RU2266294C2 - Новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли и способ получения этих соединений - Google Patents
Новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли и способ получения этих соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2266294C2 RU2266294C2 RU2003125372/04A RU2003125372A RU2266294C2 RU 2266294 C2 RU2266294 C2 RU 2266294C2 RU 2003125372/04 A RU2003125372/04 A RU 2003125372/04A RU 2003125372 A RU2003125372 A RU 2003125372A RU 2266294 C2 RU2266294 C2 RU 2266294C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- amino
- purin
- oxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 421
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical class NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 215
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 126
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 34
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- CKVPQQHQULRWSI-UHFFFAOYSA-N 4-butylphosphanylbutyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCCCPCCCCOC(=O)C(C)(C)C CKVPQQHQULRWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- KDNSSKPZBDNJDF-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC=C2N=CN1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 KDNSSKPZBDNJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- HJGDZNIKQVIHLM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]propylphosphonic acid Chemical compound C1=NC2=CN=C(N)N=C2N1CC1(C(CP(O)(O)=O)C)CC1 HJGDZNIKQVIHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SOZWOLUYZONMNT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]ethylphosphonic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1(CCP(O)(O)=O)CC1 SOZWOLUYZONMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NIYWWVSYZBGMAR-UHFFFAOYSA-N CCCCCPCCCCOC(=O)CC(C)C Chemical compound CCCCCPCCCCOC(=O)CC(C)C NIYWWVSYZBGMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IQFVBEFIAJGERK-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC(C(N=C(N)N2)=O)=C2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 IQFVBEFIAJGERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NNQNNHMEFBBMJY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]cyclopropyl]ethylphosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC(O)=C2N=CN1CC1(CCP(O)(O)=O)CC1 NNQNNHMEFBBMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZSCFCEOWAGMZFM-UHFFFAOYSA-N CCCCPCCCCOC(=O)C(C)C Chemical compound CCCCPCCCCOC(=O)C(C)C ZSCFCEOWAGMZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HHDJSHNMIYBEFV-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-amino-6-chloropurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC2=C(Cl)N=C(N)N=C2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 HHDJSHNMIYBEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 claims description 6
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M cyclopentanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VUDVGFWLOQIDAI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]cyclopropyl]propylphosphonic acid Chemical compound C1=NC2=C(O)N=C(N)N=C2N1CC1(C(CP(O)(O)=O)C)CC1 VUDVGFWLOQIDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ARKBKBKWZNRBNM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[2-amino-6-(4-methylphenyl)sulfanylpurin-9-yl]methyl]cyclopropyl]ethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CC1(CCP(O)(O)=O)CC1 ARKBKBKWZNRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GEUIDDQMYDDZSI-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]-2,2-dimethylcyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC2=C(O)N=C(N)N=C2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1(C)C GEUIDDQMYDDZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YEWJLUJHAMPZMH-UHFFFAOYSA-N [[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-2,2-dimethylcyclopropyl]peroxy-methylphosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CP(OCOC(=O)OC(C)C)(OOC1(C(C1)(C)C)CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)=O YEWJLUJHAMPZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- FJAHHKSOLVDUIZ-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)methyl]-2-methylcyclopropyl]peroxy-methylphosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CP(OCOC(=O)OC(C)C)(OOC1(C(C1)C)CN1C2=NC(=NC(=C2N=C1)O)N)=O FJAHHKSOLVDUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NKLGCQQNQKVRIZ-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]-2-methylcyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CN1C2=NC(N)=NC=C2N=C1 NKLGCQQNQKVRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LIABTJQQLNRCSU-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]-2-methylcyclopropyl]peroxy-methylphosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CP(OCOC(=O)OC(C)C)(OOC1(C(C1)C)CN1C2=NC(=NC=C2N=C1)N)=O LIABTJQQLNRCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGWYPDOWKXCMHS-UHFFFAOYSA-N [[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-2-methylcyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 VGWYPDOWKXCMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PSNTZKJYCNHIOZ-UHFFFAOYSA-N [[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]peroxy-methylphosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CP(OCOC(=O)OC(C)C)(OOC1(CC1)CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)=O PSNTZKJYCNHIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPGMGOAMHIECPC-UHFFFAOYSA-N [[[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]-ethylamino]methyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC2=CN=C(N)N=C2N1CC1(N(CP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC)CC1 DPGMGOAMHIECPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 claims description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 claims description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 3
