-40%梯度沖提2.5分鐘, 40%固定濃度沖提0.5分鐘, 5%固定濃度沖提1分鐘；檢測波長: 254 nm；柱溫: 35℃。
化合物 32滯留時間1.759分鐘，ee值100%。
MS-ESI [M+H] +，計算值600，實測值600。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.29 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.21-5.42 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.23-4.53 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.57-3.75 (m, 1H), 3.35-3.57 (m, 2H), 3.15 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.04-3.12 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.76 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.26-2.39 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H), 1.90 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.66-1.84 (m, 2H)。
化合物 33滯留時間1.966分鐘，ee值99.36%。
MS-ESI [M+H] +，計算值600，實測值600。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 6.82 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.25-5.43 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.32 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 4.11 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.46-3.69 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.20 (dd, J= 14.0, 3.6 Hz, 2H), 3.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.07-3.10 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.04 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 1.92 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.71-1.83 (m, 2H)。
實施例 29 化合 物 34 的合成
Figure 02_image370
（1）向化合物 18-15(500 mg, 920 μmol)的二氧六環(10.0 mL)溶液中加入化合物 34-1(220 mg, 1.38 mmol)，碳酸鉀(382 mg, 2.76 mmol)，2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(176 mg, 369 μmol)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(169 mg, 185 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌4小時。反應液加入乙酸乙酯(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 10 : 1)分離得到化合物 34-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值666，實測值666。
（2）向化合物 34-2(485 mg, 728 μmol)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 34-3的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值566，實測值566。
（3）向化合物 34-3的三氟乙酸鹽(150 mg, 221 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三乙胺(67.0 mg, 662 μmol)和化合物 34-4(39.9 mg, 441 μmol)，反應液在氮氣保護下-65℃攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 7%-27%: 7分鐘)分離得到化合物 34的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值620，實測值620。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.20-7.30 (m, 3H), 6.82 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.41-5.64 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.38-4.64 (m, 3H), 4.02-4.23 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 3H), 3.08-3.28 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 2H), 2.76-2.96 (m, 2H), 2.73 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.43-2.55 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.25 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 1H)。
實施例 30 化合 物 35 的合成
Figure 02_image372
向化合物 35-1(108 mg, 1.20 mmol)的乙酸乙酯(10.0 mL)溶液中加入4A分子篩(270 mg)，三乙胺(121 mg, 1.20 mmol)，化合物 34-3的三氟乙酸鹽(270 mg, 397 μmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(1.02 g, 1.60 mmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(10.0 mL × 3)洗滌，濾液用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Gemini-NX C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (10 mmol/L 碳酸氫銨)；B:乙腈, 40%-70%: 10分鐘)分離得到化合物 35。
MS-ESI [M+H] +，計算值638，實測值638。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.23-7.30 (m, 3H), 5.28-5.45 (m, 2H), 5.13-5.25 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.77-3.83 (m, 1H), 3.60-3.77 (m, 1H), 3.50 (dd, J= 14.8, 8.8 Hz, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.13 (dd, J= 18.4, 5.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93-3.01 (m, 4H), 2.77-2.84 (m, 1H), 2.53-2.71 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.12 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.77-1.83 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 3H)。
實施例 31 化合 物 36 和 37 的合成
Figure 02_image374
（1）向化合物 35-1(1.02 g, 11.3 mmol)的乙酸乙酯(20.0 mL)溶液中加入4A分子篩(2.0 g)，三乙胺(1.15 g, 11.3 mmol)，化合物 32-3的鹽酸鹽(2.2 g, 3.78 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(9.62 g, 15.1 mmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(10.0 mL × 3)洗滌，濾液用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 16 : 1)分離得到化合物 36-2。
（2）化合物 36-2經掌性超臨界流體色譜法拆分得到化合物 36和 37。
分離條件: 色譜柱型號: Chiralpak OD-3；色譜柱規格: 50 × 4.6mm I.D., 3 μm；進樣量: 4.0 μL；移動相: A: 二氧化碳, B: 乙醇 (0.05% 二乙胺), B%: 5%-40%梯度沖提2.5分鐘, 40%固定濃度沖提0.5分鐘, 5%固定濃度沖提1分鐘；檢測波長: 254 nm；柱溫: 35℃。
化合物 36滯留時間1.567分鐘，ee值98.46%。
MS-ESI [M+H] +，計算值618，實測值618。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.15 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 5.37-5.46 (m, 1H), 5.30-5.36 (m, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.22 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.77 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.51 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.73-2.80 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.97 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H)。
化合物 37滯留時間1.778分鐘，ee值99.36%。
MS-ESI [M+H] +，計算值618，實測值618。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.51 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.14 (td, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 5.34-5.41 (m, 1H), 5.29-5.34 (m, 1H), 5.18-5.28 (m, 1H), 4.27 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.80-4.01 (m, 1H), 3.74 (q, J= 14.8 Hz, 2H), 3.32-3.62 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 3.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.17 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.87-2.98 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.20-2.47 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.95 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 1.87-1.93 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.57-1.80 (m, 2H)。
實施例 32 化合物 38 的合成
Figure 02_image376
（1）向化合物 38-1(25.0 g, 168 mmol)的乙腈(250 mL)溶液中加入苄溴(43.3 g, 253 mmol)，碳酸銫(110 g, 338 mmol)，反應液在氮氣保護下20℃攪拌12小時。反應液減壓濃縮，加入水(50.0 mL)，用乙酸乙酯 (40.0 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 38-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值239，實測值239。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.32-7.40(m, 4H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.02-7.04 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H)。
（2）向化合物 38-2(20.0 g, 83.9 mmol)的甲苯(200 mL)溶液中加入化合物 38-3(13.2 g, 109 mmol)，鈦酸四乙酯(38.3 g, 168 mmol)，反應液在氮氣保護下120℃攪拌12小時。向反應液中加入水(400 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(400 mL × 2)洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(500 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 38-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值342，實測值342。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.26-7.44 (m, 7H), 6.99-7.01 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 3H), 1.32 (s, 9H)。
（3）將乙酸乙酯(13.7 g, 156 mmol)溶於四氫呋喃(50.0 mL)，在-78℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 39.0 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-78℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 38-4(13.3 g, 39.0 mmol)的四氫呋喃(500 mL)溶液，繼續在-78℃下攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(1000 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(1000 mL)萃取，合併有機相用飽和氯化銨水溶液(1000 mL × 1)和飽和食鹽水(1000 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至1 : 1)分離得到化合物 38-5。
MS-ESI [M+H] +，計算值430，實測值430。
（4）向化合物 38-5(6.80 g, 15.8 mmol)的乙醇(54.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 18.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 38-6的鹽酸鹽。
MS-ESI [M-NH 2+H] +，計算值309，實測值309。
（5）向化合物 38-6的鹽酸鹽(5.70 g, 15.8 mmol)的乙醇(40.0 mL)溶液中加入化合物 38-7(15.8 g, 158 mmol)，氧化銅(250 mg, 3.15 mmol)，三乙胺(1.60 g, 15.7 mmol)，反應液在氮氣保護下78℃封管反應12小時。向反應液中加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至1 : 1)分離得到化合物 38-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值426，實測值426。
（6）向化合物 38-8(6.20 g, 14.6 mmol)的乙醇(60.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(2.20 g)，氰基硼氫化鈉(2.75 g, 43.7 mmol)，反應液在氮氣保護下30℃反應12小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(200 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 38-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值440，實測值440。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.40-7.45 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.11-7.16 (t, 1H), 6.86-6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.75-6.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.02-5.11 (m, 2H), 4.07-4.13 (m, 2H), 3.83-3.97 (m, 2H), 2.83-2.97 (m, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 3H), 2.22-2.35 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.24 (m, 3H), 1.00-1.04 (t, 3H)。
（7）-78℃下向化合物 38-9(5.80 g, 13.2 mmol)的四氫呋喃(60.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 39.6 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-78℃反應1小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(300 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(200 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 38-10。
MS-ESI [M+H] +，計算值394，實測值394。
（8）向化合物 38-10(3.90 g, 9.91 mmol)的乙醇(40.0 mL)溶液中加入化合物 38-11(1.51 g, 11.8 mmol)和乙醇鈉(2.02 g, 29.7 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 38-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值406，實測值406。
（9）向中間體 38-12(3.50 g, 8.64 mmol)的水(40.0 mL)溶液中加入氯乙酸(7.34 g, 77.6 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌12小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 38-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值390，實測值390。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.37 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 7.45-7.58 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 4H), 7.11 (br s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.80-3.96 (m, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 2.88-3.03 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 3H), 1.96-2.17 (m, 1H)。
（10）將化合物 38-13(1.00 g, 2.57 mmol)溶於三氯氧磷(16.5 g, 107 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷(100 mL × 2)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL × 2)和飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 38-14。
MS-ESI [M+H] +，計算值426，實測值426。
（11）向化合物 38-14(1.10 g, 2.58 mmol)的 N-甲基吡咯烷酮(10.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(1.07 g, 7.74 mmol)和化合物 38-15(697 mg, 3.10 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌12小時。反應液加入水(30.0 mL)，用乙酸乙酯(20.0 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至1 : 1)分離得到化合物 38-16。
