PL207510B1 - Związki heksacykliczne, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki heksacykliczne, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL207510B1
PL207510B1 PL370479A PL37047902A PL207510B1 PL 207510 B1 PL207510 B1 PL 207510B1 PL 370479 A PL370479 A PL 370479A PL 37047902 A PL37047902 A PL 37047902A PL 207510 B1 PL207510 B1 PL 207510B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
pyrido
quinazoline
hydroxy
compound
Prior art date
Application number
PL370479A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370479A1 (pl
Inventor
Takeshi Murata
Satoshi Niizuma
Nobuo Shimma
Hitomi Suda
Masao Tsukazaki
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of PL370479A1 publication Critical patent/PL370479A1/pl
Publication of PL207510B1 publication Critical patent/PL207510B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki heksacykliczne mające mocną aktywność przeciwnowotworową, kompozycje farmaceutyczne, które je zawierają, oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
4(S)-Etylo-4-hydroksy-1H-pirano[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,14(4H,12H)-dion (kamptotecyna), pentacykliczny alkaloid wydzielony z chińskiego drzewa Camptotheca acuminata, został najpierw odkryty w latach sześćdziesiątych XX wieku przez Walla i in. jako środek przeciwnowotworowy (Wall, M. E. i in. Plant tumor antigens. I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibition from Camptotheca acuminata. J. Am. Chem. Soc, 88:3888-3890, 1966). Aktywność cytotoksyczną kamptotecyny można przypisać jej zdolności przeszkadzania topoizomerazie DNA I (Hsiang, Y.-H. i in. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I. J. Biol. Chem., 260:14873-14878, 1985). Topoizomeraza DNA I stanowi białko ufosforylowane i jest wymagana dla replikacji, transkrypcji i rekombinacji DNA. Tworzy ona kowalencyjny odwracalny kompleks topoizomerazy DNA I-dwuniciowego DNA (określany jako kompleks przecinający) i zmniejsza naprężenie superzwiniętego DNA przez przecięcie i ponowne połączenie jednej z dwóch nici DNA (Wang, J. C. DNA topoisomerases. Annu. Rev. Biochem. 54:665-697, 1985; Champoux, J. J. Mechanistic aspects of type-I topoisomerase. W DNA topology and its biological effects pp. 217-242, 1990; Wang, J. C. i in. The role of DNA topoisomerase in recombination and genome stability: A double-edged sword? Cell 62:403-406, 1990; Muller, M. T. Quantification of eukaryotic topoisomerase reactivity with DNA. Preferential cleavage of supercoiled DNA. Biochim. Biophys. Acta. 824:263-267, 1985). Kamptotecyna odwracalnie oddziałuje z kompleksem przecinającym i z kolei indukuje przerwania pojedynczych nici DNA przez zakłócanie etapu ponownego połączenia (Hsiang, Y.-H. i in. Camptothecin induces protein-linked DNA DNA brasks via mammalian DNA topoisomerase I. J. Biol. Chem., 260:14873-14878, 1985; Porter, S. E. i in. Basis for camptothecin enhancement of DNA breakage by eukaryotic DNA topoisomerase I. Nucleic Acid Res. 17:8521-8532, 1989). W odróżnieniu od topoizomerazy DNA II, zmniejszenie naprężenia DNA za pośrednictwem topoizomerazy DNA I zachodzi niezależnie od kofaktora nukleotydowego lub kationów dwuwartościowych.
Chociaż topoizomeraza DNA I to enzym wszechobecny, i jest ona obecna podczas cyklu komórkowego, to w testach klinicznych aktywności przeciwrozrostowe kamptotecyny są tylko ograniczone, a okres półtrwania kamptotecyny w osoczu okazał się krótki (mniej niż 30 min), gdyż ulega ona przekształceniu w nieaktywną postać karboksylanową. Ponadto, kamptotecyna jest słabo rozpuszczalna w wodzie, a więc sama nie może być przygotowywana w preparatach do stosowania do wstrzykiwania dożylnego. Szereg pochodnych kamptotecyny zsyntetyzowano w celu polepszenia aktywności przeciwnowotworowej, trwałości laktonu w osoczu i/lub rozpuszczalności w wodzie, i przetestowano klinicznie (Gerrits, C. J. H., de Jonge, M. J. i in. Topoisomerase I inhibitors: the relevance of prolonged expoposure for clinical development. Br. J. Cancer, 76: 952-962, 1997; O'Leary, J. i in. Caraptothecins: a review of their development and schedules of administration. Eur. J. Cancer, 34: 1500-1508, 1988; Gerderblom, H. A. i in. Oral topoisomerase I inhibitors in adults patients: present and future. Investig. New Drugs, 17: 401-415, 1999). Jednak, w chwili obecnej tylko dwie pochodne kamptotecyny, 7-etylo-10-[4-(1-piperydyno)-1-piperydyno]karbonyloksykamptotecyna (irynotekan), która stanowi prolek 7-etylo-10-hydroksykamptotecyny (SN-38, EP 0074256) i 9-(dimetyloamino)metylo-10-hydroksykamptotecyna (topotekan) zostały wprowadzone do praktyki klinicznej (Kunimoto, T. i in. Antitumor activity of 7-ethylo-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-camptothecin, a novel water-soluble derivative of camptothecin, against murine tumors. Cancer Res., 47:5944-5947, 1987; Kingsbury, W. D. i in. Synthesis of water-soluble (aminoalkyl)camptothecin analogs: inhibition of topoisomerase I and antitumor activity. J. Med. Chem., 34:98-107, 1991).
Wskutek złożoności dróg syntetycznych istnieje wyraźnie ograniczenie dotyczące tworzenia pochodnych kamptotecyny. Jak w przypadku irynotekanu lub topotekanu, ogromną większość analogów kamptotecyny stanowiły pochodne kamptotecyny mające podstawniki na pierścieniu A lub pierścieniu B niezależnie. Takie pochodne kamptotecyny obejmują 9-nitrokamptotecynę (Pantazis, P. i in. The role of pH and serum albumin in the metabolic conversion of 9-nitrocamptothecin to 9-amino-camptothecin by human hematopoietic and other cells. Eur. J. Hematol., 55:211-213, 1995; Loos, W. J. i in. Determination of the lactone and lactone plus carboxylate forms of 9-aminocamptothecin in human plasma by sensitive highperformance liquid chromatography with fluorescent detection. J. Chromatogr. B., 694: 435-441, 1997; Blaney, S. M. i in. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of 9-aminoPL 207 510 B1 camptothecin (9-AC), irinotecan, and SN-3 8 in nonhuman primates. Cancer Chemother. Pharmacol., 41: 464-468, 1998), lurtotekan (Emerson, D. L. i in. In vitro anti-tumor activity of two new sevensubstituted water-soluble camptothecin analogues. Cancer Res., 55: 603-609, 1955).
Opisywano także nieliczne pochodne, takie jak metanosulfonian (1S,9S)-1-amino-9-etylo-5-fluoro-9-hydroksy-4-metylo-2,3,9,10,13,15-heksahydro-11H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-10,13(9H,15H)-dionu (DX-8951f), mające pierścień F nad pierścieniem A i B, jako posiadające mocne aktywności przeciwnowotworowe zarówno in vitro i in vivo (Vey, N. i in. The topoisomerase I inhibitor DX-8951f is active in a severe combined immunodeficient mouse model of human acute myelogenous leukemia. Clin. Cancer Res., 6:731-736, 2000). Jednak pierścień F wprowadzany w poszczególną pozycję jest ograniczony do nasyconego łańcucha węglowodorowego z włączonym heteroatomem lub bez, ze względu na ograniczenia ich dróg syntetycznych. Wciąż istnieje zatem duże zapotrzebowanie na odkrycie nowych dróg syntetycznych i uzyskanie nowych analogów kamptotecyny o polepszonej aktywności przeciw rozległej rozmaitości komórek nowotworowych.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem stwierdzono, że nowe związki heksacykliczne wykazują aktywność przeciwnowotworową.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są te nowe związki heksacykliczne mające mocną aktywność przeciwnowotworową, zastosowanie wspomnianych związków do wytwarzania leków, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające wspomniane związki.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki heksacykliczne o wzorze [1],
w którym
Z oznacza -NH-C(=X)-N(R1)- lub -N=C(R2)-N(R1)-;
R1 oznacza atom wodoru; lub grupę (C1-C10) alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę obejmującą pierścień morfolinowy i grupę fenylową;
R2 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C5) alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową;
R3 i R4 oznaczają atom wodoru;
X oznacza atom tlenu lub siarki; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W korzystnym wariancie wykonania niniejszego wynalazku, stereochemia pozycji 9 związku o wzorze [1] ma konfigurację S.
Korzystne związki według niniejszego wynalazku stanowią związki heksacykliczne o wzorze [1A],
fenetylową, lub 2-(4-morfolino)etylową;
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 207 510 B1
W innym korzystnym wariancie wykonania, przedmiotem niniejszego wynalazku są związki heksacykliczne o wzorze [1B],
obejmującą pierścień morfolinowy i grupę fenylową; zaś R2 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C5) alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Innym przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca powyższe związki, i zastosowanie tych związków w terapii medycznej, zwłaszcza w leczeniu nowotworu.
O ile nie wskazano inaczej, to następujące definicje są przedstawione w celu zilustrowania i zdefiniowania znaczenia i zakresu rozmaitych określeń stosowanych do opisu niniejszego wynalazku.
Określenie grupa alkilowa dotyczy prostej lub rozgałęzionej jednowartościowej nasyconej alifatycznej grupy węglowodorowej. Grupa (C1-C10) alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy mający 1 do 10, korzystnie 1 do 8 atomów węgla, np. grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, sec-butylową, pentylową, 1-metylobutylową,
2- metylobutylową, 3-metylobutylową, 1,1-dimetylopropylową, 2,2-dimetylopropylową, 1-etylopropylową, heksylową, 1-metylopentylową, 2-metylopentylową, 3-metylopentylową, 4-metylopentylową, 2,2-dimetylobutylową, 2,3-dimetylobutylową, 3,3-dimetylobutylową i tym podobne, korzystniej grupę butylową, izobutylową, 3-metylobutylową, pentylową i tym podobne. Grupa (C1-C5) alkilowa korzystnie oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, sec-butylową, pentylową, 1-metylobutylową, 2-metylobutylową, 3-metylobutylową i tym podobne, korzystniej metylową, etylową, propylową i tym podobne.
Określenie grupa alkoksylowa odnosi się do grupy -O-R', gdzie R' oznacza grupę alkilową jak zdefiniowano powyżej. Grupa (C1-C5) alkoksylowa korzystnie oznacza grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, izobutoksylową, tert-butoksylową, pentoksylową,
3- metylobutoksylową, 2,2-dimetylopropoksylową i tym podobne.
Określenie grupa hydroksylowa odnosi się do grupy HO-.
Określenie atom fluorowca odnosi się do atomów fluoru, chloru, bromu i jodu.
Określenie grupa aminowa odnosi się do grupy -NH2 i obejmuje grupy aminowe, które są zabezpieczone przez grupę znaną w stanie techniki, taką jak grupa formylowa, acetylowa, tritylowa, tert-butoksykarbonyIowa, benzylowa, benzyloksykarbonylowa, i tym podobne. Korzystnie, oznacza ono -NH2.
