JP2024509330A - Ｋｒａｓ－ｇ１２ｃ阻害剤としてのスピロ環式化合物 - Google Patents

Ｋｒａｓ－ｇ１２ｃ阻害剤としてのスピロ環式化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃによって媒介される腫瘍を治療するための薬物を調製するために使用できる、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤としての式Ｉに示されるスピロ環式化合物に関する。JPEG2024509330000090.jpg6352【選択図】なし

Description

本発明は、医薬科学の分野に関し、より具体的には、本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃによって媒介される腫瘍を治療するための薬物を調製するためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤として使用することができる、スピロ環式化合物に関する。
Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫２ウイルス癌遺伝子ホモログ（Ｋｉｒｓｔｅｎ Ｒａｔ Ｓａｒｃｏｍａ ２ Ｖｉｒａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈｏｍｏｌｏｇ、「ＫＲＡＳ」）は、グアノシン三リン酸（Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＧＴＰ）酵素であり、ＲＡＳ癌遺伝子ファミリーのメンバーである。ＫＲＡＳは、不活性な状態（グアノシン二リン酸（Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＧＤＰ）結合型）および活性（ＧＴＰ結合型）な状態を循環する分子スイッチとして機能し、様々なチロシンキナーゼから受け取った上流の細胞シグナルを下流のエフェクターに伝達して、細胞増殖（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．２０１３（１３）：３９４－４０１）を含む、様々なプロセスを調節する
ＫＲＡＳは、癌の最も一般的な変異の一つである。癌患者の約２２％、特に膵臓がん（６８％）、胆管がん（２７％）および肺がん（１７％）がＫＲＡＳ突然変異を有する。ここで、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がんにおけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの発生率は、それぞれ４８％、１０％および１％である。ＫＲＡＳタンパク質には理想的な小分子結合ポケットが欠如しており、それが、細胞内に豊富に存在するＧＴＰに対して非常に高い親和性を有するため、特異性小分子薬物の設計が困難になる。様々な既知の突然変異において、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異は、最も可能性の高い創薬標的と考えられる。ＡｍｇｅｎのＡＭＧ ５１０およびＭｉｒａｔｉ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＭＲＴＸ８４９等のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを標的とするいくつかの共有結合阻害剤は、現在臨床試験中である。これらの化合物は、すべてシステイン残基１２でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを不活性なＧＤＰ結合状態に保ち、ＫＲＡＳ依存性シグナル伝達を阻害する。
３０年以上の研究努力を経て、ＫＲＡＳ阻害剤は、ある程度の進歩を遂げたが、規制当局の承認を得るのに十分な安全性および有効性を示すＫＲＡＳ阻害剤はまだない。従って、製薬会社は、新しいＫＲＡＳ阻害剤を開発し、それを癌等の様々な病気の治療に使用する努力を続ける必要がある。
ＷＯ２０２０／２３６９４０には、化合物８１９が開示されており、ＭＭＧＢＳＡおよびＣｏｖＤｏｃｋの二つの方法に基づくソフトウェアによって、化合物８１９とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃとの結合力を予測したが、当該化合物の合成方法、特徴付けデータおよび任意の生物学的試験結果は提供されていない。
本発明の目的は、スピロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することである。
本発明の別の目的は、前記スピロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、抗腫瘍薬の調製における、前記スピロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩、または前記スピロ環式化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の適用を提供することである。
本発明の第１の態様は、式Ｉに示される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体、重水素化物またはその組み合わせを提供し、
ここで、
Ａは、４－１２員飽和または部分飽和の単環、融合環、架橋環またはスピロ環であり、ここで、前記飽和または部分飽和の単環、融合環、架橋環またはスピロ環は、任意選択で一つまたは複数のＲ３によって置換され、
各Ｒ３は、それぞれ独立して、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＣＯＮ（Ｒ４）２または－Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は、任意選択でシアノ基、ハロゲン、－ＯＲ４または－Ｎ（Ｒ４）２によって置換され、
各Ｒ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
Ｕは、ＮまたはＣＨであり、
Ｌ１は、存在しないかまたはＮＲＮであり、ＵがＮである場合、Ｌ１は、存在せず、ＵがＣＨである場合、Ｌ１は、ＮＲＮであり、
ＲＮは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ１は、
であり、
ここで、
Ｒａは、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、－Ｎ（Ｒ５）２、任意に置換された４－６員飽和複素環基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ基またはアセチル基であり、ここで、Ｒａに記載の任意に置換された置換基は、メチル基、エチル基、－Ｎ（Ｒ５）２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、４－６員飽和複素環基からなる群から選択され、
各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
Ｒａ’、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
Ｌ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり、ここで、Ｒ６は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員炭素環基、任意に置換された飽和または不飽和４－１２員複素環基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員炭素環融合６－１０員芳香環基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員炭素環融合５－１０員複素芳香環基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員複素環融合６－１０員芳香環基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員複素環融合５－１０員複素芳香環基、任意に置換された６－１０員芳香環基または任意に置換された５－１０員複素芳香環基であり、ここで、Ｒ２に記載の任意に置換された置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒ７、－ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホキシド基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホン基、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、任意に置換された３－８員飽和または不飽和炭素環基、および任意に置換された４－８員飽和または不飽和複素環基から選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
Ｒ７は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｗは、－（ＣＲ８Ｒ９）－、－ＮＲ１０－、ＯまたはＳであり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
Ｘは、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ－または－（Ｃ＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、各Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
ｍ＝１、２または３であり、
Ｂは、６－１０員芳香環または５－８員複素芳香環であり、ここで、前記６－１０員芳香環または５－８員複素芳香環未被置換またはは、任意選択で一つまたは複数のＲ１３によって置換され、
各Ｒ１３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ６炭素環基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基であり、
Ｙは、－ＮＲ１４－であり、ここで、Ｒ１４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基またはＣ３－Ｃ６炭素環基であり、
Ｚは、－（ＣＲ１５Ｒ１６）－であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基である。
好ましい例において、Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員炭素環基、任意に置換された飽和または不飽和４－１２員複素環基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員複素環融合６－１０員芳香環基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員複素環融合５－１０員複素芳香環基、任意に置換された６－１０員芳香環基または任意に置換された５－１０員複素芳香環基であり、ここで、Ｒ２に記載の任意に置換された置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒ７、－ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホキシド基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホン基、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、任意に置換された３－８員飽和または不飽和炭素環基および任意に置換された４－８員飽和または不飽和複素環基から選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
Ｒ７は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
好ましくは、前記Ｌ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ６－であり、ここで、Ｒ６は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
好ましくは、前記Ｒａは、水素、フッ素、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、任意に置換された４－６員飽和複素環基またはアセチル基であり、
ここで、Ｒａに記載の任意に置換された置換基は、メチル基、エチル基、－Ｎ（Ｒ５）２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、４－６員飽和複素環基からなる群から選択され、
各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
好ましくは、前記Ｒａ’、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、フッ素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
好ましくは、前記Ｗは、－（ＣＲ８Ｒ９）－または－ＮＲ１０－であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
好ましくは、前記Ｘは、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ－であり、ここで、各Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、各Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、ｍは、１、２または３であり、さらに好ましくは、ｍは、１または２である。
別の好ましい例において、
で代表される部分は、
からなる群から選択され、
ｎは、置換基Ｒ３の数を表し、ｎは、０、１、２または３であり、
各Ｒ３は、それぞれ独立して、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＣＯＮ（Ｒ４）２または－Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は、任意選択でシアノ基、ハロゲン、－ＯＲ４または－Ｎ（Ｒ４）２によって置換されることができ、
各Ｒ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
好ましくは、
で代表される部分は、
からなる群から選択される。
別の好ましい例において、Ｒ１は、
であり、好ましくは、Ｒ１は、
である。
別の好ましい例において、Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、任意に置換された６－１０員芳香環基または任意に置換された５－１０員複素芳香環基であり、ここで、Ｒ２に記載の任意に置換された置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒ７、－ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホキシド基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホン基、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、任意に置換された３－８員飽和または不飽和炭素環基、および任意に置換された４－８員飽和または不飽和複素環基から選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
Ｒ７は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基である。
好ましくは、Ｒ２は、
であり、ここで、ｎは、０、１、２および３から選択される置換基Ｒ２´の数を表し、各Ｒ２’は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒ７、－ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホキシド基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホン基、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、任意に置換された３－８員飽和または不飽和炭素環基、または任意に置換された４－８員飽和または不飽和複素環基であり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
Ｒ７は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基である。
別の好ましい例において、
で代表されるスピロ環は、
からなる群から選択され、
Ｒ１０は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
ｏは、０、１、２または３である置換基Ｒ１３の数を表し、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ６炭素環基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基である。
別の好ましい例において、前記化合物は、以下からなる群から選択される。
本発明の化合物は、実施例の合成方法またはこれに同様の方法に従って調製されることができる。
本発明の第２の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、
（１）有効成分として治療有効量の本発明の上記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体、重水素化物から選択される一つまたは複数と、ならびに
（２）任意選択で、薬学的に許容される担体とを含む。
さらに、当該医薬組成物は、他の薬学的に許容される治療剤、特に他の抗腫瘍薬をさらに含むか、または他の薬学的に許容される治療剤と併用することができる。前記治療剤は、シスプラチン等のＤＮＡ化学構造に作用する抗腫瘍薬；メトトレキサート（ＭＴＸ）、５－フルオロウラシル（５ＦＵ）等の拡散合成に影響を与える抗腫瘍薬；ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルマイシン、シミトロマイシン等の拡散転写に影響を与える抗腫瘍薬；パクリタキセル、ビノレルビン等のチューブリン合成に作用する抗腫瘍薬；アミノグルテチミド、ランテロン、レトロゾール、アリミド等のアロマターゼ阻害剤；上皮成長因子受容体阻害剤ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）等の細胞シグナル伝達経路阻害剤、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）等のマイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、パルボシクリブ（Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）等のサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤、Ｓｒｃ相同チロシンホスファターゼ（ＳＨＰ２）阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤；ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）等のプログラムデスレセプター－１／プログラムデスリガンド－１（ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１）阻害剤を含むが、これらに限定されない。
本発明の第３の態様は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異媒介癌を予防または治療する薬物を調製するための、本発明の上記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体、重水素化物またはその医薬組成物の用途を提供する。好ましい例において、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに関連する癌は、肺がん（非小細胞肺がんを含む）、膵臓がん、結腸直腸がん、白血病、ユーイング肉腫、乳がん、前立腺がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、悪性横紋筋腫、滑膜肉腫、子宮内膜腫、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、黒色腫、卵巣がん、神経膠腫、胆管がん、上咽頭がん、子宮頸がん、頭頚部がん、食道がん、甲状腺がんおよび膀胱がんからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに関連する癌は、非小細胞肺がん、膵臓がんまたは結腸直腸がんから選択される。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
ＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍の皮下移植メスＢＡＬＢ／ｃ ヌードマウスモデルにおける被験物質のインビボ薬力学的結果を示す。 ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスＮＣＩ－Ｈ１３７３－ｌｕｃ頭蓋内接種モデルにおける被験物質のインビボ薬力学的結果を示す。
用語の説明
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、「含有」または「包括（含む）」という用語は、開放式、半閉鎖式および閉鎖式であり得る。言い換えれば、前記用語も、「基本的にからなる」、または「からなる」を含む。
基の定義
参照文献（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ 「ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．」 Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む）で標準的な科学用語の定義を見つけることができる。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶ／ＶＩＳ分光法および薬理学的方法等の当業者の範囲内の従来の方法が使用される。具体的に定義されない限り、分析化学、有機合成化学ならびに薬物および医薬化学の関連する説明において本明細書に使用される用語は、当技術分野で知られている用語である。化学合成、化学分析、薬物調製、製剤および送達、ならびに患者に対する治療で標準的な技術を使用することができる。例えば、キットの製造業者の説明書を使用するか、または当技術分野で知られている方法もしくは本発明の説明に従って、反応および精製を行うことができる。一般に、本明細書で引用および議論する複数の一般的および具体的な文献に記載されるように、当技術分野で周知の従来の方法に従って、上記のの技術および方法を実行することができる。本明細書において、安定な構造部分および化合物を提供するために、当業者によって基およびその置換基を選択することができる。
置換基が左から右に書かれた従来の化学式によって記述される場合、当該置換基は、構造式が右から左に書かれた場合に得られる化学的に等価な置換基も含む。例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、－ＯＣＨ２－と同等である。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、記事を整理することのみを目的としており、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアルおよび論文を含むがこれらに限定されない、本出願で引用されるすべての文献または文献の一部は、すべてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で定義される特手の化学基の前には、当該基に存在する炭素原子の総数を示す略号が付けられる。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル基とは、合計１～６個の炭素原子を有する以下に定義されるアルキル基を指す。略号における炭素原子の総数は、前記基の置換基に存在することができる炭素は含まない。
上記に加えて、本出願の明細書および特許請求の範囲で使用される場合、特に明記しない限り、以下に示されるような意味を有する。
本出願において、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「ヒドロキシ基」とは、－ＯＨ基を指す。
「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基（－ＯＨ）によって置換された以下に定義されるようなアルキル基を指す。
「カルボニル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－イルを指す。
「ニトロ基」とは、－ＮＯ２を指す。
「シアノ基」とは、－ＣＮを指す。
「アミノ基」とは、－ＮＨ２を指す。
「置換アミノ基」とは、以下に定義される一つまたは二つのアルキル基、アルキルカルボニル基、アリールシクロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルキル基によって置換されるアミノ基、例えば、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミド基、アリールシクロアルキルアミノ基、ヘテロアリールシクロアルキルアミノ基を指す。
「カルボキシ基」とは、－ＣＯＯＨを指す。
本出願において、基または別の基の一部（例えば、ハロゲン置換アルキル基等の基）として、「アルキル基」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなり、１～１２個（好ましくは１～８個、より好ましくは１～６個である）の炭素原子を有し、かつ単結合によって分子の残りの部分に結合する、完全に飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基およびデシル基を含むが、これらに限定されない。本発明の場合、「アルキル基」という用語は、好ましくは、１～６個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
本出願において、基または別の基の一部として、「アルケニル基」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも一つの二重結合を含み、例えば２～１４個（好ましくは２～１０個、より好ましくは２～６個である）の炭素原子を有し、かつ単結合によって分子の残りの部分に結合する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、ビニル基、プロペニル基、アリル基、ブト－１－エニル基、ブト－２－エニル基、ペント－１－エニル基、ペント－１，４－ジエニル基等であるが、これらに限定されない。
本明細書において、基または別の基の一部として、「アルキニル基」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を含み、例えば２～１４個（好ましくは２～１０個、より好ましくは２～６個である）の炭素原子を有し、かつ単結合によって分子の残りの部分に結合する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、１－ブチニル基、ヘプチニル基、オクチニル基等であるが、これらに限定されない。
本出願において、基または別の基の一部として、「炭素環基」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環または多環式炭化水素基を指し、それは、３～１５個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子、より好ましくは３～８個の炭素原子を有する、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含むことができ、それは、飽和または不飽和であり、任意の適切な炭素原子を介して単結合によって分子の残りの部分に結合することができる。本明細書で特に明記しない限り、炭素環基中の炭素原子は、任意選択で酸化されることができる。炭素環基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アダマンチル基、２，３－インダニル基、オクタヒドロ－４，７－メチレン－１Ｈ－インデニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフチル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、１Ｈ－インデニル基、８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－６－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル基、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－ベンゾシクロオクテニル基、フルオレニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクテニル基、ビシクロ［３．２．１］オクテニル基およびオクタヒドロ－２，５－メチレン－ペンタレニル基等を含むが、これらに限定されない。
本出願において、基または別の基の一部として、「複素環基」という用語は、２～１４個の炭素原子と、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とからなる安定な３員～２０員非芳香族環状基を指す。本明細書で特に明記しない限り、複素環基は、単環、二環式、三環式または多環式の環系であり得、それは、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含むことができ、その複素環基中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されることができ、窒素原子は、任意選択で四級化されることができ、複素環基は、部分的または完全な飽和であり得る。複素環基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して、単結合によって分子の残りの部分に結合されることができる。縮合環を含む複素環基において、一つまたは複数の環は、以下で定義される芳香環基または複素芳香環基であり得、条件は、分子の残りの部分との結合点が非芳香族環原子である。本発明の目的のために、複素環基は、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む安定な４員～１１員非芳香性単環、二環式、架橋環またはスピロ環基、より好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む安定な４員～８員非芳香性単環、二環式、架橋環またはスピロ環基である。複素環基の例としては、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基、チオモルホリニル基、２，７－ジアザ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル、２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、アゼチジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チアニル基、テトラヒドロフリル基、オキサジニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、キナジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、インドリニル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、フタルイミジル基等を含むが、これらに限定されない。
本出願において、基または別の基の一部として、「芳香環（基）」という用語は、６～１８個の炭素原子を有する（好ましくは６～１０個の炭素原子を有する）共役炭化水素環系基を指す。本発明の目的のために、芳香環（基）は、単環、二環式、三環式または多環式の環系であり得、上記で定義された炭素環基または複素環基に縮合することもでき、条件は、芳香環（基）が芳香環上の原子を介して、単結合によって分子の残りの部分に結合する。芳香環（基）の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基、フルオレニル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル基、２－ベンゾオキサゾロン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イル等を含むが、これらに限定されない。
本出願において、「アリールシクロアルキル基」という用語は、上記で定義された芳香環基によって置換された上記で定義したアルキル基を指す。
本出願において、基または別の基の一部として、「複素芳香環（基）」という用語は、環内に１～１５個の炭素原子（好ましくは１～１０個の炭素原子）と窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を有する５員～１６員共役環系基を指す。本明細書で特に明記しない限り、複素芳香環（基）は、単環、二環式、三環式または多環式の環系であり得、上記で定義された炭素環基または複素環基に縮合することもでき、条件は、複素芳香環（基）が複素芳香環上の原子を介して、単結合によって分子の残りの部分に結合する。複素芳香環（基）中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されることができ、窒素原子は、任意選択で四級化されることができる。本発明の目的のために、複素芳香環（基）は、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を含む安定な５員～１２員芳香族基、より好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む安定な５員～１０員芳香族基または窒素、酸素および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～６員芳香族基である。複素芳香環（基）の例としては、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、インドリル基、フリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、インドラジニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ジアジンナフチル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、オキサトリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フェニルチオ基、インドリジン基、ｏ－フェナントロリン基、イソオキサゾリル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフトピリジル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン等を含むが、これらに限定されない。
本出願において、「ヘテロアリールシクロアルキル基」という用語は、上記で定義された複素芳香環基によって置換された上記で定義したアルキル基を指す。
本出願において、「存在しない」という用語は、上記で定義された基の両側が化学結合によって直接接続されることを指す。例えば、「Ａ－Ｂ－ＣにはＢが存在しない」とは、「Ａ－Ｃ」を意味する。
本出願において、
中の
は、基Ｒの結合位置を示す。
本出願において、特許請求の範囲における特別な指示を除いて、「任意選択で」、「任意に置換された」とは、その後に説明されるイベントまたは状況が発生する場合も発生しない場合もあり、当該説明には、当該イベントまたは状況の発生および非発生の状況を含むことを指す。例えば、「任意に置換された芳香環基」とは、芳香環基上の水素が置換または非置換であることを指し、当該説明は、置換芳香環基および非置換芳香環基とを同時に含む。例えば、置換基が明示的に列挙されていない場合、本明細書で使用される「任意に置換された」、「置換された」または「によって置換された」という用語は、所与の原子または基上の一つまたは複数の水素原子が、独立して一つまたは複数の、例えば、１、２、３または４個の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、独立して、重水素（Ｄ）、ハロゲン、－ＯＨ、メルカプト基、シアノ基、－ＣＤ３、－Ｃ１－Ｃ６アルキル基（好ましくは－Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、シクロアルキル基（好ましくは３－８員シクロアルキル基）、芳香環基、複素環基（好ましくは３－８員複素環基）、複素芳香環基、芳香環基－Ｃ１－Ｃ６アルキル基－、複素芳香環基－Ｃ１－Ｃ６アルキル基－、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル－、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくは－ＯＣ１－Ｃ３アルキル基）、－ＯＣ２－Ｃ６アルケニル基、－ＯＣ１－Ｃ６アルキルフェニル基、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ（好ましくは－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＯＨ）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＳＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－ＯＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ＮＨ２、－Ｃ１－Ｃ６アルキルＮＨ２（好ましくは－Ｃ１－Ｃ３アルキルＮＨ２）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）２（好ましくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）（好ましくは－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル））、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）（Ｃ１－Ｃ６アルキルフェニル基）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキルフェニル基）、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ３アルキル基）、－ＣＯＮＲｉＲｉｉ（ここで、ＲｉおよびＲｉｉは、Ｈ、ＤおよびＣ１－６アルキル基、好ましくはＣ１－３アルキル基）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）複素芳香環基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）－５－７員複素芳香環基）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキルフェニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３アルキル基）、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（フェニル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（フェニル）ならびに－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基）から選択され、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、芳香環基、複素環基および複素芳香環基中のそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル－、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル基、－Ｃ１－Ｃ４アルキル基－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル基－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－ＯＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＣＯＮ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－ＣＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－ＳＯ２（フェニル）、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－ＮＨＳＯ２（フェニル）ならびに－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基）から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意に置換される。一つの原子または基が複数の置換基によって置換される場合、前記置換基は、同一であっても異なっていてもよい。本明細書で使用される「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」という用語は、分子内の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、一般に分子に埋め込まれるか、または分子に結合される化学実態であると考えられる。
「立体異性体」とは、同じ原子から構成され、同じ結合で結合されるが、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を包含する。
本発明の化合物にオレフィン性二重結合が含まれる場合、特に明記しない限り、本発明の化合物には、Ｅ－幾何異性体およびＺ－幾何異性体の両方を含まれることを意図する。
「互変異性体」とは、プロトンが分子の一つの原子から同じ分子の別の原子へ移動することによって形成される異性体を指す。本発明の化合物のすべての互変異性体の形態も、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、一つまたは複数のキラル炭素原子を含むことができ、従って、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそのほかの立体異性体携帯を生成することができる。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義されることができる。本発明は、すべての可能な異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。本発明の化合物の調製では、原材料または中間体としてラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを選択することができる。光学活性異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されるか、または結晶化およびキラルクロマトグラフィー等の従来の技術を使用して分割することができる。
個々の異性体を調製／分離するための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはキラル高速液体クロマトグラフィー法等を使用したラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分割を含み、例えば、Ｇｅｒａｌｄ Ｇｕｂｉｔｚ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄ（Ｅｄｓ．），Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４３，２００４；Ａ．Ｍ．Ｓｔａｌｃｕｐ，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３：３４１－６３，２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．，Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９－８１６；Ｈｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８を参照することができる。
本出願において、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持し、無機酸または有機酸で形成される塩を指す。無機酸塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等含むが、これらに限定されず、有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、カプリン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、桂皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩等含むが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製されることができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、他の副作用なしに遊離酸の生物学的有効性を保持し、無機塩基または有機塩基で形成される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等を含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、例えば天然置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミンを含むが、これらに限定されない。好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインを含む。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製されることができる。