MS-ESI [M+H] +，計算值615，實測值615。
（12）向化合物 38-16(790 mg, 1.28 mmol)的二氧六環(10.0 mL)溶液中加入化合物 38-17(445 mg, 3.85 mmol)，碳酸銫(1.26 g, 3.85 mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(215 mg, 257 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌6小時。反應液加入水(30.0 mL)，用乙酸乙酯(40.0 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(40.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 10 : 1)分離得到化合物 38-18。
MS-ESI [M+H] +，計算值694，實測值694。
（13）化合物 38-18(200 mg, 288 μmol)加入三氟乙酸(10.0 mL)中，反應液在氮氣保護下50℃攪拌3小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 38-19的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值504，實測值504。
（14）向化合物 38-19的三氟乙酸鹽(70.0 mg, 139 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入三乙胺(42.2 mg, 417 μmol)和化合物 38-20(15.1 mg, 167 μmol)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm ×3 μm+YMC AQ, 100 mm × 30 mm ×10 μm, A:水 (0.05%鹽酸)；B:甲醇, 0%-40%: 20分鐘)分離得到化合物 38的鹽酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值558，實測值558。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.24-7.31 (m, 2H), 6.84 (br s, 2H), 6.25-6.37 (m, 1H), 5.82-5.92 (m, 1H), 5.01-5.19 (m, 2H), 4.77 (br s, 3H), 4.13 (br s, 2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.85 (br d, J= 6.8 Hz, 3H), 3.45-3.68 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 2H), 3.10 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 2.98-3.08 (m, 2H), 2.73-2.85 (m, 5H), 2.39-2.52 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 1H)。
實施例 33 化合物 39 的合成
Figure 02_image378
在0℃下向化合物 38-19的三氟乙酸鹽(90.0 mg, 180 μmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中加入三乙胺(18.1 mg, 180 μmol)，化合物 39-1(113 mg, 1.25 mmol)和丙基磷酸三環酸酐溶液(341 mg, 536 μmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在0℃下攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷 (20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 100 mm × 30 mm ×3 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 0%-30%: 8分鐘)分離得到化合物 39的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值576，實測值576。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ6.95-7.39 (m, 2H), 6.76-6.91 (m, 1H), 5.22-5.47 (m, 2H), 4.54-4.67 (m, 5H), 4.32-4.50 (m, 2H), 3.99-4.26 (m, 3H), 3.68-3.92 (m, 3H), 3.42-3.62 (m, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H), 2.93-3.07 (m, 4H), 2.52-2.86 (m, 3H), 2.37 (br s, 1H), 2.10-2.27 (m, 3H), 1.94-2.08 (m, 1H)。
實施例 34 化合物 40 和 41 的合成
Figure 02_image380
（1）向化合物 40-1(100 g, 679 mmol)的乙醇(1.0 L)溶液中加入乙酸酐(139 g, 1.36 mol)，反應液在氮氣保護下30℃攪拌1小時。減壓濃縮除去乙醇，得到粗品化合物 40-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值190，實測值190。
（2）向化合物 40-2(101 g, 534 mmol)的丙酮(1.0 L)溶液中加入硫酸鎂(89.1 g, 740 mmol)，水(300 mL)和高錳酸鉀(253 g, 1.60 mol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌3小時。過濾，加入水(600 mL)，用二氯甲烷(500 mL × 1)萃取，有機相用飽和食鹽水(500 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至10 : 1)分離得到化合物 40-3。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.6, 0.8 Hz, 1H), 2.98 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03-2.15 (m, 2H)。
（3）向化合物 40-3(140 g, 689 mmol)的水(1.0 L)溶液中加入濃鹽酸(12 mol/L, 459 mL)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌3小時。減壓濃縮，加入氫氧化鈉水溶液(2 mol/L)，調節pH值到8，過濾，濾餅用水(100 mL × 1)洗滌，得到化合物 40-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值162，實測值162。
（4）向化合物 40-4(90.0 g, 558 mmol)的二氯甲烷 (1.0 L)溶液中加入三氟化硼乙醚(119 g, 838 mmol)，0℃攪拌20分鐘。加入亞硝酸異戊酯(74.9 g, 726 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌40分鐘。加入甲基第三丁基醚(200 mL)，過濾，濾餅用甲基第三丁基醚 (200 mL)洗滌，用二甲苯(100 mL)溶解，120℃攪拌30分鐘。加入氫氧化鈉水溶液(2 mol/L)，調節pH值到8，用乙酸乙酯 (200 mL × 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(500 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至10 : 1)分離得到化合物 40-5。
MS-ESI [M+H] +，計算值165，實測值165。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.42 (d, J= 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 11.2, 8.4 Hz, 1H), 2.98 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H)。
（5）向化合物 40-5(40.0 g, 244 mmol)的甲苯(400 mL)溶液中加入第三丁基亞磺醯胺(35.4 g, 292 mmol)，鈦酸四乙酯(111 g, 487 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃攪拌3小時。向反應液中加入水(200 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(200 mL × 3)洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(300 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至5 : 1)分離得到化合物 40-6。
MS-ESI [M+H] +，計算值268，實測值268。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.32 (td, J= 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 3.35 (d, J= 17.6, 8.0, 6.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.83-2.90 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。
（6）將乙酸乙酯(49.4 g, 561 mmol)溶於四氫呋喃(200 mL)，在-78℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 112 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-78℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 40-6(30.0 g, 112 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液，繼續在-78℃下攪拌2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和氯化銨水溶液(200 mL × 1)和飽和食鹽水(100 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 40-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值356，實測值356。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.25 (d, J= 8.0, 5.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 12.4, 8.4 Hz, 1H), 4.01-4.13 (m, 2H), 3.03-3.21 (m, 2H), 2.88 (d, J= 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 2H), 2.10 (m, J= 13.6, Hz, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 1.14 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（7）向化合物 40-7(20.0 g, 56.3 mmol)的乙醇(100 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 141 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 40-8的鹽酸鹽。
（8）向化合物 40-8的鹽酸鹽(18.0 g, 62.6 mmol)的乙醇(200 mL)溶液中加入丙烯酸乙酯(93.9 g, 188 mmol)，氧化銅(995 mg, 12.5 mmol)，三乙胺(19.0 g, 188 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應10小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至2 : 1)分離得到化合物 40-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值352，實測值352。
（9）向化合物 40-9(15.0 g, 42.7 mmol)的乙醇(200 mL)溶液中加入多聚甲醛(5.50 g)，醋酸(2.56 g, 42.7 mmol)和氰基硼氫化鈉(8.05 g, 128 mmol)，反應液在氮氣保護下30℃反應12小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 40-10。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.11 (d, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.76-6.89 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 3.79-3.93 (m, 2H), 2.68-2.87 (m, 6H), 2.38 (m, J= 14.8, 7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.69-1.87 (m, 2H), 1.18-1.29 (m, 3H), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（10）-78℃下向化合物 40-10(10.0 g, 27.4 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 82.1 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下0℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(300 mL)，用乙酸乙酯(300 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(300 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至5 : 1)分離得到化合物 40-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值320，實測值320。
（11）向化合物 40-11(8.00 g, 25.0 mmol)的乙醇(20.0 mL)溶液中加入硫脲(3.81 g, 50.1 mmol)和乙醇鈉(5.11 g, 75.2 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 40-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值332，實測值332。
（12）向中間體 40-12(9.00 g, 27.2 mmol)的水(60.0 mL)溶液中加入氯乙酸(18.0 g, 190 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌12小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 40-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值316，實測值316。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.24 (m, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.89-7.01 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.08-3.26 (m, 2H), 2.60-2.84 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.89-2.02 (m, 2H), 1.61-1.81 (m, 2H)。
（13）將化合物 40-13(8.00 g, 25.4 mmol)溶於三氯氧磷(15.6 g)，反應液在氮氣保護下100℃攪拌3小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷 (200 mL)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL × 2)和飽和食鹽水(200 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 40-14。
MS-ESI [M+H] +，計算值352，實測值352。
（14）向化合物 40-14(600 mg, 17.0 mmol)的 N-甲基吡咯烷酮(50.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(7.06 g, 51.1 mmol)和化合物 40-15(4.99 g, 22.1 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌3小時。反應液加入乙酸乙酯(200 mL)，用飽和食鹽水(200 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至10 : 1)分離得到化合物 40-16。
MS-ESI [M+H] +，計算值541，實測值541。
（15）向化合物 40-16(1.00 g, 1.85 mmol)的二氧六環(20.0 mL)溶液中加入化合物 40-17(442 mg, 2.78 mmol)，碳酸銫(1.81 g, 5.54 mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯基)(2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)(100 mg, 120 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌3小時。反應液加入乙酸乙酯(50.0 mL)，用飽和食鹽水(50.0 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 30 : 1)分離得到化合物 40-18。
MS-ESI [M+H] +，計算值664，實測值664。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.22 (td, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 12.4, 8.0 Hz, 1H), 5.13-5.43 (m, 1H), 4.60 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 4.04-4.23 (m, 3H), 3.84-4.04 (m, 2H), 3.56-3.77 (m, 2H), 3.40 (dd, J= 13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 3H), 2.94-3.05 (m, 3H), 2.71-2.86 (m, 3H), 2.22-2.36 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 3H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 3H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.56-1.82 (m, 2H), 1.51 (d, J= 2.4 Hz, 9H)。
（16）向化合物 40-18(910 mg, 1.37 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 5.0 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，用二氯甲烷(20 mL × 2)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 40-19。
MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。
（17）向化合物 40-19(672 mg, 1.19 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入三乙胺(362 mg, 3.58 mmol)和丙烯醯氯(216 mg, 2.39 mmol)，反應液在氮氣保護下-65℃攪拌0.5小時。反應液加入二氯甲烷(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 30 : 1)分離得到化合物 40-20。
（18）化合物 40-20經掌性超臨界流體色譜法拆分得到化合物 40和 41。
分離條件: 色譜柱型號: (S,S)-Whelk-0-1.8；色譜柱規格: 50 × 4.6mm I.D., 1.8 μm；進樣量: 10.0 μL；移動相: A: 二氧化碳, B: 乙醇 (0.05% 二乙胺), B%: 40%沖提7分鐘；檢測波長: 254 nm；柱溫: 35℃。
化合物 40滯留時間2.328分鐘，ee值100%。
MS-ESI [M+H] +，計算值618，實測值618。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.22 (m, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 12.4, 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.18-5.37 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.70-4.85 (m, 2H), 4.10-4.32 (m, 3H), 3.90-4.10 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 3H), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.67-2.84 (m, 2H), 2.16-2.41 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 3H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 1H).
