CN100347185C - 新的无环核苷膦酸酯衍生物,其盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作抗病毒剂(特别是抗乙肝病毒剂)的无环核苷膦酸酯衍生物、其可药用盐、立体异构体及其制备方法。

Description

新的无环核苷膦酸酯衍生物，其盐及其制备方法
发明领域
本发明涉及可用作抗病毒剂(特别是抗乙肝病毒剂)的下述式(1)所代表的无环核苷膦酸酯衍生物、其可药用盐、立体异构体及其制备方法：
Figure C0280377700111
其中
Figure C0280377700112
代表单键或双键，
R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地代表氢、卤素、羟基、氨基、C1-C7-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，
R4和R5彼此独立地代表氢，或代表任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C4-烷基：卤素(特别是氟)、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C7-C10-苯基烷氧基和C2-C5-酰氧基，或代表C1-C7-酰基、C6-C12-芳基或任选取代的氨基甲酰基，或代表-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m代表1-12的整数，且R6代表C1-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7烷基)氨基、C3-C6-环烷基、或具有1或2个选自氮和氧的杂原子的3-6元杂环，
Y代表-O-、-S-、-CH(Z)-、＝C(Z)-、-N(Z)-、＝N-、-SiH(Z)-或＝Si(Z)-，其中Z代表氢、羟基或卤素，或代表C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-氨基烷基或苯基，
Q代表下式所示基团：
Figure C0280377700121
其中X1、X2、X3和X4彼此独立地代表氢、氨基、羟基或卤素，或代表C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、苯基或苯氧基，所述基团分别任选被硝基或C1-C5-烷氧基取代，或代表C6-C10-芳硫基，所述基团可任选被硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基取代，或代表C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基、或下述结构所示的基团
Figure C0280377700122
其中n代表整数1或2，且Y1代表O、CH2或N-R(R代表C1-C7-烷基或C6-C12-芳基)。
发明背景
嘌呤或嘧啶衍生物具有抗癌和抗病毒活性，并且有10种以上的化合物，包括AZT、3TC和ACV已经上市。特别是，因为无环核苷膦酸酯衍生物表现出有效的抗病毒作用，cidopovir已经作为抗病毒剂上市，并且现在包括PMEA和PMPA在内的多种化合物进入了临床试验阶段。然而，早先开发的化合物在毒性或药理活性方面不完美，因此仍然希望开发出没有毒性、具有优良活性的化合物。迄今为止所报道的关于嘌呤或嘧啶衍生物或无环核苷膦酸酯衍生物的研究如下。专利：US 5817647；US 5977061；US5886179；US 5837871；US 6069249；WO 99109031；WO 96/09307；WO 95/22330；US 5935946；US 5877166；US 5792756；杂志：International Journal of Antimicrobial Agents 12(1999)，81-95；Nature 323(1986)，464；Heterocycles 31(1990)，1571；J.Med.Chem.42(1999)，2064；Pharmacology & Therapeutics 85(2000)，251；Antiviral Chemistry & Chemotherapy 5(1994)，57-63；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2687-2690；Biochemical Pharmacology 60(2000)，1907-1913；Antiviral Chemistry& Chemotherapy 8(1997)557-564；Antimicrobial Agent andChemotherapy 42(1999)2885-2892。
发明公开
因此，本发明者们进行了广泛研究，以开发出具有优良的生物活性(药理作用)以及毒性低于现有市售或进入临床试验阶段的无环核苷膦酸酯的化合物。结果我们发现，特征在于其独特化学结构的上述式(1)化合物表现出了有效的药理活性，由此完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供具有良好的抗病毒剂应用的式(1)化合物、其可药用盐或异构体。
本发明的另一个目的是提供制备式(1)化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供可有利地用于制备式(1)化合物的中间体。
实施本发明的最佳方式
如下所示的式(1)化合物是具有天然碱基例如腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶或其衍生物的一类无环核苷膦酸酯衍生物：
Figure C0280377700131
其中
Figure C0280377700132
代表单键或双键，
R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地代表氢、卤素、羟基、氨基、C1-C7-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，
R4和R5彼此独立地代表氢，或代表任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C4-烷基：卤素(特别是氟)、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C7-C10-苯基烷氧基和C2-C5-酰氧基，或代表C1-C7-酰基、C6-C12-芳基或任选取代的氨基甲酰基，或代表-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m代表1-12的整数，且R6代表C1-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7烷基)氨基、C3-C6-环烷基、或具有1或2个选自氮和氧的杂原子的3-6元杂环，
Y代表-O-、-S-、-CH(Z)-、＝C(Z)-、-N(Z)-、＝N-、-SiH(Z)-或＝Si(Z)-，其中Z代表氢、羟基或卤素，或代表C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-氨基烷基或苯基，
Q代表下式所示基团：
Figure C0280377700141
其中X1、X2、X3和X4彼此独立地代表氢、氨基、羟基或卤素，或代表C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、苯基或苯氧基，所述基团分别任选被硝基或C1-C5-烷氧基取代，或代表C6-C10-芳硫基，所述基团可任选被硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基取代，或代表C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基、或下述结构所示的基团
Figure C0280377700142
其中n代表整数1或2，且Y1代表O、CH2或N-R(R代表C1-C7-烷基或C6-C12-芳基)。
因为根据取代基类型，本发明式(1)化合物可在结构中具有一个或多个不对称碳原子，所以式(1)化合物可以以单独的对映体、非对映体或其混合物，包括外消旋体的形式存在。此外，当结构中包含双键时，其可以以E或Z异构体的形式存在。因此，本发明还包括所有这些异构体及其混合物。
而且，本发明式(1)化合物可以形成可药用盐。这样的盐包括含有可药用阴离子的无毒酸加成盐，例如与无机酸成的盐，所述无机酸是例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等，与有机羧酸成的盐，所述有机羧酸是例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等，或与磺酸成的盐，所述磺酸是例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等，特别优选与硫酸、甲磺酸或氢卤酸等成的盐。
在表现出有效药理活性的式(1)化合物当中，优选的化合物是定义如下的那些：
Figure C0280377700151
代表单键，
R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地代表氢、氟、羟基、C1-C7-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-氨基烷基或C1-C5-烷氧基，
R4和R5彼此独立地代表氢，或代表任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C4-烷基：氟、C1-C4-烷氧基和苯氧基，或代表被C1-C5-烷基取代的氨基甲酰基，或代表-(CH2)m-OC(＝O)-R6，其中m代表1-12的整数，且R6代表C1-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7烷基)氨基、C3-C6-环烷基、或具有1或2个选自氮和氧的杂原子的3-6元杂环，
Y代表-O-、-S-或-N(Z)-，其中Z代表氢、羟基、C1-C7-烷基或羟基-C1-C7-烷基，
Q代表下式所示基团：
Figure C0280377700152
其中X1代表氢、氨基、羟基或卤素，或代表C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、羟基-C1-C7-烷基或苯氧基，所述基团分别任选被硝基或C1-C5-烷氧基取代，或代表C6-C10-芳硫基，所述基团可任选被硝基、氨基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基取代，或代表C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基、或下述结构所示的基团
Figure C0280377700161
其中n代表整数1或2，且Y1代表O、CH2或N-R(R代表C1-C7-烷基)，且
X2、X3和X4彼此独立地代表氢、氨基、羟基、卤素、C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基或C1-C7-烷基氨基。
最优选的化合物是定义如下的那些：
其中
Figure C0280377700162
代表单键，R1、R3、R7和R8彼此独立地代表氢，R2代表氢或甲基，R4和R5彼此独立地代表叔丁基羰基氧基甲基、异丙氧基羰基氧基甲基或2，2，2-三氟乙基，Y代表-O-，Q代表
Figure C0280377700163
其中X1代表氢、羟基、乙氧基、4-甲氧基苯硫基或4-硝基苯硫基，且X2代表氨基。
下表1-7中描述了本发明式(1)化合物的典型实例。
表1a
Figure C0280377700171
表1b
Figure C0280377700181
表1c
Figure C0280377700191
表1d
表1e
Figure C0280377700211
表1f
Figure C0280377700221
表2a
表2b
Figure C0280377700241
表2c
Figure C0280377700251
表2d
Figure C0280377700261
表2e
表3a
Figure C0280377700281
表3b
Figure C0280377700291
表4
Figure C0280377700301
表5
Figure C0280377700311
表6
Figure C0280377700321
表7
Figure C0280377700331
在上表1-7中描述的化合物当中，更特别优选的化合物如下：
({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物1)；
新戊酸3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬(phosphanon)-1-基酯(化合物2)；
({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物3)；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物4)；
({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物5)；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物6)；
({1-[(2-氨基-6-氟-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物7)；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-6-氟-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物8)；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物9)；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物10)；
({1-[(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物11)；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物12)；
[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物15)；
新戊酸3-{[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物16)；
[(1-{[2-氨基-6-(异丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物17)；
新戊酸3-{[(1-{[2-氨基-6-(异丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物18)；
({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物19)；
新戊酸3-[({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物20)；
({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物21)；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物22)；
({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物23)；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物24)；
({1-[(2-氨基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物25)；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物26)；
[(1-{[5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物31)；
新戊酸8，8-二甲基-3-{[(1-{[5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物32)；
[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物37)；
新戊酸3-{[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物38)；
({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物45)；
({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物46)；
({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物47)；
({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物48)；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物49)；
({1-[(2-氨基-6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物52)；
({1-[(2-氨基-6-异丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物53)；
({1-[(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物54)；
[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物58)；
[(1-{[2-氨基-6-(苯基硫基(sulfanyl))-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物61)；
{[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物62)；
{[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物63)；
