ES2307830T3 - Camptotecinas condensadas como agentes antitumorales. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto hexacíclico de fórmula [1], (Ver fórmula) en la que Z es -NH-C(=X)-N(R 1 )- o -N=C(R 2 )-N(R 1 )-; R 1 es hidrógeno; alquilo (C1-C10), opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi (C1-C5), hidroxi, halógeno, amino, mono-alquilamino (C1-C5), di-alquilamino (C1-C5) y cicloalquilo (C3-C7), un anillo heterocíclico y arilo, donde el anillo arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, halógeno, amino, mono-alquilamino (C1-C5) y di-alquilamino (C1-C5); R 2 es hidrógeno; amino; (C1-C5) alquilo, alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), mono-alquilamino (C1-C5), di-alquilamino (C1-C5) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi (C1-C5), hidroxi, halógeno, amino, cicloalquilo (C3-C7), un anillo heterocíclico o arilo, donde el anillo arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C5), amino, mono-alquilamino (C1- C5) o dialquilamino (C1-C5); R 3 y R 4 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C5); y X es oxígeno o azufre; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Camptotecinas condensadas como agentes
antitumorales.
La
4(S)-etil-4-hidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona
(camptotecina), un alcaloide pentacíclico aislado a partir del
árbol chino Camptotheca acuminata, se descubrió por primera
vez en 1960 por Wall et al. como agente antitumoral (Wall, M.
E. et al. Plant tumor antigens. I. The isolation and
structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor
inhibition from Camptotheca acuminata. J. Am. Chem. Sco.,
88:3888-3890,1966). La actividad citotóxica de la
camptotecina se puede atribuir a su capacidad de interferir con la
ADN topoisomerasa I (Hsiang, Y.-H. et al. Camptothecin
induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA
topoisomerase I. J. Biol. Chem.,
260:14873-14878,1985). La ADN topoisomerasa I es una
proteína fosforilada y es necesaria para la replicación,
transcripción y recombinación del ADN. Forma un complejo covalente
reversible de ADN bicatenario-ADN topoisomerasa I
(denominado complejo escindible) y relaja el ADN superenrollado por
medio de la escisión y religamiento de una de las dos cadenas de ADN
(Wang, J. C. DNA topoisomerases. Annu. Rev. Biochem.
54:665-697,1985; Champoux, J. J. Mechanistic aspects
of type-I topoisomerase. En "DNA topology and its
biological effects" pp.217-242,1990; Wang, J. C.
et al. The role of DNA topoisomerase in recombination and
genome stability: A double-edged sword? Cell
62:403-406,1990; Muller, M. T. Quantification of
eukaryotic topoisomerase reactivity with DNA. Preferential cleavage
of supercoiled DNA. Biochim. Biophys. Acta.
824:263-267,1985). La camptotecina interacciona de
manera reversible con el complejo escindible y posteriormente
induce roturas en una sola cadena de ADN por interferencia con la
etapa de religamiento (Hsiang, Y.-H. et al. Camptothecin
induces protein-linked DNA DNA breaks via mammalian
DNA topoisomerase I. J. Biol. Chem.,
260:14873-14878,1985; Porter, S. E. et al.
The basis for camptothecin enhancement of DNA breakage by eukaryotic
DNA topoisomerase I. Nucleic Acid Res.
17:8521-8532, 1989). A diferencia de la ADN
topoisomerasa II, la relajación del ADN mediada por la ADN
topoisomerasa I se produce independientemente de la presencia de un
cofactor nucleotídico o de cationes divalentes.
Aunque la ADN topoisomerasa I es una enzima
ubicua y está presente a lo largo de todo el ciclo celular, las
actividades antiproliferativas de la camptotecina están limitadas en
ensayos clínicos y la vida media plasmática de la camptotecina
parecía ser corta (menor de 30 minutos) al convertirse en la forma
carboxilato inactiva. Además, la camptotecina es poco soluble en
agua y, por lo tanto, no puede formularse para el uso en inyecciones
intravenosas. Se sintetizaron varios derivados de camptotecina para
mejorar la actividad antitumoral, la estabilidad de la lactona en
plasma y/o la solubilidad en agua, y se ensayaron clínicamente
(Gerrits, C. J. H., de Jonge, M. J. et al. Topoisomerase I
inhibitors: the relevance of prolonged exposure for clinical
development Br. J. Cancer, 76:952-962,1997;
O'Leary, J. et al. Camptothecins: a review of their
development and schedules of administration. Eur. J. Cancer,
34:1500-1508,1988; Gerderblom, H. A. et al.
Oral topoisomerase I inhibitors in adults patients: present and
future. Investig. New Drugs, 17:401-415,1999). Sin
embargo, en el momento actual, sólo dos derivados de camptotecina,
la
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina
(irinotecan), que es el profármaco de la
7-etil-10-hidroxicamptotecina
(SN-38, documento EP 0074256) y la
9-(dimetilamino)metil-10-hidroxicamptotecina
(topotecan) se han introducido en la práctica clínica (Kunimoto, T.
et al. Antitumor activity of
7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-camptothecin,
a novel water-soluble derivative of camptothecin,
against murine tumors. Cancer Res.,
47:5944-5947,1987; Kingsbury, W. D. et al.
Synthesis of water-soluble
(aminoalkyl)camptothecin analogs: inhibition of topoisomerase
I and antitumor activity. J. Med. Chem., 34:98-107,
1991).
Debido a las complejidades de las rutas de
síntesis, hay una clara limitación de la derivatización de la
camptotecina. Como ocurría con el irinotecan o topotecan, la
inmensa mayoría de los análogos de camptotecina eran derivados de
camptotecina que tenían sustituyentes en el anillo A o en el anillo
B independientemente. Estos derivados de camptotecina incluyen
9-nitrocamptotecina (Pantazis, P. et al. The
role of pH and serum albumin in the metabolic conversion of
9-nitrocamptothecin to
9-aminocamptothecin by human hematopoietic and other
cells. Eur. J. Hematol., 55:211-213,1995; Loos, W.
J. et al. Determination of the lactone and lactone plus
carboxylate forms of 9-aminocamptothecin in human
plasma by sensitive high-performance liquid
chromatography with fluorescent detection. J. Chromatogr. B.,
694:435-441,1997; Blaney, S. M. et al. Plasma
and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of
9-aminocamptothecin (9-AC),
irinotecan, and SN-38 in nonhuman primates. Cancer
Chemother. Pharmacol., 41:464-468,1998), lurtotecan
(Emerson, D. L. et al. In vitro
anti-tumor activity of two new
seven-substituted water-soluble
camptothecin analogues. Cancer Res., 55:603-609,
1955).
También se informó que unos pocos derivados
tales como el metanosulfonato de
(1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-9-hidroxi-4-metil-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H-benzo[des]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona
(DX-8951f), que tiene el anillo F sobre el anillo A
y B, poseía potentes actividades antitumorales tanto in
vitro como in vivo (Vey, N. et al. The
topoisomerase I inhibitor DX-8951f is active in a
severe combined immunodeficient mouse model of human acute
myelogenous leukemia. Clin. Cancer Res., 6:731-736,
2000). Sin embargo, el anillo F introducido en la posición
particular está restringido a una cadena de hidrocarburo saturado
con/sin un heteroátomo implicado en la cadena debido a las
limitaciones de sus rutas de síntesis. Por lo tanto, sigue
existiendo una clara necesidad de descubrir nuevas rutas sintéticas
y de proporcionar nuevos análogos de camptotecina con mejores
actividades contra una amplia diversidad de células tumorales.
Bedeschi A. et al., Bioorg, Med. Chem.
Lett., vol. 6, nº 6,1996, p. 671-674 y el documento
WO 95/22549 describen la síntesis y la actividad antitumoral de una
nueva clase de derivados de camptotecina solubles en agua.
En el documento WO 99/05103 también de Bedeschi
A. et al. se describen derivados de amino camptotecina.
De acuerdo con la presente invención, se ha
descubierto que los nuevos compuestos hexacíclicos muestran
actividad antitumoral. La presente invención se refiere a estos
nuevos compuestos hexacíclicos que tienen potente actividad
antitumoral, a un proceso para producir dichos compuestos, al uso en
la terapia médica de dichos compuestos, a composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a procesos para
producir los nuevos compuestos hexacíclicos.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar compuestos hexacíclicos de la fórmula [1],
en la
que
Z es
-NH-C(=X)-N(R^{1})-
o
-N=C(R^{2})-N(R^{1})-;
R^{1} es hidrógeno;
alquilo (C1-C10), opcionalmente
sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente
entre el grupo que consiste en alcoxi (C1-C5),
hidroxi, halógeno, amino, mono-alquilamino
(C1-C5), di-alquilamino
(C1-C5) y cicloalquilo (C3-C7), un
anillo heterocíclico y arilo, donde el anillo arilo está
opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi,
halógeno, amino, mono-alquilamino
(C1-C5) y di-alquilamino
(C1-C5);
R^{2} es hidrógeno; amino;
(C1-C5) alquilo, alcoxi (C1-C5),
alquiltio (C1-C5), mono-alquilamino
(C1-C5), di-alquilamino
(C1-C5) opcionalmente sustituido con uno a tres
restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste
en alcoxi (C1-C5), hidroxi, halógeno, amino,
cicloalquilo (C3-C7), un anillo heterocíclico o
arilo donde el anillo arilo está opcionalmente sustituido con uno a
tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C5), amino,
mono-alquilamino (C1-C5) o
dialquilamino (C1-C5);
R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C5); y
X es oxígeno o azufre;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Más específicamente, es un objeto de la presente
invención proporcionar compuestos hexacíclicos de la fórmula
[1A],
en la que X es oxígeno y R^{1},
R^{3} y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1 y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar compuestos hexacíclicos de la fórmula [1B],
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1 y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar una composición farmacéutica que contiene los
compuestos anteriores, y el uso de estos compuestos en terapia
médica, especialmente en el tratamiento de tumores.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar un proceso para la preparación de los compuestos
hexacíclicos anteriores.
A menos que se indique otra cosa, las siguientes
definiciones se muestran para ilustrar y definir el significado y
alcance de los diversos términos usados para describir la invención
en esta memoria.
El término "alquilo" se refiere a un grupo
de hidrocarburo alifático, monovalente saturado, lineal o
ramificado. "Alquilo (C1-C10)" se refiere a
una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de 1 a 10,
preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, sec-butilo, pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
hexilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo
y similares, más preferiblemente butilo, isobutilo,
3-metilbutilo, pentilo y similares. "Alquilo
(C1-C5)" preferiblemente significa metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, sec-butilo, pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo y similares, más preferiblemente
metilo, etilo, propilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
-O-R', donde R' es un grupo alquilo como
se ha definido anteriormente. "Alcoxi (C1-C5)"
preferiblemente significa metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi,
3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi y
similares.
El término "hidroxi" se refiere al grupo
HO-.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo.
El término "amino" se refiere al grupo
-NH_{2} e incluye grupos amino que están protegidos por
un grupo conocido en la técnica tal como formilo, acetilo, tritilo,
terc-butoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo,
y similares. Preferiblemente, significa -NH_{2}.
La expresión
"mono-alquilamino" se refiere al grupo
-NH-R', donde R' es un grupo alquilo como
se ha definido anteriormente e incluye grupos amino que están
protegidos por un grupo conocido en la técnica tal como formilo,
acetilo, tritilo, terc-butoxicarbonilo, bencilo,
benciloxicarbonilo, y similares. La expresión
"mono-alquilamino (C1-C5)"
preferiblemente significa N-metilamino,
N-etilamino, N-propilamino,
N-isopropilamino, N-butilamino,
N-(1-metilpropil)amino,
N-(2-metilpropil)amino,
N-pentilamino, y similares, más preferiblemente
N-etilamino, N-propilamino,
N-butilamino y similares.
La expresión
"di-alquilamino" se refiere al grupo
-NR'R'', donde R' y R'' son (independientemente entre sí)
un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
"di-alquilamino (C1-C5)"
preferiblemente significa N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino, N,N-dipropilamino,
N,N-diisopropilamino,
N,N-dibutilamino,
N-metil-N-etilamino,
N-metil-N-propilamino
y similares, más preferiblemente N,N-dimetilamino y
N,N-dietilamino.
La expresión "cicloalquilo
(C3-C7)" significa un anillo de 3 a 7 miembros,
que no contiene heteroátomos en el anillo. "Cicloalquilo"
preferiblemente significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y similares, más preferiblemente
ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "anillo heterocíclico" se
refiere a un anillo de 3 a 10 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados entre N, S y O, preferiblemente
oxazolilo, tiazolilo,
4,5-dihidro-oxazolilo,
4,5-dihidro-tiazolilo, furilo,
pirrolilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
pirrolidinilo, tetrahidrotienilo, teliahidrofurilo, morfolinilo,
piperidilo, piperazinilo, 1-metilpiperazinilo y
similares, más preferiblemente imidazolilo, piridilo, morfolinilo y
pirrolinilo.
El término "arilo" significa un grupo
carbocíclico aromático, es decir un anillo aromático o parcialmente
aromático de 6 o 10 miembros, por ejemplo fenilo, naftilo o
tetrahidronaftilo, preferiblemente fenilo o naftilo, y aún más
preferiblemente fenilo.
La expresión "alquiltio
(C1-C5)" se refiere al grupo
R'-S-, en el que R' es un alquilo
(C1-C5) como se ha definido anteriormente,
preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares, más
preferiblemente metilo y etilo.
En la presente invención, la expresión
"opcionalmente sustituido con" significa que la sustitución se
puede producir en una a tres posiciones, preferiblemente en una
posición, y, a menos que se indique otra cosa, que los
sustituyentes se seleccionan independientemente entre las opciones
especificadas.
La expresión "farmacéuticamente aceptable",
tal como un vehículo, excipiente, profármaco, etc. farmacéuticamente
aceptable, significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente
no tóxico para el sujeto al que se le administra el compuesto
particular.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales de adición de ácidos o sales de
adición de bases convencionales que conservan la efectividad y
propiedades biológicas de los compuestos hexacíclicos de la fórmula
[1] y que se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o de
bases orgánicas o inorgánicas no tóxicos. Las sales de adición de
ácidos incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como el
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y las
derivadas de ácidos orgánicos tales como el ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales
de adición de bases incluyen las derivadas de potasio, sodio,
amonio, e hidróxido de amonio cuaternario, tal como por ejemplo
hidróxido de tetrametilamonio.
En las definiciones anteriores, las
realizaciones preferibles de R^{1} son metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo,
4-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo,
heptilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo, 2-propoxiletilo,
3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo,
2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo,
4-fluorobutilo, 2-cloroetilo,
3-cloropropilo, 4-clorobutilo,
2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo,
2-(ciclohexil)etilo,
2-(4-morfolino)etilo,
2-(pirrolidino)etilo, 2-(piperidino)etilo,
2-(4-metilpiperazino)etilo,
2-(piridin-2-il)etilo,
2-(piridin-3-il)etilo,
2-(imidazol-1-il)etilo,
bencilo, fenetilo, 2-(1-naftil) etilo,
3-fenilpropilo,
2-(4-fluorofenil)etilo,
2-(4-clorofenil)etilo,
2-(4-metoxifenil)etilo,
2-(4-hidroxifenil)etilo,
2-[4-(dimetilamino)fenil]etilo,
2-(3,4-metilendioxifenil)etilo y similares,
más preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, pentilo, 3-metilbutilo, hexilo,
3,3-dimetilbutilo, heptilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo,
2-(4-morfolino)etilo,
2-(piridin-2-il)etilo,
2-(piridin-3-il)etilo,
bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo,
2-(4-fluorofenil)etilo,
2-(4-clorofenil)etilo,
2-(4-metoxifenil)etilo y
similares.
similares.
