ES2350197T3 - Nuevos derivados de fosfonato nucleósido acíclicos, sales de los mismos y procedimiento para su preparación. - Google Patents

Nuevos derivados de fosfonato nucleósido acíclicos, sales de los mismos y procedimiento para su preparación. Download PDF

Info

Publication number
ES2350197T3
ES2350197T3 ES02711484T ES02711484T ES2350197T3 ES 2350197 T3 ES2350197 T3 ES 2350197T3 ES 02711484 T ES02711484 T ES 02711484T ES 02711484 T ES02711484 T ES 02711484T ES 2350197 T3 ES2350197 T3 ES 2350197T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
amino
oxy
comp
purin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02711484T
Other languages
English (en)
Inventor
Chang-Ho Lee
Chung-Mi Kim
Jeong-Min Kim
Seung-Joo Cho
Hyun-Sook Jang
Tae-Saeng Choi
Yong-Zu Kim
Jong-Ryoo Choi
Gyoung-Won Kim
Jae-Hong Lim
Woo-Young Cho
Tae-Kyun Kim
Kee-Yoon Roh
Dong-Gyu Cho
Jae-Taeg Hwang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LG Chem Ltd
Original Assignee
LG Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LG Life Sciences Ltd filed Critical LG Life Sciences Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2350197T3 publication Critical patent/ES2350197T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Abstract

Derivado de fosfonato nucleósido acíclico representado por la siguiente fórmula (1): en la que ---- representa un enlace simple o un enlace doble; R 1 , R 2 , R 3 , R 7 y R 8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, alquilo(C1-C7), alquenilo(C2-C6), alquilamino(C1-C5), aminoalquilo(C1-C5) o alcoxi(C1-C5); R 4 y R 5 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o representan alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno (en particular flúor), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi(C7-C10) y aciloxi(C2- C5), o representa acilo(C1-C7), arilo(C6-C12) o carbamoílo opcionalmente sustituido, o representa -(CH2)m-OC(=O)-R 6 , donde m representa un número entero de 1 a 12 y R 6 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C7), alcoxi(C1-C5), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1-C7))amino, cicloalquilo(C3- C6), o un heterociclo de 3 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno y oxígeno; Y representa -O-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)- o =Si(Z)-, donde Z representa hidrógeno, hidroxilo o halógeno, o representa alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), alilo, hidroxialquilo(C1-C7), aminoalquilo(C1- C7) o fenilo; Q representa un grupo con la siguiente fórmula: o donde X 1 , X 2 , X 3 y X 4 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, amino, hidroxilo o halógeno, o representan alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), alilo, hidroxialquilo(C1-C7), fenilo o fenoxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con nitro o alcoxi(C1-C5), o representa ariltío(C6- C10) opcionalmente sustituido con nitro, amino, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1- C4), o representa arilamino(C6-C12), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1- C7))amino, cicloalquilamino(C3-C6) o una estructura en la que n representa un número entero igual a 1 ó 2 e Y 1 representa O, CH2 o N-R (R representa alquilo(C1-C7) o arilo(C6-C12)); una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

Description

CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un derivado de fosfonato nucleósido acíclico representado por la siguiente fórmula (1):
imagen1
10 en la que
----representa un enlace simple o un enlace doble;
R1, R2, R3, R7 y R8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, alquilo(C1-C7), alquenilo(C2-C6), alquilamino(C1-C5), aminoalquilo(C1-C5) o alcoxi(C1-C5);
15 R4 y R5 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o representan alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno (en particular flúor), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi(C7-C10) y aciloxi(C2-C5), o representa acilo(C1-C7), arilo(C6-C12) o carbamoílo opcionalmente
20 sustituido, o representa -(CH2)m-OC(=O)-R6, donde m representa un número entero de 1 a 12 y R6 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C7), alcoxi(C1-C5), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1-C7))amino, cicloalquilo(C3C6), o un heterociclo de 3 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno y oxígeno;
25 Y representa -O-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)- o =Si(Z)-, donde Z representa hidrógeno, hidroxilo o halógeno, o representa alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), alilo, hidroxialquilo(C1-C7), aminoalquilo(C1-C7) o fenilo;
Q representa un grupo con la siguiente fórmula: donde
imagen2
X1, X2, X3 y X4 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, amino, hidroxilo o halógeno, o representan alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5),
5 alilo, hidroxialquilo(C1-C7), fenilo o fenoxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con nitro o alcoxi(C1-C5), o representa ariltío(C6C10) opcionalmente sustituido con nitro, amino, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1C4), o representa arilamino(C6-C12), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1C7))amino, cicloalquilamino(C3-C6) o una estructura
10
imagen1
en la que n representa un número entero igual a 1 ó 2 e Y1 representa O, CH2 o N-R (R representa alquilo(C1-C7) o arilo(C6-C12));
que es útil como agente antiviral (en particular contra el virus de la hepatitis B), a sales farmacéuticamente aceptables, a estereoisómeros y a un procedimiento 15 para su preparación.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Algunos derivados de purina o pirimidina tienen actividad anticancerosa y antiviral y ya se han comercializado más de 10 tipos de estos compuestos, 20 incluyendo AZT, 3TC y ACV. En particular, dado que algunos derivados de fosfonato nucleósido acíclicos muestran un potente efecto antiviral, se ha comercializado el cidofovir como agente antiviral y muchos compuestos, incluyendo PMEA y PMPA, han entrado ahora en la fase de ensayo clínico. Sin embargo, los primeros compuestos desarrollados no eran perfectos en los 25 aspectos de toxicidad y actividad farmacéutica y, en consecuencia, sigue siendo deseable desarrollar un compuesto que no tenga toxicidad y que presente una mayor actividad. A continuación se indican las investigaciones previas con derivados de purina o pirimidina o derivados de fosfonato nucleósido acíclicos
presentadas hasta la fecha. Patentes: US 5688778; US 5817647; US 5977061; US 5886179; US 5837871; US 6069249; WO 99/09031; WO 96/09307; WO 95/22330; US 5935946; US 5877166; US 5792756; Revistas: International Journal of Antimicrobial Agents 12 (1999), 81-95; Nature 323 (1986), 464; Heterocycles 31(1990), 1571; J. Med Chem. 42 (1999), 2064; Pharmacology & Therapeutics 85 (2000), 251; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 5 (1994), 5763.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2687-2690; Biochemical Pharmacology 60 (2000), 1907-1913; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8 (1997) 557-564; Antimicrobial Agent and Chemotherapy 42 (1999) 2885-2892.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Por consiguiente, los presentes inventores han realizado investigaciones extensas para desarrollar un compuesto que tenga una mayor actividad biológica (efecto farmacéutico) y una menor toxicidad que los fosfonatos nucleósidos acíclicos comercializados o en fase de ensayo clínico. Como resultado de ello, hemos comprobado que el compuesto de la fórmula (1) arriba indicado, caracterizado por su estructura química única, muestra una potente actividad farmacéutica, y después hemos completado la presente invención.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto de la fórmula (1), que es adecuado como agente antiviral, sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros del mismo.
Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (1).
Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar productos intermedios que se utilizan ventajosamente para preparar el compuesto de fórmula (1).
FORMA DE REALIZACIÓN PREFERENTE DE LA INVENCIÓN
El compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención, tal como se representa más abajo, es un tipo de derivado de fosfonato nucleósido acíclico que tiene una base natural, por ejemplo adenina, guanina, uracilo, citosina, timina o derivados de las mismas:
imagen1
donde
---- representa un enlace simple o un enlace doble;
R1, R2, R3, R7 y R8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, 5 halógeno, hidroxilo, amino, alquilo(C1-C7), alquenilo(C2-C6), alquilamino(C1-C5), aminoalquilo(C1-C5) o alcoxi(C1-C5);
R4 y R5 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o representan alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno (en particular
10 flúor), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi(C7-C10) y aciloxi(C2-C5), o representa acilo(C1-C7), arilo(C6-C12) o carbamoílo opcionalmente sustituido, o representa -(CH2)m-OC(=O)-R6, donde m representa un número entero de 1 a 12 y R6 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C7), alcoxi(C1-C5), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1-C7))amino, cicloalquilo(C3
15 C6), o un heterociclo de 3 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno y oxígeno;
Y representa -O-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)- o =Si(Z)-, donde Z representa hidrógeno, hidroxilo o halógeno, o representa alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), alilo, hidroxialquilo(C1-C7), aminoalquilo(C1-C7) o fenilo;
20 Q representa un grupo con la siguiente fórmula:
imagen2
donde
X1, X2, X3 y X4 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, amino, hidroxilo o halógeno, o representan alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), 25 alilo, hidroxialquilo(C1-C7), fenilo o fenoxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con nitro o alcoxi(C1-C5), o representa ariltío(C6
C10) opcionalmente sustituido con nitro, amino, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1C4), o representa arilamino(C6-C12), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1C7))amino, cicloalquilamino(C3-C6) o una estructura
imagen1
5 en la que n representa un número entero igual a 1 ó 2 e Y1 representa O, CH2 o N-R (R representa alquilo(C1-C7) o arilo(C6-C12));
El compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención puede estar presente en forma de enantiómeros individuales, diastereoisómeros o
10 mezclas de los mismos, incluyendo racematos, ya que puede tener uno o más átomos de carbono asimétricos en la estructura, dependiendo del tipo de sustituyentes. Además, cuando la estructura incluye un enlace doble, puede estar presente en forma del isómero E o Z. Por consiguiente, la presente invención también incluye todos estos isómeros y sus mezclas.
15 Además, el compuesto de fórmula (1) según la presente invención puede formar una sal farmacéuticamente aceptable. Estas sales incluyen sales de adición de ácido no tóxicas que contienen un anión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal con ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, bromhídrico, yodhídrico, etc.; una sal con
20 un ácido carboxílico orgánico, tal como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, etc.; o una sal con un ácido sulfónico, tal como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalenosulfónico, etc.; de
25 forma especialmente preferente con ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o con un hidrácido, etc.
Entre los compuestos de fórmula (1) que muestran una potente actividad farmacéutica, los compuestos preferentes son aquellos en los que
----representa un enlace simple;
30 R1, R2, R3, R7 y R8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, hidroxilo, alquilo(C1-C7), alquenilo(C2-C6), alquilamino(C1-C5), aminoalquilo(C1-C5) o alcoxi(C1-C5);
R4 y R5 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o representan alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en flúor, alcoxi(C1-C4) y fenoxi, o representa carbamoílo sustituido con alquilo(C1-C5), o
5 representa -(CH2)m-OC(=O)-R6, donde m representa un número entero de 1 a 12 y R6 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C7), alcoxi(C1-C5), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1-C7))amino, cicloalquilo(C3-C6), o un heterociclo de 3 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno y oxígeno;
10 Y representa -O-, -S-o -N(Z)-, donde Z representa hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C1-C7) o hidroxialquilo(C1-C7);
Q representa un grupo con la siguiente fórmula:
imagen2
donde
15 X1 representa hidrógeno, amino, hidroxilo o halógeno, o representa alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), hidroxialquilo(C1-C7) o fenoxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con nitro o alcoxi(C1-C5), o representa ariltío(C6-C10) opcionalmente sustituido con nitro, amino, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C4), o representa arilamino(C6-C12), alquilamino(C1-C7),
20 di(alquil(C1-C7))amino, cicloalquilamino(C3-C6) o una estructura
imagen1
en la que n representa un número entero igual a 1 ó 2 e Y1 representa O, CH2 o N-R (R representa alquilo(C1-C7) o arilo(C6-C12)); y
X2, X3 y X4 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, amino, hidroxilo, halógeno, alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5) o alquilamino(C1-C7).
Son especialmente preferentes aquellos compuestos en los que ---
representa un enlace simple; R1, R3, R7 y R8 representan, independientemente
entre sí, hidrógeno; R2 representa hidrógeno o metilo; R4 y R5 representan,
independientemente entre sí, t-butilcarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo
o 2,2,2-trifluoroetilo; Y representa -O-; Q representa
imagen1
donde X1 representa hidrógeno, hidroxilo, etoxi, 4-metoxifeniltío o 4-nitrofeniltío; y X2 representa amino.
Las siguientes Tablas 1 y 7 describen ejemplos típicos de compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención.
Tabla 1a
imagen3
(continuación)
imagen3
Tabla 1b Tabla 1c Tabla 1d Tabla 1e
imagen4
imagen1
imagen4
imagen1
imagen4
imagen1
imagen4
(continuación)
imagen1
Tabla 1f Tabla 2a
imagen1
imagen5
Tabla 2b Tabla 2c
imagen1
imagen1
imagen4
(continuación)
imagen1
Tabla 2d
imagen1
(continuación)
imagen1
Tabla 2e
imagen1
(continuación)
imagen1
Tabla 3a Tabla 3b Tabla 4
imagen5
imagen1
imagen5
Tabla 5
imagen5
(continuación)
imagen5
Tabla 6 Tabla 7
imagen5
imagen5
Los compuestos particularmente preferentes entre los compuestos arriba descritos en las Tablas 1 y 7 son los siguientes:
ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 1);
pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 2);
ácido ({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 3);
pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 4);
ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 5);
pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 6);
ácido ({1-[(2-amino-6-fluor-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 7);
pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-fluor-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 8);
ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 9);
pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 10);
ácido ({1-[(2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 11);
pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi) metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 12);
ácido [(1-{[2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 15);
pivalato de 3-{[(1-{[2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi] metil}-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 16);
ácido [(1-{[2-amino-6-(isopropilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 17);
pivalato de 3-{[(1-{[2-amino-6-(isopropilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 18);
ácido ({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 19);
pivalato de 3-[({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 20);
ácido ({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 21);
pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 22);
ácido ({1-[(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 23);
pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 24);
ácido ({1-[(2-amino-6-metil-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 25);
pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-metil-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 26);
ácido [(1-{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)-pirimidinil]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 31);
pivalato de 8,8-dimetil-3-{[(1-{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)-pirimidinil]metil}ciclopropil)oxi]metil}-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 32);
ácido [(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 37);
pivalato de 3-{[(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 38);
({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 45);
({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 46);
({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2trifluoroetilo) (Comp. 47);
({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2trifluoroetilo) (Comp. 48);
({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2trifluoroetilo) (Comp. 49);
({1-[(2-amino-6-dimetilamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 52);
({1-[(2-amino-6-isopropilamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 53);
({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 54);
[(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 58);
[(1-{[2-amino-6-(fenilsulfanil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 61);
{[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 62);
{[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 63);
{[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 64);
ácido [(1-{[2-amino-6-(fenilsulfanil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 65);
ácido {[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 66);
pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 68);
bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil}({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 69);
bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil}({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 70);
bis{[(etoxicarbonil)oxi]metil}({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 71);
bis{[(isobutoxicarbonil)oxi]metil}({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 72);
3-metilbutanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-9metil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfadec-1-ilo (Comp. 74);
2-metilpropanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8metil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 78);
pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 79);
1-pirrolidincarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]3,7-dioxo-7-(1-pirrolidinil)-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 80);
1-piperidincarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]3,7-dioxo-7-(1-piperidinil)-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 81);
4-morfolincarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]7-(4-morfolinil)-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 82);
bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil}[(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato (Comp. 83);
bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil}[(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato (Comp. 84);
bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil}{[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 85);
ciclopentanocarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-ciclopentil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 86);
pivalato de 3-({[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 87);
bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 88);
bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 89);
3-metilbutanoato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-9metil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfadec-1-ilo (Comp. 90);
ciclopentanocarboxilato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-ciclopentil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 91);
bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 92);
bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 93);
ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 95);
ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 96);
ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 97);
ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 98);
ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 99);
ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 100);
ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 101);
ácido ({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 102);
ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 103);
pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi) metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 105);
pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metil]-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 106);
pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metil]-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 107);
pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 108);
bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} [(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}-2metilciclopropil)oxi]metilfosfonato (Comp. 109);
bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 110);
bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 112);
bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 113);
bis(2,2,2-trifluoroetil) {[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 114);
bis(2,2,2-trifluoroetil) {[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 115);
bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} {[1-((2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9il)metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 116);
bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 117);
pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2metilciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 118);
ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}amino)metilfosfónico (Comp. 119);
ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}amino)metilfosfónico (Comp. 120);
ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}amino)metilfosfónico (Comp. 121);
ácido [{(1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil)(metil)amino]metilfosfónico (Comp. 122);
ácido [{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil)(etil)amino]metilfosfónico (Comp. 125);
pivalato de 3-{[{(1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil)(metil)amino)metil)8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 126);
bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} [{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}(metil)amino]metilfosfonato (Comp. 127);
pivalato de 3-{[{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}(etil)amino]metil)-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 129);
ácido (E)-2-{1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropiletenilfosfónico (Comp. 130);
ácido (E)-2-{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etenilfosfónico (Comp. 131);
ácido (E)-2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etenilfosfónico (Comp. 132);
pivalato de 3-((E)-2-{1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etenil)8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 133);
pivalato de 3-((E)-2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etenil)-8,8-dimetil3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 134);
ácido (E)-2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-1-propenilfosfónico (Comp. 137);
ácido 2-{1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Comp. 138);
ácido 2-{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Comp. 139);
ácido 2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Comp. 140);
ácido 2-[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]etilfosfónico (Comp. 141); ádido 2-{1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propilfosfónico
(Comp. 142); ácido 2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propilfosfónico (Comp. 143); ácido 2-{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propilfosfónico (Comp. 144); pivalato de 3-(2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propil)-8,8-dimetil-3,7
dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 145);
ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi) metilfosfónico (Comp. 146); ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico
(Comp. 147);
ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 148); pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}
oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 149);
pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metil]8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 150); pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metil]
8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 151);
bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 152); y bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} [(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}-2,2
dimetilciclopropil)oxi]metilfosfonato (Comp. 153).
