CN101340913A

CN101340913A - 包含新颖的水溶性前药的胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂

Info

Publication number: CN101340913A
Application number: CNA2006800479058A
Authority: CN
Inventors: 梅田勋; 大和田润; 小泽佐和子; 远藤美香; 浦雅子
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-10-19
Filing date: 2006-10-19
Publication date: 2009-01-07
Also published as: AU2006305169A1; CA2626330A1; WO2007046456A1; US20090118271A1; KR20080066039A; JPWO2007046456A1; IL190621A0; EP1938823A1; BRPI0617730A2

Abstract

用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其包含下述式(1)所示的水溶性前药，或药学上可接受的盐，或该前药或药学上可接受的盐的水合物或溶剂合物。式(1)中，R¹表示氢原子或C1－C6烷基；W表示含有叔氨基的二价基团或含有磺酰基的二价基团；Y表示含有醇式羟基的Y－OH所示化合物的残基，其中所述Y－OH是喜树碱类、紫杉烷类或抗癌核苷酸类。

Description

包含新颖的水溶性前药的胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂

技术领域

本发明涉及用于细胞增殖性疾病、例如胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其包含新颖的水溶性前药、其药学上可接受的盐，或该前药或药学上可接受的盐的水合物或溶剂合物。

背景技术

喜树碱类、紫杉烷类、抗癌核苷酸类等对大范围的肿瘤细胞均具有活性，从而被期望用作治疗剂如抗癌剂(专利文献1和2)。这些化合物中大多脂溶性高并且水溶性低，因此导致它们在注射(肠胃外给药)方面的应用有时受到限制(专利文献1)。

为了让这类脂溶性药剂在水中可以溶解，一直在对水溶性前药进行研究(非专利文献1和专利文献1)。

专利文献1：WO03/043631

专利文献2：WO03/045952

非专利文献1：Shan等人，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767，1997

发明内容

本发明所要解决的问题

大部分脂溶性药物的水溶性前药在给药之后主要都是通过酶转化为其活性形式。然而，这种转化在给药一定时间之后才出现，并且还在种间和个体之间存在差异性，因而一直对上述前药的开发构成障碍。因此，需要开发出可以通过肠胃外给药的水溶性前药，它不依赖于酶转化，并且显示出微小的种间或个体差异性。

此外，在某些情形中，前药在血液中转化为其活性形式的速率和效率是不够的，因而需要缩短药物血药浓度升高所需要的时间。

更具体地说，本发明目的在于提供可以通过肠胃外给药的水溶性前药，其向活性形式的转化与酶无关且显示出微小的种间或个体差异性，且具有极高的转化速率和效率，本发明的目的还在于提供了包含用于细胞增殖性疾病，例如胰腺癌、卵巢癌或肝癌的所述前药化合物的预防或治疗剂。

解决技术问题的手段

在为解决上述问题进行深入研究后，本发明人发现含有具特定结构的可溶性侧链的前药化合物显示出极好的水溶性，并且由于其迅速转化为活性形式，使得其种间或个体差异性很小。此外，本发明人还发现该前药化合物极其适合用于水不溶性药物，例如含有仲醇式羟基或叔醇式羟基的喜树碱类。另外，本发明人还发现包含该前药化合物、其药学上可接受的盐，或该前药或药学上可接受的盐的水合物或溶剂合物的药物是用于预防或治疗细胞增殖性疾病、例如胰腺癌、卵巢癌或肝癌的有效药剂。从而使本发明得以完成。

更具体地说，本发明包括如下：

[1]用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其包含式(1)所示水溶性前药，或其药学上可接受的盐，或该前药或药学上可接受的盐的水合物或溶剂合物，

(其中，

R¹表示氢原子或C1-C6烷基；

W表示含有叔氨基的二价基团或含有磺酰基的二价基团；和

Y表示含有醇式羟基的Y-OH所示化合物的残基，其中所述Y-OH是喜树碱类、紫杉烷类或抗癌核苷酸类)；

[2]根据[1]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中所述水溶性前药如式(2)所示：

(其中，

R¹和Y如式(1)中定义；

X表示C＝O或C1-C3亚烷基；

R²和R⁴各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或氨基酸侧链；和R³表示C1-C6烷基)；

[3]根据[2]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R¹是氢原子、甲基或乙基；

[4]根据[2]或[3]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R²是氢原子或甲基；

[5]根据[2]-[4]任一项所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R³是C1-C3烷基；

[6]根据[2]-[5]任一项所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R⁴是氢原子或甲基；

[7]根据[1]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中所述水溶性前药如式(3)所示：

[其中，

R¹和Y如式(1)中定义；

n表示1-6的整数；和

R⁵表示氢原子或-COOR⁶(其中R⁶表示氢原子或C1-C6烷基)]；

[8]根据[7]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R¹是氢原子、甲基或乙基；

[9]根据[7]或[8]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中n是1，和R⁵是氢原子或-COOR⁶(其中R⁶表示氢原子或C1-C6烷基)；

[10]根据[7]或[8]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中n是2-6的整数，和R⁵是氢原子；

[11]根据[1]-[10]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y-OH的羟基(-OH)是仲或叔醇式羟基；

[12]根据[1]-[11]任一项所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y-OH是难溶性化合物；

[13]根据[1]-[12]任一项所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是式(4)所示的基团：

[其中，

*表示连接位置；

m是0或1；

R¹¹表示氢原子、卤素原子或C1-C6烷基；

R¹²表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基或羟基；

R¹³表示氢原子、氨基、硝基或(二甲基氨基)甲基；

R¹⁴表示氢原子、C1-C6烷基、(4-甲基哌嗪基)甲基或(叔丁氧基亚氨基)甲基；

R¹³和R¹⁴，以及R¹¹和R¹²可以彼此相连形成5-或6-元环，其中所述5-或6-元环可以含有1至2个杂原子，并且可以含有1至3个选自下述A组中的取代基，其中所述A组中的取代基可以进一步含有1至3个选自下述B组中的取代基：

A组：C1-C10烷基、氨基、单-C1-C8烷基氨基、二-C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基，和X＝所示的基团(其中X表示氧原子或硫原子)；

B组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(所述芳环可以含有1至3个选自羟基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基的取代基)]；

[14]根据[13]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是式(5)所示的基团：

{其中，

*表示连接位置；

R¹¹和R¹²各自如[13]中定义；和

Z表示-NH-C(＝X)-N(R²¹)-或-N＝C(R²²)-N(R²¹)-

[其中R²¹表示氢原子或可含有1至3个选自下述B组中的取代基的C1-C10烷基：

B组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(所述芳环可以含有1至3个选自羟基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基的取代基)]；

R²²表示氢原子、氨基，或可含有1至3个选自下述C组中的取代基的C1-C6烷基、可含有1至3个选自下述C组中的取代基的C1-C6烷氧基、可含有1至3个选自下述C组中的取代基的C1-C6烷硫基、可含有1至3个选自下述C组中的取代基的单-C1-C6烷基氨基，或可含有1至3个选自下述C组中的取代基的二-C1-C6烷基氨基：

C组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(所述芳环可以含有1至3个选自羟基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基的取代基)；和

X表示氧原子或硫原子]}；

[15]根据[14]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是式(6)所示的基团：

[其中*表示连接位置；和

R¹¹、R¹²和R²¹各自如[14]中定义]；

[16]根据[15]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R¹¹和R¹²是氢原子；和

R²¹是氢原子，或可含有选自下述D组中的取代基的C1-C8烷基：

D组：C1-C3烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(所述芳环可以含有1至3个选自羟基、C1-C3烷氧基和卤素原子的取代基)；

[17]根据[15]或[16]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是含有至少一个醇式羟基的化合物(Y-OH)的残基，其中所述化合物选自：

a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

c)(9S)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

d)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

f)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

g)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

h)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

i)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

j)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

k)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

l)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

m)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

n)(9S)-1-苄基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

o)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

p)(9S)-1，9-二乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

q)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

r)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

s)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；和

t)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

[18]根据[14]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是式(7)所示的基团：

(其中，

*表示连接位置；和

R¹¹、R¹²和R²¹各自如[14]中定义)；

[19]根据[18]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R¹¹和R¹²是氢原子；

[20]根据[18]或[19]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是含有至少一个醇式羟基的化合物(Y-OH)的残基，其中所述化合物选自：

a)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；

b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；和

c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮；

[21]根据[14]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是式(8)所示的基团：

(其中，

*表示连接位置；和

R¹¹、R¹²、R²¹和R²²各自如[14]中定义)；

[22]根据[21]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R¹¹是氢原子；

R¹²是氢原子或C1-C3烷基；

R²¹是氢原子，或可含有1-3个选自下述D组中的取代基的C1-C8烷基；和

R²²是氢原子、氨基，或可含有1-3个选自下述D组中的取代基的C1-C6烷基、可含有1-3个选自下述D组中的取代基的C1-C6烷氧基、可含有1-3个选自下述D组中的取代基的C1-C6烷硫基、可含有1-3个选自下述D组中的取代基的单-C1-C6烷基氨基，或可含有1-3个选自下述D组中的取代基的二-C1-C6烷基氨基：

[23]根据[21]或[22]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是含有至少一个醇式羟基的化合物(Y-OH)的残基，其中所述化合物选自：

a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

d)(9S)-1-苄基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

f)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

g)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

h)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

i)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

j)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

k)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

l)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

m)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

n)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

o)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

p)(9S)-1，9-二乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

q)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

r)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

s)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

t)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

u)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

v)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

w)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

x)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

y)(9RS)-9-乙基-9-羟基-4-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

z)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

aa)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

bb)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

cc)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

dd)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

ee)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

ff)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

gg)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

hh)(9S)-2-氯甲基-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

ii)(9S)-2-氨甲基-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

jj)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

kk)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-甲硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

ll)(9S)-9-乙基-2-乙硫基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

mm)(9S)-2-(二甲基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；和

nn)(9S)-2-(丁基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

[24]根据[1]所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中式(1)所示的所述水溶性前药是至少一种选自下述的前药：

(a)(9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

(b)(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰基氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

(c)(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

(d)(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-肌氨酰基氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

(e)(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

(f)(氨基乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氢-1H-2-氧杂-6，12a-二氮杂-二苯并[b，h]芴-4-基酯；

(g)(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

(h)(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

(i)(9S)-9-乙基-9-(N-甲基丙氨酰基-N-甲基丙氨酰基氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；和

(j)(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-N-甲基丙氨酰基氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

[25]式(9)所示的化合物在制备用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂中的用途，所述预防或治疗剂包含式(2)所示的水溶性前药、其药学上可接受的盐，或该前药或药学上可接受的盐的水合物或溶剂合物：

[其中，

X表示C＝O或C1-C3亚烷基；

Y表示含有醇式羟基的Y-OH所示化合物的残基，其中所述Y-OH是喜树碱类、紫杉烷类或抗癌核苷酸类；

R¹表示氢原子或C1-C6烷基；

R²和R⁴各自独立地表示氢原子、C1-6烷基或氨基酸侧链；和

R³表示C1-C6烷基，

[其中，

X、R¹、R²、R³和R⁴如上述式(2)中定义；

与R¹相连的氮原子可以被保护基团保护，和

R⁷表示卤素原子或OR⁸所示的基团(其中R⁸表示氢原子或C1-C6烷基)]；和

[26]一种预防或治疗胰腺癌、卵巢癌或肝癌的方法，其中包括向需要预防或治疗胰腺癌、卵巢癌或肝癌的患者给药有效量的式(1)所示的水溶性前药，或药学上可接受的盐，或该前药或药学上可接受的盐的水合物或溶剂合物的步骤：

