JP4305909B2

JP4305909B2 - 六環式化合物

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Publication number: JP4305909B2
Application number: JP2003547402A
Authority: JP
Inventors: 村田　　毅; 諭新妻; 信夫新間; ひとみ須田; 雅雄塚崎
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-11-30
Filing date: 2002-11-25
Publication date: 2009-07-29
Anticipated expiration: 2022-11-25
Also published as: US7109195B2; ZA200404522B; WO2003045952A3; MXPA04005185A; KR20040062976A; EP1480984A2; US6825194B2; PL207510B1; AU2002356720A1; BR0214615A; US20030144304A1; JP2005511643A; EP1480984B9; CA2468824A1; HK1077303A1; NZ533568A; PL370479A1; WO2003045952A2; RS47004A; MY136138A

Description

中国の木、カレンボク（Camptotheca acuminata）から単離された五環式アルカロイド、4(S)-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン（カンプトテシン）は1960年代にWallらにより抗癌剤として初めて見いだされた（Wall, M. E.ら、Plant tumor antigens. I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibition from Camptotheca acuminata. J. Am. Chem. Sco., 88:3888-3890, 1966）。カンプトテシンの細胞毒性はそのDNAトポイソメラーゼIを妨害する能力によるものである（Hsiang, Y.-H.ら、Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I. J. Biol. Chem., 260:14873-14878, 1985）。DNAトポイソメラーゼIはリン酸化タンパク質で、DNAの複製、転写および組換えに必要である。これは共有結合による可逆的なDNAトポイソメラーゼI-二本鎖DNA複合体（切断可能複合体（cleavable complex）と呼ばれる）を形成し、DNAの二本鎖の一方を切断し、再連結することによってスーパーコイルDNAをほどく（Wang, J. C. DNA topoisomerases. Annu. Rev. Biochem. 54:665-697, 1985；Champoux, J. J. Mechanistic aspects of type-I topoisomerase. In''DNA topology and its biological effects'' pp. 217-242, 1990；Wang, J. C.ら、The role of DNA topoisomerase in recombination and genome stability: A double-edged sword? Cell 62:403-406, 1990；Muller, M. T. Quantification of eukaryotic topoisomerase reactivity with DNA. Preferential cleavage of supercoiled DNA. Biochim. Biophys. Acta. 824:263-267, 1985）。カンプトテシンは切断可能複合体と可逆的に相互作用した後、再連結段階を妨害することによってDNA一本鎖の切断を誘導する（Hsiang, Y.-H.ら、Camptothecin induces protein-linked DNA DNA brasks via mammalian DNA topoisomerase I. J. Biol. Chem., 260:14873-14878, 1985；Porter, S. E.ら、The basis for camptothecin enhancement of DNA breakage by eukaryotic DNA topoisomerase I. Nucleic Acid Res. 17:8521-8532, 1989）。DNAトポイソメラーゼIIとは異なり、DNAトポイソメラーゼI仲介性のDNA弛緩はヌクレオチド補助因子、または二価カチオンとは無関係に起こる。

DNAトポイソメラーゼIは遍在性の酵素で、細胞周期の全体を通して存在するが、臨床試験におけるカンプトテシンの抗増殖活性は限られており、カンプトテシンの血漿中の半減期は短い（30分未満）ようで、不活性カルボキシレート型に変換される。さらに、カンプトテシンは水溶性が低く、したがってそれ自体を静脈内注射用に製剤することはできない。抗腫瘍活性、血漿中のラクトン安定性および／または水溶性を改善するためにいくつかのカンプトテシン誘導体が合成され、臨床試験が行われた（Gerrits, C. J. H.、de Jonge, M. J.ら、Topoisomerase I inhibitors: the relevance of prolonged exposure for clinical development. Br. J. Cancer, 76: 952-962, 1997；O'Leary, J.ら、Camptothecins: a review of their development and schedules of administration. Eur. J. Cancer, 34: 1500-1508, 1988；Gerderblom, H. A.ら、Oral topoisomerase I inhibitors in adults patients: present and future. Investig. New Drugs, 17: 401-415, 1999）。しかし、現時点では、わずか2つのカンプトテシン誘導体、すなわち7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン（SN-38、欧州特許第0074256号）のプロドラッグである7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシン（イリノテカン）および9-(ジメチルアミノ)メチル-10-ヒドロキシカンプトテシン（トポテカン）だけが臨床診療に導入されている（Kunimoto, T.ら、Antitumor activity of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-camptothecin, a novel water-soluble derivative of camptothecin, against murine tumors. Cancer Res., 47:5944-5947, 1987；Kingsbury, W. D.ら、Synthesis of water-soluble (aminoalkyl) camptothecin analogs: inhibition of topoisomerase I and antitumor activity. J. Med. Chem. , 34:98-107, 1991）。

その合成経路が複雑であるために、カンプトテシンの誘導体化には明らかに限界がある。イリノテカンまたはトポテカンの場合と同様に、カンプトテシン類似体の大半は、A環またはB環上に独立に置換基を有するカンプトテシン誘導体であった。そのようなカンプトテシン誘導体には9-ニトロカンプトテシン（Pantazis, P.ら、The role of pH and serum albmin in the metabolic conversion of 9-nitrocamptothecin to 9-aminocamptothecin by human hematopoietic and other cells. Eur. J. Hematol., 55:211-213, 1995；Loos, W. J.ら、Determination of the lactone and lactone plus carboxylate forms of 9-aminocamptothecin in human plasma by sensitive high-performance liquid chromatography with fluorescent detection. J. Chromatogr. B., 694: 435-441, 1997；Blaney, S. M.ら、Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of 9-aminocamptothecin (9-AC), irinotecan, and SN-38 in nonhuman primates. Cancer Chemother. Pharmacol., 41: 464-468, 1998）、ルルトテカン（Emerson, D. L.ら、In vitro anti-tumor activity of two new seven-substituted water-soluble camptothecin analogues. Cancer Res., 55: 603-609, 1955）が含まれる。

(1S,9S)-1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(9H,15H)-ジオンメタンスルホン酸塩（DX-8951f）などの、AおよびB環上にF環を有する少数の誘導体も、インビトロおよびインビボの両方で強力な抗腫瘍活性を有することが報告された（Vey, N.ら、The topoisomerase I inhibitor DX-8951f is active in a severe combined immunodeficient mouse model of human acute myelogenous leukemia. Clin. Cancer Res., 6:731-736, 2000）。しかし、特定の位置に導入されたF環は、その合成経路に限界があるため、鎖中にヘテロ原子を含む/含まない飽和炭化水素鎖に制限される。したがって、新しい合成経路を見いだすこと、および広範な腫瘍細胞に対してより強い活性を有する新しいカンプトテシン類似体を提供することがいまだに強く求められている。

本発明に従い、新規六環式化合物が抗腫瘍活性を示すことが見いだされた。本発明は、これらの強力な抗腫瘍活性を有する新規六環式化合物、これらの製造法、これらの化合物の薬物療法における使用、これらの化合物を含む医薬組成物、および新規六環式化合物の製造法に関する。

本発明の目的は、式［1］

（式中
Zは-NH-C(=X)-N(R¹)-または-N=C(R²)-N(R¹)-であり；
R¹は水素；
(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノならびに(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノおよびジ(C1〜C5)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C10)アルキルであり；
R²は水素；アミノ；(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環またはアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、(C1〜C5)アルコキシ、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノまたはジ(C1〜C5)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、(C1〜C5)アルキルチオ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノであり；
R³およびR⁴は独立に水素、ハロゲンまたは(C1〜C5)アルキルであり；かつ
Xは酸素または硫黄である）
の六環式化合物およびその薬学的に許容される塩を提供することである。

特に、本発明の目的は、式［1A］

（式中、Xは酸素であり、かつR¹、R³およびR⁴は請求項1に定義のとおりである）の六環式化合物およびその薬学的に許容される塩を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、式［1B］

（式中、R¹、R²、R³およびR⁴は請求項1に定義のとおりである）の六環式化合物およびその薬学的に許容される塩を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、上記化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物の薬物療法、特に腫瘍の治療における使用を提供することである。

本発明のさらなる目的は、上記六環式化合物の調製法を提供することである。

特に記載がないかぎり、下記の定義は本明細書において本発明を説明するために用いる様々な用語の意味および範囲を例示し、定義するために示すものである。

「アルキル」という用語は、直鎖または分枝の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「(C1〜C10)アルキル」とは、1から10個、好ましくは1から8個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ter-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチルなど、より好ましくはブチル、イソブチル、3-メチルブチル、ペンチルなどを意味する。「(C1〜C5)アルキル」とは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ter-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチルなど、より好ましくはメチル、エチル、プロピルなどを意味する。

「アルコキシ」という用語は基-O-R'を意味し、R'は上記定義のアルキル基である。「(C1〜C5)アルコキシ」とは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、3-メチルブトキシ、2,2-ジメチルプロポキシなどを意味する。

「ヒドロキシ］という用語は基HO-を意味する。

「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

「アミノ」という用語は基-NH₂を意味し、ホルミル、アセチル、トリチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルなどの当技術分野における公知の基で保護されたアミノ基を含む。好ましくは-NH₂を意味する。

「モノアルキルアミノ」という用語は基-NH-R'を意味し、R'は上記定義のアルキル基であり、ホルミル、アセチル、トリチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルなどの当技術分野における公知の基で保護されたアミノ基を含む。「モノ(C1〜C5)アルキルアミノ］という用語は、好ましくはN-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ、N-ブチルアミノ、N-(1-メチルプロピル)アミノ、N-(2-メチルプロピル)アミノ、N-ペンチルアミノなど、より好ましくはN-エチルアミノ、N-プロピルアミノ、N-ブチルアミノなどを意味する。

「ジアルキルアミノ」という用語は基-NR'R''を意味し、R'およびR''は（互いに独立に）上記定義のアルキル基である。「ジ(C1〜C5)アルキルアミノ」とは、好ましくはN,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、N,N-ジブチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノなど、より好ましくはN,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノを意味する。

「(C3〜C7)シクロアルキル］という用語は、環にいかなるヘテロ原子も含まない、3から7員環を意味する。「シクロアルキル」とは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、より好ましくはシクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。

「複素環」という用語は、N、SおよびOから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む3から10員環、好ましくはオキサゾリル、チアゾリル、4,5-ジヒドロオキサゾリル、4,5-ジヒドロチアゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、1-メチルピペラジニルなど、より好ましくはイミダゾリル、ピリジル、モルホリニルおよびピロリジニルを意味する。

「アリール」という用語は、芳香族炭素環基、すなわち6または10員の芳香環または部分的芳香環、例えばフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル、好ましくはフェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを意味する。

「(C1〜C5)アルキルチオ］という用語は基R'-S-を意味し、R'は上記定義の(C1〜C5)アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど、より好ましくはメチルおよびエチルである。

本発明において、「置換されていてもよい」という表現は、置換が1から3つの位置で、好ましくは1つの位置で起こり得、かつ特に記載がないかぎり、置換基が規定の選択肢から独立に選択されていてもよいことを意味する。

薬学的に許容される担体、賦形剤、プロドラッグなどの「薬学的に許容される」という用語は、薬学的に許容され、かつ特定の化合物が投与される被検者に対して実質的に非毒性であることを意味する。

「薬学的に許容される塩」という用語は、式［1］の六環式化合物の生物学的有効性および性質を保持し、かつ適当な非毒性有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。酸付加塩には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸由来のもの、ならびにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸由来のものが含まれる。塩基付加塩には水酸化カリウム、ナトリウム、アンモニウム、および水酸化テトラメチルアンモニウムなどの水酸化四級アンモニウム由来のものが含まれる。