本出願において、「医薬組成物」とは、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するために、当技術分野で一般に受け入れられている媒体と本発明の化合物との製剤を指す。当該媒体は、薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物の目的は、生物への投与を促進し、有効成分の吸収を促進し、それによって生物学的活性を発揮することである。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、本発明の化合物の生物学的活性または性質に影響を与えず、比較的毒性のない物質（例えば、担体または希釈剤）を指し、即ち、当該物質は、有害な生物学的反応を引き起こしたり、組成物に含まれる成分のいずれかと有害な相互作用を引き起こすことなく、個体に投与されることができる。
本出願において、「薬学的に許容される担体」は、ヒトまたは家畜の使用に許容されるものとして関連政府規制機関によって承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の「腫瘍」は、を肺がん、膵臓がん、結腸直腸がん、白血病、ユーイング肉腫、乳がん、前立腺がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、悪性横紋筋腫、滑膜肉腫、子宮内膜腫、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、黒色腫、卵巣がん、神経膠腫、胆管がん、上咽頭がん、子宮頸がん、頭頚部がん、食道がん、甲状腺がんおよび膀胱がん等の疾患を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「予防的」、「予防」および「防止」という用語は、患者において疾患または状態が発生または悪化する可能性を低減させることを含む。
本明細書で使用される「治療」という用語およびほかと同様の同義語は、次の意味を含む。
（ｉ）哺乳動物における疾患または病症の発生を予防すること、特にこのような哺乳動物が当該疾患または病症に罹りやすいが、当該疾患または病症を有すると診断されていない場合、
（ｉｉ）疾患または病症を阻害する、即ち、その発症を阻止し、
（ｉｉｉ）疾患または病症を緩和する、即ち、当該疾患または病症の状態を退行させ、または
（ｉｖ）当該疾患または病症によって引き起こされる症状を軽減する。
本明細書で使用される「有効量」、「治療有効量」または「医薬的有効量」という用語は、投与された後に、治療される疾患または病症の一つまたは複数の症状をある程度緩和するのに十分な、少なくとも一つの薬剤または化合物の量を指す。その結果は、兆候、症状または病因の軽減および／または緩和、あるいは生体系における任意の他の望ましい変化が生じる可能性がある。例えば、治療に使用される「有効量」は、臨床的に優位な病症緩和効果を提供するために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。容量漸増試験などの技術を使用して、ここのケースに適した有効量を測定することができる。
本明細書で使用される「経口投与」、「投与」、「投薬」等という用語は、化合物または組成物を生物学的作用の所望の部位に送達することができる方法を指す。これらの方法は、経口投与経路、十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射または注入を含む）、居所投与および直腸投与を含むが、これらに限定されない。当業者は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａで論じられているような、本明細書に記載の化合物および方法に有用な投与技術に精通している。好ましい実施形態において、本明細書で論じられている化合物および組成物は、経口投与される。
本明細書で使用される「薬物の組み合わせ」、「薬物併用」、「併用投与」、「ほかの治療の投与」、「他の治療薬の投与」等という用語は、二つ以上の有効成分を混合または組み合わせることによって得られる薬物療法を指し、それは、有効成分の固定組み合わせおよび非固定組み合わせを含む。「固定組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の少なくとも一つの化合物と、単一の実体または単一の剤型の形態での少なくとも一つの相乗製剤との患者への同時投与を指す。「非固定組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の少なくとも一つの化合物と、少なくとも一つの相乗製剤を別個の実体として患者に同時、付随または可変間隔で連続投与することを指す。これらは、カクテル療法、例えば、三つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
当業者は、以下に記載の方法において、中間体化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要があることをさらに理解されたい。このような官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基およびカルボン酸を含む。適切なヒドロキシ基保護基としては、トリアルキルシリル基またはジアリールシクロアルキルシリル基（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基またはトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基等を含む。適切なアミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基の保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を含む。適切なメルカプト基保護基としては、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ”（ここで、Ｒ”は、アルキル基、芳香環基またはアリールシクロアルキル基）、ｐ－メトキシベンジル基、トリチル基等を含む。適切なカルボキシ基保護基としては、アルキル基、芳香環基またはアリールシクロアルキルエステル系を含む。
保護基は、当業者に知られているもの、および本明細書に記載の標準的な技術に従って導入および除去されることができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９９），４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載される。保護基は、ポリマー樹脂であってもよい。
有益な効果
１．式Ｉに示されるような化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
２．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異に関連する疾患を予防および治療するための新規構造を有する医薬組成物を提供する。
具体的な実施形態
以下、具体的な実施形態を通じて、本発明の技術的解決策をさらに説明する。当業者にとって、前記実施例は、本発明の理解を助けるためだけのものであり、本発明に対する具体的な限定としてみなされるべきではないことは明らかである。
以下の実施例において特に条件を示さない実験方法において、通常、慣用の条件、または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、パーセンテージ及部数は、重量パーセンテージおよび重量部数である。
以下の実施例で使用した実験材料および試薬は、特に明記しない限り、市販のルートから入手することができる。
各実施例において、１Ｈ ＮＭＲ由ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ４００ＭＨｚ型核磁気共鳴装置によって記録され、化学シフトは、δ（ｐｐｍ）で表され、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）は、島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＬＣ－２０ＡＤ、ＳＩＬ－２０Ａ、ＣＴＯ－２０ＡＣ、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ、ＣＢＭ－２０Ａ、ＬＣＭＳ－２０２０型質量分析計によって記録され、分取ＨＰＬＣ分離には、Ｇｉｌｓｏｎ－２８１モデル液体クロマトグラフを使用する。
中間体の調製
１．中間体Ａの調製
中間体Ａの合成経路は、以下に示されたとおりである。
（１）化合物Ａ－１（５９．９ｇ、４５４ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に化合物Ａ－２（５０．０ｇ、４１３ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（１８８ｇ、８２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１３０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物Ａ－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２３６、実測値２３６。
（２）化合物Ａ－３（５０．８ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（９５．１ｇ、１．０８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、２１６ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－７８℃下で反応液を３時間攪拌する。０℃に昇温させ、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物Ａ－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２４、実測値３２４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８－７．２６（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑｄ，Ｊ＝７．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２４－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
（３）化合物Ａ－４（１５．６ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を５時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物Ａ－５の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ－ＮＨ２＋Ｈ］＋、計算値２０３、実測値２０３。
（４）化合物Ａ－５の塩酸塩（１２．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０．０ｍＬ）溶液に化合物Ａ－６（４６．９ｇ、４６９ｍｍｏｌ）、酸化銅（３７３ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．７５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を４時間密閉反応させる。反応液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物Ａ－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２０、実測値３２０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３－７．２６（ｍ，４Ｈ），４．０９－４．１５（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１８－１．２６（ｍ，６Ｈ）。
（５）化合物Ａ－７（１３．７ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（６．４４ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．０９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間反応させる。反応液に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって分離して、化合物Ａ－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３４、実測値３３４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１－７．２６（ｍ，４Ｈ），４．０７－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．９７（ｍ，２Ｈ），２．７９－３．００（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（６）－７８℃下で、化合物Ａ－８（１３．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、１２１ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を１時間反応させる。反応液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物Ａを得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２８８、実測値２８８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１９－７．２７（ｍ，４Ｈ），４．２０－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．３４（ｍ，３Ｈ）。
実施例１．化合物１の合成
（１）中間体Ａ（２．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０．０ｍＬ）溶液に化合物１－１（１．０６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（１．４２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃下で反応液を１６時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、エタノール（１５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）を加え、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物１－２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３００、実測値３００。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．６９（ｍ，１Ｈ）。
（２）化合物１－２（１．６６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の水（１５．０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（４４３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（１．９３ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で０℃で反応液を２時間攪拌する。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：２）によって分離して、化合物１－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１４、実測値３１４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（３）化合物１－３（８４０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のトリクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（６．６０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、氷水（５０．０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３２、実測値３３２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８－７．２６（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．７１（ｍ，１Ｈ）。
（４）化合物１－４（２００ｍｇ、６０３μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にｍ－クロロ過安息香酸（１２３ｍｇ、６０６μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で０℃で反応液を５時間攪拌する。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１－５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３４８、実測値３４８。
（５）化合物１－５（２０６ｍｇ、５９２μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に化合物１－６（５５２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物１－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４９８、実測値４９８。
（６）化合物１－７（３２．０ｍｇ、６４．３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に化合物１－８（２２．２ｍｇ、１９３μｍｏｌ）、ナトリウムｔ－ブトキシド（１８．６ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５４９、実測値５４９。
（７）化合物１－９（３５．０ｍｇ、６３．８μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物１－１０のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４４９、実測値４４９。
（８）化合物１－１０のトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ、６２．２μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３１．５ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および化合物１－１１（１６．９ｍｇ、１８７μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、７０ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）；Ｂ：アセトニトリル、２０％－７０％：４０分間）によって分離して、化合物１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５０３、実測値５０３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２０－７．３１（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２．化合物２の合成
化合物２－１（１９．２ｍｇ、２１３μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０８ｍｇ、１．０７μｍｏｌ）および２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（８１．２ｍｇ、２１４μｍｏｌ）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液に化合物１－１０のトリフルオロ酢酸塩（６０．０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し続ける。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、７０ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：３５分間）によって分離して、化合物２のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５２１、実測値５２１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２５－７．３０（ｍ，４Ｈ），５．２８－５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９５－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３．化合物３の合成
（１）中間体１－２（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（１．２７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物３－１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２８４、実測値２８４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（２）化合物３－１（３２８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４．９５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１６時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、氷水（５０．０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物３－２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２０、実測値３２０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（３）化合物３－２（１４０ｍｇ、４３７μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および化合物３－３（８２．１ｍｇ、３６４μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を６時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって分離して、化合物３－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５０９、実測値５０９。
（４）化合物３－４（１２０ｍｇ、２３６μｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に化合物３－５（８１．５ｍｇ、７０８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３１ｍｇ、７０９μｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジイソプロポキシ－１，１´－ビフェニル）（２－アミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（３９．４ｍｇ、４７．１μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を４時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって分離して、化合物３－６を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５８８、実測値５８８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．１９－７．２９（ｍ，４Ｈ），４．５９－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０７－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
（５）化合物３－６（３０．０ｍｇ、５１．０μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物３－７のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４８８、実測値４８８。
（６）化合物３－７のトリフルオロ酢酸塩（３０．０ｍｇ、４９．９μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２５．２ｍｇ、２４９μｍｏｌ）および化合物３－８（１３．６ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：８分間）によって分離して、化合物３のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５４２、実測値５４２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２５－７．３１（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８９－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１４－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．９６（ｍ，１Ｈ）。
実施例４．化合物４の合成
（１）化合物３－２（２００ｍｇ、６２５μｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２５９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および化合物４－１（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１）によって分離して、化合物４－２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４８４、実測値４８４。
（２）化合物４－２（１６０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に化合物４－３（１１５ｍｇ、９９９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２３ｍｇ、９９１μｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジイソプロポキシ－１，１´－ビフェニル）（２－アミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（５５．３ｍｇ、６６．１μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を４時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって分離して、化合物４－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５６３、実測値５６３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．１８－７．３０（ｍ，４Ｈ），４．３２－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３８－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，９Ｈ），１．１７－１．３７（ｍ，３Ｈ）。
（３）化合物４－４（８０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物４－５のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４６３、実測値４６３。
（４）化合物４－５のトリフルオロ酢酸塩（７０．０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６１．４ｍｇ、６０７μｍｏｌ）および化合物４－６（３３．０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：８分間）によって分離して、化合物４のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５１７、実測値５１７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２３－７．３３（ｍ，４Ｈ），６．７３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８７－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．３８（ｍ，３Ｈ）。
実施例５．化合物５の合成
（１）化合物５－１（２５．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に化合物５－２（１６．６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（６２．３ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１２０℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：１）によって分離して、化合物５－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２７０、実測値２７０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
（２）酢酸エチル（２２．９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、５２．０ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物５－３（１４．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で３時間攪拌し続ける。０℃に昇温させ、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ×１）および飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１）によって分離して、化合物５－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５８、実測値３５８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２５－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。
（３）化合物５－４（５．１０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１５．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物５－５の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ－ＮＨ２＋Ｈ］＋、計算値２３７、実測値２３７。
（４）化合物５－５の塩酸塩（４．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液に化合物５－６（１５．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、酸化銅（２１９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を８時間密閉反応させる。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物５－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５４、実測値３５４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０２－７．２５（ｍ，３Ｈ），４．０７－４．１６（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（５）化合物５－７（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（５００ｍｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３３ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１６時間反応させる。反応液に水（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１）によって分離して、化合物５－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３６８、実測値３６８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（６）－７８℃下で、化合物５－８（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、４．８９ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物５－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２２、実測値３２２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．３４（ｍ，３Ｈ）。
（７）化合物５－９（４４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に化合物５－１０（２０８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（２７９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、エタノール（１５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）を加え、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物５－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３４、実測値３３４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２０－１２．６０（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．３６（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８４－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（８）中間体５－１１（３６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（５９０ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物５－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１８、実測値３１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（９）化合物５－１２（２１０ｍｇ、６６１μｍｏｌ）をオキシ塩化リン（８．２５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、氷水（５０．０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物５－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５６、実測値３５６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．８７－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．６９（ｍ，１Ｈ）。
（１０）化合物５－１３（１５０ｍｇ、４２３μｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２９２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および化合物５－１４の塩酸塩（１２６ｍｇ、６３６μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物５－１５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４４３、実測値４４３。
（１１）化合物５－１５（１８７ｍｇ、４２２μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２１４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および炭酸ジｔ－ブチル（９２０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６：１）によって分離して、化合物５－１６を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５４３、実測値５４３。
（１２）化合物５－１６（８０．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に化合物５－１７（５０．９ｍｇ、４４２μｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１．０ｍｇ、４４１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７．０ｍｇ、２９．５μｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスホ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（２８．１ｍｇ、５８．９μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を６時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（４０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（４０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１５：１）によって分離して、化合物５－１８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６２２、実測値６２２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．１８－７．３１（ｍ，３Ｈ），４．６２－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８９－４．２３（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－３．０３（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．４１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．０９－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，９Ｈ）。
（１３）化合物５－１８（７０．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物５－１９のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５２２、実測値５２２。
（１４）化合物５－１９のトリフルオロ酢酸塩（６０．０ｍｇ、９４．３μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２８．６ｍｇ、２８３μｍｏｌ）および化合物５－２０（１７．１ｍｇ、１８９μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：８分間）によって分離して、化合物５のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７６、実測値５７６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．０６（ｍ，５Ｈ），２．８４－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６．化合物６および７の合成
（１）化合物６－１（２５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に化合物６－２（１８．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（６９．０ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１２０℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液に水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物６－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２５４、実測値２５４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３－７．００（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２１（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．３６（ｓ，９Ｈ）。
（２）酢酸エチル（２２．４ｇ、２５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、５０．９ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物６－３（１２．９ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で３時間攪拌し続ける。０℃に昇温させ、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ×１）および飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１）によって分離して、化合物６－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３４２、実測値３４２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．０５－５．１１（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３０（ｔ，３Ｈ），１．１６－１．２０（ｓ，９Ｈ）。
（３）化合物６－４（１２．４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、４０．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物６－５の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ－ＮＨ２＋Ｈ］＋、計算値２２１、実測値２２１。
（４）化合物６－５の塩酸塩（９．９４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のエタノール（８０．０ｍＬ）溶液に化合物６－６（３７．６ｇ、３７６ｍｍｏｌ）、酸化銅（５７７ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を８時間密閉反応させる。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物６－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３８、実測値３３８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．１７（ｍ，４Ｈ），２．９５－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．５１（ｍ，５Ｈ），１．２２－１．２６（ｔ，３Ｈ），１．１４－１．２０（ｔ，３Ｈ）。