El compuesto de fórmula (1) según la presente invención se puede preparar mediante un procedimiento tal como se explica más abajo y, por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento de este tipo. No obstante, las condiciones de procedimiento, por ejemplo los reactivos, disolventes, bases, cantidad de reactivos utilizados, etc., no están limitadas a las abajo explicadas. El compuesto de la presente invención también se puede preparar convenientemente combinando
5 opcionalmente los diferentes métodos de síntesis descritos en la presente especificación o conocidos en la técnica, y dicha combinación puede ser llevada a cabo fácilmente por un especialista medio en la materia a la que pertenece la presente invención.
El compuesto de fórmula (1) de la presente invención se puede preparar 10 mediante un procedimiento caracterizado porque
a) un compuesto representado por la siguiente fórmula (2):
imagen1
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 e Y tienen los significados arriba
definidos
y L representa un grupo saliente, preferentemente
15
metanosulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi o halógeno,
se somete a reacción con un compuesto representado por la siguiente
fórmula (3):
QH
(3)
donde Q tiene el significado arriba definido,
20
para producir el compuesto de fórmula (1);
b)
un compuesto representado por la siguiente fórmula (9):
imagen1
en la que R1, R2, R3, R7, R8, Y y L tienen los significados arriba definidos y R9 y R10 representan, independientemente entre sí, alquilo opcionalmente sustituido,
se somete a reacción con un compuesto de fórmula (3) para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (10):
imagen1
en la que R1, R2, R3, R7, R8, Y, Q, R9 y R10 tienen los significados arriba definidos,
y el compuesto resultante de fórmula (10) se hidroliza en presencia de un ácido de Lewis para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (1a):
imagen1
en la que R1, R2, R3, R7, R8, Y y Q tienen los significados arriba definidos, o
c) en el compuesto de fórmula (1a) se introducen grupos R4’ y R5’ para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (1b):
imagen1
15 en la que R1, R2, R3, R7, R8, Y y Q tienen los significados arriba definidos R4’ R5’R4
y y representan y R5 a excepción de hidrógeno, respectivamente,
o los compuestos así obtenidos se someten adicionalmente a
conversiones convencionales (véase: USP 6,037,335, 5,935,946 y 20 5,792,756).
En las variantes de procedimiento (a) a (c) arriba descritas para preparar el compuesto de fórmula (1), las reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente y en presencia de una base. Como disolvente se pueden mencionar uno o más seleccionados de entre el grupo consistente en dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, cloroformo, 1-metil-2-pirrolidinona y dimetilacetamida; y como base se pueden mencionar una o más seleccionadas de entre el grupo consistente en hidruro sódico, carbonato sódico, carbonato de potasio, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, t-butóxido de potasio, hidrogeno-bis(trimetilsilil)amida, amida sódica, carbonato de cesio y potasiobis(trimetilsilil)amida. El ácido de Lewis a utilizar en la variante de procedimiento
(b) incluye haluro de trimetilsililo. Además, para introducir los grupos R4’ y R5’ en el compuesto de fórmula (1a) en la variante de procedimiento (c), este compuesto se somete a una reacción de formación de éter con un haluro de alquilo en presencia de una base, o se trata con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o pentacloruro de fósforo para producir un derivado diclorofosfonato, el cual después se somete a reacción con un alcohol o amina adecuado para obtener el compuesto deseado.
El compuesto fosfonato de fórmula (2) utilizado como material de partida en el procedimiento arriba descrito es de por sí un compuesto nuevo. Por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto de fórmula (2).
El compuesto de la fórmula (2) en el que Y es O, R1 es hidrógeno y R2, R3, R7 y R8 son en cada caso hidrógeno o alquilo, es decir, el compuesto de la siguiente fórmula (8), se puede preparar mediante un procedimiento caracterizado porque (i) un glicolato de etilo, cuyo grupo alcohol está protegido, representado por la siguiente fórmula (4):
imagen1
en la que P1 representa un grupo protector de alcohol, preferentemente bencilo (Bn, tetrahidropiranilo (THP), t-butildifenilsililo (TBDPS) o t-butildimetilsililo (TBDMS), se somete a reacción con bromuro de etil-magnesio [C2H5MgBr] o el bromuro de alquil-magnesio correspondiente o con cloruro de alquil-magnesio en presencia de tetraisopropóxido de titanio [Ti(OiPr)4], (ii) el ciclopropanol resultante representado por la siguiente fórmula (5):
imagen1
en la que P1 tiene el significado arriba definido y R2’, R3’, R7’ y R8’ representan en cada caso hidrógeno o alquilo, se somete a una reacción de formación de éter en presencia de una base con un compuesto representado por la siguiente fórmula (6):
imagen1
en la que L, R4 y R5 tienen los significados arriba definidos, para producir un compuesto fosfonato representado por la siguiente fórmula (7):
imagen1
en la que P1, R2’, R3’, R7’, R8’, R4 y R5 tienen los significados arriba definidos, y 10 (iii) se elimina el grupo protector de alcohol del compuesto resultante de fórmula
(7) y luego se introduce un grupo saliente (L) para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (8):
imagen1
en la que L, R2’, R3’, R7’, R8’, R4 y R5 tienen los significados arriba definidos.
El procedimiento para preparar el compuesto más simple de fórmula (8)
(es decir, R2’, R3’, R7’ y R8’ son todos hidrógeno) está representado de forma
resumida en el siguiente Esquema de Reacción 1:
Esquema de Reacción 1
imagen1
Las condiciones específicas del procedimiento arriba mostrado se pueden remitir a las siguientes Preparaciones y Ejemplos.
Además, el compuesto de fórmula (2) en el que Y es -CH2- y R1, R2, R3,
R7 y R8 son todos hidrógeno, es decir, un compuesto de la siguiente fórmula
(11):
imagen1
en la que L, R4 y R5 tienen los significados arriba definidos, se puede preparar mediante un procedimiento tal como muestra el siguiente Esquema de Reacción
2:
10 Esquema de Reacción 2
imagen1
A continuación se explica brevemente el Esquema de Reacción 2. (i) De acuerdo con un método conocido (véase: JOC, 1975, vol. 40, 2969-2970), un 15 malonato de dialquilo se somete a reacción con un dihaloetano para obtener un ácido malónico en el que un grupo ciclopropilo está introducido en su posición 2.
(ii) El ácido malónico se reduce para obtener el compuesto diol y uno de los grupos hidroxilo de éste se protege después con un grupo protector adecuado (P1 con el significado arriba definido). A continuación, el otro grupo hidroxilo se oxida para formar un grupo aldehído. (iii) El compuesto aldehído resultante se somete a reacción con difosfonato de tetraalquilmetileno para obtener el compuesto fosfonato deseado. (iv) El compuesto fosfonato así obtenido se reduce para obtener un compuesto que no tiene ningún enlace insaturado, se elimina el grupo protector de alcohol (P1) y se introduce un grupo saliente (L) para obtener el compuesto de fórmula (11).
Además, el compuesto de fórmula (2) en el que Y es -N(CH3)- y R1, R2,
R3, R7 y R8 son todos hidrógeno, es decir, un compuesto de la siguiente fórmula
(12):
imagen1
en la que L, R4 y R5 tienen los significados arriba definidos, se puede preparar mediante un procedimiento tal como muestra el siguiente Esquema de Reacción
3:
Esquema de Reacción 3
imagen6
A continuación se explica brevemente el Esquema de Reacción 3. (i) un dicarboxilato de dietil-1,1-ciclopropilo se hidroliza selectivamente para obtener un ácido monocarboxílico. (ii) En el ácido monocarboxílico se introduce un grupo amina de acuerdo con la reacción conocida de Curtious (véase: S. Linke, G. T.
Tisue y W. Lowowski, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 6308). (iii) El grupo amina se protege con un grupo protector adecuado [P2 puede consistir en carbamato o en varios grupos protectores de bencilo, o en un grupo alquilo (metilo, etilo, etc.)].
(iv)
El grupo éster opuesto se reduce para formar un grupo hidroxilo, que después se protege (P1 con el significado arriba definido). (v) El compuesto protegido con grupos protectores se somete a reacción con yoduro de metilo en presencia de hidruro sódico para introducir un grupo metilo en el grupo amina.
(vi)
El grupo protector de amina se elimina y el compuesto resultante se somete a reacción con fosfonato de dialquilbromometilo para obtener el compuesto fosfonato deseado. (viii) El grupo protector de alcohol (P1) se elimina del compuesto fosfonato así obtenido y después se introduce un grupo saliente (L) para obtener el compuesto de fórmula (12).
Las condiciones específicas del procedimiento arriba mostrado se pueden remitir a las siguientes Preparaciones y Ejemplos.
Una vez completa la reacción, el producto resultante se puede separar y purificar adicionalmente mediante procedimientos usuales, por ejemplo cromatografía, recristalización, etc.
El compuesto de la fórmula (1) de la presente invención se puede utilizar eficazmente como agente antiviral. Por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar una composición para el tratamiento de enfermedades virales que comprende como principio activo el compuesto de fórmula (1) o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Cuando el compuesto activo de acuerdo con la presente invención se utiliza para fines clínicos, preferentemente se administra en una cantidad que en general oscila entre 0,1 y 10.000 mg, preferiblemente entre 0,5 y 100 mg al día por kg de peso corporal. La dosis diaria total se puede administrar en una o varias administraciones. No obstante, la dosis de administración específica para cada paciente puede variar en función del compuesto específico utilizado, del peso corporal, el sexo o las condiciones del paciente en cuestión, la dieta, el tiempo o el método de administración, la relación de excreción, relación de mezcla del agente, gravedad de la enfermedad a tratar, etc.
El compuesto de la presente invención se puede administrar en forma de inyecciones o preparaciones para la administración vía oral.
Las inyecciones, por ejemplo suspensiones acuosas u oleosas esterilizadas para inyección, se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando un agente dispersante, humectante o de suspensión adecuado. Los disolventes a utilizar para preparar inyecciones incluyen agua, solución Ringer y solución de NaCl isotónica, y también se puede emplear convenientemente como disolvente o medio de suspensión un aceite de fijación esterilizado. Para este fin se puede utilizar cualquier aceite de fijación no estimulante, incluyendo monoglicéridos y diglicéridos. Para las inyecciones también se pueden utilizar ácidos grasos tales como ácido oleico.
Como preparaciones sólidas para administración vía oral se pueden mencionar cápsulas, tabletas, pastillas, polvos y granulados, etc., preferentemente cápsulas y tabletas. También es deseable que las tabletas y píldoras estén formuladas en una preparación con revestimiento entérico. Las preparaciones sólidas se pueden preparar mezclando el compuesto activo de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención con al menos un excipiente seleccionado de entre el grupo consistente en diluyentes inactivos como sacarosa, lactosa, almidón, etc., lubricantes como estearato de magnesio, agentes desintegrantes y aglutinantes.
Cuando el compuesto de acuerdo con la presente invención se emplea clínicamente para obtener el efecto antiviral deseado, el compuesto activo de fórmula (1) se puede administrar en combinación con una o más sustancias seleccionadas de entre los agentes anticancerosos o antivirales conocidos. Como agentes anticancerosos o antivirales que se pueden administrar de este modo junto con el compuesto de la presente invención se pueden mencionar: 5fluorouracilo, cisplatino, doxorrubicina, taxol, gemcitabina, lamivudina, etc.
No obstante, las preparaciones que comprenden el compuesto de la presente invención no se limitan a las arriba explicadas, sino que pueden contener cualquier sustancia útil para el tratamiento o la prevención de cánceres
o enfermedades virales.
La presente invención se explica más específicamente en los siguientes Ejemplos y Experimentos. No obstante, se ha de entender que estos Ejemplos y Experimentos están concebidos para ilustrar la presente invención, pero no para limitar de ningún modo el alcance de la misma.
Preparación 1: Síntesis de 1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)ciclopropanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la descripción incluida en una referencia (véase: Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999), de la siguiente manera: 12 g (35 mmol) de 2-{[t-butil(difenil)silil]oxi}acetato de etilo se disolvieron en 200 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añadieron 2,2 ml de tetraisopropóxido de titanio. A esta mezcla se añadieron lentamente 29,2 ml de bromuro de etil-magnesio (3,0M en THF) y la solución de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Para detener la reacción se añadieron 20 ml de cloruro de amonio saturado. Aproximadamente 150 ml del tetrahidrofurano (THF) utilizado como disolvente se eliminaron por destilación bajo presión reducida y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con 200 ml de acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se destiló bajo presión reducida para obtener 11,4 g (rendimiento 100%) del compuesto indicado en el título en forma de un sólido blanco.