上記定義において、R¹の好ましい態様はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、4-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、ヘプチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、2-プロポキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、5-ヒドロキシペンチル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、4-フルオロブチル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、4-クロロブチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、2-(シクロヘキシル)エチル、2-(4-モルホリノ)エチル、2-(ピロリジノ)エチル、2-(ピペリジノ)エチル、2-(4-メチルピペラジノ)エチル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(イミダゾール-1-イル)エチル、ベンジル、フェネチル、2-(1-ナフチル)エチル、3-フェニルプロピル、2-(4-フルオロフェニル)エチル、2-(4-クロロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル、2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]エチル、2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)エチルなど、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、3-メチルブチル、ヘキシル、3,3-ジメチルブチル、ヘプチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-(ジメチルアミノ)エチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、2-(4-モルホリノ)エチル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、2-(4-フルオロフェニル)エチル、2-(4-クロロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチルなどである。

R²の好ましい態様は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピリジン-2-イル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ブチルアミノおよびジメチルアミノである。

より詳細には、本発明は、式［1］

（式中
Zは-NH-C(=X)-N(R¹)-または-N=C(R²)-N(R¹)-であり；
R¹は水素；
(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノならびに(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノおよびジ(C1〜C5)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C10)アルキルであり；
R²は水素；アミノ；(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環またはアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、(C1〜C5)アルコキシ、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノまたはジ(C1〜C5)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、(C1〜C5)アルキルチオ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノであり；
R³およびR⁴は独立に水素、ハロゲンまたは(C1〜C5)アルキルであり；かつ
Xは酸素または硫黄である）
の六環式化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の好ましい態様において、式［1］の化合物の9位の立体化学はS立体配置である。

本発明の好ましい化合物は式［1A］

（式中、Xは酸素であり、かつR¹、R³およびR⁴は請求項1に定義のとおりである）の化合物およびその薬学的に許容される塩である。本発明は、好ましくは式［1A］（式中、R¹は水素；または(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1もしくは3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり；かつR³およびR⁴は水素である）の化合物に関する。さらにより好ましくは、式［1A］の化合物のR¹は(C1〜C8)アルキル、フェニル-(C1〜C8)アルキル、複素環-(C1〜C8)アルキル、アルコキシフェニル(C1〜C8)アルキルまたはハロゲンフェニル(C1〜C8)アルキルであり、最も好ましくは、式［1A］の化合物のR¹はメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1,1-ジメチルエチル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-n-ヘキシル、3,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、n-オクチル、ベンジル、フェネチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(4-モルホリノ)エチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-クロロフェニル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチルまたは3-フェニルプロピルである。これらの化合物の例は下記のとおりである：
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
c）(9S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
d）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
f）(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
g）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
h）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
i）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
j）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
k）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
l）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
m）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
n）(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
o）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
p）(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
q）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
r）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
s）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；および
t）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン。

最も好ましい化合物は下記である：
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
d）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
f）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
g）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
h）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；および
i）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン。

もう一つの好ましい態様において、本発明は式［1A］

（式中、Xは硫黄であり、かつR¹、R³およびR⁴は請求項1の定義と同じである）で表される、上記に定義されたとおりの化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。好ましくは、本発明は式［1A］（式中、R¹は水素または(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環もしくはアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり；かつR³およびR⁴は水素である）の化合物に関する。より好ましくは、R¹はフェニルまたは(C1〜C8)アルキルであり、最も好ましくは、R¹はフェニル、3-メチルブチルまたはn-ペンチルである。これらの化合物の例は下記のとおりである：
a）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン；および
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン。

本発明のもう一つの態様は、式［1B］

（式中、R¹、R²、R³およびR⁴は請求項1に定義のとおりである）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。好ましいものは上記定義の化合物（式中、R¹は水素または(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり；R²は水素；アミノまたは(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル；(C1〜C5)アルキルチオ；(C1〜C5)アルコキシ；モノ(C1〜C5)アルキルアミノ；およびジ(C1〜C5)アルキルアミノであり；R³は水素または(C1〜C3)アルキルであり；かつR⁴は水素である）である。より好ましいものは上記式［1B］（式中、R¹はメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1,1-ジメチルエチル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-n-ヘキシル、3,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、n-オクチル、ベンジル、フェネチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(4-モルホリノ)エチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-クロロフェニル)エチルまたは2-(4-フルオロフェニル)エチル、3-フェニルプロピルであり；R²は水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、2-ピリジル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ブチルアミノまたはジメチルアミノであり；R³は水素またはメチルであり；かつR⁴は水素である）の化合物である。好ましい化合物は下記からなる群より選択することができる：
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩；
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
d）(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
f）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
g）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
h）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
i）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
j）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
k）(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
l）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
m）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
n）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
o）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
p）(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
q）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
r）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
s）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
t）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
u）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
v）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
w）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メトキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
x）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
y）(9RS)-9-エチル-9-ヒドロキシ-4-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
z）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
aa）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
bb）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
cc）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
dd）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ee）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ff）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
gg）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
hh）(9S)-2-クロロメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ii）(9S)-2-アミノメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
jj）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-トリフルオロメチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
kk）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-2-メチルチオ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ll）(9S)-9-エチル-2-エチルチオ-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
mm）(9S)-2-(ジメチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩；および
nn）(9S)-2-(ブチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩。

より好ましくは、化合物は下記からなる群より選択することができる：
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
d）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
f）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
g）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
h）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
i）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；および
j）(9S)-2-アミノメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン。

さらに、式［1A］および［1B］の化合物の中で、9位の不斉炭素がS立体配置を有しているものが薬効の面から好ましい。

本発明は、活性成分として上記化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物、特に経口または非経口投与に適した医薬組成物にも関する。

さらに、本発明は、医薬品、特に細胞増殖性障害および／または癌、例えば結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌および膀胱癌の治療用の医薬品調製のための、上記化合物の使用に関する。本発明は、細胞増殖性障害、例えば癌の治療法であって、それを必要とする患者に治療上有効量の上記化合物を投与する段階を含む方法にも関する。この方法は結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌および膀胱癌のような固形腫瘍および癌の治療のために特に有用である。

本発明は、式［2］

（式中、R¹、R³、R⁴およびXは上記定義のとおりであり、かつR⁵は(C1〜C5)アルカノイルである）の化合物の製造法であって、式［3］

（式中、R¹、R³、R⁴およびR⁵は上記定義と同じである）の化合物またはその塩を、式［4］

（式中、Xは酸素または硫黄であり、かつL¹およびL²は独立にハロゲン、1から3個のハロゲンで置換されていてもよい(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ基で置換されていてもよいフェニルオキシ、スクシンイミジルオキシまたはイミダゾールなどの脱離基である）の化合物と塩基存在下で反応させる段階を含む方法も提供する。

本発明のもう一つの方法は、式［5］

（式中、R¹、R²、R³およびR⁴は上記定義と同じであり、かつR⁵は(C1〜C5)アルカノイルである）の化合物の製造法であって、式［3］

（式中、R¹、R³、R⁴およびR⁵は上記定義と同じである）の化合物またはその塩を、式［6］

（式中、R²は上記定義のとおりであり；R⁶は酸素；硫黄；=(OR⁷)₂（ただしR⁷は(C1〜C3)アルキルである）；=NR⁸（ただしR⁸は水素、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルカノイル、アルコキシカルボニルである）；=N⁺R⁹R¹⁰（ただしR⁹およびR¹⁰は独立に(C1〜C3)アルキルである）；またはハロゲンであり；かつL¹はハロゲン、ヒドロキシ、1から3個のハロゲンで置換されていてもよい(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ基で置換されていてもよいフェニルオキシ、スクシンイミジルオキシ、またはイミダゾールなどの脱離基である）の化合物と反応させる段階を含む方法である。

本発明は、上記に定義されたとおりの式［1］

（式中、Z、R¹、R²、R³およびR⁴は請求項1に定義のとおりである）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造法であって、式［1'］

（式中、Z、R¹、R²およびR⁴は上記定義のとおりであり；かつR⁵は(C1〜C5)アルカノイルである）の化合物を、ヒドラジンまたはその誘導体による脱アシル化に供する段階を含む方法にも関する。

本発明は、医薬品、特に細胞増殖性障害の治療における医薬品として使用するための、上記方法によって調整される化合物および式［1］の化合物も含む。

下記のスキーム1は式［1］、［1A］および［1B］の六環式化合物の調製を記載する。下記のスキーム1において、R¹、R²、R³、R⁴およびXは上記六環式化合物と同じものを意味する。

スキーム1

式［7］の出発化合物は既知の化合物であるか、または当技術分野における公知の方法によって調整することができる。例えば、(20S)-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートはM. C. Waniら（J. Med. Chem. 1986, 29, 2358）またはF. H. Hausheerら（国際公開公報第9835940号）によって報告された方法に従って調製される。

上記段階A、B、C、D、E、FおよびGの反応条件を以下に簡単に記載する。

段階A：式［8］

の化合物を調製するための、式［7］の化合物の酸化
上記段階Aにおける酸化は、好ましくは、適当な溶媒中、適当な酸化試薬により実施する。適当な酸化試薬は、過酸化水素水および過酸化水素-尿素複合体などの過酸化水素、過酢酸、過安息香酸またはm-クロロ過安息香酸などの過カルボン酸であり、適当な溶媒は酢酸、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンなどである。典型的には、酸化は0〜100℃の間の温度で1〜10時間行う。

段階B：式［9］

の化合物を調製するための、式［8］の化合物の塩素化
上記段階Bにおける塩素化は、好ましくは、適当な溶媒中、適当な塩素化試薬により実施する。適当な塩素化試薬は、塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリル、ヴィルスマイヤー試薬などで、触媒または溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いる。適当な溶媒はクロロホルム、ジクロロメタンなどであり、ならびに上記N,N-ジメチルホルムアミドである。典型的には、反応は0〜80℃の温度で1〜15時間行う。

段階C：式［10］

の化合物を調製するための、式［9］の化合物へのアミンR¹-NH₂の付加
上記段階Cにおける付加は、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適当な有機溶媒中、室温から120℃の温度で15分から1日の期間実施する。

段階D：式［3'］

の化合物を調製するための、式［10］の化合物の還元
上記段階Dにおける反応は、好ましくは、適当な溶媒中、適当な触媒存在下で還元試薬により実施する。適当な還元試薬は分子水素、またはシクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどの水素供給源である。適当な溶媒は、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、および1〜10N塩酸、スルホン酸、ホスホン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸水溶液などの無機または有機酸を含む、または含まない水である。適当な触媒は、パラジウム、白金、ニッケルなどの遷移金属、ならびに典型的には5〜10％炭素担持パラジウムおよび酸化白金である。典型的には、反応は0〜100℃の温度、1〜100気圧で、15分から1日の期間実施する。段階Dの反応は、塩酸水溶液およびメタノール塩酸などの適当な溶媒中、元素金属またはZn、Fe、およびSnCl₂などの低原子価金属塩により、0〜100℃の温度で、15分から1日の期間でも達成される。

段階E：式［2'］

の化合物を調製するための、式［3'］の化合物と式［4］

（式中、L¹およびL²は（異なってもよく）脱離基、例えば、ハロゲン、1から3個のハロゲンで置換されていてもよい(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ基で置換されていてもよいフェニルオキシ、スクシンイミジルオキシ、またはイミダゾールである）の化合物との反応
上記段階Eにおける反応は、好ましくは、適当な溶媒中、式［7］の適当な試薬および適当な塩基により実施する。適当な塩基は典型的にはトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジンおよびルチジンなどの芳香族アミン、ならびに炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基である。適当な溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどである。反応は、典型的には-20〜100℃の温度で、5分から数日の期間行う。式［10］の典型的試薬は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲン、カルボニルジイミダゾール、チオカルボニルジイミダゾール、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸エチル、炭酸ジフェニルなどである。