(其中，

R¹表示氢原子或C1-C6烷基；

W表示含有叔氨基的二价基团或含有磺酰基的二价基团；

Y表示含有醇式羟基的Y-OH所示化合物的残基，其中所述Y-OH是喜树碱类、紫杉烷类或抗癌核苷酸类)。

本文中所使用的术语“烷基”是指由脂肪族烃除去单个氢原子之后得到的单价基团，其具有含氢和碳原子的烃基或烃结构的部分集合，且在其主链上不含杂原子或不饱和碳碳键。所述烷基可以具有直链或支链结构。

术语“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的烷基，术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基，术语“C1-C8烷基”是指具有1-8个碳原子的烷基，以及术语“C1-C10烷基”是指具有1-10个碳原子的烷基。

烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基，以及辛基。

本文中所使用的术语“亚烷基”是指由上述烷基再除去第二个氢原子得到的二价基团；亚烷基的实例优选包括C1-C3亚烷基，更优选包括C1-C2亚烷基。亚烷基的具体实例包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基。

本文中所使用的术语“烷氧基”是指-O-R’基团，其中R’为上述烷基。“C1-C6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基和2，2-二甲基丙氧基。

本文中所使用的术语“烷硫基”是指-S-R’基团，其中R’为上述烷基。“C1-C8烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基和辛硫基。

本文中所使用的术语“羟基”是指HO-基团。

本文中所使用的术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

本文中所使用的术语“氨基”是指NH₂-基团，并包括被甲酰基、乙酰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基保护的氨基，这样的保护基团是本领域众所周知的。在上述氨基中，优选NH₂-。

本文中所使用的术语“单烷基氨基”是指-NH-R’基团，其中R’为上述烷基，并包括用甲酰基、乙酰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基取代氮原子上的氢原子而被保护的氨基，这样的保护基团是本领域众所周知的。“单-C1-C6烷基氨基”的实例优选包括N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-(1-甲基丙基)氨基、N-(2-甲基丙基)氨基和N-戊基氨基，更优选包括N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-丁基氨基。

本文中所使用的术语“二烷基氨基”是指-NR’R”基团，其中R’和R”各自独立地表示上述烷基。“二-C1-C6烷基氨基”的实例优选包括N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基和N-甲基-N-丙基氨基，并更优选包括N，N-二甲基氨基和N，N-二乙基氨基。

本文中所使用的术语“叔氨基”是指其中氨基的全部氢被取代的基团。

本文中所使用的术语“磺酰基”是指-SO₂-表示的基团。

本文中所使用的术语“醇式残基”是指Y-OH所示的醇中由Y表示的部分。

本文中所使用的术语“C3-C7环烷基”是指环中不含任何杂原子的3-至7-元环。“环烷基”的实例优选包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，更优选包括环戊基和环己基。

本文中所使用的术语“杂环”是指含有一个或多个选自N、S和O中的杂原子的3-至10-元环。所述杂环的优选实例包括噁唑基、噻唑基、4，5-二氢噁唑基、4，5-二氢噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和1-甲基哌嗪基，更优选包括咪唑基、吡啶基、吗啉基和吡咯烷基。

本文中所使用的术语“芳环”是指芳香碳环基团，或者具体为6-至10-元芳环或部分芳环；其实例包括苯基、萘基和四氢萘环，优选苯基和萘基环，最优选苯基环。

本文中所使用的术语“苯基-C1-C8烷基”是指其中C1-C8烷基上的一个氢原子被苯基取代的基团。

本文中所使用的术语“杂环-C1-C8烷基”是指其中C1-C8烷基上的一个氢原子被杂环取代的基团。

本文中所使用的术语“烷氧苯基C1-C8烷基”是指其中C1-C8烷基上的一个氢原子被烷氧苯基取代的基团。术语“烷氧苯基”是指其中苯基上的一个氢原子被烷氧基取代的基团。

本文中所使用的术语“卤素苯基C1-C8烷基”是指其中C1-C8烷基上的一个氢原子被卤素原子取代的基团。

术语“药学上可接受的盐”是指式(1)所示的水溶性前药与适宜的无毒性有机或无机酸，或者有机或无机碱形成的常见盐，其保留有该前药的生理效能和特性。

与酸形成的盐的实例包括由无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生得到的盐；以及由有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸和富马酸衍生得到的盐。

与碱形成的盐的实例包括由氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵和氢氧化季铵例如氢氧化四甲铵衍生得到的盐。

本发明的水溶性前药当被放置于大气中时，可以吸附湿气、吸附水分，或者形成水合物，这类水合物也被包括在本发明中。

此外，本发明的水溶性前药可以吸附其它类型的溶剂形成溶剂合物，这类溶剂合物也被包括在本发明中。

本文中所使用的“氨基酸侧链”的实例包括天然存在的氨基酸侧链以及非天然存在的氨基酸侧链。

“天然存在的氨基酸侧链”的实例优选为天然存在的氨基酸的侧链，例如甲基、异丙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基、吲哚-3-基甲基、2-(甲硫基)乙基、4-氨基丁基和3-氨基丙基，更优选为天然存在的亲脂性氨基酸的侧链例如甲基、2-甲基丙基、苄基和吲哚-3-基甲基。

“非天然存在的氨基酸侧链”的实例优选为C5-C12烷基、环烷基甲基、取代的或未取代的芳基甲基、(环烷基硫基)甲基，和烷硫基-(CH₂)_r-，其中r是整数1或2。

“C5-C12烷基”的实例是含有5-12个碳原子的直链或支链烷基；更优选为C8-C12直链烷基。例如正辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。

“烷硫基-(CH₂)_r-”的实例是包括含有2-10个碳原子的直链或支链烷基的烷硫基甲基或烷硫基乙基，例如乙硫基甲基、乙硫基乙基、正丙硫基甲基、正丁硫基甲基、正戊硫基甲基、正辛硫基甲基、正壬硫基甲基、正癸硫基甲基、叔丁硫基甲基；更优选为乙硫基乙基、正丙硫基甲基和正丁硫基甲基。

“取代的或未取代的芳基甲基”的实例优选包括4-苯基苄基、萘-2-基甲基、[4-(4-羟基苯氧基)苯基]甲基和(4-低级烷氧基苯基)甲基(术语“低级烷氧基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基链，其优选的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和异丙氧基)。“取代的或未取代的芳基甲基”的最优选实施方案包括4-苯基苄基、萘-2-基甲基、(4-甲氧基苯基)甲基和[4-(4-羟基苯氧基)苯基]甲基。

本文中所使用的术语“难溶性化合物”是指所有在水中难溶解的化合物，其实例是在蒸馏水中的溶解度优选为1mg/mL或更小、更优选为0.1mg/mL或更小的化合物(所述溶解度符合“Japanese Pharmacopoeia，第14版，Generic Rule 23”的规定)。这类化合物的实例包括喜树碱类、紫杉烷类和抗癌核苷酸类。

本文中所使用的术语“可溶性侧链”是指与“Y”结合的基团，或者例如在式(1)中指“R¹-NH-W-CO-O-”。

本文中所使用的术语“活性形式”是指由水溶性前药、其药学上可接受的盐，或该前药或药学上可接受的盐的水合物或溶剂合物通过水解得到的化合物(Y-O-)。

本发明中的术语“紫杉烷类”是指紫杉醇[Front.Biotechnol.Pharm.(2000)，1，336-348]、泰索帝[J.Med.Aromat.Plant Sci.(2001)，22/4A-23/1A4-5]、IDN 5109[Chirality，(2000)，12(5/6)，431-44]、BMS 188797[ClinicalCancer Research.5(suppl.)，3859，1999年11月]，和BMS 184476[J.ClinicalOncology19：2493-2503，2001年5月1日]。

本文中所使用的术语“喜树碱类”[(a)Cancer Chemotherapy andBiotherapy：Principle and Practice，第2版，Lippincott-Ravenmeans，第463-484页，(b)Biochim.Biophys.Acta(1998)，1400(1-3)，107-119]是指任何包含喜树碱主链的化合物，例如喜树碱、SN-38、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱和BN-80915[Anti-cancer Drugs(2001)，12(1)，9-19]。

本文中所使用的术语“抗癌核苷酸类”是指胞苷衍生物[CancerChemotherapy and Biotherapy：Principle and Practice，第2版，Lippincott-Ravenmeans，第213-233页]，例如DFDC(吉西他滨)、DMDC[Clin.Cancer Res.(2000)，6(6)，2288-2294]、FMDC[Curr.Opin.Invest.Drugs(PharmaPress Ltd.)(2000)，1(1)，135-140]、阿糖胞苷、地西他滨[IDrugs(2000)，3(12)，1525-1533]、曲沙他滨[Clin.Cancer Res.(2000)，6(4)，1574-1588]、2’-氰基-2’-脱氧胞苷(CNDAC)、3′-乙炔基胞苷(TAS106)[Jpn.J.Cancer Res.(2001)，92(3)，343-351]、5-氟-5’-脱氧胞苷[Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2000)，8，1697-1706]，和5-乙烯基-5’-脱氧胞苷，或腺苷衍生物[CancerChemotherapy and Biotherapy：Principle and Practice，第2版，Lippincott-Ravenmeans，第235-252页]，例如氟达拉滨和克拉曲滨。

本文中所使用的术语“细胞增殖性疾病”是指由细胞内信号转导系统，或某些蛋白质的信号转导机制中的缺陷引起的疾病，其实例包括引起癌症的疾病。

在式(1)所示的本发明前药中，优选化合物的实例是下述化合物。

在式(1)所示的水溶性前药中，优选式(2)或(3)所示的化合物。

在式(2)所示的化合物中，R¹优选为氢原子、甲基或乙基；更优选为氢原子或甲基；尤其优选为氢原子。

X优选为羰基或亚甲基；更优选为羰基。

R²优选为氢原子或甲基。

R⁴优选为氢原子或甲基。

R³优选为C1-C3烷基，更优选为甲基或乙基，尤其优选为甲基。

组成式(2)所示化合物的可溶性侧链部分的X，和R¹至R⁴的优选组合实例如下所示，但是并不理解为本发明受这些实例的限制。

表1

	R¹	R²	R³	R⁴	X
	R¹	R²	R³	R⁴	X	1	H	H或-CH₃	-CH₃	H或-CH₃	C＝O
2	H	H或-CH₃	-C₂H₅	H或-CH₃	C＝O	1	H	H或-CH₃	-CH₃	H或-CH₃	C＝O
2	H	H或-CH₃	-C₂H₅	H或-CH₃	C＝O	3	-CH₃	H或-CH₃	-CH₃	H或-CH₃	C＝O
4	-CH₃	H或-CH₃	-C₂H₅	H或-CH₃	C＝O	3	-CH₃	H或-CH₃	-CH₃	H或-CH₃	C＝O
4	-CH₃	H或-CH₃	-C₂H₅	H或-CH₃	C＝O	5	-C₂H₅	H或-CH₃	-CH₃	H或-CH₃	C＝O
6	-C₂H₅	H或-CH₃	-C₂H₅	H或-CH₃	C＝O	5	-C₂H₅	H或-CH₃	-CH₃	H或-CH₃	C＝O
6	-C₂H₅	H或-CH₃	-C₂H₅	H或-CH₃	C＝O	7	H	H或-CH₃	-CH₃	H或-CH₃	-CH₂-
8	H	H或-CH₃	-C₂H₅	H或-CH₃	-CH₂-	7	H	H或-CH₃	-CH₃	H或-CH₃	-CH₂-
8	H	H或-CH₃	-C₂H₅	H或-CH₃	-CH₂-	9	-CH₃	H或-CH₃	-CH₃	H或-CH₃	-CH₂-
10	-CH₃	H或-CH₃	-C₂H₅	H或-CH₃	-CH₂-	9	-CH₃	H或-CH₃	-CH₃	H或-CH₃	-CH₂-
10	-CH₃	H或-CH₃	-C₂H₅	H或-CH₃	-CH₂-	11	-C₂H₅	H或-CH₃	-CH₃	H或-CH₃	-CH₂-
12	-C₂H₅	H或-CH₃	-C₂H₅	H或-CH₃	-CH₂-	11	-C₂H₅	H或-CH₃	-CH₃	H或-CH₃	-CH₂-