{[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物64)；
[(1-{[2-氨基-6-(苯基硫基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物65)；
{[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物66)；
新戊酸3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基)甲基环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物68)；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物69)；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物70)；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二{[(乙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物71)；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二{[(异丁氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物72)；
3-甲基丁酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂癸-1-基酯(化合物74)；
2-甲基丙酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8-甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物78)；
新戊酸3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物79)；
1-吡咯烷甲酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧代-7-(1-吡咯烷基)-2，4，6-三氧杂-35-磷杂庚-1-基酯(化合物80)；
1-哌啶甲酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧代-7-(1-哌啶基)-2，4，6-三氧杂-35-磷杂庚-1-基酯(化合物81)；
4-吗啉甲酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-(4-吗啉基)-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂庚-1-基酯(化合物82)；
[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物83)；
[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物84)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物85)；
环戊烷甲酸3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-环戊基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂庚-1-基酯(化合物86)；
新戊酸3-({[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物87)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物88)；
({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物89)；
3-甲基丁酸3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂癸-1-基酯(化合物90)；
环戊烷甲酸3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-环戊基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂庚-1-基酯(化合物91)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物92)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物93)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物95)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物96)；
({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物97)；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物98)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物99)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物100)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物101)；
({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物102)；
({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物103)；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物105)；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物106)；
新戊酸3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物107)；
新戊酸3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物108)；
[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}-2-甲基环丙基)氧基]甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物109)；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物110)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物112)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物113)；
{[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物114)；
{[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物115)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物116)；
{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物117)；
新戊酸3-({[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物118)；
({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物119)；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物120)；
({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氨基)甲基膦酸(化合物121)；
[{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基]甲基膦酸(化合物122)；
[{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(乙基)氨基]甲基膦酸(化合物125)；
新戊酸3-{[{(1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基)(甲基)氨基)甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物126)；
[{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基]甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物127)；
新戊酸3-{[{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(乙基)氨基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物129)；
(E)-2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物130)；
(E)-2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物131)；
(E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸(化合物132)；
新戊酸3-((E)-2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基)-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物133)；
新戊酸3-((E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基)-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物134)；
(E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}-1-丙烯基膦酸(化合物137)；
2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物138)；
2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物139)；
2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物140)；
2-[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]乙基膦酸(化合物141)；
2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物142)；
2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物143)；
2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物144)；
新戊酸3-(2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基)-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物145)；
({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物146)；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物147)；
({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物148)；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物149)；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物150)；
新戊酸3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-35-磷杂壬-1-基酯(化合物151)；
({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物152)；和
[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}-2，2-二甲基环丙基)氧基]甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物153)。
本发明式(1)化合物可通过如下所述的方法制得，并且因此，本发明的另一个目的是提供这样的制备方法。然而，该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用反应物的量等不限于下面的解释。本发明化合物还可以通过任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明式(1)化合物可通过特征如下的方法制得：
(a)将下式(2)代表的化合物：
Figure C0280377700431
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和Y如上所定义，且L代表离去基团，优选甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤素，
与下式(3)代表的化合物反应：
QH    (3)
其中Q如上所定义，
以生成式(1)化合物，
(b)将下式(9)代表的化合物：
Figure C0280377700432
其中R1、R2、R3、R7、R8、Y和L如上所定义，且R9和R10彼此独立地代表任选被取代的烷基，
与式(3)化合物反应，以生成下式(10)代表的化合物：
Figure C0280377700433
其中R1、R2、R3、R7、R8、Y、Q、R9和R10如上所定义，在路易斯酸存在下将所得式(10)化合物水解，以生成下式(1a)代表的化合物：
其中R1、R2、R3、R7、R8、Y和Q如上所定义，或者
(c)将基团R4’和R5’引入到式(1a)化合物内，以生成下式(1b)代表的化合物：
Figure C0280377700442
其中R1、R2、R3、R7、R8、Y和Q如上所定义，且R4’和R5’分别代表除了氢之外的R4和R5，或者将由此获得的化合物进一步进行常规转化(参见：USP 6,037,335，5,935,946和5,792,756)。
在制备式(1)化合物的上述方法(a)-(c)中，可在溶剂中，在碱存在下进行这些反应。作为溶剂，可提及的是一种或多种选自下列的溶剂：二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺，作为碱，可提及的是一种或多种选自下列的碱：氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾、二(三甲基甲硅烷基)氨基氢、氨基钠、、碳酸铯和二(三甲基甲硅烷基)氨基钾。可在方法(b)中使用的路易斯酸包括三甲基甲硅烷基卤。此外，在将基团R4’和R5’引入到式(1a)内的方法(c)中，是将该化合物与烷基卤在碱存在下进行成醚反应，或者用亚硫酰氯、草酰氯或五氯化磷处理该化合物，以生成二氯膦酸酯衍生物，然后将其与合适的醇或胺反应以生成所需化合物。
在上述方法中用作原料的式(2)膦酸酯化合物自身是新化合物。因此，本发明的另一目的是提供式(2)化合物。
其中Y是O，R1是氢，且R2、R3、R7和R8各自是氢或烷基的式(2)化合物，即下式(8)化合物可通过特征如下的方法制得：
(i)将下式(4)代表的其中醇基被保护的甘醇酸乙酯：
Figure C0280377700451
其中P1代表醇保护基，优选为苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，
与乙基溴化镁[C2H5MgBr]或相应的烷基溴化镁或烷基氯化镁在四异丙氧化钛[Ti(OiPr)4]存在下反应，
(ii)将所得下式(5)代表的环丙醇
Figure C0280377700452
其中P1如上所定义，且R2’、R3’、R7’和R8’各自代表氢或烷基，在碱存在于与下式(6)代表的化合物进行成醚反应：
Figure C0280377700453
其中L、R4和R5如上所定义，
以生成下式(7)代表的膦酸酯化合物：
Figure C0280377700454
其中P1、R2’、R3’、R7’、R8’、R4和R5如上所定义，和
(iii)除去所得式(7)化合物的醇保护基，引入离去基团(L)，以生成下式(8)所代表的化合物：
其中L、R2’、R3’、R7’、R8’、R4和R5如上所定义。
下述反应方案1中简单地描绘了制备最简单的式(8)化合物(也就是说，所有的R2’、R3’、R7’和R8’都是氢)的方法：
反应方案1
Figure C0280377700462
上述方法的具体反应条件可参见下述制备例和实施例。
此外，其中Y是-CH2-，且R1、R2、R3、R7和R8分别是氢的式(2)化合物，也就是下式(11)化合物：
Figure C0280377700463
其中L、R4和R5如上所定义，
可通过下述反应方案2所示的方法制得：
反应方案2
下面简单地解释反应方案2。(i)依据已知方法(参见：JOC，1975，Vol.40，2969-2970)，将丙二酸二烷基酯与二卤代乙烷反应，以生成其中环丙基被引入到其2-位上的丙二酸。(ii)将丙二酸还原以生成二醇化合物，然后将其一个羟基用合适的保护基(P1如上所定义)保护。将其它羟基氧化成醛基。(iii)将所得醛化合物与四烷基亚甲基二膦酸酯(tetraalkylmethylenediphosphonate)反应以生成所需的膦酸酯化合物。(iv)将由此获得的膦酸酯化合物还原以生成不具有任何不饱和键的化合物，除去醇保护基(P1)，引入离去基团(L)以生成式(11)化合物。