Określenie grupa mono-alkiloaminowa odnosi się do grupy -NH-R', gdzie R' oznacza grupę alkilową jak zdefiniowano powyżej, i obejmuje grupy aminowe, które są zabezpieczone przez grupę znaną w stanie techniki, taką jak grupa formylowa, acetylowa, tritylowa, tert-butoksykarbonylowa, benzylowa, benzyloksykarbonylowa, i tym podobne. Określenie grupa mono-(C1-C5) alkiloaminowa korzystnie oznacza grupę N-metyloaminową, N-etyloaminową, N-propyloaminową, N-izopropyloaminową, N-butyloaminową, N-(1-metylopropylo)aminową, N-(2-metylopropylo)aminową, N-pentyloaminową, i tym podobne, korzystniej grupę N-etyloaminową, N-propyloaminową, N-butyloaminową i tym podobne.
Określenie grupa di-alkiloaminowa odnosi się do grupy -NR'R, gdzie R' i R oznaczają (niezależnie od siebie) grupę alkilową, jak zdefiniowano powyżej. Grupa di-(C1-C5) alkiloaminowa korzystnie oznacza grupę N,N-dimetyloaminową, N,N-dietyloaminową, N,N-dipropyloaminową, N,N-diizopropyloaminową, N,N-dibutyloaminową, N-metylo-N-etyloaminową, N-metylo-N-propyloaminową i tym podobne, korzystniej grupę N,N-dimetyloaminową, N,N-dietyloaminową.
PL 207 510 B1
W niniejszym wynalazku, wyrażenie ewentualnie podstawiony przez oznacza, że podstawienie może nastąpić w jednej do trzech pozycji, korzystnie w jednej pozycji, i, o ile nie wskazano inaczej, że podstawniki są niezależnie wybrane z określonych możliwości.
Określenie farmaceutycznie dopuszczalny, tak jak farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbka, itp., oznacza farmakologicznie dopuszczalny i zasadniczo nietoksyczny dla leczonego, któremu podaje się poszczególny związek.
Określenie farmaceutycznie dopuszczalna sól odnosi się do konwencjonalnych soli addycyjnych z kwasami lub soli addycyjnych z zasadami, które zachowują skuteczność biologiczną i właściwości związków heksacyklicznych o wzorze [1] i są utworzone z przydatnych nietoksycznych kwasów organicznych lub nieorganicznych lub zasad organicznych lub nieorganicznych. Sole addycyjne z kwasami obejmują sole pochodzące od kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas aminosulfonowy, kwas fosforowy i kwas azotowy, oraz sole pochodzące od kwasów organicznych, takich jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy i tym podobne. Sole addycyjne z zasadami obejmują sole pochodzące od potasu, sodu, amonu, i czwartorzędowego amonu jako wodorotlenku, takiego jak na przykład wodorotlenek tetrametyloamoniowy.
W powyższych definicjach, korzystne warianty wykonania R1 stanowią grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropylową, butylowa, izobutylowa, pentylowa, 3-metylobutylowa, 2,2-dimetylopropylowa, 1-etylopropylowa, heksylowa, 4-metylopentyIowa, 3,3-dimetylobutylowa, heptylowa, 2-(4-morfolino)-etylowa, benzylowa, fenetylową, 3-fenylopropylowa, i tym podobne.
Korzystne warianty wykonania R2 stanowią atom wodoru, grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, pentylowa, i hydroksymetylowa.
Przykłady związków o wzorze [1A] to:
a) (9S)-1-butylo-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion;
b) chlorowodorek (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-[2-(4-morfolino)etylo]-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu;
d) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-fenetylo-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion;
l) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion;
o) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-{3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo-[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion.
W innym korzystnym wariancie wykonania wynalazek dotyczy zwią zków jak zdefiniowano powyżej, które są przedstawione wzorem [1A],
W korzystnych związkach o wzorze [1A] R1 oznacza grupę 3-metylobutylową.
Szczególnie korzystny związek według wynalazku stanowi:
(9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo-[4,3,2-de]chinazolino-2(3H)-tiono-10,13(9H,15H)-dion.
PL 207 510 B1
W korzystnych związkach o wzorze [1B]:
R1 oznacza grupę n-butylową, n-pentylową, 3-metylobutylową, fenetylową lub 2-(4-morfolino)etylową;
R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, lub hydroksymetylową.
Korzystny związek może być wybrany z grupy obejmującej: a) (9S)-1-butylo-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]-chinazolino-10,13(9H,15H)-dion;
b) chlorowodorek (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-[2-(4-morfolino)etylo]-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)dionu;
e) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-fenetylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion;
h) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo-[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion;
o) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion;
bb) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-metylo-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo-[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion;
gg) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-hydroksymetylo-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion.
Ponadto, w aspekcie aktywności medycznej wśród związków o wzorach [1A] i [1B] korzystne są te, w których asymetryczny atom węgla w pozycji 9 ma konfigurację S.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która jako składnik aktywny zawiera związek według wynalazku. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest przydatna do podawania doustnego lub pozajelitowego.
Następnie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku jak zdefiniowano wyżej do wytwarzania leków przeciwnowotworowych, w szczególności zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń rozrostowych komórek, zwłaszcza guzów litych przed-złośliwych i złośliwych, a zwł aszcza zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia raka, w tym raka okrężnicy i odbytu, raka płuca, raka sutka, raka żołądka, raka szyjki macicy i raka pęcherza.
Związek o wzorze [1] jak zdefiniowano powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól,
nie związku o wzorze [1'],
PL 207 510 B1 w którym Z, R1, R2 i R4 mają znaczenie zdefiniowane powyż ej; i R5 oznacza grupę (C1-C5) alkanoilową, deacylowaniu hydrazyną lub jej pochodną.
Następujący Schemat 1 opisuje wytwarzanie związków heksacyklicznych o wzorach [1], [1A] i [1B]. Na następujących Schematach 1, R1, R2, R3, R4 i X mają takie same znaczenia, jak dla opisanych wyżej związków heksacyklicznych.
PL 207 510 B1
Związki wyjściowe o wzorze [7] są związkami znanymi lub mogą być wytworzone sposobami znanymi w stanie techniki. Na przykład, 20-octan (20S)-9-nitrokamptotecyny wytwarza się zgodnie z procedurami, które opisali M. C. Wani i in. (J. Med. Chem. 1986, 29, 2358) albo F. H. Hausheer i in. (WO 9835940).
Warunki reakcji dla powyższych Etapów A, B, C, D, E. F i G są krótko opisane poniżej. Etap A: Utlenienie związku o wzorze [7] z wytworzeniem związku o wzorze [8],
Utlenienie z powyższego Etapu A korzystnie prowadzi się przy użyciu przydatnego odczynnika utleniającego w przydatnym rozpuszczalniku. Przydatne odczynniki utleniające stanowią nadtlenek taki jak wodny nadtlenek wodoru i kompleks nadtlenek wodoru-mocznik, kwas nadkarboksylowy taki jak kwas nadoctowy, kwas nadbenzoesowy lub kwas m-chloronadbenzoesowy itp., a przydatny rozpuszczalnik stanowią kwas octowy, tetrahydrofuran, chloroform, dichlorometan, itp. Typowo, utlenienie prowadzi się w temperaturze między 0 do 100°C przez 1 do 10 godzin.
Etap B: Chlorowanie związku o wzorze [8] z wytworzeniem związku o wzorze [9],
Chlorowanie z powyższego Etapu B korzystnie prowadzi się przy użyciu przydatnego odczynnika chlorującego w przydatnym rozpuszczalniku. Przydatne odczynniki chlorujące stanowią chlorek fosforylu, chlorek tionylu, chlorek oksalilu, odczynnik Vilsmeiera, itp., przy użyciu N,N-dimetyloformamidu jako katalizatora lub rozpuszczalnika. Przydatne rozpuszczalniki stanowią chloroform, dichlorometan itp., jak również N,N-dimetyloformamid jak wspomniano wyżej. Typowo, reakcję prowadzi się w temperaturze 0 do 80°C przez 1 do 15 godzin.
PL 207 510 B1
Etap C: Addycja aminy R1-NH2 do związku o wzorze [9] z wytworzeniem związku o wzorze [10],
Addycję z powyższego Etapu C korzystnie prowadzi się w przydatnym rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol, etanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, chloroform, N,N-dimetyloformamid itp., w temperaturze od temperatury pokojowej do 120°C przez okres od 15 minut do 1 dnia.
Etap D: Redukcja związku o wzorze [10] z wytworzeniem związku o wzorze [3'],
Reakcję z powyższego Etapu D korzystnie prowadzi się przy użyciu odczynnika redukującego w przydatnym rozpuszczalniku w obecności przydatnego katalizatora. Przydatne odczynniki redukujące stanowią wodór cząsteczkowy, lub źródło wodoru takie jak cykloheksadien, kwas mrówkowy, mrówczan amonu, itp. Przydatne rozpuszczalniki stanowią np., metanol, etanol, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, 1,4-dioksan, i woda z dodatkiem lub bez dodatku kwasu nieorganicznego lub organicznego, takiego jak 1 do 10 N wodny kwas solny, kwas sulfonowy, kwas fosfonowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy. Przydatne katalizatory stanowią metale przejściowe takie jak pallad, platyna, nikiel, a typowo 5 do 10% palladu na węglu drzewnym i tlenek platyny. Typowo reakcję prowadzi się w temperaturze 0 do 100°C, pod ciśnieniem 1 do 100 atmosfer przez okres czasu od 15 minut do 1 dnia. Reakcję z Etapu D uzyskuje się także przy użyciu pierwiastkowego metalu lub soli metalu o niskiej wartościowości, takich jak Zn, Fe, i SnCl2, w przydatnym rozpuszczalniku takim jak wodny kwas solny i metanolowy kwas solny w temperaturze 0 do 100°C przez okres od 15 minut do 1 dnia.
Etap E: Reakcja związku o wzorze [3'] ze związkiem o wzorze [4],
[4] w którym L1 i L2 oznaczają (ewentualnie różne) grupy opuszczające, np. atom fluorowca, grupę (C1-C3) alkoksylową ewentualnie podstawioną przez jeden do trzech atomów fluorowca, grupę fenyloksylową ewentualnie podstawioną przez grupę nitrową, sukcynoimidyloksylową, lub imidazolową, z wytworzeniem związku o wzorze [2'],
PL 207 510 B1
Reakcję z powyższego Etapu E korzystnie prowadzi się przy użyciu przydatnego odczynnika o wzorze [7] i przydatnej zasady w przydatnym rozpuszczalniku. Przydatne zasady stanowią typowo trialkiloamina taka jak trietyloamina i diizopropyloetyloamina, amina aromatyczna taka jak pirydyna i lutydyny, i zasada nieorganiczna taka jak wę glan sodu i wodorowęglan sodu. Przydatne rozpuszczalniki stanowią chloroform, dichlorometan, acetonitryl, 1,4-dioksan, N,N-dimetyloformamid itp. Reakcję prowadzi się typowo w temperaturze między -20 a 100°C przez okres od 5 minut do kilku dni. Typowe odczynniki o wzorze [4] to fosgen, difosgen, trifosgen, tiofosgen, karbonylodiimidazol, tiokarbonylodiimidazol, chloromrówczan fenylu, chloromrówczan etylu, węglan difenylu i tym podobne.