在表1中，式(2)化合物的实例优选为含有包括引用编号为1、2、3和4中的可溶性侧链的化合物，更优选为含有包括引用编号为1和2中的可溶性侧链的化合物。

如果存在这样的可溶性侧链，即使Y-OH是难溶性化合物，它也可以转化为具有具有良好水溶性的化合物。例如，所述水溶性前药在pH为4或更低的溶液中可以长时间保持稳定；但当pH为5或更高时、特别是在pH为7-8的生理条件下时，由该仲或叔醇式羟基衍生物得到的活性形式可以在短时间内迅速地定量游离。

在式(3)所示的化合物中，R¹优选为氢原子、甲基或乙基；更优选为氢原子或甲基；尤其优选为氢原子。

在式(3)中，n优选为1-3，更优选为1。

当n是1时，R⁵优选为氢原子或-COOR⁶(R⁶是C1-C3烷基)，更优选为氢原子、-COOCH₃或-COOC₂H₅。

当n是2-6时，R⁵优选为氢原子。

组成式(3)所示化合物的可溶性侧链部分的n、R¹和R⁵的优选组合实例如下所示，但是并不理解为本发明受这些实例的限制。

表2

	R¹	n	R⁵
	R¹	n	R⁵	1	H	1	H
2	H	1	-CO₂CH₃	1	H	1	H
2	H	1	-CO₂CH₃	3	H	1	-CO₂C₂H₅
4	-CH₃	1	H	3	H	1	-CO₂C₂H₅
4	-CH₃	1	H	5	-CH₃	1	-CO₂CH₃
6	-CH₃	1	-CO₂C₂H₅	5	-CH₃	1	-CO₂CH₃
6	-CH₃	1	-CO₂C₂H₅	7	-C₂H₅	1	H
8	-C₂H₅	1	-CO₂CH₃	7	-C₂H₅	1	H
8	-C₂H₅	1	-CO₂CH₃	9	-C₂H₅	1	-CO₂C₂H₅
10	H	2	H	9	-C₂H₅	1	-CO₂C₂H₅
10	H	2	H	11	H	2	-CO₂CH₃
12	H	2	-CO₂C₂H₅	11	H	2	-CO₂CH₃
12	H	2	-CO₂C₂H₅	13	-CH₃	2	H
14	-CH₃	2	-CO₂CH₃	13	-CH₃	2	H
14	-CH₃	2	-CO₂CH₃	15	-CH₃	2	-CO₂C₂H₅
16	-C₂H₅	2	H	15	-CH₃	2	-CO₂C₂H₅
16	-C₂H₅	2	H	17	-C₂H₅	2	-CO₂CH₃
18	-C₂H₅	2	-CO₂C₂H₅	17	-C₂H₅	2	-CO₂CH₃
18	-C₂H₅	2	-CO₂C₂H₅	19	H	3	H
20	H	3	-CO₂CH₃	19	H	3	H
20	H	3	-CO₂CH₃	21	H	3	-CO₂C₂H₅
22	-CH₃	3	H	21	H	3	-CO₂C₂H₅
22	-CH₃	3	H	23	-CH₃	3	-CO₂CH₃
24	-CH₃	3	-CO₂C₂H₅	23	-CH₃	3	-CO₂CH₃
24	-CH₃	3	-CO₂C₂H₅	25	-C₂H₅	3	H
26	-C₂H₅	3	-CO₂CH₅	25	-C₂H₅	3	H
26	-C₂H₅	3	-CO₂CH₅	27	-C₂H₅	3	-CO₂C₂H₅

在表2中，式(3)化合物的实例优选为含有包括引用编号为1、2、3、4、5和6中的可溶性侧链的化合物，更优选为含有包括引用编号为1、3和4中的可溶性侧链的化合物。

如果存在可溶性侧链，即使Y-OH是难溶性化合物，它也可以转化为具有具有良好水溶性的化合物。例如，所述水溶性前药在pH为4或更低的溶液中可以长时间保持稳定；但当pH为5或更高时、特别是在pH为7-8的生理条件下时，由该仲或叔醇式羟基衍生物得到的活性形式可以在短时间内迅速地定量游离。

在本发明中，式(1)中的Y是具有醇式羟基的Y-OH所示化合物的残基。

Y-OH的羟基优选为仲或叔醇式羟基。所述Y-OH可以是难溶性化合物，但即使其不溶解，在连接上前述基团之后也显示出良好的水溶性。此外，所述水溶性前药在pH为4或更低的溶液中可以长时间保持稳定；但当pH为5或更高时、特别是在pH为7-8的生理条件下时，由该仲或叔醇式羟基衍生物得到的活性形式(Y-O-)可以在短时间内迅速地定量游离。

对于可与增溶性基团相连的包括在本发明前述通式中的Y-OH并无特别地限制，只要其为含有醇式羟基、优选仲或叔醇式羟基、更优选叔醇式羟基的化合物即可。

这类化合物的实例优选为喜树碱类、紫杉烷类和抗癌核苷酸类。

喜树碱类

在本文中，由喜树碱类衍生得到的基团的实例包括下面由Y所示的基团。

前述Y是式(4)所示的基团：

其中，

*表示连接位置；

m是0或1；

R¹¹表示氢原子、卤素原子或C1-C6烷基；

R¹²表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基或羟基；

R¹³表示氢原子、氨基、硝基或(二甲基氨基)甲基；

R¹⁴表示氢原子、C1-C6烷基、(4-甲基哌嗪基)甲基或(叔丁氧基亚氨基)甲基；以及

R¹³和R¹⁴，以及R¹¹和R¹²分别可以彼此相连形成5-或6-元环，其中所述5-或6-元环可以含有1至2个杂原子，并且可以含有1至3个选自下述A组中的取代基，其中所述A组中的取代基可以进一步含有1至3个选自下述B组中的取代基：

B组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(其可以含有1至3个选自羟基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基的取代基)。

在式(4)所示基团中，与由醇式羟基衍生得到的氧原子相连的碳的立体化学优选具有S构型。

在本文中，式(4)所示化合物的优选实施方案包括其中R¹¹优选为氢原子、R¹²优选为氢原子或羟基、R¹³表示氢原子或(二甲基氨基)甲基，和R¹⁴表示氢原子或乙基的化合物。

式(4)所示化合物的实例包括下述化合物：

4(S)-乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮(喜树碱)；

9-氨基喜树碱；

9-硝基喜树碱；

5(R)-乙基-9，10-二氟-1，4，5，13-四氢-5-羟基-3H，15H-氧杂

并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(BN-80915)；和

7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。

式(4)所示化合物的其它优选实施方案包括其中所述Y如下通式(5)所示的化合物：

其中，

*表示连接位置；

R¹¹和R¹²分别具有与式(4)中R¹¹和R¹²相同的定义；和

Z表示-NH-C(＝X)-N(R²¹)-或-N＝C(R²²)-N(R²¹)-。

这里，

R²¹表示氢原子或可含有1至3个选自下述B组中的取代基的C1-C10烷基：

B组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(其可以含有1至3个选自羟基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基的取代基)；

C组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(其可以含有1至3个选自羟基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基的取代基)；和X表示氧原子或硫原子。

此外，其中如式(5)所示的Y化合物的实例是含有如式(6)、(7)或(8)所示的Y的化合物。

前述Y为如下式(6)所示的水溶性前药。

R¹¹、R¹²和R²¹如式(4)和(5)中的定义。

在式(6)中，R¹¹和R¹²优选为氢原子。

R²¹优选为氢原子，或可含有选自下述D组中的取代基的C1-C8烷基：

D组：C1-C3烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(其可以含有1至3个选自羟基、C1-C3烷氧基和卤素原子的取代基)。

R²¹更优选为C1-C8烷基、苯基-C1-C8烷基、杂环-C1-C8烷基、烷氧苯基C1-C8烷基或卤素苯基C1-C8烷基。

R²¹进一步更优选为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2-正己基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正辛基、苄基、苯乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基或3-苯基丙基。

所述式(6)所示化合物的实例包括其中Y表示含有至少一个醇式羟基(例如在9位上)的化合物(Y-OH)的残基的那些化合物，其中所述化合物选自：

t)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮。

其中，更优选如下化合物：

b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

d)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

f)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

g)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；

h)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮；和

i)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2，10，13(3H，9H，15H)-三酮。

其中Y如式(7)所示的化合物如下所述。

R¹¹、R¹²和R²¹如式(4)和(5)中的定义。

在式(7)中，R¹¹和R¹²优选为氢原子。

R²¹更优选为苯基或C1-C6烷基，进一步更优选为苯基、3-甲基丁基或正戊基。

所述式(7)所示化合物的实例包括其中Y表示含有至少一个醇式羟基(例如在9位上)的化合物(Y-OH)的残基的那些化合物，其中所述化合物选自：

c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-2(3H)-硫酮-10，13(9H，15H)-二酮。

其中Y如式(8)所示的化合物如下所述。

R¹¹、R¹²、R²¹和R²²分别具有与式(4)和(5)中R¹¹、R¹²、R²¹和R²²相同的含义。

在式(8)中，

(i)R¹¹优选为氢原子。

(ii)R¹²优选为氢原子或C1-C3烷基，更优选为氢原子或甲基。

(iii)R²¹优选为氢原子，或可含有1-3个选自下述D组中的取代基的C1-C8烷基：

(iv)R²¹更优选为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2-正己基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正辛基、苄基、苯乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基或3-苯基丙基。

(v)R²²优选为氢原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可含有1-3个选自下述D组中的取代基的C1-C6烷硫基、可含有1-3个选自下述D组中的取代基的单-C1-C6烷基氨基，或可含有1-3个选自下述D组中的取代基的二-C1-C6烷基氨基：

(vi)R²²更优选为氢原子、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、氨甲基、(甲基氨基)甲基、(二甲基氨基)甲基、氯甲基、三氟甲基、苯基、2-吡啶基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基氨基、丁基氨基或二甲基氨基。

对于上述(i)-(vi)，可以随机组合出优选的实施方案。组合的实例是(i)、(ii)、(iii)和(v)；(i)、(ii)、(iii)和(vi)；(i)、(ii)、(iv)和(v)；以及(i)、(ii)、(iv)和(vi)。