此外，其中Y是-N(CH3)-，且R1、R2、R3、R7和R8是氢的式(2)化合物，即下式(12)化合物：
Figure C0280377700472
其中L、R4和R5如上所定义，
可通过下述反应方案3所示的方法制得。
反应方案3
Figure C0280377700481
下面简单地解释反应方案3。(i)将1，1-环丙基二甲酸二乙酯选择性水解以生成一羧酸。(ii)依据已知的Curtious反应将胺基引入到一羧酸内(参见：S.Linke，G.T.Tisue和W.Lowowski，J.Am.Chem.Soc.1967，89，6308)。(iii)用合适的保护基将胺基保护[P2可以是氨基甲酸酯或各种苄基保护基或烷基(甲基、乙基等)]。(iv)将相对一侧的酯基还原成羟基，然后将其保护(P1如上所定义)。(v)在氢化钠存在下将用保护基保护的化合物与甲基碘反应以将甲基引入到胺基内。(vi)除去胺保护基，将所得化合物与溴甲基膦酸二烷基酯反应以生成所需的膦酸酯化合物。(vii)将醇保护基(P1)从由此获得的膦酸酯化合物上除外，然后引入离去基团(L)以生成式(12)化合物。
上述方法的具体反应条件可参见下述制备例和实施例。
反应完成后，可进一步分离出所得产物，并通过常规后处理方法例如色谱法、重结晶等纯化。
本发明式(1)化合物可有效地用作抗病毒剂。因此，本发明的另一个目的是提供用于治疗病毒性疾病的组合物，其中包含式(1)化合物、其可药用盐、水合物、溶剂化物或异构体作为活性组分和可药用载体。
当本发明活性化合物用于临床时，其优选以通常0.1-10000mg、优选0.5-100mg/kg体重/天的量施用。总的日剂量可以分一次或数次施用。然而，对于患者，具体给药剂量可以随着所用的具体化合物、患者体重、性别或健康状况、饮食、给药时间或方法、排泄速度、治疗剂的混合比例、所治疗疾病的严重程度等而改变。
本发明化合物可以以注射剂或口服制剂的形式施用。
注射剂例如无菌水或油注射用悬浮液可依据已知方法使用合适的分散剂、润湿剂或悬浮剂来制得。可用于制备注射剂的溶剂包括水、林格溶液和等渗NaCl溶液，并且灭菌的不挥发油也可以方便地用作溶剂或悬浮介质。可使用任何非刺激性不挥发油，包括甘油单酯、甘油二酯。脂肪酸例如油酸也可用于注射剂。
作为固体口服制剂，可提及的有胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂等，优选胶囊和片剂。还希望将片剂和丸剂配制成肠溶包衣制剂。固体制剂可通过将本发明式(1)活性化合物与至少一种选自下列的载体混合而制得：惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖、淀粉等，润滑剂例如硬脂酸镁、崩解剂和粘合剂。
当在临床上施用本发明化合物以获得所需抗病毒作用时，可将式(1)化合物与一种或多种选自已知抗癌剂或抗病毒剂的物质联合给药。作为可以与本发明化合物以这样的方式联合给药的抗癌剂或抗病毒剂，可提及的有5-氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素、紫杉醇、吉西他滨、拉米夫定等。
然而，包含本发明化合物的制剂并不限于上述的那些，而是可以含有可用于治疗或预防癌症或病毒性疾病的任何物质。
在下述实施例和实验中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例和实验是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。
制备例1
合成1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙醇
依据参考文献中的描述(参见：Syn.Lett.07，1053-1054，1999)，如下所述制得了本标题化合物。将12g(35mmol)2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酸乙酯溶解在200ml四氢呋喃(THF)中，向其中加入2.2ml四异丙醇钛(titaniumtetraisopropoxide)。向该混合物中缓慢地加入29.2ml乙基溴化镁(3.0M的THF溶液)，将该反应溶液在室温搅拌12小时。加入20ml饱和氯化铵以终止反应。通过减压蒸馏除去约150ml用作溶剂的四氢呋喃(THF)，将该反应混合物用200ml乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯萃取液减压蒸馏，以获得11.4g(产率为100％)本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ0.44(q，2H)，0.78(q，2H)，1.09(s，9H)，3.67(s，2H)，7.41(m，6H)，7.70(m，4H)
ESI：344(M+NH4)+，C20H26O2Si
制备例2
合成{[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸二异丙酯
将在制备例1中制得的化合物(6.5g)溶解在10ml二甲基甲酰胺(DMF)中，向其中加入32ml叔丁醇锂(1.0M THF溶液)，将所得混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入7.0g溴甲基膦酸二异丙酯，然后将温度升至40℃，并将该混合物搅拌4小时。通过减压蒸馏除去二甲基甲酰胺(DMF)，将40ml饱和氯化铵加到残余物中，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液减压蒸馏，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)，获得了6.8g(产率为70％)本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.53(m，2H)，0.88(m，2H)，1.07(s，9H)，1.29(t，12H)，3.78(s，2H)，3.98(d，6H)，4.75(m，2H)，7.40(m，6H)，7.67(m，4H)
制备例3
合成{1-[(羟基甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸二异丙酯
将在制备例2中制得的化合物(8.3g)溶解在100ml甲醇中，向其中加入3.1g氟化铵，将所得混合物加热回流2小时。该反应完全后，通过减压蒸馏除去甲醇，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了3.6g(产率为82％)本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(t，2H)，0.87(t，2H)，1.28(d，12H)，2.5(br s，1H)，3.65(s，2H)，3.83(d，2H)，4.82(m，2H)
ESI：267(M+1)+，C11H23O4P
制备例4
合成甲磺酸{1-[(二异丙氧基磷酰基)甲氧基]环丙基}甲基酯
将在制备例3中制得的化合物(1.5g)溶解在50ml二氯甲烷中，向其中加入0.85ml三乙胺和0.84g甲磺酰氯，将所得混合物在室温搅拌30分钟。加入饱和氯化铵以终止反应。用二氯甲烷萃取产物，通过减压蒸馏将二氯甲烷萃取液浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)，获得了1.63g(产率为81％)本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.77(m，2H)，1.09(m，2H)，1.32(m，12H)，3.10(s，3H)，3.82(m，2H)，4.33(s，2H)，4.71(m，2H)
制备例5
合成({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700511
将在制备例4中制得的化合物(430mg)溶解在18ml二甲基甲酰胺中，向其中加入57.6mg(纯度为60％)氢化钠和162mg腺嘌呤，将所得混合物加热回流4小时。加入饱和氯化铵以终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，将乙酸乙酯萃取液减压蒸馏。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了201mg(产率为44％)本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，2H)，1.01(t，2H)，1.24(d，6H)，1.34(d，6H)，3.86(d，2H)，4.34(s，2H)，4.71(m，2H)，5.97(br s，2H)，8.32(s，1H)，8.58(s，1H)
ESI：384(M+1)+，C16H25N5O4P
制备例6
合成({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700521
将在制备例4中制得的化合物(1.64g)溶解在70ml二甲基甲酰胺中，向其中加入219mg(纯度为60％)氢化钠和773mg 2-氨基-6-氯-9H-嘌呤，将所得混合物搅拌4小时，同时在最高达80℃的温度下加热。加入饱和氯化铵以终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，将乙酸乙酯萃取液减压蒸馏。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了765mg(产率为40％)本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(t，2H)，1.02(t，2H)，1.27(d，6H)，1.28(d，6H)，3.82(d，2H)，4.21(s，2H)，4.68(m，2H)，5.13(br s，2H)，8.15(s，1H)
ESI：418(M+1)+，C16H25ClN5O4P
制备例7
合成[(1-{[5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700522
依据与制备例6相同的方法将在制备例4中制得的化合物(118mg)与胸腺嘧啶反应，获得了26mg(产率为21％)本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，2H)，0.95(t，2H)，1.31(m，12H)，1.92(s，3H)，3.74(d，2H)，3.89(s，2H)，4.71(m，2H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)
ESI：375(M+1)+，C16H27N2O6P
制备例8
合成1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基环丙醇
Figure C0280377700531
依据参考文献中的描述(参见：Syn.Lett.07，1053-1054，1999)，如下所述制得了本标题化合物。将50g(146mmol)2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酸乙酯溶解在700ml四氢呋喃(THF)中，向其中加入30.0ml四异丙氧化钛。在-10℃向该混合物中缓慢地加入290ml丙基氯化镁(2.0M的THF溶液)，将该反应溶液在室温搅拌12小时。加入200ml饱和氯化铵以终止反应。通过减压蒸馏除去用作溶剂的四氢呋喃(THF)，用2000ml正己烷将该反应混合物萃取2次。将该正己烷萃取液减压蒸馏，通过硅胶柱纯化，获得了42g本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.06(t，1H)，0.88(dd，2H)，0.97(d，3H)，1.09(s，9H)1.1(m，1H)，2.78(s，1H)，3.70(d，1H)，3.86(d，1H)，7.41(m，6H)，7.70(m，4H)
ESI：363(M+Na)+，C21H28O2Si
制备例9
合成{[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700541
依据与制备例2相同的方法将在制备例8中制得的化合物(4.2g)进行反应，获得了3.3g本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.04(t，1H)，0.96(dd，1H)，0.97(d，3H)，1.05(m，1H)，1.06(s，9H)，1.23(t，12H)，3.72(d，1H)，3.95(d，2H)，3.98(d，1H)，4.75(m，2H)，7.40(m，6H)，7.68(m，4H)
制备例10
合成{1-[(羟基甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700542
依据与制备例3相同的方法将在制备例9中制得的化合物(3.3g)进行反应，获得了1.7g本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.03(t，1H)，0.95(dd，1H)，0.96(m，1H)，1.11(d，3H)，1.35(d，12H)，2.17(br s，1H)，3.80(d，2H)，3.96(d，1H)，4.80(m，2H)
ESI：303(M+Na)+，C12H225O4
制备例11
合成({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基))甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700543
将在制备例10中制得的化合物(1.5g)溶解在50ml二氯甲烷中。向其中加入0.85ml三乙胺和0.84g甲磺酰氯，将所得混合物在室温搅拌30分钟。加入饱和氯化铵以终止反应。用二氯甲烷萃取产物，通过减压蒸馏将二氯甲烷萃取液浓缩。该残余物不用任何纯化直接用于下一反应中。
1H NMR(CDCl3)δ0.42(m，1H)，1.12(d，3H)，1.25(m，1H)，1.32(m，12H)，1.33(m，1H)，3.10(s，3H)，3.76(m，2H)，4.31(d，1H)，4.71(d，1H)，476(m，2H)
将所获得的甲磺酸酯(430mg)溶解在18ml二甲基甲酰胺中，向其中加入57.6mg(纯度为60％)氢化钠和162mg腺嘌呤。将该反应混合物加热回流4小时。加入饱和氯化铵以终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，通过减压蒸馏将乙酸乙酯萃取液浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了201mg(产率为44％)本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.53(t，1H)，1.13(d，3H)，1.15(m，1H)，1.30(m，12H)，1.41(m，1H)，1.85(brs，2H)，3.81(m，2H)，4.43(m，2H)，4.70(m，2H)，5.65(br s，2H)，8.26(s，1H)，8.34(s，1H)
ESI：398(M+1)+，C17H28N5O4P
制备例12
合成({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700551
依据与制备例11相同的方法，但是用6-氯鸟嘌呤(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤)来代替腺嘌呤，将在制备例10中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.47(t，J＝6.4Hz，1H)，1.12(m，4H)，1.24(dd，J＝2.8Hz，6.4Hz，6H)，1.28(t，J＝6.0Hz，6H)，1.38(m，1H)，3.80(m，2H)，4.28(m，2H)，4.68(m，2H)，5.13(brs，2H)，8.15(s，1H)
ESI：432(M+1)+，C17H27ClN5O4P
制备例13
合成[(1-{[5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}-2-甲基环丙基)氧基]甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700561
依据与制备例11相同的方法，但是用胸腺嘧啶代替腺嘌呤，将在制备例10中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.48(t，1H)，1.10(m，4H)，1.24(dd，6H)，1.28(t，J＝6H)，1.38(m，1H)，1.92(s，3H)，3.80(m，2H)，4.28(m，2H)，4.68(m，2H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)
ESI：389(M+1)+，C17H29N2O6P
制备例14
合成1-(乙氧基羰基)环丙烷甲酸
将1，1-环丙烷二甲酸二乙酯(20g)在1N NaOH(107ml)和乙醇(220ml)中水解16小时。通过减压蒸馏除去乙醇。通过使用乙酸乙酯来除去剩余原料，用1N HCl将水层酸化。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，并减压蒸馏。通过硅胶柱纯化残余物，以94％的产率的获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(t，3H)，1.53(m，2H)，1.62(m，2H)，4.21(q，2H)
ESI：159(M+1)+C7H10O4
制备例15
合成1-{[(苄基氧基)羰基]氨基}环丙烷甲酸乙酯
Figure C0280377700571
将在制备例14中制得的羧酸(16g)溶解在二氯甲烷中，滴加10.8ml草酰氯，并加入2滴二甲基甲酰胺。将该反应混合物在室温搅拌3小时，减压蒸馏，获得了乙氧基羰基1，1-环丙烷羰基氯。将未纯化的该化合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中，用冰水浴将所得溶液冷却。加入36g NaN3，将该反应在室温进行3小时。用100ml水和200ml乙醚萃取该反应溶液，将乙醚萃取液浓缩，获得了粗产物，通过硅胶柱纯化以获得叠氮化物。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H)，1.54(m，4H)，4.19(q，2H)