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 claims description 3
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 3
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 claims description 3
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZEVYGFOCGBUTB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]ethylphosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC=C2N=CN1CC1(CCP(O)(O)=O)CC1 AZEVYGFOCGBUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIFRUBOFZRICFI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]propylphosphonic acid Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C(CP(O)(O)=O)C)CC1 QIFRUBOFZRICFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 3
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 claims description 3
- MHNAKYHTAISYPF-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-amino-6-chloropurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 MHNAKYHTAISYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTDWAAKZFYYPKW-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-amino-6-morpholin-4-ylpurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C=12N=CN(CC3(CC3)OCP(O)(O)=O)C2=NC(N)=NC=1N1CCOCC1 FTDWAAKZFYYPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCADTCDFWSSIAM-UHFFFAOYSA-N [1-[(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 CCADTCDFWSSIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KVKDQCZZONJMEE-UHFFFAOYSA-N [1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 KVKDQCZZONJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSFZNUKHYMFHTB-UHFFFAOYSA-N [1-[[2-amino-6-(4-methylphenyl)sulfanylpurin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 NSFZNUKHYMFHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLGAPIJEWUQPFR-UHFFFAOYSA-N [1-[[2-amino-6-(propan-2-ylamino)purin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=NC=2C(NC(C)C)=NC(N)=NC=2N1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 YLGAPIJEWUQPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHYVIBQWPFWJDC-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]peroxy-methylphosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CP(OCOC(=O)OC(C)C)(OOC1(CC1)CN1C2=NC(=NC=C2N=C1)N)=O WHYVIBQWPFWJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHEPUVJIXSCKMU-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]peroxy-methylphosphoryl]oxymethyl tert-butyl carbonate Chemical compound CP(OCOC(=O)OC(C)(C)C)(OOC1(CC1)CN1C2=NC(=NC=C2N=C1)N)=O DHEPUVJIXSCKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBISBGQNBVMXTD-UHFFFAOYSA-N [[1-[[2-amino-6-(4-methylphenyl)sulfanylpurin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 ZBISBGQNBVMXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 claims description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 2
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 claims description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 claims description 2
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 claims description 2
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 2
- AURTZBAQFGUZNH-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-amino-6-phenylsulfanylpurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C=12N=CN(CC3(CC3)OCP(O)(O)=O)C2=NC(N)=NC=1SC1=CC=CC=C1 AURTZBAQFGUZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRADONRDLULHMV-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC2=C(N)N=C(N)N=C2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 KRADONRDLULHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJRJAIFAUFIRSS-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-amino-6-ethoxypurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC=2C(OCC)=NC(N)=NC=2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 DJRJAIFAUFIRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEIPJISYAMHUOK-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 SEIPJISYAMHUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYRYJHVOZDXNAM-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)methyl]-2,2-dimethylcyclopropyl]peroxy-methylphosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCOP(C)(=O)OOC1(Cn2cnc3c(O)nc(N)nc23)CC1(C)C FYRYJHVOZDXNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOJOIMLGVGKEIF-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)methyl]cyclopropyl]peroxy-methylphosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CP(OCOC(=O)OC(C)C)(OOC1(CC1)CN1C2=NC(=NC(=C2N=C1)O)N)=O MOJOIMLGVGKEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWECBROFZPJCNJ-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)methyl]cyclopropyl]peroxy-methylphosphoryl]oxymethyl tert-butyl carbonate Chemical compound CP(OCOC(=O)OC(C)(C)C)(OOC1(CC1)CN1C2=NC(=NC(=C2N=C1)O)N)=O GWECBROFZPJCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKZMKPARHIGLFY-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]peroxy-methylphosphoryl]oxymethyl 2-methylpropyl carbonate Chemical compound CP(OCOC(=O)OCC(C)C)(OOC1(CC1)CN1C2=NC(=NC=C2N=C1)N)=O FKZMKPARHIGLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWBQHDCEGLUOGI-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]peroxy-methylphosphoryl]oxymethyl ethyl carbonate Chemical compound CP(OCOC(=O)OCC)(OOC1(CC1)CN1C2=NC(=NC=C2N=C1)N)=O GWBQHDCEGLUOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGKCMQYPLIOHFS-UHFFFAOYSA-N [[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-2,2-dimethylcyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1(C)C HGKCMQYPLIOHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSSMKWYHROHTKZ-UHFFFAOYSA-N [[1-[[2-amino-6-(4-nitrophenyl)sulfanylpurin-9-yl]methyl]-2-methylcyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CN1C2=NC(N)=NC(SC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C2N=C1 QSSMKWYHROHTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIINYKDHFCLTJH-UHFFFAOYSA-N [[1-[[2-amino-6-(dimethylamino)purin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC(N)=NC=2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 QIINYKDHFCLTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYERJHRZWBKKSP-UHFFFAOYSA-N [[1-[[2-amino-6-(propan-2-ylamino)purin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC=2C(NC(C)C)=NC(N)=NC=2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 SYERJHRZWBKKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 claims description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 claims description 2
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 claims description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JLKJXDOWBVVABZ-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC2=CN=C(N)N=C2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 JLKJXDOWBVVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFYPMIUIQXCMRT-UHFFFAOYSA-N [[[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]-methylamino]oxy-methylphosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCOP(C)(=O)ON(C)C1(CN2C=NC3=C(N)N=CN=C23)CC1 UFYPMIUIQXCMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 claims 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RJVPCAUAGGTTPU-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]-2-methylcyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CN1C2=NC(N)=NC(O)=C2N=C1 RJVPCAUAGGTTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZBWBWJOADMUIV-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]-2,2-dimethylcyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC2=CN=C(N)N=C2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1(C)C NZBWBWJOADMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 5
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 127
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 87
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 5
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 C*N1C(C)C*(C)ICC1 Chemical compound C*N1C(C)C*(C)ICC1 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHALTUZCZVHNQY-ONEGZZNKSA-N [(e)-2-[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]ethenyl]phosphonic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1(\C=C\P(O)(O)=O)CC1 VHALTUZCZVHNQY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 5
- ARHXFHWUGBRYNL-XBXARRHUSA-N [(e)-2-[1-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]prop-1-enyl]phosphonic acid Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C(=C/P(O)(O)=O)/C)CC1 ARHXFHWUGBRYNL-XBXARRHUSA-N 0.000 description 5
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCKGDJGGVOCFSY-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-amino-6-fluoropurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC2=C(F)N=C(N)N=C2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 PCKGDJGGVOCFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLGLBNVFCNRQNO-UHFFFAOYSA-N [1-[[2-amino-6-(4-methoxyphenyl)sulfanylpurin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 KLGLBNVFCNRQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCBXYIVPHCCPFZ-UHFFFAOYSA-N [1-[[2-amino-6-(4-nitrophenyl)sulfanylpurin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C=12N=CN(CC3(CC3)OCP(O)(O)=O)C2=NC(N)=NC=1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WCBXYIVPHCCPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLWJOHROQRETCK-MDZDMXLPSA-N [[(e)-2-[1-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]cyclopropyl]ethenyl]-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC2=C(O)N=C(N)N=C2N1CC1(/C=C/P(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 XLWJOHROQRETCK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N vinylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 2
- XCXJLWLQQPJVDR-UHFFFAOYSA-N 3-(azepan-2-yl)quinoline Chemical compound C1CCCCNC1C1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 XCXJLWLQQPJVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXKKTBSADLTBPS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methylbenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C(C)=C1 WXKKTBSADLTBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITNWTNNYCMBBCP-UHFFFAOYSA-N [1-[[2-amino-6-(dimethylamino)purin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC(N)=NC=2N1CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 ITNWTNNYCMBBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGZUIFTWXWVSKV-UHFFFAOYSA-N [[1-[[2-amino-6-(4-methoxyphenyl)sulfanylpurin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 YGZUIFTWXWVSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HLKVABCMYDWVPI-UHFFFAOYSA-N 1-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-2,2-dimethylcyclopropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1(O)CC1(C)C HLKVABCMYDWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKFBJSNYNODRGU-UHFFFAOYSA-N 1-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-2-methylcyclopropan-1-ol