所述式(8)所示化合物的实例包括其中Y表示含有至少一个醇式羟基(例如在9位上)的化合物(Y-OH)的残基的那些化合物，其中所述化合物选自：

b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐；

g)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉(quinaoline)-10，13(9H，15H)-二酮；

ii)(9S)-2-氨基甲基-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

mm)(9S)-2-(二甲基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐；和

nn)(9S)-2-(丁基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐。

在上述喜树碱类中，特别优选的实例是下述化合物：

5(R)-乙基-9，10-二氟-1，4，5，13-四氢-5-羟基-3H，15H-氧杂并[3’，4’：6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(BN-80915)；

bb)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；和

ee)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。

在本发明的水溶性前药中，衍生自喜树碱类的化合物的实例包括如下：

(j)(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-N-甲基丙氨酰基氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。

本发明的水溶性前药优选为(b)、(d)、(e)和(h)化合物，更优选为(b)和(e)化合物。

完成本发明的最佳方式

在本发明中，式(1)所示化合物可以采用下述方法制备，但是所述制备本发明化合物的方法并不意味着对本发明构成限制。尽管本发明的水溶性前药都是新化合物，但是它们可以通过已知的化学方法，使用可商购得到的原料制备得到，或者经标准方法合成得到(如果需要的话)。

在下述制备方法中，R¹、R²、R³、R⁴、X、Y、R⁵、n、R⁷和R⁸分别具有与式(2)、(3)和(9)中R¹、R²、R³、R⁴、X、Y、R⁵、n、R⁷和R⁸相同的含义。P¹表示氨基保护基团，P²表示来自羰基化试剂的残基，以及Hal表示卤素原子(即氯原子、溴原子或碘原子)。

反应方法1-1

反应方法1-2

<反应方法1>

反应方法1-1和1-2显示出了在其可溶性侧链上含有叔氨基的水溶性前药的制备实例。

式(2)所示的水溶性前药可以方便地通过例如将Y-OH中存在的仲或叔羟基酰化得到。

制备化合物3a

如反应方法1-1所述，酯(3a)可以通过将仲或叔醇(1a)与适宜的化合物(2a)在适宜的溶剂中、在偶联试剂的存在下反应得到。化合物2a的实例包括羧酸(R⁷＝OH)、羧酸酯(R⁷＝OR⁸)和酰卤化合物(R⁷＝卤素原子：氯原子等)，其中优选羧酸。

Y-OH可以商购得到或者通过已知方法制得(WO03/045952、WO03/043631等)。

当化合物(2a)是二肽(X＝CO)羧酸或肽衍生物(X＝CH₂)时，用于制备上述化合物(2a)的氨基酸衍生物可以商购得到，或者通过文献中描述的已知方法制备(例如，J.Am.Chem.Soc.2000，122，762-766；J.Org.Chem，1998，5240；Tetrahedron Asymmetry，1995，1741；Tetrahedron Asymmetry，1998，4249)。所述羧酸可以通过已知方法转化为羧酸酯(R⁷＝OR⁸)或酰卤化合物(R⁷＝卤素原子)。

此外，所述二肽衍生物可以通过本领域技术人员熟知的标准肽化学方法制备得到[参见M.Bodansky和A.Bodansky编写的“The Practice of PeptideSynthesis”，第2版，1994(Springer-Verlag)]。

用于上述偶联反应中的溶剂实例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙睛、氯仿、二噁烷和二甲基甲酰胺。

偶联试剂的实例包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、BOP、HBTU、TNTU、PyBroP^TM、PyBOP^TM、TBTU、TSTU和HOBt[参见，The Combinatorial Chemistry Catalog，1997年2月；可由Novabiochem.商购得到偶联试剂]。

制备化合物4a

虽然根据相应羧酸的种类来制备化合物4a，但通常优选使用相应的羧酸中氨基被保护的羧酸(2a)。偶联反应之后，接着除去化合物(3a)中的保护基团，得到化合物(4a)所示的水溶性前药。

将所得到的含有氨基保护基团的水溶性前药按照例如方法1-2中所示的方法脱保护。

方法1-1和1-2中的偶联反应以及对氨基保护基团P¹的选择可以适当地采用已知的方法完成(参见M.Bodansky和A.Bodansky编写的“The Practiceof Peptide Synthesis”，第2版，1994(Springer-Verlag)；Theodora Greene编写的“Protective Groups in Organic Synthesis”，1999(Wiley-Interscience))。

氨基保护基团的实例包括下述：

氨基甲酸酯型

甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、9-(2-磺基(sulfo))芴基甲氧羰基、9-(2，7-二溴)芴基甲氧羰基、4-甲氧基苯甲酰甲氧基羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、苯乙氧羰基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基、2-碘乙氧羰基、2，2-二氯乙氧羰基、2，2-二溴乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、1，1-二甲基-2-氯乙氧羰基、1，1-二甲基-2-溴乙氧羰基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙氧羰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧羰基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧羰基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙氧羰基、2-(2’-吡啶基)乙氧羰基、2-(4’-吡啶基)乙氧羰基、2-(N，N-二环己基羧酰胺)乙氧羰基、叔丁氧羰基、1-金刚烷氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、1-异丙基烯丙氧羰基、肉桂基氧羰基、4-硝基肉桂基氧羰基、8-喹啉基氧羰基、哌啶基氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对溴苄氧羰基、对氰基苄氧羰基、邻硝基苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-甲基亚磺酰基苄氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰基、2-甲硫基乙氧羰基、2-甲基磺酰基乙氧羰基、2-(对甲苯磺酰基)乙氧羰基、[2-(1，3-二硫杂环己烷基(ジチアニル，dithianyl))]甲氧羰基、4-甲硫基苯氧羰基、2，4-二甲硫基苯氧羰基、2-膦基乙氧羰基、2-三苯基膦基异丙氧羰基、1，1-二甲基-2-氰基乙氧羰基、间氯-对乙酰基苄氧羰基、对(二羟基硼烷基)苄氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧羰基、2-(三氟甲基)-6-色满基甲氧羰基、间硝基苯氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄氧羰基和苯基(邻硝基苯基)甲氧羰基；

脲型

哌啶基羰基、对甲苯磺酰基氨基羰基和苯基氨基硫代羰基；

其它

叔戊氧基羰基、苄基硫代羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基、环丙基甲氧羰基、对癸氧基苄氧羰基、二异丙基甲氧羰基、2，2-二甲氧羰基乙烯氧羰基、邻(N，N-二甲基羧酰胺)苄氧羰基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰胺)丙氧羰基、1，1-二甲基丙炔氧羰基、二(2-吡啶基)甲氧羰基、2-呋喃基甲氧羰基、异冰片氧羰基、异丁氧羰基、异烟酰基氧羰基、对-(对’-甲氧基苯基偶氮)苄氧羰基、1-甲基环丁氧羰基、1-甲基环己氧羰基、1-甲基-1-环丙基甲氧羰基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氧羰基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙氧羰基、1-甲基-1-苯基乙氧羰基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙氧羰基、对(苯偶氮基)苄氧羰基、2，4，6-三叔丁基苯氧羰基、4-(三甲基铵)苄氧羰基和2，4，6-三甲基苄氧羰基；和

酰胺型

甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、3-苯丙酰基、甲基吡啶基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、邻硝基苯乙酰基、邻硝基苯氧乙酰基、乙酰乙酰基、(N-二硫苄氧羰基氨基)乙酰基、3-(对羟基苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、3-甲基-3-硝基丁酰基、邻硝基肉桂酰基、邻硝基苯甲酰基和邻(苯甲酰氧甲基)苯甲酰基。

在偶联反应之后除去氨基保护基团可以通过本领域技术人员已知的方法完成；例如使用三氟乙酸除去Boc基因、使用哌啶除去Fmoc基团以及使用四丁基氟化铵除去2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)、三甲基甲硅烷基乙基和叔丁基二甲基甲硅烷基、以及使用催化氢化除去CbZ基团的方法。

反应方法2-1

反应方法2-2

<反应方法2>

反应方法2-1和2-2显示出了制备其中可溶性侧链含有磺酰基的水溶性前药的方法的实例。

制备化合物2b

首先，将醇(1b)羰基化得到化合物(2b)。羟基的羰基化通过将醇(1b)与适宜的羰基化试剂在适宜溶剂中进行反应完成。

可使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙睛、氯仿、二噁烷和二甲基甲酰胺。

可使用的羰基化试剂的实例包括氯甲酸对硝基苯基酯、羰基二咪唑和光气。

通常，所述反应可在-10℃至25℃下进行1-24小时。

制备化合物3b

含有可溶性侧链的化合物3b可以通过已知方法制备(Tetrahedron(1999)，55：6623-6634)。

醇(3b)中氨基的保护可以适当采用已知的方法完成(参见The Practice ofPeptide Synthesis，M.Bodansky和A.Bodansky，第2版，1994(Springer-Verlag))。

制备化合物4b

接下来，可以将含有相应被保护的氨基的醇(3b)与羰基化化合物(2b)在适宜溶剂的存在下反应，得到氨基被保护的碳酸酯(4b)。

通常，所述反应可在15℃至25℃下进行2-48小时。

制备化合物5b

通过已知方法除去碳酸酯(4b)的氨基保护基团后，可以得到化合物(5b)。除去氨基保护基可以采用已知方法完成，例如反应1中所示的方法。其实例包括使用三氟乙酸除去Boc基因、使用哌啶除去Fmoc基团以及使用四丁基氟化铵除去2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)、三甲基甲硅烷基乙基和叔丁基二甲基甲硅烷基、以及使用催化氢化除去CbZ基团的方法。

反应2-2显示了上述方法的具体实例。

反应方法3-1

反应方法3-2

<反应方法3>

反应方法3-1和3-2显示出了制备其中可溶性侧链含有磺酰基的水溶性前药的另一方法的实例。

制备化合物2c

首先，由醇(1c)制备2-氯代的碳酸乙酯(2c)。

醇(1c)中的羟基向2-氯代的碳酸乙酯(2c)的转化可以通过与商购得到的氯甲酸酯在适宜溶剂中反应完成。

通常，所述反应可在-10℃至25℃下进行1-24小时。

制备化合物3c

含有可溶性侧链的硫醇化合物3c可以由商购产品制备，或者通过已知方法制备(Tetrahedron，1999，55，6623-6634；和J.Org.Chem.1995，60，8105-8109)。

硫醇化合物(3c)中氨基的保护可以适当采用已知的方法完成(参见ThePractice of Peptide Synthesis，M.Bodansky和A.Bodansky，第2版，1994(Springer-Verlag))。

制备化合物4c

接下来，氨基被保护的碳酸酯(4c)可以通过将相应的氨基被保护的硫醇(3c)与2-氯代的碳酸乙酯(2c)在适宜溶剂中，在碱存在下反应制得。

可使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙睛、氯仿、二噁烷、二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇。

可使用的碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾和碳酸钠。

通常，所述反应可在15℃至100℃下进行1-24小时。

制备化合物5c

此外，化合物5c可以采用已知的方法、通过将化合物4c与过氧化试剂反应制得。

可使用的过氧化试剂的实例包括臭氧、过氧化氢和间氯过氧苯甲酸。通常，所述反应可在-10℃至100℃下进行1-24小时。

制备化合物6c

化合物(6c)可以通过采用已知方法除去化合物5c中的氨基保护基团而制得。除去氨基保护基可以采用已知方法完成，例如反应1中所示的方法。其实例包括使用三氟乙酸除去Boc基因、使用哌啶除去Fmoc基团以及使用四丁基氟化铵除去2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)、三甲基甲硅烷基乙基和叔丁基二甲基甲硅烷基、以及使用催化氢化除去CbZ基团的方法。