向由此获得的叠氮化物(13g)中滴加11ml苄基醇，将该反应混合物加热至100℃，这样反应物彼此剧烈反应，并生成了气体。将该反应混合物在100℃加热1小时，冷却至室温，减压蒸馏以除去苄基醇。通过硅胶柱纯化残余物，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(m，5H)，1.54(m，2H)，4.11(m，2H)，5.15(br.s，2H)，7.32(m，5H)
制备例16
合成1-{[叔丁基(二苯基甲硅烷基)氧基]甲基环丙基}(甲基)氨基甲酸苄酯
Figure C0280377700581
将在制备例15中制得的羧酸酯(13.2g)溶解在乙醚中，向其中缓慢地滴加溶解在乙醚中的1.3g LiBH4。将该反应混合物在室温搅拌16小时，向其中滴加50ml甲醇和5ml 1N HCl。将该反应混合物搅拌2小时，通过抽滤除去沉淀，通过减压蒸馏除去滤液中的溶剂。通过硅胶柱纯化残余物，获得了1-(羟基甲基)环丙基氨基甲酸苄酯。
将该化合物(9.3g)溶解在二氯甲烷中，依次加入4.2g咪唑和13.5ml叔丁基二苯基甲硅烷基氯。将该反应混合物在室温搅拌4小时，通过减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物，获得了1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基氨基甲酸苄酯。
1H NMR(CDCl3)δ0.71-1.19(m，4H)，1.04(s，9H)，3.68(br.s，2H)，5.04(s，2H)，7.25-7.45(m，11H)，7.62(d，4H)
将由此获得的氨基甲酸酯(5.5g)溶解在THF中。滴加3.5ml一碘甲烷(MeI)，然后加入1g NaH。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后用100ml乙醚和100ml水萃取。通过减压蒸馏将乙醚萃取液浓缩，通过硅胶柱纯化残余物，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.78-0.84(m，4H)，1.03(s，9H)，3.03(s，3H)，3.55-3.80(m，2H)，5.10(s，2H)，7.24-7.45(m，11H)，7.61(m，4H)
制备例17
合成[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基)(甲基)氨基]甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700591
将在制备例16中制得的氨基甲酸酯(1.0g)溶解在乙醇中，加入100mg 10％Pd/C，将该反应混合物在氢气氛下进行氢化。反应完全后，通过减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物，获得了1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N-甲基环丙烷胺。
1H NMR(CDCl3)δ0.36(m，2H)，0.65(m，2H)，1.05(s，9H)，2.36(s，3H)，3.57(s，2H)，7.37-7.45(m，11H)，7.66(d，4H)
将由此获得的甲基环丙烷胺(1.0g)溶解在二氯甲烷中，向其中滴加1.03ml二异丙基乙基胺和1.3ml三氟甲磺酸(二异丙基磷酰基)甲基酯。将该反应混合物在搅拌下于室温反应4小时，然后用100ml乙醚和100ml水萃取。通过减压蒸馏除去乙醚萃取液中的溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.42(m，2H)，0.69(m，2H)，1.04(s，9H)，1.25(d，6H)，1.30(d，6H)，2.62(s，3H)，3.25(d，2H)，3.64(s，2H)，4.68(m，2H)，7.39(m，6H)，7.65(d，4H)
制备例18
合成(1-{[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基)甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700592
将在制备例17中制得的化合物(0.32g)溶解在甲醇中，滴加1.5g氟化铵。将该反应混合物在搅拌下于60℃反应24小时，然后通过减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物，获得了甲基胺二异丙基甲基膦酮(phosphone)1，1-环丙烷乙醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(m，2H)，0.73(m，2H)，1.31(m，12H)，2.56(s，3H)，3.11(d，2H)，3.55(s，2H)，4.70(m，2H)
该化合物是依据与制备例4和5相同的方法连续反应以生成本标题化合物而获得的。
1H NMR(CDCl3)δ0.78(m，2H)，0.86(m，2H)，1.25(m，12H)，2.35(s，3H)，4.10(s，2H)，4.68(m，2H)，5.13(m，2H)，8.32(s，1H)，8.58(s，1H)
ESI：397(M+1)+，C17H29N6O3P
制备例19
合成(1-{[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}(甲基)氨基)甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700601
将在制备例17中制得的化合物(0.32g)溶解在甲醇中，滴加1.5g氟化铵。将该反应混合物在搅拌下于60℃反应24小时，然后通过减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物，获得了甲基胺二异丙基甲基膦酮(phosphone)1，1-环丙烷乙醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(m，2H)，0.73(m，2H)，1.31(m，12H)，2.56(s，3H)，3.11(d，2H)，3.55(s，2H)，4.70(m，2H)
该化合物是依据与制备例4和6相同的方法连续反应以生成本标题化合物而获得的。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.79(m，2H)，0.89(m，2H)，1.26(m，12H)，2.38(s，3H)，2.76(d，2H，J＝7Hz)，4.11(s，2H)，4.65(m，2H)，5.13(m，2H)，8.02(s，1H)
ESI：431(M+1)+，C17H28ClN6O3P
制备例20
合成[(1-{[5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)(甲基)氨基]甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700611
将在制备例17中制得的化合物(0.32g)溶解在甲醇中，滴加1.5g氟化铵。将该反应混合物在搅拌下于60℃反应24小时，然后通过减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物，获得了甲基胺二异丙基甲基膦酮(phosphone)1，1-环丙烷乙醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(m，2H)，0.73(m，2H)，1.31(m，12H)，2.56(s，3H).3.11(d，2H)，3.55(s，2H)，4.70(m，2H)
该化合物是依据与制备例4和7相同的方法连续反应以生成本标题化合物而获得的。
1H NMR(CDCl3)δ0.79(m，2H)，0.90(m，2H)，1.31(m，12H)，1.92(s，3H)，2.38(s，3H)，3.75(d，2H)，4.10(s，2H)，4.65(m，2H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)
制备例21
合成1，1-环丙烷二甲酸
Figure C0280377700612
在室温将15g丙二酸二乙酯溶解在187ml 50％NaOH中。加入苄基三乙基氯化铵(21.3g)，将所得混合物搅拌10分钟。将1，2-二溴乙烷(12.3g)加到该反应溶液中，将所得混合物在室温搅拌18小时以上。通过滴加浓硫酸将该反应混合物中和，然后用乙酸乙酯萃取。将该萃取液减压蒸馏，获得了6.2g本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.88(s，4H)
制备例22
合成[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]甲醇
将氢化锂铝(LAH)15.3g溶解在39g四氢呋喃中，在0℃缓慢地滴加在制备例21中制得的11.7g羧酸。将该反应溶液回流17小时。通过在室温加入10％HCl来终止反应，用乙酸乙酯萃取该混合物。将萃取液减压蒸馏，通过硅胶柱纯化残余物，获得了8.2g二醇化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.56(s，4H)，2.22(s，2H)，3.63(s，4H)
将由此获得的化合物(400mg)溶解在12ml THF中，加入184mgNaH和1.16g叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)，将所得混合物回流6小时。通过加入10ml水来终止该反应，用乙酸乙酯萃取该混合物。将该萃取液减压蒸馏，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，获得了1.1g本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.33(t，2H)，0.48(t，2H)，1.23(s，9H)，3.59(d，4H)，7.42(m，6H)，7.68(m，4H)
制备例23
合成(E)-2-[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]乙烯基膦酸二乙酯
Figure C0280377700631
将在制备例22(2g)中制得的化合物溶解在50ml二氯甲烷中，在室温向其中加入1.03g N-甲基吗啉N-氧化物和103mg四丙基过钌酸铵(TPAP)。将该反应混合物在室温搅拌约1小时，通过加入20ml水来终止反应。用二氯甲烷萃取该反应溶液，将萃取液减压浓缩，获得了2.0g醛化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)，1.04(t，2H)，1.05(t，2H)，3.94(s，2H)，7.37(m，6H)，7.64(m，4H)，9.10(s，1H)
将四乙基亚甲基二膦酸酯(tetraethylmethylene diphosphonate，1.7g)溶解在60ml四氢呋喃(THF)中。在-78℃，加入264mg NaH，将所得混合物搅拌20分钟，然后加入上述获得的1.9g醛化合物。将该反应溶液在室温搅拌1小时，通过加入20ml水来终止反应。用乙酸乙酯萃取该反应溶液，将萃取液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，获得了2.32g本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.76(t，2H)，0.81(t，2H)，1.04(s，9H)，1.31(t，6H)，3.71(s，2H)，4.05(m，4H)，5.70(m，1H)，6.42(m，1H)，7.43(m，6H)，7.64(d，4H)
ESI：501(M+1)+，C28H41O4PSi
制备例24
合成2-[1-(羟基甲基)环丙基]乙烯基膦酸二乙酯
Figure C0280377700641
依据与制备例3相同的方法将在制备例23中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.76(t，2H)，0.81(t，2H)，1.04(s，9H)，1.31(t，6H)，3.71(s，2H)，4.05(m，4H)，5.70(m，1H)，6.42(m，1H)，7.43(m，6H)，7.64(d，4H)
ESI：501(M+1)+，C28H41O4PSi
制备例25
合成2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸二乙酯
Figure C0280377700642
按照与制备例4和5相同的方法，将在制备例24中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(t，2H)，1.19(t，2H)，1.22(t，6H)，3.93(s，4H)，4.33(s，2H)，5.55(s，2H)，5.63(m，1H)，6.49(m，1H)，7.88(s，1H)，8.37(s，1H)
ESI：352(M+1)+，C15H22N5O3P
制备例26
合成2-{1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸二乙酯
Figure C0280377700643
按照与制备例4和6相同的方法，将在制备例24中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(t，2H)，1.15(t，2H)，1.23(t，6H)，3.93(s，4H)，4.18(s，2H)，5.12(s，2H)，5.59(m，1H)，6.58(m，1H)，7.81(s，1H)
ESI：386(M+1)+，C15H21ClN5O3P
制备例27
合成2-(1-{[5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)乙烯基膦酸二乙酯
Figure C0280377700651
按照与制备例4和7相同的方法，将在制备例24中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，2H)，1.01(t，2H)，1.24(t，6H)，1.92(s，3H)，3.91(s，2H)，3.96(m，4H)，5.49(m，1H)，5.87(m，1H)，7.62(s，1H).9.15(s，1H)
ESI：343(M+1)+，C15H23N2O5P
制备例28
合成1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基环丙醇
依据参考文献中的描述(参见：Syn.Lett.07，1053-1054，1999)，如下所述制得了本标题化合物。将10g(29mmol)2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酸乙酯溶解在100ml四氢呋喃(THF)中，向其中加入6.0ml四异丙醇钛。在-10℃向该混合物中缓慢地加入37ml异丁基溴化镁(2.0M的THF溶液)，并将该反应溶液在室温搅拌12小时。加入50ml饱和氯化铵以终止反应。通过减压蒸馏除去用作溶剂的四氢呋喃(THF)，用500ml正己烷将该反应混合物萃取2次。将正己烷萃取液减压蒸馏，通过硅胶柱纯化，获得了5.0g本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.25(d，1H)，0.51(d，2H)，0.99(s，3H)，1.07(s，9H)，1.22(s，3H)，3.71(d，1H)，3.91(d，1H)，7.41(m，6H)，7.70(m，4H)
ESI：355(M+1)+，C22H30O2Si
制备例29
合成{[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二甲基环丙基]氧基}甲基膦酸二异丙酯
按照与制备例2相同的方法，将在制备例28中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.29(d，1H)，0.60(d，1H)，1.06(s，3H)，1.09(s，9H)，1.27(s，3H)，1.30(m，12H)，3.75(m，2H)，3.92(m，2H)，4.72(m，2H)，7.41(m，6H)，7.67(m，4H)
ESI：519(M+1)+，C28H43O5PSi
制备例30
合成{1-[(羟基甲基)-2，2-二甲基环丙基]氧基}甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700662
按照与制备例3相同的方法，将在制备例29中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.39(d，1H)，0.59(d，1H)，1.13(s，3H)，1.21(s，3H)，1.33(d，12H)，3.76(m，2H)，3.86(m，2H)，4.76(m，2H)
ESI：295(M+1)+，C13H27O4P
制备例31
合成({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸二异丙酯
按照与制备例11相同的方法，将在制备例30中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.62(d，J＝5.9Hz，1H)，0.81(d，J＝5.9Hz，1H)，1.10(s，3H)，1.23(m，15H)，3.72(dd，J＝15.1，11.0Hz，1H)，3.85(dd，J＝15.1，5.5Hz，1H)，4.28(d，J＝15.1Hz，1H)，4.58(d，J＝15.1Hz，1H)，4.68(m，2H)，5.79(bs，2H)，8.19(s，1H)，8.32(s，1H)
ESI：412(M+1)+，C18H30N5O4P
制备例32
合成({1-[(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700672