Las realizaciones preferibles de R^{2} son
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo,
hidroximetilo, metoximetilo, acetoximetilo, aminometilo,
(metilamino)metilo, (dimetilamino)metilo,
fluorometilo, clorometilo, trifluorometilo, fenilo,
piridin-2-ilo, metoxi, etoxi,
metiltio, etiltio, amino, metilamino, etilamino, propilamino,
butilamino, dimetilamino, dietilamino y similares, y más
preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo,
aminometilo, clorometilo, trifluorometilo, metoxi, metiltio,
etiltio, metilamino, butilamino y dimetilamino.
Más detalladamente, la presente invención se
refiere a compuestos hexacíclicos de fórmula [1],
en la
que
Z es
-NH-C(=X)-N(R^{1})-
o
-N=C(R^{2})-N(R^{1})-;
R^{1} es hidrógeno; alquilo
(C1-C10), opcionalmente sustituido con uno a tres
restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste
en alcoxi (C1-C5), hidroxi, halógeno, amino,
mono-alquilamino (C1-C5),
di-alquilamino (C1-C5) y
cicloalquilo (C3-C7), un anillo heterocíclico y
arilo, donde el anillo arilo está opcionalmente sustituido con uno
a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en hidroxi, alcoxi, halógeno, amino,
mono-alquilamino (C1-C5) y
di-alquilamino (C1-C5);
R^{2} es hidrógeno; amino; alquilo
(C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio
(C1-C5), mono-alquilamino
(C1-C5), di-alquilamino
(C1-C5) opcionalmente sustituido con uno a tres
restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste
en alcoxi (C1-C5), hidroxi, halógeno, amino,
cicloalquilo (C3-C7), un anillo heterocíclico o
arilo, donde el anillo arilo está opcionalmente sustituido con uno a
tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C5), amino,
mono-alquilamino (C1-C5) o
di-alquilamino (C1-C5);
R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C5); y
X es oxígeno o azufre;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En una realización preferida de la presente
invención, la estereoquímica de la posición 9 del compuesto de la
fórmula [1] es la configuración S.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son los de fórmula [1A],
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es oxígeno y R^{1},
R^{3} y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1 y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención
preferiblemente se refiere a compuestos de fórmula [1A], en la que
R^{1} es hidrógeno; o alquilo (C1-C8)
opcionalmente sustituido con uno o tres restos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi
(C1-C3), hidroxi, halógeno, amino,
mono-alquilamino (C1-C3),
di-alquilamino (C1-C3),
cicloalquilo (C3-C7), un anillo heterocíclico y
arilo donde el anillo arilo está opcionalmente sustituido con uno a
tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en hidroxi, alcoxi y halógeno; y R^{3} y R^{4} son
hidrógeno. Aún más preferiblemente, R^{1} en los compuestos de
fórmula [1A] es alquilo (C1-C8),
fenil-alquilo (C1-C8), un anillo
heterocíclico-alquilo (C1-C8),
alcoxifenilalquilo (C1-C8) o halogenofenilalquilo
(C1-C8), y aún más preferiblemente R^{1} en los
compuestos de fórmula [1A] es metilo, etilo,
n-propilo, 1-metiletilo,
n-butilo, 1,1-dimetiletilo,
2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo,
n-pentilo, 3-metilbutilo,
2-n-hexilo,
3,3-dimetilbutilo, n-heptilo,
n-octilo, bencilo, fenetilo,
2-(dimetilamino)etilo,
2-(4-morfolino)etilo,
3-(dimetilamino)propilo,
2-(piridin-2-il)etilo,
2-(piridin-3-il)etilo,
2-(4-metoxifenil)etilo,
2-(4-clorofenil)etilo,
2-(4-fluorofenil)etilo o
3-fenilpropilo. Son ejemplos de esos
compuestos
compuestos
- a)
- (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']-indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- b)
- hidrocloruro de (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2': 6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- c)
- hidrocloruro de (9S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- d)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona
- e)
- hidrocloruro de (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-[2-(piridin-2-il)etil]-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2': 6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- f)
- (9S)-9-etil-1-heptil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- g)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-propil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- h)
- hidrocloruro de (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-[2-(piridin-3-il)etil]-1H,12H-pirano[3'',4',:6',7']indolizino[1',2': 6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- i)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-fenilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']-indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- j)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- k)
- (9S)-9-etil-1-hexil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- l)
- (PS)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- m)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-1H,12H-pirano[3''4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- n)
- (9S)-1-bencil-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- o)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- p)
- (9S)-1,9-dietil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- q)
- (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- r)
- (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1'2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- s)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(1-metiletil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona; y
- t)
- (9S)-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos son
- a)
- (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- b)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- c)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- d)
- (9S)-9-etil-1-hexil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- e)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- f)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- g)
- (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- h)
- (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona; y
- i)
- (9S)-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona.
En otra realización preferida, la invención se
refiere a compuestos como se han definido anteriormente que se
representan por la fórmula [1A],
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en la que X es azufre y R^{1},
R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Preferiblemente,
la invención se refiere a compuestos de fórmula [1A] en la que
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C1-C8) opcionalmente
sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente
entre el grupo que consiste en alcoxi (C1-C3),
hidroxi, halógeno, amino, mono-alquilamino
(C1-C3), di-alquilamino
(C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), un
anillo heterocíclico o arilo, donde el anillo arilo está
opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi o
halógeno; y R^{3} y R^{4} son hidrógeno. Más preferiblemente
R^{1} es fenilo o alquilo (C1-C8) y aún más
preferiblemente R^{1} es fenilo, 3-metilbutilo o
n-pentilo. Son ejemplos de estos
compuestos
- a)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona-10,13(9H,15H)-diona;
- b)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona-10,13(9H,15H)-diona; y
- c)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3''4'':60,7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona-10,13(9H,15H)-diona.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos representados por la fórmula [1B],
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1 y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefieren compuestos
como los que se han definido anteriormente en los que R^{1} es
hidrógeno o alquilo (C1-C8) que está opcionalmente
sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente
entre el grupo que consiste en alcoxi (C1-C3),
hidroxi, halógeno, amino, mono-alquilamino
(C1-C3), di-alquilamino
(C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), un
anillo heterocíclico y arilo, donde el anillo arilo está
opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi y
halógeno; R^{2} es hidrógeno; amino o alquilo
(C1-C5) opcionalmente sustituido con uno a tres
restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste
en alcoxi (C1-C5), hidroxi, halógeno, amino,
mono-alquilamino (C1-C5),
di-alquilamino (C1-C5), cicloalquilo
(C3-C7), un anillo heterocíclico y arilo; alquiltio
(C1-C5); alcoxi (C1-C5),
mono-alquilamino (C1-C5); y
di-alquilamino (C1-C5); R^{3} es
hidrógeno o alquilo (C1-C3); y R^{4} es
hidrógeno. Se prefiere más un compuesto de fórmula [1B] como se ha
descrito anteriormente en el que R^{1} es metilo, etilo,
n-propilo, 1-metiletilo,
n-butilo, 1,1-dimetiletilo,
2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo,
n-pentilo, 3-metilbutilo,
2-n-hexil,
3,3-dimetilbutilo, n-heptilo,
n-octilo, bencilo, fenetilo,
2-(dimetilamino)etilo,
2-(4-morfolino)etilo,
3-(dimetilamino)propilo,
2-(piridin-2-il)etil,
2-(piridin-3-il)etilo,
2-(4-metoxifenil)etilo,
2-(4-clorofenil)etilo o
2-(4-fluorofenil)etilo,
3-fenilpropilo; R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo,
propilo, hidroximetilo, aminometilo, (metilamino)metilo,
(dimetilamino)metilo, clorometilo, trifluorometilo, fenilo,
2-piridilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio,
metilamino, butilamino o dimetilamino; R^{3} es hidrógeno o
metilo; y R^{4} es hidrógeno. El compuesto preferido puede
seleccionarse entre el grupo que consiste
en:
en:
- a)
- (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- b)
- hidrocloruro de (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2': 6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- c)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-propil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- d)
- (9S)-1-bencil-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- e)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1,'2':6,5]pirido[43_{)}2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- f)
- (9S)-2,9-dietil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H'-pirano[3'',4'':6'7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- g)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-fenilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- h)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- i)
- (9S)-2,9-dietil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6'7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- j)
- (9S)-2,9-dietil-9-hidroxi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'',:6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- k)
- (9S)-9-etil-1-heptil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- l)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-metil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- m)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[l',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- n)
- (9S)-9-etil-1-hexil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- o)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- p)
- (9S)-1,9-dietil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- q)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- r)
- (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1'.2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- s)
- (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- t)
- (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroxi-2-metil-1H,12H-pirano[3''4'':6',7']indolizino[1',2':6,5}pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- u)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(1-metiletil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- v)
- (9S)-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3''4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- w)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-metoxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- x)
- (9S)-2,9-dietil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- y)
- (9RS)-9-etil-9-hidroxi-4-metil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- z)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- aa)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-metil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- bb)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-metil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- cc)
- (9S)-2,9-dietil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- dd)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-2-propil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- ee)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-hidroximetil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- ff)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-hidroximetil-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- gg)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-hidroximetil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-. 10,13(9H,15H)-diona;
- hh)
- (9S)-2-clorometil-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- ii)
- (9S)-2-aminometil-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- jj)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-2-trifluorometil-1H,12H-pirano[3''4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- kk)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-metiltio-1H,12H-pirano[3'',4'':6'7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- ll)
- (9S)-9-etil-2-etiltio-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- mm)
- hidrocloruro de (9S)-2-(dimetilamino)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona; y
- nn)
- hidrocloruro de (9S)-2-(butilamino)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona.
\newpage
Más preferiblemente los compuestos pueden
seleccionarse entre el grupo que consiste en
- a)
- (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[43,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- b)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- c)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- d)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4',:6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-. 10,13(9H,15H)-diona;
- e)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- f)
- (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,22-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- g)
- (9S)-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-]hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- h)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-metil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- i)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-hidroximetil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona; y
- j)
- (9S)-2-aminometil-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona.
Además, entre los compuestos de las fórmulas
[1A] y [1B], se prefieren aquellos en los que el carbono asimétrico
de la posición 9 tiene la configuración S a partir del aspecto de la
actividad medicinal.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha descrito
anteriormente como un ingrediente activo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, especialmente los que son adecuados
para la administración por vía oral o parenteral.
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto como se ha definido anteriormente para la preparación de
medicamentos, especialmente para el tratamiento de trastornos
proliferativos celulares y/o cáncer, por ejemplo, cáncer
colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de estómago,
cáncer de cuello de útero y cáncer de vejiga. La invención también
se refiere al uso para la preparación de un medicamento para tratar
un trastorno proliferativo celular, por ejemplo, cáncer, que
comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha descrito
anteriormente. El método es especialmente útil para el tratamiento
de tumores sólidos y cánceres tales como cáncer colorrectal, cáncer
de pulmón, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de cuello de
útero y cáncer de vejiga.
La invención también proporciona un proceso para
producir un compuesto de fórmula [2],
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}
y X son como se han definido anteriormente, y R^{5} es alcanoílo
(C1-C5), que comprende hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula [3] o su
sal,
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}
y R^{5} son como se han definido anteriormente, con un compuesto
de la fórmula
[4],
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es oxígeno o azufre, y
L^{1} y L^{2} son independientemente un grupo saliente tal como
halógeno, alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido
con uno a tres halógeno(s), feniloxi opcionalmente sustituido
con un grupo nitro, succinimidiloxi o
imidazol;
en presencia de una base.
Otro proceso de la invención se refiere a un
proceso para producir un compuesto de fórmula [5],
en la que R^{1},R^{2},R^{3} y
R^{4} son como se han definido anteriormente, y R^{5} es
alcanoílo (C1-C5), que comprende hacer reaccionar
un compuesto de la fórmula [3] o su
sal,
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}
y R^{5} son como se han definido anteriormente, con un compuesto
de la fórmula
[6],
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es como se ha
definido anteriormente; R^{6} es oxígeno; azufre;
=(OR^{7})_{2} donde R^{7} es alquilo
(C1-C3); =NR^{8} donde R^{8} es hidrógeno,
alquilo (C1-C3), alcanoílo (C1-C3),
alcoxicarbonilo; =N^{+}R^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10}
son independientemente alilo (C1-C3) o halógeno; y
L^{1} es un grupo saliente tal como halógeno, hidroxi, alcoxi
(C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres
halógeno(s), feniloxi opcionalmente sustituido con un grupo
nitro, succinimidiloxi o
imidazol.
La invención también se refiere a un proceso
para producir un compuesto de fórmula [1] como se ha definido
anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1, que
comprende someter un compuesto de la fórmula
[1'],
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z, R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han definido anteriormente; y R^{5} es
alcanoílo (C1-C5), a desacilación con una hidrazina
o su
derivado.
La invención también comprende los compuestos
preparados por un proceso como se ha descrito anteriormente y
compuestos de fórmula [1] para uso como un medicamento,
especialmente en el tratamiento de trastornos proliferativos
celulares.
El siguiente Esquema 1 describe la preparación
de los compuestos hexacíclicos de las fórmulas [1], [1A] y [1B]. En
el siguiente Esquema 1, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X
indican lo mismo que para los compuestos hexacíclicos que se ha
descrito anteriormente.
Esquema
1
Los compuestos de partida de la fórmula [7] son
compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos conocidos en
la técnica. Por ejemplo, se prepara 20-acetato de
(20S)-9-nitrocamptotecina de
acuerdo con los procedimientos indicados por M. C. Ward et
al. (J. Med. Chem. 1986, 29, 2358) o por R H. Hausheer et
al. (documento WO 9835940).
Las condiciones de reacción de las Etapas A, B,
C, D, E. F y G anteriores se describen brevemente en lo
sucesivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
La oxidación de la Etapa A anterior se realiza
preferiblemente con un reactivo oxidante adecuado en un disolvente
adecuado. Son reactivos oxidantes adecuados peróxido de hidrógeno,
tal como peróxido de hidrógeno acuoso, y complejo de peróxido de
hidrógeno-urea, ácido percarboxílico, tal como ácido
peracético, ácido perbenzoico o ácido
m-cloroperbenzoico y similares, y son disolventes
adecuados ácido acético, tetrahidrofurano, cloroformo,
diclorometano y similares. Típicamente, la oxidación se realiza a
una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC durante 1 a 10
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La cloración de la Etapa B anterior se realiza
preferiblemente con un reactivo de cloración adecuado en un
disolvente adecuado. Son reactivos de cloración adecuados cloruro de
fosforilo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, reactivo de
Vilsmeier y similares, con el uso de
N,N-dimetilformamida como catalizador o disolvente.