（５）化合物６－７（３．０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１．３３ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１６時間反応させる。反応液に水（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１）によって分離して、化合物６－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５２、実測値３５２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．２７（ｔ，３Ｈ），１．００－１．０６（ｔ，３Ｈ）。
（６）－７８℃下で、化合物６－８（３．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、２５．６ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物６－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３０６、実測値３０６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９９－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．３０（ｍ，５Ｈ），２．２５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．３５（ｍ，３Ｈ）。
（７）化合物６－９（２．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液に化合物６－１０（９９７ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（１．３４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、エタノール（５０．０ｍＬ）を加え、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物６－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１８、実測値３１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６１－１２．９３（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９７－７．０４（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．７９－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．７０（ｍ，１Ｈ）。
（８）中間体６－１１（１．９０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（２．２６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物６－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３０２、実測値３０２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８－１１．０４（ｓ，１Ｈ），１０．７３－１０．８０（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．０４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７６－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．６８（ｍ，１Ｈ）。
（９）化合物６－１２（８００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１３．２ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、氷水（１０．０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物６－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３８、実測値３３８。
（１０）化合物６－１３（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＮ，－メチルピロリドン（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）および化合物６－１４の塩酸塩（４３９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物６－１５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４２７、実測値４２７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５－７．０５（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．９６（ｍ，６Ｈ），３．２２－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６５－３．１１（ｍ，８Ｈ），２．２３－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．３９（ｍ，１Ｈ）。
（１１）化合物６－１５（１．４０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．１４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および炭酸ジｔ－ブチル（３．５８ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応液を１２時間攪拌し、反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物６－１６を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５２７、実測値５２７。
（１２）化合物６－１６（９００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に化合物６－１７（５９０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジイソプロポキシ－１，１´－ビフェニル）（２－アミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（２８５．６ｍｇ、３４１μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を６時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（４０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（４０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１５：１）によって分離して、化合物６－１８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６０６、実測値６０６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７８－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．８０－３．１６（ｍ，７Ｈ），２．６４－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．５５（ｓ，９Ｈ）。
（１３）化合物６－１８（３４２ｍｇ、５６４μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物６－１９のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５０６、実測値５０６。
（１４）化合物６－１９のトリフルオロ酢酸塩（１１０ｍｇ、２１７μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２２．０ｍｇ、２１７μｍｏｌ）および化合物６－２０（２９．５ｍｇ、３２６μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を逆カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝０：１～１：１９）によって分離して、化合物６－２１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５６０、実測値５６０。
（１５）化合物６－２１をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割して、化合物６および７を得る。
分離条件：クロマトグラフィーカラムモデル：ＡＤ－Ｈ；クロマトグラフィーカラム仕様：０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ Ｌ、注入量：２μＬ、移動相：二酸化炭素：エタノール（０．１％トリエチルアミン）＝７０：３０、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物６の保持時間は、４．０７１分間であり、ｅｅ値は、９９．４２％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５６０、実測値５６０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ）。
化合物７の保持時間は、４．４３６分間であり、ｅｅ値は、９８．７６％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５６０、実測値５６０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．１４－２．９０（ｍ，９Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ）。
実施例７．化合物８および９の合成
（１）化合物６－１９（１６０ｍｇ、３１６μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３２．０ｍｇ、３１６μｍｏｌ）、三環式プロピルホスホン酸無水物（５０３ｍｇ、７９１μｍｏｌ、４７０μＬ、５０％酢酸エチル溶液）および化合物７－１の塩酸塩（６００ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物７－２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７８、実測値５７８。
（２）化合物７－２をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割して、化合物８および９を得る。
分離条件：クロマトグラフィーカラムモデル：ＡＤ－Ｈ；クロマトグラフィーカラム仕様：０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ Ｌ、注入量：２μＬ、移動相：二酸化炭素：エタノール（０．１％トリエチルアミン）＝７０：３０、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物８の保持時間は、３．６８９分間であり、ｅｅ値は、９８．４４％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７８、実測値５７８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．３５（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，６Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５－－－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物９の保持時間は、４．０５９分間であり、ｅｅ値は、９７．９０％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７８、実測値５７８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９２（ｍ，５Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
実施例８．化合物１０の合成
（１）－７８℃下で、化合物６－７（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、９．０ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物８－１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２９２、実測値２９２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．３４（ｍ，３Ｈ）。
（２）化合物８－１（９７０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に化合物８－２（５０７ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（６７９ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃下で反応液を１６時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物８－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３０４、実測値３０４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－７．０１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．００－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），１．９７－２．１６（ｍ，２Ｈ）。
（３）中間体８－３（４７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（５６０ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物８－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２８８、実測値２８８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（４）化合物８－４（２００ｍｇ、６９６μｍｏｌ）をオキシ塩化リン（８．２５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１４１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液に氷水（１０．０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物８－５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２４、実測値３２４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－７．０１（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．０４－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１５（ｍ，２Ｈ）。
（５）化合物８－５（２００ｍｇ、６１７μｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４２６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および化合物８－６の塩酸塩（１８３ｍｇ、９２４μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物８－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４１３、実測値４１３。
（６）化合物８－７（２５０ｍｇ、６０５μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３０７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および炭酸ジｔ－ブチル（２６４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応液を１２時間攪拌し、反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１）によって分離して、化合物８－８をえる。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５１３、実測値５１３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．８９－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．５２（ｍ，９Ｈ）。
（７）化合物８－８（２０５ｍｇ、４００μｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に化合物８－９（１３８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジイソプロポキシ－１，１´－ビフェニル）（２－アミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（６６．９ｍｇ、８０．０μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を６時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（４０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（４０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物８－１０を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５９２、実測値５９２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２５－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９３－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１３－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
（８）化合物８－１０（１００ｍｇ、１６９μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を３０分間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物８－１１のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４９２、実測値４９２。
（９）化合物８－１１のトリフルオロ酢酸塩（４０．０ｍｇ、６６．１μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２０．１ｍｇ、１９９μｍｏｌ）および化合物８－１２（６．６ｍｇ、７２．９μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：８分間）によって分離して、化合物１０のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５４６、実測値５４６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３２（ｔｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．２７（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９２－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－２．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例９．化合物１１の合成
（１）化合物１１－１（３０．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に化合物１１－２（２９．１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（９１．４ｇ、４０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１２０℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物１１－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２５４、実測値２５４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
（２）酢酸エチル（３２．９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、５６．０ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物１１－３（１８．９ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、－６５℃で３時間攪拌し続ける。０℃に昇温させ、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ×１）および飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１）によって分離して、化合物１１－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３４２、実測値３４２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。
（３）化合物１１－４（６．９０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２０．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物１１－５の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ－ＮＨ２＋Ｈ］＋、計算値２２１、実測値２２１。
（４）化合物１１－５の塩酸塩（５．３７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０．０ｍＬ）溶液に化合物１１－６（１９．９ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、酸化銅（３１２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．９６ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を８時間密閉反応させる。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１）によって分離して、化合物１１－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３８、実測値３３８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．９６（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．１５（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（５）化合物１１－７（５．９３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（８０．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（５．２８ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．３１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１６時間反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～９：１）によって分離して、化合物１１－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５２、実測値３５２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（６）－７８℃下で、化合物１１－８（２．００ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、１７．１ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－６５℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物１１－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３０６、実測値３０６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１０－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８７－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（７）化合物１１－９（１．３３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍＬ）溶液に化合物１１－１０（６６３ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（８８９ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物１１－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１８、実測値３１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（８）化合物１１－１１（１．３６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の水（１５．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（１．７７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物１１－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３０２、実測値３０２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（９）化合物１１－１２（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１６．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、氷水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物１１－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３８、実測値３３８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（１０）化合物１１－１３（２００ｍｇ、５９１μｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および化合物１１－１４（２００ｍｇ、８８８μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を１０時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物１１－１５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５２７、実測値５２７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２１－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．０３（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９Ｈ）。
（１１）化合物１１－１５（２２０ｍｇ、４１７μｍｏｌ）のジオキサン（８．０ｍＬ）溶液に化合物１１－１６（１４４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジイソプロポキシ－１，１´－ビフェニル）（２－アミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（７０．０ｍｇ、８３．７μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を４時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～９：１）によって分離して、化合物１１－１７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６０６、実測値６０６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，９Ｈ）。
（１２）化合物１１－１７（１７０．０ｍｇ、２８１μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物１１－１８のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５０６、実測値５０６。
（１３）化合物１１－１８のトリフルオロ酢酸塩（１６０．０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７８．１ｍｇ、７７５μｍｏｌ）および化合物１１－１９（４６．７ｍｇ、５１６μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－６５℃で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：８分間）によって分離して、化合物１１のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５６０、実測値５６０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８９－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６５－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），３．０４－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８９－３．０１（ｍ，５Ｈ），２．４４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０．化合物１２の合成
化合物１２－１（６５．４ｍｇ、７２６μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７３．５ｍｇ、７２６μｍｏｌ）、化合物１１－１８のトリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、２４２μｍｏｌ）および三環式プロピルホスホン酸無水物（４６２ｍｇ、７２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、２５℃で反応液を１時間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、７０ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：８分間）によって分離して、化合物１２のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７８、実測値５７８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．３５（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８８－３．０３（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９６－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．９５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１．化合物１３の合成
化合物１３－１（４５．３ｍｇ、４３５μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１４．７ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、化合物６－１９のトリフルオロ酢酸塩（９０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）および２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１１０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、７０ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：アセトニトリル、３５％－７５％：１１分間）によって分離して、化合物１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６０４、実測値６０４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２８－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９８（ｔ，１Ｈ），６．１０－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．８８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８９－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８３－３．１３（ｍ，７Ｈ），２．７１－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２．化合物１４の合成
（１）化合物１４－１（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液にフッ化銀（１．９７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を２４時間攪拌する。反応液をろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１４－２を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．０７－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９８－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．２６（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．３３（ｍ，３Ｈ）。
（２）化合物１４－２（４００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（３８１ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）および水（３．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に塩化水素水溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１４－３を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３６－１２．６８（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．８８－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．２２（ｍ，２Ｈ）。
（３）化合物１４－３（４５．３ｍｇ、４３５μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１４．７ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、化合物６－１９のトリフルオロ酢酸塩（９０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）および２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１１０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、７０ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：アセトニトリル、３５％－７５％：１１分間）によって分離して、化合物１４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５９２、実測値５９２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２８－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９８（ｔ，１Ｈ），６．５６－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８６－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．６１（ｍ，３Ｈ），２．８３－３．２８（ｍ，１０Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３．化合物１５の合成
化合物１５－１（４５．３ｍｇ、４３５μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１４．７ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、化合物６－１９のトリフルオロ酢酸塩（９０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）および２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１１０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－２０％：８分間）によって分離して、化合物１５のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６１７、実測値６１７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２９－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７３－７．０３（ｍ，３Ｈ），４．９０－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８５－４．４７（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．８２（ｍ，６Ｈ），３．４２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．２９（ｍ，６Ｈ），２．８７－３．０３（ｍ，６Ｈ），２．６７－２．８０（ｍ，６Ｈ），２．３４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．３３（ｍ，３Ｈ），１．８８－２．２０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４．化合物１６の合成
化合物１６－１（４５．３ｍｇ、４３５μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１４．７ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、化合物６－１９のトリフルオロ酢酸塩（９０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）および２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１１０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－２０％：８分間）によって分離して、化合物１６のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７４、実測値５７４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．９９（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．３９（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．８９－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８９－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．８５－３．１４（ｍ，９Ｈ），２．４５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０２－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９７－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５．化合物１７の合成
化合物１７－１（４５．３ｍｇ、４３５μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１４．７ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、化合物６－１９のトリフルオロ酢酸塩（９０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）および２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１１０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－２０％：８分間）によって分離して、化合物１７のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７２、実測値５７２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．２７（ｍ，１２Ｈ），２．３４－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．０６－２．２１（ｍ，５Ｈ），１．８７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６．化合物１８の合成
（１）化合物１８－１（２４．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に化合物１８－２（２１．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（６５．９ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１２０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（４００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）によって分離して、化合物１８－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２７０、実測値２７０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１５（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