段階F：式［5'］

の化合物を調製するための、式［3'］の化合物と式［6］

（式中、R²は上記定義と同じであり；R⁶は酸素；硫黄；(OR⁷)₂（ただしR⁷は(C1〜C5)アルキルである）；=NR⁸基（ただしR⁸は水素、(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルカノイルまたは(C1〜C5)アルコキシカルボニルである）；=N⁺R⁹R¹⁰（ただしR⁹およびR¹⁰は独立に(C1〜C5)アルキルである）；またはハロゲンであり；かつL¹はハロゲン、ヒドロキシ、1から3個のハロゲンで置換されていてもよい(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ基で置換されていてもよいフェニルオキシ、スクシンイミジルオキシ、またはイミダゾールなどの脱離基である）の化合物との反応
上記段階Fにおける反応は、好ましくは、適当な溶媒中、式［6］の適当な試薬および適当な塩基または酸触媒により実施する。適当な塩基は典型的にはトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジンおよびルチジンなどの芳香族アミン塩基、ならびに炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基である。適当な酸触媒は典型的には塩酸、スルホン酸および硝酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸などの有機酸、ならびに三フッ化ホウ素、四塩化チタンおよび四塩化スズなどのルイス酸などである。適当な溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどである。反応は、典型的には-20〜100℃の温度で、5分から数日の期間行う。

段階G：式［1A］または式［1B］の六環式化合物を調製するための、式［2'］または式［5'］の化合物のヒドラジンとの反応（脱アセチル化）
上記段階Gにおける反応は、好ましくは、適当な溶媒中、適当な温度でヒドラジンにより実施する。適当な溶媒は典型的にはメタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水などである。反応は、典型的には-20〜100℃の温度で、5分から数日の期間行う。

さらに、式［1B］の六環式化合物は、代わりに下記のスキーム2に例示する方法により化合物［2'］から調製することもできる。下記のスキーム2において、R²は(C1〜C5)アルキルチオ、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノまたはジ(C1〜C5)アルキルアミノであり；Xは硫黄であり；R¹、R³およびR⁴は式［1B］の六環式化合物と同じものを示し；R¹¹は(C1〜C5)アルキルであり；かつR¹²およびR¹³は独立にハロゲンまたは(C1〜C5)アルキルである。

スキーム2

上記段階H、IおよびJの反応条件も以下に簡単に記載する。

段階H：式［12］

の化合物を調製するための、式［2'］の化合物のアルキル化試薬によるアルキル化
上記段階Hにおけるアルキル化は、好ましくは、適当な溶媒中、適当なアルキル化試薬により実施する。適当なアルキル化試薬は、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、p-トルエンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよび硫酸ジアルキルなどの、ハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキルおよび硫酸ジアルキルである。適当な溶媒は、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンなどである。典型的には、反応は0〜100℃の温度で0.1〜10時間行う。

段階I：式［13］

の化合物を調製するための、式［12］の化合物の酸化
上記段階Iにおける酸化は、好ましくは、適当な溶媒中、適当な酸化試薬により実施する。適当な酸化試薬は、過酸化水素水および過酸化水素-尿素複合体などの過酸化物、過酢酸、過安息香酸またはm-クロロ過安息香酸などの過カルボン酸、ならびに登録商標OXONE（Du Pont、米国）などの過硫酸塩であり、適当な溶媒は酢酸、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンなどである。典型的には、反応は0〜100℃の温度で1〜10時間行う。

段階J：式［14］

の化合物を調製するための、式［13］の化合物への式HNR¹²R¹³のアミンの付加
上記段階Jにおける反応は、好ましくは、適当な溶媒中、適当なアミンHNR¹²R¹³により実施する。適当なアミンHNR¹²R¹³はアンモニア、一級アミンおよび二級アミン、好ましくはモノおよびジメチルアミン、モノおよびジエチルアミン、モノおよびジプロピルアミン、ならびにモノおよびジブチルアミンなどのモノおよびジ(C1〜C5)アルキルアミンである。反応は酢酸、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で実施する。典型的には、反応は0〜100℃の温度で1〜10時間行う。

本発明の六環式化合物は、生理的に許容される塩の形、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩に、これらの金属の水酸化物を用いて変換してもよく；またはそのような化合物がアミノ基などを有するような塩基性化合物である場合、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、もしくはギ酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸を用いて無機もしくは有機塩に変換することもできる。

式［1］の六環式化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造は、塩形成のためのそれ自体は通常の方法において、式［1］の六環式化合物の遊離塩基を酸で処理することによって実施することができる。上記方法において有用な治療上許容される酸の例は無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸）および有機酸（例えば、シュウ酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸、乳酸、メタンスルホン酸）である。さらに、式［1］の六環式化合物は、当業者には公知の様々な方法によって水和物または溶媒和物およびそれらの塩に変換することができる。

本発明の六環式化合物は、癌の治療に有用である。したがって、本発明は、癌治療用の医薬品製造のための上記化合物の使用、ならびに上記定義の六環式化合物と薬学的に許容される担体とを含む対応する医薬組成物を含む。

本発明の六環式化合物は、前悪性および悪性細胞における腫瘍の増殖を阻害または予防するのに有効であり、固形腫瘍、特に結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌および膀胱癌を形成する癌腫を治療するのに有用である。本発明の六環式化合物は、そのような腫瘍を治療するため、そのような腫瘍の発生を遅らせるため、および腫瘍の数の増加を防ぐために用いることができる。

本発明の六環式化合物の抗癌治療活性は、様々な標準的インビトロアッセイ法で示すことができる。下記および実施例中に記載するそのようなアッセイ法は、抗癌活性を示すことが知られており、癌療法についてのアッセイ法である。本発明の六環式化合物は式［1］に示す構造を有し、また任意の標準的アッセイ法、特にアポトーシスについてのアッセイ法により評価される抗癌活性を有する。本発明の六環式化合物は、癌細胞におけるアポトーシスを誘導し、細胞死を引き起こすのに特に有効である。このように、本発明の六環式化合物に曝露されて癌細胞が細胞死を引き起こすならば、本発明の六環式化合物には望ましい活性がある。アッセイ用の癌細胞（例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌など）は、ATCC（American Type Culture Collection）などの細胞寄託機関から容易に入手することができ、または当業者であれば癌患者から単離することもできる。本発明の六環式化合物が最も活性である癌の種類は、アッセイ法に用いる細胞の種類によって決定される。

培養で増殖した癌細胞は特定の化合物と共にインキュベートし、細胞の生存力の変化を、例えば、死細胞を選択的に染色する色素により、または光学密度（O.D.）測定により、評価してもよい。10％を超える細胞が死滅した場合、化合物はアポトーシスの誘導において活性である。化合物は細胞を直接死滅させる（細胞毒性）のではないかもしれないが、アポトーシスを引き起こす特定の細胞内事象または細胞外事象を調節すると考えられる。本発明の化合物の抗癌活性は、化合物の細胞増殖および分化への効果を調べるアッセイ法によって評価することもできる。細胞増殖阻害は、問題の化合物を色素または放射性前駆体と共に培養中の癌細胞に加え、鏡検による細胞計数、シンチレーション計数、またはO.D.測定により、細胞の数がインキュベーション期間中に増加したかどうかを調べることによって評価することができる。細胞の数が増加していなければ、増殖は阻害されており、化合物は治療活性を有すると考えられる。同様に、試験化合物添加後に分化した細胞の比率を公知の方法（すなわち、分化の指標であるHL-60細胞における活性酸素発生（oxidative burst）をNBT（ニトロブルーテトラゾリウム）で測定する）によって調べることもできる。10％以上の細胞が分化していれば、化合物は治療活性を有すると考えられる。

抗増殖活性アッセイ法は下記のとおりに実施した。腫瘍細胞の単一の懸濁液を連続希釈した96穴マイクロテストプレートに接種した。次いで、テストプレートを5％CO₂雰囲気下、37℃で4日間インキュベートした（2〜3x10³細胞/ウェル）。単層中の細胞増殖の程度を、WST-8（Dojindo、日本）を用いて測定した。薬物の腫瘍細胞に対するIC₅₀値を、対照増殖の50％のODを示す薬物濃度として計算した。結果を下記の表1に示す。

ヒト腫瘍細胞株、結腸直腸癌（CRC）のHCT116およびDLD-1、ならびに非小細胞肺癌（NSCLC）のQG56およびNCI-H460のインビトロ増殖に対する、式［1A］および［1B］の六環式化合物の抗腫瘍活性を表1にまとめている。これらの細胞株はATCCから市販されている。

表1において、
化合物Aは(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンを意味する。
化合物Bは(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンを意味する。
化合物Dは(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンを意味する。
化合物Eは(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンを意味する。
化合物Fは(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンを意味する。
SN-38は7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシンを意味する。

（表１）抗増殖活性アッセイ法（IC₅₀（nM））

臨床で用いるために、式［1］の六環式化合物、それらのプロドラッグ、またはその塩などは単独で投与することもできるが、一般には賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング材料、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、安定化剤、吸収促進剤および／または軟膏基剤と混合することにより、望まれる特定の用途および目的にあわせて製剤した薬学的混合物の形で投与することになる。混合物は経口、注射、直腸内または局所投与に用いることができる。

より詳細には、前述のとおり、式［1］の化合物またはそのプロドラッグを含む医薬品、ならびにそのような医薬品の製造法であって、1つまたは複数の式［1］の化合物、および望まれる場合には1つまたは複数の他の治療上有用な物質を生薬の投与剤形にすることも含めた製造法も本発明の目的である。

医薬組成物は経口、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣丸、硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で投与することができる。投与は直腸内、例えば坐剤を用いて；局所もしくは経皮、例えば軟膏、クリーム、ゲルもしくは液剤を用いて；または非経口、例えば注射用液剤を用いて実施することもできる。

錠剤、コーティング錠、糖衣丸、または硬ゼラチンカプセル剤の製剤のために、本発明の六環式化合物を薬学的に不活性な無機または有機賦形剤（薬学的に許容される担体）と混合することもできる。錠剤、糖衣丸または硬ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプンもしくはその誘導体、タルクまたはステアリン酸もしくはその塩が含まれる。軟ゼラチンカプセル剤と共に用いるのに適した賦形剤には、例えば植物油、ろう、脂肪、半固体または液体ポリオールなどが含まれるが、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤に賦形剤をまったく必要としないこともある。液剤およびシロップ剤の製剤に用いうる賦形剤には、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖およびグルコースが含まれる。注射用液剤に用いうる賦形剤には、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン、および植物油が含まれる。坐剤および局所または経皮適用に用いうる賦形剤には、例えば天然または硬化油、ろう、脂肪および半固体または液体ポリオールが含まれる。

医薬組成物は保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着臭剤、浸透圧変動のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含んでいてもよい。また、他の治療上有用な物質を含めてもよい。

まとめると、経口投与のための薬学的剤形は顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、懸濁剤または乳剤であってもよく、非経口注射、例えば静脈内、筋肉内または皮下注射のための薬学的製剤は、他の物質、例えば溶液を等張にするための塩またはグルコースを含みうる滅菌水溶液の剤形で用いることもできる。抗癌剤は坐剤またはペッサリーの剤形で投与することもでき、またはこれらはローション剤、液剤、クリーム、軟膏または散粉剤の剤形で局所適用することもできる。