按照与制备例12相同的方法，但是用6-碘鸟嘌呤代替6-氯鸟嘌呤，将在制备例30中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.58(d，J＝6.4Hz，1H)，0.80(d，J＝6.4Hz，1H)，1.10(s，3H)，1.24(m，8H)，3.72(dd，J＝13.0，11.0Hz，1H)，3.88(dd，J＝13.0，9.3Hz，1H)4.08(d，J＝15.1Hz，1H)，4.47(d，J＝15.1Hz，1H)，4.67(m，2H)，5.05(bs，1H)，8.10(s，1H)
ESI：538(M+1)+，C18H29IN5O4P
制备例33
合成[(1-{[5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}-2，2-二甲基环丙基)氧基]甲基膦酸二异丙酯
Figure C0280377700681
按照与制备例13相同的方法，将在制备例30中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.58(d，1H)，0.80(d，1H)，1.10(s，3H)，1.24(dd，6H)，1.28(t，6H)，1.58(s，3H)，1.92(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.88(dd，1H)，4.08(d，1H)，4.47(d，1H)，4.67(m，2H)，7.62(s，1H)，9.15(s，1H)
ESI：403(M+1)+，C18H31N2O6P
制备例34
合成1-[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]-1-甲基醇
Figure C0280377700682
将6g在制备例22中制得的化合物溶解在150ml二氯甲烷中。在室温向其中加入3.0g N-氧化物和103mg四丙基过钌酸铵(tetrapropylammoniumperruthenate，TPAP)。将该反应混合物在室温搅拌约1小时，通过加入20ml水来终止反应。用二氯甲烷萃取该反应溶液，将萃取液减压浓缩，获得了6.0g醛化合物，其不用进一步纯化直接用于随后的反应。
将5.23g该醛化合物溶解在350ml THF中。将该溶液冷却至-78℃，向该溶液中缓慢地加入10.3ml甲基溴化镁(3.0M溶液)，然后在室温搅拌1小时。通过用0.5ml水和0.5ml甲醇来终止该反应，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/8，v/v)，获得了3.57g本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.22(m，1H)，0.39(m，2H)，0.61(m，1H)，1.06(s，9H)，1.24(d，3H)，3.3(d，1H)，3.47(s，2H)，3.9(d，1H)，7.43(m，6H)，7.64(m，6H)
制备例35
合成(E)-2-1-[1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丙基]-1-丙烯基膦酸二乙酯
将4g在制备例34中制得的化合物溶解在10ml二氯甲烷中。在室温向其中加入2.1g N-吗啉N-氧化物和209mg四丙基过钌酸铵(TPAP)。将该反应混合物在室温搅拌约1小时，通过加入20ml水来终止反应。用二氯甲烷萃取该反应混合物，将萃取液减压浓缩，获得了4.0g化合物，其不用进一步纯化直接进行随后的反应。
在-78℃，将四乙基亚甲基二膦酸酯(2.7g)溶解在30ml四氢呋喃(THF)中，加入4ml正丁基锂。将所得混合物搅拌20分钟，然后加入上述获得的1.0g酮化合物。将该反应混合物在室温搅拌1小时，通过加入20ml水来终止反应。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，获得了654mg本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.58(m，1H)，0.69(m，2H)，1.02(s，9H)，1.20(t，6H)，2.09(d，3H)，3.59(s，2H)，4.05(m，4H)，5.61(d，1H)，7.38(m，6H)，7.63(d，4H)
实施例1
合成({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物1)
将在制备例5中制得的化合物(159mg)溶解在15ml二氯甲烷中，向其中加入1.27g三甲基甲硅烷基溴，并将所得混合物加热回流18小时。反应完全后，用水萃取该反应混合物，将该水萃取液减压蒸馏。通过高效液相色谱法(HPLC)纯化残余物，获得了0.89g(产率为90％)本标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.02(d，4H)，3.95(d，2H)，4.55(s，2H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)
ESI：300(M+1)+，C10H14N5O4P
实施例2
合成新戊酸3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-385-磷杂壬-1-基酯(化合物2)
本标题化合物是依据文献中的已知方法制得的(参见：J.Med.Chem.，37(12)，1857(1994))和USP 5,663,159(1998)。
将在实施例1中制得的化合物(1.00g)溶解在150ml无水二甲基甲酰胺中，向其中加入2.08g(7.32mmol)N，N’-二环己基-4-吗啉甲脒(carboxamidine)和2.75g(18.3mmol)新戊酸氯甲酯。约1小时后，当该反应混合物变得均匀时，将其在室温搅拌5天。将该反应溶液过滤，将滤液减压浓缩，将残余物在50ml水与50ml甲苯中分配以分离出有机层。用50ml甲苯将水层萃取2次。将合并的有机层减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20，v/v)，获得了0.59g(产率为32％)本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.91(m，2H)，1.12(m，2H)，1.20(m，18H)，1.90(br s，2H)，3.90(d，2H)，4.32(s，2H)，5.65(m，4H)，8.14(s，1H)，8.31(s，1H)
ESI：528(M+1)+，C22H34N5O8P
实施例3
合成({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物3)
将在实施例1中制得的化合物(1.00g)溶解在150ml无水二甲基甲酰胺中，向其中加入2.08g(7.32mmol)N，N’-二环己基-4-吗啉甲脒和2.75g(18.3mmol)新戊酸氯甲酯。约1小时后，当该反应混合物变得均匀时，将其在室温搅拌5天。将该反应溶液过滤，将滤液减压浓缩，将残余物在50ml水与50ml甲苯中分配以分离出有机层。用50ml甲苯将水层萃取2次。将合并的有机层减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20，v/v)，获得了0.59g(产率为32％)本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.00(s，2H)，1.07(s，2H)，3.94(d，2H)，4.52(s，2H)，9.50(s，1H)
ESI：334(M+1)+，C10H13ClN5O4P
实施例4
合成({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物5)
将在实施例3中制得的化合物(41mg)溶解在5ml 2N盐酸中，并加热回流6小时。通过减压蒸馏除去水，获得了37mg(产率为95％)本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.98(m，2H)，1.06(m，2H)，3.92(d，2H)，4.45(s，2H)，9.20(s，1H)
ESI：316(M+1)+，C10H14N5O5P
实施例5
合成({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物9)
将在制备例6中的化合物(150mg)溶解在15ml四氢呋喃中，向其中加入15mg 5％钯/碳，在1个大气压的氢气氛下将该化合物还原18小时。反应完全后，通过抽滤除去钯/碳，将滤液减压蒸馏。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了130mg二异丙基化合物(ESI：384(M+1)+，C16H26N5O4P)。依据与实施例1相同的方法用三甲基甲硅烷基溴处理该化合物，获得了91mg(产率为90％)本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.94(m，2H)，1.03(m，2H)，3.93(d，2H)，4.40(s，2H)，8.66(s，1H)，8.74(s，1H)
ESI：300(M+1)+，C10H14N5O4P
实施例6
合成新戊酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-385-磷杂壬-1-基酯(化合物10)
依据与实施例2相同的方法将在实施例5中制得的化合物进行反应，制得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3-d4)δ0.90(m，2H)，1.05(m，2H)，1.20(m，18H)，3.96(d，2H)，4.22(s，2H)，5.65(m，4H)，8.03(s，1H)，8.69(s，1H)
ESI：528(M+1)+，C22H34N5O8P
实施例7
合成({1-[(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物11)
将在制备例6中制得的化合物(200mg)溶解在20ml乙醇中，向其中加入53ml三乙胺和82mg环丙基胺，将所得混合物加热回流18小时。加入水以终止反应，用乙酸乙酯萃取产物。通过减压蒸馏将该乙酸乙酯萃取液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了178mg(产率为85％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.59(t，2H)，0.83(m，4H)，1.00(t，2H)，1.24(d，6H)，1.29(d，6H)，3.0(brs，1H)，3.80(d，2H)，4.15(s，2H)，4.70(m，2H)，4.71(brs，2H)，5.71(s，1H)，7.68(s，1H)
依据与实施例1相同的方法用三甲基甲硅烷基溴处理由此获得的化合物，获得了128mg(产率为90％)本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.86(m，2H)，0.94(m，2H)，1.02(m，2H)，1.07(m，2H)，2.90(br s，1H)，3.93(d，2H)，4.39(s，2H)，8.43(br s，1H)
ESI：355(M+1)+，C13H19N6O4P
实施例8
合成({1-[(2-氨基-6-乙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物13)
将在制备例6中制得的化合物(115mg)溶解在20ml乙醇中，向其中加入31ml三乙胺和0.07ml乙胺，将所得混合物加热回流18小时。加入水以终止反应，用乙酸乙酯萃取产物。通过减压蒸馏将该乙酸乙酯萃取液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了104mg(产率为89％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(m，2H)，1.00(m，2H)，1.24(d，6H)，1.27(t，3H)，1.29(d，6H)，3.60(brs，2H)，3.81(d，2H)，4.15(s，2H)，4.65(m，4H)，5.50(br s，1H)，7.78(s，1H)
依据与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，获得了75mg(产率为90％)本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.04(m，2H)，1.31(t，3H)，3.59(br s，2H)，3.92(d，2H)，4.35(s，2H)，9.95(br s，1H)
ESI：343(M+1)+，C13H19N6O4P
实施例9
合成[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物15)
将在制备例6中制得的化合物(115mg)溶解在20ml乙醇中，向其中加入38.6ml三乙胺和1.74ml N，N-二甲基胺，将所得混合物加热回流18小时。加入水以终止反应，用乙酸乙酯萃取产物。通过减压蒸馏将该乙酸乙酯萃取液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了119mg(产率为81％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.75(t，2H)，0.93(t，2H)，1.16(d，6H)，1.22(d，6H)，3.3(brs，6H)，3.74(d，2H)，4.09(s，2H)，4.60(m，2H)，4.69(brs，2H)，7.68(s，1H)
依据与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，获得了86mg(产率为90％)本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.05(m，2H)，3.30(br s，6H)，3.90(d，2H)，4.37(s，2H)，7.92(br s，1H)
ESI：343(M+1)+，C12H19N6O4P
实施例10
合成[(1-{[2-氨基-6-(异丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物17)
将在制备例6中制得的化合物(133mg)溶解在20ml乙醇中，向其中加入0.049ml三乙胺和0.082ml异丙基胺，将所得混合物加热回流18小时。加入水以终止反应，用乙酸乙酯萃取产物。通过减压蒸馏将该乙酸乙酯萃取液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了95mg(产率为68％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(m，2H)，0.98(m，2H)，1.28(m，18H)，3.79(d，2H)，4.15(s，2H)，4.60(br s，1H)，4.68(s，2H)，4.70(m，2H)，5.40(br s，1H)，7.77(s，1H)
依据与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，获得了72mg(产率为91％)本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.05(m，2H)，1.34(d，6H)，3.30(br s，1H)，3.90(d，2H)，4.36(s，2H)，8.01(br s，1H)
ESI：357(M+1)+，C12H19N6O4P
实施例11
合成({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物19)
按照与制备例5相同的方法将在制备例4中制得的化合物(246mg)与2，6-二氨基嘌呤反应，获得了78.5mg(产率为29％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，2H)，1.00(t，2H)，1.25(d，6H)，1.29(d，6H)，1.83(brs，2H)，3.82(d，2H)，4.15(s，2H)，4.68(m，2H)，5.39(d，2H)，7.85(s，1H)
ESI：399(M+1)+，C16H27N6O4P
依据与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，获得了72mg(产率为91％)本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6+CF3COOH)δ0.70(m，2H)，0.82(m，2H)，3.58(d，2H)，4.21(s，2H)，8.16(br s，1H)
ESI：315(M+1)+，C10H15N6O4P
实施例12
合成({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物23)
将在制备例6中制得的6-氯鸟嘌呤衍生物(100mg)溶解在10ml乙醇中，向其中加入32ml三乙胺和53mg甲醇钠，将所得混合物回流4小时。通过加入10ml水来终止反应，用二氯甲烷萃取该反应溶液，并减压蒸馏。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了其中鸟嘌呤的6-位被乙氧基取代的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，2H)，1.00(t，2H)，1.24-1.28(m，12H)，1.45(t，3H)，3.82(d，2H)，4.21(s，2H)，4.53(m，2H)，4.67(m，1H)，5.76(s，2H)，7.90(s，1H)
依据与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.99(t，2H)，1.06(t，2H)，1.48(t，3H)，3.91(d，2H)，4.51(s，2H)，4.65(m，2H)，9.18(s，1H)
ESI：344(M+1)+，C12H18N5O5P
实施例13
合成({1-[(2-氨基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物25)