1H-NMR(CDCl3) : 0,44 (q, 2H), 0,78 (q, 2H), 1,09 (s, 9H), 3,67 (s, 2H), 7,41 (m, 6H), 7,70 (m, 4H)
ESI: 344 (M+NH4)+, C20H26O2Si
Preparación 2: Síntesis de {[1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}ciclopropil]oxi}metilfosfonato de diisopropilo
El compuesto preparado en la Preparación 1 (6,5 g) se disolvió en 10 ml de dimetilformamida (DMF), se añadieron 32 ml de t-butóxido de litio (1,0M en THF) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. A esta mezcla se añadieron 7,0 g de bromometilfosfonato de diisopropilo y después se aumentó la temperatura a 40ºC y la mezcla se agitó durante 4 horas. La dimetilformamida (DMF) se eliminó por destilación bajo presión reducida y se añadieron 40 ml de cloruro de amonio saturado al residuo, que después se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo / n-hexano = 1/1, v/v) para obtener 6,8 g (rendimiento 70%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,53 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 1,07 (s, 9H), 1,29 (t, 12H), 3,78 (s, 2H), 3,98 (d, 6H), 4,75 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,67(m, 4H)
Preparación 3: Síntesis de {1-[(hidroximetil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de diisopropilo
El compuesto preparado en la Preparación 2 (8,3 g) se disolvió en 100 ml de metanol, se añadieron 3,1 g de fluoruro de amonio y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Una vez completa la reacción, el metanol se eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante
5 cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol = 20/1, v/v) para obtener 3,6 g (rendimiento 82%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,60 (t, 2H), 0,87 (t, 2H), 1,28 (d, 12H), 2,5 (ancho s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,83 (d, 2 H), 4,82 (m, 2H)
10 ESI: 267 (M+1)+, C11H23O4P
Preparación 4: Síntesis de {1-[(diisopropoxifosforil)metoxi]ciclopropil}metilmetano-sulfonato
El compuesto preparado en la Preparación 3 (1,5 g) se disolvió en 50 ml de diclorometano, se añadieron 0,85 de trietilamina y 0,84 g de cloruro de 15 metanosulfonilo y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Para detener la reacción se añadió cloruro de amonio saturado. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto de diclorometano se concentró por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato
20 de etilo / n-hexano = 1/1, v/v) para obtener 1,63 g (rendimiento 81%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,77 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 1,32 (m, 12H), 3,10 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,71 (m, 2H)
Preparación 5: Síntesis de ({1-[6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}25 oxi)metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 4 (430 mg) se disolvió en 18 ml de dimetilformamida, se añadieron 57,6 mg (pureza 60%) de hidruro de sodio y 162 mg de adenina, y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 4
30 horas. Para detener la reacción se añadió cloruro de amonio saturado. El producto se extrajo con acetato de etilo y el extracto de acetato de etilo se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol = 20/1, v/v) para obtener 201 mg (rendimiento 44%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,86 (t, 2H), 1,01 (t, 2H), 1,24 (d, 6H), 1,34 (d, 6H), 3,86 (d, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,71 (m, 2H), 5,97 (ancho s, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,58 (s, 1H)
ESI: 384 (M+1)+, C16H25N5O4P
Preparación 6: Síntesis de ({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxo)metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
10
El compuesto preparado en la Preparación 4 (1,64 g) se disolvió en 70 ml de dimetilformamida, se añadieron 219 mg (pureza 60%) de hidruro de sodio y 773 mg de 2-amino-6-cloro-9H-purina, y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas aumentando al mismo tiempo la temperatura hasta 80ºC. Para detener la
15 reacción se añadió cloruro de amonio saturado. El producto se extrajo con acetato de etilo y el extracto de acetato de etilo se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol = 20/1, v/v) para obtener 765 mg (rendimiento 40%) del compuesto indicado en el título.
20 1H-NMR(CDCl3) : 0,80 (t, 2H), 1,02 (t, 2H), 1,27 (d, 6H), 1,28 (d, 6H), 3,82 (d, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,68 (m, 2H), 5,13 (ancho s, 2H), 8,15 (s, 1H)
ESI: 418 (M+1)+, C16H25ClN5O4P
Preparación 7:
Síntesis de [(1-{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)-pirimidinil]metil}25 ciclopropil)oxi]metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 4 (118 mg) y timina se sometieron a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 6 para obtener 26 mg (rendimiento 21%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,82 (t, 2H), 0,95 (t, 2H), 1,31 (m, 12H), 1,92 (s, 3H), 3,74 (d, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,71 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
ESI: 375 (M+1)+, C16H27N2O6P
Preparación 8: Síntesis de 1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)-2-metilciclopropanol
imagen1
El compuesto indicado en el título se preparó de acuerdo con la descripción incluida en una referencia (véase: Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999), de la siguiente manera: 50 g (146 mmol) de 2-{[t-butil(difenil)silil]oxi}acetato de etilo se disolvieron en 700 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añadieron 30,0 ml de tetraisopropóxido de titanio. A esta mezcla se añadieron lentamente 290 ml de cloruro de propil-magnesio (2,0M en THF) a -10ºC, y la solución de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Para detener la reacción se añadieron 200 ml de cloruro de amonio saturado. El tetrahidrofurano (THF) utilizado como disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con 2.000 ml de n-hexano. El extracto de n-hexano se destiló bajo presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener 42 g del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,06 (t, 1H), 0,88 (dd, 2H), 0,97 (d, 3H), 1,09 (s, 9H) 1,1 (m, 1H), 2,78 (s, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,70 (m, 4H)
ESI: 363 (M+Na)+, C21H28O2Si
Preparación 9: Síntesis de {[1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)-2metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
5 El compuesto preparado en la Preparación 8 (4,2 g) se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 2 para obtener 3,3 g del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,04 (t, 1H), 0,96 (dd, 1H), 0,97 (d, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,06 (s, 9H), 1,23 (t, 12H), 3,72 (d, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,98 (d, 1H), 4,75 (m, 2H), 7,40 (m,
10 6H), 7,68 (m, 4H)
Preparación 10: Síntesis de {1-[(hidroximetil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 9 (3,3 g) se sometió a 15 reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 3 para obtener 1,7 g del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,03 (t, 1H), 0,95 (dd, 1H), 0,96 (m, 1H), 1,11 (d, 3H), 1,35 (d, 12H), 2,17 (ancho s, 1H), 3,80 (d, 2H), 3,96 (d, 1H), 4,80 (m, 2H)
ESI: 303 (M+Na)+, C12H22PO4
20 Preparación 11: Síntesis de ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2metilciclopropil}oxi)metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 10 (1,5 g) se disolvió en 50 ml de diclorometano, se añadieron 0,85 ml de trietilamina y 0,84 g de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Para detener la reacción se añadió cloruro de amonio
5 saturado. El producto se extrajo con diclorometano y el extracto de diclorometano se concentró por destilación bajo presión reducida. El residuo se utilizó en la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
1H-NMR(CDCl3) : 0,42 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,32 (m, 12H), 1,33 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,76 (m, 2H)
10 El metanosulfonato así obtenido (430 mg) se disolvió en 18 ml de dimetilformamida y después se añadieron 57,6 mg (pureza 60%) de hidruro de sodio y 162 mg de adenina. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por calentamiento durante 4 horas. Para detener la reacción se añadió cloruro de amonio saturado. El producto se extrajo con acetato de etilo y el extracto de
15 acetato de etilo se concentró por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol = 20/1, v/v) para obtener 201 mg (rendimiento 44%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,53 (t, 1H), 1,13 (d, 3H), 1,15 (m, 1H), 1,30 (m, 12H), 1,41
20 (m, 1H), 1,85 (ancho s, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 5,65 (ancho s, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,34 (s, 1H)
ESI: 398 (M+1)+, C17H28N5O4P
Preparación 12: Síntesis de ({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]-2metilciclopropil}oxi)metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 10 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 11, excepto que se utilizó 6-cloroguanina (2-amino-6-cloro-9H-purina) en lugar de adenina, para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,47 (t, J=6,4Hz, 1H), 1,12 (m, 4H), 1,24 (dd, J= 2,8Hz, 6,4Hz, 6H), 1,28 (t, J=6,0Hz, 6H), 1,38 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 5,13 (ancho s, 2H), 8,15 (s, 1H)
ESI: 432 (M+1)+, C17H27ClN5O4P
Preparación 13: Síntesis de [(1{[(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)pirimidinil]metil}-2-metilciclopropil)oxi]metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 10 se sometió a reacción de
10 acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 11, excepto que se utilizó timina en lugar de adenina, para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,48 (t, 1H), 1,10 (m, 4H), 1,24 (dd, 6H), 1,28 (t, J= 6H), 1,38 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 9,15
15 (s, 1H)
ESI: 389 (M+1)+ C17H29N2O6P
Preparación 14: Síntesis de ácido 1-(etoxicarbonil)ciclopropanoico
imagen1
Se hidrolizó dietil 1,1-ciclopropano dicarboxilato (20 g) en NaOH 1N (107
20 ml) y etanol (220 ml) durante 16 horas y el etanol se eliminó por destilación bajo presión reducida. El material de partida restante se retiró utilizando acetato de etilo y la capa acuosa se acidificó con HCl 1N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto indicado en el
25 título con un rendimiento del 94%.
1H-NMR(CDCl3) : 1,06 (t, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 4,21 (q, 2H)
ESI: 159 (M+1)+ C7H10O4
Preparación 15: Síntesis de 1-{[(benciloxi)carbonil]amino}ciclopropanoato de etilo
imagen1
El ácido carboxílico preparado en la Preparación 14 (16 g) se disolvió en
5 diclorometano. Se añadieron gota a gota 10,8 ml de cloruro de oxalilo y 2 gotas de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se destiló bajo presión reducida para obtener cloruro de etoxicarbonil 1,1-ciclopropano carbonilo. Este compuesto, no purificado, se disolvió en 30 ml de dimetilformamida, y la solución resultante se enfrió con
10 agua helada. Se añadieron 36 g de NaN3 y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se extrajo con 100 ml de agua y 200 ml de dietil éter, y el extracto de éter se concentró para obtener el compuesto crudo, que se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener un compuesto azida.
15 1H-NMR(CDCl3) : 1,28 (t, 3H), 1,54 (m, 4H), 4,19 (q, 2H)
Al compuesto azida así obtenido (13 g) se añadieron gota a gota 11 ml de alcohol bencílico y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC, con lo que los reactivos reaccionaron enérgicamente entre sí generando gas. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora más, se enfrió a temperatura
20 ambiente y se destiló bajo presión reducida para eliminar el alcohol bencílico. El residuo se purificó mediante columna de gel para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 1,19 (m, 5H), 1,54 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 5,15 (ancho s, 2H), 7,32 (m, 5H)
25 Preparación 16: Síntesis de 1-{[t-butil(difenilsilil)oxi]metilciclopropil (metil)carbamato de bencilo
imagen1
El carboxilato preparado en la Preparación 15 (13,2 g) se disolvió en dietil éter y a esta solución se añadieron lentamente gota a gota 1,3 g de LiBH4 disuelto en dietil éter. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se añadieron gota a gota 50 ml de metanol y 5 ml de HCl 1N.
5 La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, el precipitado se retiró mediante filtración por succión y el disolvente se eliminó del filtrado por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener 1-(hidroximetil)ciclopropilcarbamato de bencilo.
Este compuesto (9,3 g) se disolvió en diclorometano y se añadieron por
10 orden 4,2 g de imidazol y 13,5 ml de cloruro de t-buitildifenilsililo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener 1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)ciclopropilcarbamato de bencilo.
15 1H-NMR(CDCl3) : 0,71-1,19 (m, 4H), 1,04 (s, 9H), 3,68 (ancho s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,25-7,45 (m, 11H), 7,62 (d, 4H)
El carbamato así obtenido (5,5 g) se disolvió en THF, se añadieron gota a gota 3,5 ml de yoduro de metano (MeI) y después se agregó 1 g de NaH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después
20 se extrajo con 100 ml de dietil éter y 100 ml de agua. El extracto de éter se concentró por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,78-0,84 (m, 4H), 1,03 (s, 9H), 3,03 (s, 3H), 3,55- 3,80 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,24-7,45 (m, 11H), 7,61 (m, 4H)
25 Preparación 17: Síntesis de [1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)ciclopropil)(metil)amino]metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El carbamato preparado en la Preparación 16 (1,0 g) se disolvió en etanol, se añadieron 100 mg de Pd/C al 10% y la mezcla de reacción se sometió 30 a hidrogenación bajo atmósfera de hidrógeno. Una vez completa la reacción, el
disolvente se eliinó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener 1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)N-metilciclopropanoamina.
1H-NMR(CDCl3) : 0,36 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,05 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,57 (s, 5 2H), 7,37-7,45 (m, 11H), 7,66 (d, 4H)
La metilciclopropanoamina así obtenida (1,0 g) se disolvió en diclorometano y a esta solución se añadieron gota a gota 1,03 ml de diisopropiletilamina y 1,3 ml de trifluorometanosulfonato de (diisopropilfosforil)metilo. La mezcla de reacción se sometió a reacción bajo
10 agitación a temperatura ambiente durante 4 horas y después se extrajo con 100 ml de dietil éter y 100 ml de agua. El disolvente se eliminó del extracto de éter por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,42 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 1,25 (d, 6H), 1,30 (d,
15 6H), 2,62 (s, 3H), 3,25 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,68 (m, 2H), 7,39 (m, 6H), 7,65 (d, 4H)
Preparación 18: Síntesis de (1-{[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}(metil)amino)metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
20 El compuesto preparado en la Preparación 17 (0,32 g) se disolvió en metanol y se añadieron gota a gota 1,5 g de fluoruro de amonio. La mezcla de reacción se sometió a reacción bajo agitación a 60ºC durante 24 horas y después se eliminó el disolvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener alcohol
25 metilaminodiiisopropilmetilfosfona 1,1-ciclopropano etílico.
1H-NMR(CDCl3) : 0,56 (m, 2H), 0,73 (m, 2H), 1,31 (m, 12H), 2,56 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,70 (m, 2H)
El compuesto así obtenido se sometió a reacción consecutivamente de acuerdo con el mismo procedimiento que en las Preparaciones 4 y 5 para 30 obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,78 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 1,25 (m, 12H), 2,35 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,68 (m, 2H), 5,13 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,58 (s, 1H)
ESI: 397 (M+1)+, C17H29N6O3P
Preparación 19: Síntesis de (1-{[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}(metil)amino)metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 17 (0,32 g) se disolvió en metanol y se añadieron gota a gota 1,5 g de fluoruro de amonio. La mezcla de reacción se sometió a reacción bajo agitación a 60ºC durante 24 horas y
10 después se eliminó el disolvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener alcohol metilaminodiiisopropilmetilfosfona 1,1-ciclopropano etílico.