Son disolventes adecuados cloroformo, diclorometano y similares, así
como N,N-dimetilformamida como se ha mencionado
anteriormente. Típicamente, la reacción se realiza a una temperatura
de 0 a 80ºC durante 1 a 15 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La adición de la Etapa C anterior se realiza
preferiblemente en un disolvente orgánico adecuado, tal como
metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
cloroformo, N,N-dimetilformamida y similares, a una
temperatura de la temperatura ambiente a 120ºC durante un periodo
de 15 minutos a 1 día.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de la Etapa D anterior se realiza
preferiblemente con un agente reductor en un disolvente adecuado en
presencia de un catalizador adecuado. Son reactivos reductores
adecuados hidrógeno molecular o una fuente de hidrógeno, tal como
ciclohexadieno, ácido fórmico, formiato amónico y similares. Son
disolventes adecuados, por ejemplo, metanol, etanol, acetato de
etilo, N,N-dimetilformamida,
1,4-dioxano y agua con o sin ácido inorgánico u
orgánico, tal como ácido clorhídrico acuoso de 1 a 10 N, ácido
sulfónico, ácido fosfónico, ácido nítrico, ácido acético o ácido
frifluoroacético. Son catalizadores adecuados metales de transición,
tales como paladio, platino o níquel, y típicamente son paladio de
5 a 10% sobre carbón y óxido de platino. Típicamente, la reacción
se realiza a una temperatura de 0 a 100ºC y a una presión de 1 a 100
atmósferas durante un periodo de tiempo de 15 minutos a 1 día. La
reacción de la Etapa D también se realiza con un metal elemental o
una sal de metal de valencia baja, tal como Zn, Fe y SnO_{2} en
un disolvente adecuado, tal como ácido clorhídrico acuoso y ácido
clorhídrico metanólico, a una temperatura de 0 a 100ºC durante un
periodo de 15 minutos a 1 día.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{1} y L^{2} son
grupos salientes (opcionalmente diferentes), por ejemplo, halógeno,
alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a
tres halógeno(s), feniloxi opcionalmente sustituido con un
grupo nitro, succinimidiloxi o imidazol, para preparar un compuesto
de fórmula
[2'],
La reacción de la Etapa E anterior se realiza
preferiblemente con un reactivo adecuado de la fórmula [7] y una
base adecuada en un disolvente adecuado. Son bases adecuadas
típicamente trialquilamina, tal como trietilamina y
diisopropiletilamina, amina aromática, tal como piridina y lutidina,
y una base inorgánica, tal como carbonato sódico y bicarbonato
sódico. Son disolventes adecuados cloroformo, diclorometano,
acetonitrilo, 1,4-dioxano,
N,N-dimetilformamida y similares. La reacción se
realiza típicamente entre -20ºC y 100ºC durante un
periodo de 5 minutos a varios días. Son reactivos típicos de la
fórmula [10] fosgeno, difosgeno, trifosgeno, tiofosgeno,
carbonildiimidazol, tiocarbonildiimidazol, cloroformiato de fenilo,
cloroformiato de etilo, carbonato de difenilo y simila-
res.
res.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es el mismo que
se ha definido anteriormente; R^{6} es oxígeno; azufre;
(OR^{7})_{2} donde R^{7} es alquilo
(C1-C5); un grupo =NR^{8} en el que R^{8} es
hidrógeno, alquilo (C1-C5), alcanoílo
(C1-C5) o alcoxicarbonilo (C1-C5);
=N^{+}R^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10} son
independientemente alquilo(C1-C5); o
halógeno; y L^{1} es un grupo saliente, tal como halógeno,
hidroxi, alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido
con uno a tres halógeno(s), feniloxi opcionalmente sustituido
con un grupo nitro, succinimidiloxi o imidazol, para preparar un
compuesto de la fórmula
[5']
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de la Etapa F anterior se realiza
preferiblemente con un reactivo adecuado de la fórmula [6] y una
base adecuada o catalizador ácido en un disolvente adecuado. Son
bases adecuadas típicamente bases de trialquilamina, tales como
trietilamina y diisopropiletilamina, bases de amina aromáticas,
tales como piridina y lutidinas, y bases inorgánicas, tales como
carbonato sódico y bicarbonato sódico. Son catalizadores ácidos
adecuados típicamente ácidos inorgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfónico y ácido nítrico, ácidos orgánicos,
tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, y un
ácido de Lewis, tal como trifluoruro de boro, tetracloruro de
titanio y tetracloruro de estaño, y similares. Son disolventes
adecuados cloroformo, diclorometano, acetonitrilo,
1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida y
similares. La reacción se realiza típicamente entre -20
y 100ºC durante un periodo de 5 minutos a varios días.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
La reacción de la Etapa G anterior se realiza
preferiblemente con hidrazina en un disolvente adecuado y a una
temperatura adecuada. Son disolventes adecuados típicamente metanol,
etanol, 1,4-dioxano,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, agua y
similares. La reacción se realiza típicamente entre -20ºC
y 100ºC durante un periodo de 5 minutos a varios días.
Además, como alternativa, pueden prepararse
compuestos hexacíclicos de la fórmula [1B] a partir de un compuesto
[2'] por los procesos ilustrados en el siguiente Esquema 2. En el
siguiente Esquema 2, R^{2} es alquiltio
(C1-C5)-amino,
mono-alquilamino (C1-C5) o
di-alquilamino (C1-C5); X es azufre;
R^{1}, R^{3} y R^{4} indican lo mismo que para los compuestos
hexacíclicos de la fórmula [1B]; R^{11} es alquilo
(C1-C5); y R^{12} y R^{13} son
independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C5).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de reacción de las Etapas H, I y
J anteriores también se describen brevemente en lo sucesivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación de la Etapa H anterior se realiza
preferiblemente con un reactivo alquilante adecuado en un
disolvente adecuado. Son reactivos alquilantes adecuados haluro de
alquilo, sulfonato de alquilo y sulfato de dialquilo, tal como
yoduro de alquilo, bromuro de alquilo,
p-toluenosulfonato de alquilo,
metanosulfonato de alquilo, sulfato de dialquilo y similares. Son
disolventes adecuados tetrahidrofurano, cloroformo, diclorometano y
similares. Típicamente, la reacción se realiza a una temperatura
comprendida entre 0 y 100ºC durante 0,1 a 10 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
I
La oxidación de la Etapa I anterior se realiza
preferiblemente con un reactivo oxidante adecuado en un disolvente
adecuado. Son reactivos oxidantes adecuados peróxido, tal como
peróxido de hidrógeno acuoso y complejo de peróxido de
hidrógeno-urea, ácido percarboxílico, tal como ácido
peracético, ácido perbenzoico o ácido
m-cloroperbenzoico, y persulfato, tal como OXONE®
(DuPont, Estados Unidos), y son disolventes adecuados ácido acético,
tetrahidrofurano, cloroformo, diclorometano y similares.
Típicamente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida
entre 0 y 100ºC durante 1 a 10 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
J
La reacción de la Etapa J anterior se realiza
preferiblemente con una amina adecuada HNR^{12}R^{13} en un
disolvente adecuado. Son aminas adecuadas HNR^{12}R^{13}
amoniaco, aminas primarias y aminas secundarias, preferiblemente
mono- y di-alquilaminas
(C1-C5), tales como mono- y dimetilamina,
mono- y dietilamina, mono- y dipropilamina,
mono- y dibutilamina y similares. La reacción se realiza
en un disolvente adecuado, tal como ácido acético,
tetrahidrofurano, cloroformo, diclorometano y similares.
Típicamente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida
entre 0 y 100ºC durante de 1 a 10 horas.
Los compuestos hexacíclicos de la presente
invención pueden convertirse opcionalmente en una forma de sal
fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal de un metal
alcalino o de un metal alcalinotérreo, usando un hidróxido de estos
metales; o cuando dicho compuesto es un compuesto básico, tal como
el que posee un grupo amino o similar, puede convertirse en una sal
inorgánica u orgánica usando un ácido inorgánico, tal como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similares, o un
ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido
metanosulfónico o similares.
La fabricación de las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos hexacíclicos de la
fórmula [1] puede realizarse por tratamiento de una base libre del
compuesto hexacíclico de la fórmula [1] con un ácido y en un
procedimiento convencional per se para la formación de la
sal. Son ejemplos de ácidos terapéuticamente aceptables útiles en
el proceso anterior ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o
ácido sulfúrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido oxálico,
ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido maleico,
ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido salicíclico, ácido sórbico, ácido láctico o ácido
metanosulfónico). Además, los compuestos hexacíclicos de la fórmula
[1] pueden convertirse en los hidratos o solvatos y en sus sales
por varios métodos conocidos por los especialistas en la
técnica.
técnica.
Los compuestos hexacíclicos de la presente
invención son útiles para el tratamiento del cáncer. Por
consiguiente, la presente invención comprende el uso de los
compuestos anteriores para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento del cáncer y las composiciones farmacéuticas
correspondientes que comprenden un compuesto hexacíclico como se ha
definido anteriormente y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos hexacíclicos de la presente
invención son eficaces para inhibir o prevenir el crecimiento de
tumores en células premalignas y malignas y son útiles para el
tratamiento de carcinomas que forman tumores sólidos, especialmente
cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de
estómago, cáncer de cuello de útero y cáncer de vejiga. Los
compuestos hexacíclicos de la presente invención pueden usarse para
tratar dichos tumores, para retardar el desarrollo de dichos tumores
y para prevenir el incremento en el número de tumores.
La actividad terapéutica contra el cáncer de los
compuestos hexacíclicos de esta invención puede demostrarse por
diversos ensayos in vitro. Se sabe que dichos ensayos que se
describen a continuación y en los ejemplos indican actividad
anticancerosa y son ensayos para agentes terapéuticos contra el
cáncer. Los compuestos hexacíclicos de la presente invención tienen
la estructura representada en la fórmula [1], y la actividad
anticancerosa determinada por cualquier ensayo convencional,
especialmente ensayos de apoptosis. Los compuestos hexacíclicos de
esta invención son particularmente eficaces para inducir la
apoptosis en células de carcinoma, provocando la muerte de la
célula. Por lo tanto, los compuestos hexacíclicos de esta invención
tienen las actividades deseadas si los compuestos provocan la
muerte de células de carcinoma cuando las células se exponen a los
compuestos hexacíclicos de esta invención. Las células de carcinoma
para los ensayos (por ejemplo mama, pulmón, colorrectal, etc.) se
obtienen fácilmente a partir de almacenes celulares tales como
American Type Culture Collection (ATCC) o pueden aislarse por los
especialistas a partir de pacientes con cáncer. El tipo de cáncer
contra el que los compuestos hexacíclicos de esta invención son más
eficaces se determina por el tipo de células usadas en el
ensayo.
Pueden incubarse células de carcinoma,
desarrolladas en medio de cultivo, con un compuesto específico, y
pueden determinarse cambios en la viabilidad celular, por ejemplo,
mediante tintes que tiñen selectivamente las células muertas o por
medición de densidad óptica (D.O.). Si han muerto más de 10% de las
células, el compuesto es eficaz en la inducción de la apoptosis.
Puede que los compuestos no maten directamente a las células
(toxicidad celular) sino que pueden modular ciertos eventos intra o
extracelulares que dan como resultado la apoptosis. La actividad
anticancerosa de los compuestos de esta invención también puede
determinarse por ensayos que consiguen los efectos de los
compuestos en el crecimiento y diferenciación celulares. La
inhibición del crecimiento celular puede determinarse añadiendo el
compuesto en cuestión a células de carcinoma en cultivo con tintes
o precursores radiactivos, y determinando por recuente celular
microscópico, recuento por escintilación o medición de D.O. si el
número de células ha aumentado durante el periodo de incubación. Si
el número de células no ha aumentado, el crecimiento se ha inhibido
y se estima que el compuesto tiene actividad terapéutica.
Análogamente, la proporción de células que se han diferenciado
después de la adición del compuesto de ensayo puede determinarse
por métodos conocidos (es decir, midiendo el estallido oxidativo en
células HL-60, un indicador de diferenciación, por
NBT (nitroazul de tetrazolio). Si se han diferenciado 10% o más
células, entonces se estima que el compuesto tiene actividad
terapéutica.
terapéutica.
El ensayo de actividad antiproliferativa se
realizó como se indica a continuación. Se inoculó una sola
suspensión de células tumorales a la microplaca de ensayo de 96
pocillos diluida en serie. Después, la placa de ensayo se incubó en
un ambiente de CO_{2} al 5% a 37ºC durante 4 días (2
- 3 x 10^{3} células/pocillo). El grado de
crecimiento celular en una monocapa se midió usando
WST-8 (Dojindo, Japón). Se calcularon los valores de
CI50 de los fármacos contra células tumorales como la concentración
del fármaco que producía 50% de DO del crecimiento de control. Los
resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.
Las actividades antitumorales de los compuestos
hexacíclicos de la fórmula [1A] y [1B] contra el crecimiento in
vitro de líneas celulares tumorales humanas, HCT116 y
DLD-1 de cáncer colorrectal (CRC) y QG56 y
NCI-H460 de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)
se resumen en la Tabla 1. Estas líneas celulares están disponibles
en el mercado por la American Type Culture. Collection (ATTC).
En la Tabla 1,
- Compuesto A
- se refiere a (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona.
- Compuesto B
- se refiere a (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona.
- Compuesto D
- se refiere a (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2(3H)-tioxo-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona.
- Compuesto E
- se refiere a (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-metil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2': 6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona.
- Compuesto F
- se refiere a (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-hidroximetil-1-(3-metilbutil)-1H-12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona.
SN-38 se refiere a
7-etil-10-hidroxicamptotecina.
\vskip1.000000\baselineskip
Para uso clínico, los compuestos hexacíclicos de
la fórmula [1], sus profármacos o formas de sal de los mismos y
similares pueden administrarse solos, pero en general se
administrarán en una mezcla farmacéutica formulada según sea
apropiado para el uso particular y el fin deseado, mezclando el
excipiente, agente aglutinante, lubricante, agente disgregante,
material de recubrimiento, emulsionante, agente de suspensión,
disolvente, potenciador de la absorción y/o base de pomada. La
mezcla puede usarse para administración por vía oral, inyectable,
rectal o tópica.
Con más detalle, como se ha mencionado
anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de la
fórmula [1] o su profármaco también son un objeto de la presente
invención, como es un proceso para la fabricación de dichos
medicamentos, comprendiendo el proceso poner en una forma de
administración galénica uno o más compuestos de la fórmula [1] y,
si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas
distintas.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o
blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
también puede realizarse por vía rectal, por ejemplo, usando
supositorios; por vía local o percutánea, por ejemplo, usando
pomadas, cremas, geles o soluciones; o por vía parenteral, por
ejemplo, usando soluciones inyectables.
Para la preparación de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina duras, los compuestos
hexacíclicos de la presente invención pueden mezclarse con
excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes
(vehículos farmacéuticamente aceptables). Los ejemplos de
excipientes adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de
gelatina duras incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados de los
mismos, talco o ácido esteárico o sales de los mismos. Los
excipientes adecuados para uso con cápsulas de gelatina blandas
incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos o líquidos, etc.; si embargo, de acuerdo con la
naturaleza de los ingredientes activos, puede darse el caso de que
no seas necesario ningún excipiente para las cápsulas de gelatina
blanda. Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes
que pueden usarse incluyen, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido y glucosa. Para soluciones inyectables, los
excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo, agua,
alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para los
supositorios, y para la aplicación local o percutánea, los
excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo, aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semisólidos o
líquidos.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes,
colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión
osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes.
También pueden contener otros agentes terapéuticamente
valiosos.
En resumen, una formulación farmacéutica para
administración oral puede ser un gránulo, comprimido, comprimido
recubierto con azúcar, cápsula, píldora, suspensión o emulsión, que
para la inyección parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa,
intramuscular o subcutánea, puede usarse en forma de una solución
acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo,
sales o glucosa para hacer la solución isotónica. El agente
antitumoral también puede administrarse en forma de un supositorio o
pesario, o puede aplicarse por vía tópica en forma de una loción,
solución, crema, pomada o polvo de uso externo.
El nivel de dosificación diario de los
compuestos hexacíclicos de la presente invención es de 5 a 2.000
mg/m^{2} cuando se administran por la vía oral o parenteral. Por
lo tanto, los comprimidos o cápsulas pueden contener de 5 mg a
1.000 mg del compuesto activo para una sola administración o dos o
más a la vez cuando sea apropiado. En cualquier caso, la
dosificación real puede adecuarse al peso y respuesta del paciente
particular.
Los siguientes ejemplos ilustran los métodos
preferidos para la preparación de los compuestos hexacíclicos de la
presente invención, que no pretenden limitar el alcance de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
Se disolvió
(20RS)-10-metilcamptotecina
(18,1 mg, 0,05 mmol) en ácido sulfúrico (0,2 ml) y a la solución se
le añadió nitrato potásico (6,1 mg, 0,06 mmol). Después de agitar
durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y
se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró a
presión reducida para dar
(20RS)-10-metil-9-nitrocamptotecina
(18,1 mg, 89%) en forma de un sólido de color blanquecino;
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,75-2,00 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,44
(s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,35
(d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H): MS (ES) m/z 408 (M^{+}+1).