Chemical compound CC1CC1(O)CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FKFBJSNYNODRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOUVUVPZHQORK-UHFFFAOYSA-N 1-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-n-methylcyclopropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)OCC1(NC)CC1 PFOUVUVPZHQORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYCFHPVTNLZNLO-UHFFFAOYSA-N 1-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]cyclopropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1(O)CC1 FYCFHPVTNLZNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQUZUWSSLUHHBP-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxycarbonylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1(C(O)=O)CC1 QQUZUWSSLUHHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropan-1-amine Chemical compound CC1(N)CC1 VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C)=C1 AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- WIHVQTMIIWQQCX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitrobenzenethiol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1S WIHVQTMIIWQQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-methylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTBJQYEHYSSQF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)CNC(N1CC[U]CC1)=N Chemical compound CC(C)(C)CNC(N1CC[U]CC1)=N UCTBJQYEHYSSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKMJHRKBPSHOS-PXAZEXFGSA-N CC(C)OP(CO[C@@]1(C[n]2c3nc(N)nc(Cl)c3nc2)[C@H](C)C1)(OC(C)C)=O Chemical compound CC(C)OP(CO[C@@]1(C[n]2c3nc(N)nc(Cl)c3nc2)[C@H](C)C1)(OC(C)C)=O JRKMJHRKBPSHOS-PXAZEXFGSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- YSPVHAUJXLGZHP-UHFFFAOYSA-N CCOC(N1CCCCC1)=O Chemical compound CCOC(N1CCCCC1)=O YSPVHAUJXLGZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGRPZAGOYKNIAC-UHFFFAOYSA-N CCOC(NC(C)C)=O Chemical compound CCOC(NC(C)C)=O JGRPZAGOYKNIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDNWFGPMMRWQOH-UHFFFAOYSA-N CCOC(OCC(C)C)=N Chemical compound CCOC(OCC(C)C)=N VDNWFGPMMRWQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- NJVNZQSFRUGPIY-ONEGZZNKSA-N [(e)-2-[1-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]ethenyl]phosphonic acid Chemical compound C12=NC(N)=NC=C2N=CN1CC1(\C=C\P(O)(O)=O)CC1 NJVNZQSFRUGPIY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- MAWUCZUAZMHHFB-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-amino-6-piperidin-1-ylpurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C=12N=CN(CC3(CC3)OCP(O)(O)=O)C2=NC(N)=NC=1N1CCCCC1 MAWUCZUAZMHHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFXHEONHOLPCR-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-amino-6-pyrrolidin-1-ylpurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C=12N=CN(CC3(CC3)OCP(O)(O)=O)C2=NC(N)=NC=1N1CCCC1 LMFXHEONHOLPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRFQBIHFFHLAPE-UHFFFAOYSA-N [1-[[2-amino-6-(4-methylpiperazin-1-yl)purin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC(N)=NC2=C1N=CN2CC1(OCP(O)(O)=O)CC1 VRFQBIHFFHLAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKASLGHLNYLYMG-UHFFFAOYSA-N [1-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]cyclopropyl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1(CO)CC1 RKASLGHLNYLYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HADPTEVTTAFBGU-UHFFFAOYSA-N [2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy-[[1-[(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethyl]phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 HADPTEVTTAFBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDODNLDYUPUKDC-UHFFFAOYSA-N [[1-[(2-amino-6-methylpurin-9-yl)methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC=2C(C)=NC(N)=NC=2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 MDODNLDYUPUKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMPUHOSWHQUFE-UHFFFAOYSA-N [[1-[[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]methyl]cyclopropyl]oxymethyl-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=NC2=C(NC3CC3)N=C(N)N=C2N1CC1(OCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)CC1 LLMPUHOSWHQUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- VAZQQRNYILEOGE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1(CO)CC1 VAZQQRNYILEOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYWFWDQOWQBTHK-UHFFFAOYSA-N bromomethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CBr OYWFWDQOWQBTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCCl ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUQVLASZBFABN-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)OCCl GDUQVLASZBFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- PTKGHLJGSLKWAM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClCOC(=O)N1CCCCC1 PTKGHLJGSLKWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCl JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQRWSRWSWLRGN-UHFFFAOYSA-N chloromethyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound ClCOC(=O)N1CCCC1 KWQRWSRWSWLRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CC1 FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- KYYUCZOHNYSLFV-UHFFFAOYSA-N diethyl cyclopropane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC1 KYYUCZOHNYSLFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- AJUPMRQSAXINLZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(phenylmethoxycarbonylamino)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1(C(=O)OCC)CC1 AJUPMRQSAXINLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOMSQTMQKWSQDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NOC=1C KOMSQTMQKWSQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000000122 inhibitory effect on hepatitis Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methanidylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC(C)[CH2-] DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-N sodium;2-[dodecanoyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- HGHYERVLYRBRPJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloromethyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OCCl HGHYERVLYRBRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1)