将10ml烧瓶真空干燥，在氮气氛下一点一点地加入53mg(0.238mmol)溴化锌。向其中滴加2ml无水四氢呋喃，将温度降至-78℃，加入0.08ml(20.238mmol)甲基镁格氏试剂，将所得混合物搅拌1小时。将该反应混合物温热至室温，一点一点地加入约10mol％四苯基膦钯。将在1ml四氢呋喃中的50mg(0.119mmol)在制备例6中制得的化合物滴加到上述反应溶液中。将所得混合物加热1小时。通过减压蒸馏除去溶剂，将残余物在水与乙酸乙酯之间分配，通过减压蒸馏将有机层浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝90/10，v/v)，获得了20mg(产率为42％)二异丙基化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.95(m，2H)，0.98(m，2H)，1.17(d，6H)，1.23(d，6H)，2.59(s，3H)，4.02(s，1H)，4.10(s，1H)，4.32(s，2H)，4.59(m，2H)，8.12(s，1H)
ESI：398(M+1)+，C17H28N5O4P
依据与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，获得了8.0mg(产率为50％)本标题化合物。
1H NMR(D2O)δ0.87(m，2H)，1.02(m，2H)，3.79(s，1H)，3.81(s，1H)，4.53(s，2H)，8.25(s，1H)
ESI：314(M+1)+，C11H16N5O4P
实施例14
合成[(1-{[5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物31)
依据与实施例1相同的方法，将在制备例7中制得的化合物(19mg)进行反应，获得了14mg(产率为95％)本标题化合物。
ESI：291(M+1)+，C10H11N2O6P
1H NMR(MeOH-d4)δ0.82(t，2H)，0.97(t，2H)，1.87(s，3H)，3.83(d，2H)，3.97(s，2H)，7.55(s，1H)
实施例15
合成[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物37)
将在制备例6中制得的化合物(134mg)溶解在20ml乙醇中，向其中加入0.049ml三乙胺和0.085ml吗啉，将所得混合物加热回流18小时。加入水以终止反应，用乙酸乙酯萃取产物。通过减压蒸馏将该乙酸乙酯萃取液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了66mg(产率为44％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(m，2H)，0.99(m，2H)，1.24(d，6H)，1,30(d，6H)，3.79(m，6H)，4.18(s，2H)，4.21(br s，4H)，4.67(m，2H)，4.80(br s，2H)，7.78(s，1H)
ESI：469(M+1)+，C20H33N6O5P
按照与实施例1相同的方法，用三甲基甲硅烷基溴处理由此获得的化合物，获得了49mg(产率为91％)本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.07(m，2H)，3.81(m，4H)，3.92(d，2H)，4.40(br s，6H)，7.87(s，1H)
ESI：384(M+1)+，C14H21N6O5P
实施例16
合成[(1-{[2-氨基-6-(1-哌啶基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物39)
将在制备例6中制得的化合物(154mg)溶解在20ml乙醇中，向其中加入0.049ml三乙胺和0.11ml哌啶，将所得混合物加热回流18小时。加入水以终止反应，用乙酸乙酯萃取产物。通过减压蒸馏将该乙酸乙酯萃取液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了123mg(产率为72％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(m，2H)，0.99(m，2H)，1.22(d，6H)，1.26(d，6H)，1.63(m，4H)，1.67(m，2H)，3.78(d，2H)，4.14(s，6H)，4.54(br s，2H)，4.65(m，2H)，7.72(s，1H)
ESI：467(M+1)+，C21H35N6O4P
依据与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，获得了87mg(产率为91％)本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.06(m，2H)，1.73(m，4H)，1.79(m，2H)，3.90(d，2H)，4.37(s，2H)，4.43(br s，4H)，7.89(s，1H)
ESI：383(M+1)+，C15H23N6O4P
实施例17
合成[(1-{[2-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物41)
将在制备例6中制得的化合物(128mg)溶解在20ml乙醇中，向其中加入0.10ml 4-甲基-1-哌嗪，将所得混合物加热回流18小时。加入水以终止反应，用乙酸乙酯萃取产物。通过减压蒸馏将该乙酸乙酯萃取液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了123mg(产率为83％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(m，2H)，0.98(m，2H)，1.21(d，6H)，1.27(d，6H)，2.30(s，3H)，2.48(m，4H)，3.78(d，2H)，4.13(s，2H)，4.22(br s，4H)，4.57(s，2H)，4.66(m，2H)，7.73(s，1H)
ESI：482(M+1)+，C21H36N7O4P
依据与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，获得了87mg(产率为85％)本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.89(m，2H)，1.07(m，2H)，3.00(s，3H)，3.72(m，4H)，3.91(d，2H)，4.45(s，2H)，4.89(m，2H)，5.70(br，2H)，7.91(s，1H)
ESI：398(M+1)+，C15H24N7O4P
实施例18
合成[(1-{[2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物43)
将在制备例6中制得的化合物(122mg)溶解在20ml乙醇中，向其中加入0.07ml吡咯烷，将所得混合物加热回流18小时。加入水以终止反应，用乙酸乙酯萃取产物。通过减压蒸馏将该乙酸乙酯萃取液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，获得了110mg(产率为83％)二异丙基化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.78(m，2H)，0.96(m，2H)，1.20(d，6H)，1.26(d，6H)，2.00(br s，4H)，3.60(br，3H)，3.78(d，2H)，4.09(br，2H)，4.12(s，2H)，4.63(m，2H)，7.69(s，1H)
ESI：453(M+1)+，C20H33N6O4P
依据与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，获得了76mg(产率为85％)本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.94(m，2H)，1.03(m，2H)，2.15(m，4H)，3.76(m，2H)，3.91(d，2H)，4.18(m，2H)，4.40(s，2H)，5.70(br，2H)，8.42(s，1H)
ESI：369(M+1)+，C14H21N6O4P
实施例19
合成3-甲基丁酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-385-磷杂癸-1-基酯(化合物74)
将在实施例5中制得的化合物(100mg)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，然后与3-甲基丁酸氯甲酯在三乙胺(3当量)存在下于室温反应24小时。通过硅胶柱纯化所得产物，以41％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，2H)，0.94(d，12H)，1.04(t，2H)，2.10(m，2H)，2.22(d，4H)，3.97(d，2H)，4.23(s，2H)，5.21(s，2H)，5.65(m，4H)，8.00(s，1H)，8.69(s，1H)
ESI：527(M+1)+，C23H35N4O8P
实施例20
合成丁酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-385-磷杂癸-1-基酯(化合物75)
按照与实施例19相同的方法将在实施例5中制得的化合物与丁酸氯甲酯在室温反应24小时。通过硅胶柱纯化所得产物，以24％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，2H)，0.92(d，6H)，1.60(m，4H)，2.32(t，4H)，3.96(d，2H)，4.22(s，2H)，5.00(s，2H)，5.62(m，4H)，8.00(s，1H)，8.68(s，1H)
ESI：499(M+1)+，C21H31N4O8P
实施例21
合成2-甲基丙酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8-甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-385-磷杂壬-1-基酯(化合物78)
按照与实施例19相同的方法将在实施例5中制得的化合物与异丁酸氯甲酯在室温反应24小时。通过硅胶柱纯化所得产物，以21％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，2H)，0.97(t，2H)，1.11(d，12H)，2.52(m，2H)，3.91(d，2H)，4.16(s，2H)，5.21(s，2H)，5.58(m，4H)，7.96(s，1H)，8.61(s，1H)
ESI：499(M+1)+，C21H31N4O8P
实施例22
合成3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧代-7-(1-吡咯烷基)-2，4，6-三氧杂-385-磷杂庚-1-基吡咯烷甲酸酯(化合物80)
按照与实施例19相同的方法将在实施例5中制得的化合物与1-吡咯烷甲酸氯甲酯在室温反应24小时。通过硅胶柱纯化所得产物，以35％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，2H)，0.87(m，8H)，0.98(t，2H)，1.57(d，4H)，2.26(t，4H)，3.91(d，2H)，4.16(s，2H)，5.12(s，2H)，5.57(m，4H)，7.98(s，1H)，8.62(s，1H)
ESI：553(M+1)+，C23H33N6O8P
实施例23
合成1-哌啶甲酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧代-7-(1-哌啶基)-2，4，6-三氧杂-385-磷杂庚-1-基酯(化合物81)
按照与实施例19相同的方法将在实施例5中制得的化合物与1-哌啶甲酸氯甲酯在室温反应24小时。通过硅胶柱纯化所得产物，以39％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，2H)，1.02(t，2H)，1.47-1.58(brm，12H)，3.40(brm，8H)，3.99(d，2H)，4.22(s，2H)，5.00(s，2H)，5.69(m，4H)，8.00(s，1H)，8.67(s，1H)
ESI：581(M+1)+，C25H37N6O8P
实施例24
合成4-吗啉甲酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-(4-吗啉基)-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-385-磷杂庚-1-基酯(化合物82)
按照与实施例19相同的方法将在实施例5中制得的化合物与4-吗啉甲酸氯甲酯在室温反应24小时。通过硅胶柱纯化所得产物，以40％的产率获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，2H)，1.03(t，2H)，3.47(brm，8H)，3.65(brm，8H)，4.00(d，2H)，4.24(s，2H)，5.04(s，2H)，5.70(m，4H)，8.07(s，1H)，8.69(s，1H)
ESI：586(M+1)+，C23H33N6O10P
实施例25
合成{[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物66)
将在制备例6中制得的6-氯鸟嘌呤衍生物(4.86g)溶解在85ml甲醇中，加入1.4g三乙胺和2.9g 4-甲基甲苯硫酚。将该反应混合物在回流条件下反应24小时。通过加入20ml水来终止反应，通过减压蒸馏除去甲醇。用二氯甲烷萃取该反应混合物，通过硅胶柱纯化，获得了其中鸟嘌呤的6-位被4-甲基苯基硫基取代的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，2H)，1.02(t，2H)，1.25-1.31(m，12H)，2.40(s，3H)，4.20(d，2H)，4.69(m，2H)，4.74(s，2H)，7.22(d，2H)，7.50(d，2H)，8.00(s，1H)
按照与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，然后从甲醇-乙醚混合物(1/20，v/v)中重结晶，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.98(t，2H)，1.06(t，2H)，2.42(s，3H)，3.92(d，2H)，4.48(s，2H)，7.35(d，2H)，7.55(d，2H)，9.05(s，1H)
ESI：421(M+1)+，C18H21N4O4PS
实施例26
合成新戊酸3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-385-磷杂壬-1-基酯(化合物68)
按照与实施例2相同的方法将在实施例25中制得的甲基膦酸进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，2H)，0.98(t，2H)，1.18(s，18H)，2.36(s，3H)，3.93(d，2H)，4.15(s，2H)，4.93(s，2H)，5.60(m，4H)，7.18(d，2H)，7.48(d，2H)，7.88(s，1H)
ESI：649(M+1)+，C30H41N4O8PS
实施例27
合成{[1-({2-氨基-6-[(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物96)
将在制备例6中制得的6-氯鸟嘌呤衍生物(4.86g)溶解在85ml甲醇中，加入1.4g三乙胺和2.9g 4-甲氧基甲苯硫酚。将该反应混合物在回流条件下反应24小时。通过加入20ml水来终止反应，通过减压蒸馏除去甲醇。用二氯甲烷萃取该反应混合物，通过硅胶柱纯化，获得了其中鸟嘌呤的6-位被4-甲氧基苯基硫基取代的化合物。
按照与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，然后从甲醇-乙醚混合物(1/20，v/v)中重结晶，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.77(m，2H)，1.05(m，2H)，3.87(s，3H)，3.92(d，2H)，4.45(s，2H)，7.10(d，2H)，7.59(d，2H)，8.09(s，1H)
ESI：438(M+1)+，C17H20N5O5PS
实施例28
合成{[1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物95)
按照与实施例27相同的方法，但是用4-硝基甲苯硫酚代替4-甲氧基甲苯硫酚，将在制备例6中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.86(m，2H)，0.95(m，2H)，3.82(d，2H)，4.35(s，2H)，7.81(d，2H)，8.22(d，2H)，8.72(s，1H)
ESI：453(M+1)+，C16H17N6O6PS
实施例29
合成({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物97)
按照与实施例3和4相同的方法，将在制备例12中制得的6-氯鸟嘌呤衍生物连续进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.73(t，1H)，1.15(m，1H)，1.21(d，3H)，1.38(t，1H)，1.48(m，1H)，3.85(t，1H)，3.96(t，1H)，4.42(d，1H)，4.69(d，1H)，9.12(s，1H)
实施例30
合成{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物99)
按照与实施例27相同的方法，将在制备例12中制得的6-氯鸟嘌呤衍生物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.67(t，1H)，1.13(m，2H)，1.20(d，3H)，1.45(m，1H)，3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，3.94(m，1H)，4.42(d，1H)，4.68(d，1H)，7.09(d，2H)，7.59(d，2H)，9.00(s，1H)
ESI：452(M+1)+，C18H22N5O5PS
实施例31
合成{[1-({2-氨基-[6-(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物101)