Etap F: Reakcja związku o wzorze [3'] ze związkiem o wzorze [6],
[6] w którym R2 ma znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej; R6 oznacza atom tlenu; atom siarki; grupę (OR7)2, w której R7 oznacza grupę (C1-C5) alkilową; grupę =NR8, w której R8 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C5) alkilową, (C1-C5) alkanoilową lub (C1-C5) alkoksykarbonylową; grupę =N+R9R10, w której R9 i R10 oznaczają niezależnie grupę (C1-C5) alkilową; lub atom fluorowca; i L1 oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupa (C1-C3) alkoksylowa ewentualnie podstawiona przez jeden do trzech atomów fluorowca, grupa fenyloksylowa ewentualnie podstawiona przez grupę nitrową, sukcynoimidyloksylową, lub imidazolową, z wytworzeniem związku o wzorze [5'],
Reakcję z powyższego Etapu F korzystnie prowadzi się przy użyciu przydatnego odczynnika o wzorze [6] i przydatnych katalizatorów zasadowych lub kwasowych w przydatnym rozpuszczalniku. Przydatne zasady stanowią typowo zasady trialkiloaminowe takie jak trietyloamina i diizopropyloetyloamina, aminy aromatyczne takie jak pirydyna i lutydyny, i zasady nieorganiczne takie jak węglan sodu i wodorowęglan sodu. Przydatne katalizatory kwasowe stanowią typowo kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas sulfonowy i kwas azotowy, kwasy organiczne takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy, i kwas Lewisa taki jak trifluorek boru, tetrachlorek tytanu i tetrachlorek cyny, itp. Przydatne rozpuszczalniki stanowią chloroform, dichlorometan, acetonitryl, 1,4-dioksan, N,N-dimetyloformamid i tym podobne. Reakcję prowadzi się typowo w temperaturze między -20 a 100°c przez okres od 5 minut do kilku dni.
Etap G: Reakcja (deacetylowanie) związku o wzorze [2'] lub [5'] z hydrazyną z wytworzeniem związku heksacyklicznego o wzorze [1A] lub [1B]
PL 207 510 B1
Reakcję z powyższego Etapu G korzystnie prowadzi się przy użyciu hydrazyny w przydatnym rozpuszczalniku i w przydatnej temperaturze. Przydatne rozpuszczalniki stanowią typowo metanol, etanol, 1,4-dioksan, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek i woda itp. Reakcję prowadzi się typowo w temperaturze między -20 a 100°C przez okres od 5 minut do kilku dni.
Ponadto, związki heksacykliczne o wzorze [1B] można wytworzyć alternatywnie ze związku [2'] sposobami zilustrowanymi na następującym Schemacie 2. R2 na Schemacie 2 oznacza grupę (C1-C5)alkilotiolową, aminową, mono-(C1-C5) alkiloaminową lub di-(C1-C5) alkiloaminową; X oznacza atom siarki; R1, R3 i R4 mają takie same znaczenia jak w związkach heksacyklicznych o wzorze [1B]; R11 oznacza grupę (C1-C5) alkilową; i R12 i R13 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę (C1-C5) alkilową.
Warunki reakcji z powyższych Etapów H, I i J są także krótko opisane poniżej.
Etap H: Alkilowanie związku o wzorze [2'] odczynnikiem alkilującym z wytworzeniem związku o wzorze [12],
PL 207 510 B1
Alkilowanie z powyższego Etapu H korzystnie prowadzi się przy użyciu przydatnego odczynnika alkilującego w przydatnym rozpuszczalniku. Przydatne odczynniki alkilujące stanowią halogenek alkilu, sulfonian alkilu i siarczan dialkilu, takie jak jodek alkilu, bromek alkilu, p-toluenosulfonian alkilu, metanosulfonian alkilu i siarczan dialkilu, itp. Przydatne rozpuszczalniki stanowią tetrahydrofuran, chloroform, dichlorometan i tym podobne. Typowo, reakcję prowadzi się w temperaturze między 0 do 100°C przez 0,1 do 10 godzin.
Etap I: Utlenienie związku o wzorze [12] z wytworzeniem związku o wzorze [13],
Utlenienie z powyższego Etapu I korzystnie prowadzi się przy użyciu przydatnego odczynnika utleniającego w przydatnym rozpuszczalniku. Przydatne odczynniki utleniające stanowią nadtlenek taki jak wodny nadtlenek wodoru i kompleks nadtlenek wodoru-mocznik, kwas nadkarboksylowy taki jak kwas nadoctowy, kwas nadbenzoesowy lub kwas m-chloronadbenzoesowy, i nadsiarczan taki jak OXONE® (DuPont, USA), a przydatne rozpuszczalniki stanowią kwas octowy, tetrahydrofuran, chloroform, dichlorometan, i tym podobne. Typowo, reakcję prowadzi się w temperaturze między 0 do 100°C przez 1 do 10 godzin.
13
Etap J: Addycja aminy o wzorze HNR12 13 o wzorze [14],
R13 do związku o wzorze [13] z wytworzeniem związku
13 w przydatnym rozpuszczalniku. Przydatne aminy HNR12R13 stanowią amoniak, aminy pierwszorzędowe i aminy drugorzędowe, korzystnie mono- i di-(C1-C5)alkiloaminy takie jak mono- i dimetyloamina, mono- i dietyloamina, mono- i dipropyloamina i mono- i dibutyloamina i tym podobne. Reakcję prowadzi się w przydatnym rozpuszczalniku takim jak kwas octowy, tetrahydrofuran, chloroform, dichlorometan itp. Typowo, reakcję prowadzi się w temperaturze między 0 do 100°C przez 1 do 10 godzin.
Związki heksacykliczne według niniejszego wynalazku mogą ewentualnie być przekształcane w postać fizjologicznie dopuszczalnej soli, np., soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, przez zastosowanie wodorotlenku tych metali; albo, gdy taki związek stanowi związek zasadowy, taki jak związek posiadający grupę aminową lub podobne, to może być przekształcony w nieorganiczną lub organiczną sól przy użyciu kwasu nieorganicznego takiego jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, lub tym podobne, albo kwasu organicznego takiego jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy lub tym podobne.
Wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami związków heksacyklicznych o wzorze [1] można przeprowadzić przez potraktowanie wolnej zasady związku heksacyklicznego o wzorze [1] kwasem w konwencjonalnej sama przez się procedurze tworzenia soli. Przykłady terapeutycznie dopuszczalnych kwasów przydatnych w powyższym sposobie stanowią kwasy
PL 207 510 B1 nieorganiczne (np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy) i kwasy organiczne (np. kwas szczawiowy, kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas trifluorooctowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas salicylowy, kwas sorbinowy, kwas mlekowy, kwas metanosulfonowy). Ponadto, związki heksacykliczne o wzorze [1] mogą być przekształcone w ich hydraty lub solwaty i sole rozmaitymi sposobami znanymi specjalistom.
Związki heksacykliczne według niniejszego wynalazku są skuteczne przy hamowaniu lub zapobieganiu wzrostowi komórek w guzach przed-złośliwych i złośliwych i są przydatne do leczenia raków tworzących nowotwory lite, zwłaszcza raka okrężnicy i odbytu, raka płuca, raka sutka, raka żołądka, raka szyjki macicy i raka pęcherza. Związki heksacykliczne według niniejszego wynalazku mogą być stosowane do leczenia takich nowotworów, do opóźniania rozwoju takich nowotworów i do zapobiegania wzrostowi ilości nowotworów.
Przeciwrakowa aktywność terapeutyczna związków heksacyklicznych według niniejszego wynalazku może być wykazana przez rozmaite normalne testy in vitro. Wiadomo, że takie testy opisane poniżej i w przykładach wskazują aktywność przeciwrakową i stanowią testy dla terapeutyków przeciwrakowych. Związki heksacykliczne według niniejszego wynalazku mają budowę przedstawioną wzorem [1], i aktywność przeciwrakową oznaczaną dowolnym normalnym testem, zwłaszcza testami na apoptozę. Związki heksacykliczne według niniejszego wynalazku są szczególnie skuteczne przy indukowaniu apoptozy w komórkach raka, powodując śmierć komórki. Tak więc związki heksacykliczne według niniejszego wynalazku mają pożądane aktywności, jeżeli powodują śmierć komórek rakowych, kiedy komórki są wystawione na związki heksacykliczne według niniejszego wynalazku. Komórki rakowe do testów (na przykład sutka, płuca, okrężnicy i odbytu, itp.) mogą być łatwo otrzymane z depozytów komórek takich jak American Type Culture Collection (ATCC) lub mogą zostać uzyskane przez specjalistów od pacjentów chorych na raka. Typ raka, przeciw któremu związki heksacykliczne według niniejszego wynalazku są najbardziej aktywne, określa się na podstawie typu komórek stosowanych w testach.
Komórki rakowe, wyrośnięte w hodowli, można inkubować z konkretnym związkiem, i można określać zmiany żywotności komórek, na przykład przy użyciu barwników, które selektywnie barwią martwe komórki, albo przez pomiar gęstości optycznej (O.D.). Jeżeli umarło więcej niż 10% komórek, to związek jest aktywny przy indukcji apoptozy. Związki mogą nie bezpośrednio zabijać komórki (toksyczność komórkowa), ale mogą modulować pewne zdarzenia wewnątrz- lub zewnątrzkomórkowe, które powodują apoptozę. Aktywność przeciwrakową związków według niniejszego wynalazku można także określać oznaczeniami, które oceniają wpływ związków na wzrost i różnicowanie komórek. Zahamowanie wzrostu komórek można oznaczyć przez dodanie związku, o który chodzi, do komórek rakowych w hodowli z prekursorami barwników lub znaczników radioaktywnych, i określić przez mikroskopowe zliczanie komórek, zliczanie scyntylacji lub pomiar gęstości optycznej, czy liczby komórek wzrosła w okresie inkubacji. Jeżeli liczba komórek nie wzrosła, to rozrost został zahamowany i związek uważa się za mający aktywność terapeutyczną. Podobnie, udział komórek, które zróżnicowały się po dodaniu związku testowego, można określić znanymi sposobami [tj. mierząc wytwarzanie reaktywnych postaci tlenu (wybuch tlenowy) w komórkach HL-60, jako wskaźnik różnicowania, metodą NBT (błękitu nitrotetrazoliowego). Jeżeli 10% lub więcej komórek uległo zróżnicowaniu, to związek uważa się za mający aktywność terapeutyczną.
Oznaczenie aktywności przeciwrozrostowej przeprowadzono jak następuje. Pojedynczą zawiesiną komórek nowotworowych inokulowano seryjne rozcieńczenia na mikropłytkach o 96 studzienkach. Następnie płytkę testową inkubowano w środowisku 5% CO2 w temperaturze 37°C przez 4 dni (2-3x103 komórek/ studzienkę). Stopień wzrostu komórek w monowarstwie mierzono przy użyciu przyrządu WST-8 (Dojindo, Japonia). Wartości IC50 leków wobec komórek nowotworowych obliczano jako stężenie leku dające 50% OD wzrostu kontrolnego. Wyniki są pokazane w następującej Tabeli 1.