本発明の六環式化合物の1日投与レベルは、経口または非経口経路のいずれかで投与する場合には、5〜2,000mg/m²である。したがって錠剤またはカプセル剤は1個投与または適当であれば同時に複数個投与するために、5mg〜1,000mgの活性化合物を含むことができる。いずれにしても実際の投与量は特定の患者の体重および反応による。

下記の実施例は、本発明の六環式化合物の好ましい調製法を例示するものであって、本発明の特許請求の範囲を下記に限定すると意図するものではない。

実施例
参考実施例1
(20RS)-10-メチル-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
(20RS)-10-メチルカンプトテシン（18.1mg、0.05mmol）を硫酸（0.2ml）に溶解し、硝酸カリウム（6.1mg、0.06mmol）を溶液に加えた。室温で2時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮して(20RS)-10-メチル-9-ニトロカンプトテシンをオフホワイトの固体で得た（18.1mg、89％）。
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75-2.00 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H): MS (ES) m/z 408 (M⁺+1)。

(20RS)-10-メチル-9-ニトロカンプトテシン（15.9mg、0.039mmol）を酢酸（2ml）に懸濁し、塩化アセチル（0.4ml）を懸濁液に加えた。70℃で1.5時間撹拌後、氷浴中で混合物にメタノールを加えた。混合物を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/アセトン=30/1〜10/1）で精製して、生成物を無色固体で得た（11.4mg、65％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.02-2.39 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.41 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H); MS (ES) m/z 450 (M⁺+1)。

参考実施例2.1
(20S)-9-ニトロカンプトテシン-N-オキシド20-アセテートの調製
9-ニトロカンプトテシン20-アセテート（8.62g、19.8mmol）のトリフルオロ酢酸（65ml）溶液に、過酸化尿素（3.11g、33.1mmol）を室温で加えた。室温で4時間撹拌後、混合物を約半量まで減圧濃縮し、氷水中に注いだ。生じた沈殿をろ取し、蒸留水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を得た（8.35g、収率93％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.08-2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.40 (d. J = 17.7 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6および7.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H); MS m/z (ES) 452 (M⁺+1)。

参考実施例2.2
(20RS)-10-メチル-9-ニトロカンプトテシン-N-オキシド20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例1の(20RS)-10-メチル-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例2.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H); MS (ES) m/z 466 (M⁺+1)。

参考実施例3.1
(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
参考実施例2.1の(20S)-9-ニトロカンプトテシン-N-オキシド20-アセテート（10.88g、24.1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（196ml）溶液に、塩化オキサリル（4.2ml、48.2mmol）を0℃で加え、混合物を15℃で3時間撹拌した。混合物を氷水（500ml）に注ぎ、酢酸エチル（500mlx1、250mlx2）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル/ヘキサン=1/1）で精製して、表題化合物を黄色固体で得た（5.54g、49％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.07-2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 5.41 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.44 (dd, J = 2.3および7.6 Hz, 1H); MS m/z (ES) 470 (M⁺+1)。

参考実施例3.2
(20RS)-7-クロロ-10-メチル-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例2.2の(20RS)-10-メチル-9-ニトロカンプトテシン-N-オキシド20-アセテートから、参考実施例3.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.02-2.36 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 484 (M⁺+1)。

参考実施例4.1
(20S)-9-ニトロ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートの調製
参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテート（2.58g、5.49mmol）の1,4-ジオキサン（29ml）懸濁液に、n-アミルアミン（2.55ml、21.96mmol）を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/アセトン=30/1〜20/1）で精製して、表題化合物を褐色油状物で得た（1.80g、63％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.86-1.01 (m, 6H), 1.22-1.59 (m, 4H), 1.60-1.78 (m, 2H), 2.03-2.37 (m, 5H), 3.57-3.68 (m, 2H), 5.02 (br, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521 (M⁺+1)。

参考実施例4.2
(20S)-9-ニトロ-7-[2-(モルホリニル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよび4-(2-アミノエチル)モルホリンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (400 MHz) δ(CDCl₃) 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.84 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.40 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 2.4および8.0 Hz, 1H); MS (ES) m/z 564(M⁺+1)。

参考実施例4.3
(20S)-7-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびN,N-ジメチル1,3-ジアミノプロパンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.82-1.88 (m, 2H), 2.07-2.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.79-3.84 (m, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (brt, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = dd, J = 1.3および7.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.3および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 536 (M⁺+1)。

参考実施例4.4
(20S)-9-ニトロ-7-(プロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびプロピルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67-1.80 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.58-3.66 (m, 2H), 5.04 (brs, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.64-7.74 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 1.3および7.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 493 (M⁺+1)。

参考実施例4.5
(20S)-7-ベンジルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびベンジルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 541 (M⁺+1)。

参考実施例4.6
(20S)-9-ニトロ-7-(フェネチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびフェネチルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (400 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.25-7.33 (δ, 3H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 3.0および7.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 555 (M⁺+1)。

参考実施例4.7
(20S)-9-ニトロ-7-(3-フェニルプロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよび3-フェニルプロピルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.10-2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.20-7.34 (δ, 5H), 7.65-7.75 (m, 2H), 8.24 (dd, J = 2.3および7.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 569 (M⁺+1)。

参考実施例4.8
(20S)-9-ニトロ-7-[2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよび2-(2-アミノエチル)ピリジンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09 (m, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (δ, 2H), 7.63-7.78 (m, 3H), 8.20 (dd, J = 1.3および8.3 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.8および5.8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 556 (M⁺+1)。

参考実施例4.9
(20S)-9-ニトロ-7-[2-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよび3-(2-アミノエチル)ピリジンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.09-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 4.8および7.4 Hz, 1H), 7.60-7.74 (m, 3H), 8.24 (dd, J = 2.0および7.6 Hz, 1H), 8.50-8.58 (m, 2H); MS (ES) m/z 556 (M⁺+1)。

参考実施例4.10
(20S)-7-(3-メチルブチルアミノ)-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびイソアミルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.66 (dt, J = 5.0および7.1 Hz, 2H), 4.98 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 8.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ; MS (ES) m/z 521 (M⁺+1)。

参考実施例4.11
(20S)-7-ヘプチルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびヘプチルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.85-1.00 (m, 6H), 1.22-1.52 (m, 8H), 1.59-1.69 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 5H), 3.64 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.00-5.03 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 549 (M⁺+1)。

参考実施例4.12
(20S)-7-メチルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびメチルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.12-2.30 (m, 5H), 3.37 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 5.16 (br, 1H), 5.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.25 (m, 1H); MS (ES) m/z 465 (M⁺+1)。

参考実施例4.13
(20S)-7-(2-メチルプロピルアミノ)-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびイソブチルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.81-2.01 (m, 1H), 2.05-2.36 (m, 5H), 3.39-3.52 (m, 2H), 5.08 (br, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 507 (M⁺+1)。

参考実施例4.14
(20S)-7-ヘキシルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびヘキシルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.87-1.03 (m, 6H), 1.24-1.59 (m, 6H), 1.60-1.78 (m, 2H), 2.05-2.37 (m, 5H), 3.58-3.70 (m, 2H), 5.02 (br, 1H), 5.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 7.8 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 535 (M⁺+1)。

参考実施例4.15
(20S)-7-ブチルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびブチルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 2.13-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.62-3.69 (m, 2H), 5.02 (brt, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.65-7.74 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 1.6および7.9 Hz, 1H); MS m/z (ES) 507 (M⁺+1)。

参考実施例4.16
(20S)-7-エチルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびエチルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12-2.30 (m, 5H), 3.70 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (br, 1H), 5.40 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 2.6, 7.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.6, 7.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 479 (M⁺+1)。

参考実施例4.17
(20S)-7-[2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ]-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよび4-メトキシフェネチルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.02-2.37 (m, 5H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.91 (br, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.85-7.93 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.64-7.73 (m, 2H), 8.17-8.25 (m, 1H); MS (ES) m/z 585 (M⁺+1)。

参考実施例4.18
(20S)-7-[2-(4-クロロフェニル)エチルアミノ]-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよび4-クロロフェネチルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.02-2.37 (m, 5H), 2.97(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.90 (br, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.17-7.38 (m, 5H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.20-8.24 (m, 1H); MS (ES) m/z 589 (M⁺+1)。

参考実施例4.19
(20S)-7-[2-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよび4-フルオロフェネチルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 2.97(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.91 (br, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.91-7.27 (m, 5H), 7.66-7.73 (m, 2H), 8.21-8.24 (m, 1H, H-10); MS (ES) m/z 573 (M⁺+1)。

参考実施例4.20
(20S)-7-(1-メチルエチルアミノ)-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびイソプロピルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 (dd, J = 2.0, 6.3 Hz, 6H), 2.05-2.37 (m, 5H), 3.97-4.15 (m, 1H), 4.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 8.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 493 (M⁺+1)。

参考実施例4.21
(20S)-7-(3,3-ジメチルブチルアミノ)-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよび3,3-ジメチルブチルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 1.54-1.63 (m, 2H), 2.04-2.37 (m, 5H), 3.56-3.70 (m, 2H), 4.91 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 2.8, 7.1 Hz, 1H); MS (ES) m/z 535 (M⁺+1)。

参考実施例4.22
(20RS)-10-メチル-9-ニトロ-7-ペンチルアミノカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.2の(20RS)-7-クロロ-10-メチル-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびペンチルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.85-1.00 (m, 6H), 1.25-1.53 (m, 4H), 1.54-1.75 (m, 2H), 2.05-2.35 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 3.57-3.70 (m, 2H), 4.89-5.00 (m, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 535 (M⁺+1)。

参考実施例4.23
(20S)-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびエタノールアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.02-2.37 (m, 6H), 2.57 (br, 1H), 3.70-3.84 (m, 2H), 3.85-4.01 (m, 2H), 5.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.65 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.59-7.75 (m, 2H), 8.17-8.25 (m, 1H); MS (ES) m/z 495 (M⁺+1)。

参考実施例5.1
(20S)-9-アミノ-7-(ブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートの調製
参考実施例4.15の(20S)-7-ブチルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテート（156mg、0.31mmol）をMeOH（10ml）および1N HCl水溶液（2ml）に溶解した。5％Pd-C（15mg）を加え、風船を用いたH₂雰囲気下、室温で1時間水素添加を実施した。Pd-Cを濾去した後、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を得た（137mg、収率87％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.90 (brs, 2H), 5.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.66 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.3および8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H); MS (ES) m/z 477 (M⁺+1)。

参考実施例5.2
(20S)-9-アミノ-7-[2-(モルホリニル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例4.2の(20S)-7-[2-(モルホリニル)エチルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (400 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.09-2.27 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.53-2.55 (m, 4H), 2.69-2.72 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 6H), 4.47 (brs, 2H), 5.32 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6および8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (brt, 1H); MS (ES) m/z 534 (M⁺+1)。

参考実施例5.3
(20S)-9-アミノ-7-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.3の(20S)-7-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(D2O) 0.88 (t, 3H), 2.01-2.27 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.26-3.32 (m, 2H), 3.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.44 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.61 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6および8.0 Hz, 1H); MS (ES) m/z 506 (M⁺+1)。

参考実施例5.4
(20S)-9-アミノ-7-(プロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例4.4の(20S)-9-ニトロ-7-(プロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.09 )t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.69-1.83 (m, 2H), 2.06-2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.93 (brs, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3および8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.79 (brt, 1H); MS (ES) m/z 463 (M⁺+1)。

参考実施例5.5
(20S)-9-アミノ-7-(フェネチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例4.6の(20S)-9-ニトロ-7-(フェネチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (400 MHz) δ(CDCl₃) 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (brs, 2H), 3.97 (m, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.42 (dd, J = 7.2および8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.68 (brs, 1H); MS (ES) m/z 525 (M⁺+1)。