反应3-2显示了上述方法的具体实例。

前面对制备本发明水溶性前药的方法实例进行了示例性说明。反应1-3中所需化合物的分离和纯化可以应用标准的化学操作完成，例如萃取、浓缩、除去溶剂、结晶、过滤、重结晶，以及各种色谱法。

本发明中式(1)-(8)所示的水溶性前药、其药学上可接受的盐、及它们的水合物溶剂合物包括上述水溶性前药的全部立体异构体(例如对映异构体，和非对映异构体包括顺式和反式几何异构体)、异构体的外消旋体，以及其它混合物。式(1)-(8)所示的本发明水溶性前药尤其包括各种立体异构体。

本发明中式(1)-(8)所示的水溶性前药、其药学上可接受的盐、及它们的水合物和溶剂合物可以存在不同的互变异构形式，例如酮和烯醇形式，以及亚胺和烯胺形式或者它们的混合物。互变异构体以该互变异构组合在溶液中的混合物形式存在。在固体形式中，通常是一种互变异构体占优。本发明包括本发明化合物的所有互变异构体，包括其中仅仅指明了一种互变异构体的情形。

此外，本发明包括本发明化合物的阻转异构体(atropisomer)。阻转异构体是指可以折分成旋转受阻的异构体的由式(1)-(8)所示的水溶性前药。

这些异构体根据其物理化学特性，可以通过标准方法分离。例如，外消旋化合物可以通过标准旋光拆分方法拆分为立体纯的异构体，例如使用具有旋光活性酸如酒石酸光学拆分衍生得到非对映异构盐。非对映异构混合物可以采用分步结晶、以及各种色谱技术(例如薄层色谱法、柱色谱法和气相色谱法)进行分离。

当本发明化合物可以以游离形式获得时，它们可以通过标准方法形成盐，或转化为其水合物或溶剂合物。

或者，当本发明化合物以盐、水合物或溶剂合物形式获得时，这些化合物可以通过标准方法转化为其游离形式。并且，当本发明化合物以这些化合物的盐、水合物或溶剂合物形式获得时，这些化合物的重量可以转换为游离形式重量(从盐、水合物或溶剂合物的重量中减去盐部分、水或溶剂的重量)，并由此确定制剂中活性成分的量和给药量。

本发明中式(1)-(8)所示的水溶性前药、其药学上可接受的盐、及它们的水合物和溶剂合物显示出良好的水溶性，同时由于它们通过化学转化迅速转化为活性形式，使得其种间或个体差异性较小。

特别地，当应用于含有醇式羟基，或者优选仲或叔醇式羟基的不溶性药剂时，本发明非常有用。

例如，本发明的水溶性前药可以很容易地使难溶性化合物溶解，该难溶性化合物用作细胞增殖性疾病的预防或治疗剂，例如喜树碱类、紫杉烷类和抗癌核苷酸类。因此，由上述难溶性化合物衍生得到的含有本发明式(1)-(8)所示的水溶性前药、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分的药物组合物是适宜的用于细胞增殖性疾病的预防或治疗剂。

前述细胞增殖性疾病的实例是癌症。癌症的实例包括结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宫颈癌、膀胱癌、以及胰腺癌、卵巢癌、肝癌等。

此外，本发明涉及细胞增殖性疾病的预防或治疗方法。本发明还涉及包括下述步骤的方法：向需要该预防或治疗的患者给予治疗有效量的式(1)-(8)任意一项所示的水溶性前药，或者其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。所述方法特别适用于治疗细胞增殖性疾病包括癌症和实体瘤，例如结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宫颈癌、膀胱癌、以及胰腺癌、卵巢癌和肝癌等。

当使用本发明的药物组合物作为细胞增殖性疾病、如胰腺癌、卵巢癌或肝癌的治疗剂或预防剂时，给药的方法优选包括肠胃外(静脉内、肌内或皮下)给药、局部(滴注)给药，和吸入(口或鼻喷雾)给药。给药方式优选包括例如充入适合以小剂量给药的适宜容器中的含水口服溶液剂和混悬剂，以及非肠道溶液剂。此外，给药方式可以根据不同的给药方法进行调节，包括涉及制剂的控制释放，例如皮下移植。

本发明的药物组合物优选为水溶液状制剂。更具体地说，本发明的水溶液状制剂含有式(1)-(8)所示的水溶性前药、其药学上可接受的盐、及它们的水合物和溶剂合物。

可以使用的水溶液包括磷酸盐缓冲剂、生理盐水和各种其它输液用溶液。

水溶液的pH优选为4或者更低，更优选为3或者更低，进一步更优选为2-3，在这样的pH下，式(1)-(8)所示的水溶性前药、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物可以在溶液中长时间保持稳定。在另一方面，优选在pH5或者更高，或者更优选在pH7-8的生理条件下，衍生自醇式羟基的活性形式可以在短时间内迅速地定量游离。

因此，例如当以其注射形式使用时，在优选为4或者更低、更优选为3或者更低、进一步更优选2-3的pH下给药时，其活性形式可以迅速离解在血液中，此时的水溶液状制剂是特别有效的。

水溶液状制剂通过熟知的方法，使用各种添加剂例如稳定剂、调味剂和稀释剂制备得到。

稳定剂的实例包括对羟基苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；醇类例如氯丁醇、苄醇和苯乙醇；苯扎氯铵；酚类例如苯酚和甲苯酚；硫柳汞；脱氢乙酸；以及山梨酸。

调味剂的实例包括常用的甜味剂、酸味剂和香料。

此外，可用于制备液体制剂的溶剂实例包括乙醇、苯酚、氯甲苯酚、纯化水和蒸馏水。

表面活性剂或乳化剂的实例包括聚山梨酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯和聚桂醇。

当使用本发明的药物组合物作为细胞增殖性疾病、如胰腺癌、卵巢癌或肝癌的治疗剂或预防剂时，可使用的式(1)-(8)所示的水溶性前药，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用量可以根据患者症状、年龄、体重、相对健康状况、是否存在其它治疗刘、给药方法等而变化。

例如，上述活性成分(水溶性前药)可以按照有效剂量递送至患者(温血动物，特别是人)；例如，对于肠胃外制剂而言，日剂量优选为0.001-1000mg/kg体重，更优选为0.01-10mg/kg体重。根据症状不同，上述剂量可以适当地每天给药一次或者分成几部分一天给药几次，或者2至60天给药一次，或优选5至25天给药一次。

对于式(1)-(8)所示的水溶性前药，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在水溶液中的浓度没有限制，这取决于疾病的严重程度和类型，但通常优选为1μM-500μM。

在此将本文中引用的所有现有技术参考文献引入作为参考。

实施例

下面参照实施例对本发明的一种实施方案进行具体的示例性说明，但是不应当理解为对其构成限制。

NMR分析使用JEOL JNM-EX270(270MHz)、JNMGSX400(400MHz)，或JNM-A500(500MHz)完成。NMR数据以ppm(百万分之几)记录，并参照样本溶剂的氘固定信号。

质谱数据使用JEOL JMS-DX303或JMS-SX/SX102A获得。

使用装备有Waters 996-600E梯度高效液相装置的micromass(Micromass，ZMD)，或者装备有Agilent 1100梯度高效液相色谱装置(Agilent Technologies)的micromass(Finnigan，Navigator)获得装备有高效液相色谱装置的质谱仪数据。

对于合成有机反应，商购得到的试剂使用时不再进一步纯化。

在实施例中，室温是指大约20-25℃的温度。

所有的无水反应在氮气氛下进行。除非另有指定，减压浓缩或除去溶剂使用旋转蒸发仪完成。

在制备化合物时；如果需要的话它们具有被保护基团保护的官能基团，并且这些保护基团可以在制备得到目标分子的保护形式之后除去。保护基团的选择、以及连接和脱连接操作可以例如按照描述在“Greene和Wuts，Protective Group in Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，1991”中的方法完成。

高效液相色谱法采用下述两种条件之一。

高效液相色谱法条件1

柱：Combi ODS(ODS，5μm，4.6mm I.D.x 50mm，和光纯药工业社制)、COSMOSIL(ODS，5μm，4.6mm I.D.x 50mm，Nakalai Tesque)，或Inertsil C18(ODS，5μm，4.6mm I.D.x 50mm，GL Science)

流动相：(溶剂A)含有0.01％三氟乙酸的水，和(溶剂B)含有0.01％三氟乙酸的乙腈。

洗脱方法：溶剂B梯度洗脱：10％溶剂B-95％溶剂B(3.5分钟)、95％溶剂B-10％溶剂B(1分钟)，和包乘10％溶剂B(0.5分钟)

流速：4.0mL/分钟

高效液相色谱法条件2

柱：Combi ODS(ODS，5μm，4.6mm I.D.x 50mm，和光纯药工业社制)、COSMOSIL(ODS，5μm，4.6mm I.D.x 50mm，Nakalai Tesque)，或Inertsil C 18(ODS，5μm，4.6mm I.D.x 50mm，GL Science)

洗脱方法：溶剂B梯度洗脱：30％溶剂B-35％溶剂B(0.2分钟)、35％溶剂B-98％溶剂B(3.3分钟)、98％溶剂B-30％溶剂B(1分钟)和保持30％溶剂B(0.5分钟)

流速：4.0mL/分钟

[实施例1]

(9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基 -1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物1A)

步骤1-A

{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸苄基酯

将854mg(4.54mmol)的已知物质甲基-(2-甲基-氨基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(J.Med.Chem.，2000，43，3093)溶解于二氯甲烷(50mL)，然后向该溶液中加入2-溴乙酸苄基酯(1.0mL，6.35mmol)，该混合物在室温下搅拌大约24小时。

反应完成后，将反应溶液浓缩，所得残余物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至3∶1)，得到534.3mg(35％)的{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸苄基酯，呈无色粘性油状物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.42(9H，s)，2.40(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.1Hz)，2.82(3H，s)，3.20-3.38(2H，m)，3.34(2H，s)，5.13(2H，s)，7.24-7.38(5H，m)

ESI(LC-MS正离子模式(positive mode))m/z 337(M+H)。

步骤1-B

{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸

将534.3mg(1.59mmol)步骤1-A中制备的{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸苄基酯溶解于甲醇(20mL)中，然后加入51mg的5％钯-碳，将其在氢气氛和室温下搅拌1小时。过滤除去不溶物，浓缩滤液得到391.1mg(100％)的{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸，呈无色粘性油状物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.43(9H，s)，2.72(3H，s)，2.87(3H，s)，2.95-3.10(2H，m)，3.45(2H，s)，3.31-3.63(2H，m)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 247(M+H)。

步骤1-C

(9S)-9-({[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮

将391mg(1.59mmol)步骤1-B中制备的{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸、279mg(0.61mmol)的(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(按照WO03/045952的实施例2.15制备)、525mg(2.74mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和224mg(1.83mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷(15mL)，然后在室温下搅拌4小时。

反应溶液用0.15N盐酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶0至10∶1)，得到136.4mg(33％)的(9S)-9({[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，为黄色无定形物质。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.85-0.95(6H，m)，1.27-1.50(4H，m)，1.40(9H，s)，1.70-1.84(2H，m)，2.03-2.30(2H，m)，2.39(3H，s)，2.58-2.70(2H，m)，2.80(3H，s)，3.18-3.36(2H，m)，3.48(2H，s)，3.81(2H，t，J＝7.3Hz)，5.21(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.3Hz)，5.64(1H，d，J＝17.3Hz)，7.07(1H，s)，7.14(1H，dd，J＝1.3，7.3Hz)，7.38(1H，s)，7.53-7.70(2H，m)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 687(M+H)。