Aktywności przeciwnowotworowe związków heksacyklicznych o wzorze [1A] i [1B] przeciw wzrostowi in vitro linii ludzkich komórek nowotworowych, HCT116 i DLD-1 raka okrężnicy i odbytu (CRC) oraz QG56 i NCI-H460 niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) są zestawione w Tabeli 1. Te linie komórkowe są dostępne w handlu z American Type Culture Collection (ATTC).
PL 207 510 B1
W Tabeli 1:
Związek A oznacza (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-fenetylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion.
Związek B oznacza (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion.
Związek D oznacza (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion.
Związek E oznacza (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-metylo-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion.
Związek F oznacza (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-hydroksymetylo-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion.
SN-38 oznacza 7-etylo-10-hydroksykamptotecynę.
T a b e l a 1
Oznaczenie aktywności przeciwrozrostowej (IC50 w nM)
Związek HCT116 (CRC) DLD-1 (CRC) QG56 (NSCLC) NCI-H460 (NSCLC)
Związek A 1,9 11 7,1 6,5
Związek B 6,1 23 7,7 7,0
Związek D 5,1 15 17 10
Związek E 4,5 15 15 7,9
Związek F 3,1 12 7,4 4,8
SN-38 (związek odniesienia) 6,9 53 27 21
Do użytku klinicznego, związki heksacykliczne o wzorze [1], lub ich postacie soli, mogą być podawane osobno, ale ogólnie będą podawane w mieszaninie farmaceutycznej przygotowanej odpowiednio do poszczególnego zastosowania i pożądanego celu, przez zmieszanie zaróbki, środka wiążącego, środka smarującego, środka powodującego rozpad, materiału powłoki, emulgatora, środka zawieszającego, rozpuszczalnika, stabilizatora, środka wzmagającego wchłanianie i/lub podstawy maści. Mieszaninę można stosować do podawania doustnego, do wstrzykiwania, doodbytniczego lub miejscowego.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane doustnie, na przykład w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, kapsułek żelatynowych twardych lub miękkich, roztworów, emulsji lub zawiesin. Podawanie można także przeprowadzić doodbytniczo, na przykład przy użyciu czopków; miejscowo lub przezskórnie, na przykład przy użyciu maści, kremów, żelów lub roztworów; lub pozajelitowo, na przykład przy użyciu roztworów do wstrzykiwania.
Do wytwarzania tabletek, tabletek powlekanych, drażetek lub twardych kapsułek żelatynowych, związki heksacykliczne według niniejszego wynalazku można zmieszać z farmaceutycznie obojętnymi nieorganicznymi lub organicznymi zaróbkami (farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami). Przykłady przydatnych zaróbek do tabletek, drażetek lub twardych kapsułek żelatynowych obejmują laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, lub kwas stearynowy lub jego sole. Przydatne zaróbki do stosowania z miękkimi kapsułkami żelatynowymi obejmują na przykład oleje roślinne, woski, tłuszcze, poliole półstałe lub ciekłe itp.; stosownie do postaci składników aktywnych może zaistnieć przypadek, że zaróbka do miękkich kapsułek żelatynowych wcale nie będzie potrzebna. Zaróbki, które mogą być stosowane do wytwarzania roztworów i syropów, obejmują na przykład wodę, poliole, sacharozę, cukier inwertowany i glukozę. Zaróbki, które mogą być stosowane do roztworów do wstrzykiwania, obejmują na przykład wodę, alkohole, poliole, glicerynę, i oleje roślinne. Zaróbki, które mogą być stosowane do czopków, i do podawania miejscowego lub przezskórnego, obejmują na przykład naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze i poliole półstałe lub ciekłe.
Kompozycje farmaceutyczne mogą także zawierać środki konserwujące, środki polepszające rozpuszczalność, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, słodziki, barwniki, zapachy, sole do zmieniania ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powlekające łub przeciwutleniacze. Mogą one także zawierać inne środki wartościowe terapeutycznie.
PL 207 510 B1
Podsumowując, preparat farmaceutyczny do podawania doustnego może stanowić granulka, tabletka, tabletka powlekana cukrem, kapsułka, pigułka, zawiesina lub emulsja, która do wstrzykiwania pozajelitowego, na przykład, dożylnie, śródmięśniowo lub podskórnie, może być stosowana w postaci jałowego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, na przykład, sole lub glukozę dla uzyskania izotoniczności roztworu. Środek przeciwnowotworowy może także być podawany w postaci czopka lub pesarium, albo może być stosowany miejscowo w postaci płynu, roztworu, kremu, maści lub zasypki.
Dzienny poziom dawkowania związków heksacyklicznych według niniejszego wynalazku wynosi od 5 do 2000 mg/m2 przy podawaniu drogą albo doustną albo pozajelitową. Tak więc tabletki lub kapsułki mogą zawierać od 5 mg do 1000 mg związku aktywnego do podawania dawki pojedynczej lub dwóch lub więcej na raz, jak jest właściwie. W każdym przypadku rzeczywiste dawkowanie można dostosować do wagi i odpowiedzi poszczególnego pacjenta.
Następujące przykłady ilustrują korzystne sposoby wytwarzania związków heksacyklicznych według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2.1
Wytwarzanie N-tlenku 20-octanu (20S)-9-nitrokamptotecyny
Do roztworu 20-octanu 9-nitrokamptotecyny (8,62 g, 19,8 mmol) w kwasie trifluorooctowym (65 ml) dodano mocznik-nadtlenek wodoru (3,11 g, 33,1 mmol) w temperaturze pokojowej. Po 4 h mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do w przybliżeniu połowy objętości i wylano do mieszaniny wody z lodem. Powstały osad zebrano przez odsączenie, przemyto wodą destylowaną i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (8,35 g, 93% wydajności).
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,08-2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6 i 7,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H); MS m/z (ES) 452 (M++1).
P r z y k ł ad od n i e s i e n i a 3.1
Wytwarzanie 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny
Do roztworu N-tlenku 20-octanu (20S)-9-nitrokamptotecyny (10,88 g, 24,1 mmol) z Przykładu odniesienia 2.1 w N,N-dimetyloformamidzie (196 ml) dodano chlorek oksalilu (4,2 ml, 48,2 mmol) w temperaturze 0°C, i mieszaninę mieszano w temperaturze 15°C przez 3 h. Mieszaninę wylano do wody z lodem (500 ml), i ekstrahowano octanem etylu (500 ml x 1, 250 ml x 2). Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan = 1/1), otrzymując związek tytułowy (5,54 g, 49%) jako żółtą substancję stałą.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,07-2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 5,41 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,87-7,95 (m, 2H), 8,44 (dd, J = 2,3 i 7,6 Hz, 1H); MS m/z (ES) 470 (M+ +1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.1 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-9-nitro-7-(pentyloamino)kamptotecyny
Do zawiesiny 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny (2,58 g, 5,49 mmol) z Przykładu odniesienia 3.1 w 1,4-dioksanie (29 ml) dodano n-amyloaminę (2,55 ml, 21,96 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 2 h, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (dichlorometan/aceton = 30/1-20/1), otrzymując związek tytułowy (1,80 g, 63%) jako brunatny olej.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,86-1,01 (m, 6H), 1,22-1,59 (m, 4H), 1,60-1,78 (m, 2H), 2,032,37 (m, 5H), 3,57-3,68 (m, 2H), 5,02 (br, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.2
Wytwarzanie 20-octanu (20S)-9-nitro-7-[2-(morfolinylo)etyloamino]kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i 4-(2-aminoetylo)morfoliny sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (400 MHz) δ (CDCI3) 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,12-2,18 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,25-2,30 (m, 1R), 2,56 (m, 4H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,84 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,40 (d,
PL 207 510 B1
J = 17,4 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 2,4 i 8,0 Hz, 1H); MS (ES) m/z 564(M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.4 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-9-nitro-7-(propyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i propyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,67-1,80 (m, 2H), 2,12-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,58-3,66 (m, 2H), 5,04 (brs, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,64-7,74 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 1,3 i 7,9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 493 (M++1)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.5 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-7-benzyloamino-9-nitrokamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i benzyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
MS (ES) m/z 541 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.6 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-9-nitro-7-(fenetyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i fenetyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 5,40 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,66-7,71 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 3,0 i 7,4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 555 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.7
Wytwarzanie 20-octanu (20S)-9-nitro-7-(3-fenylopropyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i 3-fenylopropyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,10-2,29 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,20-7,34 (m, 5H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,24 (dd, J = 2,3 i 7,9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 569 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.10
Wytwarzanie 20-octanu (20S)-7-(3-metylobutyloamino)-9-nitrokamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i izoamyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,66 (dt, J = 5,0 i 7,1 Hz, 2H), 4,98 (m, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,24 (d, J = 6,9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.11 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-7-heptyloamino-9-nitrokamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i heptyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,85-1,00 (m, 6H), 1,22-1,52 (m, 8H), 1,59-1,69 (m, 2H), 2,14 - 2,28 (m, 5H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,00-5,03 (m, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 549 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.12 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-7-metyloamino-9-nitrokamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i metyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,97 (t, J = 5,1 Hz, 3H), 2,12-2,30 (m, 5H), 3,37 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 5,16 (br, 1H), 5,40 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,67 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,25 (m, 1H); MS (ES) m/z 465 (M++1).
PL 207 510 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.13
Wytwarzanie 20-octanu (20S)-7-(2-metylopropyloamino)-9-nitrokamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i izobutyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,81-2,01 (m, 1H), 2,05-2,36 (m, 5H), 3,39-3,52 (m, 2H), 5,08 (br, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 (dd,
J = 1,7, 7,8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 507 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.14
Wytwarzanie 20-octanu (20S)-7-heksyloamino-9-nitrokamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i heksyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,87-1,03 (m, 6H), 1,24-1,59 (m, 6H), 1,60-1,78 (m, 2H), 2,05-2,37 (m, 5H), 3,58-3,70 (m, 2H), 5,02 (br, 1H), 5,40 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 535 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.15 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-7-butyloamino-9-nitrokamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i butyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,43-1,52 (m, 2H), 1,63-1,71 (m, 2H), 2,13-2,32 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,62-3,69 (m, 2H), 5,02 (brt, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,65-7,74 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 1,6 i 7,9 Hz, 1H); MS m/z (ES) 507 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.16 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-7-etyloamino-9-nitrokamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i etyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,12-2,30 (m, 5H), 3,70 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,72 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,96 (br, 1H), 5,40 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 2,6, 7,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,6, 7,3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 479 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.20 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-7-(1-metyloetyloamino)-9-nitrokamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i izopropyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32 (dd, J = 2,0, 6,3 Hz, 6H), 2,05-2,37 (m, 5H), 3,97-4,15 (m, 1H), 4,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 8,3 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 493 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4.21
Wytwarzanie 20-octanu (20S)-7-(3,3-dimetylobutyloamino)-9-nitrokamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-chloro-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 3.1 i 3,3-dimetylobutyloaminy sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 4.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 1,54-1,63 (m, 2H), 2,04-2,37 (m, 5H), 3,56-3,70 (m, 2H), 4,91 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,67-7,74 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 2,8, 7,1 Hz, 1H); MS (ES) m/z 535 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.1 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-9-amino-7-(butyloamino)kamptotecyny
20-Octan (20S)-7-butyloamino-9-nitrokamptotecyny (156 mg, 0,31 mmol) z Przykładu odniesienia 4.15 rozpuszczono w MeOH (10 ml) i 1N roztworze wodnym HCl (2 ml). Dodano 5% Pd-C (15 mg) i prowadzono uwodornienie w atmosferze H2 przy użyciu balonu w temperaturze pokojowej przez 1 h. Po usunięciu Pd-C przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt (137 mg, 87% wydajności).