化合物 41滯留時間1.677分鐘，ee值100%。
MS-ESI [M+H] +，計算值618，實測值618。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.22 (td, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 12.4, 8.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.14-5.41 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.70-4.84 (m, 2H), 4.11-4.40 (m, 3H), 3.92-4.11 (m, 2H), 3.60-3.78 (m, 2H), 3.37-3.60 (m, 1H), 3.21-3.29 (m, 3H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 2H), 2.17-2.34 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 3H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 1H)。
實施例 35 化合物 42 和 43 的合成
Figure 02_image382
（1）在0℃下向化合物 40-19(1.50 g, 2.66 mmol)的乙酸乙酯(15.0 mL)溶液中加入三乙胺(809 mg, 7.99 mmol)，化合物 42-1(719 mg, 7.98 mmol)，4A分子篩(1.50 g)和丙基磷酸三環酸酐溶液(6.78 g, 10.6 mmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液加入乙酸乙酯(50.0 mL)，用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 30 : 1)分離得到化合物 42-2。
（2）化合物 42-2經掌性超臨界流體色譜法拆分得到化合物 42和 43。
分離條件: 色譜柱型號: Chiralpak OX-3；色譜柱規格: 100 × 4.6mm I.D., 3 μm；進樣量: 10.0 μL；移動相: A: 二氧化碳, B: 乙醇 (0.05% 二乙胺), B%: 40%固定濃度沖提4分鐘；檢測波長: 254 nm；柱溫: 35℃。
化合物 42滯留時間1.385分鐘，ee值100%。
MS-ESI [M+H] +，計算值636，實測值636。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.22 (td, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 12.8, 8.0 Hz, 1H), 5.29-5.44 (m, 2H), 5.18-5.28 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 4.05-4.11 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.46 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 3H), 3.13-3.22 (m, 2H), 2.99-3.12 (m, 3H), 2.89-2.99 (m, 2H), 2.75-2.88 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 3H), 1.88-1.88 (m, 3H), 1.76-1.94 (m, 1H)。
化合物 43滯留時間2.071分鐘，ee值100%。
MS-ESI [M+H] +，計算值636，實測值636。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.22 (td, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 12.8, 8.0 Hz, 1H), 5.29-5.43 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.27 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 10.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.38-3.56 (m, 1H), 3.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 3H), 2.85-3.05 (m, 2H), 2.65-2.84 (m, 2H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.19-2.26 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.04-2.15 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 3H), 1.77-1.96 (m, 3H), 1.65-1.77 (m, 1H)。
實施例 36 化合物 44 和 45 的合成
Figure 02_image384
（1）向化合物 44-1(5.00 g, 30.0 mmol)的甲苯(50.0 mL)溶液中加入化合物 44-2(4.36 g, 36.0 mmol)，鈦酸四乙酯(13.7 g, 60.0 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌12小時。向反應液中加入水(150 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(150 mL × 2)洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至10 : 1)分離得到化合物 44-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值270，實測值270。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.06-3.19 (m, 3H), 1.33 (s, 9H)。
（2）將乙酸乙酯(8.16 g, 92.6 mmol)溶於四氫呋喃(200 mL)，在-78℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 18.5 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-65℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 44-3(5.0 g, 18.5 mmol)的四氫呋喃(500 mL)溶液，繼續在-65℃下攪拌2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50.0 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯 (100 mL)萃取，合併有機相用飽和氯化銨水溶液(100 mL × 1)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 44-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值358，實測值358。
（3）向化合物 44-4(2.30 g, 6.43 mmol)的乙醇(15.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 10.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 44-5的鹽酸鹽。
（4）向化合物 44-5的鹽酸鹽(2.30 g, 9.06 mmol)的乙醇(20.0 mL)溶液中加入化合物 44-6(9.08 g, 90.6 mmol)，氧化銅(144 mg, 1.81 mmol)，三乙胺(2.75 g, 27.2 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應12小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 44-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值354，實測值354。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.19-7.23 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 4H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.34 (dt, J= 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J= 13.6, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（5）向化合物 44-7(2.00 g, 5.65 mmol)的乙醇(20.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(2.00 g)，氰基硼氫化鈉(1.07 g, 17.0 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃反應10小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 44-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值368，實測值368。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.18-7.24 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 4.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.82-3.98 (m, 2H), 2.83-3.02 (m, 3H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 2H), 2.23-2.48 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（6）-78℃下向化合物 44-8(1.50 g, 4.08 mmol)的四氫呋喃(15.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 8.16 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-65℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至6 : 1)分離得到化合物 44-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值322，實測值322。
（7）向化合物 44-9(1.08 g, 3.36 mmol)的乙醇(10.0 mL)溶液中加入化合物 44-10(510 mg, 6.71 mmol)和乙醇鈉(685 mg, 10.1 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 44-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值334，實測值334。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.42-12.50 (m, 1H), 12.31 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13-7.51 (m, 3H), 3.36-3.42 (m, 2H), 2.85-2.99 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.53 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.16-2.28 (m, 1H), 1.88-2.15 (m, 3H)。
（8）向中間體 44-11(848 mg, 2.54 mmol)的水(10.0 mL)溶液中加入氯乙酸(1.20 g, 12.7 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌16小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 44-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值318，實測值318。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.03 (br s, 1H), 10.78 (br s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 2.75-3.25 (m, 4H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.20 (dt, J= 13.6, 8.0 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.69 (ddd, J= 13.6, 8.8, 4.8 Hz, 1H)。
（9）將化合物 44-12(236 mg, 743 μmol)溶於三氯氧磷(13.3 g, 86.7 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌6小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷 (10.0 mL)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(10.0 mL × 2)和飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 44-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值354，實測值354。
（10）向化合物 44-13(600 mg, 1.69 mmol)的 N-甲基吡咯烷酮(10.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(701 mg, 5.08 mmol)和化合物 44-14(419 mg, 1.86 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌10小時。反應液加入乙酸乙酯(30.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 44-15。
MS-ESI [M+H] +，計算值543，實測值543。
（11）向化合物 44-15(200 mg, 367 μmol)的二氧六環(5.00 mL)溶液中加入化合物 44-16(175 mg, 1.10 mmol)，碳酸鉀(127 mg, 1.10 mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(67.4 mg, 73.6 μmol)，和2-雙環己基膦-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯(68.6 mg, 147 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌4小時。反應液加入乙酸乙酯(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 3 : 1)分離得到化合物 44-17。
MS-ESI [M+H] +，計算值666，實測值666。
（12）向化合物 44-17(74.0 mg, 111 μmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(2.85 g, 24.9 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物 44-18。
MS-ESI [M+H] +，計算值566，實測值566。
（13）在0℃下向化合物 44-18(65.0 mg, 114 μmol)的乙酸乙酯(3.0 mL)溶液中加入三乙胺(34.8 mg, 344 μmol)，化合物 44-19(31.0 mg, 344 μmol)，4A分子篩(40.0 mg)和丙基磷酸三環酸酐溶液(219 mg, 344 μmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(10.0 mL)，用飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex Luna C18, 75 mm × 30 mm ×3 μm, A:水 (10 mmol/L碳酸氫銨)；B:乙腈, 41%-61%: 11分鐘)分離得到化合物 44-20。
（14）化合物 44-20經掌性超臨界流體色譜法拆分得到化合物 44和 45。
分離條件: 色譜柱型號: Chiralpak IC-3；色譜柱規格: 50 × 4.6mm I.D., 3 μm；進樣量: 8.0 μL；移動相: A: 二氧化碳, B: 乙醇 (0.05% 二乙胺), B%: 40%固定濃度沖提4分鐘；檢測波長: 254 nm；柱溫: 35℃。
化合物 44滯留時間1.342分鐘，ee值98.64%。
MS-ESI [M+H] +，計算值638，實測值638。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.24-7.32 (m, 2H), 7.16 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 5.32-5.40 (m, 1H), 5.23-5.31 (m, 1H), 4.09-4.31 (m, 4H), 4.00 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.20-3.23 (m, 1H), 2.90-3.16 (m, 8H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 5H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.91 (ddd, J= 13.6, 8.8, 4.4 Hz, 2H), 1.25-1.36 (m, 4H)。
化合物 45滯留時間1.807分鐘，ee值97.24%。
MS-ESI [M+H] +，計算值638，實測值638。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.24-7.32 (m, 2H), 7.16 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 5.32-5.40 (m, 1H), 5.23-5.31 (m, 1H), 4.09-4.31 (m, 4H), 4.00 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.20-3.23 (m, 1H), 2.90-3.16 (m, 8H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 5H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.91 (ddd, J= 13.6, 8.8, 4.4 Hz, 2H), 1.25-1.36 (m, 4H)。