где - одинарная или двойная связь; R1 - водород; R2, R3 - водород или C1-С7-алкил; R7 и R8 - водород или С1-С4-алкил; R4 и R5 - водород или C1-C4-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, или -(СН2)m-OC(=О)-R6, где m - целое число от 1 до 5 и R6 - С1-С7-алкил или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О; Y - -О-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, где Z - водород, гидрокси или галоген или С1-С7-алкил; Q (см. формулу изобретения); его фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам. Также предложены способы получения соединений формулы (1) и их применение для лечения гепатита В или получения предназначенного для этой цели лекарственного средства. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 10 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к ациклическому нуклеозидфосфонатному производному, представленному следующей формулой (1):
в которой
R1, R2, R3, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, амино, С1-С7-алкил, С2-С6-алкенил, С1-С5-алкиламино, С1-С5-аминоалкил или С1-С5-алкокси,
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С1-С4-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, С1-С4-алкокси, фенокси, С7-С10-фенилалкокси и С2-С5-ацилокси, или представляют собой С1-С7-ацил, C6-C12-арил или возможно замещенный карбамоил, или представляют собой -(СН2)m-ОС(=O)-R6, где m означает целое число от 1 до 12 и R6 представляет собой С1-С12-алкил, С2-С7-алкенил, C1-C5-алкокси, С1-С7-алкиламино, ди(С1-С7-алкил)амино, С3-С6-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,
Y представляет собой -О-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)-, или =Si(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси или галоген, или представляет собой С1-С7-алкил, С1-С5-алкокси, аллил, гидрокси-С1-С7-алкил, С1-С7-аминоалкил или фенил,
Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:
где
Х1, Х2, Х3 и Х4 независимо друг от друга представляют собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляют собой С1-С7-алкил, С1-С5-алкокси, аллил, гидрокси-С1-С7-алкил, фенил или фенокси, каждый из которых возможно замещен нитро или С1-С5-алкокси, или представляют собой С6-С10-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, С1-С6-алкилом или С1-С4-алкокси, или представляют собой С6-С12-ариламино, С1-С7-алкиламино, ди(С1-С7-алкил)амино, С3-С6-циклоалкиламино или структуру , где n означает целое число 1 или 2 и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой С1-С7-алкил или С6-С12-арил), пригодному в качестве противовирусного агента (в частности, против вируса гепатита В), фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и к способу получения указанных соединений.
Пуриновые или пиримидиновые производные проявляют противораковые и противовирусные активности, и более 10 типов соединений, включая AZT, 3TC и ACV, уже являются коммерческими препаратами. В частности, с тех пор, как ациклические нуклеозидфосфонатные производные продемонстрировали мощное противовирусное действие, цидоповир стал коммерческим препаратом в качестве противовирусного агента, и многие соединения, включая РМЕА и РМРА, в настоящее время находятся на стадии клинических испытаний. Однако разработанные ранее соединения оказались несовершенными с точки зрения токсичности или фармацевтической активности, и поэтому до сих пор сохраняется потребность в разработке соединения, не проявляющего токсичность, а также обладающего превосходной активностью. Предшествующие исследования, посвященные пуриновым или пиримидиновым производным или ациклическим нуклеозидфосфонатным производным, раскрыты в следующих публикациях: патенты: США 5817647; США 5977061; США 5886179; США 5837871; США 6069249; международная публикация WO99/09031; международная публикация WO96/09307; международная публикация WO95/22330; США 5935946; США 5877166; США 5792756; журналы: International Journal of Antimicrobial Agents 12 (1999), 81-95; Nature 323 (1986), 464; Heterocycles 31 (1990), 1571; J.Med.Chem. 42 (1999), 2064; Pharmacology & Therapeutics 85 (2000), 251; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 5 (1994), 57-63; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000), 2687-2690; Biochemical Pharmacology 60 (2000), 1907-1913; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8 (1997), 557-564; Antimicrobial Agent and Chemotherapy 42 (1999), 2885-2892.
Задачей настоящего изобретения является разработка соединений, обладающих превосходной биологической активностью (фармацевтический эффект), а также имеющих более низкую токсичность, чем существующие коммерческие ациклические нуклеозидфосфонаты или находящиеся на стадии клинических испытаний. В результате исследователями было обнаружено, что указанное выше соединение формулы (1), характеризующееся уникальной химической структурой, обладает мощной фармацевтической активностью, и полученные данные позволили завершить настоящее изобретение.