Se suspendió
(20RS)-10-metil-9-nitrocamptotecina
(15,9 mg, 0,039 mmol) en ácido acético (2 ml) y a la suspensión se
le añadió cloruro de acetilo (0,4 ml). Después de agitar a 70ºC
durante 1,5 h, a la mezcla se le añadió metanol en un baño de
hielo. El residuo obtenido por concentración de la mezcla se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(diclorometano/acetona = 30/1-10/1) para dar el
producto (11,4 mg, 65%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,99
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,02-2,39 (m, 5H), 2,62 (s,
3H), 5,31 (s, 2H), 5,41 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,5 Hz,
1H), 7,21 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz,
1H), 8,33 (s, 1H); MS (ES) m/z 450 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2.1
A una solución de 20-acetato de
9-nitrocamptotecina (8,62 g, 19,8 mmol) en ácido
trifluoroacético (65 ml) se le añadió urea-peróxido
de hidrógeno (3,11 g, 33,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de
agitar durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a
presión reducida hasta alcanzar aproximadamente la mitad del
volumen y se vertió en una mezcla de hielo-agua. El
precipitado generado se recogió por filtración, se lavó con agua
destilada y se secó al vacío para obtener el compuesto del título
(8,35 g, rendimiento de 93%).
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,98
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,08-2,33 (m, 2H), 2,23 (s,
3H), 5,38 (s, 2H), 5,40 (d. J = 17,7 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,7 Hz,
1H), 7,96 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6 y 7,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H),
9,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H); MS m/z (ES) 452 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2.2
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20RS)-10-metil-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 1 de acuerdo con una manera análoga a la
del Ejemplo de Referencia 2.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,03-2,38 (m, 5H), 2,61 (s,
3H), 5,31 (s, 2H), 5,38 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,4 Hz,
1H), 7,74 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,84 (d,
J = 9,1 Hz, 1H); MS (ES) m/z 466 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3.1
A una solución de 20-acetato de
N-óxido de
(20S)-9-nitrocamptotecina
(10,88 g, 24,1 mmol) del Ejemplo de Referencia 2.1 en
N,N-dimetilformamida (196 ml) se le añadió cloruro
de oxalilo (4,2 ml, 48,2 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a 15ºC
durante 3 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (500
ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 1,250 ml x 2). La
capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) para
dar el compuesto del título (5,54 g, 49%) en forma de un sólido
amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,99
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,07-2,33 (m, 2H), 2,23 (s,
3H), 5,33 (s, 2H), 5,41 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 17,8 Hz,
1H), 7,20 (s, 1H), 7,87-7,95 (m, 2H), 8,44 (dd, J =
2,3 y 7,6 Hz, 1H); MS m/z (ES) 470 (M*+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3.2
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de N-óxido de
(20RS)-10-etil-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 2.2 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 3.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,98
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,02-2,36 (m, 5H), 2,55 (s,
3H), 5,30 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,5 Hz,
1H), 7,17 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz,
1H); MS (ES) m/z 484 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.1
A una suspensión de 20-acetato
de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
(2,58 g, 5,49 mmol) del Ejemplo de Referencia 3.1 en
1,4-dioxano (29 ml) se le añadió
n-amilamina (2,55 ml, 21,96 mmol) y la mezcla se
agitó a 80ºC durante 2 h, seguido de concentración a presión
reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (diclorometano/acetona =
30/1-20/1) para dar el compuesto del título (1,80
g, 63%) en forma de un aceite pardo.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
0,86-1,01 (m, 6H), 1,22-1,59 (m,
4H), 1,60-1,78 (m, 2H), 2,03-2,37
(m, 5H), 3,57-3,68 (m, 2H), 5,02 (a, 1H), 5,40 (d, J
= 17,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,13 (s,
1H), 7,66 (dd, J = 2,0,7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,23
(dd, J = 2,0,7,9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.2
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y
4-(2-aminoetil)morfolina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,99
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,12-2,18 (m, 2H), 2,22 (s,
3H), 2,25-2,30 (m, 1H), 2,56 (m,4H), 2,71 (t, J =
5,6 Hz, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,84 (t, J = 4,6 Hz,
4H), 5,40 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 5,51 (d,
J = 18,4 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H),
7,67-7,73 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 2,4 y 8,0 Hz, 1H);
MS (ES) m/z 564 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.3
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y
N,N-dimetil-1,3-diaminopropano
de acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo de Referencia
4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,82-1,88 (m, 2H).
2,07-2,32 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,47
(t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79-3,84 (m, 2H), 5,40 (d, J =
17,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,60 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09 (t a,
1H), 7,13 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,6 y 8,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J =
dd, J = 1,3 y 7,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,3 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES)
m/z 536 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.4
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y propilamina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,67-1,80 (m, 2H), 2,12-2,30 (m,
2H), 2,22 (s, 3H), 3,58-3,66 (m, 2H), 5,04 (s a,
1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 7,14 (s, 1H), 7,64-7,74 (m, 2H), 8,23 (dd, J =
1,3 y 7,9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 493 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.5
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y bencilamina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
MS (ES) m/z 541 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.6
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y fenetilamina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,22 (s,
3H), 3,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 5,40 (d,
J = 17,0 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 7,12 (s,
1H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,36-7,39
(m, 2H), 7,66-7,71 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 3,0 y 7,4
Hz, 1H); MS (ES) m/z 655 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.7
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y 3-fenilpropilamina
de acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo de Referencia
4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,10-2,29 (m,
2H), 2,21 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 5,05 (m,
1H), 5,39 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,3 Hz,
1H), 7,13 (s, 1H), 7,20-7,34 (m, 5H),
7,65-7,75 (m, 2H), 8,24 (dd, J = 2,3 y 7,9 Hz, 1H);
MS (ES) m/z 569 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.8
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y
2-(2-aminoetil)piridina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,10-2,32 (m, 2H), 2,22 (s,
3H), 3,16 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,09 (m, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 5,52 (s, 2H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,13
(s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,63-7,78 (m, 3H), 8,20 (dd,
J -1,3 y 8,3 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 1,8 y 5,8 Hz, 1H);
MS (ES) m/z 556 (MN-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.9
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y
3-(2-aminoetil)piridina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,09-2,32 (m, 2H), 2,22 (s,
3H), 3,02 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 5,39 (d,
J = 17,3 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,13 (s,
1H), 7,32 (dd, J = 4,8 y 7,4 Hz, 1H), 7,60-7,74 (m,
3H), 8,24 (dd, J = 2,0 y 7,6 Hz, 1H), 8,50-8,58 (m,
2H); MS (ES) m/z 556 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.10
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 e isoamilamina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,74
(m, 1H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,66 (dt,
J = 5,0 y 7,1 Hz, 2H), 4,98 (m, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H),
5,49 (s, 2H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H),
7,65-7,75 (m, 2H), 8,24 (d, J = 6,9 Hz, 1H); MS
(ES) m/z 521 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.11
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y heptilamina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
0,85-1,00 (m, 6H), 1,22-1,52 (m,
8H), 1,59-1,69 (m, 2H), 2,14-2,28
(m, 5H), 3,64 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 5,00-5,03 (m,
1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 7,13 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9
Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,0,7,9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 549
(M^{+}+
1).
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.12
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y metilamina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 5,1 Hz, 3H), 2,12-2,30 (m, 5H), 3,37 (d, J =
3,2 Hz, 3H), 5,16 (a, 1H), 5,40 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H),
5,67 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,25 (m,
1H); MS (ES) m/z 465 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.13
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 e isobutilamina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
1,81-2,01 (m, 1H), 2,05-2,36 (m,
5H), 3,39-3,52 (m, 2H), 5,08 (a, 1H), 5,40 (d, J =
17,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,13 (s,
1H), 7,65 (dd, J = 1,7,7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23
(dd, J = 1,7,7,8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 507 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.14
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y hexilamina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
0,87-1,03 (m, 6H), 1,24-1,59 (m,
6H), 1,60-1,78 (m, 2H), 2,05-2,37
(m, 5H), 3,58-3,70 (m, 2H), 5,02 (a, 1H), 5,40 (d,
J = 17,5 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 7,13 (s,
1H), 7,66 (dd, J = 2,0,7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23
(dd, J = 2,0,7,8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 535 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.15
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y butilamina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,43-1,52 (m, 2H), 1,63-1,71 (m,
2H), 2,13-2,32 (m, 2H), 2,22 (s, 3H),
3,62-3,69 (m, 2H), 5,02 (t a, 1H), 5,40 (d, J = 17,2
Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H),
7,65-7,74 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 1,6 y 7,9 Hz, 1H);
MS m/z (ES) 507 (M^{+}+
1).
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.16
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y etilamina de acuerdo con una manera
análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
2,12-2,30 (m, 5H), 3,70 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,72
(c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,96 (a, 1H), 5,40 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,46
(s, 2H), 5,67 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,67 (dd, J =
2,6,7,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,6,7,3
Hz, 1H); MS (ES) m/z 479 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.17
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y
4-metoxifenetilamina de acuerdo con una manera
análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,02-2,37 (m, 5H), 2,94 (t, J =
6,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,89 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 4,91 (a, 1H),
5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H),
6,85-7,93 (m, 2H), 7,12 (s, 1H),
7,13-7,21 (m, 2H), 7,64-7,73 (m,
2H), 8,17-8,25 (m, 1H); MS (ES) m/z 585
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.18
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y 4-clorofenetilamina
de acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo de Referencia
4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,02-2,37 (m, 5H),
2,97(t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,89 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 4,90 (a,
1H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 7,17-7,38 (m, 5H), 7,65-7,70
(m, 2H), 8,20-8,24 (m, 1H); MS (ES) m/z 589
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.19
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y
4-fluorofenetilamina de acuerdo con una manera
análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,03-2,38 (m, 5H),
2,97(t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,91 (c, J = 6,6 Hz, 2H), 4,91 (a,
1H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 6,91-7,27 (m, 5H), 7,66-7,73
(m, 2H), 8,21-8,24 (m, 1H, H-10); MS
(ES) m/z 573 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.20
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 e isopropilamina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32 (dd, J = 2,0,6,3 Hz, 6H),
2,05-2,37 (m, 5H), 3,97-4,15 (m,
1H), 4,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 1,7,
8,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 8,3 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 1,7, 8,3
Hz, 1H); MS (ES) m/z 493
(M^{+}+1).
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.21
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y
3,3-dimetilbutilamina de acuerdo con una manera
análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 1,54-1,63 (m,
2H), 2,04-2,37 (m, 5H), 3,56-3,70
(m, 2H), 4,91 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,48
(s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H),
7,67-7,74 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 2,8,7,1 Hz, 1H); MS
(ES) m/z 535 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.22
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20RS)-7-cloro-10-metil-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3,2 y pentilamina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
0,85-1,00 (m, 6H), 1,25-1,53 (m,
4H)_{5}1,54-1,75 (m, 2H),
2,05-2,35 (m, 5H), 2,42 (s, 3H),
3,57-3,70 (m, 2H), 4,89-5,00 (m,
1H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 7,11 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,9 Hz,
1H); MS (ES) m/z 535 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4.23
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-cloro-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 3.1 y etanolamina de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo de Referencia 4.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,02-2,37 (m, 6H), 2,57 (a,
1H), 3,70-3,84 (m, 2H), 3,85-4,01
(m, 2H), 5,38 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,65 (d, J = 17,5
Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,59-7,75 (m, 2H),
8,17-8,25 (m, 1H); MS (ES) m/z 495 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.1
Se disolvió 20-acetato de
(20S)-7-butilamino-9-nitrocamptotecina
(156 mg, 0,31 mmol) del Ejemplo de Referencia 4.15 en MeOH (10 ml)
y una solución acuosa 1 N de HCl (2 ml). Se añadió Pd al 5%-C (15
mg) y la hidrogenación se realizó en una atmósfera de H_{2}
usando un globo a temperatura ambiente durante 1 h. Después de
retirar el Pd-C por filtración, el filtrado se
concentró a presión reducida para obtener el producto (137 mg,
rendimiento de
87%).
87%).
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,95
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,48-1,60 (m, 2H), 1,68-1,78 (m,
2H), 2,10-2,31 (m, 2H), 2,20 (s, 3H),
3,60-3,67 (m, 2H), 3,90 (s a, 2H), 5,39 (d, J = 17,0
Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,66 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,3
Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,3 y 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J
= 8,3 Hz, 1H), 8,77 (s a, 1H); MS (ES) m/z 477 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.2
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-[2-(morfolinil)etilamino]-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.2 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 5.1.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 8,4 Hz, 3H), 2,09-2,27 (m, 2H), 2,21 (s,
3H), 2,53-2,55 (m, 4H), 2,69-2,72
(m, 2H), 3,71-3,76 (m, 6H), 4,47 (s a, 2H), 5,32 (d,
J = 17,6 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (s,
1H), 7,45 (dd, J = 7,6 y 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
8,37 (t a, 1H); MS (ES) m/z 534 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo de Referencia
5.3
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-[3-(dimetilamino)propilamino]-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.3 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 5.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (D_{2}O) 0,88
(t, 3H), 2,01-2,27 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,85 (s,
6H), 3,26-3,32 (m, 2H), 3,87 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
5,44 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,61 (d, J = 17,0 Hz, 1H),
7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J =
7,6 y 8,0 Hz, 1H); MS (ES) m/z 506 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.4
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-nitro-7-(propilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.4 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,95
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 )t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,69-1,83 (m, 2H), 2,06-2,31 (m,
2H), 2,23 (s, 3H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,93 (s a,
2H), 5,35 (s, 2H), 5,38 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,5 Hz,
1H), 6,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 7,3 y 8,6
Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,79 (t a, 1H); MS (ES) m/z 463
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.5
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-nitro-7-(fenetilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.6 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,95
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,20 (s,
3H), 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,47 (s a, 2H), 3,97 (m, 2H), 5,40
(d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,75
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,26-7,34 (m,
5H), 7,42 (dd, J = 7,2 y 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
8,68 (s a, 1H); MS (ES) m/z 525 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.6
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-nitro-7-(3-fenilpropilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.7 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,94
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,02-2,31 (m,
2H), 2,19 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,65 (dt, J = 5,3 y
6,6 Hz, 2H), 3,81 (s a, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,11 (s,
1H), 7,17-7,33 (m, 5H), 7,44 (dd, J = 7,4 y 8,4 Hz,
1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H); MS (ES) m/z 539
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.7
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-nitro-7-[2-(piridin-2-il)etilamino]camptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.8 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 526 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.8
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-nitro-7-[2-(piridin-3-il)etilamino]camptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.9 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,94
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,05 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,26 (t, J = 6,9
Hz, 2H), 5,52 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,13 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69
(dd, J = 7,4 y 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J =
5,4 y 7,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,86 (d,
J = 5,4 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H); MS(ES) m/z 526
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.9
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-(bencilamino)-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.5 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 511(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.10
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-heptilamino-9-nifrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.11 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
0,87-0,97 (m, 6H), 1,31-1,51 (m,
8H), 1,68-1,79 (m, 2H), 2,13-2,30
(m, 5H) 3,62 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,91 (a, 2H), 5,39 (d, J = 17,2
Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 7,3, 8,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 8,76 (a, 1H); MS (ES) m/z 519 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.11
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-metilamino-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.12 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 435 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.12
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-(2-metilpropilamino)-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.13 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 477 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.13
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-hexilamino-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.14 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 505 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.14
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-nitro-7-(pentilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.1 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 491 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.15
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-etilamino-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.16 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 449 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.16
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-[2-(4-metoxifenil)etilamino]-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.17 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 555 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.17
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-[2-(4-clorofenil)etilamino]-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.18 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 559 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.18
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-[2-(4-fluorofenil)etilamino]-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.19 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 543 (M*+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.19
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-(1-metiletilamino)-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.20 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 463 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.20
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-(3,3-dimetilbutilamino)-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.21 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 505 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.21
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-(3-metilbutilamino)-9-nitrocamptotecina
de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 4.10 de una manera análoga
a la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 491 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.22
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20RS)-10-metil-9-nitro-7-(pentilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.22 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 505 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5.23
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-7-(2-hidroxietilamino)-9-nitrocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 4.23 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo de Referencia 5.1.