1H-NMR(CDCl3) : 0,56 (m, 2H), 0,73 (m, 2H), 1,31 (m, 12H), 2,56 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,70 (m, 2H)
15 El compuesto así obtenido se sometió a reacción consecutivamente de acuerdo con el mismo procedimiento que en las Preparaciones 4 y 6 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD): : 0,79 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,26 (m, 12H), 2,38 (s, 3H), 2,76 (d, 2H, J=7Hz), 4,11 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 5,13 (m, 2H), 8,02 (s,
20 1H)
ESI: 431(M+1)+, C17H28ClN6O3P
Preparación 20: Síntesis de [(1-{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)pirimidinil]metil}ciclopropil)(metil)amino]metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 17 (0,32 g) se disolvió en metanol y se añadieron gota a gota 1,5 g de fluoruro de amonio. La mezcla de reacción se sometió a reacción bajo agitación a 60ºC durante 24 horas y después se eliminó el disolvente mediante destilación bajo presión reducida. El
5 residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener alcohol metilaminodiiisopropilmetilfosfona 1,1-ciclopropano etílico.
1H-NMR(CDCl3) : 0,56 (m, 2H), 0,73 (m, 2H), 1,31 (m, 12H), 2,56 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,70 (m, 2H)
El compuesto así obtenido se sometió a reacción consecutivamente de 10 acuerdo con el mismo procedimiento que en las Preparaciones 4 y 7 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,79 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,31 (m, 12H), 1,92 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,75 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
Preparación 21: Síntesis de ácido 1,1-ciclopropanodioico
imagen1
15
En 187 ml de NaOH al 50% se disolvieron 15 g de malonato de dietilo a temperatura ambiente. Después se añadió cloruro de benciltrietilamonio (21,3 g) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Luego se añadió 1,2dibromoetano (12,3 g) a la solución de reacción y la mezcla resultante se agitó
20 durante más de 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó añadiendo gota a gota ácido sulfúrico concentrado y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se destiló bajo presión reducida para obtener 6,2 g del compuesto indicado en el título en forma de un sólido blanco.
1H-NMR(CDCl3) : 1,88 (s, 4H)
25 Preparación 22: Síntesis de [1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)ciclopropil]metanol
imagen1
15,3 g de hidruro de litio aluminio (LAH) se disolvieron en 39 g de tetrahidrofurano y después se añadieron lentamente gota a gota 11,7 g del ácido carboxílico preparado en la Preparación 21. La solución de reacción se sometió a reflujo durante 17 horas. La reacción se detuvo añadiendo HCl al 10% a
5 temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener 8,2 g de compuesto diol.
1H-NMR(CDCl3) : 0,56 (s, 4H), 2,22 (s, 2H), 3,63 (s, 4H)
El compuesto así obtenido (400 mg) se disolvió en 12 ml de THF, se
10 añadieron 184 mg de NaH y 1,16 g de cloruro de t-butildifenilsililo (TBDPSCl) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 6 horas. La reacción se detuvo añadiendo 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener 1,1 g del compuesto indicado en el título.
15 1H-NMR(CDCl3) : 0,33 (t, 2H), 0,48 (t, 2H), 1,23 (s, 9H), 3,59 (d, 4H), 7,42 (m, 6H), 7,68 (m, 4H)
Preparación 23: Síntesis de (E)-2-[1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)ciclopropil]etenilfosfonato de dietilo
imagen1
20 El compuesto preparado en la Preparación 22 (2 g) se disolvió en 50 ml de diclorometano y a está solución se añadieron 1,03 g de N-óxido de Nmetilmorfolina y 103 mg de peruretano de tetrapropilamonio (TPAP) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente y la reacción se detuvo
25 añadiendo 20 ml de agua. La solución de reacción se extrajo con diclorometano y el extracto se concentró bajo presión reducida para obtener 2,0 g de compuesto aldehído.
1H-NMR(CDCl3) : 1,03 (s, 9H), 1,04 (t, 2H), 1,05 (t, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,37 (m, 6H), 7,64 (m, 4H), 9,10 (s, 1H)
1,7 g de difosfonato de tetraetilmetileno se disolvieron en 60 ml de tetrahidrofurano (THF). A -78ºC se añadieron 264 mg de NaH, la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y después se añadieron 1,9 g del compuesto aldehído arriba obtenido. La solución de reacción se agitó a
5 temperatura ambiente durante 1 hora y la reacción se detuvo añadiendo 20 ml de agua. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y el extracto se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener 2,32 g del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,76 (t, 2H), 0,81 (t, 2H), 1,04 (s, 9H), 1,31 (t, 6H), 3,71 (s, 10 2H), 4,05 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,64 (d, 4H)
ESI: 501 (M+1)+, C28H41O4PSi
Preparación 24: Síntesis de 2-[1-(hidroximetil)ciclopropil]etenilfosfonato de dietilo
imagen1
15 El compuesto preparado en la Preparación 23 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 3 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,76 (t, 2H), 0,81 (t, 2H), 1,04 (s, 9H), 1,31 (t, 6H), 3,71 (s, 2H), 4,05 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,64 (d, 4H)
20 ESI: 501 (M+1)+, C10H19O4P
Preparación 25: Síntesis de 2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etenilfosfonato de dietilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 24 se sometió a reacción de 25 acuerdo con el mismo procedimiento que en las Preparaciones 4 y 5 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3)  1,07 (t, 2H), 1,19 (t, 2H), 1,22 (t, 6H), 3,93 (s, 4H), 4,33 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,63 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,37 (s, 1H)
ESI: 352 (M+1)+, C15H22N5O3P
Preparación 26: Síntesis de 2-{1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etenilfosfonato de dietilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 24 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en las Preparaciones 4 y 6 para obtener el compuesto indicado en el título.
10 1H-NMR(CDCl3) : 1,06 (t, 2H), 1,15 (t, 2H), 1,23 (t, 6H), 3,93 (s, 4H), 4,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,59 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 7,81 (s, 1H)
ESI: 386 (M+1)+, C15H21ClN5O3P
Preparación 27: Síntesis de 2-(1-{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)pirimidinil]metil}ciclopropil)etenilfosfonato de dietilo
imagen1
15
El compuesto preparado en la Preparación 24 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en las Preparaciones 4 y 7 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,93 (t, 2H), 1,01 (t, 2H), 1,24 (t, 6H), 1,92 (s, 3H), 3,91 (s, 20 2H), 3,96 (m, 4H), 5,49 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
ESI: 343 (M+1)+, C15H23N2O5P
Preparación 28: Síntesis de 1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)-2,2dimetilciclopropanol
imagen1
El compuesto indicado en el título se preparó de acuerdo con la descripción incluida en una referencia (véase: Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999), de la siguiente manera: 10 g (29 mmol) de 2-{[t-butil(difenil)silil]oxi}acetato de
5 etilo se disolvieron en 100 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añadieron 6,0 ml de tetraisopropóxido de titanio. A esta mezcla se añadieron lentamente 37 ml de bromuro de isobutilmagnesio (2,0M en THF) a -10ºC, y la solución de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Para detener la reacción se añadieron 50 ml de cloruro de amonio saturado. El tetrahidrofurano (THF)
10 utilizado como disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con 500 ml de n-hexano. El extracto de n-hexano se destiló bajo presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener 5,0 g del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,25 (d, 1H), 0,51 (d, 2H), 0,99 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,22 (s, 15 3H), 3,71 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,70 (m, 4H)
ESI: 355 (M+1)+, C22H30O2Si
Preparación 29: Síntesis de {[1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)-2,2-dimetilciclopropil]oxi}metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
20 El compuesto preparado en la Preparación 28 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 2 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,29 (d, 1H), 0,60 (d, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 1,27 (s, 3H), 1:30 (m, 12H), 3,75 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,41 (m, 6H), 7,67
25 (m, 4H)
ESI: 519 (M+1)+, C28H43O5PSi
Preparación 30: Síntesis de {1-[(hidroximetil)-2,2-dimetilciclopropil]oxi}metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 29 se sometió a reacción de 5 acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 3 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,39 (d, 1H), 0,59 (d, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,33 (d, 12H), 3,76 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,76 (m, 2H)
ESI: 295 (M+1)+, C13H27O4P
10 Preparación 31: Síntesis de ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 30 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 11 para obtener el 15 compuesto indicado en el título.
1H-NMR (500MHz, CDCl3): : 0,62 (d, J=5,9Hz, 1H), 0,81 (d, J=5,9Hz, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,23 (m, 15H), 3,72 (dd, J=15,1, 11,0Hz, 1H), 3,85 (dd, J=15,1, 5,5Hz, 1H), 4,28 (d, J=15,1Hz, 1H), 4,58 (d, J=15,1Hz, 1H), 4,68 (m, 2H), 5,79 (bs, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,32 (s, 1H)
20 ESI: 412 (M+1)+, C18H30N5O4P
Preparación 32: Síntesis de ({1-[(2-amino-6-yodo-9H-purin-9-il)metil]-2,2dimetilciclopropil}oxi)metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 30 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 12, excepto que se utilizó 6-yodoguanina en lugar de 6-cloroguanina, para obtener el compuesto indicado en el título.
5 1H-NMR (500MHz, CDCl3): : 0,58 (d, J=6,4Hz, 1H), 0,80 (d, J=6,4Hz, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,24 (m, 8H), 3,72 (dd, J=13,0, 11,0Hz, 1H), 3,88 (dd, J=13,0, 9,3Hz, 1H), 4,08 (d, J=15,1Hz, 1H), 4,47 (d, J=15,1Hz, 1H), 4,67 (m, 2H), 5,05 (bs, 1H), 8,10 (s, 1H)
ESI: 538 (M+1)+, C18H29IN5O4P
10 Preparación 33: Síntesis de [(1{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)pirimidinil]metil}-2,2-dimetilciclopropil)oxi]metilfosfonato de diisopropilo
imagen1
El compuesto preparado en la Preparación 30 se sometió a reacción de 15 acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 13 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,58 (d, 1H), 0,80 (d, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,24 (dd, 6H), 1,28 (t, 6H), 1,58 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,67 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
20 ESI: 403 (M+1)+, C18H31N2O6P
Preparación 34: Síntesis de 1-[1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)ciclopropil]-1-metanol
imagen1
6 g del compuesto preparado en la Preparación 22 se disolvieron en 150 25 ml de diclorometano. Después se añadieron 3,0 g de N-óxido y 103 mg de peruretano de tetrapropilamonio (TPAP) a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente y se extinguió añadiendo 20 ml de agua. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y el extracto se concentró bajo presión reducida para obtener 6,0 g de compuesto aldehído, que se utilizó en la siguiente reacción sin ninguna
5 purificación adicional.
5,23 g del aldehído se disolvieron en 350 ml de THF. La solución se enfrió a -78ºC y se añadieron lentamente 10,3 ml de bromuro de metil-magnesio (solución 3,0M), y a continuación se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió mediante 0,5 ml de agua y 0,5 ml
10 de metanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/8, v/v) para obtener 3,57 g del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,22 (m, 1H), 0,39 (m, 2H), 0,61 (m, 1H), 1,06 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,9 (d, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,64 (m, 6H)
15 Preparación 35: Síntesis de (E)-2-1-[1-({[t-butil(difenil)silil]oxi}metil)ciclopropil]-1-propenilfosfonato de dietilo
imagen1
4 g del compuesto preparado en la Preparación 34 se disolvieron en 10 ml de diclorometano. A esta solución se añadieron 2,1 g de N-óxido de n20 morfolina y 209 mg de peruretano de tetrapropilamonio (TPAP) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente y se extinguió añadiendo 20 ml de agua. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y el extracto se concentró bajo presión reducida para obtener 4,0 g del compuesto, que se utilizó en la siguiente
25 reacción sin ninguna purificación adicional.
2,7 g de difosfonato de tetraetilmetileno (2,7 g) se disolvieron en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) a -78ºC y se añadieron 4 ml de n-butil-litio. La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y después se añadió 1,0 g del compuesto cetona arriba obtenido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 30 durante 1 hora y se detuvo mediante la adición de 20 ml de agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener 654 mg del compuesto indicado en el título.
1H-NMR(CDCl3) : 0,58 (m, 1H), 0,69 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 1,20 (t, 6H), 2,09 (d, 3H), 3,59 (s, 2H), 4,05 (m, 4H), 5,61 (d, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,63 (d, 4H)
Ejemplo 1:
Síntesis de ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 1)
El compuesto preparado en la Preparación 5 (159 mg) se disolvió en 15 ml de diclorometano. A esta solución se añadieron 1,27 g de bromuro de trimetilsililo y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Una vez completa la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con agua y el extracto acuoso se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para obtener 0,89 g (rendimiento 90%) del compuesto indicado en el título en forma de un polvo blanco.
1H-NMR(MeOH-d4) : 1,02 (d, 4H), 3,95 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,55 (s, 1H)
ESI: 300 (M+1)+, C10H14N5O4P
Ejemplo 2:
Síntesis de pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]cidopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Compuesto 2)
El compuesto indicado en el título se preparó de acuerdo con el método dado a conocer en una referencia (véase: J. Med. Chem., 37(12), 1857 (1994) y USP 5,663,159 (1998).
El compuesto preparado en el Ejemplo 1 (1,00 g) se disolvió en 150 ml de dimetilformamida seca y a esta solución se añadieron 2,08 g (7,32 mmol) de N,N’-diciclohexil-4-morfolincarboxamida y 2,75 g (18,3 mmol) de pivalato de clorometilo. Cuando la mezcla de reacción se hizo homogénea después de aproximadamente 1 hora, se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se fraccionó con 50 ml de agua y 50 ml de tolueno para separar la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo dos veces con 50 ml de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: metanol/diclorometano = 1/20, v/v) para obtener 0,59 g (rendimiento 32%) del compuesto indicado en el título en forma de un sólido blanco.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : 0,91 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,20 (m, 18H), 1,90 (br s, 2H), 3,90 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,65 (m, 4H), 8,14 (s, 1H), 8,31 (s, 1H)
ESI: 528 (M+1)+, C22H34N5O8P
Ejemplo 3:
Síntesis de ácido ({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 3)
El compuesto preparado en el Ejemplo 1 (1,00 g) se disolvió en 150 ml de dimetilformamida seca y a esta solución se añadieron 2,08 g (7,32 mmol) de N,N’-diciclohexil-4-morfolincarboxamida y 2,75 g (18,3 mmol) de pivalato de clorometilo. Cuando la mezcla de reacción se hizo homogénea después de aproximadamente 1 hora, se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se fraccionó con 50 ml de agua y 50 ml de tolueno para separar la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo dos veces con 50 ml de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: metanol/diclorometano = 1/20, v/v) para obtener 0,59 g (rendimiento 32%) del compuesto indicado en el título en forma de un sólido blanco.