参考実施例5.6
(20S)-9-アミノ-7-(3-フェニルプロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例4.7の(20S)-9-ニトロ-7-(3-フェニルプロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.94(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.02-2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.65 (dt, J = 5.3および6.6 Hz, 2H), 3.81 (brs, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 5H), 7.44 (dd, J = 7.4および8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.84 (m, 1H); MS (ES) m/z 539 (M⁺+1)。

参考実施例5.7
(20S)-9-アミノ-7-[2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例4.8の(20S)-9-ニトロ-7-[2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 526 (M⁺+1)。

参考実施例5.8
(20S)-9-アミノ-7-[2-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.9の(20S)-9-ニトロ-7-[2-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.52 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.4および8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 5.4および7.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H); MS(ES) m/z 526 (M⁺+1)。

参考実施例5.9
(20S)-9-アミノ-7-(ベンジルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.5の(20S)-7-(ベンジルアミノ)-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 511 (M⁺+1)。

参考実施例5.10
(20S)-9-アミノ-7-(ヘプチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例4.11の(20S)-7-ヘプチルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.87-0.97 (m, 6H), 1.31-1.51 (m, 8H), 1.68-1.79 (m, 2H), 2.13-2.30 (m, 5H), 3.62 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (br, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.76 (br, 1H); MS (ES) m/z 519 (M⁺+1)。

参考実施例5.11
(20S)-9-アミノ-7-(メチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例4.12の(20S)-7-メチルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 435 (M⁺+1)。

参考実施例5.12
(20S)-9-アミノ-7-(2-メチルプロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.13の(20S)-7-(2-メチルプロピルアミノ)-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 477 (M⁺+1)。

参考実施例5.13
(20S)-9-アミノ-7-ヘキシルアミノカンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.14の(20S)-7-ヘキシルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 505 (M⁺+1)。

参考実施例5.14
(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.1の(20S)-9-ニトロ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 491 (M⁺+1)。

参考実施例5.15
(20S)-9-アミノ-7-(エチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.16の(20S)-7-エチルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 449 (M⁺+1)。

参考実施例5.16
(20S)-9-アミノ-7-[2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.17の(20S)-7-[2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ]-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 555 (M⁺+1)。

参考実施例5.17
(20S)-9-アミノ-7-[2-(4-クロロフェニル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.18の(20S)-7-[2-(4-クロロフェニル)エチルアミノ]-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 559 (M⁺+1)。

参考実施例5.18
(20S)-9-アミノ-7-[2-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.19の(20S)-7-[2-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 543 (M⁺+1)。

参考実施例5.19
(20S)-9-アミノ-7-(1-メチルエチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.20の(20S)-7-(1-メチルエチルアミノ)-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 463 (M⁺+1)。

参考実施例5.20
(20S)-9-アミノ-7-(3,3-ジメチルブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.21の(20S)-7-(3,3-ジメチルブチルアミノ)-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 505 (M⁺+1)。

参考実施例5.21
(20S)-9-アミノ-7-(3-メチルブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.10の(20S)-7-(3-メチルブチルアミノ)-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 491 (M⁺+1)。

参考実施例5.22
(20RS)-9-アミノ-10-メチル-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.22の(20RS)-10-メチル-9-ニトロ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 505 (M⁺+1)。

参考実施例5.23
(20S)-9-アミノ-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.23の(20S)-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 465 (M⁺+1)。

実施例1.1
(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
調製法は下記の化合物（a）を経る2つの段階からなる。

（a）(9S)-9-アセトキシ-1-ブチル-9-エチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
参考実施例5.1の(20S)-9-アミノ-7-(ブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩（123mg、0.24mmol）を無水CH₂Cl₂（5ml）に溶解し、氷浴中で冷却した。DIEA（390μl、2.3mmol）およびトリホスゲン（67mg、0.23mmol）を逐次加え、混合物を氷浴中で1時間撹拌した。反応混合物を0℃で1N HCl水溶液により反応停止し、CH₂Cl₂（20ml）で抽出した。CH₂Cl₂層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/アセトン=15/1〜7/1）で精製して、純粋な生成物を得た（70mg、56％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.98 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43-1.59 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.07-2.35 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 4.12-4.18 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.5および6.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H), 9.24 (s, 1H); MS (ES) m/z 503(M⁺+1)。

（b）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
(9S)-9-アセトキシ-1-ブチル-9-エチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン（11.5mg、0.023mmol）のMeOH（3ml）溶液を氷浴中で冷却し、これに無水ヒドラジン（100μl）を加えた。混合物を室温に戻し、1時間撹拌した。1N HCl水溶液を滴加して反応混合物を酸性化し、混合物を室温で1時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をCH₂Cl₂（20mlx3）で抽出した。合わせたCH₂Cl₂溶液を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/メタノール=30/1）で精製して、純粋な生成物を得た（6.1mg、58％）。
¹H NMR (400 MHz) δ(DMSO) 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.2および7.6 Hz, 1H), 11.15 (brs, 1H); MS (ES) m/z 461(M⁺+1)。

実施例1.2
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例5.2の(20S)-9-アミノ-7-(2-モルホリノエチル)アミノカンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.11-2.35 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, 4H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.24-4.40 (m, 2H), 5.41 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0および6.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 8.68 (brs, 1H); MS (ES) m/z 560 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.84-1.90 (m, 2H), 2.44-2.52 (m, 4H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.3および8.6 Hz, 1H), 11.12 (brs, 1H); MS (ES) m/z 518 (M⁺+1)。

実施例1.3
(9S)-9-エチル-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例5.3の(20S)-9-アミノ-7-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.07-2.34 (m, 2H), 2.23 (s, 9H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.8および6.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H); MS (ES) m/z 532 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.73 (s, 6H), 3.14-3.20 (m, 2H), 4.13-4.19 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 1.0および7.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.0および8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6および8.2 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 11.23 (s, 1H); MS (ES) m/z 490 (M⁺+1)。

実施例1.4
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.4の(20S)-9-アミノ-7-(プロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CD₃OD) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 5.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.56 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d6) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 1.0および7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 1.0および8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6および8.2 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ES) m/z 447 (M⁺+1)。

実施例1.5
(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.9の(20S)-9-アミノ-7-(ベンジルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-1-ベンジル-9-エチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.00-2.33 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.59 (d, J = 17.2H, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.50-7.78 (m, 2H), 9.34 (brs, 1H); MS (ES) m/z 537 (M⁺+1)。

（b）(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.82 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H), 11.33 (brs, 1H); MS (ES) m/z 495 (M⁺+1)。

実施例1.6
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.5の(20S)-9-アミノ-7-(フェネチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (400 MHz) δ(CDCl₃) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.11-2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.35-4.41 (m, 2H), 5.41 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 5.69 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.0および6.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.60-7.68 (m, 2H), 8.08 (brs, 1H); MS (ES) m/z 551 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (400 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.74-1.92 (m, 2H), 3.03 (t, J = 8.2Hz, 2H), 4.24-4.32 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 1.2および7.4Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.31-7.38 (δ, 4H), 7.42 (dd, J = 1.2および8.8Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.4および8.8 Hz, 1H), 11.17 (brs, 1H); MS (ES) m/z 509 (M⁺+1)。

実施例1.7
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.6の(20S)-9-アミノ-7-(3-フェニルプロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-フェニル-プロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.21 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.41 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 1.8および6.8 Hz, 1H), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 1.8および8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.8および8.7 Hz, 1H), 8.92 (brs, 1H); MS (ES) m/z 565 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 1.0および7.6Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.20-7.31 (δ, 4H), 7.42 (dd, J = 1.0および8.6Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 523 (M⁺+1)。

実施例1.8
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例5.7の(20S)-9-アミノ-7-[2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.57 (m, 2H), 5.41 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 18.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 18.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.3および6.3 Hz, 1H), 7.13-7.27 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 3H), 8.43 (brs, 1H), 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 552 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.84-1.88 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.3および7.6 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 2.0および7.6および7.9 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 11.18 (brs, 1H); MS (ES) m/z 510 (M⁺+1)。

実施例1.9
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例5.8の(20S)-9-アミノ-7-[2-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.160-2.27 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.42 (m, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.6および5.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.52 (m, 2H); MS (ES) m/z 552 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.86 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.87 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 4.6および7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8および8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 11.14 (brs, 1H); MS (ES) m/z 510 (M⁺+1)。

実施例1.10
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.21の(20S)-9-アミノ-7-(3-メチルブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.07-2.35 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 536 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.0および6.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0および8.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.66 (brs, 1H); MS (ES) m/z 517 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.58-1.82 (m, 3H), 1.86 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.87 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 1.0および7.6Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 1.0および8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H), 11.13 (brs, 1H); MS (ES) m/z 475 (M⁺+1)。

実施例1.11
(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.10の(20S)-9-アミノ-7-(ヘプチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-ヘプチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.86 (t, J = 6.6Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26-1.33 (m, 6H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 2.10-2.32 (m, 5H), 4.14-4.16 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.7, 6.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 8.70 (br, 1H); MS (ES) m/z 545 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.85-0.90 (m, 6H), 1.27-1.36 (m, 8H), 1.69-1.88 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 5.42 (s, 4H), 6.50 (br, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H); MS (ES) m/z 503 (M⁺+1)。

実施例1.12
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.12の(20S)-9-アミノ-7-(2-メチルプロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88-0.94 (m, 10H), 2.02-2.25 (m, 5H), 3.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 11.15 (br, 1H); MS (ES) m/z 503 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.74-2.11 (m, 3H), 3.93-3.98 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 11.15 (br, 1H); MS (ES) m/z 461 (M⁺+1)。

実施例1.13
(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.13の(20S)-9-アミノ-7-(ヘキシルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-ヘキシル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.37 (m, 4H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 5H), 4.08-4.18 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.7, 6.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 8.74 (br, 1H); MS (ES) m/z 531 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.85-0.90 (m, 6H), 1.23-1.50 (m, 6H), 1.68-1.90 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 11.14 (br, 1H); MS (ES) m/z 489 (M⁺+1)。

実施例1.14
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.29-1.53 (m, 4H), 1.65-1.76 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 5H), 3.75-4.17 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H), 8.88 (br, 1H); MS (ES) m/z 517 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.85-0.93 (m, 6H), 1.36-1.38 (m, 4H), 1.69-1.88 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 5.43 (s, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 11.13 (br, 1H); MS (ES) m/z 475 (M⁺+1)。

実施例1.15
(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.15の(20S)-9-アミノ-7-(エチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-1,9-ジエチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 4.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 1H), 8.51 (br, 1H); MS (ES) m/z 475 (M⁺+1)。

（b）(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.84-1.88 (m, 2H), 4.09-4.12 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.49 (br, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 8.3 Hz, 1H), 11.12 (br, 1H); MS (ES) m/z 433 (M⁺+1)。

実施例1.16
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.16の(20S)-9-アミノ-7-[2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 2.98 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.23-4.50 (m, 2H), 5.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.69 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 1H), 8.52 (br, 1 H); MS (ES) m/z 581 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77-1.95 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.15-4.31 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 11.15 (br, 1H); MS (ES) m/z 539 (M⁺+1)。

実施例1.17
(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.17の(20S)-9-アミノ-7-[2-(4-クロロフェニル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 2.99 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.23-4.52 (m, 2H), 5.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.14-7.32 (m, 5H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 1H), 8.97 (br, 1H); MS (ES) m/z 585 (M⁺+1)。

（b）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.85-1.89 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H), 11.16 (br, 1H); MS (ES) m/z 543 (M⁺+1)。