MS (ES) m/z 465 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.1
El método de preparación comprende las
siguientes dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió hidrocloruro de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(butilamino)camptotecina
(123 mg, 0,24 mmol) del Ejemplo de Referencia 5.1 en
CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se
añadieron sucesivamente DIEA (390 \mul, 2,3 mmol) y trifosgeno
(67 mg, 0,23 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. en el baño de
hielo. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa 1 N
de HCl a 0ºC y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La capa de
CH_{2}Cl_{2} se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna (diclorometano/acetona =
15/1-7/1) para dar un producto puro (70 mg,
56%).
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,98
(t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,43-1,59 (m, 2H), 1,66-1,77 (m,
2H), 2,07-2,35 (m, 2H), 2,23 (s, 3H),
4,12-4,18 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,4
Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 1,5 y 6,7 Hz,
1H), 7,16 (s, 1H), 7,56-7,67 (m, 2H), 9,24 (s, 1H);
MS (ES) m/z 503 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(9S)-9-acetoxi-1-butil-9-etil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona
(11,5 mg, 0,023 mmol) en MeOH (3 ml) enfriada en un baño de hielo
se le añadió hidrazina anhidra (100 \mul). La mezcla se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió una solución
acuosa 1 N de HCl para acidificar la mezcla de reacción y la mezcla
se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después de la
concentración a presión reducida, el residuo obtenido se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3). La solución de CH_{2}Cl_{2}
combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(diclorometano/metanol = 30/1) para dar el producto puro (6,1 mg,
58%).
^{1}H RMN (400 MHz) \delta (DMSO) 0,87 (t, J
= 7,2 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,39-1,47
(m, 2H), 1,64-1,70 (m, 2H),
1,81-1,91 (m, 2H), 4,03-4,07 (m,
2H), 5,42 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,2 Hz,
1H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,2 y 7,6
Hz, 1H), 11,15 (s a, 1H); MS (ES) m/z 461 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.2
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(2-morfolinoetil)aminocamptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.2 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,98
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,11-2,35 (m, 2H), 2,24 (s,
3H), 2,53-2,57 (m, 4H), 2,66 (t, J = 6,6 Hz,
2H), 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,24-4,40 (m, 2H),
5,41 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,68 (d, J = 17,5 Hz, 1H),
6,74 (dd, J = 2,0 y 6,3 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H),
7,58-7,67 (m, 2H), 8,68 (s a, 1H); MS (ES) m/z
560
(M^{+}+1).
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,84-1,90 (m, 2H), 2,44-2,52 (m,
4H), 2,60-2,65 (m, 2H), 3,55-3,58
(m, 4H), 4,20 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,49 (s, 1H),
6,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,61 (dd, J = 7,3 y 8,6 Hz, 1H), 11,12 (s a, 1H); MS (ES) m/z 518
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.3
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-[3-(dimetilamino)propilamino]camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.3 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,88
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,84-1,95 (m, 2H),
2,07-2,34 (m, 2H), 2,23 (s, 9H), 2,46 (t, J = 6,8
Hz, 2H), 4,21 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,46
(s, 2H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 1,8 y 6,8 Hz,
1H), 7,15 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H); MS (ES) m/z
532 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,80-1,94 (m, 2H), 2,08-2,19 (m,
2H), 2,73 (s, 6H), 3,14-3,20 (m, 2H),
4,13-4,19 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,53
(s, 1H), 6,82 (dd, J = 1,0 y 7,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,0 y 8,2
Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6 y 8,2 Hz, 1H), 10,28 (s, 1H), 11,23 (s,
1H); MS (ES) m/z 490 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.4
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(propilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.4 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CD_{3}OD) 0,98
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,71-1,80 (m, 2H), 2,10-2,24 (m,
2H), 2,19 (s, 3H), 5,36 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,56 (d,
J = 17,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,43 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,6 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,98 (t, J
= 7,3 Hz, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H),
1,82-1,90 (m, 2H), 3,97-4,03 (m,
2H), 5,41 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 1,0 y
7,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 1,0 y 8,2 Hz, 1H), 7,60
(dd, J = 7,6 y 8,2 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); MS (ES) m/z 447
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.5
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(bencilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.9 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,94
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,00-2,33 (m, 2H), 2,20 (s,
3H), 5,16 (s, 2H), 5,32 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,59
(d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 7,10 (s, 1H),
7,15-7,40 (m, 5H), 7,50-7,78 (m,
2H), 9,34 (s a, 1H); MS (ES) m/z 537 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,82 (c, J
= 7,3 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,47 (s,
1H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H),
7,28-7,40 (m, 5H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68
(dd, J = 7,6 y 8,6 Hz, 1H), 1,1,33 (s a, 1H); MS (ES) m/z 495
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.6
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(fenetilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.5 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a):
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 6,98
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,11-2,33 (m, 2H), 2,23 (s,
3H), 3,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,35-4,41 (m, 2H),
5,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,69 (d, J = 17,2 Hz, 1H),
6,72 (dd, J = 2,0 y 6,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H),
1,22-736 (m, 5H), 7,60-7,68 (m, 2H),
8,08 (s a, 1H); MS (ES) m/z 551 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,74-1,92 (m, 2H), 3,03 (t, J = 8,2 Hz, 2H),
4,24-4,32 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,53
(s, 1H), 6,77 (dd, J = 1,2 y 7,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,28 (m,
1H), 7,31-7,38 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 1,2 y 8,8 Hz,
1H), 7,61 (dd, J = 7,4 y 8,8 Hz, 1H), 11,17 (s a, 1H); MS (ES) m/z
509 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.7
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(3-fenilpropilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.6 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,98
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,10-2,32 (m,
2H), 2,23 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,21 (m, 2H), 5,31 (s,
2H), 5,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,72
(dd, J = 1,8 y 6,8 Hz, 1H), 7,12-7,28 (m, 5H), 7,15
(s, 1H), 7,59 (dd, J = 1,8 y 8,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 6,8 y 8,7
Hz, 1H), 8,92 (s a, 1H); MS (ES) m/z 565 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,79-1,91 (m, 2H), 1,94-2,12 (m,
2H), 2,74 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,43 (s,
2H), 5,47 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 1,0 y 7,6 Hz, 1H),
7,16 (m, 1H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 1,0 y
8,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 5,13
(M^{+}+
1).
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.9
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-[2-(piridin-3-il)etilamino]camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.8 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,98
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,160-2,27 (m, 2H), 2,23 (s,
3H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,42 (m, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 5,44 (s, 2H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 2,6 y
5,9 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,59-7,70
(m, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,52 (m, 2H); MS (ES) m/z 552
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,86 (c, J
= 7,3 Hz, 1H), 1,87 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
4,32 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,79 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 4,6 y 7,6 Hz, 1H), 7,46
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8 y 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 11,14 (s a,
1H); MS (ES) m/z 510 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.10
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.21 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,98
(t, J = 7,6, Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,84
(m, 1H), 2,07-2,35 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 4,18 (m,
2H), 536 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,43 (d,
J = 18,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 172 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,0 y 6,8
Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 2,0 y 8,6 Hz, 1H), 7,64 (m,
1H), 8,66 (s a, 1H); MS (ES) m/z 517 (M*+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (d, J
= 6,6 Hz, 6H), 1,58-1,82 (m, 3H), 1,86 (c, J = 7,3
Hz, 1H), 1,87 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 5,41
(s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 1,0 y 7,6 Hz,
1H), 7,24 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 1,0 y 8,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J =
7,6 y 8,6 Hz, 1H), 11,13 (s a, 1H); MS (ES) m/z 475 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo
1.11
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(heptilamino)camptotecina
de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 5.10 de acuerdo con una
manera análoga a la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del
compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,86
(t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,26-1,33 (m, 6H), 1,43-1,49 (m,
2H), 1,70-1,76 (m, 2H), 2,10-2,32
(m, 5H), 4,14-4,16 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,40 (d, J
= 17,1 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 1,7, 6,6
Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,57-7,66 (m, 2H), 8,70 (a,
1H); MS (ES) m/z 545 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,85-0,90 (m, 6H),
1,27-1,36 (m, 8H), 1,69-1,88 (m,
4H), 4,05 (m, 2H), 5,42 (s, 4H), 6,50 (a, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,25 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz,
1H), 11,14 (s, 1H); MS (ES) m/z 503 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.12
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(2-metilpropilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.12 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88-0,94 (m, 10H),
2,02-2,25 (m, 5H), 3,96 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,38
(s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,45
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 11,15 (a, 1H); MS
(ES) m/z 503 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J
= 6,6 Hz, 6H), 1,74-2,11 (m, 3H),
3,93-3,98 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,48
(s, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 11,15 (a, 1H); MS (ES) m/z 461
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.13
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(hexilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.13 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,89
(t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,32-1,37 (m, 4H), 1,43-1,56 (m,
2H), 1,68-1,76 (m, 2H), 2,12-2,30
(m, 5H), 4,08-4,18 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,40 (d, J
= 17,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 1,7, 6,6
Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,57-7,66 (m, 2H), 8,74 (a,
1H); MS (ES) m/z 531 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,85-0,90 (m, 6H),
1,23-1,50 (m, 6H), 1,68-1,90 (m,
4H), 4,05 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,78
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62
(t, J = 8,0 Hz, 1H), 11,14 (a, 1H); MS (ES) m/z 489 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.14
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(pentilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.14 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,92
(t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,29-1,53 (m, 4H), 1,65-1,76 (m,
2H), 2,12-2,30 (m, 5H), 3,75-4,17
(m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,5
Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 1,7, 6,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,58 (dd, J =
1,7, 6,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1H), 8,88 (a, 1H); MS
(ES) m/z 517 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,85-0,93 (m, 6H),
1,36-1,38 (m, 4H), 1,69-1,88 (m,
4H), 4,05 (m, 2H), 5,43 (s, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,25 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 11,13 (a, 1H); MS (ES) m/z 475 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.15
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato e
(20S)-9-amino-7-(etilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.15 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,98
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
2,03-2,38 (m, 5H), 4,23 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 5,40
(d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,73
(dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz,
1H), 7,64 (dd, J = 6,6, 8,6 Hz, 1H), 8,51 (a, 1H); MS (ES) m/z 475
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,30 (t, J
= 6,9 Hz, 3H), 1,84-1,88 (m, 2H),
4,09-4,12 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,49
(a, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6, 8,3 Hz, 1H), 11,12 (a, 1H); MS (ES) m/z
433 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.16
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-[2-(4-metoxifenil)etilamino]camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.16 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,99
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,03-2,38 (m, 5H), 2,98 (t, J =
7,9 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,23-4,50 (m, 2H), 5,42
(d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,69 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,74
(dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H),
7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,65 (dd,
J = 6,6, 8,6 Hz, 1H), 8,52 (a, 1H); MS (ES) m/z 581 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,77-1,95 (m, 2H), 2,93-2,99 (m,
2H), 3,74 (s, 3H), 4,15-4,31 (m, 2H), 5,43 (s, 2H),
5,54 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J =
8,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,44 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 11,15 (a, 1H); MS (ES) m/z
539 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.17
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-[2-(4-clorofenil)etilamino]camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.17 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,99
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,03-2,38 (m, 5H), 2,99 (t, J =
7,9 Hz, 2H), 4,23-4,52 (m, 2H), 5,42 (d, J = 17,2
Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,70 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,0,
6,6 Hz, 1H), 7,14-7,32 (m, 5H), 7,62 (dd, J = 2,0,
8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 6,6, 8,6 Hz, 1H), 8,97 (a, 1H); MS (ES)
m/z 585 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,85-1,89 (m, 2H), 3,00-3,06 (m,
2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,53 (s, 2H),
6,52 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,34 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,63 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1H), 11,16 (a, 1H); MS (ES) m/z 543
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.18
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-[2-(4-fluorofenil)etilamino]camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.18 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,99
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,03-2,38 (m, 5H), 3,00 (t, J =
7,8 Hz, 2H), 4,21-4,55 (m, 2H), 5,42 (d, J = 17,2
Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,70 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,0,
6,6 Hz, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,18 (s, 1H),
7,21-7,33 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H),
7,66 (dd, J = 6,6, 8,6 Hz, 1H), 8,89 (a, 1H); MS (ES) m/z 569
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,85-1,91 (m, 2H), 3,00-3,06 (m,
2H), 4,27-4,29 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,54 (s, 2H),
6,52 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,9 Hz, 2H),
7,27 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 5,6, 8,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 11,16 (a, 1H); MS (ES) m/z 527
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.19
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(1-metiletilamino)camptotecina
de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 5.19 de una manera análoga
a la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
2,09-2,35 (m, 5H), 4,40-4,58 (m,
1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 6,71 (dd, J = 1,5,7,1 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,57 (dd, J =
1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,1, 8,6 Hz, 1H), 8,79 (a, 1H); MS
(ES) m/z 489 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,64 (d, J
= 6,6 Hz, 6H), 1,82-1,94 (m, 2H),
4,43-4,53 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,50
(s, 1H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 10,95 (a, 1H); MS (ES) m/z
447(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.20
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(3,3-dimetilbutilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.20 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,98
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H), 1,55-1,73 (m,
2H), 2,02-2,37 (m, 5H), 4,05-4,29
(m, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,67 (d, J = 17,2
Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,58 (dd, J
= 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 6,6, 8,6 Hz, 1H), 9,08 (a, 1H);
MS (ES) m/z 531 (M^{+}+
1).
1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,04 (s,
9H), 1,59-1,66 (m, 2H), 1,79-1,90
(m, 2H), 4,04 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,49 (s, 1H),
6,76 (dd, J = 1,0,7,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 1,0, 8,6
Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1H), 11,11 (a, 1H); MS (ES) m/z
489 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.1
El método de preparación comprende las
siguientes dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de hidrocloruro de
20-acetato
(20S)-9-amino-7-(butilamino)camptotecina
(14,9 mg, 0,029 mmol) del Ejemplo de Referencia 5.1 en
CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) se le añadieron ortoformiato de
trimetilo (100 \mul) y ácido p-toluenosulfónico
monohidrato (5 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h en
un baño de aceite. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se lavó con una solución acuosa al 1% de NaHCO_{3} y
salmuera sucesivamente, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía
en columna (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1) para dar el
producto puro (12,6 mg, 89%).
^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,49-1,58 (m, 2H), 1,74-1,82 (m,
2H), 2,09-2,17 (m, 2H), 2,21 (s, 3H),
2,24-2,31 (m, 1H), 3,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,22
(d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 17,2
Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,2
Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,2 y
8,4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(9S)-9-acetoxi-1-butil-9-etil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
(6,1 mg, 0,013 mmol) en MeOH (2 ml) enfriada en un baño de hielo se
le añadió hidrazina anhidra (100 \mul) y la mezcla se agitó
durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una
solución acuosa 1 N de HCl para acidificar la mezcla de reacción y
la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después de
la concentración a presión reducida, el residuo se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y la solución en CH_{2}Cl_{2} se lavó
con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol =
20/1) para dar el producto puro (3,9 mg, 70%).