1H-NMR (MeOH-d4) : 1,00 (s, 2H), 1,07 (s, 2H), 3,94 (d, 2H), 4,52 (s, 2H), 9,50 (s, 1H)
ESI: 334 (M+1)+, C10H13ClN5O4P
Ejemplo 4:
Síntesis de ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 5)
El compuesto preparado en el Ejemplo 3 (41 mg) se disolvió en 5 ml de ácido clorhídrico 2N y se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Después se eliminó el agua por destilación bajo presión reducida para obtener 37 mg (rendimiento 95%) del compuesto indicado en el título en forma de un sólido blanco.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,98 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 9,20 (s, 1H)
ESI: 316 (M+1)+, C10H14N5O5P
Ejemplo 5:
Síntesis de ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 9)
El compuesto preparado en la Preparación 6 (150 mg) se disolvió en 15 ml de tetrahidrofurano. A esta solución se añadieron 15 mg de paladio/carbono al 5 % y el compuesto se redujo bajo 1 atm de atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Una vez completa la reacción, el paladio/carbono se retiró mediante filtración por succión y el filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1, v/v) para obtener 130 mg del compuesto diisopropilo (ESI: 384 (M+1)+, C16H26N5O4P). Este compuesto se trató con bromuro de trimetilsililo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener 91 mg (rendimiento 90%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,94 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 3,93 (d, 2H), 4,40 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)
ESI: 300 (M+1)+, C10H14N5O4P
Ejemplo 6:
Síntesis de pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Compuesto 10)
El compuesto preparado en el Ejemplo 5 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (CDCl3-d4) : 0,90 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 1,20 (m, 18H), 3,96 (d, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,65 (m, 4H), 8,03 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)
ESI: 528 (M+1)+, C22H34N5O8P
Ejemplo 7:
Síntesis de ácido ({1-[(2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 11)
El compuesto preparado en la Preparación 6 (200 mg) se disolvió en 20 ml de etanol. A esta solución se añadieron 53 ml de trietilamina y 82 mg de ciclopropilamina, y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después se añadió agua para detener la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentró por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1, v/v) para obtener 178 mg (rendimiento 85%) del compuesto de diisopropilo.
1H-NMR (CDCl3) : 0,59 (t, 2H), 0,83 (m, 4H), 1,00 (t, 2H), 1,24 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 3,0 (ancho s, 1H), 3,80 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,71 (ancho s, 2H), 5,71 (s, 1H), 7,68 (s, 1H)
El compuesto así obtenido se trató con bromuro de trimetilsililo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener 128 mg (rendimiento 90%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,86 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 2,90 (ancho s, 1H), 3,93 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 8,43 (ancho s, 1H)
ESI: 355 (M+1)+, C13H19N6O4P
Ejemplo 8:
Síntesis de ácido ({1-[(2-amino-6-etilamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 13)
El compuesto preparado en la Preparación 6 (115 mg) se disolvió en 20 ml de etanol. A esta solución se añadieron 31 ml de trietilamina y 0,07 ml de etilamina, y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después se añadió agua para detener la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentró por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1, v/v) para obtener 104 mg (rendimiento 89%) del compuesto de diisopropilo.
1H-NMR (CDCl3) : 0,82 (m, 2H), 1,00 (m, 2H), 1,24 (d, 6H), 1,27 (t, 3H), 1,29 (d, 6H), 3,60 (ancho s, 2H), 3,81 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,65 (m, 4H), 5,50 (ancho s, 1H), 7,78 (s, 1H)
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener 75 mg (rendimiento 90%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,89 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), 3,59 (abcho s, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 9,95 (ancho s, 1H)
ESI: 343 (M+1)+, C13H19N6O4P
Ejemplo 9:
Síntesis de ácido [(1-{[2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Compuesto 15)
El compuesto preparado en la Preparación 6 (115 mg) se disolvió en 20 ml de etanol. A esta solución se añadieron 38,6 ml de trietilamina y 1,74 ml de N,N-dimetilamina, y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después se añadió agua para detener la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentró por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1, v/v) para obtener 119 mg (rendimiento 81%) del compuesto de diisopropilo.
1H-NMR (CDCl3) : 0,75 (t, 2H), 0,93 (t, 2H), 1,16 (d, 6H), 1,22 (d, 6H), 3,3 (ancho s, 6H), 3,74 (d, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,69 (ancho s, 2H), 7,68 (s, 1H)
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener 86 mg (rendimiento 90%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,89 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 3,30 (ancho s, 6H), 3,90 (d, 2H), 4,37 (s, 2H), 7,92 (ancho s, 1H)
ESI: 343 (M+1)+, C12H19N6O4P
Ejemplo 10: Síntesis de ácido [(1-{[2-amino-6-(isopropilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Compuesto 17)
El compuesto preparado en la Preparación 6 (133 mg) se disolvió en 20 ml de etanol. A esta solución se añadieron 0,049 ml de trietilamina y 0,082 ml de isopropilamina, y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después se añadió agua para detener la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentró por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1, v/v) para obtener 95 mg (rendimiento 68%) del compuesto de diisopropilo.
1H-NMR (CDCl3)  0,83 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 1,28 (m, 18H), 3,79 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,60 (ancho s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,70 (m, 2H), 5,40 (ancho s, 1H), 7,77 (s, 1H)
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener 72 mg (rendimiento 91%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,89 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 1,34 (d, 6H), 3,30 (ancho s, 1H), 3,90 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 8,01 (ancho s, 1H)
ESI: 357 (M+1)+, C12H19N6O4P
Ejemplo 11:
Síntesis de ácido ({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 19)
El compuesto preparado en la Preparación 4 (246 mg) y 2,6diaminopurina se sometieron a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 5 para obtener 78,5 mg (rendimiento 29%) del compuesto diisopropilo.
1H-NMR (CDCl3) : 0,85 (t, 2H), 1,00 (t, 2H), 1,25 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 1,83 (ancho s, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,68 (m, 2H), 5,39 (d, 2H), 7,85 (s, 1H)
ESI: 399 (M+1)+, C16H27N6O4P
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener 72 mg (rendimiento 91%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR (DMSO-d6 + CF3COOH) : 0,70 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 3,58 (d, 2H), 4,21 (s, 2H), 8,16 (ancho s, 1H)
ESI: 315 (M+1)+, C10H15N6O4P
Ejemplo 12:
Síntesis de ácido ({1-[(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 23)
El derivado de 6-cloroguanina preparado en la Preparación 6 (100 mg) se disolvió en 10 ml de etanol. A esta solución se añadieron 32 ml de trietilamina y 53 mg de metóxido de sodio y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas. La reacción se detuvo añadiendo 10 ml de agua. La solución de reacción se extrajo con diclorometano y se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener un compuesto en el que la posición 6 de guanina había sido sustituida por un grupo etoxi.
1H-NMR (CDCl3) : 0,83 (t, 2H), 1,00 (t, 2H), 1,24-1,28 (m, 12H), 1,45 (t, 3H), 3,82 (d, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,76 (s, 2H), 7,90 (s, 1H)
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,99 (t, 2H), 1,06 (t, 2H), 1,48 (t, 3H), 3,91 (d, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 9,18 (s, 1H)
ESI: 344 (M+1)+, C12H18N5O5P
Ejemplo 13:
Síntesis de ácido ({1-[(2-amino-6-metil-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 25)
Un matraz de 10 ml se secó bajo vacío y se introdujeron poco a poco 53 mg (0,238 mmol) de bromuro de zinc bajo atmósfera de nitrógeno. Después se añadieron gota a gota 2 ml de tetrahidrofurano seco, la temperatura se bajó a -78ºC, se añadieron 0,08 ml (20,2 38 mmol) de metilmagnesio Grignard y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Después de calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió poco a poco aproximadamente un 10% mol % de tetraquistrifenilfosfina-paladio. Después se añadieron gota a gota a la solución de reacción arriba descrita 50 mg (0,119 mmol) del compuesto preparado en la Preparación 6 en 1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se calentó durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación bajo presión reducida, el residuo se combinó con agua y acetato de etilo y la capa orgánica se concentró por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol = 90/10, v/v) para obtener 20 mg (rendimiento 42%) del compuesto diisopropilo.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,95 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 1,17 (d, 6H), 1,23 (d, 6H), 2,59 (s, 3H), 4,02 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,59 (m, 2H), 8,12 (s, 1H)
ESI: 398 (M+1)+, C17H28N5O4P
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener 8,0 mg (rendimiento 50%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR (D2O) : 0,87 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 8,25 (s, 1H)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
Ejemplo 14:
Síntesis de ácido [(1-{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)-pirimidinil]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Compuesto 31)
El compuesto preparado en la Preparación 7 (19 mg) se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener 14 mg (rendimiento 95%) del compuesto indicado en el título.
ESI: 291 (M+1)+, C10H11N2O6P
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,82 (t, 2H), 0,97 (t, 2H), 1,87 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,55 (s, 1H)
Ejemplo 15: Síntesis de ácido [(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Compuesto 37)
El compuesto preparado en la Preparación 6 (134 mg) se disolvió en 20 ml de etanol. A esta solución se añadieron 0,049 ml de trietilamina y 0,085 ml de morfolina, y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después se añadió agua para detener la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentró por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1, v/v) para obtener 66 mg (rendimiento 44%) del compuesto diisopropilo.
1H-NMR (CDCl3) : 0,83 (m, 2H), 0,99 (m, 2H), 1,24 (d, 6H), 1,30 (d, 6H), 3,79 (m, 6H), 4,18 (s, 2H), 4,21 (ancho s, 4H), 4,67 (m, 2H), 4,80 (br s, 2H), 7,78 (s, 1H)
ESI: 469 (M+1)+, C20H33N6O5P
El compuesto así obtenido se trató con cloruro de trimetilsililo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener 49 mg (rendimiento 91%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,89 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4,40 (ancho s, 6H), 7,87 (s, 1H)
ESI: 384 (M+1)+, C14H21N6O5P
Ejemplo 16:
Síntesis de ácido [(1-{[2-amino-6-(1-piperidinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Compuesto 39)
El compuesto preparado en la Preparación 6 (154 mg) se disolvió en 20 ml de etanol. A esta solución se añadieron 0,049 ml de trietilamina y 0,11 ml de piperidina, y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después se añadió agua para detener la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentró por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1, v/v) para obtener 123 mg (rendimiento 72%) del compuesto diisopropilo.
1H-NMR (CDCl3) : 0,80 (m, 2H), 0,99 (m, 2H), 1,22 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 1,63 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,14 (s, 6H), 4,54 (ancho s, 2H), 4,65 (m, 2H), 7,72 (s, 1H)
ESI: 467 (M+1)+, C21H35N6O4P
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener 87 mg (rendimiento 91%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,89 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 3,90 (d, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,43 (ancho s, 4H), 7,89 (s, 1H)
ESI: 383 (M+1)+, C15H23N6O4P
Ejemplo 17:
Síntesis de ácido [(1-{[2-amino-6-(4-metil-1-piperazinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Compuesto 41)
El compuesto preparado en la Preparación 6 (128 mg) se disolvió en 20 ml de etanol. A esta solución se añadieron 0,10 ml de 4-metil-1-piperazina y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después se añadió agua para detener la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentró por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1, v/v) para obtener 123 mg (rendimiento 83%) del compuesto diisopropilo.
1H-NMR (CDCl3) : 0,80 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 1,21 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 3,78 (d, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,22 (ancho s, 4H), 4,57 (s, 2H), 4,66 (m, 2H), 7,73 (s, 1H)
ESI: 482 (M+1)+, C21H36N7O4P
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener 87 mg (rendimiento 85%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,89 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 3,91 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,89 (m, 2H), 5,70 (ancho, 2H), 7,91 (s, 1H)
ESI: 398 (M+1)+, C15H24N7O4P
Ejemplo 18:
Síntesis de ácido [(1-{[2-amino-6-(1-pirrolidinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Compuesto 43)
El compuesto preparado en la Preparación 6 (122 mg) se disolvió en 20 ml de etanol. A esta solución se añadieron 0,07 ml de pirrolidina y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después se añadió agua para detener la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentró por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1, v/v) para obtener 110 mg (rendimiento 83%) del compuesto de diisopropilo.
1H-NMR (CDCl3) : 0,78 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 1,20 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,00 (ancho s, 4H), 3,60 (ancho, 3H), 3,78 (d, 2H), 4,09 (ancho, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,63 (m, 2H), 7,69 (s, 1H)
ESI: 453 (M+1)+, C20H33N6O4P
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener 76 mg (rendimiento 85%) del compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,94 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,91 (d, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,70 (ancho, 2H), 8,42 (s, 1H)
ESI: 369 (M+1)+, C14H21N6O4P
Ejemplo 19:
Síntesis de 3-metilbutanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-9-metil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfadec-1-ilo (Compuesto 74)
El compuesto preparado en el Ejemplo 5 (100 mg) se disolvió en dimetilformamida (2 ml) y después se somete a reacción con 3-metilbutirato de clorometilo en presencia de trietilamina (3 equivalentes) a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto resultante se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto indicado en el título con un rendimiento del 41%.
1H-NMR (CDCl3) : 0,89 (t, 2H), 0,94 (d, 12H), 1,04 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,22 (d, 4H), 3,97 (d, 2H), 4,23 (s; 2H), 5,21 (s, 2H), 5,65 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)
ESI: 527 (M+1)+, C23H35N4O8P
Ejemplo 20:
Síntesis de butirato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-35-fosfadec-1-ilo (Compuesto 75)
El compuesto preparado en el Ejemplo 5 se sometió a reacción con butirato de clorometilo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto resultante se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto indicado en el título con un rendimiento del 24%.
1H-NMR (CDCl3) : 0,88 (t, 2H), 0,92 (d, 6H), 1,60 (m, 4H), 2,32 (t, 4H), 3,96 (d, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,62 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 8,68 (s, 1H)
ESI: 499 (M+1)+, C21H31N4O8P
Ejemplo 21:
Síntesis de 2-metilpropanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8-metil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Compuesto 78)
El compuesto preparado en el Ejemplo 5 se sometió a reacción con isobutirato de clorometilo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto resultante se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto indicado en el título con un rendimiento del 21%.
1H-NMR (CDCl3) : 0,84 (t, 2H), 0,97 (t, 2H), 1,11 (d, 12H), 2,52 (m, 2H), 3,91 (d, 2H), 4,16 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,58 (m, 4H), 7,96 (s, 1H), 8,61 (s, 1H)
ESI: 499 (M+1)+, C21H31N4O8P
Ejemplo 22: Síntesis de pirrolidincarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-7-(1-pirrolidinil)-2,4,6-trioxa-3λ5fosfahept-1-ilo (Compuesto 80)
El compuesto preparado en el Ejemplo 5 se sometió a reacción con 1pirrolidincarboxilato de clorometilo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto resultante se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto indicado en el título con un rendimiento del 35%.