（２）酢酸エチル（３．２７ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、－６５℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、７．４ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物１８－３（２．００ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液を滴下し、－６５℃で２時間攪拌し続ける。０℃に昇温させ、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ×１）および飽和食塩水（５０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物１８－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５８、実測値３５８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。
（３）化合物１８－４（１．４０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物１８－５の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２５４、実測値２５４。
（４）化合物１８－５の塩酸塩（１．１４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２．０ｍＬ）溶液に化合物１８－６（８．１７ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）、酸化銅（６２．５ｍｇ、７８６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を８時間密閉反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物１８－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５４、実測値３５４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０２－７．１８（ｍ，３Ｈ），４．０９－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（５）化合物１８－７（９００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（９００ｍｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４８０ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１０時間反応させる。反応液に水（３０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１５：１）によって分離して、化合物１８－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３６８、実測値３６８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０８－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０１－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．４，７．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（６）－７８℃下で、化合物１８－８（７８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、６．４ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－６５℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１９：１）によって分離して、化合物１８－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２２、実測値３２２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７１－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（７）化合物１８－９（４７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に化合物１８－１０（２２５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（３０１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物１８－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３４、実測値３３４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．３１（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（８）化合物１８－１１（３２０ｍｇ、９５９μｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（４１０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物１８－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１８、実測値３１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３３（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．６９（ｍ，１Ｈ）。
（９）化合物１８－１２（２６０ｍｇ、８１８μｍｏｌ）をオキシ塩化リン（８．２５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を６時間攪拌する。反応液をジクロロメタン（３０．０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を８に調節し、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ×２）および飽和食塩水（３０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１８－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５６、実測値３５６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５－７．２６（ｍ，３Ｈ），３．７２－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．００－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），０．７７－１．２７（ｍ，１Ｈ）。
（１０）化合物１８－１３（１８０ｍｇ、５０８μｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および化合物１８－１４（１３７ｍｇ、６０８μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を１０時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物１８－１５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５４３、実測値５４３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．１４－７．３４（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．１０－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８８－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝１７．６，８．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，９Ｈ）。
（１１）化合物１８－１５（１５０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に化合物１８－１６（９５．４ｍｇ、８２８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１５ｍｇ、８３２μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２´，４´，６´－トリイソプロピルビフェニル（５２．６ｍｇ、１１０μｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５０．６ｍｇ、５５．３μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を４時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物１８－１７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６２２、実測値６２２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．１６－７．３１（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９Ｈ）。
（１２）化合物１８－１７（１２０．０ｍｇ、１９３μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物１８－１８のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５２２、実測値５２２。
（１３）化合物１８－１８のトリフルオロ酢酸塩（５０．０ｍｇ、７８．６μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２３．９ｍｇ、２３６μｍｏｌ）および化合物１８－１９（１４．３ｍｇ、１５８μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－６５℃で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：８分間）によって分離して、化合物１８のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７６、実測値５７６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２１－７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９８－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．８８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７．化合物１９の合成
化合物１９－１（２１．３ｍｇ、２３７μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２３．９ｍｇ、２３６μｍｏｌ）、化合物１８－１８のトリフルオロ酢酸塩（９０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）および三環式プロピルホスホン酸無水物溶液（１５０ｍｇ、２３６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－２０％：８分間）によって分離して、化合物１９のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５９４、実測値５９５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２１－７．２９（ｍ，３Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．１８－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．００－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８．化合物２０の合成
（１）化合物２０－１（３０．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に化合物２０－２（２９．９ｇ、２４７ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（９３．６ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液に水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３００ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１１：１）によって分離して、化合物２０－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２５０、実測値２５０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
（２）酢酸エチル（６０．１ｇ、６８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解させ、－６５℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、１３７ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－６５℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物２０－３（３４．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を滴下し、－６５℃で２時間攪拌し続ける。０℃に昇温させ、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ×１）および飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：１）によって分離して、化合物２０－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３８、実測値３３８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．２０（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
（３）化合物２０－４（６．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（６０．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２０．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物２０－５の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ－ＮＨ２＋Ｈ］＋、計算値２１７、実測値２１７。
（４）化合物２０－５の塩酸塩（４．８０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（６０．０ｍＬ）溶液に化合物５－６（１８．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、酸化銅（２８３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を８時間密閉反応させる。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物２０－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３４、実測値３３４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．１５（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（５）化合物２０－７（４．３２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（６０．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（３．８９ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１６時間反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物２０－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３４８、実測値３４８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４３－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（６）－６５℃下で、化合物２０－８（３．１０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、１７．８ｍＬｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－６５℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ×１）および飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物２０－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３０２、実測値３０２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．３４（ｍ，３Ｈ）。
（７）化合物２０－９（３．７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（７０．０ｍＬ）溶液に化合物２０－１０（１．９１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（２．５６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を８時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物２０－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１４、実測値３１４。
（８）中間体２０－１１（３．３６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の水（８０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（４．０５ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物２０－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２９８、実測値２９８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．１０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．６４（ｍ，２Ｈ）。
（９）化合物２０－１２（１．００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で密閉中で１００℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、氷水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物２０－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３４、実測値３３４。
（１０）化合物２０－１３（７８２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（１０．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９７０ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）および化合物２０－１４（６３３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液を水（３０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物２０－１５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５２３、実測値５２３。
（１１）化合物２０－１５（５００ｍｇ、９５６μｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に化合物２０－１６（３３０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９３４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジイソプロポキシ－１，１´－ビフェニル）（２－アミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（１６０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～９：１）によって分離して、化合物２０－１７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６０２、実測値６０２。
（１２）化合物２０－１７（３６８ｍｇ、６１１μｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を３０分間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物２０－１８のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５０２、実測値５０２。
（１３）化合物２０－１８のトリフルオロ酢酸塩（１７５ｍｇ、２８４μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２８．８ｍｇ、２８４μｍｏｌ）を加え、－７８℃に冷却し、化合物２０－１９（３８．６ｍｇ、４２６μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で５分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ １０μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：１０分間）によって分離して、化合物２０のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５５６、実測値５５６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４７－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．７０－６．９５（ｍ，１Ｈ），５．８４－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．００（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９３－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．８７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９．化合物２１の合成
化合物２０－１８のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミンを加えてｐＨ～７に調節する。上記の溶液を０℃に冷却し、化合物２１－１（９２．２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、三環式プロピルホスホン酸無水物（２７９ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を加え、２５℃に昇温させて３０分間反応させる。反応液を水（３０．０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０．０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ １０μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：１０分間）によって分離して、化合物２１のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７４、実測値５７４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５２－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．４７（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０１－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．００（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９２－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．８６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０．化合物２２の合成
（１）化合物２２－１（２５．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に化合物２２－２（２６．５ｇ、２１９ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（７７．０ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１２０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に水（４００ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物２２－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２５２、実測値２５２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８９－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．３４（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．３４（ｓ，９Ｈ）。
（２）酢酸エチル（５４．６ｇ、６２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、１５５ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物２２－３（３９．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で３時間攪拌し続ける。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０００ｍＬ）および飽和食塩水（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１）によって分離して、化合物２２－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３４０、実測値３４０。
（３）化合物２２－４（５．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１５．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物２２－５の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ－ＮＨ２＋Ｈ］＋、計算値２１９、実測値２１９。
（４）化合物２２－５の塩酸塩（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（４０．０ｍＬ）溶液に化合物２２－６（１４．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、酸化銅（２３４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を８時間密閉反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物２２－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３６、実測値３３６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１５（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．２４（ｍ，３Ｈ）
（５）化合物２２－７（３．００ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１．３４ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１６時間反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１）によって分離して、化合物２２－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５０、実測値３５０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０２－１．０８（ｔ，３Ｈ）。
（６）－７８℃下で、化合物２２－８（１．７５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、１５ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物２２－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３０４、実測値３０４。
（７）化合物２２－９（１．０３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０．０ｍＬ）溶液に化合物２２－１０（５１６ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（６９３ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物２２－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１６、実測値３１６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５４－１２．８４（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．０１（ｔ，１Ｈ），３．５１－３．６０（ｄ，１Ｈ），３．０２－３．１１（ｄ，１Ｈ），２．７０－２．７７（ｓ，２Ｈ），２．０３－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．６３（ｄ，１Ｈ）。
（８）中間体２２－１１（１．０５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の水（１００．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（１．２６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物２２－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３００、実測値３００。
（９）化合物２２－１２（１．７０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１６．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物２２－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３６、実測値３３６。
（１０）化合物２２－１３（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（１０．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）および化合物２２－１４（８４６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物２２－１５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５２５、実測値５２５。
（１１）化合物２２－１５（７００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に化合物２２－１６（４６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジイソプロポキシ－１，１´－ビフェニル）（２－アミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（２２３ｍｇ、２６６μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を６時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（４０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（４０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１５：１）によって分離して、化合物２２－１７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６０４、実測値６０４。
（１２）化合物２２－１７（１５０．０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１）および飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物２２－１８のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５０４、実測値５０４。
（１３）化合物２２－１８のトリフルオロ酢酸塩（１２０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１４．７ｍｇ、１４５μｍｏｌ）および化合物２２－１９（２６．３ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：８分間）によって分離して、化合物２２のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５５８、実測値５５８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９４－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２２－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．８８（ｍ，１Ｈ），４．９５－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．３９（ｍ，５Ｈ），３．５６－３．８４（ｍ，５Ｈ），３．３６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．２８（ｍ，５Ｈ），２．９７－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．７９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１．化合物２３の合成
０℃下で、化合物２２－１８（２２０ｍｇ、３５６μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１４．７ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、化合物２３－１（１６０．０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および三環式プロピルホスホン酸無水物溶液（６７９．９８ｍｇ、１．０７ｍｏｌ、５０％酢酸エチル）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８、１５０ｍｍ×４０ｍｍ ５ｕｍ、Ａ：水（０．０５％塩酸）；Ｂ：アセトニトリル、５８％－３５％：１０分間）によって分離して、化合物２３の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７６、実測値５７６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８３－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９７－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．５１（ｍ，２Ｈ），４．９５－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．７２（ｍ，４Ｈ），３．９８－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．１９－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７７－２．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例２２．化合物２４の合成
（１）化合物２４－１（２０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に化合物２４－２（１９．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（５６．２ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１２０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に水（４００ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物２４－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２６６、実測値２６６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．０８（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．３４（ｓ，９Ｈ）。
（２）酢酸エチル（１５．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、４４．８ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物２４－３（１１．９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で３時間攪拌し続ける。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍＬ×１）および飽和食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１）によって分離して、化合物２４－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５４、実測値３５４。
（３）化合物２４－４（８．００ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１５．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物２４－５の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ－ＮＨ２＋Ｈ］＋、計算値２３３、実測値２３３。
（４）化合物２４－５の塩酸塩（６．４０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０．０ｍＬ）溶液に化合物２４－６（２２．４ｇ、２２３ｍｍｏｌ）、酸化銅（３５６ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を８時間密閉反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物２４－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５０、実測値３５０。
（５）化合物２４－７（３．８０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１．６０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１６時間反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１）によって分離して、化合物２４－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３６４、実測値３６４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．８３（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０１－１．０７（ｔ，３Ｈ）。
（６）－７８℃下で、化合物２４－８（４．６０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、３８ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物２４－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１８、実測値３１８。
（７）化合物２４－９（２．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０．０ｍＬ）溶液に化合物２４－１０（９５９ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（１．２９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物２４－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３０、実測値３３０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１９－１２．４６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９１－２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．６９（ｍ，１Ｈ）。
（８）中間体２４－１１（１．７２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（１．９７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物２４－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１４、実測値３１４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９５－１１．０２（ｓ，１Ｈ），１０．７０－１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｔ，１Ｈ），６．７７－６．８７（ｄｄ，２Ｈ），３．７８－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９９（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．６８（ｍ，１Ｈ）。
（９）化合物２４－１２（１．３４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１６．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物２４－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５０、実測値３５０。
（１０）化合物２４－１３（１．１２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（１０．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）および化合物２４－１４（８６４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物２４－１５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５３９、実測値５３９。