^{1}H RMN (400 MHz) \delta
(DMDO-d_{6}) 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 6H),
1,50-1,59 (m, 2H), 1,76-1,93 (m,
4H), 3,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s a, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,27
(d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,6
y 7,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,59-7,67
(m, 2H); MS (ES) m/z 445 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.2
Este compuesto se preparó a partir
20-acetato de de
(20S)-9-amino-7-[2-(4-morfolino)etilamino]camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.2 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,09-2,34 (m, 2H), 2,21 (s,
3H), 2,53 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,70 (t, J
= 4,6 Hz, 4H), 3,91 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,38 (d, J =
17,5 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17 (dd, J =
1,5 y 7,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,60-7,71 (m, 2H);
MS (ES) m/z 544 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,81-1,91 (m, 2H), 2,45-2,55 (m,
4H), 2,68-2,72 (m, 2H), 3,56 (t, J = 4,3 Hz, 4H),
4,05-4,10 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,48
(s, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63
(dd, J = 7,6 y 8,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H); MS (ES) m/z 502
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.3
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(propilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.4 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,77-1,91 (m, 2H), 2,08-2,31 (m,
2H), 2,21 (s, 3H), 3,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,38 (d,
J = 17,4 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17
(dd, J = 1,7 y 7,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,60-7,71
(m, 2H); MS (ES) m/z 473 (M^{+}+1):
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (DMSO) 0,87 (t, J
= 7,3 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,75-1,87
(m, 4H), 3,87-3,93 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,41 (s,
2H), 6,48 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 1,0 y 7,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H),
7,49 (dd, J = 1,0 y 8,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,3 y 8,6 Hz, 1H),
7,83 (s, 1H); MS (ES) m/z 431 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.4
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(bencilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.9 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,92
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,01-2,29 (m, 2H), 2,18 (s,
3H), 5,02 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,31 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,57
(d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 1,5 y 7,1 Hz,
1H), 7,31-7,46 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,66 (dd, J =
1,5 y 8,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,1 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,73-1,87 (m, 2H), 4,95 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,03
(d J = 18,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,09
(dd, J = 1,0 y 7,6 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,30-7,46
(m, 5H), 7,53 (dd, J = 1,0 y 8,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,6 y 8,3
Hz, 1H), 7;91 (s, 1H); MS (ES) m/z 479 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.5
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(fenetilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.5 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,10-2,32 (m, 2H), 2,22 (s,
3H), 3,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,30 (s,
2H), 5^40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,92 (s,
1H), 7,11-7,38 (m, 7H), 7,63-7,71
(m, 2H); MS (ES) m/z 535 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,84-1,87 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 5,43
(s, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 1,1 y 7,4 Hz, 1H), 7,21 (s,
1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 7,50 (dd, J = 1,1 y 8,6 Hz,
1H), 7,59 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,4 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 493
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.6
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(fenetilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.5 y ortopropionato de trietilo de
acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo 2.1 en dos etapas
por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
2,13-2,32 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (c, J = 7,3
Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,33
(s, 2H),5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,13
(s, 1H), 7,14-7,37 (m, 6H), 7,62 (dd, J = 1,3 y 8,6
Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,3 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 563
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,17 (t, J
= 7,3 Hz, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,64 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,09 (t, J =
7,6 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,45 (s, 2H),
6,51 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 1,0 y 7,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H),
7,25-7,36 (m, 5H), 7,50 (dd, J = 1,0 y 8,6 Hz, 1H),
7,66 (dd, J = 7,6 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.7
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(3-fenilpropilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.6 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,05-234 (m, 4H), 2,23 (s, 3H),
2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,16 (d, J =
18,5 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H),
5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,15-7,32
(m, 6H), 7,34 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 1,7 y 8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J
= 6,9 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 549 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,85 (c, J
= 7,3 Hz, 1H), 1,86 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 2,11 (m, 2H), 2,74 (t, J =
7,9 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,41 (s, 2H),
6,48 (s a, 1H), 6,99 (dd, J = 1,0 y 7,3 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,19
(s, 1H), 7,27-7,30 (m, 4H), 7,48 (dd, J =
1-0 y 8,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,3 y 8,4 Hz, 1H),
7,82 (s, 1H); MS (ES) m/z 507 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.8
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.21 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J =7,4 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,85 (m, 1H),
2,09-2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,85 (t, J = 7,6
Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 539 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2
Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 1,5 y 7,1 Hz, 1H), 7,40 (s,
1H), 7,62 (dd, J = 1,5 y 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,1 y 8,4 Hz,
1H); MS (ES) m/z 501 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7:4 Hz, 3H), 1,00 (d, J
= 5,9 Hz, 6H), 1,66-1,78 (m, 3H), 1,85 (c, J = 7,4
Hz, 1H), 1,86 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,32
(s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 1,0 y 7,6 Hz,
1H), 7,17 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 1,0 y 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J =
7,6 y 83 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H); MS (ES) m/z 459
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.9
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.21 y ortopropionato de trietilo de
acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo 2.1 en dos etapas
por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz,
3H), 1,53-1,70 (m, 2H), 1,84 (m, 1H),
2,07-2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,70 (c, J = 7,3
Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H),
5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 13 y 7,3 Hz,
1H), 7,57 (dd, J = 1,3 y 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,3 y 8,6 Hz,
1H); MS (ES) m/z 529 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J
= 6,3 Hz, 6H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,69 (m, 1H),
1,78-1,87 (m, 2H), 2,74-2,79 (m,
2H), 3,97 (m, 2H), 5,41 (s, 4H), 1H), 6,52 (s, 1H), 6,99 (dd, J =
1,0 y 7,6,Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 1,0 y 8,6 Hz, 1H),
7,63 (dd, J = 7,6 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487
(M^{+}+1).
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.10
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(2-metilpropilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.12 y ortopropionato de trietilo de
acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo 2.1 en dos etapas
por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,00 (m, 6H), 1,37 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,00
(m, 1H), 2,01-2,31 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,76 (c, J
= 7,4 Hz, 2H), 3,78 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 5,39 (d, J = 17,0 Hz,
1H), 5,66 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,61 (d, J = 73 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,3 y 7,6 Hz, 1H); MS
(ES) m/z 515 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}, 99,5ºC) 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
0,94 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,88 (m, 2H),
2,05 (m, 1H), 2,76 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H),
5,23 (s, 2H), 5,34 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 16,6 Hz, 1H),
6,12 (s a, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,48 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,2 y 8,8 Hz, 1H); MS (ES) m/z 473
(M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo
2.11
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(heptilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.10 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,87
(t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,26-1,54 (m, 8H), 1,73-1,84 (m,
2H), 2,11-2,30 (m, 5H), 3,83 (t, J = 7,1 Hz, 2H),
5,23 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H),
7,09 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 1,5,7,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H),
7,60-7,71 (m, 2H); MS (ES) m/z 529 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,83
(t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,26-1,52 (m, 8H), 1,59-1,93 (m,
4H), 3,78 (s, 1H), 3,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,28 (d,
J = 16,2 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,0, 6,6
Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,59-7,69 (m,
2H); MS (ES) m/z 487 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.12
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(metilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.11 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,14-2,28 (m, 5H), 3,71 (s,
3H), 5,38 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,65 (d, J = 17,3 Hz,
1H), 7,08 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 1,7, 6,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H),
7,61 (dd, J = 1,7, 8,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1H); MS
(ES) m/z 445 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,81-1,88 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 5,54
(s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,45
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H); MS
(ES) m/z 403 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.13
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(2-metilpropilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.12 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
2,00-2,31 (m, 6H), 3,63 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,20
(s, 2H), 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09
(s, 1H), 7,17 (dd, J = 1,7, 6,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,63 (dd, J
= 1,7, 8,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J
= 6,6 Hz, 6H), 1,71-2,00 (m, 2H),
2,01-2,18 (m, 1H), 3,76 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,27
(s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 1,0,7,6 Hz, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 8,6
Hz, 1H), 7,79 (s, 1H); MS (ES) m/z 445 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.14
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(hexilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.13 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
0,87-0,99 (m, 6H), 1,26-1,37 (m,
4H), 1,49-1,61 (m, 2H), 1,73-1,84
(m, 2H), 2,11-2,29 (m, 5H), 3,83 (t, J = 7,3 Hz,
2H), 5,23 (s, 2H), 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2:
Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 1,7,7,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H),
7,62 (dd, J = 1,7, 8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,1, 8,6 Hz, 1H); MS
(ES) m/z 515 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,84-0,90 (m, 6H),
1,23-1,45 (m, 6H), 1,68-1,96 (m,
4H), 3,84-3,96 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,40 (s, 2H),
6,46 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,47
(dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1H), 7,86 (s,
1H); MS (ES) m/z 473 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.15
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(pentilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.14 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
0,91-0,99 (m, 6H), 1,26-1,58 (m,
4H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,09-2,31
(m, 5H), 3,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2
Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17 (dd, J =
1,5, 6,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,68
(dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,85-0,92 (m, 6H),
1,35-1,38 (m, 4H), 1,75-1,93 (m,
4H), 3,89-3,94 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,40 (s, 2H),
6,46 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 1,0,7,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,47 (dd,
J = 1,0, 8,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,4, 8,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H);
MS (ES) m/z 459 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.16
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(etilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.15 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
2,11-2,29 (m, 5H), 3,92 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 5,26
(s, 2H), 5,38 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,10
(s, 1H), 7,17 (dd, J = 1,3,6,9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (dd, J =
1,3, 8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 459
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,39 (t, J
= 7,3 Hz, 3H), 1,81-1,90 (m, 2H),
3,94-4,02 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,46
(s, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H); MS (ES) m/z 417
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.17
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-[2-(4-metoxifenil)etilamino]camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.16 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,12-2,30 (m, 5H), 3,01 (t, J =
6,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H),
5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H),
6,93 (s, 1H), 7,05-7,13 (m, 4H), 7,63 (dd, J = 1,7,
8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 565
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,77-1,95 (m, 2H), 3,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,73
(s, 3H), 4,14 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,42 (s, 4H), 6,47 (s, 1H), 6,89
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 1,0,7,6 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H),
7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1H), 7,57 (s,
1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 523
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.18
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-[2~(4-clorofenil)etilamino]camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.17 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,10-2,32 (m, 5H), 3,05 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,39 (d, J =
17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H),
7,09-7,15 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64
(dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 6,6, 8,3 Hz, 1H); MS (ES)
m/z 569 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,77-1,95 (m, 2H), 3,12 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,19
(t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,42 (s, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,98 (dd, J =
1,0,7,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,36-7,43 (m, 4H),
7,50 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,4, 8,6
Hz, 1H); MS (ES) m/z 527 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.19
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-[2-(4-fluorofenil)etilamino]camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.18 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,07-2,35 (m, 5H), 3,05 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,39 (d, J =
17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H),
6,97-7,17 (m, 6H), 7,64 (dd, J = 2,0,8,2 Hz, 1H),
7,69 (dd, J = 6,6, 8,2 Hz, 1H); MS (ES) m/z 553 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 1,03
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,81-1,96 (m, 2H), 3,07 (t, J =
6,5 Hz, 2H), 3,93 (a, 1H), 4,05 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H),
5,28 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H),
7,00-7,19 (m, 5H), 7,54 (s, 1H),
7,60-7,68 (m, 2H); MS (ES) m/z 511 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.20
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-[2-(4-fluorofenil)etilamino]camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.18 y ortoacetato de trimetilo de
acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo 2.1 en dos etapas
por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,10-2,32 (m, 8H), 3,00 (t, J =
6,9 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,40 (d, J =
17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,97-7,18,
(m, 6H), 7,63 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,3, 8,6 Hz,
1H); MS (ES) m/z 567 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 1,04
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,78-2,00 (m, 2H), 2,18 (s,
3H), 3,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 1H), 4,18 (t, J = 7,0 Hz,
2H), 5,30 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,74 (d, J = 16,5 Hz,
1H), 6,96-7,20 (m, 5H), 7,57 (s, 1H),
7,63-7,73 (m, 2H); MS (ES) m/z 525 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.21
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(1-metiletilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.19 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,59-1,63 (m, 6H),
2,09-2,31 (m, 5H), 4,40-4,44 (m,
1H), 5,27 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 1,3,6,9 Hz, 1H),
7,59-7,71 (m, 3H); MS (ES) m/z 473 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54 (d, J
= 6,6 Hz, 6H), 1,81-1,90 (m, 2H),
4,34-4,53 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,48
(s, 1H), 7,00 (dd, J = 1,0,7,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,47 (dd, J =
1,0, 8,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H); MS
(ES) m/z 431 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.22
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(3,3-dimetilbutilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.20 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,64-1,73 (m,
2H), 2,09 (m, 5H), 3,83 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,38 (d, J = 17,2
Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,3
Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H); MS (ES)
m/z 515 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 1,02
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,68-1,80 (m,
2H), 1,81-1,96 (m, 2H), 3,73-3,92
(m, 3H), 5,24 (s, 2H), 5,26 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 16,3
Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,8, 6,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,50 (s,
1H), 7,59 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz,
1H); MS (ES) m/z 473 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.23
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.21 y ortocarbonato de tetrametilo de
acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo 2.1 en dos etapas
por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,57 (m, 2H),
1,72-1,84 (m, 1H), 2,07-2,34 (m,
5H), 3,99-4,12 (m, 5H), 5,31 (s, 2H), 5,39 (d, J =
17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz,
1H), 7,11 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J =
7,6, 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 531 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J
= 6,3 Hz, 6H), 1,54-1,91 (m, 5H),
3,95-4,07 (m, 5H), 5,41 (s, 4H), 6,50 (s, 1H), 6,92
(dd, J = 1,0,7,6 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz,
1H), 7,62 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.24
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.21 y ortopropionato de trietilo de
acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo 2.1 en dos etapas
por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,4 Hz,
3H), 1,59-1,65 (m, 2H), 1,85-1,89
(m, 1H), 2,09-2,32 (m, 5H), 2,71 (c, J = 7,4 Hz,
2H), 3,92-3,98 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,39 (d, J =
17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,14 (dd, J =
1,3,7,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,3,
8,3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 529 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (d, J
= 6,6 Hz, 6H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,67-1,87
(m, 5H), 2,72-2,75 (m, 2H),
3,86-4,00 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,49
(s, 1H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.25
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20RS)-9-amino-10-metil-7-(pentilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.22 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
0,85-1,00 (m, 6H), 1,30-1,56 (m,
4H), 1,68-1,87 (m, 2H), 2,02-2,34
(m, 5H), 2,45 (s, 3H), 3,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,38
(d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,42
(s, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H); MS (ES)
m/z 515 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,86-0,95 (m, 6H),
1,29-1,43 (m, 4H), 1,65-1,93 (m,
4H), 2,28 (s, 3H), 3,80-3,95 (m, 2H), 5,27 (s, 2H),
5,40 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H); MS (ES) m/z 473
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.26
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(2-hidroxietilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.23 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,02-2,30 (m, 6H),
3,94-4,05 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,35 (d, J = 17,2
Hz, 1H), 5,63 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,02-7,09 (m,
2H), 7,44 (s, 1H), 7,50-7,65 (m, 2H); MS (ES) m/z
475 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,74-1,92 (m, 2H), 3,70-3,81 (m,
2H), 3,97-4,06 (m, 2H), 5,24 (t, J = 5,3 Hz, 1H),
5,32 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 1,0,7,4 Hz,
1H), 7,19 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 1,0, 8,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J =
7,4, 8,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H); MS (ES) m/z 433 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.940000\baselineskip
Ejemplo
2.27
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(2-hidroxietilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.23 y ortoacetato de trimetilo de
acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo 2.1 en dos etapas
por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,06-2,30 (m, 5H), 2,54 (s,
3H), 3,92-4,01 (m, 2H), 4,12-4,21
(m, 2H), 5,23-5,31 (m, 3H), 5,36 (d, J = 17,0 Hz,
1H), 5,63 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,3,7,3 Hz, 1H), 7,10
(s, 1H), 7,54-7,67 (m, 2H); MS (ES) m/z
489(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,74-1,94 (m, 2H), 2,80 (s, 3H),
3,68-3,82 (m, 2H), 4,04-4,18 (m,
2H), 5,25 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,49 (s,
1H), 6,96 (dd, J = 1,0,7,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,45 (dd, J =
1,0, 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 447
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.28
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(pentilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.14 y ortoacetato de trimetilo de
acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo 2.1 en dos etapas
por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,94
(t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,30-1,56 (m, 4H), 1,65-1,89 (m,
2H), 2,05-2,35 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,49 (s, 3H),
3,79-4,01 (m, 2H), 5,24 (s a, 2H), 5,39 y 5,66 (c,
J = 17,2 Hz, 1H x 2), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,08 (s,
1H), 7,52-7,71 (m, 2H); MS (ES) m/z 515
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,91 (t, J
= 7,3 Hz, 3H), 1,30-1,60 (m, 4H),
1,66-1,94 (m, 4H), 2,45 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 3,93
(a, 2H), 5,23-5,44 (m, 2H), 5,41 (s a, 2H), 6,50 (s
a, 1H), 6,89-7,00 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,38-7,49 (m, 1H), 7,62 (dt, J = 3,6 y 7,9 Hz, 1H);
MS (FAB) m/z 473 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.29
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(pentilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.14 y ortopropionato de trietilo de
acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo 2.1 en dos etapas
por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,93
(t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,23-1,56 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,65-1,93 (m, 2H), 2,05-2,38 (m,
2H), 2,21 (s, 3H), 2,71 (c; J = 7,3 Hz, 2H),
3,81-3,98 (m, 2H), 5,24 (s a, 2H), 5,39 y 5,66 (c,
J = 17,2 Hz, 1H x 2), 7,10 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 1,0 y 7,4 Hz, 1H),
7,52-7,61 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 7,4 y 8,4 Hz, 1H);
MS (ES) m/z 529 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,91 (t, J
= 6,9 Hz, 3H), 1,19-1,29 (m, 3H),
1,31-1,48 (m, 4H), 1,67-1,94 (m,
4H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,92 (a, 2H),
5,24-5,42 (m, 2H), 5,42 (s a, 2H), 6,50 (s a, 1H),
6,92-7,01 (m, 1H), 7,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H),
7,41-7,49 (m, 1H), 7,58-7,69 (m,
1H); DMS (FAB) m/z 487 (M^{+}+
1).