実施例1.18
(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.18の(20S)-9-アミノ-7-[2-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.03-2.38 (m, 5H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.21-4.55 (m, 2H), 5.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 1H), 8.89 (br, 1H); MS (ES) m/z 569 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.85-1.91 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 4.27-4.29 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 5.6, 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 11.16 (br, 1H); MS (ES) m/z 527 (M⁺+1)。

実施例1.19
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.19の(20S)-9-アミノ-7-(1-メチルエチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.09-2.35 (m, 5H), 4.40-4.58 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 1.5, 7.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.1, 8.6 Hz, 1H), 8.79 (br, 1H); MS (ES) m/z 489 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.82-1.94 (m, 2H), 4.43-4.53 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 10.95 (br, 1H); MS (ES) m/z 447 (M⁺+1)。

実施例1.20
(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.20の(20S)-9-アミノ-7-(3,3-ジメチルブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.55-1.73 (m, 2H), 2.02-2.37 (m, 5H), 4.05-4.29 (m, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 1H), 9.08 (br, 1H); MS (ES) m/z 531 (M⁺+1)。

（b）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.48 (S, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H), 11.11 (br, 1H); MS (ES) m/z 489 (M⁺+1)。

実施例2.1
(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
調製法は下記の化合物（a）を経る2つの段階からなる。

（a）(9S)-9-アセトキシ-1-ブチル-9-エチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
参考実施例5.1の(20S)-9-アミノ-7-(ブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩（14.9mg、0.029mmol）の無水CH₂Cl₂（5ml）溶液に、オルトギ酸トリメチル（100μl）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（5mg）を加えた。混合物を油浴中で1時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を1％NaHCO₃水溶液および食塩水で逐次洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール=20/1）で精製して、純粋な生成物を得た（12.6mg、89％）。
¹H NMR (400 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.24-2.31 (m, 1H), 3.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.2および8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487(M⁺+1)。

（b）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
(9S)-9-アセトキシ-1-ブチル-9-エチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（6.1mg、0.013mmol）のMeOH（2ml）溶液を氷浴中で冷却し、これに無水ヒドラジン（100μl）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。1N HCl水溶液を滴加して反応混合物を酸性化し、混合物を室温で1時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をCH₂Cl₂（30ml）で抽出し、CH₂Cl₂溶液を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/メタノール=20/1）で精製して、純粋な生成物を得た（3.91mg、70％）。
¹H NMR (400 MHz) δ(DMDO-d₆) 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 4H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (brs, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6および7.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H); MS (ES) m/z 445(M⁺+1)。

実施例2.2
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例5.2の(20S)-9-アミノ-7-[2-(4-モルホリノ)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.09-2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.53 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.5および7.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H); MS (ES) m/z 544 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.68-2.72 (m, 2H), 3.56 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 4.05-4.10 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6および8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H); MS (ES) m/z 502 (M⁺+1)。

実施例2.3
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.4の(20S)-9-アミノ-7-(プロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77-1.91 (m, 2H), 2.08-2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.7および7.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H); MS (ES) m/z 473 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75-1.87 (m, 4H), 3.87-3.93 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.0および7.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 1.0および8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.3および8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H); MS (ES) m/z 431 (M⁺+1)。

実施例2.4
(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.9の(20S)-9-アミノ-7-(ベンジルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-1-ベンジル-9-エチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.01-2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.12(s, 2H), 5.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.2H, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 1.5および7.1 Hz, 1H), 7.31-7.46 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 1.5および8.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.1および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521 (M⁺+1)。

（b）(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.73-1.87 (m, 2H), 4.95 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.03 (d. J = 18.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.36(s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.0および7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 7.53 (dd, J = 1.0および8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.6および8.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H); MS (ES) m/z 479 (M⁺+1)。

実施例2.5
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.5の(20S)-9-アミノ-7-(フェネチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.2H, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.11-7.38 (m, 7H), 7.63-7.71 (m, 2H); MS (ES) m/z 535 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.84-1.87 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 5.43 (s, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 1.1および7.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H),7.50 (dd, J = 1.1および8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.4および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 493 (M⁺+1)。

実施例2.6
(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.5の(20S)-9-アミノ-7-(フェネチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートおよびオルトプロピオン酸トリエチルから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-2,9-ジエチル-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.13-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.2H, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.14-7.37 (m, 6H), 7.62 (dd, J = 1.3および8.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.3および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 563 (M⁺+1)。

（b）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.0および7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.50 (dd, J = 1.0および8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521 (M⁺+1)。

実施例2.7
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.6の(20S)-9-アミノ-7-(3-フェニルプロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.05-2.34 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.15-7.32 (m, 6H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.7および8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.9および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 549 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.85 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.86 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.48 (brs, 1H), 6.99 (dd, J = 1.0および7.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 1.0および8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3および8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H); MS (ES) m/z 507 (M⁺+1)。

実施例2.8
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.21の(20S)-9-アミノ-7-(3-メチルブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.85 (m, 1H), 2.09-2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5および7.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.5および8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.1および8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 501 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.66-1.78 (m, 3H), 1.85 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.86 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 1.0および7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 1.0および8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6および8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H); MS (ES) m/z 459 (M⁺+1)。

実施例2.9
(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.21の(20S)-9-アミノ-7-(3-メチルブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートおよびオルトプロピオン酸トリエチルから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-2,9-ジエチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.53-1.70 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.07-2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.70 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.91 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.3および7.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.3および8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.3および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 529 (M⁺+1)。

（b）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.74-2.79 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 5.41 (s, 4H), 1H), 6.52 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 1.0および7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.0および8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (M⁺+1)。

実施例2.10
(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.12の(20S)-9-アミノ-7-(2-メチルプロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートおよびオルトプロピオン酸トリエチルから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-2,9-ジエチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.00 (m, 6H), 1.37 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.01-2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.76 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.78 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 5.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.0H, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.3および7.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 515 (M⁺+1)。

（b）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (400 MHz) δ(DMSO-d₆, 99.5℃) 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.76 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.34 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.12 (brs, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.2および8.8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 473 (M⁺+1)。

実施例2.11
(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.10の(20S)-9-アミノ-7-(ヘプチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-ヘプチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26-1.54 (m, 8H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 5H), 3.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.5, 7.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H); MS (ES) m/z 529 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.83 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26-1.52 (m, 8H), 1.59-1.93 (m, 4H), 3.78 (s, 1H), 3.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.28 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H); MS (ES) m/z 487 (M⁺+1)。

実施例2.12
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.11の(20S)-9-アミノ-7-(メチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.14-2.28 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 5.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.65 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 445 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.81-1.88 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H); MS (ES) m/z 403 (M⁺+1)。

実施例2.13
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.12の(20S)-9-アミノ-7-(2-メチルプロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.00-2.31 (m, 6H), 3.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.71-2.00 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 1H), 3.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H); MS (ES) m/z 445 (M⁺+1)。

実施例2.14
(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.13の(20S)-9-アミノ-7-(ヘキシルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-ヘキシル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.87-0.99 (m, 6H), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.11-2.29 (m, 5H), 3.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.1, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 515 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.84-0.90 (m, 6H), 1.23-1.45 (m, 6H), 1.68-1.96 (m, 4H), 3.84-3.96 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H); MS (ES) m/z 473 (M⁺+1)。

実施例2.15
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.91-0.99 (m, 6H), 1.26-1.58 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.09-2.31 (m, 5H), 3.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.85-0.92 (m, 6H), 1.35-1.38 (m, 4H), 1.75-1.93 (m, 4H), 3.89-3.94 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.4, 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H); MS (ES) m/z 459 (M⁺+1)。

実施例2.16
(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.15の(20S)-9-アミノ-7-(エチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-1,9-ジエチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.11-2.29 (m, 5H), 3.92 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.3, 6.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 459 (M⁺+1)。

（b）(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.81-1.90 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H); MS (ES) m/z 417 (M⁺+1)。

実施例2.17
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.16の(20S)-9-アミノ-7-[2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.12-2.30 (m, 5H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.05-7.13 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 565 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77-1.95 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.42 (s, 4H), 6.47 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 523 (M⁺+1)。

実施例2.18
(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.17の(20S)-9-アミノ-7-[2-(4-クロロフェニル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.10-2.32 (m, 5H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.6, 8.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 569 (M⁺+1)。

（b）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77-1.95 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.42 (s, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.4, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 527 (M⁺+1)。

実施例2.19
(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.18の(20S)-9-アミノ-7-[2-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.07-2.35 (m, 5H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.97-7.17 (m, 6H), 7.64 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.6, 8.2 Hz, 1H); MS (ES) m/z 553 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.81-1.96 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 (br, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00-7.19 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H); MS (ES) m/z 511 (M⁺+1)。

実施例2.20
(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.18の(20S)-9-アミノ-7-[2-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]カンプトテシン20-アセテートおよびオルト酢酸トリメチルから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.10-2.32 (m, 8H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.97-7.18, (m, 6H), 7.63 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.3, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 567 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.78-2.00 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.74 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.96-7.20 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H); MS (ES) m/z 525 (M⁺+1)。

実施例2.21
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.19の(20S)-9-アミノ-7-(1-メチルエチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.59-1.63 (m, 6H), 2.09-2.31 (m, 5H), 4.40-4.44 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.3, 6.9 Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 3H); MS (ES) m/z 473 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.81-1.90 (m, 2H), 4.34-4.53 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 8.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H); MS (ES) m/z 431 (M⁺+1)。

実施例2.22
(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.20の(20S)-9-アミノ-7-(3,3-ジメチルブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.64-1.73 (m, 2H), 2.09 (m, 5H), 3.83 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H); MS (ES) m/z 515 (M⁺+1)。

（b）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 2H), 3.73-3.92 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 5.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 473 (M⁺+1)。

実施例2.23
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メトキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.21の(20S)-9-アミノ-7-(3-メチルブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートおよびオルトカルボン酸テトラメチルから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-2-メトキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.07-2.34 (m, 5H), 3.99-4.12 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 531 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メトキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.54-1.91 (m, 5H), 3.95-4.07 (m, 5H), 5.41 (s, 4H), 6.50 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489 (M⁺+1)。

実施例2.24
(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.21の(20S)-9-アミノ-7-(3-メチルブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートおよびオルトプロピオン酸トリエチルから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-2,9-ジエチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 1H), 2.09-2.32 (m, 5H), 2.71 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.3, 8.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 529 (M⁺+1)。

（b）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.67-1.87 (m, 5H), 2.72-2.75(m, 2H), 3.86-4.00 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (M⁺+1)。

実施例2.25
(9RS)-9-エチル-9-ヒドロキシ-4-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.22の(20RS)-9-アミノ-10-メチル-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9RS)-9-アセトキシ-9-エチル-4-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.85-1.00 (m, 6H), 1.30-1.56 (m, 4H), 1.68-1.87 (m, 2H), 2.02-2.34 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H); MS (ES) m/z 515 (M⁺+1)。

（b）(9RS)-9-エチル-9-ヒドロキシ-4-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.86-0.95 (m, 6H), 1.29-1.43 (m, 4H), 1.65-1.93 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H); MS (ES) m/z 473 (M⁺+1)。

実施例2.26
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.23の(20S)-9-アミノ-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.02-2.30 (m, 6H), 3.94-4.05 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.50-7.65 (m, 2H); MS (ES) m/z 475 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74-1.92 (m, 2H), 3.70-3.81 (m, 2H), 3.97-4.06 (m, 2H), 5.24 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.4, 8.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H); MS (ES) m/z 433 (M⁺+1)。

実施例2.27
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.23の(20S)-9-アミノ-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートおよびオルト酢酸トリメチルから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.06-2.30 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2H), 5.23-5.31 (m, 3H), 5.36 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.54-7.67 (m, 2H); MS (ES) m/z 489 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74-1.94 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.68-3.82 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 2H), 5.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 447 (M⁺+1)。