1H-NMR (CDCl3) : 0,82 (t, 2H), 0,87 (m, 8H), 0,98 (t, 2H), 1,57 (d, 4H), 2,26 (t, 4H), 3,91 (d, 2H), 4,16 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,57 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,62 (s, 1H)
ESI: 553 (M+1)+, C23H33N6O8P
Ejemplo 23:
Síntesis de 1-piperidincarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-7-(1-piperidinil)-2,4,6-trioxa-3λ5fosfahept-1-ilo (Compuesto 81)
El compuesto preparado en el Ejemplo 5 se sometió a reacción con 1piperidincarboxilato de clorometilo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto resultante se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto indicado en el título con un rendimiento del 39%.
1H-NMR (CDCl3) : 0,86 (t, 2H), 1,02 (t, 2H), 1,47-1,58 (brm, 12H), 3,40 (brm, 8H), 3,99 (d, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,69 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 8,67 (s, 1H)
ESI: 581 (M+1)+, C25H37N6O8P
Ejemplo 24:
Síntesis de 4-morfolincarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-(4-morfolinil)-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5fosfahept-1-ilo (Compuesto 82)
El compuesto preparado en el Ejemplo 5 se sometió a reacción con 4morfolincarboxilato de clorometilo de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto resultante se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto indicado en el título con un rendimiento del 40%.
1H-NMR (CDCl3) : 0,89 (t, 2H), 1,03 (t, 2H), 3,47 (brm, 8H), 3,65 (brm, 8H), 4,00 (d, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,70 (m, 4H), 8,07 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)
ESI: 586 (M+1)+, C23H33N6O10P
Ejemplo 25:
Síntesis de ácido {[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Compuesto 66)
El derivado de 6-cloroguanina preparado en la Preparación 6 (4,86 g) se disolvió en 85 ml de metanol y se añadieron 1,4 g de trietilamina y 2,9 g de 4metiltiocresol. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 24 horas. La reacción se detuvo añadiendo 20 ml de agua y el metanol se eliminó por destilación bajo presión reducida. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener un compuesto en el que la posición 6 de guanina había sido sustituida por un grupo 4-metilfeniltío.
1H-NMR (CDCl3) : 0,84 (t, 2H), 1,02 (t, 2H), 1,25-1,31 (m, 12H), 2,40 (s, 3H), 4,20 (d, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,00 (s, 1H)
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 y después se recristalizó a partir de una mezcla metanol-dietil éter (1/20, v/v) para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,98 (t, 2H), 1,06 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 9,05 (s, 1H)
ESI: 421 (M+1)+, C18H21N4O4PS
Ejemplo 26:
Síntesis de pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9il}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon1-ilo (Compuesto 68)
El ácido metilfosfónico preparado en el Ejemplo 25 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (CDCl3) : 0,82 (t, 2H), 0,98 (t, 2H), 1,18 (s, 18H), 2,36 (s, 3H), 3,93 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,60 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,88 (s, 1H)
ESI: 649 (M+1)+, C30H41N4O8PS
Ejemplo 27:
Síntesis de ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Compuesto 96)
El derivado de 6-cloroguanina preparado en la Preparación 6 (4,86 g) se disolvió en 85 ml de metanol y se añadieron 1,4 g de trietilamina y 2,9 g de 4metoxitiocresol. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 24 horas. La reacción se detuvo añadiendo 20 ml de agua y el metanol se eliminó por destilación bajo presión reducida. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener un compuesto en el que la posición 6 de guanina había sido sustituida por un grupo 4-metoxifeniltío. El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 y después se recristalizó a partir de una mezcla metanol-dietil éter (1/20, v/v) para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4): : 0,77 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 8,09 (s, 1H)
ESI: 438 (M+1)+, C17H20N5O5PS
Ejemplo 28:
Síntesis de ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Compuesto 95)
El compuesto preparado en la Preparación 6 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 27, excepto que se utilizó 4-nitrocresol en lugar de 4-metoxitiocresol, para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4): : 0,86 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,72 (s, 1H)
ESI: 453 (M+1)+, C16H17N6O6PS
Ejemplo 29:
5 Síntesis de ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 97)
El derivado de 6-cloroguanina preparado en la Preparación 12 se sometió a reacción consecutivamente de acuerdo con el mismo procedimiento que en los Ejemplos 3 y 4 para obtener el compuesto indicado en el título.
10 1H-NMR (MeOH-d4): : 0,73 (t, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,21 (d, 3H), 1,38 (t, 1H), 1,48 (m, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,96 (t, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 9,12 (s, 1H)
Ejemplo 30:
Síntesis de ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Compuesto 99)
15 El derivado de 6-cloroguanina preparado en la Preparación 12 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 27 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,67 (t, 1H), 1,13 (m, 2H), 1,20 (d, 3H), 1,45 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,59
20 (d, 2H), 9,00 (s, 1H)
ESI: 452 (M+1)+, C18H22N5O5PS
Ejemplo 31:
Síntesis de ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Compuesto 101)
25 El derivado de 6-cloroguanina preparado en la Preparación 12 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 25 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,68 (t, 1H), 1,15 (m, 2H), 1,20 (d, 3H), 1,45 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,55
30 (d, 2H), 9,05 (s, 1H) ESI: 436 (M+1)+, C18H22N5O4PS
Ejemplo 32:
Síntesis de ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Compuesto 100)
El derivado de 6-cloroguanina preparado en la Preparación 12 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 28 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,49 (t, 1H), 0,93 (m, 1H), 1,00 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 9,10 (s, 1H)
ESI: 467 (M+1)+, C17H19N6O6PS
Ejemplo 33:
Síntesis de ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 103)
El derivado de adenina preparado en la Preparación 11 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,64 (t, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,20 (d, 3H), 1,43 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,49 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,55 (s, 1H)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
Ejemplo 34:
Síntesis de bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} ({1-[(2-amino-9H-purin-9il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Compuesto 69)
El compuesto preparado en el Ejemplo 5 (187 mg) se mezcló con 6 ml de N-metil-2-pirrolidona y se añadieron 300 mg de trietilamina y 150 mg de tbutilcarbonato de clorometilo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se interrumpió añadiendo 10 ml de agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se destiló bajo presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (CDCl3) : 0,86 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 1,47 (s, 18H), 4,01 (d, 4H), 4,22 (s, 2H), 5,00 (ancho s, 2H), 5,61 (m, 4H), 7,99 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)
ESI: 344 (M+1)+, C22H34N5O10P
Ejemplo 35:
Síntesis de bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} ({1-[(2-amino-9H-purin-9il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Compuesto 70)
El compuesto preparado en el Ejemplo 5 (100 mg) se mezcló con 5 ml de N-metil-2-pirrolidona y se añadieron 110 mg de trietilamina y 150 mg de isopropilcarbonato de clorometilo. La solución de reacción se agitó a 50 durante 4 horas. La reacción se interrumpió añadiendo 10 ml de agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se destiló bajo presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (CDCl3) : 0,88 (s, 2H), 1,06 (s, 2H), 1,29 (d, 2H), 1,31 (d, 2H), 4,01 (d, 4H), 4,21 (s, 2H), 4,92 (m, 2H), 5,01 (ancho s, 2H), 5,64 (m, 4H), 7,99 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)
ESI: 532 (M+1)+, C20H30N5O10P
Ejemplo 36:
Síntesis de ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2,2dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 146)
El compuesto preparado en la Preparación 32 se sometió a reacción consecutivamente de acuerdo con el mismo procedimiento que en los Ejemplos 1 y 4 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,78 (d, 1H), 0,82 (d, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 9,12 (s, 1H)
ESI: 344 (M+1)+, C12H18N5O5P
Ejemplo 37: Síntesis de ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 147)
El compuesto preparado en la Preparación 32 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5 para obtener un compuesto en el que la posición 6 de guanina había sido reducida mediante hidrógeno.
1H-NMR (CDCl3) : 0,60 (d, 1H), 0,82 (d, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,22 (m, 15H), 3,73 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,98 (ancho s, 2H), 8,09 (s, 1H), 9,67 (s, 1H)
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,74 (d, 1H), 0,81 (d, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 3,91 (d, 2H), 4,49 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)
ESI: 328 (M+1)+, C12H18N5O4P
Ejemplo 38:
Síntesis de ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 148)
El compuesto preparado en la Preparación 31 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,77 (d, 1H), 0,79 (d, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 3,90 (d, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,51 (s, 1H)
ESI: 328 (M+1)+, C12H18N5O4P
Ejemplo 39:
Síntesis de ácido (E)-2-{1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etenilfosfónico (Compuesto 130)
El compuesto preparado en la Preparación 26 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener un derivado de ácido fosfónico.
1H-NMR (MeOH-d4) : 1,07 (t, 2H), 1,33 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 5,76 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 9,18 (s, 1H)
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 1,08 (t, 2H), 1,34 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 5,78 (dd, 1H), 6,46 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H)
ESI: 312 (M+1)+, C11H14N5O4P
Ejemplo 40:
Síntesis de ácido 2-{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Compuesto 139)
El compuesto preparado en la Preparación 26 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,58 (t, 2H), 0,85 (t, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 5,78 (dd, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,75(s, 1H)
ESI: 298 (M+1)+, C11H16N5O3P
Ejemplo 41:
Síntesis de ácido (E)-2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etenilfosfónico (Compuesto 132)
El compuesto preparado en la Preparación 25 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,94 (t, 2H), 1,20 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,63 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,31 (s, 1H)
ESI: 296 (M+1)+, C11H14N5O3P
Ejemplo 42:
Síntesis de ácido 2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Compuesto 140)
El compuesto preparado en la Preparación 25 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,58 (t, 2H), 0,87 (t, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,42 (s, 1H)
ESI: 298 (M+1)+, C11H16N5O3P
Ejemplo 43:
Síntesis de ácido 2-{1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Compuesto 138)
El compuesto preparado en la Preparación 26 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 para obtener un compuesto en el que la posición 6 de guanina había sido sustituida por un grupo etoxi.
1H-NMR (CDCl3) : 1,00 (t, 2H), 1,10 (t, 2H), 1,16-1,21 (m, 9H), 3,90 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,58 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H)
El compuesto así obtenido (80 mg) se disolvió en metanol y se sometió a reacción bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de 20 mg de Pd/C 10% para obtener un compuesto en el que el enlace doble había sido reducido.
1H-NMR (CDCl3) : 0,49 (t, 2H), 0,66 (t, 2H), 1,21 (t, 6H), 1,42 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 3,99 (m, 6H), 4,96 (s, 2H), 7,59 (s, 1H)
El compuesto así obtenido se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,60 (t, 2H), 0,87 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 9,12 (s, 1H)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
Ejemplo 44:
Síntesis de ácido 2-{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propilfosfónico (Compuesto 144)
El compuesto preparado en la Preparación 35 se sometió a reacción consecutivamente de acuerdo con el mismo procedimiento que en las Preparaciones 24 y 26 y el Ejemplo 5 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,62-0,77 (m, 4H), 1,04 (d, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)
ESI: 312 (M+1)+, C12H18N5O3P
Ejemplo 45:
Síntesis de ácido (E)-2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}-1propenilfosfónico (Compuesto 137)
El compuesto preparado en la Preparación 35 se sometió a reacción consecutivamente de acuerdo con el mismo procedimiento que en las Preparaciones 24 y 25 y el Ejemplo 1 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,86 (t, 2H), 1,10 (t, 2H), 2,19 (d, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,23 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,37(s, 1H)
ESI: 310 (M+1)+, C12H16N5O3P
Ejemplo 46:
Síntesis de ácido 2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propilfosfónico (Compuesto 143)
El compuesto preparado en la Preparación 35 se sometió a reacción consecutivamente de acuerdo con el mismo procedimiento que en las Preparaciones 24 y 25 y el Ejemplo 5 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,65 (t, 2H), 0,78 (t, 2H), 0,95 (m, 1H), 1,00 (d, 3H), 1,53 (s, 1H), 1,90 (m, 1H), 4,3 (q, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)
ESI: 312 (M+1)+, C12H18N5O3P
Ejemplo 47:
Síntesis de ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Compuesto 48)
Al ácido metilfosfónico preparado en el Ejemplo 1 (150 mg) se añadió diclorometano gota a gota, después se añadieron gota a gota 0,73 ml de N,Ndietiltrimetilsililamina y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió cloruro de oxalilo (0,15 ml) y 2 gotas de dimetilformamida al recipiente de reacción. La mezcla se agitó durante otras 2 horas y el disolvente se retiró por destilación bajo presión reducida. Al residuo se añadieron 10 ml de piridina y 2 ml de trifluoroetanol, que se sometió después a reacción bajo agitación durante 16 horas. El disolvente se retiró por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (CD3OD) : 1,02 (m, 4H), 4,30 (d, 2H), 4,53 (m, 6H), 8,40 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)
ESI: 464 [M+H]+: C14H16F6N5O4P
Ejemplo 48:
Síntesis de ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Compuesto 49)
El compuesto preparado en el Ejemplo 5 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 47 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (CDCl3) : 0,88 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 4,07 (d, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,33 (m, 4H), 5,06 (ancho s, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,68 (s, 1H)
ESI: 464 [M+H]+, C14H16F6N5O4P
Ejemplo 49:
Síntesis de [1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Compuesto 62)
El compuesto preparado en el Ejemplo 25 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 47 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (CDCl3) : 0,88 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 4,06 (d, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,33 (m, 4H), 4,76 (ancho s, H), 7,22 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,82 (s, 1H)
ESI: 586 [M+H]+, C21H22F6N5O4PS
Ejemplo 50:
Síntesis de [(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Compuesto 45)
El compuesto preparado en el Ejemplo 4 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 47 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (CDCl3) : 0,91 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 4,08 (d, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,35 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 7,69 (s, 1H)
MW=478 [M+H]+ 479 C14H16F6N5O5P
Ejemplo 51:
Síntesis de (1-{[2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Compuesto 50)
El compuesto preparado en el Ejemplo 7 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 47 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (CDCl3) : 0,60 (ancho s, 2H), 0,84 (ancho s, 4H), 1,01 (m, 2H), 2,98 (br.s, 1H), 4,05 (d, 2H), 4,14 (m, 4H), 4,70 (br.s, 2H), 5,67 (ancho.s, 1H), 7,60 (s, 1H)
ESI: 519, [M+H]+, C17H21F6N6O4P
Ejemplo 52:
Síntesis de ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Compuesto 98)
El derivado de 6-cloroguanina preparado en la Preparación 12 se sometió a reacción de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto indicado en el título.
1H-NMR (MeOH-d4) : 0,68 (t, 1H), 1,13 (m, 1H), 1,21 (d, 3H), 1,42 (t, 1H), 3,84 (t, 1H), 3,97 (t, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,73 (s, 1H)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
El compuesto de la presente invención muestra un potente efecto farmacológico con respecto a una línea celular de la hepatitis B, HepG2.2.15, y un ratón transgénico muy utilizado para el desarrollo de un agente terapéutico contra la hepatitis B, cuando se administra por vía intravenosa u oral. A continuación se describen los procedimientos experimentales y sus resultados.