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2.30
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(pentilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.14 y ortobutirato de trimetilo de
acuerdo con una manera análoga a la del Ejemplo 2.1 en dos etapas
por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
0,89-1,01 (m, 6H), 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,28-1,57 (m, 4H), 1,65-1,80 (m,
2H), 1,86 (sext., J = 7,4 Hz, 2H), 2,03-2,36 (m,
2H), 2,21 (s, 3H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 7,9 Hz,
2H), 5,24 (s a, 2H), 5,39 y 5,66 (c, J = 17,2 Hz, 1H x 2), 7,10 (s,
1H), 7,12 (dd, J = 1,2 y 7,4 Hz, 1H), 7,52-7,61 (m,
1H), 7,66 (t, J = 7,4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 543 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,91 (t, J
= 7,4 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,31-1,49
(m, 4H), 1,68-1,94 (m, 6H),
2,65-2,76 (m, 2H), 3,88-4,02 (m,
2H), 5,35 (s a, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,51 (a, 1H),
6,97-7,05 (m, 1H), 7,23 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,48
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 1,6 y 8,4 Hz, 1H); MS (FAB) m/z
501 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.1
El método de preparación comprende las
siguientes dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de hidrocloruro de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(pentilamino)camptotecina
(1,61 g, 3,07 mmol) del Ejemplo de Referencia 5.14 en diclorometano
seco (120 ml) enfriada en un baño de hielo se le añadieron
sucesivamente cloruro de acetoxiacetilo (4,3 ml) y
diisopropiletilamina (1,07 ml). Después de la adición, la mezcla se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se
añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (100
ml). La capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido
se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de
etilo/hexano = 8/1) para dar el producto puro (1,72 g, 98%).
^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,91
(t, J = 7,3 Hz, 3H); 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
1,31-1,48 (m, 4H), 1,70-1,82 (m,
2H), 2,08-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
3,86 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,39 (d, J =
17,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (dd, J =
2,0 y 6,6 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 2H); MS (ES) m/z
573 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(9S)-9-acetoxi-2-acetoximetil-9-etil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2,-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
(34 mg, 0,059 mmol) en metanol (3 ml) enfriada en un baño de hielo
se le añadió hidrazina anhidra (100 \mul) y la mezcla se agitó
durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una
solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (5 ml) para acidificar la
mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura
ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml) y la capa
de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(diclorometano/metanol = 25/1) para dar el producto puro (19 mg,
65%).
^{1}H RMN (400 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J
= 6,9 Hz, 3H), 1,32-1,45 (m, 4H),
1,74-1,90 (m, 4H), 4,04 (m, 2H), 4,43 (d, J = 5,6
Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,79 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,50
(s, 1H), 7,03 (dd, J = 1,0 y 7,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,50 (dd, J
= 1,0 y 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,3 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z
489 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.2
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(2-metilpropilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.12 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 3.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 2,01 (m, 1H),
2,06-2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,70
(m, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,08-5,18 (m, 2H), 539 (d, J
= 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,22 (dd,
J = 2,1 y 6,4 Hz, 1H), 7,67-7,75 (m, 2H); MS (ES)
m/z 559 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,94 (m,
6H), 1,84 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 4,40 (m, 2H),.5,41 (m, 4H), 5,75
(t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21
(s, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,9 y 8,6 Hz, 1H);
MS (ES) m/z 475 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.3
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.21 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 3.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,86
(m, 1H), 2,07-2,31 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,24 (s,
3H), 3,84 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,28 (m, 2H), 539 (d,
J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,18 (dd,
J = 1,5 y 6,4 Hz, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H); MS (ES)
m/z 573
(M^{+}+1).
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (d, J
= 5,9 Hz, 6H), 1,73-1,87 (m, 5H), 4,09 (m, 2H),
4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,41 (s, 4H), 5,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H),
6,49 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 1,0 y 7,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,50
(dd, J = 1,0 y 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6 y 8,6 Hz, 1H); MS
(ES) m/z 489 (M^{+}+
1).
1).
\newpage
Ejemplo
3.4
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.21 y cloruro de cloroacetilo de acuerdo
con una manera análoga a la del Ejemplo 3.1 en dos etapas por medio
del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,89
(m, 1H), 2:06-2,63 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 4,07 (m,
2H), 4,44 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, m), 5,66 (d,
J = 17,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,0 y 6,6 Hz, 1H),
7,64-7,73 (m, 2H); MS (ES) m/z 549 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J =74 Hz, 3H), 1,01 (d, J =
5,9 Hz, 6H), 1,81-1,86 (,m 5H), 4,04 (m, 2H), 4,68
(s, 2H), 5,41 (s, 4H), 6,50 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 1,0 y 7,6 Hz,
1H), 7,21 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 1,0 y 8,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J =
7,6 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 507 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El método de preparación comprende las
siguientes tres etapas por medio de los compuestos (a) y (b).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de hidrocloruro de
20-acetato de
(9S)-9-amino-7-(pentilamino)camptotecina
(53 mg, 0,1 mmol) del Ejemplo de Referencia 5.14 en diclorometano
seco (4 ml) se le añadieron
Boc-glicina-OSu (150 mg),
diisopropiletilamina (70 \mul) y
4-N,N-dimetilaminopiridina' (15 mg)
a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 15 h
en un baño de aceite. Después de enfriar a temperatura ambiente, a
la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N (2
ml) y se extrajo con diclorometano (20 ml). La capa de diclorometano
se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía
en columna para dar el producto puro (56 mg, 89%).
^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,93
(t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
135-1,50 (m, 4H), 1,51 (s, 9H),
1,68-1,80 (m, 2H), 2,10-2,30 (m,
2H), 2,21 (s, 3H), 3,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 4,3 Hz,
2H), 5,27 (s, 2H), 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 5,98 (s a, 1H), 7,18 (dd, J = 1,3 y 7,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H),
7,60-7,71 (m, 2H); MS (ES) m/z 630 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(9S)-9-acetoxi-2-(t-butoxicarbonilamino)metil-9-etil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
(56 mg, 0,089 mmol) en metanol (2 ml) enfriada en un baño de hielo
se le añadió hidrazina anhidra (50 \mul) y la mezcla se agitó
durante 1 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le
añadió gota a gota una solución concentrada de ácido clorhídrico
(0,3 ml) con refrigeración en un baño de hielo y la mezcla se agitó
durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(diclorometano/metanol = 25/1) para dar el producto puro (33 mg,
63%).
^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,93
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,35-1,50 (m, 4H), 1,54 (s, 9H),
1,66-1,90 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,96 (s a, 1H),
4,27 (d a, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,27 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,70 (d, J
= 16,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (s,
1H), 7,56-7,66 (m, 2H); MS (ES) m/z 588
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(9S)-2-(t-butoxicarbonilamino)metil-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
(33 mg, 0,056 mmol) en ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se
agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La solución se concentró
a presión reducida y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de fase inversa C-18 para
obtener el producto puro (27 mg, 80%).
^{1}H RMN (400 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87,(t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,92 (t, J
= 6,6 Hz, 3H), 1,34-1,44 (m, 4H),
1,74-1,90 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 5,39
(s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,51 (s a, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,21 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,6 y 8,3 Hz,
1H), 7,97 (s a, 3H); MS (ES) m/z 488 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El método de preparación comprende las
siguientes dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidrocloruro de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(pentilamino)camptotecina
(116 mg, 0,22 mmol) del Ejemplo de Referencia 5.14 en
(CF_{2}CO)_{2}O (25 ml) y se agitó durante 3,5 h. Después
de concentrar la mezcla a presión reducida, el residuo se suspendió
en una solución acuosa al 50% (v/v) de EtOH (50 ml) y se agitó a la
temperatura de reflujo durante 30 min. Después de la refrigeración a
temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (diclorometano/acetona = 7/1) para dar el producto puro (109
mg, 81%).
^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,92
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,30-1,50 (m, 4H), 1,65-1,78 (m,
2H), 2,09-2,34 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,95 (a, 2H),
5,18 y 5,23 (d, J = 18,2 Hz, 1H x 2), 5,39 y 5,65 (d, J = 17,4 Hz,
1H x 2), 7,11 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H),
7,68-7,79 (m, 2H); MS (ES) m/z 569 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada y enfriada (0ºC) de
(9S)-9-acetoxi-9-etil-1-pentil-2-trifluorometil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
(105 mg, 0,18 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió hidrazina anhidra
(0,29 ml, 9,00 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 2 h, la mezcla se acidificó con una solución al 10% de HCl
en MeOH a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La
mezcla se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Después de
concentrar el filtrado y los lavados combinados a presión reducida,
el residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La mezcla se
filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado y los lavados
combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol = 40/1-20/1) para dar el
producto puro (74,0 mg, 76%).
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (2t, J = 7,2 Hz, 3H x 2),
1,27-1,45 (m, 4H), 1,66-1,95 (m,
4H), 3,88-4,03 (m, 2H), 5,33 (a, 2H), 5,42 (s, 2H),
6,58 (a, 1H), 7,19-7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 1H),
7,65-7,81 (m, 2H); MS (ES) m/z 527 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El método de preparación comprende las
siguientes dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidrocloruro de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(2-metilpropilamino)camptotecina
(13 mg, 0,02 mmol) del Ejemplo de Referencia 5.12 en diclorometano
seco (2 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron
sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (20 \mul,
0,12 mmol) y cloruro de fosgeno iminio (20 mg, 0,12 mmol) y la
mezcla se agitó durante 1 h en un baño de hielo, se calentó a
temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente
durante 1 día. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con
hielo y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida.
El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna
(diclorometano/acetona = 10/1) para dar S30 (8,7 mg, 70%) en forma
de un polvo de color amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,84
(m, 6H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,81 (m, 1H),
2,10-2,32 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,80
(d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,67
(d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,0 y 7,6 Hz, 1H), 7,14 (s,
1H), 7,54 (dd, J = 1,0 y 8,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,6 y 8,6 Hz,
1H); MS (ES) m/z 530 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(9S)-9-acetoxi-2-(dimetilamino)-9-etil-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
(8,7 mg, 0,023 mmol) en metanol (2 ml) y
1,4-dioxano (2 ml) enfriada en un baño de hielo se
le añadió hidrazina anhidra (100 \mul). La mezcla se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió gota a gota
HCl al 10% en metanol para acidificar la mezcla de reacción y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la
concentración a presión reducida, el residuo obtenido se purificó
por cromatografía en columna de fase inversa (agua/metanol = 1/0
-1/2) para dar el producto (7,4 mg, 85%) en forma de un
polvo de color amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,75 (m, 6H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz,
3H), 1,79-1,90 (m, 3H), 2,92 (s, 6H), 3,83 (m, 2H),
5,11 (s a, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,50 (s a, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,23 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6 y
8,3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 488 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.1
El método de preparación comprende las
siguientes dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidrocloruro de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(3-metilbutilamino)camptotecina
(378 mg, 0,67 mmol) del Ejemplo de Referencia 5.21 en diclorometano
seco (60 ml). Se añadieron sucesivamente
N,N-diisopropiletilamina (333 \mul, 1,91 mmol),
4-(dimetilamino)piridina (156 mg, 1,27 mmol) y
1,1'-tiocarbonildiimidazol (764 mg, 4,29 mmol) y la
mezcla se agitó a 50ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se
inactivó con una solución acuosa de NH_{4}Cl y se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se
purificó por cromatografía en columna (diclorometano/acetona =
20/1) para dar el producto (257,5 mg, 72%) en forma de un polvo de
color amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}, 120ºC) 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,05
(d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,77-1,87 (m, 3H),
2,13-2,21 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 4,69 (m, 2H), 5,45
(s, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,2 y 8,4 Hz, 1H), 12,2 (s a,
1H); MS (ES) m/z 533 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(9S)-9-acetoxi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2(3H)-tioxo-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
(63,1 mg, 0,12 mmol) en metanol (3 ml) y
1,4-dioxano (3 ml) se le añadió hidrazina anhidra
(250 \mul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
h. Se añadió gota a gota HCl al 10% en metanol para acidificar la
mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. Después de la concentración a presión reducida, el
residuo obtenido se repartió entre diclorometano y agua. La capa
orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 50/1
- 10/1) para dar el producto en bruto, que se
disolvió en una mezcla de disolventes de diclorometano (30 ml) y
metanol (6 ml). Después de la evaporación a presión reducida, el
precipitado resultante se filtró y se lavó con metanol frío para
dar el producto (33,4 mg, 57%) en forma de un polvo de color
amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}, 99,6ºC) 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,02 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,75-1,90 (m, 5H), 4,68
(m, 2H), 5,35 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,48
(s, 2H), 6,13 (s a, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 727 (s, 1H),
7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0 y 8,8 Hz, 1H), 12,24 (s,
1H); MS (ES) m/z 491 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.2
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(fenetilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.5 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 7.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3},
99,6ºC) 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,11-2,33 (m, 2H),
2,24 (s, 3H), 5,46 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 17,8 Hz, 1H),
5,58 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,81 (dd, J =
3,3 y 5,3 Hz, 1H),7,17 (s, 1H), 7,20-7,42 (m,. 5H),
7,64-7,71 (m, 2H), 9,78 (s a, 1H); MS (ES) m/z 567
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}, 99,5ºC) 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,89 (m, 2H), 3,19 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,87 (m, 2H), 5,35 (d, J =
16,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 6,12 (s a,
1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,33 (m,
2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd,
J = 7,6 y 8,4 Hz, 1H) MS (ES) m/z 525 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.3
Este compuesto se preparó a partir de
20-acetato de
(20S)-9-amino-7-(pentilamino)camptotecina
del Ejemplo de Referencia 5.14 de acuerdo con una manera análoga a
la del Ejemplo 7.1 en dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,92
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 73 Hz, 3H),
1,29-1,58 (m, 4H), 1,58-1,93 (m,
2H), 2,05-2,38 (m, 2H), 2,23 (s, 3H),
3,91-3,99 (m, 1H), 4,78-4,88 (m,
1H), 5,29-5,56 (m, 2H), 5,41 y 5,68 (d, J = 17,3
Hz, 1H x 2), 6,71~6,82 (m, 1H), 7,15 (s, 1H),
7,57-7,72 (m, 2H), 9,84-10,05 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}, 120ºC) 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,92
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32-1,50 (m, 4H),
1,72-1,98 (m, 4H), 4,63 (a, 2H), 5,34 y 5,43 (d, J =
16,0 Hz, 1H x 2), 5,44 (s, 2H), 6,00 (a, 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,28 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz,
1H), 12,1 (s a, 1H); MS (FAB) m/z 491 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.1
El método de preparación comprende las
siguientes dos etapas por medio del compuesto (a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(9S)-9-acetoxi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2(3H)-tioxo-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
(190 mg, 0,36 mmol) del Ejemplo 7.1 (a) en diclorometano seco (10
ml) en un tubo cerrado herméticamente. Se añadieron sucesivamente
N,N-diisopropiletilamina (124 \mul, 0,71 mmol) y
yoduro de metilo (222 \mul, 3,57 mmol) y la mezcla se agitó a
50ºC durante 2 h. Después de la concentración a presión reducida, el
residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna
(diclorometano/acetona = 20/1) para dar el producto (184 mg, 94%)
en forma de un polvo de color amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
1,69-1,77 (m, 2H), 1,88 (m, 1H),
2,06-2,34 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,05
(m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2
Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 1,0 y 8,6 Hz,
1H), 7,65 (dd, J = 7,6 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 547
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(9S)-9-acetoxi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2-metiltio-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
(43,0 mg, 0,08 mmol) en metanol (2 ml) y
1,4-dioxano (2 ml) se le añadió hidrazina anhidra
(200 \mul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5
h. Se añadió gota a gota HCl al 10% en metanol para acidificar la
mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. Después de la concentración a presión reducida, el
residuo obtenido se repartió entre diclorometano y agua. La capa
orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 100/1) para
dar el producto (33,2 mg, 84%) en forma de un polvo de color
naranja.