（１１）化合物２４－１５（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に化合物２４－１６（４４８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジイソプロポキシ－１，１´－ビフェニル）（２－アミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（２１７ｍｇ、２５９μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を６時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（４０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（４０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１５：１）によって分離して、化合物２４－１７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６１８、実測値６１８。
（１２）化合物２４－１７（４３０．０ｍｇ、６９６μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物２４－１８のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５１８、実測値５１８。
（１３）化合物２４－１８のトリフルオロ酢酸塩（１００．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１６．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）および化合物２４－１９（２１．４ｍｇ、２３７μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：８分間）によって分離して、化合物２４のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５５８、実測値５７２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２４－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．２３－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．８８（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．３６（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．９０（ｍ，６Ｈ），３．５８－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０１－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８６－３．００（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．３２（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．２１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２３．化合物２５の合成
０℃下で、化合物２４－１８（１００ｍｇ、１５８μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１４．７ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、化合物２５－１（７１．２ｍｇ、７９１μｍｏｌ）および三環式プロピルホスホン酸無水物溶液（３０２ｍｇ、４７４μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：８分間）によって分離して、化合物２５のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５９０、実測値５９０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２１－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．２３－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．００－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．８８（ｍ，８Ｈ），３．４０－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８１－３．２９（ｍ，１２Ｈ），２．３４－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．８９－２．２１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２４．化合物２６および２７の合成
（１）化合物８－８（３．００ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０．０ｍＬ）溶液に化合物２６－１（１．８１ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．５６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジイソプロポキシ－１，１´－ビフェニル）（２－アミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ、３５９μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を４時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～８：１）によって分離して、化合物２６－２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６５０、実測値６５０。
（２）化合物２６－２（３．２４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（１．２５ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を３０分間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物２６－３の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５５０、実測値５５０。
（３）化合物２６－３の塩酸塩（２．６０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および化合物２６－４（８０３ｍｇ、８．８７μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（６０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２５：１）によって分離して、化合物２６－５を得る。
（４）化合物２６－５をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割して、化合物２６および２７を得る。
分離条件：クロマトグラフィーカラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－３、クロマトグラフィーカラム仕様：１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、注入量：１０μＬ、移動相：二酸化炭素：イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）＝６０：４０、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃。
化合物６の保持時間は、２．０４７分間であり、ｅｅ値は、９９．２８％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６０４、実測値６０４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５２－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
化合物７の保持時間は、３．５５８分間であり、ｅｅ値は、９８．３６％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６０４、実測値６０４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．３９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２５．化合物２８および２９の合成
化合物２８－１（８４８ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０．０ｍＬ）溶液に４Ａモレキュラーシーブ（１．８０ｇ）、トリエチルアミン（１．５９ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、化合物２６－３の塩酸塩（１．８４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および三環式プロピルホスホン酸無水物溶液（５．９９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、ろ液を飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２４：１）によって分離して、化合物２８－２を得る。
（４）化合物２８－２をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割して、化合物２８および２９を得る。
分離条件：クロマトグラフィーカラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－３、クロマトグラフィーカラム仕様：５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、注入量：１０μＬ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、Ｂ％：５％－４０％勾配溶出２．５分間、４０％固定濃度溶出０．５分間、５％固定濃度溶出１分間、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃。
化合物２８の保持時間は、１．４５７分間であり、ｅｅ値は、１００％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６２２、実測値６２２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．８８（ｍ，１Ｈ）。
化合物２９の保持時間は、１．５８８分間であり、ｅｅ値は、９５．４４％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６２２、実測値６２２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．２９－５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），３．１３－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２６．化合物３０の合成
（１）化合物３０－１（２０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に化合物３０－２（２１．９ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（６８．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：２）によって分離して、化合物３０－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２３７、実測値２３７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．２０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
（２）酢酸エチル（２４．３ｇ、２７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、－６５℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、５５ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－６５℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物３０－３（１３．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を滴下し、－６５℃で２時間攪拌し続ける。０℃に昇温させ、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ×１）および飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～３２：１）によって分離して、化合物３０－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２５、実測値３２５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．２２（ｍ，１２Ｈ）。
（３）化合物３０－４（７．４０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（６０．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２０．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物３０－５の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２２１、実測値２２１。
（４）化合物３０－５の塩酸塩（５．８６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０．０ｍＬ）溶液に化合物５－６（２３．１ｇ、２３１ｍｍｏｌ）、酸化銅（３６３ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．９４ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を８時間密閉反応させる。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：１）によって分離して、化合物３０－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２１、実測値３２１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（５）化合物３０－７（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（９３７ｍｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８９ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１４時間反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物３０－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３５、実測値３３５ 。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（６）－６５℃下で、化合物３０－８（９００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、８．０ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－６５℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ×１）および飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物３０－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２８９、実測値２８９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（７）化合物３０－９（５１０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（８．０ｍＬ）溶液に化合物３０－１０（２６９ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（３６１ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃下で反応液を１６時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物３０－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３０１、実測値３０１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７７（ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ）。
（８）中間体３０－１１（５３１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（６７０ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物３０－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２８５、実測値２８５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９２（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（９）化合物３０－１２（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（９．９０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素ガス保護下で密閉中で１００℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、氷水（５０ｍＬ）にゆっくりと加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物３０－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２１、実測値３２１。
（１０）化合物３０－１３（３３８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４３６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および化合物３０－１４（２８４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を３時間攪拌する。反応液を水（３０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物３０－１５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５１０、実測値５１０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９８－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．８３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
（１１）化合物３０－１５（３００ｍｇ、５８８μｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に化合物３０－１６（２０３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジイソプロポキシ－１，１´－ビフェニル）（２－アミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（９８．４ｍｇ、１１８μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を４時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～５：１）によって分離して、化合物３０－１７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５８９、実測値５８９。
（１２）化合物３０－１７（１１０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物３０－１８のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４８９、実測値４８９。
（１３）化合物３０－１８のトリフルオロ酢酸塩（９０．０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４５．０ｍｇ、４４５μｍｏｌ）を加え、－６５℃に冷却し、化合物３０－１９（２７．０ｍｇ、２９８μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－６５℃で３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、Ａ：水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）；Ｂ：アセトニトリル、１０％－４０％：１０分間）によって分離して、化合物３０を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５４３、実測値５４３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），３．１５－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｑｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７．化合物３１の合成
化合物３１－１（５８．３ｍｇ、６４８μｍｏｌ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）溶液に４Ａモレキュラーシーブ（１３０ｍｇ）、トリエチルアミン（６５．６ｍｇ、６４８μｍｏｌ）、化合物３０－１８のトリフルオロ酢酸塩（１３０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）および三環式プロピルホスホン酸無水物溶液（５４９ｍｇ、８６３μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、ろ液を飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、７５ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ 重炭酸アンモニウム）；Ｂ：アセトニトリル、２５％－５０％：８分間）によって分離して、化合物３１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５６１、実測値５６１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．２０（ｍ，５Ｈ），２．９５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８．化合物３２および３３の合成
（１）化合物２０－１５（８００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．０ｍＬ）溶液に化合物３２－１（４８７ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジイソプロポキシ－１，１´－ビフェニル）（２－アミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（８０．０ｍｇ、９５．７μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を３時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（８０．０ｍＬ）を加え、水（５０．０ｍＬ×１）および飽和食塩水（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１６：１）によって分離して、化合物３２－２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６４６、実測値６４６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．７９－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．１０－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．６７－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
（２）化合物３２－２（８１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（３．１２ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物３２－３の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５４６、実測値５４６。
（３）化合物３２－３の塩酸塩（８３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４３３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）および化合物３２－４（２５８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液にジクロロメタン（６０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１６：１）によって分離して、化合物３２－５を得る。
（４）化合物３２－５をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割して、化合物３２および３３を得る。
分離条件：クロマトグラフィーカラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－３、クロマトグラフィーカラム仕様：５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、注入量：１０μＬ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、Ｂ％：５％－４０％勾配溶出２．５分間、４０％固定濃度溶出０．５分間、５％固定濃度溶出１分間、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃。
化合物３２の保持時間は、１．７５９分間であり、ｅｅ値は、１００％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６００、実測値６００。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９３－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．８４（ｍ，２Ｈ）。
化合物３３の保持時間は、１．９６６分間であり、ｅｅ値は、９９．３６％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６００、実測値６００。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．８３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９．化合物３４の合成
（１）化合物１８－１５（５００ｍｇ、９２０μｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に化合物３４－１（２２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２´，４´，６´－トリイソプロピルビフェニル（１７６ｍｇ、３６９μｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１６９ｍｇ、１８５μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を４時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物３４－２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６６６、実測値６６６。
（２）化合物３４－２（４８５ｍｇ、７２８μｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物３４－３のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５６６、実測値５６６。
（３）化合物３４－３のトリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、２２１μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６７．０ｍｇ、６６２μｍｏｌ）および化合物３４－４（３９．９ｍｇ、４４１μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－６５℃で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、７％－２７％：７分間）によって分離して、化合物３４のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６２０、実測値６２０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２０－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．６４（ｍ，３Ｈ），４．０２－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．９１（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０．化合物３５の合成
化合物３５－１（１０８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）溶液に４Ａモレキュラーシーブ（２７０ｍｇ）、トリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、化合物３４－３のトリフルオロ酢酸塩（２７０ｍｇ、３９７μｍｏｌ）および環式プロピルホスホン酸無水物溶液（１．０２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、ろ液を飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、７５ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ 重炭酸アンモニウム）；Ｂ：アセトニトリル、４０％－７０％：１０分間）によって分離して、化合物３５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６３８、実測値６３８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２３－７．３０（ｍ，３Ｈ），５．２８－５．４５（ｍ，２Ｈ），５．１３－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９３－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．７７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，３Ｈ）。
実施例３１．化合物３６および３７の合成
（１）化合物３５－１（１．０２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０．０ｍＬ）溶液に４Ａモレキュラーシーブ（２．０ｇ）、トリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、化合物３２－３の塩酸塩（２．２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および三環式プロピルホスホン酸無水物溶液（９．６２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、ろ液を飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１６：１）によって分離して、化合物３６－２を得る。
（２）化合物３６－２をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割して、化合物３６および３７を得る。
分離条件：クロマトグラフィーカラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－３、クロマトグラフィーカラム仕様：５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、注入量：４．０μＬ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、Ｂ％：５％－４０％勾配溶出２．５分間、４０％固定濃度溶出０．５分間、５％固定濃度溶出１分間、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃。
化合物３６の保持時間は、１．５６７分間であり、ｅｅ値は、９８．４６％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６１８、実測値６１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．９０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．８５（ｍ，２Ｈ）。
化合物３７の保持時間は、１．７７８分間であり、ｅｅ値は、９９．３６％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６１８、実測値６１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），３．０１－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．８７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２．化合物３８の合成
（１）化合物３８－１（２５．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に臭化ベンジル（４３．３ｇ、２５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、水（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０．０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物３８－２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２３９、実測値２３９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．０３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．６５（ｍ，２Ｈ）。
（２）化合物３８－２（２０．０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に化合物３８－３（１３．２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（３８．３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１２０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に水（４００ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物３８－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３４２、実測値３４２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．４４（ｍ，７Ｈ），６．９９－７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１４（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
（３）酢酸エチル（１３．７ｇ、１５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、３９．０ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物３８－４（１３．３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で３時間攪拌し続ける。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍＬ×１）および飽和食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１）によって分離して、化合物３８－５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４３０、実測値４３０。
（４）化合物３８－５（６．８０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５４．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１８．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を３０分間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物３８－６の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ－ＮＨ２＋Ｈ］＋、計算値３０９、実測値３０９。
（５）化合物３８－６の塩酸塩（５．７０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０．０ｍＬ）溶液に化合物３８－７（１５．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、酸化銅（２５０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で７８℃で反応液を１２時間密閉反応させる。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１）によって分離して、化合物３８－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４２６、実測値４２６。
（６）化合物３８－８（６．２０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（２．２０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．７５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で３０℃で反応液を１２時間反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物３８－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４４０、実測値４４０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１６（ｔ，１Ｈ），６．８６－６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ），１．００－１．０４（ｔ，３Ｈ）。
（７）－７８℃下で、化合物３８－９（５．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、３９．６ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を１時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物３８－１０を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３９４、実測値３９４。
（８）化合物３８－１０（３．９０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（４０．０ｍＬ）溶液に化合物３８－１１（１．５１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（２．０２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物３８－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４０６、実測値４０６。
（９）中間体３８－１２（３．５０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の水（４０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（７．３４ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物３８－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３９０、実測値３９０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３７（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．０５－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８８－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４８（ｍ，３Ｈ），１．９６－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
（１０）化合物３８－１３（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１６．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物３８－１４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４２６、実測値４２６。
（１１）化合物３８－１４（１．１０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（１０．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）および化合物３８－１５（６９７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に水（３０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１）によって分離して、化合物３８－１６を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６１５、実測値６１５。
（１２）化合物３８－１６（７９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に化合物３８－１７（４４５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジイソプロポキシ－１，１´－ビフェニル）（２－アミノ－１，１´－ビフェニル－２－イル）パラジウム（２１５ｍｇ、２５７μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を６時間攪拌する。反応液に水（３０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０．０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（４０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物３８－１８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６９４、実測値６９４。
（１３）化合物３８－１８（２００ｍｇ、２８８μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を３時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物３８－１９のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５０４、実測値５０４。