步骤1-D

(9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐

将136.4mg(0.20mmol)步骤1-C制备的(9S)-9-({[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N盐酸-乙酸溶液(3mL)中，然后在室温下搅拌2.5小时。

向反应溶液中加入乙酸乙酯，然后在室温下搅拌30分钟，通过过滤收集所得到的固体，得到102.7mg(74％)的(9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物1A)，为黄红色固体。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝6.9Hz)，1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.62(4H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.15-2.31(2H，m)，2.75(3H，s)，2.96-3.06(3H，m)，3.39-3.62(4H，m)，4.25(2H，t，J＝7.9Hz)，4.44-4.60(1H，m)，4.87-5.03(1H，m)，5.53(2H，s)，5.54(1H，d，J＝17.2Hz)，5.67(1H，d，J＝17.2Hz)，7.55(1H，d，J＝7.3Hz)，7.96-8.17(3H，m)，8.33(1H，s)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 587(M+H)。

[实施例2]

(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰基氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并 [3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物2A)

步骤2-A

(9S)-9-{[N-(叔丁氧羰基)-甘氨酰基]-肌氨酰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮

将1.4g(5.67mmol)已知物质[N-(叔丁氧羰基)-甘氨酰基]-肌氨酸(Helvetica Chimica Acta，1991，74，197)、1.3g(2.84mmol)的(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、2.2g(11.34mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和1.4g(11.34mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷(50mL)中，然后在室温下搅拌大约1.5小时。

反应溶液用0.2N盐酸水溶液洗涤和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至30∶1)，得到1.34g(69％)的(9S)-9-{[N-(叔丁氧羰基)-甘氨酰基]-肌氨酰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，为黄红色无定形物质。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：

旋转异构体A^*0.86-1.04(6H，m)，1.24-1.53(4H，m)，1.38(9H，s)，1.70-1.90(2H，m)，2.03-2.36(2H，m)，3.04(3H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.96-4.05(2H，m)，4.12(1H，d，J＝17.7Hz)，4.57(1H，d，J＝17.7Hz)，5.21(2H，s)，5.38(1H，d，J＝17.3Hz)，5.46-5.56(1H，m)，5.66(1H，d，J＝17.3Hz)，7.10-7.21(2H，m)，7.40(1H，s)，7.60-7.75(2H，m)；

旋转异构体B^*0.86-1.04(6H，m)，1.24-1.53(4H，m)，1.38(9H，s)，1.70-1.90(2H，m)，2.03-2.36(2H，m)，3.02(3H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.90-3.96(2H，m)，4.12(1H，d，J＝17.7Hz)，4.57(1H，d，J＝17.7Hz)，5.24(2H，s)，5.38(1H，d，J＝17.3Hz)，5.46-5.56(1H，m)，5.68(1H，d，J＝17.3Hz)，7.10-7.21(2H，m)，7.40(1H，s)，7.60-7.75(2H，m)。

^*两种旋转异构体A和B的比例大约为5∶1。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 687(M+H)。

步骤2-B

(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰基氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐

将1.33g(1.94mmol)步骤2-A制备的(9S)-9-{[N-(叔丁氧羰基)-甘氨酰基]-肌氨酰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N盐酸-乙酸溶液(15mL)中，然后在室温下搅拌2小时45分钟。

向反应溶液中加入乙酸乙酯，然后在室温下搅拌30分钟，通过过滤收集所得到的固体，得到1.28g(100％)的(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰基氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸(化合物2A)，为黄色固体。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)δ(ppm)：

旋转异构体A^*0.99(3H，t，J＝7.1Hz)，1.03(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34-1.58(4H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.14-2.30(2H，m)，3.11(3H，s)，3.99(2H，s)，4.25(2H，t，J＝7.3Hz)，4.56(1H，d，J＝17.9Hz)，4.57(1H，d，J＝17.9Hz)，5.51(1H，d，J＝17.4Hz)，5.52(2H，s)，5.61(1H，d，J＝17.4Hz)，7.52-7.57(1H，m)，7.89(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.10(1H，t，J＝8.2Hz)，8.38(1H，s)；

旋转异构体B^*0.99(3H，t，J＝7.1Hz)，1.08(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.58(4H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.14-2.30(2H，m)，3.08(3H，s)，3.90(1H，d，J＝16.5Hz)，4.02(1H，d，J＝16.5Hz)，4.25(2H，t，J＝7.3Hz)，4.62(1H，d，J＝18.8Hz)，4.76(1H，d，J＝18.8Hz)，5.52(2H，s)，5.53(1H，d，J＝16.9Hz)，5.65(1H，d，J＝16.9Hz)，7.52-7.57(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.2Hz)，8.10(1H，t，J＝8.2Hz)，8.19(1H，s)，8.34(1H，s)。

^*两种旋转异构体A和B的比例大约为3∶2。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 587(M+H)。

[实施例3]

(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H- 吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)- 二酮盐酸盐(化合物3A)

步骤3-A

{[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸苄基酯

将500mg(1.42mmol)肌氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐、478mg(2.13mmol)的2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基溴化物、0.25mL(2.13mmol)的二异丙基-乙胺溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在室温下搅拌大约3天。反应完成后，将反应溶液浓缩，所得残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)得到175mg(38％)的{[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基}-甲基-氨基}-乙酸苄基酯，为无色粘性油状物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.44(9H，s)，2.37(3H，s)，2.63(2H，t，J＝6.0Hz)，3.20(2H，br.q)，3.33(2H，s)，5.15(1H，br.s)，5.16(2H，s)，7.32-7.39(5H，m)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 323(M+H)。

步骤3-B

{[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸

将162mg(0.5mmol)步骤3-A制备的{[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸苄基酯溶解于甲醇(5mL)中，然后向其中加入5％钯-碳，将其在氢气氛和室温下搅拌1小时。过滤除去不溶物，浓缩滤液得到116mg(100％)的{[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基}-甲基-氨基}-乙酸，为无色粘性油状物。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)δ(ppm)：1.45(9H，s)，2.91(3H，s)，3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(2H，t，J＝6.3Hz)，3.63(2H，s)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 233(M+H)。

步骤3-C

(9S)-9-({[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮

将112mg(0.48mmol)步骤3-B制备的{[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸、157mg(0.34mmol)的(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、197mg(1.03mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和83mg(0.68mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后在室温下搅拌3小时。

反应溶液用0.3N盐酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到61mg(27％)的(9S)-9-({[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基)-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，为黄色粘性油状物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.88-1.00(6H，m)，1.32-1.53(4H，m)，1.42(9H，s)，1.73-1.86(2H，m)，2.08-2.36(2H，m)，2.39(3H，s)，2.63(2H，t，J＝5.9Hz)，3.20(2H，br.q)，3.46(2H，s)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，5.21(1H，br.s)，5.22(2H，s)，5.40(1H，d，J＝17.2Hz)，5.67(1H，d，J＝17.2Hz)，7.10(1H，s)，7.14(1H，br.d)，7.40(1H，br.s)，7.58-7.70(2H，m)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 673(M+H)。

步骤3-D

(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐

将58mg(0.086mmol)步骤3-C制备的(9S)-9-({[2-(叔丁氧羰基氨基)-乙基}-甲基-氨基)-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N盐酸-乙酸溶液(2mL)中，然后在室温下搅拌4小时。

向反应溶液中加入乙酸乙酯，然后在室温下搅拌30分钟，通过过滤收集所得到的固体，得到54mg(93％)(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物3A)，为黄色固体。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝6.9Hz)，1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.62(4H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.16-2.30(2H，m)，3.07(3H，s)，3.37-3.61(4H，m)，4.25(2H，br.t)，4.62(1H，d，J＝17.5Hz)，5.05(1H，d，J＝17.5Hz)，5.52(2H，s)，5.53(1H，d，J＝17.5Hz)，5.67(1H，d，J＝17.5Hz)，7.55(1H，br.d)，7.98-8.16(3H，m)，8.32(1H，s)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 573(M+H)。

[实施例4]

(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-肌氨酰基氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并 [3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物4A)

步骤4-A

(9S)-9-{[N-(叔丁氧羰基)-肌氨酰基]-肌氨酰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮

将113mg(0.44mmol)已知物质[N-(叔丁氧羰基)-肌氨酰基]-肌氨酸、100mg(0.22mmol)的(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、125mg(0.65mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和53mg(0.44mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷(6mL)中，然后在室温下搅拌3.5小时。

反应溶液用0.25N盐酸水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到103mg(68％)的(9S)-9-{[N-(叔丁氧羰基)-肌氨酰基]-肌氨酰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，为黄色无定形物质。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：

0.88-1.02(6H，m)，1.25-1.51(13H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.11-2.32(2H，m)，2.84(3H，m)，3.02(3H，m)，3.80(2H，br.t)，3.92-4.29(3H，m)，4.58-4.71(1H，m)，5.12-5.70(4H，m)，7.04-7.19(2H，m)，7.39(1H，m)，7.55-7.68(2H，m)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 701(M+H)。

步骤4-B

(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-肌氨酰基氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐

将98mg(0.14mmol)步骤4-A制备的(9S)-9-{[N-(叔丁氧羰基)-肌氨酰基]-肌氨酰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N盐酸-乙酸溶液(3mL)中，然后在室温下搅拌2小时。

向反应溶液中加入乙酸乙酯，然后在室温下搅拌30分钟，通过过滤收集所得到的固体，得到67mg(71％)的(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-肌氨酰基氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物4A)，为黄色固体。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)δ(ppm)：

0.96-1.11(6H，m)，1.40-1.62(4H，m)，1.87-2.01(2H，m)，2.15-2.31(2H，m)，2.71(3H，s)，3.10(3H，m)，4.05-4.15(2H，m)，4.24(2H，br.t)，4.55-4.70(2H，m)，5.46-5.70(4H，m)，7.52(1H，m)，7.81-8.15(3H，m)，8.34(1H，m)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 601(M+H)。

[实施例5]

(氨基乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氢-1H-2-氧杂-6，12a-二氮杂-二苯并[b，h]芴-4-基酯盐酸盐(化合物5A)

步骤5-A

(叔丁氧羰基氨基乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氢-1H-2-氧杂-6，12a-二氮杂-二苯并[b，h]芴-4-基酯

将441mg(1.93mmol)的N-(叔丁氧羰基)-甘氨酰基]-肌氨酸、250mg(0.77mmol)的喜树碱、343mg(1.93mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和87mg(0.77mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷(130mL)中，然后在室温下搅拌15小时。

反应溶液用0.3N盐酸水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到410mg(99％)的(叔丁氧羰基氨基乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氢-1H-2-氧杂-6，12a-二氮杂-二苯并[b，h]芴-4-基酯，为黄色固体。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：

1.00(3H，t，J＝7.6Hz)，1.35(9H，s)，2.08-2.34(2H，m)，3.05(3H，s)，3.90-4.24(3H，m)，4.61(1H，m)，5.28(2H，br.s)，5.40(1H，d，J＝17.2Hz)，5.47(1H，br.s)，5.69(1H，d，J＝17.2Hz)，7.30(1H，s)，7.68(1H，br.t)，7.84(1H，br.t)，7.93(1H，br.d)，8.29(1H，br.d)，8.40(1H，s)