naranja.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,02 (d, J
= 6,3 Hz, 6H), 1,69-1,90 (m, 5H), 2,57 (s, 3H),
4,06 (m, 2H), 5,41 (s a, 4H), 6,51 (s a, 1H), 6,85 (dd, J = 1,0 y
7,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 1,0 y 8,4 Hz, 1H), 7,65
(dd, J = 7,6 y 8,4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 505 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.2
Este compuesto se preparó a partir de
(9S)-9-acetoxi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2(3H)-tioxo-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]-pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
del Ejemplo 7.1 (a) y yoduro de etilo de acuerdo con una manera
análoga a la del Ejemplo 8.1 en dos etapas por medio del compuesto
(a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,96
(t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,3 Hz,
3H), 1,64-1,75 (m, 2H), 1,86 (m, 1H),
2,03-2,34 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,22 (c, J = 7,3
Hz, 2H), 4,01 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H),
5,66 (d, J = 17,2H, 1H), 7,04 (dd, J = 1,0 y 7,6 Hz, 1H), 7,09 (s,
1H), 7,52 (dd, J = 1,0 y 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6 y 8,6 Hz,
1H); MS (ES) m/z 561 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J
= 5,9 Hz, 6H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,68-1,91
(m, 5H), 3,19 (c, J = 7,3 Hz, 2H),4,01 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,41
(s, 2H), 6,5,0 (s a, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H),
7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J, = 7,6 y 8,6 Hz, 1H); MS (ES)
m/z 519 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El método de preparación comprende las
siguientes tres etapas por medio de los compuestos (a) y (b).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(9S)-9-acetoxi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2-metiltio-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13
(9H,15H)-diona (13,4 mg, 0,03 mmol) del Ejemplo 8.1
(a) en diclorometano (1 ml) y metanol (0,2 ml) se le añadió OXONE
0,25 M en agua (0,6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 6 h. Después de la concentración a presión reducida, el
residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna
(diclorometano/acetona = 5/1) para dar el producto (6,4 mg, 46%) en
forma de un polvo de color amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 0,98
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
1,71-1,92 (m, 3H), 2,09-2,31 (m,
2H), 2,22 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,77-4,36 (m, 2H),
5,27 (s, 2H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H),
7,11 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,73 (m, 2H); MS (ES) m/z 563
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(9S)-9-acetoxi-9-etil-1-(3-metilbutil)-2-metilsulfinil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
(6,4 mg, 0,01 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) se le
añadió n-butilamina (30 \mul, 0,3 mmol). La mezcla
se agitó a 100ºC durante 5 h y después se agitó a temperatura
ambiente durante 2 días. Después de la concentración a presión
reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en
columna (diclorometano/acetona = 10/1) para dar el producto (5,4
mg, 83%) en forma de un polvo de color
amarillo.
amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
0,91-1,06 (m, 12H), 1,40-1,69 (m,
6H), 1,81 (m, 1H), 2,10-2,29 (m, 2H), 2,21 (s, 3H),
3,49 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 5,39 (d, J =
17,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,09 (s,
1H), 7,38 (m, 1H), 7,56 (m, 1H); MS (ES) m/z 572 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(9S)-9-acetoxi-2-butilamino-9-etil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
(5,4 mg, 0,01 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió hidrazina
anhidra (100 \mul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. Se añadió gota a gota una solución al 10% de HCl para
acidificar la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. Después de la concentración a presión
reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en
columna de fase inversa (agua/metanol = 1/0 -1/2) para
dar el producto (2,8 mg, 56%) en forma de un polvo de color
ama-
rillo.
rillo.
^{1}H RMN (270 MHz) \delta
(DMSO-d_{6}) 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,94 (t, J
= 7,3 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,29-1,45
(m, 2H), 1,55-1,65 (m, 4H),
1,72-1,92 (m, 3H), 3,28-3,41 (m,
2H), 4,01 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,71
(dd, J = 1,0 y 7,6 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,51 (dd, J
= 7,6 y 8,2 Hz, 1H); MS (ES) m/z 530 (M^{+}+1).
Los siguientes Ejemplos ilustran preparaciones
farmacéuticas que contienen un compuesto hexacíclico de la presente
invención, es decir,
(9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino-[1',2':6,5]pirido-[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona
(Compuesto B).
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Ejemplo
A
Los siguientes comprimidos pueden prepararse por
métodos convencionales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
B
Se fabricaron de una manera conocida cápsulas
encajadas de gelatina que contenían cada una los siguientes
ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
La siguiente solución puede prepararse por
métodos conocidos en la técnica:
Claims (28)
1. Un compuesto hexacíclico de fórmula [1],
en la
que
Z es
-NH-C(=X)-N(R^{1})-
o
-N=C(R^{2})-N(R^{1})-;
R^{1} es hidrógeno;
- \quad
- alquilo (C1-C10), opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi (C1-C5), hidroxi, halógeno, amino, mono-alquilamino (C1-C5), di-alquilamino (C1-C5) y cicloalquilo (C3-C7), un anillo heterocíclico y arilo, donde el anillo arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, halógeno, amino, mono-alquilamino (C1-C5) y di-alquilamino (C1-C5);
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{2} es hidrógeno; amino;
(C1-C5) alquilo, alcoxi (C1-C5),
alquiltio (C1-C5), mono-alquilamino
(C1-C5), di-alquilamino
(C1-C5) opcionalmente sustituido con uno a tres
restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste
en alcoxi (C1-C5), hidroxi, halógeno, amino,
cicloalquilo (C3-C7), un anillo heterocíclico o
arilo, donde el anillo arilo está opcionalmente sustituido con uno a
tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C5), amino,
mono-alquilamino (C1-C5) o
dialquilamino
(C1-C5);
R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C5); y
X es oxígeno o azufre;
y una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la estereoquímica de la posición 9 del compuesto de la
fórmula [1] es la configuración S.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 que se representa por la fórmula [1A],
en la que X es oxígeno y R^{1},
R^{3} y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1, y
sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que
R^{1} es hidrógeno; o
alquilo (C1-C8) opcionalmente
sustituido con uno o tres restos seleccionados independientemente
entre el grupo que consiste en alcoxi (C1-C3),
hidroxi, halógeno, amino, mono-alquilamino
(C1-C3), di-alquilamino
(C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), un
anillo heterocíclico y arilo, donde el anillo arilo está
opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi y
halógeno; y
R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{1} es alquilo (C1-C8),
fenil-alquilo (C1-C8),
heterociclo-alquilo (C1-C8),
alcoxifenilalquilo (C1-C8) o halogenofenilalquilo
(C1-C8).
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que R^{1} es metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo, n-butilo,
1,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, n-pentilo,
3-metilbutilo,
2-n-hexilo,
3,3-dimetilbutilo, n-heptilo,
n-octilo, bencilo, fenetilo,
2-(dimetilamino)etilo,
2-(4-morfolino)etilo,
3-(dimetilamino)propilo,
2-(piridin-2-il)etilo,
2-(piridin-3-il)etilo,
2-(4-metoxifenil)etilo,
2-(4-clorofenil)etilo,
2-(4-fluorofenil)etilo o
3-fenilpropilo.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 6 seleccionado entre el grupo que consiste
en:
- a)
- (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- b)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- c)
- hidrocloruro de (9S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1', 2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- d)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- e)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-[2-(piridin-2-il)-etil]-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- f)
- (9S)-9-etil-heptil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- g)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-propil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- h)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-[2-(piridin-3-il)etil]-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- j)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- k)
- (9S)-9-etil-1-hexil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- l)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- m)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-[2-(4-metilfenil)etil]-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- n)
- (9S)-1-bencil-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- o)
- (9S)-9-etil-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- p)
- (9S)-1,9-dietil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- q)
- (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- r)
- (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- s)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(metiletil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona; y
- t)
- (9S)-1-(33-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 seleccionado entre el grupo que consiste en
- a)
- (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- b)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- c)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- d)
- (9S)-9-etil-1-hexil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- e)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- f)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- g)
- (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
- h)
- (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona; e
- i)
- (9S)-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 de fórmula [1A],
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es azufre y R^{1},
R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1, y
sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que
R^{1} es hidrógeno; alquilo
(C1-C8) opcionalmente sustituido con uno a tres
restos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste
en alcoxi (C1-C3), hidroxi, halógeno, amino,
mono-alquilamino (C1-C3),
di-alquilamino (C1-C3),
cicloalquilo (C3-C7), un anillo heterocíclico o
arilo, donde el anillo arilo está opcionalmente sustituido con uno
a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en hidroxi, alcoxi y halógeno; y
R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que R^{1} es alquilo
(C1-C8) o fenilalquilo (C1-C8).
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que R^{1} es fenetilo,
3-metilbutilo o n-pentilo.
13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 9 a 12 seleccionado entre el grupo que
consiste en:
- a)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona-10,13(9H,15H)-diona;
- b)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona-10,13(9H,15H)-diona; y
- c)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona-10,13(9H,15H)-diona.
14. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 de fórmula [1B],
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3} y
R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 y sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
15. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que
R^{1} es hidrógeno;
alquilo (C1-C8) que
está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi
(C1-C3), hidroxi, halógeno, amino,
mono-alquilamino (C1-C3),
di-alquilamino (C1-C3),
cicloalquilo (C3-C7), un anillo heterocíclico y un
anillo arilo, donde el anillo arilo está opcionalmente sustituido
con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el
grupo que consiste en hidroxi, alcoxi y
halógeno;
R^{2} es hidrógeno;
- \quad
- amino;
alquilo (C1-C5)
opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi
(C1-C5), hidroxi, halógeno, amino, cicloalquilo
(C3-C7), un anillo heterocíclico y un anillo arilo;
alquiltio (C1-C5); alcoxi (C1-C5);
mono-alquilamino (C1-C5); y
di-alquilamino
(C1-C5);
R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C1-C3); y
R^{4} es hidrógeno.
16. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que
- R^{1}
- es metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, 2-n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-octilo, bencilo, fenetilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(4-morfolino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(4-clorofenil)etilo o 2-(4-fluorofenil)etilo, 3-fenilpropilo;
- R^{2}
- es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, aminometilo, (metilamino)metilo, (dimetilamino)metilo, clorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, metilamino, butilamino o dimetilamino;
- R^{3}
- es hidrógeno o metilo; y
- R^{4}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 14 a 16 seleccionado entre el grupo que
consiste en:
- a)
- (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- b)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- c)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-propil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- d)
- (9S)-1-bencil-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- e)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- f)
- (9S)-2,9-dietil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- g)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-fenilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- h)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- i)
- (9S)-2,9-dietil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- j)
- (9S)-2,9-dietil-9-hidroxi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- k)
- (9S)-9-etil-1-heptil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- l)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-metil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- m)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- n)
- (9S)-9-etil-1-hexil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- o)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- p)
- (9S)-1,9-dietil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- q)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1[2-(4-metoxifenil)etil]-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- r)
- (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
\newpage
- s)
- (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- t)
- (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroxi-2-metil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- u)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(1-metiletil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- v)
- (9S)-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- w)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-metoxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- x)
- (9S)-2;9-dietil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- y)
- (9RS)-9-etil-9-hidroxi-4-metil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- z)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- aa)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-metil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- bb)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-metil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- cc)
- (9S)-2,9-dietil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- dd)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-2-propil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- ee)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-hidroximetil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- ff)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-hidroximetil-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- gg)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-hidroximetil-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- hh)
- (9S)-2-clorometil-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- ii)
- (9S)-2-aminometil-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- jj)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-2-trifluorometil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- kk)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-metiltio-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- ll)
- (9S)-9-etil-2-etiltio-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- mm)
- (9S)-2-(dimetilamino)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona; y
- nn)
- (9S)-2-(butilamino)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona.
\newpage
18. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 17 seleccionado entre el grupo que consiste en:
- a)
- (9S)-1-butil-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[r,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- b)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-fenetil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[r,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- c)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[r,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- d)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-(2-metilpropil)-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[r,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- e)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[r,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- f)
- (9S)-9-etil-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[r,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- g)
- (9S)-1-(3,3-dimetilbutil)-9-etil-9-hidroxi-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[r,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- h)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-metil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[r,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
- i)
- (9S)-9-etil-9-hidroxi-2-hidroximetil-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[r,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona; y
- j)
- (9S)-2-aminometil-9-etil-9-hidroxi-1-pentil-1H,12H-pirano[3'',4'':6',7']indolizino[r,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 18 como un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 19 que es adecuada para la administración oral o
parenteral.
21. Un compuesto como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 como una sustancia
farmacéuticamente activa.
22. El uso de un compuesto como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación
de medicamentos para el tratamiento de trastornos proliferativos
celulares.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22,
en el que el trastorno proliferativo celular es cáncer.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23 en
el que el cáncer es un tumor sólido.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en
el que el cáncer es cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de
mama, cáncer de estómago, cáncer de cuello de útero y cáncer de
vejiga.
26. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula [2],
\newpage
en la que R^{1}, R^{3} y
R^{4} y X son como se han definido en la reivindicación 1, y
R^{5} es alcanoílo (C1-C5), que comprende hacer
reaccionar un compuesto de la fórmula [3] o su
sal,
en la que R^{1}, R^{5}, R^{4}
y R^{3} son como se han definido anteriormente, con un compuesto
de la fórmula
[4],
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es oxígeno o azufre, y
L^{1} y L^{2} son un grupo saliente; en presencia de una
base.
27. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula [5],
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1, y R^{5}
es alcanoílo
(C1-C5),
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
la fórmula [3] o su sal,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}
y R^{5} son como se han definido anteriormente, con un compuesto
de la fórmula
[6],
en la
que
R^{2} es como se ha definido en la
reivindicación 1; R^{6} es oxígeno o azufre,
=(OR^{7})_{2} donde R^{7} es alquilo
(C1-C3); =NR^{8} donde R^{8} es hidrógeno,
alquilo (C1-C3), alcanoílo (C1-C3),
alcoxicarbonilo; =N^{+}R^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10}
son independientemente alquilo (C1-C3); o halógeno;
y L^{1} es un grupo saliente.
28. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula [1] como se ha definido en la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que Z, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1,
que comprende someter un compuesto de la fórmula
[1'],
en la que Z, R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han definido anteriormente; y R^{5} es
alcanoílo (C1-C5), a desacilación con una hidrazina
o su
derivado.
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