PL 207 510 B1 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H), 2,10-2,31 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,60-3,67 (m, 2H), 3,90 (brs, 2H), 5,39 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,66 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,3 i 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,77 (brs, 1H); MS (ES) m/z 477 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.2
Wytwarzanie 20-octanu (20S)-9-amino-7-[2-(morfolinylo)etyloamino]kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-[2-(morfolinylo)etyloamino]-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 4.2 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 5.1.
1H NMR (400 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 2,09-2,27 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,53-2,55 (m, 4H), 2,69-2,72 (m, 2H), 3,71-3,76 (m, 6H), 4,47 (brs, 2H), 5,32 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,6 i 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (brt, 1H); MS (ES) m/z 534 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.4 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-9-amino-7-(propyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-nitro-7-(propyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 4.4 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,69-1,83 (m,
2H), 2,06-2,31 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,93 (brs, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,38 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 7,3 i 8,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,79 (brt, 1H); MS (ES) m/z 463 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.5 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-9-amino-7-(fenetyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-nitro-7-(fenetyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 4.6 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1.
1H NMR (400 MHz) δ (CDCI3) 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,47 (brs, 2H), 3,97 (m, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,26-7,34 (m, 5H), 7,42 (dd, J = 7,2 i 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,68 (brs, 1H); MS (ES) m/z 525 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.6
Wytwarzanie 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3-fenylopropyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-nitro-7-(3-fenylopropyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 4.7 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,02-2,31 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,65 (dt, J = 5,3 i 6,6 Hz, 2H), 3,81 (brs, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,17-7,33 (m, 5H), 7,44 (dd, J = 7,4 i 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H); MS (ES) m/z 539 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.9
Wytwarzanie chlorowodorku 20-octanu (20S)-9-amino-7-(benzyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-(benzyloamino)-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 4.5 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1. MS (ES) m/z 511 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.10 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-9-amino-7-(heptyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-heptyloamino-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 4.11 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1.
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,87-0,97 (m, 6H), 1,31-1,51 (m, 8H), 1,68-1,79 (m, 2H), 2,13-2,30 (m, 5H), 3,62 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,91 (br, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 7,3, 8,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,76 (br, 1H); MS (ES) m/z 519 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.11 Wytwarzanie 20-octanu (20S)-9-amino-7-(metyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-metyloamino-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 4.12 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1. MS (ES) m/z
435 (M++1).
PL 207 510 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.12
Wytwarzanie chlorowodorku 20-octanu (20S)-9-amino-7-(2-metylopropyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z (20S)-7-(2-metylopropyloamino)-9-nitrokamptotecyny 20-octanu z Przykładu odniesienia 4.13 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1.
MS (ES) m/z 477 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.13
Wytwarzanie chlorowodorku 20-octanu (20S)-9-amino-7-heksyloaminokamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-heksyloamino-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 4.14 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1. MS (ES) m/z 505 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.14
Wytwarzanie chlorowodorku 20-octanu (20S)-9-amino-7-(pentyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-nitro-7-(pentyloamino) kamptotecyny z Przykładu odniesienia 4.1 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1. MS (ES) m/z 491 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.15
Wytwarzanie chlorowodorku 20-octanu (20S)-9-amino-7-(etyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-etyloamino-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 4.16 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1. MS (ES) m/z 449 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.19
Wytwarzanie chlorowodorku 20-octanu (20S)-9-amino-7-(1-metyloetyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z (20S)-7-(1-metyloetyloamino)-9-nitrokamptotecyny 20-octanu z Przykładu odniesienia 4.20 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1. MS (ES) m/z 463 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.20
Wytwarzanie chlorowodorku 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3,3-dimetylobutyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-7-(3,3-dimetylobutyloamino)-9-nitrokamptotecyny z Przykładu odniesienia 4.21 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1. MS (ES) m/z 505 (M++1).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5.21
Wytwarzanie chlorowodorku 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3-metylobutyloamino)kamptotecyny
Ten związek wytworzono z (20S)-7-(3-metylobutyloamino)-9-nitrokamptotecyny 20-octanu z Przykładu odniesienia 4.10 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu odniesienia 5.1. MS (ES) m/z 491 (M++1).
P r z y k ł a d 1.1
Wytwarzanie (9S)-1-butylo-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo-[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13 (3H,9H,15H)-trionu
Sposób wytwarzania obejmuje następujące dwa etapy via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-1-butylo-9-etylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion
Chlorowodorek 20-octanu (20S)-9-amino-7-(butyloamino)kamptotecyny (123 mg, 0,24 mmol) z Przykładu odniesienia 5.1 rozpuszczono w suchym CH2CI2 (5 ml) i ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano kolejno DIEA (390 gl, 2,3 mmol) i trifosgen (67 mg, 0,23 mmol) i mieszaninę mieszano przez 1 h na łaźni lodowej. Reakcję zatrzymano 1N wodnym roztworem HCl w temperaturze 0°C, i ekstrahowano CH2CI2 (20 ml). Warstwę CH2CI2 przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/aceton 15/1-7/1), otrzymując czysty produkt (70 mg, 56%).
1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,98 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,43-1,59 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 2H), 2,07-2,35 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 4,12-4,18 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 1,5 i 6,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,56-7,67 (m, 2H), 9,24 (s, 1H); MS (ES) m/z 503 (M++ 1).
(b) (9S)-1-butylo-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion
Do roztworu (9S)-9-acetoksy-1-butylo-9-etylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu (11,5 mg, 0,023 mmol) w MeOH (3 ml) ochłodzonego na
PL 207 510 B1 łaźni lodowej dodano bezwodną hydrazynę (100 μβ. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 h. Dodano kroplami 1 N wodny roztwór HCl w celu zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość ekstrahowano CH2CI2 (20 ml x 3). Połączone roztwory w CH2CI2 przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol 30/1), otrzymując czysty produkt (6,1 mg, 58%).
1H NMR (400 MHz) δ (DMSO) 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,64-1,70 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 4,03-4,07 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,2 i 7,6 Hz, 1H), 11,15 (brs, 1H); MS (ES) m/z 461(M++1).
P r z y k ł a d 1.2
Wytwarzanie chlorowodorku (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-[2-(4-morfolino)etylo]-1H,12Hpirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(2-morfolinoetylo)aminokamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.2 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-[2-(4-morfolino)etylo]-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2, 10, 13 (3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,11-2,35 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,53-2,57 (m, 4H), 2,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,24-4,40 (m, 2H), 5,41 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,68 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,0 i 6,3 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H),
8,68 (brs, 1H); MS (ES) m/z 560 (M++1).
(b) chlorowodorek (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-[2-(4-morfolino)etylo]-1H,12H-pirano[3,4:6',7']-indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,84-1,90 (m, 2H), 2,44-2,52 (m, 4H), 2,60-2,65 (m, 2H), 3,55-3,58 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,3 i 8,6 Hz, 1H), 11,12 (brs, 1H); MS (ES) m/z 518 (M++1).
P r z y k ł a d 1.4
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-propylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(propyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.4 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-propylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13 (3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (CD3OD) 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,71-1,80 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 5,36 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,56 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,6 i 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-propylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 3,97-4,03 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 1,0 i 7,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 1,0 i 8,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6 i 8,2 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); MS (ES) m/z 447 (M++1).
P r z y k ł a d 1.5
Wytwarzanie (9S)-1-benzylo-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(benzyloamino) kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.9 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-1-benzylo-9-etylo-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion
PL 207 510 B1 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,00-2,33 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 5,32 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,59 (d, J = 17,2H, 1H), 6,77 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,157,40 (m, 5H), 7,50-7,78 (m, 2H), 9,34 (brs, 1H); MS (ES) m/z 537 (M++1).
(b) (9S)-1-benzylo-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,82 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6 i 8,6 Hz, 1H), 11,33 (brs, 1H); MS (ES) m/z 495 (M++1).
P r z y k ł a d 1.6
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-fenetylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(fenetyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.5 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-fenetylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (400 MHz) δ (CDCI3) 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,11-2,33 (m, 2H), 2,23 (s, 3R), 3,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,35-4,41 (m, 2H), 5,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,44(s, 2H), 5,69 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 2,0 i 6,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,22-7,36 (m, 5H), 7,60-7,68 (m, 2H), 8,08 (brs, IR); MS (ES) m/z 551 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-fenetylo-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,74-1,92 (m, 2H), 3,03 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,24-4,32 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 1,2 i 7,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 1,2 i 8,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,4 i 8,8 Hz, 1H),
11,17 (brs, 1H); MS (ES) m/z 509 (M++1).
P r z y k ł a d 1.7
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-fenylopropylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3-fenylopropyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.6 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-(3-fenylo-propylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo-[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,10-2,32 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,21 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,8 i 6,8 Hz, 1H), 7,12-7,28 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 1,8 i 8,7 Hz, 1H),
7,63 (dd, J = 6,8 i 8,7 Hz, 1H), 8,92 (brs, 1H); MS (ES) m/z 565 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-fenylo-propylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]-pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,79-1,91 (m, 2H), 1,94-2,12 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 1,0 i 7,6 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 1,0 i 8,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6 i 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 523 (M++1).
P r z y k ł a d 1.10
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2' :6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3-metylobutyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.21 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]-pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13 (3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,65 (m, 2H),
1,84 (m, 1H), 2,07-2,35 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 5,36 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,0 i 6,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 2,0 i 8,6 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,66 (brs, 1H); MS (ES) m/z 517 (M++1).
PL 207 510 B1 (b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,58-1,82 (m, 3H), 1,86 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 1,87 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 1,0 i 7,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 1,0 i 8,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6 i 8,6 Hz, 1H), 11,13 (brs, 1H); MS (ES) m/z 475 (M++1).
P r z y k ł a d 1.11
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-1-heptylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13 (3H,9H,15H)-trionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(heptyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.10 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-heptylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,26-1,33 (m, 6H), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,70-1,76 (m, 2H), 2,10-2,32 (m, 5H), 4,14-4,16 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 1,7, 6,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,57-7,66 (m, 2H), 8,70 (br, 1H); MS (ES) m/z 545 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-1-heptylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,85-0,90 (m, 6H), 1,27-1,36 (m, 8H), 1,69-1,88 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 5,42 (s, 4H), 6,50 (br, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); MS (ES) m/z 503 (M++1).
P r z y k ł a d 1.12
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(2-metylopropylo)-1H,12Hpirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(2-metylopropyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.12 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-(2-metylopropylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13 (3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,88-0,94 (m, 10H), 2,02-2,25 (m, 5H), 3,96 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 11,15 (br, 1H); MS (ES) ra/z 503 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(2-metylopropylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,74-2,11 (m, 3H), 3,93-3,98 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 11,15 (br, 1H); MS (ES) m/z 461 (M++1).
P r z y k ł a d 1.13
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-1-heksylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(heksyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.13 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-heksylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32-1,37 (m, 4H), 1,43-1,56 (m, 2H), 1,68-1,76 (m, 2H), 2,12-2,30 (m, 5H), 4,08-4,18 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 1,7, 6,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,57-7,66 (m, 2H), 8,74 (br, 1H); MS (ES) m/z 531 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-1-heksylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,85-0,90 (m, 6H), 1,23-1,50 (m, 6H), 1,68-1,90 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 11,14 (br, 1H); MS (ES) m/z 489 (M++1).