FAB-MS(正离子模式)m/z 577(M+H)。

步骤5-B

(氨基乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氢-1H-2-氧杂-6，12a-二氮杂-二苯并[b，h]芴-4-基酯盐酸盐

将39mg(0.068mmol)步骤5-A制备的(叔丁氧羰基氨基乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氢-1H-2-氧杂-6，12a-二氮杂-二苯并[b，h]芴-4-基酯溶解于1N盐酸-乙酸乙酯溶液(2mL)中，然后在室温下搅拌4小时。

向反应溶液中加入乙酸乙酯，然后在室温下搅拌30分钟，通过过滤收集所得到的固体，得到28mg(82％)的(氨基乙酰基-甲基-氨基)-乙酸(S)-4-乙基-3，13-二氧代-3，4，12，13-四氢-1H-2-氧杂-6，12a-二氮杂-二苯并[b，h]芴-4-基酯盐酸盐(化合物5A)，为黄色固体。

¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：

0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，2.11-2.24(2H，m)，2.92-2.98(3H，m)，3.90(2H，m)，4.40-4.78(2H，m)，5.30(2H，br.s)，5.40-5.60(2H，m)，7.18-7.27(1H，m)，7.75(1H，br.t)，7.89(1H，br.t)，8.12-8.28(2H，m)，8.25(br.s)，8.72(1H，s)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 477(M+H)。

[实施例6]

(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮三氟乙酸盐(化合物6A)

步骤6-A

(9S)-9-(2-溴-乙氧羰基氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮

将620mg(1.35mmol)的(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、0.29mL(2.70mmol)的氯甲酸2-溴乙基酯、0.47mL(2.70mmol)的二异丙基-乙胺、165mg(1.35mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后在室温下搅拌24小时。

反应溶液用0.3N盐酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物使用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到681mg(83％)的(9S)-9-(2-溴-乙氧羰基氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，为黄色固体。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.6Hz)，1.31-1.54(4H，m)，1.72-1.86(2H，m)，2.08-2.35(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.2Hz)，3.83(2H，t，J＝7.3Hz)，4.41(2H，t，J＝6.2Hz)，5.23(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.0Hz)，5.68(1H，d，J＝17.0Hz)，7.16(1H，br.d)，7.22(1H，s)，7.40(1H，s)，7.59-7.71(2H，m)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 609，611(M+H)。

步骤6-B

(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基)乙硫基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮

将50mg(0.082mmol)步骤6-A制备的(9S)-9-(2-溴-乙氧羰基氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、58mg(0.25mmol)的叔丁氧羰基半胱氨酸甲基酯，和34mg(0.25mmol)碳酸钾在乙腈(2mL)中在室温下搅拌6小时。

向反应混合物中加入二氯甲烷后，溶液用0.3N盐酸水溶液，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到51mg(82％)的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基)乙硫基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，为黄色固体。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.93(3H，t，J＝7.0Hz)，0.98(3H，t，J＝7.6Hz)，1.30-1.54(4H，m)，1.41(9H，s)，1.68-1.86(2H，m)，2.05-2.34(2H，m)，2.78(2H，t，J＝6.8Hz)，2.89-3.05(2H，m)，3.71(3H，s)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，4.23(2H，t，J＝6.8Hz)，4.46(1H，m)，5.23(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.0Hz)，5.42(1H，m)，5.67(1H，d，J＝17.0Hz)，7.17(1H，br.d)，7.22(1H，s)，7.40(1H，s)，7.60-7.70(2H，m)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 764(M+H)。

步骤6-C

(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮

将98mg(0.13mmol)步骤6-B制备的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基)乙硫基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，和158mg(0.26mmol)的Oxone^TM在甲醇(5mL)中在室温下搅拌2.5小时。

向反应溶液中加入二氯甲烷，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得到93mg(92％)的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，为黄色固体。

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 796(M+H)。

步骤6-D

(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮三氟乙酸盐

将93mg(0.12mmol)步骤6-C制备的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲J嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于三氟乙酸(3mL)中，然后在室温下搅拌1小时。

向反应溶液中加入二乙醚，在室温下搅拌10分钟，过滤收集所得到的固体，得到88mg(94％)的(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮三氟乙酸盐(化合物6A)，为黄色固体。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)δ(ppm)：0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.56(4H，m)，1.76-1.92(2H，m)，2.10-2.28(2H，m)，3.69-4.05(6H，m)，3.90(3H，s)，4.48-4.82(3H，m)，5.35(2H，s)，5.48(1H，d，J＝16.8Hz)，5.64(1H，d，J＝16.8Hz)，7.13(1H，br.d)，7.28(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，m)，7.80(1H，s)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 696(M+H)。

[实施例7]

(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物7A)

步骤7-A

(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基)乙硫基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮

将270mg(0.44mmol)的(9S)-9-(2-溴-乙氧羰基氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、333mg(1.33mmol)的叔丁氧羰基-半胱氨酸乙基酯，和184mg(1.33mmol)碳酸钾在乙腈(10mL)中在室温下搅拌20小时。

向反应混合物中加入二氯甲烷之后，用0.3N盐酸水溶液洗涤混合物，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到159mg(46％)的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基)乙硫基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，为黄色油状物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.53(4H，m)，1.41(9H，s)，1.73-1.85(2H，m)，2.05-2.35(2H，m)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88-3.05(2H，m)，3.83(2H，t，J＝7.3Hz)，4.09-4.28(4H，m)，4.43(1H，m)，5.23(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.2Hz)，5.43(1H，m)，5.67(1H，d，J＝17.2Hz)，7.17(1H，br.d)，7.21(1H，s)，7.40(1H，s)，7.60-7.70(2H，m)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 778(M+H)。

步骤7-B

(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮

将159mg(0.20mmol)步骤7-A制备的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基)乙硫基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，和252mg(0.41mmol)的Oxone^TM在甲醇(8mL)中在室温下搅拌2小时。

向反应混合物中加入二氯甲烷之后，用水洗涤混合物，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得到141mg(88％)的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，为黄色固体。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.93(3H，t，J＝6.9Hz)，0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.55(4H，m)，1.45(9H，s)，1.72-1.87(2H，m)，2.07-2.32(2H，m)，3.25-3.52(2H，m)，3.73(2H，m)，3.84(2H，t，J＝7.3Hz)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，4.55(2H，br.t)，4.71(1H，m)，5.25(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.2Hz)，5.69(1H，d，J＝17.2Hz)，5.76(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18(1H，br.d)，7.19(1H，s)，7.40(1H，s)，7.61-7.72(2H，m)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 810(M+H)。

步骤7-C

(9S)-9-{2-[R-2-氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐

将140mg(0.17mmol)步骤7-B制备的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N盐酸-乙酸溶液(5mL)中，然后在室温下搅拌1小时。

向反应溶液中加入乙酸乙酯，然后在室温下搅拌30分钟，通过过滤收集所得到的固体，得到127mg(94％)的(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-乙氧羰基)乙磺酰基]乙氧羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物7A)，为黄色固体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.60(4H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.10-2.25(2H，m)，3.70-3.86(3H，m)，4.10(1H，dd，J＝15.2，4.0Hz)，4.25(2H，t，J＝8.0Hz)，4.36(2H，q，J＝7.6Hz)，4.60(2H，t，J＝5.2Hz)，4.77(1H，m)，5.52(1H，d，J＝16.8Hz)，5.54(2H，s)，5.65(1H，d，J＝16.8Hz)，7.54(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，br.t)，8.38(1H，s)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 710(M+H)。

[实施例8]

(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物8A)

步骤8-A

(9S)-9-[2-(2-叔丁氧羰基氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮

将825mg(1.8mmol)的(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、543mg(2.7mmol)氯甲酸对硝基苯基酯、0.47mL(2.7mmol)二异丙基-乙胺，和220mg(1.8mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于冰冷的二氯甲烷(16mL)中，然后在室温下搅拌3小时。接下来，向该溶液中加入1.6g(6.3mmol)的2-(2-叔丁氧羰基氨基乙磺酰基)乙醇(Tetrahedron，55(1999)，6623-6634)，并在室温下搅拌大约24小时。

反应溶液用0.3N盐酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残余物使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷甲醇＝30∶1)，得到550mg(42％)的(9S)-9-[2-(2-叔丁氧羰基氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，为黄色固体。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，.1.33-1.55(4H，m)，1.43(9H，s)，1.73-1.86(2H，m)，2.07-2.31(2H，m)，3.20-3.49(4H，m)，3.70(2H，m)，3.84(2H，t，J＝7.3Hz)，4.57(2H，br.t)，5.25(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.2Hz)，5.45(1H，m)，5.69(1H，d，J＝17.2Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.41(1H，s)，7.61-7.73(2H，m)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 738(M+H)。

步骤8-B

(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐

将530mg(0.72mmol)步骤8-A制备的(9S)-9-[2-(2-叔丁氧羰基氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N盐酸-乙酸溶液(10mL)中，然后在室温下搅拌1小时。

向反应溶液中加入乙酸乙酯，然后在室温下搅拌30分钟，通过过滤收集所得到的固体，得到480mg(94％)的(9S)-9[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物8A)，为黄色固体。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)δ(ppm)：0.94-1.05(6H，m)，1.40-161(4H，m)，1.90-2.04(2H，m)，2.07-2.28(2H，m)，3.48-3.81(6H，m)，4.25(2H，br.t)，4.55(2H，m)，5.51(1H，d，J＝17.2Hz)，5.53(2H，s)，5.65(1H，d，J＝17.2Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8.6Hz)，8.08(1H，br.t)，8.35(1H，s)

ESI(LC-MS正离子模式)m/z 638(M+H)。

[测试实施例1]

向人胰腺癌的小鼠模型肠胃外给药上述式(2)所示的水溶性喜树碱前药，其显示出强大的抑制癌症增殖活性。由此，这些前药化合物可用作抗肿瘤剂。抗肿瘤活性的一个实例如下所示。

抗肿瘤作用的测定

测定了本发明化合物组中代表性实例的抗肿瘤作用。将从美国典型菌种保藏中心(Virginia，USA)获得的人胰腺癌细胞系AsPC-1鼠颈部皮下移植到购自日本Charles River株式会社的BALB/c裸小鼠的右侧腹而得到带肿瘤的小鼠，使用这种带肿瘤的小鼠测定抗肿瘤作用。

在1周检疫期之后，将商购得到的裸小鼠在其右侧腹的鼠颈部皮下植入4.8×10⁶个AsPC-1细胞。使用肿瘤尺寸达到200mm³左右的小鼠进行试验。

将化合物溶解于1mM柠檬酸/生理盐水(pH3.1-3.2)中，静脉内给药。给药每周1次，持续3周，总共给药3次。使用下述等式，以肿瘤增殖抑制率(TGI)测定抗肿瘤作用。

肿瘤增殖抑制率(TGI)(％)＝{(1-药物治疗组肿瘤增殖量/对照组肿瘤增殖量)×100}

结果如表3所示。

表3

[测试实施例2]

抗肿瘤作用的测定

测定了本发明化合物组中代表性实例的抗肿瘤作用。将从美国典型菌种保藏中心(Virginia，USA)获得的人胰腺癌细胞系Capan-1鼠颈部皮下移植到购自日本Charles River的BALB/c裸小鼠的右侧腹而得到带肿瘤的小鼠，使用这种带肿瘤的小鼠测定抗肿瘤作用。