Experimento 1
Medición y análisis del efecto inhibidor contra el virus de la hepatitis B (VHB)
(1) Cultivo celular y tratamiento con fármacos
Una célula HepG2.2.15 (M. A. Shells y col., P.N.A.S. 84, 1005(1987)), una línea celular de hepatocarcinoma que produce el virus de la hepatitis B, se cultivó en medio DMEM (GIBCO BRL, #430-2200) que contenía un 10% de FBD (suero bovino fetal, GIBCO BRL, #16000-044), un 1% de ABAM (antibióticoantimicótico, GIBCO BRL, #16000-028) y 400 µg/ml de geneticina (Sigma, #G9516) en un matraz T-75 bajo las condiciones de incubación 5% CO2 y 37ºC, por división, en una relación de 1:3 en un intervalo de 3 días. Las células se distribuyeron en una placa de 96 pocillos en una cantidad de 4 x 104/pocillo y después, cuando se alcanzó una densidad celular de un 80-90%, el medio antiguo se cambió por 200 µl de medio DMEM que contenía un 2% de FBS, un 1% de ABAM y 400 µg/ml de geneticina. La solución de fármaco se diluyó secuencialmente 5 veces en cada caso, de 100M a 0,16M. Para reducir al mínimo la posibilidad de errores experimentales, cada tratamiento se repitió 2-3 veces con los fármacos respectivos. El medio se cambió cada dos días. Diez días después del tratamiento con el fármaco, se recogieron 100 µl del medio y se determinó el grado de inhibición de la replicación viral por fármacos mediante PCR (reacción en cadena de polimerasa) cuantitativa.
(2) Determinación de la citotoxicidad
Después de recoger 100 µl del medio el décimo día de tratamiento con el fármaco, se añadieron a cada pocillo 7,5 mg/ml de MTT (Thiazolyl Blue Tetrazolium Broide, Amresco, #0793-5G) en una cantidad de 30 µl/pocillo y cada célula se cultivó durante 2 horas en una incubadora 5% CO2 a 37ºC. La solución se desechó y a cada pocillo se le añadió una solución de isopropanol que contenía un 10% de Triton X-100 y 0,4 µl de c-HCl en una cantidad de 120 µl/pocillo. Las células así teñidas se transfirieron a la solución de isopropanol mediante agitación durante 2 horas. Mediante Elisa Reader se midió la absorbancia a 540 nm.
(3) Estimación por PCR del efecto inhibidor en la replicación del virus de la hepatitis B
5 El grado de inhibición por fármacos de la replicación del virus de la hepatitis B se determinó utilizando la solución de cultivo celular recogida el décimo día después del tratamiento con el fármaco. La solución de cultivo celular tratada con cada fármaco se diluyó diez veces con agua destilada y se sometió a un tratamiento previo para destruir las células calentándolas durante
10 15 minutos a 95ºC. Para la amplificación por PCR del fragmento genético de aproximadamente 320 pb, como cebador de extremo 5’ y de extremo 3’ se utilizaron la posición de base 2001 que se conserva en todas las subcepas del virus de la hepatitis B y la posición de base 2319 que se encuentra entre el gen antígeno de núcleo y el gen de polimerasa, respectivamente. Después se
15 cuantificó la cantidad de ADN genómico del virus de la hepatitis B y en base a ésta se determinó el efecto inhibidor de los fármacos en la replicación del virus de la hepatitis B.
En primer lugar, la solución de cultivo celular del virus de la hepatitis B que no había sido tratada con fármaco se diluyó secuencialmente y se amplificó 20 a través de PCR. El ADN amplificado se sometió a electroforesis en gel de agarosa 2% y se tiñó con bromuro de etidio (EtBr) para analizarlo mediante IS1000 (Innotech Scientific Corporation) Digital Imaging System. Después se llevaron a cabo análisis de la solución de cultivo celular tratada con fármaco utilizando la dilución en la medida en que se mantenía la linealidad. El ADN 25 obtenido del grupo tratado con el fármaco se amplificó mediante el mismo método PCR, se sometió a electroforesis en gel de agarosa 2%, se tiñó con bromuro de etidio y se analizó mediante IS-1000. El grado de inhibición de la replicación viral mediante los fármacos se cuantificó calculando la relación entre el grupo de ensayo y el grupo control. La Tabla 8 resume el efecto inhibidor
30 (actividad farmacéutica y toxicidad) de los compuestos típicos de la presente invención.
Tabla 8
COMP. Nº
EC50 (µM) en VHB CC50 (µM) en HepG2.2.15
PMEA (Compuesto Comparativo)
5,0 >500
1
>1,0 >1.000
2
>0,1 >1.000
3
>0,5 >1.000
5
>0,1 >1.000
9
>0,3 >1.000
10
>0,08 >1.000
11
>20 >1.000
13
>1,0 >1.000
15
>0,8 >1.000
17
>0,5 >1.000
19
>0,3 >1.000
23
>0,1 >1.000
25
>5,0 >1.000
31
>50 >1.000
37
>5,0 >1.000
41
>1,0 >1.000
45
>0,5 >1.000
46
>1,0 >1.000
62
>0,5 >1.000
66
>0,1 >1.000
69
>1,0 >1.000
95
>0,5 >1.000
97
>0,05 >1.000
98
>1,0 >1.000
99
>5,0 >1.000
100
>0,05 >1.000
101
>0,1 >1.000
Como se puede observar en los resultados de la Tabla 8, el compuesto de acuerdo con la presente invención muestra una actividad de 4 a 10 veces mayor que la del compuesto comparativo PMEA que está en la Fase III de los ensayos clínicos.
Experimento 2
Ensayo farmacológico en ratones transgénicos (ratón T/G)
5 Los compuestos se administraron por vía subcutánea y vía oral en los siguientes ensayos con animales.
Los compuestos de ensayo se administraron a ratones transgénicos VHB de 4-5 semanas de edad, obtenidos de ratones de cepa FVB de acuerdo con un método descrito en una referencia (véase Jone D. Morrey, Kevin W. Bailey,
10 Brent E. Korba, Robert W. Sidwell, "Utilization of transgenic mice replicating high levels of hepatitis B virus for antiviral evaluation of lamivudine" Antiviral research, 1999, 42, 97-108), por vía subcutánea durante 9 días en una cantidad de 10 mg/kg/día y por vía oral durante 9 días en una cantidad de 10,2 y 0,4 mg/kg/día, una vez al día, respectivamente (se utilizó la misma cantidad de machos y
15 hembras). Después se extrajo sangre de la cola del ratón y se obtuvieron 5 µl de suero. A este suero se añadieron 15 ml de sol Genereleaser, que después se sometió a tratamiento previo a diferentes temperaturas. Después se obtuvo ADN de VHB de la solución pretratada. El ADN se amplificó mediante PCR (reacción en cadena de polimerasa) en presencia de 4 µl de 10 x tampón (Perkin Elmer),
20 0,8 µl de cNTP 10 mM, 500 ng de los mismos cebadores de VHB utilizados en el Experimento 1, 1,125 mM de MgCl2, DMSO y Taq polimerasa. La cantidad de ADN de VHB se analizó por electroforesis para evaluar el efecto farmacológico del compuesto de la presente invención. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 9. En la siguiente Tabla 9, “ratones que muestran efecto
25 farmacológico” se refiere a los ratones cuya sangre no contiene ADN de VHB.
Tabla 9
COMP. Nº
Cantidad (mg/kg/día) Resultado* Administración
23
10 4/4 subcutánea
66
10 4/4 subcutánea
97
10 4/4 subcutánea
95
10 3/4 subcutánea
98
10 4/4 subcutánea
PMEA dipivoxil
2 1/3 oral
COMP. Nº
Cantidad (mg/kg/día) Resultado* Administración
PMEA dipivoxil
0,4 1/6 oral
10
2 4/4 oral
10
0,4 5/6 oral
*El resultado significa “número de ratones que muestran efecto farmacológico / número total de ratones”
Como se puede observar en la anterior Tabla 9, el compuesto de la presente invención administrado por vía oral o subcutánea muestra un potente efecto terapéutico contra la hepatitis B en los animales de ensayo. En particular, dado que el compuesto de la presente invención es superior al compuesto comparativo PMEA, que está en la Fase III de los ensayos clínicos, es de esperar que el compuesto de la presente invención pueda ser utilizado de forma muy eficaz para el tratamiento de la hepatitis B.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Derivado de fosfonato nucleósido acíclico representado por la siguiente fórmula (1):
    5
    en la que
    ---
    representa un enlace simple o un enlace doble;
    10
    R1, R2, R3, R7 y R8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, alquilo(C1-C7), alquenilo(C2-C6), alquilamino(C1-C5), aminoalquilo(C1-C5) o alcoxi(C1-C5);
    15 20
    R4 y R5 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o representan alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno (en particular flúor), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi(C7-C10) y aciloxi(C2C5), o representa acilo(C1-C7), arilo(C6-C12) o carbamoílo opcionalmente sustituido, o representa -(CH2)m-OC(=O)-R6 , donde m representa un número entero de 1 a 12 y R6 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C7), alcoxi(C1-C5), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1-C7))amino, cicloalquilo(C3C6), o un heterociclo de 3 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno y oxígeno;
    Y representa -O-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)- o =Si(Z)-, donde Z representa hidrógeno, hidroxilo o halógeno, o representa alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), alilo, hidroxialquilo(C1-C7), aminoalquilo(C1C7) o fenilo;
    25
    Q representa un grupo con la siguiente fórmula:
    imagen1
    donde
    X1, X2, X3 y X4 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, amino, hidroxilo o halógeno, o representan alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), alilo, hidroxialquilo(C1-C7), fenilo o fenoxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con nitro o alcoxi(C1-C5), o representa ariltío(C6C10) opcionalmente sustituido con nitro, amino, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1C4), o representa arilamino(C6-C12), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1C7))amino, cicloalquilamino(C3-C6) o una estructura
    imagen2
    en la que n representa un número entero igual a 1 ó 2 e Y1 representa O, CH2 o N-R (R representa alquilo(C1-C7) o arilo(C6-C12)); una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido sulfúrico, de ácido metanosulfónico o de un hidrácido.
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que
    ---- representa un enlace simple;
    R1, R2, R3, R7 y R8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, hidroxilo, alquilo(C1-C7), alquenilo(C2-C6), alquilamino(C1-C5), aminoalquilo(C1-C5) o alcoxi(C1-C5);
    R4 y R5 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o representan alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en flúor, alcoxi(C1-C4) y fenoxi, o representa carbamoílo sustituido con alquilo(C1C5), o representa -(CH2)m-OC(=O)-R6, donde m representa un número entero de 1 a 12 y R6 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C7), alcoxi(C1-C5), alquilamino(C1-C7), di(alquil(C1-C7))amino, cicloalquilo(C3C6), o un heterociclo de 3 a 6 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno y oxígeno;
    Y representa -O-, -S-o -N(Z)-, donde Z representa hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C1-C7) o hidroxialquilo(C1-C7);
    Q representa un grupo con la siguiente fórmula:
    imagen1
    donde
    X1 representa hidrógeno, amino, hidroxilo o halógeno, o representa
    5
    alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5), hidroxialquilo(C1-C7) o fenoxi, cada uno de
    ellos opcionalmente sustituido con nitro o alcoxi(C1-C5), o representa
    ariltío(C6-C10) opcionalmente sustituido con nitro, amino, alquilo(C1-C6) o
    alcoxi(C1-C4), o representa arilamino(C6-C12), alquilamino(C1-C7),
    di(alquil(C1-C7))amino, cicloalquilamino(C3-C6) o una estructura
    10
    imagen2
    en la que n representa un número entero igual a 1 ó 2 e Y1 representa O,
    CH2 o N-R (R representa alquilo(C1-C7) o arilo(C6-C12)); y
    X2, X3 y X4 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, amino,
    hidroxilo, halógeno, alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C5) o alquilamino(C1-C7).
    15
    4. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo
    consistente en
    ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico
    (Comp. 1);
    pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8
    20
    dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 2);
    ácido ({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico
    (Comp. 3);
    pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)
    metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 4);
    25
    ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil
    fosfónico (Comp. 5);
    pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 6);
    ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 9);
    pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 10);
    ácido ({1-[(2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 11);
    ácido [(1-{[2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 15);
    pivalato de 3-{[(1-{[2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 16);
    ácido [(1-{[2-amino-6-(isopropilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 17);
    pivalato de 3-{[(1-{[2-amino-6-(isopropilamino)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 18);
    ácido ({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 19);
    pivalato de 3-[({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 20);
    ácido ({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 21);
    pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 22);
    ácido ({1-[(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 23);
    pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 24);
    ácido [(1-{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)-pirimidinil]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 31);
    pivalato de 8,8-dimetil-3-{[(1-{[5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)pirimidinil]metil}ciclopropil)oxi]metil}-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1ilo (Comp. 32);
    ácido [(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 37);
    pivalato de 3-{[(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metil}-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 38);
    ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 45);
    ({1-[(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 46);
    ({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 47);
    ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2trifluoroetilo) (Comp. 48);
    ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2trifluoroetilo) (Comp. 49);
    ({1-[(2-amino-6-dimetilamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 52);
    ({1-[(2-amino-6-isopropilamino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 53);
    ({1-[(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato de bis-(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 54);
    [(1-{[2-amino-6-(4-morfolinil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 58);
    [(1-{[2-amino-6-(fenilsulfanil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 61);
    {[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 62);
    {[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 63);
    {[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato de bis(2,2,2-trifluoroetilo) (Comp. 64);
    ácido [(1-{[2-amino-6-(fenilsulfanil)-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfónico (Comp. 65);
    ácido {[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 66);
    pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 68);
    bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil}({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 69);
    bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil}({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 70);
    bis{[(etoxicarbonil)oxi]metil}({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 71);
    bis{[(isobutoxicarbonil)oxi]metil}({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 72);
    3-metilbutanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-9-metil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfadec-1-ilo (Comp. 74);
    2-metilpropanoato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8-metil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 78);
    pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 79); 1-pirrolidincarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-7-(1-pirrolidinil)-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 80);
    1-piperidincarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-3,7-dioxo-7-(1-piperidinil)-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 81);
    4-morfolincarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-(4-morfolinil)-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 82);
    bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil}[(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il]metil}ciclopropil)oxi]metilfosfonato (Comp. 83);
    bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil}[(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9il]metil}-ciclopropil)oxi]metilfosfonato (Comp. 84);
    bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil}{[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 85);
    ciclopentanocarboxilato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-ciclopentil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 86);
    pivalato de 3-({[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 87);
    bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 88);
    bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 89);
    3-metilbutanoato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-9-metil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfadec-1-ilo (Comp. 90);
    ciclopentanocarboxilato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-7-ciclopentil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfahept-1-ilo (Comp. 91);
    bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 92);
    bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 93);
    ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 95);
    ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 96);
    ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 97);
    ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 98);
    ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 99);
    ácido {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 100);
    ácido {[1-({2-amino-[6-(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfónico (Comp. 101);
    ácido ({1-[(2,6-diamino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 102);
    ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 103);
    pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2metilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1ilo (Comp. 105);
    pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 106);
    pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 107);
    pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)2-metil-ciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5fosfanon-1-ilo (Comp. 108);
    bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} [(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9il]metil}-2-metilciclopropil)oxi]metilfosfonato (Comp. 109);
    bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2-metilciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 110);
    bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]9H-purin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 112);
    bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-metoxifenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 113);
    bis(2,2,2-trifluoroetil) {[1-({2-amino-6-[(4-metoxifenil)sulfanil]-9H-purin-9il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 114);
    bis(2,2,2-trifluoroetil) {[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 115);
    bis{[(t-butoxicarbonil)oxi]metil} {[1-((2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il)metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 116);
    bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} {[1-({2-amino-[6-(4-nitrofenil)sulfanil]-9Hpurin-9-il}metil)-2-metilciclopropil]oxi}metilfosfonato (Comp. 117);
    pivalato de 3-({[1-({2-amino-6-[(4-nitrofenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)-2metilciclopropil]oxi}metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1ilo (Comp. 118);
    ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}amino)metilfosfónico (Comp. 119);
    ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}amino)metilfosfónico (Comp. 120);
    ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}amino)metilfosfónico (Comp. 121);
    ácido [{(1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil)(metil)amino]metilfosfónico (Comp. 122);
    ácido [{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil)(etil)amino]metilfosfónico (Comp. 125);
    pivalato de 3-{[{(1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil)(metil)amino)metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 126);
    bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} [{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}(metil)amino]metilfosfonato (Comp. 127);
    pivalato de 3-{[{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}(etil)amino]metil)-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 129);
    ácido 2-{1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Comp. 138);
    ácido 2-{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Comp. 139);
    ácido 2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}etilfosfónico (Comp. 140);
    ácido 2-[1-({2-amino-6-[(4-metilfenil)sulfanil]-9H-purin-9-il}metil)ciclopropil]etilfosfónico (Comp. 141);
    ádido 2-{1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propilfosfónico (Comp. 142);
    ácido 2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propilfosfónico (Comp. 143);
    ácido 2-{1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propilfosfónico (Comp. 144);
    pivalato de 3-(2-{1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]ciclopropil}propil)-8,8dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 145);
    ácido ({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 146);
    ácido ({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 147);
    ácido ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metilfosfónico (Comp. 148);
    pivalato de 3-[({1-[(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)metil]-2,2dimetilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon1-ilo (Comp. 149);
    5
    pivalato de 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 150);
    pivalato de 3-[({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2-dimetilciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-fosfanon-1-ilo (Comp. 151);
    bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} ({1-[(6-amino-9H-purin-9-il)metil]-2,2dimetil-ciclopropil}oxi)metilfosfonato (Comp. 152); y
    10
    bis{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} [(1-{[2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9il]metil}-2,2-dimetilciclopropil)oxi]metilfosfonato (Comp. 153).