實施例 37 化合物 46 和 47 的合成
Figure 02_image386
（1）向化合物 46-1(21.0 g, 140 mmol)的甲苯(300 mL)溶液中加入化合物 46-2(20.3 g, 168 mmol)，鈦酸四乙酯(63.8 g, 280 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌2小時。向反應液中加入水 (200 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(500 mL × 3)洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至2 : 1)分離得到化合物 46-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值254，實測值254。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 3H), 1.32 (s, 9H)。
（2）將乙酸乙酯(27.0 g, 306 mmol)溶於四氫呋喃(200 mL)，在-78℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 61.2 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-78℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 46-3(15.5 g, 61.2 mmol)的四氫呋喃(200 mL)溶液，繼續在-78℃下攪拌2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯 (100 mL × 3)萃取，合併有機相用飽和氯化銨水溶液(200 mL × 1)和飽和食鹽水(100 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至2 : 1)分離得到化合物 46-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值342，實測值342。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.16-7.24 (m, 1H), 6.91-7.02 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 1H), 2.83-2.97 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 1H), 1.25 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H)。
（3）向化合物 46-4(4.50 g, 13.2 mmol)的乙醇(30.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 10.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 46-5的鹽酸鹽。
（4）向化合物 46-5的鹽酸鹽(6.32 g, 13.2 mmol)的乙醇(40.0 mL)溶液中加入化合物 46-6(13.8 g, 138 mmol)，氧化銅(209 mg, 2.63 mmol)，三乙胺(2.66 g, 26.3 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃封管反應12小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(150 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(100 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至2 : 1)分離得到化合物 46-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值338，實測值338。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.14-7.21 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 6.90 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.07-4.15 (m, 4H), 2.94-3.06 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.61-2.79 (m, 3H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 1.22-1.26 (m, 3H), 1.20 (t, J= 8.0 Hz, 3H)。
（5）向化合物 46-7(4.10 g, 12.2 mmol)的乙醇(50.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(3.65 g)，氰基硼氫化鈉(2.29 g, 36.5 mmol)和乙酸(1.46 g, 24.3 mmol)，反應液在氮氣保護下35℃反應15小時。向反應液中加入水(30.0 mL)，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至2 : 1)分離得到化合物 46-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值352，實測值352。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.12-7.19 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 3H), 2.72-2.81 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 2H), 2.28-2.47 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.20-1.27 (m, 3H), 0.99-1.05 (m, 3H)。
（6）-78℃下向化合物 46-8(3.40 g, 9.68 mmol)的四氫呋喃(50.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 29.0 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-78℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50.0 mL)，用二氯甲烷(50.0 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至2 : 1)分離得到化合物 46-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值306，實測值306。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.19-7.26 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 1H), 6.88-7.01 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.13-3.33 (m, 2H), 2.88-3.06 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 3H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.30-1.34 (m, 3H)。
（7）向化合物 46-9(2.50 g, 8.19 mmol)的乙醇(50.0 mL)溶液中加入化合物 46-10(1.25 g, 16.4 mmol)和乙醇鈉(1.67 g, 24.6 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌15小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 46-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值318，實測值318。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ7.28-7.35 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 1H), 3.06 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.82-2.99 (m, 2H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.51-2.53 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1H)。
（8）向中間體 46-11(2.20 g, 6.93 mmol)的水(50.0 mL)溶液中加入氯乙酸(3.30 g, 34.9 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌15小時。反應液過濾,，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 46-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值302，實測值302。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.99-3.06 (m, 1H), 2.82-2.96 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.65-1.77 (m, 1H)。
（9）將化合物 46-12(400 mg, 1.33 mmol)溶於三氯氧磷(10.0 mL)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷 (20.0 mL)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 46-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值338，實測值338。
（10）向化合物 46-13(600 mg, 1.31 mmol)的 N-甲基吡咯烷酮(20.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(701 mg, 3.94 mmol)和化合物 46-14(444 mg, 1.97 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌5小時。反應液加入乙酸乙酯(50.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至10 : 1)分離得到化合物 46-15。
MS-ESI [M+H] +，計算值527，實測值527。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.20-7.26 (m, 1H), 6.93-7.07 (m, 2H), 3.96-4.07 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.59-3.85 (m, 2H), 3.38-3.52 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 2.94-3.12 (m, 6H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
（11）向化合物 46-15(500 mg, 949 μmol)的二氧六環(15.0 mL)溶液中加入化合物 46-16(227 mg, 1.42 mmol)，碳酸銫(927 mg, 2.85 mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯基)(2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)(159 mg, 190 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌4小時。反應液加入乙酸乙酯(50.0 mL)，用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 10 : 1)分離得到化合物 46-17。
MS-ESI [M+H] +，計算值650，實測值650。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.18-7.25 (m, 1H), 6.90-7.03 (m, 2H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.91-4.08 (m, 2H), 3.73-3.89 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.55 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.13-3.48 (m, 4H), 2.86-3.11 (m, 6H), 2.57-2.78 (m, 2H), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.12-2.27 (m, 5H), 1.59-2.02 (m, 8H), 1.42-1.57 (m, 9H)。
（12）向化合物 46-17(300 mg, 462 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54 g, 13.5 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌2小時。用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物 46-18。
MS-ESI [M+H] +，計算值550，實測值550。
（13）在0℃下向化合物 46-18(150 mg, 273 μmol)的乙酸乙酯(3.0 mL)溶液中加入三乙胺(82.8 mg, 819 μmol)，化合物 46-19(73.7 mg, 819 μmol)，4A分子篩(150 mg)和丙基磷酸三環酸酐溶液(521 mg, 819 μmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(10.0 mL)，用飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 10 : 1)分離得到化合物 46-20。
（14）化合物 46-20經掌性超臨界流體色譜法拆分得到化合物 46和 47。
分離條件: 色譜柱型號: Chiralpak OX-3；色譜柱規格: 10 × 4.6mm I.D., 3 μm；進樣量: 8.0 μL；移動相: A: 二氧化碳, B: 乙醇 (0.05% 二乙胺), B%: 5%-40%梯度沖提4分鐘, 40%固定濃度沖提1分鐘, 10%固定濃度沖提1分鐘；檢測波長: 254 nm；柱溫: 35℃。
化合物 46滯留時間3.680分鐘，ee值100%。
MS-ESI [M+H] +，計算值622實測值622。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.27-7.34 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 5.25-5.45 (m, 3H), 4.89-5.01 (m, 1H), 4.26-4.40 (m, 2H), 4.04-4.23 (m, 3H), 3.69-3.82 (m, 2H), 3.44-3.62 (m, 4H), 3.08-3.29 (m, 3H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.90-3.02 (m, 5H), 2.33-2.53 (m, 3H), 2.23 (s, 4H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 1H), 1.86-2.06 (m, 1H)。
化合物 47滯留時間4.052分鐘，ee值98.44%。
MS-ESI [M+H] +，計算值622，實測值622。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.24-7.33 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 2H), 5.19-5.43 (m, 3H), 4.25 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.03-4.22 (m, 3H), 3.96-4.03 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.18-3.28 (m, 4H), 3.09-3.17 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 3H), 2.93 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.84-2.03 (m, 4H), 1.29 (s, 3H)。
實施例 38 化合物 48 和 49 的合成
Figure 02_image388
（1）向化合物 48-1(5.00 g, 30.4 mmol)的甲苯(150 mL)溶液中加入化合物 48-2(3.69 g, 30.4 mmol)，鈦酸四乙酯(13.8 g, 60.9 mmol)，反應液在氮氣保護下120℃攪拌10小時。向反應液中加入水(300 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(300 mL × 3)洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(300 mL)洗滌,，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 48-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值268，實測值268。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.95 (d, J= 7.64 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 2.77-2.95 (m, 2H), 1.91-2.10 ( m, 2H) 1.32 (s, 9H)。