在19天检疫期之后，将商购得到的裸小鼠在其右侧腹的颈部皮下植入10×10⁶个Capan-1细胞。使用肿瘤尺寸达到260mm³左右的小鼠进行试验。

结果如表4所示。

表4

[测试实施例3]

抗肿瘤作用的测定

测定了本发明化合物组中代表性实例的抗肿瘤作用。将从美国典型菌种保藏中心(Virginia，USA)获得的人胰腺癌细胞系BxPC-3鼠颈部皮下移植到购自日本Charles River的BALB/c裸小鼠的右侧腹的颈部而得到带肿瘤的小鼠，使用这种带肿瘤的小鼠测定抗肿瘤作用。

在7天检疫期之后，将商购得到的裸小鼠在其右侧腹颈部皮下植入9×10⁶个BxPC-3细胞。使用肿瘤尺寸达到400mm³左右的小鼠进行试验。

结果如表5所示。

表5

[测试实施例4]

向人卵巢癌的小鼠模型肠胃外给药上述式(2)所示的水溶性喜树碱前药，其显示出强大的抑制癌症增殖活性。由此，这些前药化合物可用作抗肿瘤剂。抗肿瘤活性的一个实例如下所示。

抗肿瘤作用的测定

测定了本发明化合物组中代表性实例的抗肿瘤作用。将从美国典型菌种保藏中心(Virginia，USA)获得的人卵巢癌细胞系PA-1鼠颈部皮下移植到购自日本Charles River的BALB/c裸小鼠的右侧腹而得到带肿瘤的小鼠，使用这种带肿瘤的小鼠测定抗肿瘤作用。

在1周检疫期之后，将商购得到的裸小鼠在其右侧腹的颈部皮下植入9.8×10⁶个PA-1细胞。使用肿瘤尺寸达到200mm³左右的小鼠进行试验。

将化合物溶解于生理盐水中，静脉内给药。给药每周1次，持续3周，总共给药3次。使用下述等式，以肿瘤增殖抑制率(TGI)测定抗肿瘤作用。

结果如表6所示。

表6

[测试实施例5]

抗肿瘤作用的测定

测定了本发明化合物组中代表性实例的抗肿瘤作用。将从美国典型菌种保藏中心(Virginia，USA)获得的人卵巢癌细胞系SK-OV-3鼠颈部皮下移植到购自日本Charles River的BALB/c裸小鼠的右侧腹而得到带肿瘤的小鼠，使用这种带肿瘤的小鼠测定抗肿瘤作用。

在6天检疫期之后，将商购得到的裸小鼠在其右侧腹的颈部皮下植入2-3mm见方的一片SK-OV-3肿瘤。使用肿瘤尺寸达到210mm³左右的小鼠进行试验。

结果如表7所示。

表7

[测试实施例6]

向人肝癌的小鼠模型肠胃外给药上述式(2)所示的水溶性喜树碱前药，其显示出强大的抑制癌症增殖活性。由此，这些前药化合物可用作抗肿瘤剂。抗肿瘤活性的一个实例如下所示。

抗肿瘤作用的测定

测定了本发明化合物组中代表性实例的抗肿瘤作用。将从HumanScience获得的人肝癌细胞系PLC/PRF/5鼠颈部皮下移植到购自日本CharlesRiver株式会社的BALB/c裸小鼠的右侧腹而得到带肿瘤的小鼠，使用这种带肿瘤的小鼠测定抗肿瘤作用。

在1周检疫期之后，将商购得到的裸小鼠在其右侧腹的颈部皮下植入20×10⁶个PLC/PRF/5细胞。使用肿瘤尺寸达到200mm³左右的小鼠进行试验。

结果如表8所示。

表8

虽然化合物2A是盐酸盐，但通过改变反应批次、反应规模、反应溶剂、反应时间、反应温度、试剂的种类和当量、处理反应溶液的方法、在步骤2-A中洗涤反应溶液时所用盐酸水溶液溶液的当量浓度(N)，和/或在步骤2-B中所用盐酸的当量浓度(N)，作为盐形式加入的盐酸的量(相对于游离碱的摩尔比率)与游离喜树碱衍生物(游离碱)可以存在差异。因此，测试实施例1至6所用化合物2A的剂量以基于实际测量的重量剂量和基于将实际测量的重量转换为游离碱重量后得到的重量剂量两种形式给出。

工业实用性

本发明的水溶性前药、其药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物含有具有特定结构的酯链，使得其显示出极好的水溶性，而且因为它们能快速化学转化为活性形式，种间或个体差异性小。特别地，当应用于难溶性药物如含有醇式羟基的喜树碱等时，本发明的水溶性前药、其药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物极其有用，并且是用于预防或治疗细胞增殖性疾病，例如胰腺癌、卵巢癌或肝癌的有效药物。

Claims

1.用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其包含式(1)所示水溶性前药，或其药学上可接受的盐，或该前药或药学上可接受的盐的水合物或溶剂合物，

(其中，

R¹表示氢原子或C1-C6烷基；

W表示含有叔氨基的二价基团或含有磺酰基的二价基团；和

2.根据权利要求1所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中所述水溶性前药如式(2)所示：

(其中，

R¹和Y如式(1)中定义；

X表示C＝O或C1-C3亚烷基；

R²和R⁴各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或氨基酸侧链；和R³表示C1-C6烷基)。

3.根据权利要求2所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R¹是氢原子、甲基或乙基。

4.根据权利要求2或3所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R²是氢原子或甲基。

5.根据权利要求2-4任一项所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R³是C1-C3烷基。

6.根据权利要求2-5任一项所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R⁴是氢原子或甲基。

7.根据权利要求1所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中所述水溶性前药如式(3)所示：

[其中，

R¹和Y如式(1)中定义；

n表示1-6的整数；和

R⁵表示氢原子或-COOR⁶(其中R⁶表示氢原子或C1-C6烷基)]。

8.根据权利要求7所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R¹是氢原子、甲基或乙基。

9.根据权利要求7或8所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中n是1，和R⁵是氢原子或-COOR⁶(其中R⁶表示氢原子或C1-C6烷基)。

10.根据权利要求7或8所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中n是2-6的整数，和R⁵是氢原子。

11.根据权利要求1-10所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y-OH的羟基(-OH)是仲或叔醇式羟基。

12.根据权利要求1-11任一项所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y-OH是难溶性化合物。

13.根据权利要求1-12任一项所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是式(4)所示的基团：

[其中，

^*表示连接位置；

m是0或1；

R¹¹表示氢原子、卤素原子或C1-C6烷基；

R¹²表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基或羟基；

R¹³表示氢原子、氨基、硝基或(二甲基氨基)甲基；

R¹³和R¹⁴，以及R¹¹和R¹²任选彼此相连形成5-或6-元环，其中所述5-或6-元环任选含有1至2个杂原子，并且任选含有1至3个选自下述A组中的取代基，其中所述A组中的取代基任选进一步含有1至3个选自下述B组中的取代基：

B组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(所述芳环任选含有1至3个选自羟基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基的取代基)]。

14.根据权利要求13所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是式(5)所示的基团：

{其中，

^*表示连接位置；

R¹¹和R¹²各自如权利要求13中定义；和

Z表示-NH-C(＝X)-N(R²¹)-或-N＝C(R²²)-N(R²¹)-

[其中R²¹表示氢原子或任选含有1至3个选自下述B组中的取代基的C1-C10烷基：

B组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(所述芳环任选含有1至3个选自羟基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基的取代基)]；

R²²表示氢原子、氨基，或任选含有1至3个选自下述C组中的取代基的C1-C6烷基、任选含有1至3个选自下述C组中的取代基的C1-C6烷氧基、任选含有1至3个选自下述C组中的取代基的C1-C6烷硫基、任选含有1至3个选自下述C组中的取代基的单-C1-C6烷基氨基，或任选含有1至3个选自下述C组中的取代基的二-C1-C6烷基氨基：

C组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(所述芳环任选含有1至3个选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、卤素原子、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基的取代基)；和

X表示氧原子或硫原子]}。

15.根据权利要求14所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是式(6)所示的基团：

[其中^*表示连接位置；和

R¹¹、R¹²和R²¹各自如权利要求14中定义]。

16.根据权利要求15所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R¹¹和R¹²是氢原子；和

R²¹是氢原子，或任选含有选自下述D组中的取代基的C1-C8烷基：D组：C1-C3烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(所述芳环任选含有1至3个选自羟基、C1-C3烷氧基和卤素原子的取代基)。

17.根据权利要求15或16所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是含有至少一个醇式羟基的化合物(Y-OH)的残基，其中所述化合物选自：

18.根据权利要求14所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是式(7)所示的基团：

(其中，

^*表示连接位置；和

R¹¹、R¹²和R²¹各自如权利要求14中定义)。

19.根据权利要求18所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R¹¹和R¹²是氢原子；和

R²¹是氢原子，或任选含有选自下述D组中的取代基的C1-C8烷基：

D组：C1-C3烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳环(所述芳环任选含有1至3个选自羟基、C1-C3烷氧基和卤素原子的取代基)。

20.根据权利要求18或19所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是含有至少一个醇式羟基的化合物(Y-OH)的残基，其中所述化合物选自：

21.根据权利要求14所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是式(8)所示的基团：

(其中，

^*表示连接位置；和

R¹¹、R¹²、R²¹和R²²各自如权利要求14中定义)。

22.根据权利要求21所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中R¹¹是氢原子；

R¹²是氢原子或C1-C3烷基；

R²¹是氢原子，或任选含有1-3个选自下述D组中的取代基的C1-C8烷基；和

R²²是氢原子、氨基，或任选含有1-3个选自下述D组中的取代基的C1-C6烷基、任选含有1-3个选自下述D组中的取代基的C1-C6烷氧基、任选含有1-3个选自下述D组中的取代基的C1-C6烷硫基、任选含有1-3个选自下述D组中的取代基的单-C1-C6烷基氨基，或任选含有1-3个选自下述D组中的取代基的二-C1-C6烷基氨基：

23.根据权利要求21或22所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中Y是含有至少一个醇式羟基的化合物(Y-OH)的残基，其中所述化合物选自：

k)(9S)D-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；

nn)(9S)-2-(丁基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]吲嗪并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。

24.根据权利要求1所述的用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂，其中式(1)所示的所述水溶性前药是至少一种选自下述的前药：

25.式(9)所示的化合物在制备用于胰腺癌、卵巢癌或肝癌的预防或治疗剂中的用途，所述预防或治疗剂包含式(2)所示的水溶性前药、其药学上任选接受的盐，或该前药或药学上任选接受的盐的水合物或溶剂合物：

[其中，

X表示C＝O或C1-C3亚烷基；

R¹表示氢原子或C1-C6烷基；

R²和R⁴各自独立地表示氢原子、C 1-6烷基或氨基酸侧链；和

R³表示C1-C6烷基，

[其中，

X、R¹、R²、R³和R⁴如上述式(2)中定义；

与R¹相连的氮原子任选被保护基团保护，和

R⁷表示卤素原子或OR⁸所示的基团(其中R⁸表示氢原子或C1-C6烷基)]。

26.一种预防或治疗胰腺癌、卵巢癌或肝癌的方法，其包括向需要预防或治疗胰腺癌、卵巢癌或肝癌的患者给药有效量的式(1)所示的水溶性前药，或药学上任选接受的盐，或该前药或药学上任选接受的盐的水合物或溶剂合物的步骤：

(其中，

R¹表示氢原子或C1-C6烷基；

W表示含有叔氨基的二价基团或含有磺酰基的二价基团；