（１４）化合物３８－１９のトリフルオロ酢酸塩（７０．０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４２．２ｍｇ、４１７μｍｏｌ）および化合物３８－２０（１５．１ｍｇ、１６７μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ＋ＹＭＣ ＡＱ、１００ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ、Ａ：水（０．０５％塩酸）；Ｂ：メタノール、０％－４０％：２０分間）によって分離して、化合物３８の塩酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５５８、実測値５５８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２４－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２５－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．０１－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９９－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９８－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．３９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３３．化合物３９の合成
０℃下で、化合物３８－１９のトリフルオロ酢酸塩（９０．０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１８．１ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、化合物３９－１（１１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および三環式プロピルホスホン酸無水物溶液（３４１ｍｇ、５３６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、０℃で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、０％－３０％：８分間）によって分離して、化合物３９のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７６、実測値５７６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ６．９５－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．４７（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．６７（ｍ，５Ｈ），４．３２－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９９－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９３－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１０－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．９４－２．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例３４．化合物４０および４１の合成
（１）化合物４０－１（１００ｇ、６７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０Ｌ）溶液に無水酢酸（１３９ｇ、１．３６ｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で３０℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で濃縮してエタノールを除去して、粗化合物４０－２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１９０、実測値１９０。
（２）化合物４０－２（１０１ｇ、５３４ｍｍｏｌ）のアセトン（１．０Ｌ）溶液に硫酸マグネシウム（８９．１ｇ、７４０ｍｍｏｌ）、水（３００ｍＬ）および過マンガン酸カリウム（２５３ｇ、１．６０ｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を３時間攪拌する。ろ過し、水（６００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物４０－３を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．１５（ｍ，２Ｈ）。
（３）化合物４０－３（１４０ｇ、６８９ｍｍｏｌ）の水（１．０Ｌ）溶液に濃塩酸（１２ｍｏｌ／Ｌ、４５９ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を３時間攪拌する。減圧下で濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えて、ｐＨ値を８に調節し、ろ過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ×１）で洗浄して、化合物４０－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１６２、実測値１６２。
（４）化合物４０－４（９０．０ｇ、５５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０Ｌ）溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１１９ｇ、８３８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間攪拌する。亜硝酸イソアミル（７４．９ｇ、７２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で０℃で反応液を４０分間攪拌する。メチルｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキをメチルｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、キシレン（１００ｍＬ）に溶解させ、１２０℃で３０分間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えて、ｐＨ値を８に調節し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物４０－５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１６５、実測値１６５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．１７（ｍ，２Ｈ）。
（５）化合物４０－５（４０．０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液にｔ－ブチルスルフィナミド（３５．４ｇ、２９２ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（１１１ｇ、４８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を３時間攪拌する。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）によって分離して、化合物４０－６を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２６８、実測値２６８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－７．０１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１７．６，８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
（６）酢酸エチル（４９．４ｇ、５６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、１１２ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液で化合物４０－６（３０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で２時間攪拌し続ける。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ×１）および飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物４０－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５６、実測値３５６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，Ｊ＝１３．６，Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（７）化合物４０－７（２０．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１４１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物４０－８の塩酸塩を得る。
（８）化合物４０－８の塩酸塩（１８．０ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液にアクリル酸エチル（９３．９ｇ、１８８ｍｍｏｌ）、酸化銅（９９５ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を１０時間密閉反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：１）によって分離して、化合物４０－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５２、実測値３５２。
（９）化合物４０－９（１５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（５．５０ｇ）、醋酸（２．５６ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．０５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で３０℃で反応液を１２時間反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物４０－１０を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．８７（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｍ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．２９（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（１０）－７８℃下で、化合物４０－１０（１０．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、８２．１ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で０℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）によって分離して、化合物４０－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２０、実測値３２０。
（１１）化合物４０－１１（８．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液にチオ尿素（３．８１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（５．１１ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物４０－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３２、実測値３３２。
（１２）中間体４０－１２（９．００ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の水（６０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（１８．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物４０－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１６、実測値３１６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．２４（ｍ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－７．０１（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８９－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
（１３）化合物４０－１３（８．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１５．６ｇ）に溶解させ、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を３時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）および飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物４０－１４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５２、実測値３５２。
（１４）化合物４０－１４（６００ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（５０．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７．０６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）および化合物４０－１５（４．９９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を３時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物４０－１６を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５４１、実測値５４１。
（１５）化合物４０－１６（１．００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０．０ｍＬ）溶液に化合物４０－１７（４４２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジイソプロポキシ－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を３時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～３０：１）によって分離して、化合物４０－１８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６６４、実測値６６４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．８４－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．９４－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０４－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９Ｈ）。
（１６）化合物４０－１８（９１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を２時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を８に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物４０－１９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５６４、実測値５６４。
（１７）化合物４０－１９（６７２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３６２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２１６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で－６５℃で反応液を３０分間攪拌する。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～３０：１）によって分離して、化合物４０－２０を得る。
（１８）化合物４０－２０をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割して、化合物４０および４１を得る。
分離条件：クロマトグラフィーカラムモデル：（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－０－１．８、クロマトグラフィーカラム仕様：５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１．８μｍ、注入量：１０．０μＬ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、Ｂ％：４０％溶出７分間、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃。
化合物４０の保持時間は、２．３２８分間であり、ｅｅ値は、１００％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６１８、実測値６１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２２（ｍ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９０－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．６７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７９（ｍ，１Ｈ）．
化合物４１の保持時間は、１．６７７分間であり、ｅｅ値は、１００％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６１８、実測値６１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．４０（ｍ，３Ｈ），３．９２－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．８０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５．化合物４２および４３の合成
（１）０℃下で、化合物４０－１９（１．５０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８０９ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、化合物４２－１（７１９ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（１．５０ｇ）および三環式プロピルホスホン酸無水物溶液（６．７８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、２５℃下で反応液を３０分間攪拌する。反応液に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～３０：１）によって分離して、化合物４２－２を得る。
（２）化合物４２－２をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割して、化合物４２および４３を得る。
分離条件：クロマトグラフィーカラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－３、クロマトグラフィーカラム仕様：１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、注入量：１０．０μＬ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、Ｂ％：４０％固定濃度溶出４分間、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃。
化合物４２の保持時間は、１．３８５分間であり、ｅｅ値は、１００％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６３６、実測値６３６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．４４（ｍ，２Ｈ），５．１８－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．９４（ｍ，１Ｈ）。
化合物４３の保持時間は、２．０７１分間であり、ｅｅ値は、１００％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６３６、実測値６３６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．４３（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２１－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．７７（ｍ，１Ｈ）。
実施例３６．化合物４４および４５の合成
（１）化合物４４－１（５．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０．０ｍＬ）溶液に化合物４４－２（４．３６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（１３．７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液に水（１５０ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物４４－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２７０、実測値２７０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１９（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
（２）酢酸エチル（８．１６ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、１８．５ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－６５℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物４４－３（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を滴下し、－６５℃で２時間攪拌し続ける。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ×１）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物４４－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５８、実測値３５８。
（３）化合物４４－４（２．３０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物４４－５の塩酸塩を得る。
（４）化合物４４－５の塩酸塩（２．３０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液に化合物４４－６（９．０８ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）、酸化銅（１４４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を１２時間密閉反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物４４－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５４、実測値３５４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１９－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．１６（ｍ，４Ｈ），２．９５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（５）化合物４４－７（２．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（２．００ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１０時間反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物４４－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３６８、実測値３６８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（６）－７８℃下で、化合物４４－８（１．５０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、８．１６ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－６５℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）によって分離して、化合物４４－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２２、実測値３２２。
（７）化合物４４－９（１．０８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に化合物４４－１０（５１０ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（６８５ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物４４－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３４、実測値３３４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４２－１２．５０（ｍ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．５１（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．１５（ｍ，３Ｈ）。
（８）中間体４４－１１（８４８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（１．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物４４－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１８、実測値３１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），２．７５－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（９）化合物４４－１２（２３６ｍｇ、７４３μｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１３．３ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を６時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ×２）および飽和食塩水（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物４４－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５４、実測値３５４。
（１０）化合物４４－１３（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（１０．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７０１ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）および化合物４４－１４（４１９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を１０時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物４４－１５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５４３、実測値５４３。
（１１）化合物４４－１５（２００ｍｇ、３６７μｍｏｌ）のジオキサン（５．００ｍＬ）溶液に化合物４４－１６（１７５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６７．４ｍｇ、７３．６μｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィン－２，６－ジイソプロポキシ－１，１－ビフェニル（６８．６ｍｇ、１４７μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を４時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～３：１）によって分離して、化合物４４－１７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６６６、実測値６６６。
（１２）化合物４４－１７（７４．０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．８５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物４４－１８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５６６、実測値５６６。
（１３）０℃下で、化合物４４－１８（６５．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３４．８ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、化合物４４－１９（３１．０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（４０．０ｍｇ）および三環式プロピルホスホン酸無水物溶液（２１９ｍｇ、３４４μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、２５℃で反応液を１時間攪拌する。反応液にジクロロメタン（１０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）；Ｂ：アセトニトリル、４１％－６１％：１１分間）によって分離して、化合物４４－２０を得る。
（１４）化合物４４－２０をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割して、化合物４４および４５を得る。
分離条件：クロマトグラフィーカラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、クロマトグラフィーカラム仕様：５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、注入量：８．０μＬ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、Ｂ％：４０％固定濃度溶出４分間、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃。
化合物４４の保持時間は、１．３４２分間であり、ｅｅ値は、９８．６４％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６３８、実測値６３８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１６（ｍ，８Ｈ），２．３９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．０８－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５－１．３６（ｍ，４Ｈ）。
化合物４５の保持時間は、１．８０７分間であり、ｅｅ値は、９７．２４％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６３８、実測値６３８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１６（ｍ，８Ｈ），２．３９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．０８－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５－１．３６（ｍ，４Ｈ）。
実施例３７．化合物４６および４７の合成
（１）化合物４６－１（２１．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に化合物４６－２（２０．３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（６３．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を２時間攪拌する。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：１）によって分離して、化合物４６－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２５４、実測値２５４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２０（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
（２）酢酸エチル（２７．０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、６１．２ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物４６－３（１５．５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で２時間攪拌し続ける。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ×１）および飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：１）によって分離して、化合物４６－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３４２、実測値３４２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９１－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
（３）化合物４６－４（４．５０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物４６－５の塩酸塩を得る。
（４）化合物４６－５の塩酸塩（６．３２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０．０ｍＬ）溶液に化合物４６－６（１３．８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、酸化銅（２０９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間密閉反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：１）によって分離して、化合物４６－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３８、実測値３３８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．１５（ｍ，４Ｈ），２．９４－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（５）化合物４６－７（４．１０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（３．６５ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１．４６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で３５℃で反応液を１５時間反応させる。反応液に水（３０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：１）によって分離して、化合物４６－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５２、実測値３５２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．９６（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９９－１．０５（ｍ，３Ｈ）。
（６）－７８℃下で、化合物４６－８（３．４０ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、２９．０ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：１）によって分離して、化合物４６－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３０６、実測値３０６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８８－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８８－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．３４（ｍ，３Ｈ）。
（７）化合物４６－９（２．５０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０．０ｍＬ）溶液に化合物４６－１０（１．２５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（１．６７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１５時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物４６－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１８、実測値３１８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２８－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１２（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
（８）中間体４６－１１（２．２０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の水（５０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（３．３０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１５時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物４６－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３０２、実測値３０２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．１２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．９９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．７７（ｍ，１Ｈ）。
（９）化合物４６－１２（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物４６－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３８、実測値３３８。
（１０）化合物４６－１３（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（２０．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７０１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および化合物４６－１４（４４４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を５時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物４６－１５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５２７、実測値５２７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３－７．０７（ｍ，２Ｈ），３．９６－４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９４－３．１２（ｍ，６Ｈ），２．６１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
（１１）化合物４６－１５（５００ｍｇ、９４９μｍｏｌ）のジオキサン（１５．０ｍＬ）溶液に化合物４６－１６（２２７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジイソプロポキシ－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１５９ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を４時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物４６－１７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６５０、実測値６５０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９０－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．８６－３．１１（ｍ，６Ｈ），２．５７－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．２７（ｍ，５Ｈ），１．５９－２．０２（ｍ，８Ｈ），１．４２－１．５７（ｍ，９Ｈ）。
（１２）化合物４６－１７（３００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を２時間攪拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物４６－１８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５５０、実測値５５０。
（１３）０℃下で、化合物４６－１８（１５０ｍｇ、２７３μｍｏｌ）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８２．８ｍｇ、８１９μｍｏｌ）、化合物４６－１９（７３．７ｍｇ、８１９μｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）および三環式プロピルホスホン酸無水物溶液（５２１ｍｇ、８１９μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、２５℃で反応液を１時間攪拌する。反応液にジクロロメタン（１０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物４６－２０を得る。