（2）將乙酸乙酯(8.57 g, 97.2 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)，在-78℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 19.4 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-78℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 48-3(15.5 g, 61.2 mmol)的四氫呋喃(200 mL)溶液，繼續在-78℃下攪拌2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取，合併有機相用飽和氯化銨水溶液(200 mL × 1)和飽和食鹽水(100 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 48-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值356，實測值356。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.08-7.20 (m, 2H), 6.92 (d, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.13-4.21 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H), 1.25-1.28 (m, 3H), 1.22-1.24 (m, 9H)。
（3）向化合物 48-4(3.70 g, 10.4 mmol)的乙醇(30.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 10.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 48-5的鹽酸鹽。
（4）向化合物 48-5的鹽酸鹽(2.60 g, 10.3 mmol)的乙醇(40.0 mL)溶液中加入化合物 48-6(10.3 g, 103 mmol)，氧化銅(164 mg, 2.07 mmol)，三乙胺(3.14 g, 31.0 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應12小時。向反應液中加入水(50.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 48-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值352，實測值352。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.36 (s, 1H), 7.14 (q, 1H), 6.81-6.94 (m, 1H), 4.06-4.19 (m, 4H), 2.72-2.86 (m, 3H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.94 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 1.84 (d, J= 10.8, 5.6 Hz, 1H) 1.25 (m, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（5）向化合物 48-7(1.90 g, 5.41 mmol)的乙醇(30.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(1.62 g)，氰基硼氫化鈉(1.02 g, 16.2 mmol)，反應液在氮氣保護下30℃反應16小時。向反應液中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 48-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值366，實測值366。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 4.09 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.81-3.92 (m, 2H), 2.69-2.81 (m, 4H), 2.54-2.68 (m, 2H), 2.31-2.48 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1.81 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（6）-78℃下向化合物 48-8(1.70 g, 4.65 mmol)的四氫呋喃(30.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 9.30 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-78℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 48-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值320，實測值320。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.26-7.56 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 1H), 6.81-7.01 (m, 1H), 4.08-4.36 (m, 2H), 3.42-3.61 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.49-2.77 (m, 2H), 2.26-2.48 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.61-1.81 (m, 3H), 1.59 ( s, 2H), 1.28-1.35 (m, 3H)。
（7）向化合物 48-9(1.20 g, 3.76 mmol)的乙醇(20.0 mL)溶液中加入化合物 48-10(572 mg, 7.51 mmol)和乙醇鈉(767 mg, 11.2 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌15小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 48-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值332，實測值332。
（8）向中間體 48-11(1.10 g, 3.25 mmol)的水(30.0 mL)溶液中加入氯乙酸(1.25 g, 13.2 mmol)，反應液在氮氣保護下100℃下攪拌12小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 48-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值316，實測值316。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.03 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.04 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 1H), 1.94 (s, 4H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.47-1.61 (m, 2H)。
（9）將化合物 48-12(200 mg, 634 μmol)溶於三氯氧磷(2.0 mL)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷 (20.0 mL)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液 (20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 48-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值352，實測值352。
（10）向化合物 48-13(150 mg, 425 μmol)的 N-甲基吡咯烷酮(5.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(176 mg, 1.28 mmol)和化合物 48-14(115 mg, 551 μmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌5小時。反應液加入乙酸乙酯(50.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 48-15。
MS-ESI [M+H] +，計算值541，實測值541。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.35 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83-7.01 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.30-3.66 (m, 2H), 3.08-3.29 (m, 3H), 2.80-3.07 (m, 3H), 2.65 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.19-1.94 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.50 (d, J= 2.0 Hz, 9H)。
（11）向化合物 48-15(440 mg, 813 μmol)的二氧六環(10.0 mL)溶液中加入化合物 48-16(388 mg, 2.44 mmol)，碳酸銫(794 mg, 2.44 mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯基)(2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)(136 mg, 162 μmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌4小時。反應液加入乙酸乙酯(50.0 mL)，用飽和食鹽水(50.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 10 : 1)分離得到化合物 48-17。
MS-ESI [M+H] +，計算值664，實測值664。
（12）向化合物 48-17(270 mg, 406 μmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 36.7 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，用二氯甲烷(20 mL × 2)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 10 : 1)分離得到化合物 48-18。
MS-ESI [M+H] +，計算值564，實測值564。
（13）在0℃下向化合物 48-18(200 mg, 354 μmol)的乙酸乙酯(1.0 mL)溶液中加入三乙胺(17.9 mg, 177 μmol)，化合物 48-19(35.9 mg, 354 μmol)，4A分子篩 (100 mg)和丙基磷酸三環酸酐溶液(677 mg, 1.06 mmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(10.0 mL)，用飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0至 10 : 1)分離得到化合物 48-20。
（14）化合物 48-20經掌性超臨界流體色譜法拆分得到化合物 48和 49。
分離條件: 色譜柱型號: Chiralpak OD-3；色譜柱規格: 50 × 4.6mm I.D., 3 μm；進樣量: 8.0 μL；移動相: A: 二氧化碳, B: 乙醇 (0.05% 二乙胺), B%: 5%-40%梯度沖提2.5分鐘, 40%固定濃度沖提0.5分鐘, 5%固定濃度沖提1分鐘；檢測波長: 254 nm；柱溫: 35℃。
化合物 48滯留時間1.743分鐘，ee值98.58%。
MS-ESI [M+H] +，計算值636，實測值636。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 6.94 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.24-5.42 (m, 3H), 4.38-4.63 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.46-3.60 (m, 1H), 3.35 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.04-3.14 (m, 3H), 2.89-3.02 (m, 4H), 2.43-2.55 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 4H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.28-1.53 (m, 2H)
化合物 49滯留時間1.937分鐘，ee值98.18%。
MS-ESI [M+H] +，計算值636，實測值636。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.16 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.63 (t, J= 3.6 Hz, 0.5H), 5.50 (d, J= 3.2 Hz, 0.5H), 5.30-5.43 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.53-4.59 (m, 3H), 3.94-4.03 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 3H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.38 (s, 1H), 3.10-3.28 (m, 2H), 2.87-3.10 (m, 3H), 2.57-2.64 (m, 4H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.25-2.37 (m, 3H), 2.13-2.24 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.28-1.51 (m, 1H)。
實施例 39 化合物 50 和 51 的合成
Figure 02_image390
（1）向化合物 50-1(20.0 g, 111 mmol)的甲苯(240 mL)溶液中加入化合物 50-2(16.1 g, 133 mmol)，鈦酸四乙酯(50.5 g, 221 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃攪拌13小時。向反應液中加入水(200 mL)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(100 mL × 3) 洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至5 : 1)分離得到化合物 50-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值284，實測值284。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.07-8.14 (m, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.03-3.33 (m, 2H), 2.86-3.02 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。
（2）將乙酸乙酯(26.9 g, 305 mmol)溶於四氫呋喃(320 mL)，在-78℃氮氣保護下滴加二異丙基胺基鋰(2 mol/L, 60.9 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在-78℃下攪拌1小時。向反應液滴加化合物 50-3(15.5 g, 61.2 mmol)的四氫呋喃(200 mL)溶液，繼續在-78℃下攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取，合併有機相用飽和氯化銨水溶液(200 mL × 1)和飽和食鹽水(100 mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 50-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值372，實測值372。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.31 (dd, J= 17.2, 8.0 Hz, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 4H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.25-1.28 (m, 3H), 1.24 (s, 9H)。
（3）向化合物 50-4(17.1 g, 46.0 mmol)的乙醇(80.0 mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(4 mol/L, 38.9 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品化合物 50-5的鹽酸鹽。
（4）向化合物 50-5的鹽酸鹽(4.60 g, 15.1 mmol)的乙醇(30.0 mL)溶液中加入化合物 50-6(15.1 g, 151 mmol)，氧化銅(241 mg, 3.02 mmol)，三乙胺 (1.53 g, 15.1 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃封管反應12小時。向反應液中加入水(90.0 mL)，用乙酸乙酯(40.0 mL × 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(30.0 mL × 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 50-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值368，實測值368。
（5）向化合物 50-7(2.30 g, 6.25 mmol)的乙醇(20.0 mL)溶液中加入多聚甲醛(1.88 g)，氰基硼氫化鈉(1.18 g, 18.8 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃反應25小時。向反應液中加入水(30.0 mL)，用乙酸乙酯(15.0 mL × 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至3 : 1)分離得到化合物 50-8。