実施例2.28
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートおよびオルト酢酸トリメチルから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(CDCl₃) 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.56 (m, 4H), 1.65-1.89 (m, 2H), 2.05-2.35 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.79-4.01 (m, 2H), 5.24 (brs, 2H), 5.39および5.66 (q, J = 17.2 Hz, 1H x 2), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.52-7.71 (m, 2H); MS (ES) m/z 515 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.60 (m, 4H), 1.66-1.94 (m, 4H), 2.45 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.93 (br, 2H), 5.23-5.44 (m, 2H), 5.41 (brs, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.89-7.00 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 3.6および7.9 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 473 (M⁺+1)。

実施例2.29
(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートおよびオルトプロピオン酸トリエチルから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-2,9-ジエチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(CDCl₃) 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.56 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65-1.93 (m, 2H), 2.05-2.38 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81-3.98 (m, 2H), 5.24 (brs, 2H), 5.39および5.66 (q, J = 17.2 Hz, 1H x 2), 7.10 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.0および7.4 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.4および8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 529 (M⁺+1)。

（b）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19-1.29 (m, 3H), 1.31-1.48 (m, 4H), 1.67-1.94 (m, 4H), 2.68-2.82 (m, 2H), 3.92 (br, 2H), 5.24-5.42 (m, 2H), 5.42 (brs, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.58-7.69 (m, 1H); MS (FAB) m/z 487 (M⁺+1)。

実施例2.30
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートおよびオルト酪酸トリメチルから、実施例2.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-ペンチル-2-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(CDCl₃) 0.89-1.01 (m, 6H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.28-1.57 (m, 4H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.86 (hext. J = 7.4 Hz, 2H), 2.03-2.36 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.24 (brs, 2H), 5.39および5.66 (q, J = 17.2 Hz, 1H x 2), 7.10 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1.2および7.4 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 543 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.31-1.49 (m, 4H), 1.68-1.94 (m, 6H), 2.65-2.76 (m, 2H), 3.88-4.02 (m, 2H), 5.35 (brs, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.51 (br, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.23 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 1.6および8.4 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 501 (M⁺+1)。

実施例3.1
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
調製法は下記の化合物（a）を経る2つの段階からなる。

（a）(9S)-9-アセトキシ-2-アセトキシメチル-9-エチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩（1.61g、3.07mmol）の無水ジクロロメタン（120ml）溶液を氷浴中で冷却し、これに塩化アセトキシアセチル（4.3ml）およびジイソプロピルエチルアミン（1.07ml）を逐次加えた。添加後、混合物を室温まで加温し終夜撹拌した。水（50ml）を加え、混合物をジクロロメタン（100ml）で抽出した。ジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン=8/1）で精製して、純粋な生成物を得た（1.72g、98％）。
¹H NMR (400 MHz) δ(CDCl₃) 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31-1.48 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.08-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0および6.6 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H); MS (ES) m/z 573(M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
(9S)-9-アセトキシ-2-アセトキシメチル-9-エチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（34mg、0.059mmol）のメタノール（3ml）溶液を氷浴中で冷却し、これに無水ヒドラジン（100μl）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。1N塩酸水溶液（5ml）を滴加して反応混合物を酸性化し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（50ml）で抽出し、ジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/メタノール=25/1）で精製して、純粋な生成物を得た（19mg、65％）。
¹H NMR (400 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 1.0および7.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.0および8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.3および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489(M⁺+1)。

実施例3.2
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.12の(20S)-9-アミノ-7-(2-メチルプロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例3.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-2-アセトキシメチル-9-エチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.01 (m, 1H), 2.06-2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.08-5.18 (m, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 2.1および6.4 Hz, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H); MS (ES) m/z 559 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (m, 6H), 1.84 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.41 (m, 4H), 5.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 475 (M⁺+1)。

実施例3.3
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.21の(20S)-9-アミノ-7-(3-メチルブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例3.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-2-アセトキシメチル-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.07-2.31 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.84 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.28 (m, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 1.5および6.4 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H); MS (ES) m/z 573 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.73-1.87 (m, 5H), 4.09 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.41 (s, 4H), 5.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 1.0および7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.0および8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489 (M⁺+1)。

実施例3.4
(9S)-2-クロロメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.21の(20S)-9-アミノ-7-(3-メチルブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートおよび塩化クロロアセチルから、実施例3.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-2-クロロメチル-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.06-2.63 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 2.0および6.6 Hz, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H); MS (ES) m/z 549 (M⁺+1)。

（b）(9S)-2-クロロメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.81-1.86 (m, 5H), 4.04 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.41 (s, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 1.0および7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.0および8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 507 (M⁺+1)。

実施例4
(9S)-2-アミノメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオントリフルオロ酢酸の調製
調製法は下記の化合物（a）および（b）を経る3段階からなる。

（a）(9S)-9-アセトキシ-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチル-9-エチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
参考実施例5.14の(9S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩（53mg、0.1mmol）の無水ジクロロメタン（4ml）溶液に、Boc-グリシン-OSu（150mg）、ジイソプロピルエチルアミン（70μl）および4-N,N-ジメチルアミノピリジン（15mg）を室温で加えた。混合物を油浴中で15時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物に1N塩酸水溶液（2ml）を加え、ジクロロメタン（20ml）で抽出した。ジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、純粋な生成物を得た（56mg、89％）。
¹H NMR (400 MHz) δ(CDCl₃) 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.50 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.98 (brs, 1H), 7.18 (dd, J = 1.3および7.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H); MS (ES) m/z 630 (M⁺+1)。

（b）(9S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
(9S)-9-アセトキシ-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチル-9-エチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（56mg、0.089mmol）のメタノール（2ml）溶液を氷浴中で冷却し、これに無水ヒドラジン（50μl）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却しながら濃塩酸溶液（0.3ml）を滴加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/メタノール=25/1）で精製して、純粋な生成物を得た（33mg、63％）。
¹H NMR (400 MHz) δ(CDCl₃) 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.50 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.66-1.90 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.96 (brs, 1H), 4.27 (brd, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H); MS (ES) m/z 588(M⁺+1)。

（c）(9S)-2-アミノメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオントリフルオロ酢酸
(9S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（33mg、0.056mmol）をトリフルオロ酢酸（1ml）に溶解し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相C-18カラムクロマトグラフィで精製して、純粋な生成物を得た（27mg、80％）。
¹H NMR (400 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 4H), 3.89 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.51 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6および8.3 Hz, 1H), 7.97 (brs, 3H); MS (ES) m/z 488(M⁺+1)。

実施例5
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-トリフルオロメチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
調製法は下記の化合物（a）を経る2つの段階からなる。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-ペンチル-2-トリフルオロメチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩（116mg、0.22mmol）を(CF₃CO)₂O（25ml）に懸濁し、3.5時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、残渣を50％（v/v）EtOH水溶液（50ml）に懸濁し、還流しながら30分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/アセトン=7/1）で精製して、純粋な生成物を得た（109mg、81％）。
¹H NMR (400MHz) δ(CDCl₃) 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.30-1.50 (m, 4H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.09-2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.95 (br, 2H), 5.18および5.23 (d, J = 18.2 Hz, 1H x 2), 5.39および5.65 (d, J = 17.4 Hz, 1H x 2), 7.11 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.68-7.79 (m, 2H); MS (ES) m/z 569 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-トリフルオロメチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-ペンチル-2-トリフルオロメチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（105mg、0.18mmol）のMeOH（15ml）溶液を冷却（0℃）して撹拌しながら、これに無水ヒドラジン（0.29ml、9.00mmol）を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を0℃でMeOH中10％HCl溶液により酸性化し、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、CH₂Cl₂で洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧濃縮した後、残渣をCH₂Cl₂（30ml）に懸濁した。混合物を濾過し、CH₂Cl₂で洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/メタノール=40/1〜20/1）で精製して、純粋な生成物を得た（74.0mg、76％）。
¹H NMR (270MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (2t, J = 7.2 Hz, 3H x 2), 1.27-1.45 (m, 4H), 1.66-1.95 (m, 4H), 3.88-4.03 (m, 2H), 5.33 (br, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.58 (br, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.65-7.81 (m, 2H); MS (ES) m/z 527 (M⁺+1)。

実施例6
(9S)-2-(ジメチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩の調製
調製法は下記の化合物（a）を経る2つの段階からなる。

（a）(9S)-9-アセトキシ-2-(ジメチルアミノ)-9-エチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
参考実施例5.12の(20S)-9-アミノ-7-(2-メチルプロピルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩（13mg、0.02mmol）を無水ジクロロメタン（2ml）に懸濁し、氷浴中で冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（20μl、0.12mmol）および塩化ホスゲンイミニウム（20mg、0.12mmol）を逐次加え、混合物を氷浴中で1時間撹拌し、室温まで加温し、次いで室温で1日撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/アセトン=10/1）で精製して、S30を黄色粉末で得た（8.7mg、70％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.84 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.2H, 1H), 7.09 (dd, J = 1.0および7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.0および8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 530 (M⁺+1)。

（b）(9S)-2-(ジメチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
(9S)-9-アセトキシ-2-(ジメチルアミノ)-9-エチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（8.7mg、0.023mmol）のメタノール（2ml）および1,4-ジオキサン（2ml）溶液を氷浴中で冷却し、これに無水ヒドラジン（100μl）を加えた。混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。メタノール中10％HClを滴加して反応混合物を酸性化し、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィ（水/メタノール=1/0〜1/2）で精製して、生成物を黄色粉末で得た（7.4mg、85％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.75 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.79-1.90 (m, 3H), 2.92 (s, 6H), 3.83 (m, 2H), 5.11 (brs, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6および8.3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 488 (M⁺+1)。

実施例7.1
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
調製法は下記の化合物（a）を経る2つの段階からなる。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
参考実施例5.21の(20S)-9-アミノ-7-(3-メチルブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩（378mg、0.67mmol）を無水ジクロロメタン（60ml）に懸濁した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（333μl、1.91mmol）、4-(ジメチルアミノ)ピリジン（156mg、1.27mmol）および1,1'-チオカルボニルジイミダゾール（764mg、4.29mmol）を逐次加え、混合物を50℃で6時間撹拌した。反応混合物をNH₄Cl水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/アセトン=20/1）で精製して、生成物を黄色粉末で得た（257.5mg、72％）。
¹H NMR (400 MHz) δ(DMSO-d₆, 120℃) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.77-1.87 (m, 3H), 2.13-2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 4.69 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.2および8.4 Hz, 1H), 12.2 (brs, 1H); MS (ES) m/z 533 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（63.1mg、0.12mmol）のメタノール（3ml）および1,4-ジオキサン（3ml）溶液に無水ヒドラジン（250μl）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。メタノール中10％HClを滴加して反応混合物を酸性化し、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/メタノール=50/1〜10/1）で精製して粗生成物を得、これをジクロロメタン（30ml）とメタノール（6ml）の混合溶媒に溶解した。減圧下で蒸発後、得られた沈殿を濾過し、冷メタノールで洗浄して、生成物を黄色粉末で得た（33.4mg、57％）。
¹H NMR (400 MHz) δ(DMSO-d₆, 99.6℃) 0.89 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.75-1.90 (m, 5H), 4.68 (m, 2H), 5.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.13 (brs, 1H), 6.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0および8.8 Hz, 1H), 12.24 (s, 1H); MS (ES) m/z 491 (M⁺+1)。