（１４）化合物４６－２０をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割して、化合物４６および４７を得る。
分離条件：クロマトグラフィーカラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－３、クロマトグラフィーカラム仕様：１０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、注入量：８．０μＬ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、Ｂ％：５％－４０％勾配溶出４分間、４０％固定濃度溶出１分間、１０％固定濃度溶出１分間、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃。
化合物４６の保持時間は、３．６８０分間であり、ｅｅ値は、１００％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６２２、実測値６２２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２７－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．４５（ｍ，３Ｈ），４．８９－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．０８－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．０３－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．３３－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，４Ｈ），２．１０－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８６－２．０６（ｍ，１Ｈ）。
化合物４７の保持時間は、４．０５２分間であり、ｅｅ値は、９８．４４％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６２２、実測値６２２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２４－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９５－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．１９－５．４３（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８４－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８．化合物４８および４９の合成
（１）化合物４８－１（５．００ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に化合物４８－２（３．６９ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（１３．８ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１２０℃で反応液を１０時間攪拌する。反応液に水（３００ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物４８－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２６８、実測値２６８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１７（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１－２．１０（ｍ，２Ｈ）１．３２（ｓ，９Ｈ）。
（２）酢酸エチル（８．５７ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、１９．４ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物４８－３（１５．５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で２時間攪拌し続ける。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ×１）および飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物４８－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５６、実測値３５６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０８－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．２１（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．２４（ｍ，９Ｈ）。
（３）化合物４８－４（３．７０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物４８－５の塩酸塩を得る。
（４）化合物４８－５の塩酸塩（２．６０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０．０ｍＬ）溶液に化合物４８－６（１０．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、酸化銅（１６４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．１４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を１２時間密閉反応させる。反応液に水（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物４８－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５２、実測値３５２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｑ，１Ｈ），６．８１－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．１９（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（５）化合物４８－７（１．９０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１．６２ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で３０℃で反応液を１６時間反応させる。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物４８－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３６６、実測値３６６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．９２（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（６）－７８℃下で、化合物４８－８（１．７０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、９．３０ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物４８－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２０、実測値３２０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８１－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．２８－１．３５（ｍ，３Ｈ）。
（７）化合物４８－９（１．２０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液に化合物４８－１０（５７２ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（７６７ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１５時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物４８－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３２、実測値３３２。
（８）中間体４８－１１（１．１０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の水（３０．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（１．２５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物４８－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１６、実測値３１６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，４Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
（９）化合物４８－１２（２００ｍｇ、６３４μｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物４８－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３５２、実測値３５２。
（１０）化合物４８－１３（１５０ｍｇ、４２５μｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および化合物４８－１４（１１５ｍｇ、５５１μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を５時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物４８－１５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５４１、実測値５４１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８３－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．８０－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．１９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９Ｈ）。
（１１）化合物４８－１５（４４０ｍｇ、８１３μｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に化合物４８－１６（３８８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジイソプロポキシ－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１３６ｍｇ、１６２μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を４時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物４８－１７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６６４、実測値６６４。
（１２）化合物４８－１７（２７０ｍｇ、４０６μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３６．７μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を２時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を８に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物４８－１８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５６４、実測値５６４。
（１３）０℃下で、化合物４８－１８（２００ｍｇ、３５４μｍｏｌ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１７．９ｍｇ、１７７μｍｏｌ）、化合物４８－１９（３５．９ｍｇ、３５４μｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）および三環式プロピルホスホン酸無水物溶液（６７７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、２５℃で反応液を１時間攪拌する。反応液にジクロロメタン（１０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）によって分離して、化合物４８－２０を得る。
（１４）化合物４８－２０をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割して、化合物４８および４９を得る。
分離条件：クロマトグラフィーカラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－３、クロマトグラフィーカラム仕様：５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、注入量：８．０μＬ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、Ｂ％：５％－４０％勾配溶出２．５分間、４０％固定濃度溶出０．５分間、５％固定濃度溶出１分間、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃。
化合物４８の保持時間は、１．７４３分間であり、ｅｅ値は、９８．５８％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６３６、実測値６３６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．４２（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．０４－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．８９－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９７－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．５３（ｍ，２Ｈ）
化合物４９の保持時間は、１．９３７分間であり、ｅｅ値は、９８．１８％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６３６、実測値６３６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３０－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．５９（ｍ，３Ｈ），３．９４－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．１０－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８７－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．５１（ｍ，１Ｈ）。
実施例３９．化合物５０および５１の合成
（１）化合物５０－１（２０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍＬ）溶液に化合物５０－２（１６．１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（５０．５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を１３時間攪拌する。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）によって分離して、化合物５０－３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２８４、実測値２８４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８６－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
（２）酢酸エチル（２６．９ｇ、３０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｏｌ／Ｌ、６０．９ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、－７８℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に化合物５０－３（１５．５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で３時間攪拌し続ける。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ×１）および飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物５０－４を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３７２、実測値３７２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１９（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
（３）化合物５０－４（１７．１ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（８０．０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３８．９ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮して、粗化合物５０－５の塩酸塩を得る。
（４）化合物５０－５の塩酸塩（４．６０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０．０ｍＬ）溶液に化合物５０－６（１５．１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、酸化銅（２４１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８５℃で反応液を１２時間密閉反応させる。反応液に水（９０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物５０－７を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３６８、実測値３６８。
（５）化合物５０－７（２．３０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１．８８ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を２５時間反応させる。反応液に水（３０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって分離して、化合物５０－８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３８２、実測値３８２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．９６（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８６（ｍ，５Ｈ），２．５４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９９－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（６）－７８℃下で、化合物５０－８（１．７０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５．０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｏｌ／Ｌ、１３．４ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液）を加え、窒素ガス保護下で－７８℃で反応液を２時間反応させる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１）によって分離して、化合物５０－９を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３６、実測値３３６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６６－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（７）化合物５０－９（１．２９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５．０ｍＬ）溶液に化合物５０－１０（５８５ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（７８４ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１５時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ値を６に調節する。固体を析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物５０－１１を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３４８、実測値３４８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．１９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．７３（ｍ，３Ｈ）。
（８）中間体５０－１１（１．１８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の水（７５．０ｍＬ）溶液にクロロ酢酸（３．２１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１１０℃で反応液を１２時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を８に調節し、固体を析出する。ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物５０－１２を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３３２、実測値３３２。
（９）化合物５０－１２（１．２０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で８０℃で反応液を１２時間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮し、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物５０－１３を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３６８、実測値３６８。
（１０）化合物５０－１３（５２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５８５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および化合物５０－１４（３８１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応液を４時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（３０．０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１）によって分離して、化合物５０－１５を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５５７、実測値５５７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．２６（ｍ，５Ｈ），２．４４－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．０６－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９Ｈ）。
（１１）化合物５０－１５（２３０ｍｇ、４１２μｍｏｌ）のジオキサン（５．００ｍＬ）溶液に化合物５０－１６（１９７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７５．６ｍｇ、８２．５μｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィン－２，６－ジイソプロポキシ－１，１－ビフェニル（７７．０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃で反応液を５時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ×４０ｍｍ １０μｍ、Ａ：水（０．２２５％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル、２０％－５０％：１０分間）によって分離して、化合物５０－１７のギ酸塩を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６８０、実測値６８０。
（１２）化合物５０－１７のギ酸塩（８０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で２５℃で反応液を１時間攪拌する。減圧下で濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を８に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物５０－１８を得る。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５８０、実測値５８０。
（１３）０℃下で、化合物５０－１８（５５．０ｍｇ、９４．８μｍｏｌ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５７．６ｍｇ、７９．２μｍｏｌ）、化合物５０－１９（２５．６ｍｇ、２８４μｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）および三環式プロピルホスホン酸無水物溶液（１８１ｍｇ、２８４ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、２５℃で反応液を１時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、７５ｍｍ×３０ｍｍ ３μｍ、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）；Ｂ：アセトニトリル、３８％－７８％：２８分間）によって分離して、化合物５０－２０を得る。
（１４）化合物５０－２０をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割して、化合物５０および５１を得る。
分離条件：クロマトグラフィーカラムモデル：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－３、クロマトグラフィーカラム仕様：５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、注入量：８．０μＬ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、Ｂ％：５％－４０％勾配溶出２．５分間、４０％固定濃度溶出０．５分間、５％固定濃度溶出１分間、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：３５℃。
化合物５０の保持時間は、１．６５７分間であり、ｅｅ値は、９９．３０％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６５２、実測値６５２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．４８（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－３．３１（ｍ，１１Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－２．３９（ｍ，６Ｈ），１．８４－２．０６（ｍ，５Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５－１．３３（ｍ，２Ｈ）
化合物５１の保持時間は、１．８１０分間であり、ｅｅ値は、１００％である。
ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６５２、実測値６５２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．４８（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－３．３１（ｍ，１１Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－２．３９（ｍ，６Ｈ），１．８４－２．０６（ｍ，５Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５－１．３３（ｍ，２Ｈ）。
試験例１
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞の増殖に対する化合物の阻害効果
１．試験原理：ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを発現するヒト非小細胞肺がん細胞株である。本発明に言及される化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃと共有結合することにより、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖を阻害する。
２．試験材料：ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞は、ＡＴＣＣから購入され、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏＲは、Ｐｒｏｍｅｇａ（商品番号Ｇ７５７１）から購入され、ＲＰＭＩ－１６４０は、ＡＴＣＣ（商品番号３０－２００１）から購入され、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）は、ＥＸＣＥＬＬ（商品番号ＦＮＤ５００）から購入され、ペニシリン－ストレプトマイシンは、Ｇｉｂｃｏ（商品番号１５１４０－１２２）から購入され、０．２５％トリプシン－エチレンジアミン四酢酸消化液（Ｔｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡ）は、Ｇｉｂｃｏ（商品番号２５２００－０７２）から購入され、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、Ｓｉｇｍａ（商品番号Ｄ２６５０）から購入され、９６ウェルプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇ（商品番号３６１０）から購入され、インキュベーターは、Ｔｈｅｒｍｏ（モデル３１１１）から購入され、倒立顕微鏡は、Ｎｉｋｏｎ（商品番号ＴＳ－１００）から購入され、自動細胞計数装置は、Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（モデルＣｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ）から購入され、マイクロプレートリーダーは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（モデルＥｎｖｉｓｉｏｎ）から購入され、データ処理ソフトウェアは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０である。
３．試験方法：対数増殖期の細胞を増殖培地（ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ＦＢＳ）に再懸濁し、かつ目標密度（２０００／ｍＬ）まで希釈する。上記の細胞懸濁液をウェルあたり１００μＬで９６ウェルプレートに接種し、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター中で一晩インキュベートする。培地は、バックグラウンド対照群として使用される。
被験する化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度のストック溶液を調製する。まず、ＤＭＳＯでストック溶液を２ｍｍｏｌ／Ｌに希釈し、次に３倍に連続希釈して、合計１０個の濃度を作成する。各濃度の上記溶液を３μＬ取り、それぞれ１９７μＬの増殖培地で希釈する。次に細胞を接種した９６ウェルプレートに５０μＬ／ウェルを加える。被験する化合物を添加した細胞を３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに置いて、７２時間インキュベートする。室温下で９６ウェルプレートを平衡化し、各ウェルに４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加え、ボルテックスで２分間混合し、室温で６０分間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで発光値を読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ ソフトウェアで化合物のＩＣ５０を計算する。
具体的な試験結果は、表１に示されたとおりであり（各化合物番号は、実施例に記載の化合物番号である）、ここで、Ａは、ＩＣ５０＜１００ｎＭを表し、Ｂは、１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１μＭを表し、Ｃは、１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭを表す。
表１の試験データから、本発明に記載の式Ｉに示される化合物は、Ｈ３５８細胞の増殖に対してより優れた阻害効果を有し、癌を治療および予防するための薬物の調製に使用される可能性を有することがわかる。
試験例２
化合物のラット薬物動態学的特性の測定
１．試験目的：本研究の目的は、単回静脈内注射（ＩＶ）および経口投与（ＰＯ）後のＳＤラット体内における本発明のいくつかの実施例の化合物の薬物動態学的特徴をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定することである。
２．試験材料：試験薬品は、本発明の実施例の化合物に対して自作したものであり、陽性化合物ＡＭＧ－５１０およびＭＲＴＸ－８４９は、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｚｈｉｈｕｉ Ｚｈｏｎｇｘｉｎ生物医薬株式会社から購入され、ＳＤオスラットは、上海市計画生育化学研究所実験動物経営部から入手される。動物生産ライセンス（ＳＣＸＫ（滬）２０１８－０００６）。
３．試験方法：
０．５％メチルセルロースの調製：５ｇのメチルセルロースを秤量し、１０００ｍＬの精製水に溶解する。
経口処方の調製：必要量の被験する化合物を秤量し、０．５％メチルセルロース溶液に溶解させて、０．５ｍｇ／ｍＬの懸濁液または溶液を得る。
静脈内注射処方の調製：必要量の被験する化合物を秤量し、０．５ｍＬジメチルスルホキシドに溶解させて、４ｍｇ／ｍＬの溶液を調製する。０．２５ｍＬの上記の溶液を取り、０．５ｍＬのポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアレート（ｓｏｌｕｔｏｌ）および４．２５ｍＬの生理食塩水を加えて、０．２ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
投与：ＳＤオスラットには一晩絶食させた後、経口投与（ＰＯ）、単回静脈内注射（ＩＶ）群には絶食の必要はない。用量および投与量は、以下の表に示される。投与４時間後に餌を与える。
サンプル採取：頸静脈または他の適切な静脈を介して血液を採取し、各時点で０．２ｍＬを採取する。エチレンジアミン四酢酸二カリウム塩を含む試験管にサンプルをを入れ、遠心分離する前に冰上に保管する。血液を採取した後の１時間内に、血液サンプルを２－８℃および６８００ｇの条件下で６分間遠心分離し、－８０℃で保存する。静脈内投与の場合の採血時点は、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間であり、経口投与の場合の採血時点は、投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間である。具体的な試験結果は、表２に示されたとおりである。
表２のデータから、本発明のいくつかの実施例の化合物は、ラットにおいて優れた薬物動態学的特性を有し、陽性化合物よりも優れていることを示す。
試験例３
化合物の全血安定性測定
１．試験目的：本発明のいくつかの実施例の化合物をイヌおよびラットの全血インキュベート後親化合物のクリアランス速度をモニタリングすることによって化合物の全血安定性を決定する。
２．試験材料：試験薬品は、本発明の実施例の化合物に対して自作したものであり、陽性化合物ＡＭＧ－５１０およびＭＲＴＸ－８４９は、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｚｈｉｈｕｉ Ｚｈｏｎｇｘｉｎ生物医薬株式会社から購入される。
３．試験方法：
溶液の調製：必要量の被験する化合物を秤量してジメチルスルホキシドに溶解させ、１０ｍｍｏｌ／Ｌのストック溶液を調製する。次に７０％アセトニトリル水溶液で、被験する化合物のストック溶液を、作業溶液として、それぞれ１ｍｍｏｌ／Ｌおよび０．２ｍｍｏｌ／Ｌに希釈する。
被験する化合物の濃度がそれぞれ５μｍｏｌ／Ｌとなるように作業溶液を全血に加える。９０μＬを取り、９０μＬの水を加えて、均一に混合する。次に内部標準としてプロプラノロールを含むアセトニトリル停止溶液６００μＬを加える。３７℃の水浴で穏やかに振とうしながらインキュベートする。３０、６０、１２０、２４０分の時点で、それぞれ９０μＬの混合物を取り、９０μＬの水を加えた清潔な９６ウェルプレートに置き、均一に混合し、次に内部標準としてプロプラノロールを含むアセトニトリル停止溶液６００μＬを加え、５０００ｇの条件下で１５分間遠心分離する。８０μＬの上清液を取り、１６０μＬの超純水を加えた９６ウェルプレートに置き、次にＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析する。
具体的な試験結果は、表３に示されたとおりである。
上記のデータから、本発明のいくつかの実施例の化合物は、優れた全血安定性を有することを示す。
試験例４
Ｈ３５８ ｐＥＲＫ阻害活性
１．試験目的：ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞におけるＥＲＫリン酸化レベルに対する被験する化合物の阻害効果を検出することである。
２．試験材料：試験薬品は、本発明の実施例の化合物に対して自作したものであり、陽性化合物ＡＭＧ－５１０は、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｚｈｉｈｕｉ Ｚｈｏｎｇｘｉｎ生物医薬株式会社から購入され、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞は、Ｐｒｏｃｅｌｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入され、９６ウェル細胞培養プレートＣｏｒｎｉｎｇから購入され、インキュベーターは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入され、ＰＲＭＩ１６４０培地は、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから購入され、ジメチルスルホキシドは、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入され、ピペットは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入され、３８４マイクロウェルプレートは、Ｇｒｅｉｎｅｒから購入され、ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）キットは、Ｃｉｓｂｉｏから購入され、マルチラベルアナライザーは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入される。
３．試験方法：ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞懸濁液をウェルあたり８０μＬで透明な９６ウェル細胞培養プレートに接種し、各ウェルは、１００００個の細胞を含む。細胞培養プレートをインキュベーターに入れ、３７℃、５％二酸化炭素条件下で一晩インキュベートする。インキュベーション後、細胞上清を廃棄し、各ウェルに０．０２％血清を含む８０μＬのＰＲＭＩ１６４０培地を加え、細胞培養プレートをインキュベーターに入れ、３７℃、５％二酸化炭素条件下で一晩インキュベートする。被験する化合物を１００％ＤＭＳＯで最初の濃度として４ｍｍｏｌ／Ｌに希釈し、次にピペットを用いて８番目の濃度まで５倍希釈する。２μＬの化合物またはＤＭＳＯ（陰性対照として）を取って１５８μＬの細胞培地に加え、混合後、２０μＬの化合物溶液を取って対応する細胞プレートのウェルに加え、空白群に対応する細胞ウェルに任意の化合物およびＤＭＳＯ加えず、細胞プレートをインキュベーターに戻し、３７℃、５％二酸化炭素条件下で１時間インキュベートし続ける。インキュベーション後、細胞上清を廃棄し、各ウェルに５０μＬの１×細胞溶解液を加え、室温で振とうしながら３０分間インキュベートする。検出緩衝液でリン酸化ＥＲＫ１／２ Ｅｕクリプテート抗体およびリン酸化ＥＲＫ１／２ ｄ２抗体を２０倍に希釈する。各ウェルから１６μＬの細胞溶解物上清を新しい３８４白色マイクロウェルプレートにとり、２μＬのリン酸化ＥＲＫ１／２Ｅｕクリプテート抗体希釈液および２μＬのリン酸化ＥＲＫ１／２ ｄ２抗体希釈液を加え、室温で４時間インキュベートする。インキュベーション後にマルチラベルアナライザーを使用して６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでのシグナルを読み取る。以下の式に従って阻害パーセンテージを計算する。比率＝（シグナル６６５ｎｍ／シグナル６１５ｎｍ）×１００００、阻害パーセンテージ＝（被験する化合物の比率－陰性対照の比率）／（空白の比率－陰性対照の比率）×１００％。
具体的な試験結果は、表４に示されたとおりである。
上記のデータから、本発明のいくつかの実施例の化合物は、Ｈ３５８ ＥＲＫリン酸化に対して良好な阻害活性を有することを示す。
試験例５
細胞選択性試験
１．試験目的：ＮＣＩ－Ｈ２３、ＮＣＩ－Ｈ２１２２、ＨＣＣ８２７、Ｍｉａ ｐａｃａ２、Ａ５４９およびＳＷ８３７細胞株における被験する化合物の増殖阻害効果を検出する。
２．実験材料：試験薬品は、本発明の実施例の化合物に対して自作したものであり、陽性化合物ＡＭＧ－５１０およびＭＲＴＸ８４９は、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｚｈｉｈｕｉ Ｚｈｏｎｇｘｉｎ生物医薬株式会社から購入され、ＮＣＩ－Ｈ２３、ＮＣＩ－Ｈ２１２２、ＨＣＣ８２７、Ｍｉａ ｐａｃａ２、Ａ５４９およびＳＷ８３７細胞株は、ＡＴＣＣから購入され、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏは、Ｐｒｏｍｅｇａ（商品番号Ｇ７５７１）から購入され、ＤＭＥＭ培地は、ＡＴＣＣ（商品番号３０－２００２）から購入され、ＲＰＭＩ－１６４０培地は、ＡＴＣＣ（商品番号３０－２００１）から購入され、Ｆ－１２Ｋ培地は、ＡＴＣＣ（商品番号３０－２００４）から購入され、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ´ｓ Ｌ－１５培地は、ＡＴＣＣ（商品番号３０－２００８）から購入され、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）は、ＥＸＣＥＬＬ（商品番号ＦＮＤ５００）から購入され、ペニシリン－ストレプトマイシンは、Ｇｉｂｃｏ（商品番号１５１４０－１２２）から購入され、０．２５％トリプシン－エチレンジアミン四酢酸消化液（Ｔｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡ）は、Ｇｉｂｃｏ（商品番号２５２００－０７２）から購入され、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、Ｓｉｇｍａ（商品番号Ｄ２６５０）から購入され、９６ウェル細胞プレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇ（商品番号３６１０）から購入され、インキュベーターは、ＮｕＡｉｒｅ（モデルＮＵ－５７００Ｅ）から購入され、生物学的安全キャビネットは、ＡｕＡｉｒｅ（モデルＮＵ－５４３－６００Ｓ）から購入され、倒立顕微鏡は、Ｎｉｋｏｎ（商品番号ＴＳ－１００）から購入され、自動細胞計数装置は、Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（モデルＣｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ）から購入され、マイクロプレートリーダーは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（モデルＥｎｖｉｓｉｏｎ）から購入され、データ処理ソフトウェアは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０である。