Поэтому задачей настоящего изобретения является создание соединения формулы (1), его фармацевтически приемлемых солей или изомеров, пригодного в качестве противовирусного агента.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения соединения формулы (1).
Кроме того, задачей настоящего изобретения является создание промежуточных соединений, которые преимущественно используются для получения соединения формулы (1).
Наилучший способ выполнения изобретения
Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению, как представлено ниже, представляет собой ациклическое нуклеозидфосфонатное производное, имеющее природную основу, такую как, например, аденин, гуанин, урацил, цитозин, тимин или их производные:
в которой
R1, R2, R3, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, амино, С1-С7-алкил, С2-С6-алкенил, С1-С5-алкиламино, C1-C5-аминоалкил или С1-С5-алкокси,
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С1-С4-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, С1-С4-алкокси, фенокси, С7-С10-фенилалкокси и С2-С5-ацилокси, или представляют собой С1-С7-ацил, С6-С12-арил или возможно замещенный карбамоил, или представляют собой -(СН2)m-ОС(=O)-R6, где m означает целое число от 1 до 12 и R6 представляет собой С1-С12-алкил, С2-С7-алкенил, С1-С5-алкокси, С1-С7-алкиламино, ди(С1-С7-алкил)амино, С3-С6-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,
Y представляет собой -О-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)-, или =Si(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси или галоген, или представляет собой С1-С7-алкил, С1-С5-алкокси, аллил, гидрокси-С1-С7-алкил, С1-С7-аминоалкил или фенил,
Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:
где
Х1, Х2, Х3 и Х4 независимо друг от друга представляют собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляют собой С1-С7-алкил, С1-С5-алкокси, аллил, гидрокси-С1-С7-алкил, фенил или фенокси, каждый из которых возможно замещен нитро или С1-С5-алкокси, или представляют собой С6-С10-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, С1-С6-алкилом или С1-С4-алкокси, или представляют собой С6-С12-ариламино, С1-С7-алкиламино, ди(С1-С7-алкил)амино, С3-С6-циклоалкиламино или структуру , где n означает целое число 1 или 2, и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой С1-С7-алкил или С6-С12-арил).
Поскольку соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может иметь один или более асимметричных атомов углерода в структуре в зависимости от типа заместителей, оно может находиться в форме индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или их смесей, включая рацемат. Кроме того, когда в структуре имеется двойная связь, соединение может находиться в виде E-или Z-изомера. Таким образом, настоящее изобретение также включает все указанные изомеры и их смеси.
Также соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может образовывать фармацевтически приемлемую соль.
Такая соль включает в себя нетоксичную аддитивную соль кислоты, содержащую фармацевтически приемлемый анион, например соль, образованную с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и т.д., соль, образованную с органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.д., или соль, образованная с сульфокислотами, такими как метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинсульфокислота и т.д., особенно предпочтительно с серной кислотой, метансульфокислотой или галоидоводородной кислотой и т.д.
Наряду с соединением формулы (1), проявляющим мощную фармацевтическую активность, предпочтительными соединениями являются такие соединения, где
R1, R2, R3, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси, С1-С7-алкил, С2-С6-алкенил, С1-С5-алкиламино, С1-С5-аминоалкил или С1-С5-алкокси,
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С1-С4-алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-С4-алкокси и фенокси, или представляют собой карбамоил, замещенный С1-С5-алкилом, или представляют собой -(СН2)m-ОС(=О)-R6, где m означает целое число от 1 до 12 и R6 представляет собой С1-С12-алкил, С2-С7-алкенил, С1-С5-алкокси, С1-С7-алкиламино, ди(С1-С7-алкил)амино, С3-С6-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,
Y представляет собой -О-, -S-или -N(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси, С1-С7-алкил или гидрокси-С1-С7-алкил,
Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:
где
Х1 представляет собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляет собой С1-С7-алкил, С1-С5-алкокси, гидрокси-С1-С7-алкил или фенокси, каждый из которых возможно замещен нитро или С1-С5-алкокси, или представляет собой С6-С10-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, С1-С6-алкилом или С1-С4-алкокси, или представляет собой С6-С12-ариламино, С1-С7-алкиламино, ди(С1-С7-алкил)амино, С3-С6-циклоалкиламино или структуру , где n означает целое число 1 или 2 и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой С1-С7-алкил) и
Х2, Х3 и Х4 независимо друг от друга представляют собой водород, амино, гидрокси, галоген, С1-С7-алкил, С1-С5-алкокси или С1-С7-алкиламино.