PL 207 510 B1
P r z y k ł a d 1.14
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13 (3H,9H,15H)-trionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(pentyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.14 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,29-1,53 (m, 4H), 1,65-1,76 (m, 2H), 2,12-2,30 (m, 5H), 3,75-4,17 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,5 Hz, 1H),
5,68 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 1,7, 6,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 1,7, 6,9 Hz, 1H),
7,64 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1H), 8,88 (br, 1H); MS (ES) m/z 517 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,85-0,93 (m, 6H), 1,36-1,38 (m, 4H), 1,69-1,88 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 5,43 (s, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 11,13 (br, 1H); MS (ES) m/z 475 (M++1).
P r z y k ł a d 1.15
Wytwarzanie (9S)-1,9-dietylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(etyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.15 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-1,9-dietylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13 (3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,03-2,38 (m, 5H), 4,23 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 6,6, 8,6 Hz, 1H), 8,51 (br, 1H); MS (ES) m/z 475 (M++1).
(b) (9S)-1,9-dietylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,84-1,88 (m, 2H), 4,09-4,12 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,49 (br, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6, 8,3 Hz, 1H), 11,12 (br, 1H); MS (ES) m/z 433 (M++1).
P r z y k ł a d 1.19
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(1-metyloetylo)-1H,12Hpirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13 (3H,9H,15H)-trionu Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(1-metyloetyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.19 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-(1-metyloetylo)-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13 (3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,09-2,35 (m, 5H), 4,40-4,58 (m, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J =
1,5, 7,1 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,1, 8,6 Hz, 1H), 8,79 (br,
1H); MS (ES) m/z 489 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(1-metyloetylo)-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13 (3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,82-1,94 (m, 2H), 4,43-4,53 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 10,95 (br, 1H); MS (ES) m/z 447 (M++1).
P r z y k ł a d 1.20
Wytwarzanie (9S)-1-(3,3-dimetylobutylo)-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3,3-dimetylobutyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.20 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 1.1 w dwóch etapach via związek (a).
PL 207 510 B1 (a) (9S)-9-acetoksy-1-(3,3-dimetylobutylo)-9-etylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H), 1,55-1,73 (m, 2H), 2,02-2,37 (m, 5H), 4,05-4,29 (m, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 6,6, 8,6 Hz, 1H), 9,08 (br, 1H); MS (ES) m/z 531 (M++1).
(b) (9S)-1-(3,3-dimetylobutylo)-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H), 1,59-1,66 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1H), 11,11 (br, 1H); MS (ES) m/z 489 (M++1).
P r z y k ł a d 2.1
Wytwarzanie (9S)-1-butylo-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Sposób wytwarzania obejmuje następujące dwa etapy via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-1-butylo-9-etylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion
Do roztworu chlorowodorku 20-octanu (20S)-9-amino-7-(butyloamino)kamptotecyny (14,9 mg,
0,029 mmol) z Przykładu odniesienia 5.1 w suchym CH2CI2 (5 ml) dodano ortomrówczan trimetylu (100 μΐ) i monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (20 mg). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 h na łaźni olejowej. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę przemyto kolejno wodnym 1% roztworem NaHCO3 i solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: dichlorometan/metanol = 20/1), otrzymując czysty produkt (12,6 mg, 89%).
1H NMR (400 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,49-1,58 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 1H), 2,09-2,17 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,24-2,31 (m, 1H), 3,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,22 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,2 i 8,4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (M++1).
(b) (9S)-1-butylo-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion
Do roztworu (9S)-9-acetoksy-1-butylo-9-etylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu (6,1 mg, 0,013 mmol) w MeOH (2 ml) ochłodzonego na łaźni lodowej dodano bezwodną hydrazynę (100 μθ i mieszaninę mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej. Dodano kroplami 1 N wodny roztwór HCl w celu zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej, i mieszaninę mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano CH2CI2 (30 ml) i roztwór w CH2CI2 przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 20/1), otrzymując czysty produkt (3,9 mg, 70%).
1H NMR (400 MHz) δ (DMDO-d6) 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,50-1,59 (m, 2H), 1,76-1,93 (m, 4H), 3,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (brs, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,27 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,6 i 7,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H); MS (ES) m/z 445 (M++1).
P r z y k ł a d 2.2
Wytwarzanie chlorowodorku (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-[2-(4-morfolino)etylo]-1H,12Hpirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-[2-(4-morfolino)etyloamino]kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.2 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach v via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-[2-(4-morfolino)etylo]-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,09-2,34 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,53 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,91 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,38 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 1,5 i 7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,60-7,71 (m, 2H); MS (ES) m/z 544 (M++1).
PL 207 510 B1 (b) chlorowodorek (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-[2-(4-morfolino)etylo]-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,68-2,72 (m, 2H), 3,56 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 4,05-4,10 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6 i 8,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H); MS (ES) m/z 502 (M++1).
P r z y k ł a d 2.3
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-propylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13 (9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(propyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.4 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-propylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13 (9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,77-1,91 (m, 2H), 2,08-2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,38 (d, J = 17,4 Hz, 1H),
5,65 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 1,7 i 7,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,60-7,71 (m, 2H); MS (ES) m/z 473 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-propylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,75-1,87 (m, 4H), 3,87-3,93 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 1,0 i 7,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 1,0 i 8,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,3 i 8,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H); MS (ES) m/z 431 (M++1).
P r z y k ł a d 2.4
Wytwarzanie (9S)-1-benzylo-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(benzyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.9 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-1-benzylo-9-etylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,01-2,29 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 5,12(s, 2H), 5,31 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 17,2H, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 1,5 i 7,1 Hz, 1H), 7,31-7,46 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 1,5 i 8,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,1 i 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521 (M++1).
(b) (9S)-1-benzylo-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,73-1,87 (m, 2H), 4,95 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 1,0 i 7,6 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 7,53 (dd, J = 1,0 i 8,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,6 i 8,3 Hz, 1H),
7,91 (s, 1H); MS (ES) m/z 479 (M++1).
P r z y k ł a d 2.5
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-fenetylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2' :6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(fenetyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.5 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-fenetylo-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,10-2,32 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,2H, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,11-7,38 (m, 7H), 7,63-7,71 (m, 2H); MS (ES) m/z 535 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-fenetylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion
PL 207 510 B1 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,84-1,87 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 5,43 (s, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 1,1 i 7,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H),7,50 (dd, J = 1,1 i 8,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,4 i 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 493 (M++1).
P r z y k ł a d 2.6
Wytwarzanie (9S)-2,9-dietylo-9-hydroksy-1-fenetylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(fenetyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.5 i ortopropionianu trietylu sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-2,9-dietylo-1-fenetylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,13-2,32 (m,
2H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,2H, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,14-7,37 (m, 6H), 7,62 (dd, J = 1,3 i 8,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,3 i 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 563 (M++1).
(b) (9S)-2,9-dietylo-9-hydroksy-1-fenetylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,64 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 1,0 i 7,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H), 7,50 (dd, J = 1,0 i 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6 i 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521 (M++1).
P r z y k ł a d 2.7
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-fenylopropylo)-1H,12Hpirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3-fenylopropyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.6 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-(3-fenylopropylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,05-2,34 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,16 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,15-7,32 (m, 6H), 7,34 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 1,7 i 8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 6,9 i 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 549 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-fenylopropylo)-1H,12H-pira-no[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1.85 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 1,86 (q,
J = 7,3 Hz, 1H), 2,11 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,41 (s,
2H), 6,48 (brs, 1H), 6,99 (dd, J = 1,0 i 7,3 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,27-7,30 (m, 4H), 7,48 (dd, J = 1,0 i 8,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,3 i 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H); MS (ES) m/z 507 (M++1).
P r z y k ł a d 2.8
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3-metylobutyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.21 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,85 (m, 1H), 2,09-2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2H, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 1,5 i 7,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 1,5 i 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,1 i 8,4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 501 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,66-1,78 (m,
3H), 1,85 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 1,86 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,40 (s,
PL 207 510 B1
2H), 6,48 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 1,0 i 7.6 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 1,0 i 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6 i 8,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H); MS (ES) m/z 459 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 2.9
Wytwarzanie (9S)-2,9-dietylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3-metylobutyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.21 i ortopropionianu trietylu sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via a związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-2,9-dietylo-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,53-1,70 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,07-2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,70 (q, J = 7,3 Hz, 2H),
3,91 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2H, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 1,3 i 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,3 i 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,3 i 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 529 (M++1).
(b) (9S)-2,9-dietylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13 (9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,25 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,74-2,79 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 5,41 (s, 4H), 1H), 6,52 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 1,0 i 7,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 1,0 i 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7.6 i 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (M++1).
P r z y k ł a d 2.10
Wytwarzanie (9S)-2,9-dietylo-9-hydroksy-1-(2-metylopropylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(2-metylopropyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.12 i ortopropionianu trietylu sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-2,9-dietylo-1-(2-metylopropylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,00 (m, 6H), 1,37 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,01-2,31 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,76 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,78 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 5,39 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,0H, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H),
7,69 (dd, J = 7,3 i 7,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 515 (M++1).
(b) (9S)-2,9-dietylo-9-hydroksy-1-(2-metylopropylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6, 99,5°C) 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,76 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,34 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 6,12 (brs, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,2 i 8,8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 473 (M++1).
P r z y k ł a d 2.11
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-1-heptylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(heptyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.10 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-heptylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,26-1,54 (m, 8H), 1,73-1,84 (m, 2H), 2,11-2,30 (m, 5H), 3,83 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 1,5, 7,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60-7,71 (m, 2H); MS (ES) m/z 529 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-1-heptylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,83 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,26-1,52 (m, 8H), 1,59-1,93 (m, 4H), 3,78 (s, 1H), 3,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,28 (d, J = 16,2 Hz, 1H),
PL 207 510 B1
5,72 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,59-7,69 (m, 2H);
MS (ES) m/z 487 (M++1).
P r z y k ł a d 2.12
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-metylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(metyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.11 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-metylo-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,14-2,28 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 5,38 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,65 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 1,7, 6,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 1,7, 8,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 445 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-metylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,81-1,88 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H); MS (ES) m/z 403 (M++1).
P r z y k ł a d 2.13
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(2-metylopropylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(2-metylopropyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.12 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-(2-metylopropylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,00-2,31 (m, 6H), 3,63 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 1,7, 6,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 1,7, 8,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 6,9, 8,6
Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(2-metylopropylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,71-2,00 (m, 2H), 2,01-2,18 (m, 1H), 3,76 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1H), 7,79 (s,
1H); MS (ES) m/z 445 (M++1).
P r z y k ł a d 2.14
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-1-heksylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13 (9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(heksyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.13 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-heksylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13 (9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,87-0,99 (m, 6H), 1,26-1,37 (m, 4H), 1,49-1,61 (m, 2H), 1,73-1,84 (m, 2H), 2,11-2,29 (m, 5H), 3,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 1,7, 7,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 1,7, 8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,1, 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 515 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-1-heksylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13 (9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,84-0,90 (m, 6H), 1,23-1,45 (m, 6H), 1,68-1,96 (m, 4H), 3,84-3,96 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H); MS (ES) m/z 473 (M++1).