按照与实施例25相同的方法，将在制备例12中制得的6-氯鸟嘌呤衍生物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.68(t，1H)，1.15(m，2H)，1.20(d，3H)，1.45(m，1H)，2.42(s，3H)，3.84(m，1H)，3.96(m，1H)，4.43(d，1H)，4.68(d，1H)，7.36(d，2H)，7.55(d，2H)，9.05(s，1H)
ESI：436(M+1)+，C18H22N5O4PS
实施例32
合成{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸(化合物100)
按照与实施例28相同的方法，将在制备例12中制得的6-氯鸟嘌呤衍生物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.49(t，1H)，0.93(m，1H)，1.00(d，3H)，1.25(m，1H)，3.64(m，1H)，3.76(m，1H)，4.28(d，1H)，4.53(d，1H)，7.72(d，2H)，8.14(d，2H)，9.10(s，1H)
ESI：467(M+1)+，C17H19N6O6PS
实施例33
合成({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物103)
按照与实施例11相同的方法，将在制备例11中制得的腺嘌呤衍生物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.64(t，1H)，1.09(m，1H)，1.20(d，3H)，1.43(m，1H)，3.83(m，1H)，3.95(m，1H)，4.49(d，1H)，4.75(d，1H)，5.49(s，2H)，8.39(s，1H)，8.55(s，1H)
ESI：314(M+1)+，C11H16N5O4P
实施例34
合成({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物69)
将在实施例5中制得的化合物(187mg)与6ml N-甲基-2-吡咯烷酮混合，并加入300mg三乙胺和150mg叔丁基碳酸氯甲酯。将该反应溶液在室温搅拌4小时。通过加入10ml水来终止反应，用乙酸乙酯萃取该反应混合物。将萃取液减压蒸馏，通过硅胶柱纯化，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(m，2H)，1.06(m，2H)，1.47(s，18H)，4.01(d，4H)，4.22(s，2H)，5.00(brs，2H)，5.61(m，4H)，7.99(s，1H)，8.69(s，1H)
ESI：344(M+1)+，C22H34N5O10P
实施例35
合成({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯(化合物70)
将在实施例5中制得的化合物(100mg)与5ml N-甲基-2-吡咯烷酮混合，并加入110mg三乙胺和150mg异丙基碳酸氯甲酯。将该反应溶液于50℃搅拌4小时。通过加入10ml水来终止反应，用乙酸乙酯萃取该反应混合物。将萃取液减压蒸馏，通过硅胶柱纯化，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(s，2H)，1.06(s，2H)，1.29(d，2H)，1.31(d，2H)，4.01(d，4H)，4.21(s，2H)，4.92(m，2H)，5.01(brs，2H)，5.64(m，4H)，7.99(s，1H)，8.69(s，1H)
ESI：532(M+1)+，C20H30N5O10P
实施例36
合成({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物146)
按照与实施例1和4相同的方法，将在制备例32中制得的化合物连续进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.78(d，1H)，0.82(d，1H)，1.21(s，3H)，1.27(s，3H)，3.90(d，1H)，3.91(d，1H)，4.58(s，2H)，9.12(s，1H)
ESI：344(M+1)+，C12H18N5O5P
实施例37
合成({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物147)
按照与实施例5相同的方法将在制备例32中制得的化合物进行反应，获得了其中鸟嘌呤的6-位被氢还原的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(d，1H)，0.82(d，1H)，1.21(s，3H)，1.22(s，3H)，1.22(m，15H)，3.73(m，1H)，3.87(m，1H)，4.13(d，1H)，4.49(d，1H)，4.67(m，2H)，4.98(brs，2H)，8.09(s，1H)，9.67(s，1H)
按照与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.74(d，1H)，0.81(d，1H)，1.21(s，3H)，1.26(s，3H)，3.91(d，2H)，4.49(d，1H)，4.57(d，1H)，8.63(s，1H)，8.74(s，1H)
ESI：328(M+1)+，C12H18N5O4P
实施例38
合成({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物148)
实施例3
合成({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物3)
按照实施例1所述的相同步骤使在制备6中制备的化合物(73mg)反应，得到46mg(产率80％)标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.00(s，2H)，1.07(s，2H)，3.94(d，2H)，4.52(s，2H)，9.50(s，1H)
ESI：334(M+1)+，C10H13ClN5O4P
实施例4
合成({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物5)
将在实施例3中制得的化合物(41mg)溶解在5ml 2N盐酸中，并加热回流6小时。通过减压蒸馏除去水，获得了37mg(产率为95％)本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.98(m，2H)，1.06(m，2H)，3.92(d，2H)，4.45(s，2H)，9.20(s，1H)
ESI：316(M+1)+，C10H14N5O5P
实施例5
合成({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物9)
按照与实施例1相同的方法，将在制备例25中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.94(t，2H)，1.20(t，2H)，4.36(s，2H)，5.63(dd，1H)，6.37(dd，1H)，8.30(s，1H)，8.31(s，1H)
ESI：296(M+1)+，C11H14N5O3P
实施例42
合成2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物140)
按照与实施例5相同的方法，将在制备例25中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.58(t，2H)，0.87(t，2H)，1.37(m，2H)，1.97(m，2H)，4.24(s，2H)，8.31(s，1H)，8.42(s，1H)
ESI：298(M+1)+，C11H16N5O3P
实施例43
合成2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸(化合物138)
按照与实施例12相同的方法，将在制备例26中制得的化合物进行反应，获得了其中鸟嘌呤的6-位被乙氧基取代的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，2H)，1.10(t，2H)，1.16-1.21(m，9H)，3.90(m，4H)，4.01(m，2H)，4.13(s，2H)，4.92(s，2H)，5.58(dd，1H)，6.49(dd，1H)，7.62(s，1H)
将由此获得的化合物(80mg)溶解在甲醇中，在20mg 10％Pd/C存在下于氢气氛下进行反应，获得了其中双键被还原的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.49(t，2H)，0.66(t，2H)，1.21(t，6H)，1.42(m，2H)，2.01(m，2H)，3.99(m，6H)，4.96(s，2H)，7.59(s，1H)
按照与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.60(t，2H)，0.87(t，2H)，1.47(m，2H)，1.97(m，2H)，4.16(s，2H)，9.12(s，1H)
ESI：314(M+1)+，C11H16N5O4P
实施例44
合成2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物144)
按照与制备例24、26和实施例5相同的方法，将在制备例35中制得的化合物连续进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.62-0.77(m，4H)，1.04(d，3H)，1.52(m，2H)，1.90(m，1H)，4.24(m，2H)，8.58(s，1H)，8.74(s，1H)
ESI：312(M+1)+，C12H18N5O3P
实施例45
合成(E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}-1-丙烯基膦酸(化合物137)
按照与制备例24、25和实施例1相同的方法，将在制备例35中制得的化合物连续进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.86(t，2H)，1.10(t，2H)，2.19(d，3H)，4.38(s，2H)，5.23(d，1H)，8.34(s，1H)，8.37(s，1H)
ESI：310(M+1)+，C12H16N5O3P
实施例46
合成2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸(化合物143)
按照与制备例24、25和实施例5相同的方法，将在制备例35中制得的化合物连续进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.65(t，2H)，0.78(t，2H)，0.95(m，1H)，1.00(d，3H)，1.53(s，1H)，1.90(m，1H)，4.3(q，2H)，8.41(s，1H)，8.45(s，1H)
ESI：312(M+1)+，C12H18N5O3P
实施例47
合成({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，5-三氟乙基)酯(化合物48)
向在实施例1中制得的甲基膦酸(150mg)中滴加二氯甲烷，向其中滴加0.73ml N，N-二乙基三甲基甲硅烷基胺，将所得混合物在室温搅拌2小时。向该反应容器中加入草酰氯(0.15ml)和2滴二甲基甲酰胺。将该反应混合物再搅拌2小时，通过减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入10ml吡啶和2ml三氟乙醇，然后在搅拌下反应16小时。通过减压蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化残余物，获得了本标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.02(m，4H)，4.30(d，2H)，4.53(m，6H)，8.40(s，1H)，8.46(s，1H)
ESI：464[M+H]+：C14H16F6N5O4P
实施例48
合成({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物49)
按照与实施例47相同的方法，将在实施例5中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(m，2H)，1.04(m，2H)，4.07(d，2H)，4.22(s，2H)，4.33(m，4H)，5.06(br.s，2H)，7.92(s，1H)，8.68(s，1H)
ESI：464[M+H]+，C14H16F6N5O4P
实施例49
合成[1-({2-氨基-[6-(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物62)
按照与实施例47相同的方法，将在实施例25中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(m，2H)，1.03(m，2H)，2.39(s，3H)，4.06(d，2H)，4.19(s，2H)，4.33(m，4H)，4.76(br.s，2H)，7.22(d，2H)，7.50(d，2H)，7.82(s，1H)
ESI：586[M+H]+，C21H22F6N5O4PS
实施例50
合成[(1-{[2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物45)
按照与实施例47相同的方法，将在实施例4中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.91(m，2H)，1.05(m，2H)，4.08(d，2H)，4.17(s，2H)，4.35(m，4H)，4.70(s，2H)，7.69(s，1H)
MW＝478[M+H]+479 C14H16F6N5O5P
实施例51
合成(1-{[2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(化合物50)
按照与实施例47相同的方法，将在实施例7中制得的化合物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(br.s，2H)，0.84(br.s，4H)，1.01(m，2H)，2.98(br.s，1H)，4.05(d，2H)，4.14(m，4H)，4.70(br.s，2H)，5.67(br.s，1H)，7.60(s，1H)
ESI：519，[M+H]+，C17H21F6N6O4P
实施例52
合成({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物98)
按照与实施例5相同的方法，将在制备例12中制得的6-氯鸟嘌呤衍生物进行反应，获得了本标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.68(t，1H)，1.13(m，1H)，1.21(d，3H)，1.42(t，1H)，3.84(t，1H)，3.97(t，1H)，4.40(d，1H)，4.66(d，1H)，8.63(s，1H)，8.73(s，1H)
ESI：314(M+1)+，C11H16N5O4P
当静脉内或口服给药时，本发明化合物对乙肝病毒细胞系HepG2.2.15和广泛用于开发抗乙肝的治疗剂的转基因小鼠表现出有效的药理作用。下文中描述了实验方法和结果。
实验1
测定和分析对乙肝病毒(HBV)的抑制作用
(1)细胞培养和用药物处理
在T-75烧瓶中，将HepG2.2.15细胞(M.A Shells等人，P.N.A.S.84，
实施例13
合成({1-[(2-氨基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物25)
将10ml烧瓶真空干燥，在氮气氛下一点一点地加入53mg(0.238mmol)溴化锌。向其中滴加2ml无水四氢呋喃，将温度降至-78℃，加入0.08ml(20.238mmol)甲基镁化溴，将所得混合物搅拌1小时。将该反应混合物温热至室温，一点一点地加入约10mol％四苯基膦钯。将在1ml四氢呋喃中的50mg(0.119mmol)在制备例6中制得的化合物滴加到上述反应溶液中。将所得混合物加热1小时。通过减压蒸馏除去溶剂，将残余物在水与乙酸乙酯之间分配，通过减压蒸馏将有机层浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝90/10，v/v)，获得了20mg(产率为42％)二异丙基化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.95(m，2H)，0.98(m，2H)，1.17(d，6H)，1.23(d，6H)，2.59(s，3H)，4.02(s，1H)，4.10(s，1H)，4.32(s，2H)，4.59(m，2H)，8.12(s，1H)
ESI：398(M+1)+，C17H28N5O4P
依据与实施例1相同的方法将由此获得的化合物进行反应，获得了8.0mg(产率为50％)本标题化合物。
1H NMR(D2O)δ0.87(m，2H)，1.02(m，2H)，3.79(s，1H)，3.81(s，1H)，4.53(s，2H)，8.25(s，1H)
ESI：314(M+1)+，C11H16N5O4P
实施例14
合成[(1-{[5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸(化合物31)
依据与实施例1相同的方法，将在制备例7中制得的化合物(19mg)进行反应，获得了14mg(产率为95％)本标题化合物。
ESI：291(M+1)+，C10H11N2O6P
1H NMR(MeOH-d4)δ0.82(t，2H)，0.97(t，2H)，1.87(s，3H)，3.83(d，2H)，3.97(s，2H)，7.55(s，1H)
溴化乙锭(EtBr)染色，以通过IS-1000(Innotech Scientific Corporation)Digital Imaging System分析。然后在保持线性的范围内使用稀释倍数来分析用药物处理的细胞培养溶液。经由相同的PCR方法将得自药物处理组的DNA扩增，在2％琼脂糖凝胶上进行电泳，用溴化乙锭染色，并通过IS-1000分析。通过计算测试组与对照组的比例来定量测定药物对病毒复制的抑制程度。下表8总结了典型的本发明化合物的抑制作用(药物活性和毒性)。