MS-ESI [M+H] +，計算值382，實測值382。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 4.10 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.79-3.96 (m, 2H), 2.70-2.86 (m, 5H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.31-2.50 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.99-2.16 (m, 2H), 1.84 (quin, J= 6.4 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（6）-78℃下向化合物 50-8(1.70 g, 4.45 mmol)的四氫呋喃(35.0 mL)溶液中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1 mol/L, 13.4 mL, 四氫呋喃溶液)，反應液在氮氣保護下-78℃反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(15.0 mL)，用乙酸乙酯(50.0 mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50.0 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1)分離得到化合物 50-9。
MS-ESI [M+H] +，計算值336，實測值336。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.47-7.59 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 1H), 4.20-4.34 (m, 2H), 3.46-3.64 (m, 1H), 2.93-3.32 (m, 3H), 2.44-2.73 (m, 3H), 2.01 (d, J= 14.4 Hz, 4H), 1.66-1.84 (m, 3H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
（7）向化合物 50-9(1.29 g, 3.84 mmol)的乙醇(25.0 mL)溶液中加入化合物 50-10(585 mg, 7.68 mmol)和乙醇鈉(784 mg, 11.5 mmol)，反應液在氮氣保護下80℃下攪拌15小時。反應液減壓濃縮，用鹽酸 (1 mol/L)調節pH值到6。析出固體，過濾，濾餅乾燥得到化合物 50-11。
MS-ESI [M+H] +，計算值348，實測值348。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.54 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.04-7.19 (m, 1H), 3.53 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 3.02 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.88 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.52-2.64 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.47-1.73 (m, 3H)。
（8）向中間體 50-11(1.18 g, 3.39 mmol)的水(75.0 mL)溶液中加入氯乙酸(3.21 g, 33.9 mmol)，反應液在氮氣保護下110℃下攪拌12小時。反應液過濾，濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，析出固體。過濾，濾餅乾燥得到化合物 50-12。
MS-ESI [M+H] +，計算值332，實測值332。
（9）將化合物 50-12(1.20 g, 3.62 mmol)溶於三氯氧磷(10.0 mL)，反應液在氮氣保護下80℃攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷 (20.0 mL)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20.0 mL × 2)和飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 50-13。
MS-ESI [M+H] +，計算值368，實測值368。
（10）向化合物 50-13(520 mg, 1.41 mmol)的 N-甲基吡咯烷酮(5.0 mL)溶液中加入碳酸鉀(585 mg, 4.23 mmol)和化合物 50-14(381 mg, 1.69 mmol)，反應液在氮氣保護下50℃攪拌4小時。反應液加入乙酸乙酯(50.0 mL)，用飽和食鹽水(30.0 mL × 5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0至4 : 1)分離得到化合物 50-15。
MS-ESI [M+H] +，計算值557，實測值557。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.42-7.56 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 1H), 7.11-7.24 (m, 1H), 4.50-4.68 (m, 1H), 3.92-4.09 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.28-3.54 (m, 1H), 2.96-3.26 (m, 5H), 2.44-2.79 (m, 3H), 2.06-2.19 (m, 3H), 1.62-1.99 (m, 4H), 1.51 (d, J= 2.4 Hz, 9H)。
（11）向化合物 50-15(230 mg, 412 μmol)的二氧六環(5.00 mL)溶液中加入化合物 50-16(197 mg, 1.24 mmol)，碳酸鉀(171 mg, 1.24 mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(75.6 mg, 82.5 μmol)，和2-雙環己基膦-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯(77.0 mg, 165 μmol)，反應液在氮氣保護下90℃攪拌5小時。反應液加入乙酸乙酯(20.0 mL)，用飽和食鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Xtimate C18, 150 mm × 40 mm 10 μm, A:水 (0.225%甲酸)；B:乙腈, 20%-50%: 10分鐘)分離得到化合物 50-17的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值680，實測值680。
（12）向化合物 50-17的甲酸鹽(80 mg, 118 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0 mL)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值到8，用二氯甲烷 (20 mL × 2)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物 50-18。
MS-ESI [M+H] +，計算值580，實測值580。
（13）在0℃下向化合物 50-18(55.0 mg, 94.8 μmol)的乙酸乙酯(1.0 mL)溶液中加入三乙胺(57.6 mg, 79.2 μmol)，化合物 50-19(25.6 mg, 284 μmol)，4A分子篩(100 mg)和丙基磷酸三環酸酐溶液(181 mg, 284 mmol, 50%乙酸乙酯溶液)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液加入乙酸乙酯(10.0 mL)，用飽和食鹽水(10.0 mL × 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經製備高效液相色譜法(Phenomenex C18, 75 mm × 30 mm 3 μm, A:水 (10 mmol/L碳酸氫胺)；B:乙腈, 38%-78%: 28分鐘)分離得到化合物 50-20。
（14）化合物 50-20經掌性超臨界流體色譜法拆分得到化合物 50和 51。
分離條件: 色譜柱型號: Chiralpak OD-3；色譜柱規格: 50 × 4.6mm I.D., 3 μm；進樣量: 8.0 μL；移動相: A: 二氧化碳, B: 乙醇 (0.05% 二乙胺), B%: 5%-40%梯度沖提2.5分鐘, 40%固定濃度沖提0.5分鐘, 5%固定濃度沖提1分鐘；檢測波長: 254 nm；柱溫: 35℃。
化合物 50滯留時間1.657分鐘，ee值99.30%。
MS-ESI [M+H] +，計算值652，實測值652。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 5.11-5.48 (m, 3H), 4.30 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.00 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.61 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.90-3.31 (m, 11H), 2.55 (ddd, J= 17.2, 12.0, 5.2 Hz, 1H), 2.06-2.39 (m, 6H), 1.84-2.06 (m, 5H), 1.77 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.15-1.33 (m, 2H)
化合物 51滯留時間1.810分鐘，ee值100%。
MS-ESI [M+H] +，計算值652，實測值652。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 5.11-5.48 (m, 3H), 4.30 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.00 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.61 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.90-3.31 (m, 11H), 2.55 (ddd, J= 17.2, 12.0, 5.2 Hz, 1H), 2.06-2.39 (m, 6H), 1.84-2.06 (m, 5H), 1.77 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.15-1.33 (m, 2H)。
試驗例 1
化合物對 NCI-H358 細胞的增殖抑制作用
1.試驗原理： NCI-H358細胞為一種表現KRAS G12C的人非小細胞肺癌細胞株。本發明所涉及的化合物通過與KRAS G12C共價結合，抑制NCI-H358細胞增殖。
2.試驗材料： NCI-H358細胞購自ATCC；CellTiter-GloR購自Promega (貨號為G7571)；RPMI-1640購自ATCC (貨號為30-2001)；胎牛血清 (FBS) 購自EXCELL (貨號為FND500)；青黴素-鏈黴素購自Gibco (貨號為15140-122)；0.25%胰蛋白酶-乙二胺四乙酸消化液 (Trypsin-EDTA) 購自Gibco (貨號為25200-072)；二甲亞碸 (DMSO) 購自Sigma (貨號為D2650)；96井板購自Corning (貨號為3610)；培養箱購自Thermo (型號為3111)；倒置顯微鏡購自Nikon (貨號為TS-100)；自動細胞計數儀購自Life technologies (型號為Countess II)；酶素標示讀取儀購自PerkinElmer (型號為Envision)；資料處理軟體為GraphPad Prism 5.0。
3.試驗方法：將處於對數生長期的細胞重新懸浮於生長培養基(RPMI-1640+10%FBS)並稀釋至目標密度(2000/mL)。將上述細胞懸浮液按照每井100 μL接種至96井板中；在37℃，5% CO 2培養箱中培育過夜。培養基作為背景對照組。將待測化合物溶解在DMSO中，配製成濃度為10 mmol/L的儲備液。首先用DMSO將儲備液稀釋至2 mmol/L，再3倍梯度稀釋，共10個濃度。取各濃度的上述溶液3 μL，分別用197 μL生長培養基稀釋。然後按50 μL/井加入接種細胞的96井板中。將加入待測化合物的細胞置於37℃，5% CO 2培養箱中培育72小時。室溫下平衡96井板，每井中加入40 μL CellTiter-Glo 試劑，渦旋器上混合2分鐘，室溫培育60分鐘，EnVision酶素標示讀取儀讀取發光值，用GraphPad Prism 5.0 software軟體計算化合物的IC 50。
具體測試結果如表1所示（各個化合物編號為實施例中指明的化合物編號），其中A代表IC 50＜ 100 nM，B代表100 nM ＜ IC 50＜ 1 μM，C代表1 μM ＜ IC 50＜ 10 μM。
表1
化合物 H358 IC 50(nM)
1 C
3的甲酸鹽 A
4的甲酸鹽 C
5 B
6 A
7 B
8 B
10的甲酸鹽 B
11的甲酸鹽 C
12的甲酸鹽 C
14 C
15的甲酸鹽 B
17的甲酸鹽 B
18的甲酸鹽 A
19的甲酸鹽 B
20的甲酸鹽 A
21的甲酸鹽 B
22的甲酸鹽 B
23的鹽酸鹽 C
24的甲酸鹽 B
25的甲酸鹽 C
26 A
28 A
32 A
33 A
34的甲酸鹽 A
35 A
36 A
37 B
40 A
41 B
42 A
43 B
44 A
45 B
46 A
47 C
48 A
49 C
50 A
51 C
由表1測試數據可知，本發明所述式I所示化合物對H358細胞的生長具有較佳的抑制作用，具有用於製備治療和預防癌症藥物的潛力。
試驗例 2
化合物的大鼠藥代動力學性質測定
1.試驗目的：本研究旨在通過LC-MS/MS法測定單次靜脈注射（IV）和口服投藥（PO）後本發明部分實施例化合物在SD大鼠體內的藥代動力學特徵。
2.試驗材料：試驗藥品為本發明實施例化合物自製；陽性化合物AMG-510和MRTX-849採購自成都智匯眾鑫生物醫藥有限公司；SD雄性大鼠，來源於上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部。動物生產許可證號（SCXK(滬)2018-0006）。
3.試驗方法： 0.5%甲基纖維素的配製：稱取5g甲基纖維素，溶於1000 mL純淨水。 口服處方的配製： 稱取所需量的待測化合物，溶於0.5%甲基纖維素溶液，得到0.5 mg/mL的混懸液或溶液。 靜脈注射處方的配製：稱取所需量的待測化合物，溶於0.5 mL二甲亞碸，配製成4 mg/mL的溶液。取0.25 mL的上述溶液，加入0.5 mL聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(solutol)和4.25 mL生理鹽水，得到0.2 mg/mL的溶液。 投藥:SD雄性大鼠禁食一夜後，口服投藥(PO)，單次靜脈注射(IV)組無需禁食。投藥劑量和投藥體積見下表。投藥後4小時進食。
投藥途徑 動物數量 劑量 投藥濃度 投藥體積
(mg/kg) (mg/mL) (mL/kg)
IV 3 1 0.2 5
PO 3 5 0.5 10
樣品採集：通過頸靜脈或其他合適的靜脈採集血液，每個時間點採集0.2 mL。樣本將置於含有乙二胺四乙酸二鉀鹽的試管中，離心前保存在冰上。採集血液後1小時內，將血液樣本在2-8℃及6800 g條件下離心6分鐘，於-80℃保存。靜脈投藥採血時間點為投藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小時；口服投藥採血時間點為投藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時。具體測試結果如表2所示。
表2
化合物 靜脈注射, 1 mg/kg 口服灌胃, 5 mg/kg
t 1/2h C maxng/mL AUC (0-∞)h*ng/mL Vz L/kg CL mL/min/kg t 1/2h C maxng/mL AUC (0-∞)h*ng/mL F %
AMG510 0.36 762.12 318.99 1.57 50.73 1.81 1258.08 584.27 35.41
MRTX849 3.16 136.78 347.91 13.14 48.14 2.80 23.31 237.61 13.66
26 1.55 379.11 246.53 9.30 68.35 1.00 162.55 384.60 30.99
28 1.82 547.05 725.88 3.63 23.20 1.34 801.74 2854.83 78.41
表2中數據顯示，本發明部分實施例化合物具有優異的大鼠藥代動力學性質，甚至優於陽性化合物。
試驗例 3
化合物的全血穩定性測定
1.試驗目的：通過監測本發明部分實施例化合物與犬和大鼠全血培育後母體化合物的清除速度來確定化合物的全血穩定性。
2.試驗材料：試驗藥品為本發明實施例化合物自製；陽性化合物AMG-510和MRTX-849採購自成都智匯眾鑫生物醫藥有限公司。
3.試驗方法： 溶液配製：稱量所需量的待測化合物溶於二甲亞碸中，配製成10 mmol/L的儲備液。然後用70%乙腈水溶液將待測化合物儲備液分別稀釋至1 mmol/L和0.2 mmol/L，作為工作液。 將工作液加入全血中，使待測化合物的濃度分別為5 μmol/L。取90 µL，加入90 µL水，混合均勻。然後加入600 µL含有普萘洛爾作為內標的乙腈終止液。於37℃水浴下培育，並輕輕搖晃。在30、60、120、240分鐘時各取90 µL混合物置於一個乾淨的預加90 µL水的96井板上，混合均勻，然後加入600 µL的含有普萘洛爾作為內標的乙腈終止液，於5000 g條件下離心15分鐘。取80 µL上清液，置於預加160 µL超純水的96井板中，然後用LC-MS/MS分析。
具體測試結果如表3所示。
表3
化合物 大鼠全血半衰期 (分鐘) 犬全血半衰期 (分鐘)
AMG510 111.3 87.5
MRTX849 783.9 369.0
28 258.9 380.4
以上數據顯示，本發明部分實施例化合物具有優異的全血穩定性。
試驗例 4
H358 pERK 抑制活性
1. 試驗目的：檢測待測化合物在NCI-H358細胞中對ERK磷酸化位準的抑制作用。
2. 試驗材料：試驗藥品為本發明實施例化合物自製；陽性化合物AMG-510購自成都智匯眾鑫生物醫藥有限公司；NCI-H358細胞購自武漢普諾賽生命科技有限公司；96井細胞培養盤購自Corning；培養箱購自Thermo Fisher Scientific；PRMI1640培養基購自Biological Industries；二甲亞碸購自國藥集團化學試劑有限公司；移液器購自Thermo Fisher Scientific；384微井板購自Greiner；phospho-ERK (Thr202/Tyr204) 套組購自Cisbio；多標記分析儀購自PerkinElmer。