３．実験方法：
対数増殖期の細胞を増殖培地に再懸濁し（ＮＣＩ－Ｈ２３、ＮＣＩ－Ｈ２１２２、ＨＣＣ８２７の増殖培地は、ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ＦＢＳであり、Ｍｉａ ｐａｃａ２の増殖培地は、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋２．５％ウマ血清であり、Ａ５４９の増殖培地は、Ｆ－１２Ｋ＋１０％ＦＢＳであり、ＳＷ８３７の培地は、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ´ｓ Ｌ－１５＋１０％ＦＢＳである）、目標密度まで希釈する（ＮＣＩ－Ｈ２３、ＮＣＩ－Ｈ２１２２、ＨＣＣ８２７、Ｍｉａ ｐａｃａ２、Ａ５４９およびＳＷ８３７細胞密度は、それぞれ８００／ウェル、１５００／ウェル、３０００／ウェル、２０００／ウェル、１０００／ウェルおよび２０００／ウェルである）。上記の細胞懸濁液をウェルあたり１００μＬで９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートする。培地をバックグラウンド対照群として使用し、ＤＭＳＯを陰性対照群として使用する。
被験する化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度のストック溶液を調製する。まず、ＤＭＳＯでストック溶液を２ｍｍｏｌ／Ｌに希釈し、次に５倍連続希釈し、合計八つの濃度を作成する。各濃度の上記溶液を３μＬ取り、それぞれ１９７μＬの増殖培地で希釈する。次に細胞を接種した９６ウェルプレートに５０μＬ／ウェルを加える。被験する化合物を添加した細胞を３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに置いて、７２時間インキュベートする。室温下で９６ウェルプレートを平衡化し、各ウェルに４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加え、ボルテックスで２分間混合し、室温で６０分間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで発光値を読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ ソフトウェアで化合物のＩＣ５０を計算する。
具体的な試験結果は、表５に示されたとおりである。
上記のデータから、本発明のいくつかの実施例の化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異細胞株に対して良好な選択性を有することを示す。
試験例６
マウスにおける薬物動態学研究
１．試験目的：本研究の目的は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって単回静脈内注射（ＩＶ）および経口投与（ＰＯ）後のＩＣＲオスマウス体内における本発明のいくつかの実施例の化合物の薬物動態学的特徴を測定することである。
２．試験材料：試験薬品は、本発明の実施例の化合物に対して自作したものであり、陽性化合物ＡＭＧ－５１０は、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｚｈｉｈｕｉ Ｚｈｏｎｇｘｉｎ生物医薬株式会社から購入され、ＩＣＲオスマウスは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｎｏ－Ｂｒｉｔｉｓｈ ＳＩＰＰＲ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｌｔｄから購入される。
３．試験方法：
０．５％メチルセルロースの調製：５ｇのメチルセルロースを秤量し、１０００ｍＬの精製水に溶解する。
経口処方の調製：必要量の被験する化合物を秤量し、０．５％メチルセルロース溶液に溶解させて、０．５ｍｇ／ｍＬの懸濁液または溶液を得る。
静脈内注射処方の調製：必要量の被験する化合物を秤量し、０．５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させ、４ｍｇ／ｍＬの溶液を調製する。０．０６ｍＬの上記の溶液を取り、０．１２ｍＬのポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアレート（ｓｏｌｕｔｏｌ）および１．０２ｍＬの生理食塩水に加えて、０．２ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
投与：ＩＣＲオスマウスには一晩絶食させた後、経口投与（ＰＯ）、単回静脈内注射（ＩＶ）群には、絶食の必要はない。用量および投与量は、以下の表に示される。投与４時間後に餌を与える。
サンプル採取：頸静脈または他の適切な静脈を介して血液を採取し、各時点で０．０３ｍＬを採取する。エチレンジアミン四酢酸二カリウム塩を含む試験管にサンプルをを入れ、遠心分離する前に氷上に保管する。血液を採取した後の１時間以内に、血液サンプルを２－８℃および６８００ｇの条件下で６分間遠心分離し、－８０℃で保存する。静脈内投与おおよび経口投与の場合の採血時点は、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間である。
具体的な試験結果は、表６に示されたとおりである。
表６のデータから、本発明のいくつかの実施例の化合物は、マウスにおいて優れた薬物動態学的特性を有し、陽性化合物よりも優れていることを示す。
試験例７
イヌ薬物動態学研究
１．試験目的：本研究の目的は、単回静脈内注射（ＩＶ）および経口投与（ＰＯ）後のビーグルイヌ体内における本発明のいくつかの実施例の化合物の薬物動態学的特徴をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定することである。
２．試験材料：試験薬品は、本発明の実施例の化合物に対して自作したものであり、ビーグルイヌは、Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ Ｃｏｌｏｎｙ：９９９Ｍ－００４から購入される。
３．試験方法：
０．５％メチルセルロースの調製：５ｇのメチルセルロースを秤量し、１０００ｍＬの精製水に溶解する。
経口処方の調製：必要量の被験する化合物を秤量し、０．５％メチルセルロース溶液に溶解させて、１ｍｇ／ｍＬの懸濁液または溶液を得る。
静脈内注射処方の調製：適切な量の被験する化合物を秤量してジメチルスルホキシドに溶解させ、１０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製する。３ｍＬの上記の溶液を取り、６ｍＬのポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアレート（ｓｏｌｕｔｏｌ）および５１ｍＬの生理食塩水を加え、０．５ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
投与：ビーグルイヌには一晩絶食させた後、経口投与（ＰＯ）、単回静脈内注射（ＩＶ）群には絶食の必要はない。用量および投与量は、以下の表に示される。投与４時間後に餌を与える。
サンプル採取：頸静脈または他の適切な静脈を介して血液を採取し、各時点で１ｍＬを採取する。エチレンジアミン四酢酸二カリウム塩を含む試験管にサンプルを入れ、遠心分離する前に冰上に保管する。血液を採取した後の１時間内に、血液サンプルを２－８℃および２２００ｇの条件下で１０分間遠心分離し、－８０℃で保存する。静脈内投与の場合の採血時点は、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間であり、経口投与の場合の採血時点は、投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間である。具体的な試験結果は、表７に示されたとおりである。
表７のデータから、本発明のいくつかの実施例の化合物は、優れたイヌ薬物動態学的特性を有することを示す。
試験例８
脳組織分布試験
１．試験目的：本研究の目的は、単次経口投与（ＰＯ）後の本発明のいくつかの実施例の化合物が血液脳関門を通過する能力をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定することである。
２．試験材料：試験薬品は、本発明の実施例の化合物に対して自作したものであり、陽性化合物ＡＭＧ－５１０およびＭＲＴＸ８４９は、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｚｈｉｈｕｉ Ｚｈｏｎｇｘｉｎ生物医薬株式会社から購入され、ＳＤラットは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｎｏ－Ｂｒｉｔｉｓｈ ＳＩＰＰＲ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｌｔｄ．から購入される。
３．試験方法：
５ｇのメチルセルロースを秤量し、１０００ｍＬの精製水に溶解させて、０．５％メチルセルロースを得る。必要量の被験する化合物を秤量し、０．５％メチルセルロース溶液に溶解させて、２ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得る。
投与：ＳＤラットには一晩絶食させた後、経口投与（ＰＯ）する。用量および投与量は、以下の表に示される。投与４時間後に餌を与える。
サンプル採取：頸静脈を介して血液を採取し、各時点で０．５ｍＬを採取する。エチレンジアミン四酢酸二カリウム塩を含む試験管にサンプルをを入れ、遠心分離前に冰上に保管する。血液を採取した後の１時間内に、血液サンプルを２－８℃および６８００ｇの条件下で６分間遠心分離し、－８０℃で保存する。二酸化炭素吸入によりラットを安楽死させた後、ラットの脳を収集し、ドライアイス上で急速凍結し、生分析する前に－８０℃で保存する。経口投与の場合の採血時点は、投与後０．５および２時間である。具体的な試験結果は、表８に示されたとおりである。
表８のデータから、本発明のいくつかの実施例の化合物は、優れた脳内暴露量を有することを示す。
試験例９
ＣＹＰ阻害実験
１．試験目的：ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６および３Ａ４に対する本発明のいくつかの実施例の化合物の阻害能力を、ヒト肝臓ミクロソームによって評価する。
２．試験材料：試験薬品は、本発明の実施例の化合物に対して自作したものであり、陽性化合物ＡＭＧ－５１０およびＭＲＴＸ８４９は、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｚｈｉｈｕｉ Ｚｈｏｎｇｘｉｎ生物医薬株式会社から購入され、ヒト肝臓ミクロソームは、Ｘｅｎｏｔｅｃｈから購入される。
３．試験方法：
溶液調製：
１．Ｋ／Ｍｇ緩衝液：成分は、０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸カリウムおよび５ｍｍｏｌ／Ｌの塩化マグネシウムであり、ｐＨ値は、７．４±０．１であり、予熱する。
２．被験する化合物溶液：被験する化合物をジメチルスルホキシドに溶解させ、１０ｍｍｏｌ／Ｌのストック溶液を調製する。８μＬの１０ｍｍｏｌ／Ｌストック溶液を、アセトニトリル１２μＬを含む９６ウェルプレートに移し、最高濃度点とし、八つの濃度で３倍希釈する。
３．ＮＡＤＰＨ溶液：６６．７ｍｇのＮＡＤＰＨを１０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ Ｋ／ｍｇ緩衝液に溶解させて、８ｍｍｏｌ／ＬのＮＡＤＰＨ溶液を得、ｐＨ７．４である。
４．ヒト肝臓ミクロソームストック溶液：ヒト肝臓ミクロソームを０．１ｍｏｌ／ＬのＫ／ｍｇ緩衝液に溶解させて、２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝臓ミクロソームストック溶液を得る。
５．ヒト肝臓ミクロソーム作業溶液：１０μＬの２０ｍｇ／ｍＬヒト肝臓ミクロソームストック溶液を９９０μＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ Ｋ／ｍｇ緩衝液にとり、０．２ｍｇ／ｍＬのヒト肝臓ミクロソーム溶液を調製する。
６．基質溶液：
ＣＹＰ １Ａ２基質溶液（１２０μＭ）：８μＬの３０ｍｍｏｌ／Ｌフェナセチンストック溶液を取り、１９９２μＬのＫ／Ｍｇ緩衝液で希釈し、
ＣＹＰ ２Ｂ６基質溶液（２８０μＭ）：４０μＬの１４ｍｍｏｌ／Ｌブプロピオンストック溶液を取り、１９６０μＬのＫ／Ｍｇ緩衝液で希釈し、
ＣＹＰ ２Ｃ８基質溶液（４０μＭ、１．６ｍｇ／ｍｌのヒト肝臓ミクロソームを含む）：８μＬの１０ｍｍｏｌ／Ｌパクリタキセルストック溶液を取り、１６０μＬのヒト肝臓ミクロソームストック溶液および１８３２μＬのＫ／Ｍｇ緩衝液を加え、
ＣＹＰ ２Ｃ９基質溶液（４０μＭ）：８μＬの１０ｍｍｏｌ／Ｌジクロフェナクストック溶液を取り、１９９２μＬのＫ／Ｍｇ緩衝液で希釈し、
ＣＹＰ ２Ｃ１９基質溶液（１４０μＭ、１．６ｍｇ／ｍｌのＨＬＭを含む）：４０μＬの７ｍｍｏｌ／Ｌメフェニトインストック溶液を取り、１６０μＬのヒト肝臓ミクロソームストック溶液および１８００μＬのＫ／Ｍｇ緩衝液を加え、
ＣＹＰ ２Ｄ６基質溶液（２０μＭ）：８μＬの５ｍｍｏｌ／Ｌデキストロメトルファンストック溶液を取り、１９９２μＬのＫ／Ｍｇ緩衝液で希釈し、
ＣＹＰ ３Ａ４Ｍ基質溶液（２０μＭ）：８μＬの５ｍｍｏｌ／Ｌミダゾラムストック溶液を取り、１９９２μＬのＫ／Ｍｇ緩衝液で希釈し、
ＣＹＰ ３Ａ４Ｔ基質溶液（３２０μＭ）：４０μＬの１６ｍｍｏｌ／Ｌテストステロンストック溶液を取り、１９６０μＬのＫ／Ｍｇ緩衝液で希釈する。
インキュベーションおよび検出：
９６ウェルプレートに６００μＬの０．２ｍｇ／ｍＬヒト肝臓ミクロソーム溶液および３μＬの段階希釈した被験する化合物溶液を加える。３０μＬの上記の溶液を９６ウェルプレートに取り、１５μＬの対応する基質溶液を加える。９６ウェルプレートおよびＮＡＤＰＨ溶液を３７℃で５分間プレインキュベートし、９６ウェルプレートに１５μＬのＮＡＤＰＨ溶液を加えて反応を開始する。分析プレートを３７℃に置いて培養し、３Ａ４の場合５分間培養し、１Ａ２、２Ｂ６および２Ｃ９の場合１０分間培養し、２Ｃ８および２Ｄ６の場合２０分間培養し、２Ｃ１９の場合４５分間培養する。１８０μＬの内部標準物含有アセトニトリルを加えて反応を停止させる。クエンチ後、分析プレートを１０分間（６００ｒｐｍ／ｍｉｎ）振とうし、次に６０００ｒｐｍで１５分間遠心分離する。各ウェルから８０μＬの上清液を取り、超純水１２０μＬを含む９６ウェルサンプルプレートに移し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用する。
具体的な試験結果は、表１０に示されたとおりである。
表１０のデータから、本発明のいくつかの実施例の化合物は、各サブタイプのＣＹＰ酵素に対して阻害活性を有さず、薬物間相互作用のリスクがないことを示す。
試験例１０
血漿タンパク質結合実験
１．試験目的：平衡透析により、ヒト、イヌ、サル、ラットおよびマウス血漿における被験する化合物のタンパク質結合率を評価することである。
２．実験材料：試験薬品は、本発明の実施例の化合物に対して自作したものであり、陽性化合物ＡＭＧ－５１０およびＭＲＴＸ８４９は、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｚｈｉｈｕｉ Ｚｈｏｎｇｘｉｎ生物医薬株式会社から購入される。
３．実験方法：０．１ｍｏｌ／Ｌのリン酸ナトリウムおよび０．１５ｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウム緩衝液を予熱し、ｐＨ ７．４±０．１であり、
被験物質を含む血漿の調製：被験する化合物をＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍｍｏｌ／ｌのストック溶液を調製し、５μＬのストック溶液を取り、９５μＬのアセトニトリルで希釈して、溶液Ａ（０．５ｍｍｏｌ／Ｌ）を得、８μＬの溶液Ａを取り、１９２μＬの０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液で希釈して、溶液Ｂ（０．０２ｍｍｏｌ／ｌ）を得る。９６ウェルプレートに５７０μＬの血漿を加え、次に３０μＬの溶液Ｂを加える。最終濃度は、１μｍｏｌ／ｌであり、０．０１％ＤＭＳＯを含む。
Ｔ０血漿サンプル（一式三部）の調製：２５μＬの被験物質含有血漿を取り、９６ウェルプレートに加え、２５μＬの緩衝液および２００μＬの内部標準物（ＭＲＴＸ８４９および化合物２８の内部標準物は、トルブタミドであり、ＡＭＧ５１０の内部標準物は、ベラパミルである）含有アセトニトリル溶液を加える。６００ｒｐｍで１０分間振とうし、蓋をして冷凍庫（－２０℃）に保管する。
Ｔ５サンプルの調製（一式三部）：透析装置の受液側に１００μＬの緩衝液を加え、供液側に１００μＬの被験する化合物含有血漿を加え、３７℃、１２０ｒｐｍで５時間振とうする。培養終了後、血漿側から２５μＬの被験物質含有血漿を取り、９６ウェルプレートに加え、２５μＬの緩衝液および２００μＬの内部標準含有アセトニトリル溶液を加え、緩衝液から２５μＬの緩衝液を取り、９６ウェルプレートに加え、２５μＬの空白血漿および２００μＬの内部標準含有アセトニトリル溶液を加える。すべてのサンプルを６００ｒｐｍで１０分間回転させ、次に６０００ｒｐｍで遠心分離する。各ウェルから１００μＬの上清液を取り、超純水１００μＬを含む９６ウェルサンプルプレートに加え、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行う。具体的な試験結果は、表１１に示されたとおりである。
試験例１１
ｈＥＲＧ実験
１．試験目的：ｈＥＲＧカリウムチャネルで安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞上のｈＥＲＧ電流に対する被験する化合物の阻害効果を、手動パッチクランプによって試験する。
２．実験材料：陽性化合物ＡＭＧ－５１０およびＭＲＴＸ８４９は、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｚｈｉｈｕｉ Ｚｈｏｎｇｘｉｎ生物医薬株式会社から購入され、ＨＥＫ２９３細胞は、軍事医学科学アカデミーから購入される。手動パッチクランプシステムアンプは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（モデルＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ７００Ｂ）から購入され、手動パッチクランプシステムデジタル／アナログコンバーターは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（モデルＡｘｏｎ Ｄｉｇｉｄａｔａ１５５０Ｂ）から購入され、高速灌流システムは、ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓ．（モデルＡＬＡ－ＶＭ８）から購入され、マイクロマニピュレーターは、Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．（モデルＭＰ－２２５）から購入され、倒立顕微鏡は、Ｎｉｋｏｎ（モデルＴｉ２－Ｕ）から購入され、微小電極プーラーは、ＮＡＲＩＳＨＩＧＥ（モデルＰＣ－１０）から購入される。
３．実験方法：
電気生理学的溶液の調製：
細胞外液：Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ′－２－エタンスルホン酸１０ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化ナトリウム１４５ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カリウム４ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カルシウム２ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化マグネシウム１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース１０ｍｍｏｌ／Ｌ、水酸化ナトリウムでｐＨを７．３～７．４に調節し、浸透圧を２９０－３１０ｍＯｓｍに調節し、ろ過後に４℃で保存する。
電極内液（ｍＭ）：塩化カリウム１２０ｍｍｏｌ／Ｌ、水酸化カリウム３１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化カルシウム５．３７４ｍｍｏｌ／Ｌ、塩化マグネシウム１．７５ｍｍｏｌ／Ｌ、エチレングリコールビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－四酢酸１０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ′－２－エタンスルホン酸１０ｍｍｏｌ／Ｌ、アデノシン三リン酸二ナトリウム塩４ｍｍｏｌ／Ｌ、水酸化カリウムでｐＨを７．２～７．３に調節し、浸透圧を２９０－３１０ｍＯｓｍに調節し、ろ過後に分注し、－２０℃で保存する。
細胞の準備：
ＨＥＫ－２９３－ｈＥＲＧ細胞を適切な状態まで継代培養した後、細胞をリン酸緩衝塩で洗浄し、Ｔｒｙｐｌｅ溶液で消化および分離し、培地で細胞を再懸濁して遠心分離管に保存し、遠心分離後に上清を廃棄し、細胞外液で細胞を再懸濁して備蓄し、２－８℃で保存する。パッチクランプ記録の前に、細胞を培養皿に滴下し、細胞が一定の密度を有し、細胞が単一の分離状態にあることを確保する。
電気生理学的実験：
全細胞パッチクランプ技術を使用してｈＥＲＧ電流を記録する。細胞懸濁液を取り、小さな培養皿に加え、倒立顕微鏡のステージ上に置く。細胞が壁に接着した後、細胞外液で灌流し、推奨流速は、１－２ｍＬ／ｍｉｎ。ガラス微小電極は、微小電極プーラーで２段階に引かれており、電極内液充填後の耐水抵抗値は、２－５ＭΩである。
全細胞記録モードを確立した後、クランプ電位を－８０ｍＶに保つ。８５０ｍｓ＋６０ｍＶに脱分極電圧を与え、次に１２７５ｍｓ－５０ｍＶに再分極してｈＥＲＧテール電流を引き出す。このような一連のパルスプログラムは、１５秒ごとに実験全体を通じて繰り返す。電流が安定した後、低濃度から高濃度（０．３、１、３、１０および３０μｍｏｌ／Ｌ）まで細胞外の連続灌流の投与方法を採用する。低濃度から開始し、薬効が安定するまで灌流を続け、その後次の濃度の灌流を行う。
データの採取および分析：
ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアによって刺激の開放およびシグナルの採取を実行し、パッチクランプアンプによってシグナルを増幅する。ＦｉｔＭａｓｔｅｒ、ＥＸＣＥＬ、Ｇｒａｐｈｐａｄ ＰｒｉｓｍまたはＳＰＳＳ ２１．０等を使用して、さらなるデータの分析および曲線のフィッティングを行う。データは、すべて平均値および標準偏差として表される。ＩＣ５０値は、Ｈｉｌｌ方程式をフィッティングすることによって得られ（当該する場合）、被験物質のすべての濃度の最大阻害率が５０％未満である場合、ＩＣ５０値は、計算されない。
試験結果：ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ８４９および化合物２８のＩＣ５０は、それぞれ＞３０μＭ、０．９９μＭおよび＞３０μＭである。
試験例１２
Ｈ３５８インビボ薬効実験
１．試験目的：ＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍を皮下移植したメスＢＡＬＢ／ｃ ヌードマウスモデルにおける被験物質のインビボ薬効を評価する。
２．実験材料：試験薬品は、本発明の実施例の化合物に対して自作したものであり、陽性化合物ＡＭＧ－５１０およびＭＲＴＸ８４９は、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｚｈｉｈｕｉ Ｚｈｏｎｇｘｉｎ生物医薬株式会社から購入され、ＢＡＬＢ／ｃ ヌードマウスは、ＬＩＮＧＣＨＡＮＧ ＢＩＯＴＥＣＨ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入される。
３．実験方法：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、メス、６－８週齢、体重１８－２２ｇ。ＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞をリン酸緩衝液に再懸濁し、０．１ｍＬ（５×１０６個）の細胞懸濁液に調製し、各マウスの首の右側に皮下接種する（５×１０６／匹）（＋５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ）。腫瘍の平均体積が約１５０－２００ｍｍ３に達するとき、ランダムにグループに分けて胃内投与を行い、投与頻度は、１日１回である。週に２回ノギスで腫瘍の直径を測定する。腫瘍体積の計算式は、次のとおりである。Ｖ＝０．５ａ×ｂ２、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径を表す。
実験結果は、図１に示されたとおりであり、結果は、本発明の化合物２８が、ＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍の皮下移植動物モデルにおいて、陽性対照薬ＭＲＴＸ８４９と同等の治療効果を示し、陽性対照薬ＡＭＧ５１０よりも優れていることを示す。
試験例１３
ＮＣＩ－Ｈ１３７３－ｌｕｃ肺がん脳転移モデル薬効実験
１．試験目的：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスＮＣＩ－Ｈ１３７３－ｌｕｃ頭蓋内接種モデルにおける被験物質のインビボ薬効を評価することである。
２．実験材料：試験薬品は、本発明の実施例の化合物に対して自作したものであり、陽性化合物ＭＲＴＸ８４９は、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｚｈｉｈｕｉ Ｚｈｏｎｇｘｉｎ生物医薬株式会社から購入され、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（メス、６－８週齢、体重１８－２２ｇ）は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入される。
３．実験方法：
ＮＣＩ－Ｈ１３７３－ｌｕｃ細胞は、インビトロで培養され、培養条件は、１０％ウシ胎児血清を加えて培地、３７℃、５％ＣＯ２である。週に２回定期的に継代する。細胞が指数増殖期に維持される場合、細胞を収集し、計数し、接種する。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを麻酔し、脳定位固定装置に固定し、脳の皮膚を消毒する。頭頂骨および後頭骨に約２ｍｍの矢状切開を加えて頭蓋骨を露出させ、２５Ｇ針を使用してブレグマの右側２ｍｍおよび冠状縫合線の前側１ｍｍで頭蓋骨を穿孔する。注射器で細胞懸濁液を吸引し、針を前の穿孔に垂直に３ｍｍの深さまで挿入し、細胞懸濁液をゆっくりと注入する（３μＬ、３×１０５個のＮＣＩ－Ｈ１３７３－ｌｕｃ細胞および２０％Ｍａｔｒｉｇｅｌを含み、３分間注射する）。注射後、注射器を１分間滞留し、細胞液の逆流を減らすためにゆっくりと引き抜き、接着剤で穿孔を密閉し、頭皮をリセットし、切開を縫合し、手術後に動物が完全に目覚めるまで観察を続ける。腫瘍の蛍光値が約３Ｅ＋０８に達したとき、ランダムにグループに分けて胃内投与し、投与頻度は、１日１回である。週に１回ＩＶＩＳを使用してイメージングする。
実験結果は、図２に示されたとおりであり、結果は、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスＮＣＩ－Ｈ１３７３－ｌｕｃ頭蓋内接種動物モデルにおける本発明の化合物２８の治療効果は、陽性対照薬ＭＲＴＸ８４９よりも優れていることを示す。
出願人は、本発明が上記の実施例を通じて前記スピロ環式化合物、それを含む医薬組成物およびその適用を説明するものであると宣言するが、本発明は、上記の実施例に限定されるものではなく、本発明が上記の実施例にのみ自損して実施されることができることを意味するものではない。当業者は、本発明のあらゆる改良、本発明の製品の各原材料の等価交換、および補助成分の添加、具体的な方法の選択等が、すべて本発明の保護範囲および開示範囲内に含まれることを理解すべきである。

Claims (10)

  1. 式Ｉに示される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体、重水素化物またはその組み合わせであって、
    ここで、
    Ａは、４－１２員飽和または部分飽和の単環、融合環、架橋環またはスピロ環であり、ここで、前記飽和または部分飽和の単環、融合環、架橋環またはスピロ環は、任意選択で一つまたは複数のＲ３によって置換され、
    各Ｒ３は、それぞれ独立して、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＣＯＮ（Ｒ４）２または－Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は、任意選択でシアノ基、ハロゲン、－ＯＲ４または－Ｎ（Ｒ４）２によって置換され、
    各Ｒ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    Ｕは、ＮまたはＣＨであり、
    Ｌ１は、存在しないかまたはＮＲＮであり、ＵがＮである場合、Ｌ１は、存在せず、ＵがＣＨである場合、Ｌ１は、ＮＲＮであり、
    ＲＮは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    Ｒ１は、
    であり、
    ここで、
    Ｒａは、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、－Ｎ（Ｒ５）２、任意に置換された４－６員飽和複素環基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ基またはアセチル基であり、ここで、Ｒａに記載の任意に置換された置換基は、メチル基、エチル基、－Ｎ（Ｒ５）２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、４－６員飽和複素環基からなる群から選択され、
    各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    Ｒａ’、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    Ｌ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり、ここで、Ｒ６は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員炭素環基、任意に置換された飽和または不飽和４－１２員複素環基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員炭素環融合６－１０員芳香環基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員炭素環融合５－１０員複素芳香環基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員複素環融合６－１０員芳香環基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員複素環融合５－１０員複素芳香環基、任意に置換された６－１０員芳香環基または任意に置換された５－１０員複素芳香環基であり、ここで、Ｒ２に記載の任意に置換された置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒ７、－ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホキシド基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホン基、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、任意に置換された３－８員飽和または不飽和炭素環基、および任意に置換された４－８員飽和または不飽和複素環基から選択され、
    ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
    ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
    ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
    Ｒ７は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
    Ｗは、－（ＣＲ８Ｒ９）－、－ＮＲ１０－、ＯまたはＳであり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    Ｘは、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ－または－（Ｃ＝Ｏ）－であり、ここで、各Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、各Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    ｍ＝１、２または３であり、
    Ｂは、６－１０員芳香環または５－８員複素芳香環であり、ここで、前記６－１０員芳香環または５－８員複素芳香環は、任意選択で一つまたは複数のＲ１３によって置換され、
    各Ｒ１３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ基、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ６炭素環基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基であり、
    Ｙは、－ＮＲ１４－であり、ここで、Ｒ１４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基またはＣ３－Ｃ６炭素環基であり、
    Ｚは、－（ＣＲ１５Ｒ１６）－であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であることを特徴とする、前記式Ｉに示される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体、重水素化物またはその組み合わせ。
  2. Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員炭素環基、任意に置換された飽和または不飽和４－１２員複素環基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員複素環融合６－１０員芳香環基、任意に置換された飽和または不飽和３－８員複素環融合５－１０員複素芳香環基、任意に置換された６－１０員芳香環基または任意に置換された５－１０員複素芳香環基であり、ここで、Ｒ２に記載の任意に置換された置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒ７、－ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホキシド基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホン基、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、任意に置換された３－８員飽和または不飽和炭素環基および任意に置換された４－８員飽和または不飽和複素環基から選択され、
    ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
    ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
    ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
    Ｒ７は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
    好ましくは、前記Ｌ２は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ６－であり、ここで、Ｒ６は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
    好ましくは、前記Ｒａは、水素、フッ素、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、任意に置換された４－６員飽和複素環基またはアセチル基であり、
    ここで、Ｒａに記載の任意に置換された置換基は、メチル基、エチル基、－Ｎ（Ｒ５）２、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、４－６員飽和複素環基からなる群から選択され、
    各Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    好ましくは、前記Ｒａ’、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、フッ素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    好ましくは、前記Ｗは、－（ＣＲ８Ｒ９）－または－ＮＲ１０－であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    好ましくは、前記Ｘは、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ－であり、ここで、各Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、各Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、ｍは、１、２または３であり、さらに好ましくは、ｍは、１または２であることを特徴とする
    請求項１の式Ｉに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体、重水素化物またはその組み合わせ。
  3. で代表される部分は、
    からなる群から選択され、
    ｎは、置換基Ｒ３の数を表し、ｎは、０、１、２または３であり、
    各Ｒ３は、それぞれ独立して、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＣＯＮ（Ｒ４）２または－Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル基は、任意選択でシアノ基、ハロゲン、－ＯＲ４または－Ｎ（Ｒ４）２によって置換されることができ、
    各Ｒ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    好ましくは、
    で代表される部分は、
    からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１および２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体、重水素化物またはその組み合わせ。
  4. Ｒ１は、
    であり、
    好ましくは、Ｒ１は、
    であることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体、重水素化物またはその組み合わせ。
  5. Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、任意に置換された６－１０員芳香環基または任意に置換された５－１０員複素芳香環基であり、
    ここで、Ｒ２に記載の任意に置換された置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒ７、－ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホキシド基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホン基、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、任意に置換された３－８員飽和または不飽和炭素環基、および任意に置換された４－８員飽和または不飽和複素環基から選択され、
    ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
    ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
    ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
    Ｒ７は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
    好ましくは、Ｒ２は、
    であり、ここで、ｎは、０、１、２および３から選択される置換基Ｒ２´の数を表し、各Ｒ２’は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯ２Ｒ７、－ＣＯＮＲｅＲｆ、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホキシド基、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホン基、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、任意に置換された３－８員飽和または不飽和炭素環基、または任意に置換された４－８員飽和または不飽和複素環基であり、
    ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
    ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
    ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換された３－８員炭素環基および任意に置換された４－８員複素環基から選択されるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合しているＮと一緒になって任意に置換された４－８員複素環を形成し、
    Ｒ７は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基であることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体、重水素化物またはその組み合わせ。
  6. で代表されるスピロ環は、
    からなる群から選択され、
    Ｒ１０は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    ｏは、０、１、２または３である置換基Ｒ１３の数を表し、
    Ｒ１３は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ６炭素環基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基であることを特徴とする
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体、重水素化物またはその組み合わせ。
  7. 前記化合物は、以下からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体、重水素化物またはその組み合わせ。
  8. 医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、
    （１）有効成分として治療有効量の請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体および重水素化物から選択される一つまたは複数と、ならびに
    （２）任意選択で、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  9. ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異媒介癌を予防または治療する薬物を調製するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、シス－トランス異性体、溶媒和物、多形体または重水素化物または請求項８に記載の医薬組成物の用途。
  10. 前記癌は、肺がん、膵臓がん、結腸直腸がん、白血病、ユーイング肉腫、乳がん、前立腺がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、悪性横紋筋腫、滑膜肉腫、子宮内膜腫、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、黒色腫、卵巣がん、神経膠腫、胆管がん、上咽頭がん、子宮頸がん、頭頚部がん、食道がん、甲状腺がんおよび膀胱がんから選択され、特に非小細胞肺がん、膵臓がんおよび結腸直腸がんから選択されることを特徴とする
    請求項９に記載の用途。
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