実施例7.2
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.5の(20S)-9-アミノ-7-(フェネチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例7.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-フェネチル-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (400 MHz) δ(CDCl_3,99.6℃) 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.11-2.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 5.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.3および5.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H), 7.64-7.71 (m, 2H), 9.78 (brs, 1H); MS (ES) m/z 567 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (400 MHz) δ(DMSO-d₆, 99.5℃) 0.90 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.89 (m, 2H), 3.19 (t, J = 8.2Hz, 2H), 4.87 (m, 2H), 5.36 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.12 (brs, 1H), 6.99 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (δ, 2H), 7.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6および8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 525 (M⁺+1)。

実施例7.3
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例7.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-ペンチル-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270MHz) δ(CDCl₃) 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29-1.58 (m, 4H), 1.58-1.93 (m, 2H), 2.05-2.38 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.78-4.88 (m, 1H), 5.29-5.56 (m, 2H), 5.41および5.68 (d, J = 17.3 Hz, 1H x 2), 6.71-6.82 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.57-7.72 (m, 2H), 9.84-10.05 (m, 1H)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (400MHz) δ(DMSO-d₆, 120℃) 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32-1.50 (m, 4H), 1.72-1.98 (m, 4H), 4.63 (br, 2H), 5.34および5.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H x 2), 5.44 (s, 2H), 6.00 (br, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 12.1 (brs, 1H); MS (FAB) m/z 491 (M⁺+1)。

実施例8.1
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-2-メチルチオ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
調製法は下記の化合物（a）を経る2つの段階からなる。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-2-メチルチオ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
実施例7.1（a）の(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（190mg、0.36mmol）を密閉試験管中で無水ジクロロメタン（10ml）に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（124μl、0.71mmol）、およびヨウ化メチル（222μl、3.57mmol）を逐次加え、混合物を50℃で2時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/アセトン=20/1）で精製して、生成物を黄色粉末で得た（184mg、94％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.06-2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 1.0および8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 547 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-2-メチルチオ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-2-メチルチオ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（43.0mg、0.08mmol）のメタノール（2ml）および1,4-ジオキサン（2ml）溶液に無水ヒドラジン（200μl）を加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。メタノール中10％HClを滴加して反応混合物を酸性化し、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/メタノール=100/1）で精製して、生成物を橙色粉末で得た（33.2mg、84％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.69-1.90 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.41 (brs, 4H), 6.51 (brs, 1H), 6.85 (dd, J = 1.0および7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.0および8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6および8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 505 (M⁺+1)。

実施例8.2
(9S)-9-エチル-2-エチルチオ-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は実施例7.1（a）の(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-2(3H)-チオキソ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンおよびヨウ化エチルから、実施例8.1と類似の様式により化合物（a）を経て2段階で調製した。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-2-エチルチオ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.03-2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.04 (dd, J = 1.0および7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 1.0および8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 561 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-エチル-2-エチルチオ-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68-1.91 (m, 5H), 3.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H),4.01 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 519 (M⁺+1)。

実施例9
(9S)-2-(ブチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩の調製
調製法は下記の化合物（a）および（b）を経る3段階からなる。

（a）(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-2-メチルスルフィニル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
実施例8.1（a）の(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-2-メチルチオ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（13.4mg、0.03mmol）のジクロロメタン（1ml）およびメタノール（0.2ml）溶液に、0.25M OXONE/水（0.6ml）を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/アセトン=5/1）で精製して、生成物を黄色粉末で得た（6.4mg、46％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.71-1.92 (m, 3H), 2.09-2.31 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.77-4.36 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.73 (m, 2H); MS (ES) m/z 563 (M⁺+1)。

（b）(9S)-9-アセトキシ-2-(ブチルアミノ)-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン
(9S)-9-アセトキシ-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-2-メチルスルフィニル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（6.4mg、0.01mmol）の1,4-ジオキサン（1.0ml）溶液に、n-ブチルアミン（30μl、0.3mmol）を加えた。混合物を100℃で5時間撹拌し、次いで室温で2日間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン/アセトン=10/1）で精製して、生成物を黄色粉末で得た（5.4mg、83％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(CDCl₃) 0.91-1.06 (m, 12H), 1.40-1.69 (m, 6H), 1.81 (m, 1H), 2.10-2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.2H, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.56 (m, 1H); MS (ES) m/z 572 (M⁺+1)。

（c）(9S)-2-(ブチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
(9S)-9-アセトキシ-2-ブチルアミノ-9-エチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（5.4mg、0.01mmol）のメタノール（2ml）溶液に無水ヒドラジン（100μl）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。メタノール中10％HClを滴加して反応混合物を酸性化し、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィ（水/メタノール=1/0〜1/2）で精製して、生成物を黄色粉末で得た（2.8mg、56％）。
¹H NMR (270 MHz) δ(DMSO-d₆) 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.3Hz, 6H), 1.29-1.45 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.72-1.92 (m, 3H), 3.28-3.41 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 1.0および7.6 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.6および8.2 Hz, 1H); MS (ES) m/z 530 (M⁺+1)。

下記の実施例は本発明の六環式化合物、すなわち(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン（化合物B）を含む薬学的製剤を例示する。

実施例A：錠剤製剤
下記の錠剤は通常の方法で調整することができる。
（表Ａ）

実施例B：カプセル製剤
それぞれ下記の成分を含む連結（interlocking）ゼラチンカプセルは公知の様式で製造した。
（表Ｂ）

実施例C：注射液剤
下記の液剤は当技術分野において公知の方法で調整することができる。
（表Ｃ）

Claims

式［1］

（式中、
Zは-NH-C(=X)-N(R¹)-または-N=C(R²)-N(R¹)-であり；
R¹は水素；
(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノおよびジ(C1〜C5)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C10)アルキルであり；
R²は水素；アミノ；(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環またはアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、(C1〜C5)アルコキシ、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノまたはジ(C1〜C5)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、(C1〜C5)アルキルチオ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノであり；
R³およびR⁴は独立に水素、ハロゲンまたは(C1〜C5)アルキルであり；
Xは酸素または硫黄である）
の六環式化合物およびその薬学的に許容される塩。
式［1］の化合物の9位の立体化学がS立体配置である、請求項1記載の化合物。
式［1A］

（式中、Xは酸素であり、かつR¹、R³およびR⁴は請求項1に定義のとおりである）で表される、請求項1または2記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
R¹が水素；または
(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1もしくは3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり；かつ
R³およびR⁴は水素である、請求項3記載の化合物。
R¹が(C1〜C8)アルキル、フェニル-(C1〜C8)アルキル、複素環-(C1〜C8)アルキル、アルコキシフェニル(C1〜C8)アルキルまたはハロゲンフェニル(C1〜C8)アルキルである、請求項4記載の化合物。
R¹がメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1,1-ジメチルエチル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-n-ヘキシル、3,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、n-オクチル、ベンジル、フェネチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(4-モルホリノ)エチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-クロロフェニル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチルまたは3-フェニルプロピルである、請求項5記載の化合物。
下記からなる群より選択される、請求項3〜6のいずれか一項記載の化合物
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
c）(9S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
d）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
f）(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
g）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
h）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
i）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
j）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
k）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
l）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
m）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
n）(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
o）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
p）(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
q）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
r）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
s）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；および
t）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン。
下記からなる群より選択される、請求項7記載の化合物
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
d）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
f）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
g）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
h）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；および
i）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン。
式［1A］

（式中、Xは硫黄であり、かつR¹、R³およびR⁴は請求項1の定義と同じである）の請求項1または2記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
R¹が水素；(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環またはアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり；かつ
R³およびR⁴が水素である、請求項9記載の化合物。
R¹が１個のフェニルを置換基に有する(C1〜C8)アルキルまたは(C1〜C8)アルキルである、請求項10記載の化合物。
R¹がフェネチル、3-メチルブチルまたはn-ペンチルである、請求項11記載の化合物。
下記からなる群より選択される、請求項9〜12のいずれか一項記載の化合物
a）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン；および
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン。
式［1B］

（式中、R¹、R²、R³およびR⁴は請求項1に定義のとおりである）の請求項1または2記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
R¹が水素；
(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり；
R²が水素；
アミノ；
(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル；(C1〜C5)アルキルチオ；(C1〜C5)アルコキシ；モノ(C1〜C5)アルキルアミノ；およびジ(C1〜C5)アルキルアミノであり；
R³が水素または(C1〜C3)アルキルであり；かつ
R⁴が水素である、請求項14記載の化合物。
R¹がメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1,1-ジメチルエチル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-n-ヘキシル、3,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、n-オクチル、ベンジル、フェネチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(4-モルホリノ)エチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-クロロフェニル)エチルまたは2-(4-フルオロフェニル)エチル、3-フェニルプロピルであり；
R²が水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、2-ピリジル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ブチルアミノまたはジメチルアミノであり；
R³が水素またはメチルであり；かつ
R⁴が水素である、請求項15記載の化合物。
下記からなる群より選択される、請求項14〜16のいずれか一項記載の化合物
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩；
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
d）(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
f）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
g）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
h）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
i）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
j）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
k）(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
l）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
m）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
n）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
o）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
p）(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
q）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
r）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
s）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
t）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
u）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
v）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
w）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メトキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
x）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
y）(9RS)-9-エチル-9-ヒドロキシ-4-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
z）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
aa）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
bb）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
cc）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
dd）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ee）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ff）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
gg）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
hh）(9S)-2-クロロメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ii）(9S)-2-アミノメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
jj）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-トリフルオロメチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
kk）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-2-メチルチオ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ll）(9S)-9-エチル-2-エチルチオ-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
mm）(9S)-2-(ジメチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩；および
nn）(9S)-2-(ブチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩。
下記からなる群より選択される、請求項17記載の化合物
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
d）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
f）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
g）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
h）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
i）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；および
j）(9S)-2-アミノメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン。
活性成分として請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
経口または非経口投与に適した、請求項19記載の医薬組成物。
医薬品調製のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
細胞増殖性障害治療用の医薬品を調製するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
癌治療用の医薬品を調製するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
式［2］

（式中、R¹、R³、R⁴およびXは請求項1に定義のとおりであり、かつR⁵は(C1〜C5)アルカノイルである）の化合物の製造法であって、
式［3］

（式中、R¹、R³、R⁴およびR⁵は上記定義と同じである）の化合物またはその塩を、式［4］

（式中、Xは酸素または硫黄であり、かつL¹およびL²は脱離基である）の化合物と塩基存在下で反応させる段階を含む方法。
式［5］

（式中、R¹、R²、R³およびR⁴は請求項1の定義と同じであり、かつR⁵は(C1〜C5)アルカノイルである）の化合物の製造法であって、
式［3］

（式中、R¹、R³、R⁴およびR⁵は上記定義と同じである）の化合物またはその塩を、式［6］

（式中
R²は請求項1に定義のとおりであり；R⁶は酸素；硫黄；=(OR⁷)₂（ただしR⁷は(C1〜C3)アルキルである）；=NR⁸（ただしR⁸は水素、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルカノイル、アルコキシカルボニルである）；=N⁺R⁹R¹⁰（ただしR⁹およびR¹⁰は独立に(C1〜C3)アルキルである）；またはハロゲンであり；かつL¹は脱離基である）の化合物と反応させる段階を含む方法。
請求項1に定義のとおりの式［1］

（式中、Z、R¹、R²、R³およびR⁴は請求項1に定義のとおりである）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造法であって、
式［1'］

（式中、Z、R¹、R²およびR⁴は上記定義のとおりであり；かつR⁵は(C1〜C5)アルカノイルである）の化合物を、ヒドラジンまたはその誘導体による脱アシル化に供する段階を含む方法。
請求項１〜１８のいずれかに記載の六環式化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、細胞増殖性障害の治療剤。