3. 試驗方法：將NCI-H358細胞懸液按照每井80 μL接種於透明96井細胞培養盤中，每井包含10000個細胞。將細胞培養盤放入培養箱中，37℃，5%二氧化碳條件下培育過夜。結束培育後，棄掉細胞上清，每井中加入80 μL含0.02%血清的PRMI1640培養基，將細胞培養盤放入培養箱，37℃，5%二氧化碳條件下培育過夜。待測化合物用100%DMSO稀釋到4 mmol/L作為第一個濃度，然後再用移液器進行5倍稀釋至第8個濃度。取2 μL化合物或者DMSO(作為陰性對照)加入158μL細胞培養基，混勻後，取20 μL化合物溶液加入到對應細胞板井中，空白組對應的細胞井中不加任何化合物和DMSO，細胞板放回培養箱，37℃，5%二氧化碳條件下繼續培育1小時。結束培育後，棄掉細胞上清，每井加入50 μL 1X細胞裂解液，室溫搖晃培育30分鐘。使用檢測緩衝液將磷酸化的ERK1/2 Eu 穴狀化合物抗體和磷酸化的ERK1/2 d2 抗體稀釋20倍。每井取16 μL細胞裂解物上清到新的384白色微井板中，再加入2 μL 磷酸化的ERK1/2 Eu穴狀化合物抗體稀釋液和2 μL磷酸化ERK1/2 d2 抗體稀釋液，常溫培育4小時。培育結束後使用多標記分析儀讀取615 nm和665 nm下的訊號。根據以下公式計算抑制百分數：比值 = (訊號665nm /訊號 615nm)×10000；抑制百分數 = (待測化合物比值-陰性對照比值)/(空白比值-陰性對照比值)×100%。
具體測試結果如表4所示。
表4
化合物 H358 pERK IC 50(nM)
AMG510 88.33
MRTX849 67.61
26 2.98
28 42.73
以上數據顯示，本發明部分實施例化合物對H358 ERK磷酸化具有良好的抑制活性。
試驗例 5
細胞選擇性試驗
1. 試驗目的：檢測待測化合物在NCI-H23、NCI-H2122、HCC827、Mia paca2、A549和SW837細胞株中的增殖抑制作用。
2. 實驗材料：試驗藥品為本發明實施例化合物自製；陽性化合物AMG-510和MRTX849購自成都智匯眾鑫生物醫藥有限公司；NCI-H23、NCI-H2122、HCC827、Mia paca2、A549和SW837細胞株購自ATCC；CellTiter-Glo購自Promega (貨號為G7571)；DMEM培養基購自ATCC(貨號為30-2002)；RPMI-1640培養基購自ATCC (貨號為30-2001)；F-12K培養基購自ATCC(貨號為30-2004)；Leibovitz's L-15培養基購自ATCC (貨號為30-2008)；胎牛血清 (FBS) 購自EXCELL (貨號為FND500)；青黴素-鏈黴素購自Gibco (貨號為15140-122)；0.25%胰蛋白酶-乙二胺四乙酸消化液 (Trypsin-EDTA) 購自Gibco (貨號為25200-072)；二甲亞碸 (DMSO) 購自Sigma (貨號為D2650)；96井細胞板購自Corning (貨號為3610)；培養箱購自NuAire (型號為NU-5700E)；生物安全櫃購自AuAire (型號為NU-543-600S)；倒置顯微鏡購自Nikon (貨號為TS-100)；自動細胞計數儀購自Life technologies (型號為Countess II)；酶素標示讀取儀購自PerkinElmer (型號為Envision)；資料處理軟體為GraphPad Prism 5.0。
3. 實驗方法： 將處於對數生長期的細胞重新懸浮於生長培養基(NCI-H23、NCI-H2122、HCC827的生長培養基為RPMI-1640+10% FBS；Mia paca2的生長培養基為DMEM+10%FBS+2.5%馬血清；A549的生長培養基為F-12K+10% FBS；SW837的培養基為Leibovitz's L-15+10%FBS)，並稀釋至目標密度(NCI-H23、NCI-H2122、HCC827、Mia paca2、A549和SW837細胞密度分別為800/井、1500/井、3000/井、2000/井、1000/井和2000/井)。將上述細胞懸浮液按照每井100 μL 接種至96井板中；在37℃，5% CO 2培養箱中培育過夜。培養基作為背景對照組；DMSO作為陰性對照組。 將待測化合物溶解在DMSO中，配製成濃度為10 mmol/L的儲備液。首先用DMSO將儲備液稀釋至2 mmol/L，再5倍梯度稀釋，共8個濃度。取各濃度的上述溶液3 μL，分別用197 μL生長培養基稀釋。然後按50 μL/井加入接種細胞的96井板中。將加入待測化合物的細胞置於37℃，5% CO 2培養箱中培育72小時。室溫下平衡96井板，每井中加入40 μL CellTiter-Glo 試劑，渦旋器上混合2分鐘，室溫培育60分鐘，EnVision酶素標示讀取儀讀取發光值，用GraphPad Prism 5.0 software軟體計算化合物的IC 50。
具體測試結果如表5所示。
表5
細胞株（KRAS突變類型） IC 50(nM)
AMG510 MRTX849 28
NCI-H23 (G12C) 7.55 27.28 3.89
NCI-H2122 (G12C) 27.02 40.27 20.30
Mia paca2(G12C) 15.67 45.15 8.61
SW837(G12C) 284.90 16.65 7.29
A549(G12S) ＞10000 3498 ＞10000
HCC827(wt) ＞10000 2495 ＞10000
以上數據顯示，本發明部分實施例化合物對KRAS G12C突變細胞株具有良好的選擇性。
試驗例 6
小鼠藥代動力學研究
1. 試驗目的：本研究旨在通過LC-MS/MS法測定單次靜脈注射(IV)和口服投藥(PO)後本發明部分實施例化合物在ICR雄性小鼠體內的藥代動力學特徵。
2. 試驗材料：試驗藥品為本發明實施例化合物自製；陽性化合物AMG-510購自成都智匯眾鑫生物醫藥有限公司；ICR雄性小鼠來源於上海西普爾-必凱實驗動物有限公司 (Sino-British SIPPR Lab Animal Ltd, Shanghai)。
3. 試驗方法： 0.5%甲基纖維素的配製：稱取5g甲基纖維素，溶於1000 mL純淨水。 口服處方的配製：稱取所需量的待測化合物，溶於0.5%甲基纖維素溶液，得到0.5 mg/mL的混懸液或溶液。 靜脈注射處方的配製：稱取所需量的待測化合物，溶於0.5 mL二甲亞碸，配製成4 mg/mL的溶液。取0.06 mL的上述溶液，加入0.12 mL聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(solutol)和1.02 mL生理鹽水，得到0.2 mg/mL的溶液。 投藥：ICR雄性小鼠禁食一夜後，口服投藥(PO)，單次靜脈注射(IV)組無需禁食。投藥劑量和投藥體積見下表。投藥後4小時進食。
投藥途徑 動物數量 劑量 投藥濃度 投藥體積
(mg/kg) (mg/mL) (mL/kg)
IV 3 1 0.2 5
PO 3 5 0.5 10
樣品採集：通過頸靜脈或其他合適的靜脈採集血液，每個時間點採集0.03 mL。樣本將置於含有乙二胺四乙酸二鉀鹽的試管中，離心前保存在冰上。採集血液後1小時內，將血液樣本在2-8℃及6800 g條件下離心6分鐘，於-80℃保存。靜脈投藥和口服投藥採血時間點為投藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小時。
具體測試結果如表6所示。
表6
化合物 靜脈注射, 1 mg/kg 口服灌胃, 5 mg/kg
t 1/2h C maxng/mL AUC (0-∞)h*ng/mL Vz L/kg CL mL/min/kg t 1/2h C maxng/mL AUC (0-∞)h*ng/mL F %
AMG510 0.22 622.56 226.81 1.42 74.67 0.36 7.25 6.12 0.33
28 1.59 575.45 623.02 3.71 26.92 1.42 1444.02 2678.57 86.09
表6中數據顯示，本發明部分實施例化合物具有優異的小鼠藥代動力學性質，甚至優於陽性化合物
試驗例 7
犬藥代動力學研究
1. 試驗目的：本研究旨在通過LC-MS/MS法測定單次靜脈注射(IV)和口服投藥(PO)後本發明部分實施例化合物在比格犬體內的藥代動力學特徵。
2. 試驗材料：試驗藥品為本發明實施例化合物自製；比格犬來源於Medicilon Colony: 999M-004。
3. 試驗方法： 0.5%甲基纖維素的配製：稱取5g甲基纖維素，溶於1000 mL純淨水。 口服處方的配製：稱取所需量的待測化合物，溶於0.5%甲基纖維素溶液，得到1 mg/mL的混懸液或溶液。 靜脈注射處方的配製：稱取適量的待測化合物溶於二甲亞碸，配製成10 mg/mL的溶液。取3 mL的上述溶液，加入6 mL聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(solutol)和51mL生理鹽水，得到0.5 mg/mL的溶液。 投藥：比格犬禁食一夜後，口服投藥(PO)，單次靜脈注射(IV)組無需禁食。投藥劑量和投藥體積見下表。投藥後4小時進食。
投藥途徑 動物數量 劑量 投藥濃度 投藥體積
(mg/kg) (mg/mL) (mL/kg)
IV 3 1 0.5 2
PO 3 5 1 5
樣品採集：通過頸靜脈或其他合適的靜脈採集血液，每個時間點採集1 mL。樣本將置於含有乙二胺四乙酸二鉀鹽的試管中，離心前保存在冰上。採集血液後1小時內，將血液樣本在2-8℃及2200 g條件下離心10分鐘，於-80℃保存。靜脈投藥採血時間點為投藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小時；口服投藥採血時間點為投藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時。具體測試結果如表7所示。
表7
化合物 靜脈注射, 1 mg/kg 口服灌胃, 5 mg/kg
t 1/2h C maxng/mL AUC (0-∞)h*ng/mL Vz L/kg CL mL/min/kg t 1/2h C maxng/mL AUC (0-∞)h*ng/mL F %
28 1.79 575.49 928.81 2.72 18.37 5.88 191.42 1511.42 32.30
表7中數據顯示，本發明部分實施例化合物具有優異的犬藥代動力學性質。
試驗例 8
腦組織分佈試驗
1. 試驗目的：本研究旨在通過LC-MS/MS法測定單次口服投藥(PO)後本發明部分實施例化合物透過血腦屏障的能力。
2.試驗材料：試驗藥品為本發明實施例化合物自製；陽性化合物AMG-510和MRTX849購自成都智匯眾鑫生物醫藥有限公司；SD大鼠來源於來源於上海西普爾-必凱實驗動物有限公司 (Sino-British SIPPR Lab Animal Ltd, Shanghai)。
3.試驗方法： 稱取5 g甲基纖維素，溶於1000 mL純淨水，得到0.5%甲基纖維素。稱取所需量的待測化合物，溶於0.5%甲基纖維素溶液，得到2 mg/mL的混懸液。 投藥：SD大鼠禁食一夜後，口服投藥(PO)。投藥劑量和投藥體積見下表。投藥後4小時進食。
投藥途徑 動物數量 劑量 投藥濃度 投藥體積
(mg/kg) (mg/mL) (mL/kg)
PO 6 20 2 10
樣品採集：通過頸靜脈採集血液，每個時間點採集0.5 mL。樣本將置於含有乙二胺四乙酸二鉀鹽的試管中，離心前保存在冰上。採集血液後1小時內，將血液樣本在2-8℃及6800 g條件下離心6分鐘，於-80℃保存。通過二氧化碳吸入的方式將大鼠安樂死後，收集大鼠的腦，置於乾冰上快速冰凍，生物分析之前於-80℃保存。口服投藥採血時間點為投藥後0.5和2小時。具體測試結果如表8所示。
表8
化合物 投藥後0.5小時的腦濃度 （ng/g） 投藥後2小時的腦濃度 （ng/g）
AMG510 低於檢測限 低於檢測限
MRTX849 8.00 69.79
28 133.97 92.81
表8中數據顯示，本發明部分實施例化合物具有優異的腦內暴露量。
試驗例 9
CYP 抑制實驗
1.試驗目的：通過人肝微粒體評估本發明部分實施例化合物對CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4的抑制能力。
2.試驗材料：試驗藥品為本發明實施例化合物自製；陽性化合物AMG-510和MRTX849購自成都智匯眾鑫生物醫藥有限公司；人肝微粒體購自Xenotech。
3.試驗方法： 溶液配製： 1. K/Mg緩衝液：組分為0.1 mol/L磷酸鉀和5 mmol/L 氯化鎂，pH值7.4±0.1，預熱。 2.待測化合物溶液：將待測化合物溶於二甲亞碸，製備10 mmol/L儲備液。將8 μL 10 mmol/L儲備液轉移至含12 μL 乙腈的96井板中，作為最高濃度點，3倍稀釋，8個濃度。 3.NADPH溶液：將66.7 mg NADPH溶於10 mL 0.1 mol/L K/mg緩衝液，獲得8 mmol/L NADPH溶液，pH 7.4。 4.人肝微粒體儲備液：將人肝微粒體溶於0.1 mol/L K/mg緩衝液，獲得20 mg/mL人肝微粒體儲備液。 5.人肝微粒體工作液：取10 µL 20 mg/mL人肝微粒體儲備液至990 µL 0.1 mol/L K/mg緩衝液，製備0.2 mg/mL 人肝微粒體溶液。 6. 基質溶液： CYP 1A2基質溶液 (120 µM)：取8 µL 30 mmol/L非那西丁儲備液，用1992 µL K/Mg緩衝液稀釋； CYP 2B6基質溶液 (280 µM)：取40 µL 14 mmol/L安非他酮儲備液，用1960 µL K/Mg緩衝液稀釋； CYP 2C8基質溶液 (40 µM, 含1.6 mg/ml 人肝微粒體)：取8 µL 10 mmol/L紫杉醇儲備液，加入160 µL人肝微粒體儲備液和1832 µL K/mg緩衝液； CYP 2C9基質溶液 (40 µM)：取8 µL 10 mmol/L雙氯芬酸儲備液，用1992 µL K/Mg緩衝液稀釋； CYP 2C19基質溶液 (140 µM, 含1.6 mg/ml HLM)：取40 µL 7 mmol/L美芬妥英儲備液，加入160 µL人肝微粒體儲備液和1800 µL K/mg緩衝液； CYP 2D6基質溶液 (20 µM)：取8 µL 5 mmol/L右美沙芬儲備液，用1992 µL K/Mg緩衝液稀釋； CYP 3A4M基質溶液 (20 µM)：取8 µL 5 mmol/L咪達唑侖儲備液，用1992 µL K/Mg緩衝液稀釋； CYP 3A4T基質溶液 (320 µM)：取40 µL 16 mmol/L睾酮儲備液，用1960 µL K/Mg緩衝液稀釋。 培育和檢測： 向96井板中加入600 μL 0.2 mg/mL 人肝微粒體溶液和3 μL逐級稀釋的待測化合物溶液。取30 μL上述溶液於96井板上，加入15 μL對應的基質溶液。將96井板和NADPH溶液在37℃下預培育5分鐘，在96井板中加入15 μL NADPH溶液，啟動反應。將分析板置於37℃下培養，3A4培養5分鐘，1A2、2B6和2C9培養10分鐘，2C8和2D6培養20分鐘，2C19培養45分鐘。加入180 µL含內標物的乙腈終止反應。淬滅後，將分析板搖10分鐘(600 rpm/min)，然後在6000 rpm下離心15分鐘。每井中取80 μL上清液，轉移至含有120 μL超純水的96井樣品板中，用於LC-MS/MS分析。
具體測試結果如表10所示。
表10
CYP IC 50（μM）
AMG510 MRTX849 28
1A2 ＞10 ＞10 ＞10
2B6 ＞10 3.93 ＞10
2C19 ＞10 ＞10 ＞10
2C8 ＞10 ＞10 ＞10
2C9 ＞10 1.35 ＞10
2D6 ＞10 9.72 ＞10
3A4-M 5.07 6.83 ＞10
3A4-T ＞10 ＞10 ＞10
表10中數據顯示，本發明部分實施例化合物對各個亞型CYP酶均無抑制活性，沒有藥物藥物相互作用的風險。
試驗例 10
血漿蛋白結合實驗
1. 試驗目的：通過平衡透析法評估待測化合物在人、犬、猴、大鼠和小鼠血漿中的蛋白結合率。
2. 實驗材料：試驗藥品為本發明實施例化合物自製；陽性化合物AMG-510和MRTX849購自成都智匯眾鑫生物醫藥有限公司。
3. 實驗方法： 預熱0.1 mol/L磷酸鈉和0.15 mol/L氯化鈉緩衝液，pH 7.4±0.1。 含供試品的血漿的製備：將待測化合物溶於DMSO，製備成10 mmol/l儲備液；取5 µL儲備液，用95 µL乙腈稀釋，得到溶液A (0.5 mmol/L)；取8 µL溶液A，用192 µL 0.1mol/L磷酸鈉緩衝液稀釋，得到溶液B (0.02 mmol/l)。在96井板中加入570 µL血漿，再加入30 µL溶液B。最終濃度為1 µmol/l，含0.01% DMSO。 T0血漿樣品(一式三份)的製備：取25 µL含供試品的血漿加入96井板中，加入25 µL緩衝液和200 µL含有內標物(MRTX849和化合物 28的內標物為甲苯磺丁脲；AMG510的內標物為維拉帕米)的乙腈溶液。以600 rpm的轉速搖10分鐘，蓋上蓋子並儲存在冷凍櫃(-20℃)中。 T5樣品製備(一式三份)：在透析裝置的接收側加入100 µL緩衝液，在供給側加入100 µL含待測化合物的血漿，於37℃，120 rpm下搖5小時。培養結束時，從血漿一側取出25 µL含供試品的血漿加入96井板中，加入25 µL緩衝液和200 µL含內標的乙腈溶液；從緩衝液一側取出25 µL緩衝液加入96井板中，加入25 µL空白血漿和200 µL含內標的乙腈溶液。將所有樣品在600 rpm條件下旋轉10分鐘，然後再6000 rpm條件下離心。從每井中取出100 µL上清液，加入含100 µL超純水的96井樣品板上，進行LC-MS/MS分析。具體測試結果如表11所示。
表11
種屬 血漿蛋白結合率（%）
AMG510 MRTX849 28
小鼠 90.9 99.6 97.5
大鼠 85.9 99.0 95.5
犬 92.1 98.8 67.5
猴 98.3 98.7 71.7
人 92.5 98.2 61.8
試驗例 11
hERG 實驗
1.試驗目的：通過手動膜片鉗測試待測化合物對穩定轉染hERG鉀通道的HEK293細胞上hERG電流的抑制作用。
2.實驗材料：陽性化合物AMG-510和MRTX849購自成都智匯眾鑫生物醫藥有限公司；HEK293細胞來源於軍事醫學科學院。手動膜片鉗系統放大器購自Molecular Devices (型號為MultiClamp700B)；手動膜片鉗系統數模轉換器購自Molecular Devices (型號為Axon Digidata1550B)；快速灌流系統購自ALA Scientific Ins. (型號為ALA-VM8)；微型操作儀購自Sutter Instrument Co. (型號為MP-225)；倒置顯微鏡購自Nikon (型號為Ti2-U)；微電極拉制儀購自NARISHIGE (型號為PC-10)。