    15
    5. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque ---representa un enlace simple; R1 , R3 , R7 y R8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno; R2 representa hidrógeno o metilo; R4 y R5 representan, independientemente entre sí, tbutilcarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; Y representa -O-; Q representa
    imagen2
    donde X1 representa hidrógeno, hidroxilo, etoxi, 4-metoxifeniltío o 4nitrofeniltío; y X2 representa amino.
  4. 6. Procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (1) tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque
    a) un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (2):
    imagen2
    en la que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 e Y tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y L representa un grupo saliente, se somete a reacción con un compuesto representado por la siguiente fórmula (3):
    QH (3) en la que Q tiene el significado definido en la reivindicación 1, para producir el compuesto de fórmula (1);
    b) un compuesto representado por la siguiente fórmula (9):
    imagen2
    en la que R1, R2, R3, R7, R8, Y y L tienen los significados arriba definidos y R9 y R10 representan, independientemente entre sí,
    10 alquilo opcionalmente sustituido, se somete a reacción con un compuesto de fórmula (3) para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (10):
    imagen2
    en la que R1, R2, R3, R7, R8, Y, Q, R9 y R10 tienen los significados arriba definidos, y el compuesto resultante de la fórmula (10) se hidroliza en presencia de un ácido de Lewis para producir el compuesto representado por la siguiente fórmula (1a):
    imagen2
    en la que R1, R2, R3, R7, R8, Y y Q tienen los significados arriba definidos, o
    imagen2
    en la que R1, R2, R3, R7, R8, Y y Q tienen los significados arriba definidos y R4’ y R5’ representan R4 y R5 a excepción de hidrógeno, respectivamente.
  5. 7. Compuesto fosfonato representado por la siguiente fórmula (2):
    imagen2
    5
    en la que
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L representa un grupo saliente.
  6. 8. Derivado de fosfonato nucleósido acíclico de fórmula (1), sal
    10 farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su utilización como un producto farmacéutico.
  7. 9. Utilización del derivado de fosfonato nucleósido acíclico de fórmula (1), sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo según
    15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hepatitis B.
ES02711484T 2001-01-19 2002-01-18 Nuevos derivados de fosfonato nucleósido acíclicos, sales de los mismos y procedimiento para su preparación. Expired - Lifetime ES2350197T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2001-0003087 2001-01-19
KR20010003087 2001-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2350197T3 true ES2350197T3 (es) 2011-01-20

Family

ID=36241797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02711484T Expired - Lifetime ES2350197T3 (es) 2001-01-19 2002-01-18 Nuevos derivados de fosfonato nucleósido acíclicos, sales de los mismos y procedimiento para su preparación.

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7157448B2 (es)
EP (1) EP1358198B1 (es)
JP (1) JP3959348B2 (es)
KR (1) KR100441638B1 (es)
CN (1) CN100347185C (es)
AR (1) AR035933A1 (es)
AT (1) ATE478887T1 (es)
AU (1) AU2002230230B2 (es)
BR (1) BR0206165A (es)
CA (1) CA2433591C (es)
DE (1) DE60237429D1 (es)
DK (1) DK1358198T3 (es)
EG (1) EG24382A (es)
ES (1) ES2350197T3 (es)
HK (1) HK1062017A1 (es)
MX (1) MXPA03006001A (es)
MY (1) MY141789A (es)
NZ (1) NZ526632A (es)
PL (1) PL212730B1 (es)
PT (1) PT1358198E (es)
RU (1) RU2266294C2 (es)
WO (1) WO2002057288A1 (es)
ZA (1) ZA200304181B (es)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
US20060079493A1 (en) * 2001-03-01 2006-04-13 Lawrence Fritz Methods for treating genetically- defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors
EP1440072A4 (en) 2001-10-30 2005-02-02 Conforma Therapeutic Corp PURINE ANALOGS HAVING HSP90 INHIBITORY ACTIVITY
CA2499889A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Lg Life Sciences Ltd. (+)-trans-isomers of (1-phosphonomethoxy-2-alkylcyclopropyl) methyl nucleoside derivatives, process for the preparation of stereoisomers thereof, and use of antiviral agents thereof
BRPI0414533A (pt) * 2003-09-18 2006-11-07 Conforma Therapeutics Corp composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90
KR20050062940A (ko) * 2003-12-19 2005-06-28 주식회사 엘지생명과학 디이소프로필((1-((2-아미노-6-할로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법
KR20050062944A (ko) * 2003-12-19 2005-06-28 주식회사 엘지생명과학 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법
CA2555213C (en) * 2004-02-17 2009-12-01 Devron R. Averett Nucleoside phosphonate derivatives useful in the treatment of hiv infections
KR101033290B1 (ko) * 2004-07-02 2011-05-09 주식회사 엘지생명과학 다이아이소프로필((1-(하이드록시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트의 새로운 제조 방법
ES2401285T3 (es) 2004-12-16 2013-04-18 The Regents Of The University Of California Fármacos con el pulmón como diana
MX2007011903A (es) 2005-03-30 2007-12-05 Conforma Therapeutics Corp Alquinil pirrolopirimidinas y analogos relacionados como inhibidores de hsp90.
CA2641832C (en) * 2006-02-27 2012-10-23 Illumination Management Solutions Inc. An improved led device for wide beam generation
US8434912B2 (en) * 2006-02-27 2013-05-07 Illumination Management Solutions, Inc. LED device for wide beam generation
GB0623493D0 (en) * 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
TWI384986B (zh) * 2007-01-17 2013-02-11 Lg Life Sciences Ltd 抗病毒劑之順丁烯二酸單鹽以及含有該單鹽之醫藥組成物
CA2681267C (en) 2007-04-13 2013-11-19 Southern Research Institute Anti-angiogenic agents and methods of use
US8430538B2 (en) * 2007-05-21 2013-04-30 Illumination Management Solutions, Inc. LED device for wide beam generation and method of making the same
US7854536B2 (en) * 2008-08-14 2010-12-21 Cooper Technologies Company LED devices for offset wide beam generation
WO2010065663A2 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Illumination Management Solutions, Inc. An led replacement lamp and a method of replacing preexisting luminaires with led lighting assemblies
CN102093422B (zh) 2009-12-10 2015-02-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途
CN102286026B (zh) * 2010-06-18 2014-07-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 无环核苷酸类似物的盐及其晶型和药物组合物
RU2606845C2 (ru) 2010-12-10 2017-01-10 СИГМАФАРМ ЛЭБОРЭТОРИЗ, ЭлЭлСи Высокостабильные композиции перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
WO2014143643A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Acyclic nucleoside phosphonate diesters
CN104119385B (zh) * 2014-07-24 2017-04-05 廖国超 核苷类似物的磷酸酯前药及其应用
KR102589658B1 (ko) 2014-09-15 2023-10-13 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 뉴클레오타이드 유사체
CN106432330B (zh) * 2015-08-11 2019-02-01 天津科伦药物研究有限公司 Lb80380药物的中间体化合物及其制备方法和用途
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
WO2017124895A1 (zh) * 2016-01-19 2017-07-27 四川海思科制药有限公司 一种核苷类似物的烷氧烷基酯前药及其应用
CN106977548A (zh) * 2016-01-19 2017-07-25 四川海思科制药有限公司 倍司福韦复合物及其制备方法和用途
KR102623581B1 (ko) * 2016-07-18 2024-01-11 일동제약(주) 항바이러스성 약물의 오로트산염, 이의 제조 방법 및 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물
CN108276443A (zh) * 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一种新的化合物及其用途
KR102096144B1 (ko) * 2017-07-03 2020-04-01 주식회사 엘지화학 포스포네이트 뉴클레오사이드계 b형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법
CN108997429B (zh) * 2018-07-27 2020-10-30 广州粤美医药科技有限公司 一种制备贝西福韦的方法
CN113735863A (zh) * 2021-09-29 2021-12-03 武汉九州钰民医药科技有限公司 Wee1抑制剂adavosertib的制备工艺
CN113880883A (zh) * 2021-11-11 2022-01-04 奥锐特药业股份有限公司 核苷类磷酸酯前药的制备方法
CN114560463B (zh) * 2022-03-23 2023-10-20 福州大学 一种核壳结构的氮掺杂碳壳包裹碳化钼核微米球材料的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1494321A (en) * 1974-08-08 1977-12-07 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
US5688778A (en) * 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
GB8922076D0 (en) * 1989-09-28 1989-11-15 Beecham Group Plc Novel process
US5177104A (en) 1990-04-03 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids
US5302585A (en) * 1990-04-20 1994-04-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
DK0465297T3 (da) * 1990-07-04 1996-02-19 Merrell Pharma Inc 9-Purinylphosphonsyre-derivater
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
ATE187173T1 (de) * 1991-03-05 1999-12-15 Ajinomoto Kk Cyclopropanderivat
US5817647A (en) * 1993-04-01 1998-10-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
ATE199906T1 (de) * 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
JPH09506333A (ja) * 1993-09-17 1997-06-24 ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド 治療化合物の投薬方法
WO1995022330A1 (en) 1994-02-17 1995-08-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents
IT1270008B (it) 1994-09-23 1997-04-16 Ist Superiore Sanita Derivati purinici ed 8-azapurinici atti al trattamento terapeutico dell'aids
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5874577A (en) * 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
US5877166A (en) * 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
US5922695A (en) * 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) * 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
PL338643A1 (en) 1997-08-15 2000-11-06 Medivir Ab Nucleosidic analoques such as antiviral ones comprising inhibitors of retrovirus revertase and dna polymerase of b type viral hepatic (hbv)
MY141789A (en) * 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
ATE443507T1 (de) * 2002-03-15 2009-10-15 Univ Wayne State Neue 2-amino-9-((2- hydroxymethyl)cyclopropylidenmethyl)-purine als antivirale mittel
CA2499889A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Lg Life Sciences Ltd. (+)-trans-isomers of (1-phosphonomethoxy-2-alkylcyclopropyl) methyl nucleoside derivatives, process for the preparation of stereoisomers thereof, and use of antiviral agents thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK1358198T3 (da) 2010-10-04
HK1062017A1 (en) 2004-10-15
PL212730B1 (pl) 2012-11-30
AU2002230230B2 (en) 2005-05-26
MY141789A (en) 2010-06-30
CN100347185C (zh) 2007-11-07
KR20020062216A (ko) 2002-07-25
ZA200304181B (en) 2004-10-06
US7157448B2 (en) 2007-01-02
PL373670A1 (en) 2005-09-05
NZ526632A (en) 2005-10-28
MXPA03006001A (es) 2003-09-10
ATE478887T1 (de) 2010-09-15
RU2266294C2 (ru) 2005-12-20
JP2004518675A (ja) 2004-06-24
US20060293284A1 (en) 2006-12-28
WO2002057288A1 (en) 2002-07-25
DE60237429D1 (de) 2010-10-07
BR0206165A (pt) 2004-02-03
US7605147B2 (en) 2009-10-20
CA2433591A1 (en) 2002-07-25
KR100441638B1 (ko) 2004-07-23
JP3959348B2 (ja) 2007-08-15
AR035933A1 (es) 2004-07-28
PT1358198E (pt) 2010-10-01
CN1487949A (zh) 2004-04-07
US7723319B2 (en) 2010-05-25
EP1358198A1 (en) 2003-11-05
US20100004440A1 (en) 2010-01-07
RU2003125372A (ru) 2005-01-20
CA2433591C (en) 2009-07-28
EP1358198A4 (en) 2008-03-05
EG24382A (en) 2009-04-05
US20040063668A1 (en) 2004-04-01
EP1358198B1 (en) 2010-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2350197T3 (es) Nuevos derivados de fosfonato nucleósido acíclicos, sales de los mismos y procedimiento para su preparación.
AU2002230230A1 (en) Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same
JP4033494B2 (ja) ヌクレオチドアナログ
USRE38333E1 (en) Antiviral phosphonomethoxy nucleotide analogs having increased oral bioavailability
US7652001B2 (en) Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
US6767900B2 (en) Phosphonate nucleotide compound
CA2623522C (en) Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
EP3194411B1 (en) Nucleotide analogs
US9475832B2 (en) Phosphonates with reduced toxicity for treatment of viral infections
US20060052346A1 (en) Nucleoside phosphonate derivatives useful in the treatment of HIV infections
KR20150130355A (ko) 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르
JP3479299B2 (ja) セコ‐ヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用
TWI323263B (en) Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same
KR20070018868A (ko) Ｈｉｖ 감염 치료에 유용한 뉴클레오사이드 포스포네이트유도체