表8
  化合物序号   在HBV中的EC50(μM)   在HepG2.2.15中的CC50(μM)
  PMEA(比较化合物) 5.0 ＞500
  1   ＞1.0   ＞1000
  2   ＞0.1   ＞1000
  3   ＞0.5   ＞1000
  5   ＞0.1   ＞1000
  9   ＞0.3   ＞1000
  10   ＞0.08   ＞1000
  11   ＞20   ＞1000
  13   ＞1.0   ＞1000
  15   ＞0.8   ＞1000
  17   ＞0.5   ＞1000
  19   ＞0.3   ＞1000
  23   ＞0.1   ＞1000
  25   ＞5.0   ＞1000
  31   ＞50   ＞1000
  37   ＞5.0   ＞1000
  41   ＞1.0   ＞1000
  45   ＞0.5   ＞1000
  46   ＞1.0   ＞1000
  62   ＞0.5   ＞1000
  66   ＞0.1   ＞1000
  69   ＞1.0   ＞1000
  95   ＞0.5   ＞1000
  97   ＞0.05   ＞1000
  98   ＞1.0   ＞1000
  99   ＞5.0   ＞1000
  100   ＞0.05   ＞1000
  101   ＞0.1   ＞1000
从表8的结果中可以看出，本发明化合物表现出活性比正处于III期临床试验的比较化合物PMEA强4-10倍。
试验2
用转基因小鼠(T/G小鼠)进行药理测试
在下述动物测试中将化合物通过皮下和口服途径给药。
将测试化合物施用给4-5周大小的HBV转基因小鼠，所述转基因小鼠是依据文献中描述的方法(参见，Jone D.Morrey，Kevin W.Bailey，Brent E.Korba，Robert W.Sidwell，“使用复制高水平乙肝病毒的转基因小鼠来评价拉米夫定的抗病毒作用”，Antiviral research，1999，42，97-108)得自FVB株小鼠，以10mg/kg/天的量皮下给药9天，以10、2和0.4mg/kg/天的量口服给药9天，每天分别给药1次(使用相同数目的雄性和雌性小鼠)。从小鼠的尾巴采集血液，获得了5μl血清。向该血清中加入15ml Genereleaser sol，然后在不同温度预处理。从预处理的溶液中采集HBV DNA。在4μl 10×缓冲液(PerkinElmer)、0.8μl 10mM dNTP、500ng与在实验1中使用的引物相同的HBV引物、2,125mM的MgCl2、DMSO和Taq聚合酶存在下，通过PCR(聚合酶链反应)扩增DNA。通过电泳分析HBV DNA的量以评价本发明化合物的药理作用。结果如下表9所述。在下表9中，“表现出药理作用的小鼠”是指其血液不含HBV DNA的小鼠。
表9
  化合物序号   量(mg/kg/天)   结果*   给药
  23   10   4/4   皮下
  66   10   4/4   皮下
  97   10   4/4   皮下
  95   10   3/4   皮下
  98   10   4/4   皮下
  PMEA dipivoxil   2   1/3   口服
  PMEA dipivoxil   0.4   1/6   口服
  10   2   4/4   口服
  10   0.4   5/6   口服
*结果表示的是表现出药理作用的小鼠的数目/所有小鼠的数目
从上表9中可以看出，当口服或皮下给药时，本发明化合物在测试动物中表现出有效的乙肝治疗作用。特别是，因为本发明化合物优于正处于III期临床试验的比较化合物PMEA，所以预计本发明化合物可非常有效地用于治疗乙肝。

Claims (15)

1.下述式(1)所代表的无环核苷膦酸酯衍生物、其可药用盐或立体异构体：
Figure C028037770002C1
其中
Figure C028037770002C2
代表单键或双键，
R1、R2、R3、R7和R8彼此独立地代表氢或C1-C7-烷基，
R4和R5彼此独立地代表氢，或代表任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C4-烷基：卤素和C2-C5-酰氧基，或代表-CH2-OC(＝O)-R6，且R6代表C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、或具有1或2个选自氮和氧的杂原子的3-6元杂环，
Y代表-O-、-CH(Z)-或＝C(Z)-，其中Z代表氢或C1-C7-烷基，
Q代表下式所示基团：
Figure C028037770002C3
其中X1、X2、X3和X4彼此独立地代表氢、氨基、羟基或卤素，或代表C1-C7-烷基或C1-C5-烷氧基，或代表C6-C10-芳硫基，所述基团可任选被硝基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基取代，或代表C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基、或下述结构所示的基团
Figure C028037770003C1
其中n代表整数1或2，且Y1代表O、CH2或N-R，其中R代表C1-C7-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中所述可药用盐是与硫酸、甲磺酸或氢卤酸成的盐。
3.权利要求1的化合物，其中
代表单键，
R1、R2、R3、R7和R8是氢，
R4和R5彼此独立地代表氢，或代表任选被一个或多个氟取代基取代的C1-C4-烷基，或代表-CH2-OC(＝O)-R6，且R6代表C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、或具有1或2个选自氮和氧的杂原子的3-6元杂环，
Y代表-O-，
Q代表下式所示基团：
Figure C028037770003C3
其中X1、X2、X3和X4各自独立地代表氢、氨基、羟基或卤素，或代表C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基，或代表C6-C10-芳硫基，所述基团可任选被硝基、C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基取代，或代表C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基、或下述结构所示的基团
Figure C028037770004C1
其中n代表整数1或2，且Y1代表O、CH2或N-R，其中R代表C1-C7-烷基。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸；
新戊酸3-[({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基酯；
({1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸；
({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸；
新戊酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基酯；
({1-[(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸；
({1-[(2-氨基-6-乙基氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸；
[(1-{[2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸；
[(1-{[2-氨基-6-(异丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸；
({1-[(2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸；
({1-[(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸；
({1-[(2-氨基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸；
[(1-{[5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸；
[(1-{[2-氨基-6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸；
[(1-{[2-氨基-6-(1-哌啶基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸；
[(1-{[2-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸；
[(1-{[2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸；
({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯；
({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯；
(1-{[2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基]甲基}环丙基)氧基]甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯；
{[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯；
{[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸；
新戊酸3-({[1-({2-氨基-6-[(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基)甲基环丙基]氧基}甲基)-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基酯；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二{[(叔丁氧基羰基)氧基]甲基}酯；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸二{[(异丙氧基羰基)氧基]甲基}酯；
3-甲基丁酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-9-甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基酯；
丁酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂癸-1-基酯；
2-甲基丙酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-8-甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂壬-1-基酯；
1-吡咯烷甲酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧代-7-(1-吡咯烷基)-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基酯；
1-哌啶甲酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-3，7-二氧代-7-(1-哌啶基)-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基酯；
4-吗啉甲酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基]-7-(4-吗啉基)-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3λ5-磷杂庚-1-基酯；
{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸；
{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)环丙基]氧基}甲基膦酸；
({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸；
{[1-({2-氨基-[6-(4-甲氧基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸；
{[1-({2-氨基-[6-(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸；
{[1-({2-氨基-[6-(4-甲基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸；
({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸；
(E)-2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸；
(E)-2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙烯基膦酸；
2-{1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸；
2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸；
2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}乙基膦酸；
2-{1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸；
2-{1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}丙基膦酸；
({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸；
({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸；以及
({1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2，2-二甲基环丙基}氧基)甲基膦酸。
5.权利要求1的化合物，其中
代表单键，
R1、R3、R7和R8彼此独立地代表氢，R2代表氢或甲基，R4和R5彼此独立地代表叔丁基羰基氧基甲基、异丙氧基羰基氧基甲基或2，2，2-三氟乙基，Y代表-O-，Q代表
Figure C028037770007C2
其中X1代表氢、羟基、乙氧基、4-甲氧基苯硫基或4-硝基苯硫基，且X2代表氨基。
6.制备权利要求1的式(1)化合物的方法，其特征在于
(a)将下式(2)代表的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和Y如权利要求1所定义，且L代表离去基团，
与下式(3)代表的化合物反应：
QH        (3)
其中Q如权利要求1所定义，
以生成式(1)化合物，
(b)将下式(9)代表的化合物：
Figure C028037770008C1
其中R1、R2、R3、R7、R8、Y和L如上所定义，且R9和R10彼此独立地代表C2-C3烷基，
与式(3)化合物反应，以生成下式(10)代表的化合物：
Figure C028037770008C2
其中R1、R2、R3、R7、R8、Y、Q、R9和R10如上所定义，
在路易斯酸存在下将所得式(10)化合物水解，以生成下式(1a)代表的化合物：
Figure C028037770008C3
其中R1、R2、R3、R7、R8、Y和Q如上所定义，或者
(c)将基团R4’和R5’引入到式(1a)化合物内，以生成下式(1b)代表的化合物
Figure C028037770009C1
其中R1、R2、R3、R7、R8、Y和Q如上所定义，且R4’和R5’分别代表除了氢之外的R4和R5，
或者将由此获得的化合物进一步进行常规转化。
7.下式(2)代表的膦酸酯化合物：
Figure C028037770009C2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和Y如权利要求1所定义，且L代表离去基团。
8.一种药物组合物，其中含有式(1)无环核苷膦酸酯衍生物、其可药用盐或立体异构体。
9.权利要求1的化合物，其中所述式(1)无环核苷膦酸酯衍生物是({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸。
10.权利要求1的化合物，其中所述式(1)无环核苷膦酸酯衍生物是({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸。
11.权利要求1的化合物，其中所述式(1)无环核苷膦酸酯衍生物是新戊酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3δ5-磷杂壬-1-基酯。
12.权利要求8的组合物，其中所述式(1)无环核苷膦酸酯衍生物是({1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸。
13.权利要求8的组合物，其中所述式(1)无环核苷膦酸酯衍生物是({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基膦酸。
14.权利要求8的组合物，其中所述式(1)无环核苷膦酸酯衍生物是新戊酸3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基}氧基)甲基-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三氧杂-3δ5-磷杂壬-1-基酯。
15.式(1)无环核苷膦酸酯衍生物、其可药用盐或立体异构体在制备可用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。
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