3. 實驗方法: 電生理溶液的配製： 細胞外液：N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸10 mmol/L、氯化鈉145 mmol/L、氯化鉀 4 mmol/L、氯化鈣2 mmol/L、氯化鎂 1 mmol/L、葡萄糖 10 mmol/L，用氫氧化鈉調節pH至7.3~7.4；滲透壓調至290-310 mOsm；過濾後4℃保存。 電極內液 (mM)：氯化鉀 120 mmol/L、氫氧化鉀 31.25 mmol/L、氯化鈣5.374 mmol/L、氯化鎂 1.75 mmol/L、乙二醇雙(β-胺基乙基醚)-N,N,N′,N′-四乙酸10 mmol/L、N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸 10 mmol/L、三磷酸腺苷二鈉鹽 4 mmol/L，用氫氧化鉀調節pH至7.2~7.3；滲透壓調至290-310 mOsm；過濾後分裝，-20℃保存。 細胞準備：HEK-293-hERG細胞傳代培養至合適狀態後，將細胞用磷酸緩衝鹽進行沖洗，用Tryple溶液進行消化分離，用培養基使細胞再次懸浮並存於離心管中，離心後棄去上清，用細胞外液使細胞再次懸浮備用，2-8℃保存。膜片鉗記錄之前，將細胞滴加於培養皿中，確保細胞具有一定密度且細胞呈單個分離狀態。 電生理實驗： 採用全細胞膜片鉗技術記錄hERG電流。取細胞懸液加於小培養皿中，置於倒置顯微鏡載物臺上。待細胞貼壁後，用細胞外液灌流，推薦流速為1–2 mL/min。玻璃微電極由微電極拉制儀兩步拉制，充灌電極內液後其入水電阻值為2-5 MΩ。建立全細胞記錄模式後，保持鉗制電位為-80 mV。給予去極化電壓至+60 mV持續850 ms，然後複極化至-50 mV維持1275 ms引出hERG尾電流。這樣一組脈衝程序每15秒鐘重複一次，貫穿整個實驗。電流穩定後採用從低濃度到高濃度（0.3、1、3、10和30 μmol/L）胞外連續灌流投藥的方式。從低濃度開始，持續灌流至藥效穩定，然後進行下一濃度的灌流。 資料獲取與分析： 通過PatchMaster軟體進行刺激發放及訊號採集；膜片鉗放大器放大訊號。使用FitMaster, EXCEL, Graphpad Prism或SPSS 21.0等進行進一步數據分析和曲線擬合。數據均以均值、標準差表示。IC 50數值由Hill方程進行擬合所得(如果適用)，若受試物所有濃度的最大抑制率小於50%，則不計算IC 50數值。
測試結果：AMG510、MRTX849和化合物 28的IC 50分別為＞30μM、0.99μM和＞30μM。
試驗例 12
H358 體內藥效實驗
1.試驗目的：評價受試物在NCI-H358腫瘤皮下移植雌性BALB/c nude小鼠模型中的體內藥效。
2.實驗材料： 試驗藥品為本發明實施例化合物自製；陽性化合物AMG-510和MRTX849購自成都智匯眾鑫生物醫藥有限公司；BALB/c nude小鼠購自上海靈暢生物科技有限公司。
3. 實驗方法：BALB/c 裸小鼠，雌性，6-8 周齡，體重18-22克。將NCI-H358 腫瘤細胞重新懸浮於磷酸緩衝液中，製備成0.1 mL (5 × l0 6個)的細胞懸液，皮下接種於每只小鼠的右側頸背部(5 × 10 6/只)(+50% Matrigel)。在腫瘤平均體積達到約150-200 mm 3時開始進行隨機分組灌胃投藥，投藥頻率為一天一次。每週兩次用游標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為: V = 0.5 a × b 2, a 和b 分別表示腫瘤的長徑和短徑。
實驗結果如圖1所示，結果顯示，本發明的化合物28在NCI-H358腫瘤皮下移植動物模型中體現出與陽性對照藥MRTX849相當的治療效果，優於陽性對照藥AMG510。
試驗例 13
NCI-H1373-luc 肺癌腦轉移模型藥效實驗
1. 試驗目的：評價受試物在BALB/c 裸小鼠NCI-H1373-luc顱內接種模型中的體內藥效。
2. 實驗材料：試驗藥品為本發明實施例化合物自製；陽性化合物MRTX849購自成都智匯眾鑫生物醫藥有限公司；BALB/c 裸小鼠(雌性, 6-8 周齡, 體重18-22克)購自北京維通利華實驗動物技術有限公司。
3. 實驗方法：NCI-H1373-luc細胞體外培養，培養條件為添加10％胎牛血清的培養基，37℃，5%CO 2。一周常規傳代2次。當細胞維持在指數增長期時，收取細胞，計數，接種。麻醉BALB/c裸小鼠，保定在腦立體定位儀上，消毒腦部皮膚。在頂骨和枕骨處切開約2 mm的矢狀切口，暴露頭骨，用25G尖針頭在前鹵右側2 mm及冠狀縫前側 1 mm處對頭骨穿孔。用注射器抽取細胞懸液，將針頭垂直穿入先前的穿孔3 mm深度，緩慢注射細胞懸液 (3 µL，含有3 × 105個NCI-H1373-luc細胞及20% Matrigel，注射3分鐘)。注射結束後，滯留注射器1分鐘，再緩慢抽出以減少細胞液回流，用膠封住穿孔，復位頭皮，縫合切口，術後需繼續觀察動物至完全甦醒。在腫瘤螢光值達到約3E+08左右時，開始進行隨機分組灌胃投藥，投藥頻率為一天一次。每週一次用IVIS成像。
實驗結果如圖2所示，結果顯示，本發明的化合物28在BALB/c 裸小鼠NCI-H1373-luc顱內接種動物模型中的治療效果優於陽性對照藥MRTX849。
申請人聲明，本發明通過上述實施例來說明所述螺環類化合物、包含其藥物組合物及其應用，但本發明並不局限於上述實施例，即不意味著本發明必須依賴上述實施例才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明瞭，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護範圍和公開範圍之內。
本發明的其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中： 圖1顯示了受試物在NCI-H358腫瘤皮下移植雌性BALB/c nude小鼠模型中的體內藥效結果；及 圖2顯示了受試物在BALB/c裸小鼠NCI-H1373-luc顱內接種模型中的體內藥效結果。
Figure 110148408-A0101-11-0001-2
無。

Claims (10)

  1. 一種式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合：
    Figure 03_image001
    其中， A是4-12元飽和或部分飽和的單環、并環、橋環或螺環，其中所述飽和或部分飽和的單環、并環、橋環或螺環任選地被一個或多個R 3取代； 每個R 3各自獨立地是氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR 4、-CON(R 4) 2或-N(R 4) 2，其中所述C1-C3烷基任選被氰基、鹵素、-OR 4或-N(R 4) 2取代； 每個R 4各自獨立地是氫或C1-C3烷基； U為N或CH； L 1為不存在或NR N，且當U為N時，L 1為不存在，當U為CH時，L 1為NR N； R N為氫或C1-C3烷基； R 1是
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    Figure 03_image017
    或
    Figure 03_image019
    ； 其中， R a是氫、鹵素、任選取代的C1-C3烷基、-N(R 5) 2、任選取代的4-6元飽和雜環基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基或乙醯基，其中R a中所述的任選取代的取代基選自下組：甲基、乙基、-N(R 5) 2、鹵素、C1-C3烷氧基、4-6元飽和雜環基； 每個R 5各自獨立地是氫或C1-C3烷基； R a’、R b分別獨立地為氫、鹵素或C1-C3烷基； L 2是不存在、-O-、-S-、-NR 6-、-SO-、-SO 2-或-CO-，其中R 6是氫或C1-C4烷基； R 2是氫、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12元雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環并6-10元芳香環基、任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環并5-10元雜芳香環基、任選取代的飽和或不飽和3-8元雜環并6-10元芳香環基、任選取代的飽和或不飽和3-8元雜環并5-10元雜芳香環基、任選取代的6-10元芳香環基或任選取代的5-10元雜芳香環基；其中R 2中所述的任選取代的取代基選自：氘、鹵素、羥基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NR cR d、-CO 2R 7、-CONR eR f、C1-C4烷基亞碸基、C1-C4烷基碸基、-SO 2NR gR h、任選取代的3-8元飽和或不飽和碳環基、和任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基； R c和R d分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R c與R d與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R e和R f分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R e與R f與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R g和R h分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R g與R h與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R 7是氫或任選取代的C1-C4烷基； W是-(CR 8R 9)-、-NR 10-、O或S，其中R 8、R 9和R 10獨立地是氫或C1-C3烷基； X是-(CR 11R 12) m-或-(C=O)-，其中每個R 11各自獨立地是氫或C1-C3烷基，每個R 12各自獨立地是氫或C1-C3烷基； m = 1、2或3； B是6-10元芳香環或5-8元雜芳香環，其中所述6-10元芳香環或5-8元雜芳香環任選地被一個或多個R 13取代； 每個R 13各自獨立地是鹵素、羥基、胺基、C1-C3烷胺基、(C1-C3烷基) 2胺基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6碳環基、C1-C3烷氧基或鹵代C1-C3烷氧基； Y是-NR 14-，其中R 14是氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或C3-C6碳環基； Z是-(CR 15R 16)-，其中R 15和R 16獨立地是氫或C1-C3烷基。
  2. 如請求項1中式I所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其中， R 2是氫、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的飽和或不飽和3-8元碳環基、任選取代的飽和或不飽和4-12元雜環基、任選取代的飽和或不飽和3-8元雜環并6-10元芳香環基、任選取代的飽和或不飽和3-8元雜環并5-10元雜芳香環基、任選取代的6-10元芳香環基或任選取代的5-10元雜芳香環基，其中R 2中所述的任選取代的取代基選自：氘、鹵素、羥基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NR cR d、-CO 2R 7、-CONR eR f、C1-C4烷基亞碸基、C1-C4烷基碸基、-SO 2NR gR h、任選取代的3-8元飽和或不飽和碳環基和任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基； R c和R d分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R c與R d與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R e和R f分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R e與R f與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R g和R h分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R g與R h與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R 7是氫或任選取代的C1-C4烷基； 所述L 2是不存在、-O-、-S-、或-NR 6-，其中R 6是氫或C1-C4烷基； 所述R a是氫、氟、任選取代的C1-C3烷基、任選取代的4-6元飽和雜環基或乙醯基； 其中R a中所述的任選取代的取代基選自下組：甲基、乙基、-N(R 5) 2、鹵素、C1-C3烷氧基、4-6元飽和雜環基； 每個R 5各自獨立地是氫或C1-C3烷基； 所述R a’、R b分別獨立地為氫、氟或C1-C3烷基； 所述W是-(CR 8R 9)-或-NR 10-，其中R 8、R 9和R 10獨立地是氫或C1-C3烷基； 所述X是-(CR 11R 12) m-；其中每個R 11各自獨立地是氫或C1-C3烷基，每個R 12各自獨立地是氫或C1-C3烷基；m為1、2或3；進一步優選地，m為1或2。
  3. 如請求項1和2所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其中，
    Figure 03_image021
    所代表的部分選自下組：
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    ； n表示取代基R 3的個數，n為0、1、2或3； 每個R 3各自獨立地是氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR 4、-CON(R 4) 2或-N(R 4) 2，其中所述C1-C3烷基可任選被氰基、鹵素、-OR 4或-N(R 4) 2取代； 每個R 4各自獨立地是氫或C1-C3烷基； 優選地，
    Figure 03_image021
    所代表的部分選自下組：
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    。
  4. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其中， R 1是
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    或
    Figure 03_image102
    ； 優選地，R 1是
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image084
    或
    Figure 03_image080
    。
  5. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其中， R 2是氫、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的6-10元芳香環基或任選取代的5-10元雜芳香環基； 其中R 2中所述的任選取代的取代基選自：鹵素、羥基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NR cR d、-CO 2R 7、-CONR eR f、C1-C4烷基亞碸基、C1-C4烷基碸基、-SO 2NR gR h、任選取代的3-8元飽和或不飽和碳環基、和任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基； R c和R d分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R c與R d與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R e和R f分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R e與R f與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R g和R h分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R g與R h與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R 7是氫或任選取代的C1-C4烷基； 優選地，R 2是
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    或
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    ；其中，n表示取代基R 2'的數目，選自：0、1、2和3；每個R 2’分別獨立地是鹵素、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、羥基、氰基、氧代、C1-C3烷氧基、-NR cR d、-CO 2R 7、-CONR eR f、C1-C4烷基亞碸基、C1-C4烷基碸基、-SO 2NR gR h、任選取代的3-8元飽和或不飽和碳環基或任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基； R c和R d分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R c與R d與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R e和R f分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R e與R f與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R g和R h分別獨立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元碳環基和任選取代的4-8元雜環基，或R g與R h與相連的N一起形成任選取代的4-8元雜環； R 7是氫或任選取代的C1-C4烷基。
  6. 如請求項1-5任一項所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其中：
    Figure 03_image148
    代表的螺環，選自下組：
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    ； R 10獨立地是氫或C1-C3烷基； o表示取代基R 13的數目，為0、1、2或3； R 13各自獨立地是鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6碳環基、C1-C3烷氧基或鹵代C1-C3烷氧基。
  7. 如請求項1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物、氘代物或其組合，其中，所述化合物選自下組：
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    。
  8. 一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物包括： (1) 治療有效量的選自請求項1~7中任意一項中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物和氘代物中的一種或多種作為活性成分；和 (2) 任選地，藥學上可接受的載體。
  9. 如請求項1~7中任意一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、對掌異構體、非對掌異構體、互變異構體、順反異構體、溶劑化物、多晶型物或氘代物或如請求項8所述的藥物組合物用於製備預防或治療KRAS G12C突變介導的癌症的藥物的用途。
  10. 如請求項9所述的用途，其中，所述癌症選自肺癌、胰腺癌、結直腸癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、神經膠母細胞瘤、膽管癌、鼻咽癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌和膀胱癌，特別是選自非小細胞肺癌、胰腺癌和結直腸癌。
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