P r z y k ł a d 2.15
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
PL 207 510 B1
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(pentyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.14 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,91-0,99 (m, 6H), 1,26-1,58 (m, 4H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,09-2,31 (m, 5H), 3,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1H);
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,85-0,92 (m, 6H), 1,35-1,38 (m, 4H), 1,75-1,93 (m, 4H), 3,89-3,94 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 1,0, 7,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,4, 8,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H); MS (ES) m/z 459 (M++1).
P r z y k ł a d 2.16
Wytwarzanie (9S)-1,9-dietylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(etyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.15 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-1,9-dietylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,11-2,29 (m, 5H),
3,92 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,38 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 1,3, 6,9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 459 (M++1).
(b) (9S)-1,9-dietylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,81-1,90 (m, 2H), 3,94-4,02 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H); MS (ES) m/z 417 (M++1).
P r z y k ł a d 2.21
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(1-metyloetylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(1-metyloetyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.19 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-(1-metyloetylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,59-1,63 (m, 6H), 2,09-2,31 (m, 5H), 4,40-4,44 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 1,3, 6,9 Hz, 1H), 7,59-7,71 (m, 3H); MS (ES) m/z 473 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(1-metyloetylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,81-1,90 (m, 2H), 4,34-4,53 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H); MS (ES) m/z 431 (M++1).
P r z y k ł a d 2.22
Wytwarzanie (9S)-1-(3,3-dimetylobutylo)-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3,3-dimetylobutyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.20 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-1-(3,3-dimetylobutylo)-9-etylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion
PL 207 510 B1 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,64-1,73 (m, 2H), 2,09 (m, 5H), 3,83 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H); MS (ES) m/z 515 (M++1).
(b) (9S)-1-(3,3-dimetylobutylo)-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,81-1,96 (m, 2H), 3,73-3,92 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 5,26 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,8, 6,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz,
1H); MS (ES) m/z 473 (M++1).
P r z y k ł a d 2.24
Wytwarzanie (9S)-2,9-dietylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3-metylobutyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.21 i ortopropionianu trietylu sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-2,9-dietylo-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,59-1,65 (m, 2H), 1,85-1,89 (m, 1H), 2,09-2,32 (m, 5H), 2,71 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,92-3,98 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 529 (M++1).
(b) (9S)-2,9-dietylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,25 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 1,67-1,87 (m, 5H), 2,72-2,75(m, 2H), 3,86-4,00 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (M++1).
P r z y k ł a d 2.28
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-metylo-1-pentylo-1H,12Hpirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(pentyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.14 i ortooctanu trimetylu sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-2-metylo-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13 (9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30-1,56 (m, 4H), 1,65-1,89 (m, 2H), 2,05-2,35 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,79-4,01 (m, 2H), 5,24 (brs, 2H), 5,39 i 5,66 (q, J = 17,2 Hz, 1H x 2), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,52-7,71 (m, 2H); MS (ES) m/z 515 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-metylo-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30-1,60 (m,
4H), 1,66-1,94 (m, 4H), 2,45 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 3,93 (br, 2H), 5,23-5,44 (m, 2H), 5,41 (brs, 2H), 6,50 (brs, 1H), 6,89-7,00 (m, 1H), 7,19 (d, J =- 2,3 Hz, 1H), 7,38-7,49 (m, 1H), 7,62 (dt, J = 3,6 i 7,9 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 473 (M++1).
P r z y k ł a d 2.29
Wytwarzanie (9S)-2,9-dietylo-9-hydroksy-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(pentyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.14 i ortopropionianu trietylu sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via a związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-2,9-dietylo-1-pentylo-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,56 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,65-1,93 (m, 2H), 2,05-2,38 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,71 (q, J = 7,3 Hz,
PL 207 510 B1
2H), 3,81-3,98 (m, 2H), 5,24 (brs, 2H), 5,39 i 5,66 (q, J = 17,2 Hz, 1H x 2), 7,10 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 1,0 i 7,4 Hz, 1H), 7,52-7,61 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 7,4 i 8,4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 529 (M++1).
(b) (9S)-2,9-dietylo-9-hydroksy-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13 (9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,19-1,29 (m, 3H), 1,31-1,48 (m, 4H), 1,67-1,94 (m, 4H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,92 (br, 2H), 5,24-5,42 (m, 2H), 5,42 (brs, 2H), 6,50 (brs, 1H), 6,92-7,01 (m, 1H), 7,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,41-7,49 (m, 1H), 7,58-7,69 (m, 1H); MS (FAB) m/z 487 (M++1).
P r z y k ł a d 2.30
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-2-propylo-1H,12Hpirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(pentyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.14 i orto-maślanu trimetylu sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 2.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-pentylo-2-propylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,89-1,01 (m, 6H), 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,28-1,57 (m, 4H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,86 (hext. J = 7,4 Hz, 2H), 2,03-2,36 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 5,24 (brs, 2H), 5,39 i 5,66 (q, J = 17,2 Hz, 1H x 2), 7,10 (s, 1H), 7,12 (dd, J =
1,2 i 7,4 Hz, 1H), 7,52-7,61 (m, 1H), 7,66 (t, J = 7,4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 543 (M++1).
(b) (93)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-2-propylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13 (9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,88 (t, J - 7,4 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,31-1,49 (m, 4H), 1,68-1,94 (m, 6H), 2,65-2,76 (m, 2H), 3,88-4,02 (m, 2H), 5,35 (brs, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,51 (br, 1H), 6,97-7,05 (m, 1H), 7,23 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 1,6 i 8,4 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 501 (M++1).
P r z y k ł a d 3.1
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-hydroksymetylo-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Sposób wytwarzania obejmuje następujące dwa etapy via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-2-acetoksymetylo-9-etylo-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion
Do roztworu chlorowodorku 20-octanu (20S)-9-amino-7-(pentyloamino)kamptotecyny (1,61 g, 3,07 mmol) z Przykładu odniesienia 5.14 w suchym dichlorometanie (120 ml) ochłodzonego na łaźni lodowej dodano kolejno chlorek acetoksyacetylu (4,3 ml) i diizopropyloetyloaminę (1,07 ml). Po dodaniu mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (100 ml). Warstwę dichlorometanową przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: octan etylu/heksan = 8/1), otrzymując czysty produkt (1,72 g, 98%).
1H NMR (400 MHz) δ (CDCI3) 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,31-1,48 (m, 4H), 1,70-1,82 (m, 2H), 2,08-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,86 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 2,0 i 6,6 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 2H) ; MS (ES) m/z 573 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-hydroksymetylo-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno-[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion
Do roztworu (9S)-9-acetoksy-2-acetoksymetylo-9-etylo-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu (34 mg, 0,059 mmol) w metanolu (3 ml) ochłodzonego na łaźni lodowej dodano bezwodną hydrazynę (100 gl) i mieszaninę mieszano przez 2 h w temperaturze pokojowej. Dodano kroplami wodny 1 N roztwór kwasu solnego (5 ml) w celu zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej, i mieszaninę mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (50 ml) i warstwę dichlorometanową przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 25/1), otrzymując czysty produkt (19 mg, 65%).
1H NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 4H), 1,74-1,90 (m, 4H), 4,04 (m, 2H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,79 (t, J =
PL 207 510 B1
5,6 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,03 (dd, J - 1,0 i 7,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 1,0 i 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,3 i 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489 (M++1).
P r z y k ł a d 3.2
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-hydroksymetylo-1-(2-metylopropylo)-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(2-metylopropyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.12 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 3.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-2-acetoksymetylo-9-etylo-1-(2-metylopropylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno-[1',2':6,5]pirydo-[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 2,01 (m, 1H), 2,06-2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,08-5,18 (m, 2H), 5,39 (d, J =
17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2H, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 2,1 i 6,4 Hz, 1H), 7,67-7,75 (m, 2H); MS (ES) m/z 559 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-hydroksymetylo-1-(2-metylopropylo)-1H,12H-pirano[3,4,6',7']indolizyno-[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,94 (m, 6H), 1,84 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,41 (m, 4H), 5,75 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,9 i 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 475 (M++1).
P r z y k ł a d 3.3
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-hydroksymetylo-1-(3-metylobutylo)-1H,12Hpirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3-metylobutyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.21 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 3.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-2-acetoksymetylo-9-etylo-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno-[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 2,07-2,31 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,84 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,28 (m, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2H, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 1,5 i 6,4 Hz, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H); MS (ES) m/z 573 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-hydroksymetylo-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (DMSO-d6) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,73-1,87 (m, 5H), 4,09 (m, 2H) 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,41 (s, 4H), 5,81 (t, J = 5,6 Hz 1H), 6,49 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 1,0 i 7,6 Hz, 1H), 7,20 (s 1H), 7,50 (dd, J = 1,0 i 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6 i 8, Hz, 1H); MS (ES) m/z 489 (M++1).
P r z y k ł a d 7.1
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-2(3H)-tiokso-1H,12Hpirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Sposób wytwarzania obejmuje następujące dwa etapy via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-(3-metylobutylo)-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion
Chlorowodorek 20-octanu (20S)-9-amino-7-(3-metylobutyloamino)kamptotecyny (378 mg, 0,67 mmol) z Przykładu odniesienia 5.21 zawieszono w suchym dichlorometanie (60 ml). Dodano kolejno N,N-diizopropyloetyloaminę (333 μ!, 1,91 mmol), 4-(dimetyloamino)pirydynę (156 mg, 1,27 mmol) i 1,1'-tiokarbonylodiimidazol (764 mg, 4,29 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 6 h. Reakcję zatrzymano wodnym roztworem NH4CI i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/aceton 20/1), otrzymując produkt (257,5 mg, 72%) jako żółty proszek.
1H NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6, 120°C) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,77-1,87 (m, 3H), 2,13-2,21 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 4,69 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,2 i 8,4 Hz, 1H), 12,2 (brs, 1H); MS (ES) m/z 533 (M++1).
PL 207 510 B1 (b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion
Do roztworu (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-(3-metylobutylo)-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu (63,1 mg, 0,12 mmol) w metanolu (3 ml) i 1,4-dioksanie (3 ml) dodano bezwodną hydrazynę (250 μθ. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Dodano kroplami 10% HCl w metanolu w celu zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość podzielono między dichlorometan i wodę. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 50/1 - 10/1), otrzymując surowy produkt, który rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml) i metanolu (6 ml) jako rozpuszczalniku mieszanym. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany osad odsączono i przemyto zimnym metanolem, otrzymując produkt (33,4 mg, 57%) jako żółty proszek.
1H NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6, 99,6°C) 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,75-1,90 (m, 5H), 4,68 (m, 2H), 5,35 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 6,13 (brs, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0 i 8,8 Hz, 1H), 12,24 (s, 1H); MS (ES) m/z 491 (M++1).
P r z y k ł a d 7.2
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-fenetylo-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(fenetyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.5 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 7.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-acetoksy-9-etylo-1-fenetylo-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3, 99,6°C) 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,11-2,33 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 5,46 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 3,3 i 5,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,20-7,42 (m, 5H), 7,64-7,71 (m, 2H), 9,78 (brs, 1H); MS (ES) m/z 567 (M++1).
(b) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-fenetylo-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]-pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion 1H NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6, 99,5°C) 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,89 (m, 2H), 3,19 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,87 (m, 2H), 5,36 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 6,12 (brs, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6 i 8,4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 525 (M++1).
P r z y k ł a d 7.3
Wytwarzanie (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13{9H,15H)-dionu
Ten związek wytworzono z 20-octanu (20S)-9-amino-7-(pentyloamino)kamptotecyny z Przykładu odniesienia 5.14 sposobem analogicznym do sposobów z Przykładu 7.1 w dwóch etapach via związek (a).
(a) (9S)-9-Acetoksy-9-etylo-1-pentylo-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13 (9H,15H)-dion 1H NMR (270 MHz) δ (CDCI3) 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29-1,58 (m, 4H), 1,58-1,93 (m, 2H), 2,05-2,38 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,78-4,88 (m, 1H), 5,29-5,56 (m, 2H), 5,41 i 5,68 (d, J = 17,3 Hz, 1H x 2), 6,71-6,82 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,57-7,72 (m, 2H), 9,84-10,05 (m, 1H).
(b) (9S)-9-Etylo-9-hydroksy-1-pentylo-2(3H)-tiokso-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13 (9H,15H)-dion 1H NMR (400 MHz) δ (DMSO-d6, 120°C) 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32-1,50 (m, 4H), 1,72-1,98 (m, 4H), 4,63 (br, 2H), 5,34 i 5,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H x 2), 5,44 (s, 2H), 6,00 (br, 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 12,1 (brs, 1H); MS (FAB) m/z 491 (M++1).
Następujące przykłady ilustrują preparaty farmaceutyczne zawierające związek heksacykliczny według niniejszego wynalazku, tj., (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion (Związek B)
PL 207 510 B1
P r z y k ł a d A: Preparat tabletki
Następujące tabletki można wytworzyć konwencjonalnymi sposobami:
Składnik mg/tabletkę
Związek o wzorze (1) 5 25 100
bezwodna laktoza 103 83 35
kroskarmeloza 6 6 8
Povidone K30 5 5 6
stearynian magnezu 1 1 1
Waga całkowita 120 120 150
P r z y k ł a d B: Preparat kapsułki
Zamknięte kapsułki żelatynowe zawierające następujące składniki wytworzono w znany sposób:
Składnik mg/kapsułka
Związek o wzorze (1) 5 25 100
bezwodna laktoza 103 83 35
kroskarmeloza 6 6 8
Povidone K30 5 5 6
stearynian magnezu 1 1 1
Waga całkowita 120 120 150
P r z y k ł a d C: Roztwór do wstrzykiwania Następujący roztwór można wytworzyć sposobami znanymi w stanie techniki:
Składniki mg/ml
Związek o wzorze (1) 1 mg
Gliceryna 10-50 mg
Lecytyna 20-50 mg
Olej sojowy 1,5 mg
Woda q.s. ml
Zastrzeżenia patentowe

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek heksacykliczny o wzorze [1]
    PL 207 510 B1 grupę (C1-C10) alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę obejmującą pierścień morfolinowy i grupę fenylową;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C5) alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową;
    R3 i R4 oznaczają atom wodoru;
    X oznacza atom tlenu lub siarki;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym stereochemia pozycji 9 związku o wzorze [1] ma konfigurację S.
    fenetylową, lub 2-(4-morfolino)etylową;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 4. Związek według zastrz. 3, wybrany z grupy obejmującej:
    a) (9S)-1-butylo-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion;
    b) chlorowodorek (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-[2-(4-morfolino)etylo]-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trionu;
    d) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-fenetylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion;
    l) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion;
    o) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2,10,13(3H,9H,15H)-trion.
  4. 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, o wzorze [1A],
  5. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R1 oznacza grupę 3-metylobutylową.
  6. 7. Związek według zastrz. 5 albo 6, który stanowi:
    (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-2(3H)-tiono-10,13(9H,15H)-dion.
    PL 207 510 B1 obejmującą pierścień morfolinowy i grupę fenylową; zaś R2 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C5) alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  7. 9. Związek według zastrz. 8, w którym
    R1 oznacza grupę n-butylową, n-pentylową, 3-metylobutylową, fenetylową lub 2-(4-morfolino)etylową;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, lub hydroksymetylową.
  8. 10. Związek według zastrz. 8 albo 9 wybrany z grupy obejmującej:
    a) (9S)-1-butylo-9-etylo-9-hydroksy-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion;
    b) chlorowodorek (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-[2-(4-morfolino)etylo]-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno-[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)dionu;
    e) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-fenetylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion;
    h) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion;
    o) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-1-pentylo-1H,12H-pirano-[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion;
    bb) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-metylo-1-pentylo-1H,12H-pirano[3,4:6',7']indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion;
    gg) (9S)-9-etylo-9-hydroksy-2-hydroksymetylo-1-(3-metylobutylo)-1H,12H-pirano[3,4:6',7']-indolizyno[1',2':6,5]pirydo[4,3,2-de]chinazolino-10,13(9H,15H)-dion;
  9. 11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek według zastrz. 1 do 10.
  10. 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że jest przydatna do podawania doustnego lub pozajelitowego.
  11. 13. Zastosowanie związku o wzorze [1] zdefiniowanego w zastrz. 1 do 10 do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
  12. 14. Zastosowanie według zastrz. 13 do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń rozrostowych komórek, zwłaszcza guzów litych przed-złośliwych i złośliwych.
  13. 15. Zastosowanie według zastrz. 13 do wytwarzania leków do leczenia raka, w tym raka okrężnicy i odbytu, raka płuca, raka sutka, raka żołądka, raka szyjki macicy i raka pęcherza.
PL370479A 2001-11-30 2002-11-25 Związki heksacykliczne, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie PL207510B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01128361 2001-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370479A1 PL370479A1 (pl) 2005-05-30
PL207510B1 true PL207510B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=8179394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370479A PL207510B1 (pl) 2001-11-30 2002-11-25 Związki heksacykliczne, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6825194B2 (pl)
EP (1) EP1480984B9 (pl)
JP (1) JP4305909B2 (pl)
KR (1) KR100895746B1 (pl)
CN (1) CN100338066C (pl)
AT (1) ATE398131T1 (pl)
AU (1) AU2002356720B2 (pl)
BR (1) BR0214615A (pl)
CA (1) CA2468824C (pl)
DE (1) DE60227113D1 (pl)
ES (1) ES2307830T3 (pl)
GT (1) GT200200250A (pl)
HK (2) HK1072935A1 (pl)
HU (1) HUP0500062A3 (pl)
IL (1) IL162058A0 (pl)
MX (1) MXPA04005185A (pl)
MY (1) MY136138A (pl)
NO (1) NO329005B1 (pl)
NZ (1) NZ533568A (pl)
PA (1) PA8558901A1 (pl)
PE (1) PE20030725A1 (pl)
PL (1) PL207510B1 (pl)
RS (1) RS51051B (pl)
RU (1) RU2299212C2 (pl)
TW (1) TWI258481B (pl)
UA (1) UA80409C2 (pl)
UY (1) UY27560A1 (pl)
WO (1) WO2003045952A2 (pl)
ZA (1) ZA200404522B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1777611A (zh) * 2003-02-21 2006-05-24 中外制药株式会社 制备六环喜树碱衍生物的方法
CA2563502A1 (en) 2004-04-09 2005-10-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel water-soluble prodrug
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
CN101340913A (zh) * 2005-10-19 2009-01-07 中外制药株式会社 包含新颖的水溶性前药的胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂
KR102498681B1 (ko) 2019-03-29 2023-02-09 메디뮨 리미티드 화합물 및 이의 접합체

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4473692A (en) 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US4939255A (en) * 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
HU213136B (en) * 1990-08-14 1997-02-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing fluoroethyl camptothecin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3008226B2 (ja) * 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
JP3359955B2 (ja) * 1992-07-16 2002-12-24 第一製薬株式会社 抗腫瘍剤
GB9402934D0 (en) * 1994-02-16 1994-04-06 Erba Carlo Spa Camptothecin derivatives and process for their preparation
US5663177A (en) * 1995-05-31 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
CA2280905C (en) 1997-02-14 2006-08-29 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Highly lipophilic camptothecin derivatives
GB9715821D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Pharmacia & Upjohn Spa Amidino-camptothecin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MY136138A (en) 2008-08-29
GT200200250A (es) 2004-01-15
PE20030725A1 (es) 2003-08-28
RS47004A (en) 2007-02-05
BR0214615A (pt) 2004-09-14
WO2003045952A3 (en) 2003-10-16
UA80409C2 (en) 2007-09-25
EP1480984B1 (en) 2008-06-11
NO20042729L (no) 2004-08-27
RS51051B (sr) 2010-10-31
TWI258481B (en) 2006-07-21
ATE398131T1 (de) 2008-07-15
RU2004119841A (ru) 2005-03-27
CA2468824A1 (en) 2003-06-05
AU2002356720B2 (en) 2009-01-29
US20050059679A1 (en) 2005-03-17
PL370479A1 (pl) 2005-05-30
WO2003045952A2 (en) 2003-06-05
PA8558901A1 (es) 2003-06-30
US6825194B2 (en) 2004-11-30
AU2002356720A1 (en) 2003-06-10
HUP0500062A2 (hu) 2005-04-28
DE60227113D1 (de) 2008-07-24
HK1077303A1 (en) 2006-02-10
KR20040062976A (ko) 2004-07-09
TW200408642A (en) 2004-06-01
UY27560A1 (es) 2003-05-30
CA2468824C (en) 2011-01-11
EP1480984A2 (en) 2004-12-01
JP2005511643A (ja) 2005-04-28
CN1617874A (zh) 2005-05-18
NO329005B1 (no) 2010-07-19
HUP0500062A3 (en) 2012-12-28
KR100895746B1 (ko) 2009-04-30
EP1480984B9 (en) 2009-03-11
NZ533568A (en) 2006-01-27
JP4305909B2 (ja) 2009-07-29
US7109195B2 (en) 2006-09-19
US20030144304A1 (en) 2003-07-31
CN100338066C (zh) 2007-09-19
ZA200404522B (en) 2005-01-04
ES2307830T3 (es) 2008-12-01
MXPA04005185A (es) 2004-08-11
RU2299212C2 (ru) 2007-05-20
HK1072935A1 (en) 2005-09-16
IL162058A0 (en) 2005-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5313894B2 (ja) 抗腫瘍活性を持つカンプトテシン誘導体
ES2580530T3 (es) Compuesto con anillo fusionado de quinolilpirrolopirimidilo o sal del mismo
CA2477926A1 (en) Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride
JP4923067B2 (ja) カンプトテシン誘導体及びその応用
US7601732B2 (en) Crystalline form of 5(S)-(2-hydroxyethoxy)-20(S)-camptothecin
US6825194B2 (en) Hexacyclic compounds
CA2626330A1 (en) Preventive or therapeutic agents for pancreatic cancer, ovarian cancer, or liver cancer comprising a novel water-solube prodrug
JP5313895B2 (ja) 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体
WO2004073601A2 (en) Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives
CN115433207A (zh) 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用
CA3221997A1 (en) Compound as cdk kinase inhibitor and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121125