Наиболее предпочтительными соединениями являются такие соединения, у которых представляет собой одинарную связь, R1, R3, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, R2 представляет собой водород или метил, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой трет-бутилкарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил или 2,2,2-трифторэтил, Y представляет собой -О-, Q представляет собой , где Х1 представляет собой водород, гидрокси, этокси, 4-метоксифенилтио или 4-нитрофенилтио, и Х2 представляет собой амино.
Типичные примеры соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению описаны в следующих таблицах 1-7.
Таблица 2а | ||||
Соединение № | X1 | X2 | R4 | R5 |
45 | OH | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
46 | Cl | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
47 | NH2 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
48 | NH2 | H | CH2CF3 | CH2CF3 |
49 | H | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
50 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 | |
51 | NHC2H5 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
52 | N(CH3)2 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
53 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 | |
54 | OCH3 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
55 | CH3 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
56 | C2H5 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
57 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 | |
58 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 | |
59 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 |
Таблица 2b | ||||
60 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 | |
61 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 | |
62 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 | |
63 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 | |
64 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 | |
65 | NH2 | H | H | |
66 | NH2 | H | H | |
67 | NH2 | H | H | |
68 | NH2 | |||
69 | H | NH2 |
Таблица 3а | ||||
Соединение № | X1 | X2 | R4 | R5 |
97 | OH | NH2 | H | H |
98 | H | NH2 | H | H |
99 | NH2 | H | H | |
100 | NH2 | H | H | |
101 | NH2 | H | H | |
102 | NH2 | NH2 | H | H |
103 | NH2 | H | H | H |
104 | OH | H | H | H |
105 | OH | NH2 | ||
106 | H | NH2 | ||
107 | NH2 | H |
Таблица 3b | ||||
108 | NH2 | |||
109 | OH | NH2 | ||
110 | H | NH2 | ||
111 | NH2 | H | ||
112 | NH2 | |||
113 | NH2 | |||
114 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 | |
115 | NH2 | CH2CF3 | CH2CF3 | |
116 | NH2 | |||
117 | NH2 | |||
118 | NH2 |
Таблица 4 | |||||
Соединение № | Z | X1 | X2 | R4 | R5 |
119 | H | OH | NH2 | H | H |
120 | H | H | NH2 | H | H |
121 | H | NH2 | H | H | H |
122 | CH3 | OH | NH2 | H | H |
123 | CH3 | H | NH2 | H | H |
124 | CH3 | NH2 | H | H | H |
125 | C2H5 | NH2 | H | H | H |
126 | CH3 | NH2 | H | ||
127 | CH3 | NH2 | H | ||
128 | C2H5 | H | NH2 | ||
129 | C2H5 | H | NH2 |
Таблица 5 | |||||
Соединение № | Z | X1 | X2 | R4 | R5 |
130 | Н | ОН | NH2 | Н | Н |
131 | Н | Н | NH2 | Н | Н |
132 | Н | NH2 | Н | Н | н |
133 | Н | ОН | NH2 | ||
134 | Н | NH2 | Н | ||
135 | СН3 | ОН | NH2 | Н | Н |
136 | СН3 | Н | NH2 | Н | Н |
137 | СН3 | NH2 | Н | Н | Н |
Таблица 6 | |||||
Соединение № | Z | X1 | X2 | R4 | R5 |
138 | Н | ОН | NH2 | Н | Н |
139 | Н | Н | NH2 | Н | Н |
140 | Н | NH2 | Н | Н | Н |
141 | Н | NH2 | Н | Н | |
142 | СН3 | ОН | NH2 | Н | Н |
143 | СН3 | NH2 | Н | Н | Н |
144 | СН3 | Н | NH2 | Н | Н |
145 | СН3 | NH2 | Н |
Таблица 7 | ||||
Соединение № | X1 | X2 | R4 | R5 |
146 | ОН | NH2 | Н | Н |
147 | Н | NH2 | Н | Н |
148 | NH2 | Н | Н | Н |
149 | ОН | NH2 | ||
150 | Н | NH2 | ||
151 | NH2 | Н | ||
152 | NH2 | Н | ||
153 | ОН | NH2 |
Наряду с соединениями, описанными в указанных выше таблицах 1-7, подробно представлены следующие предпочтительные соединения:
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 1);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 2);
({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 3);
3-[({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 4);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 5);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 6);
({1-[(2-амино-6-фтор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 7);
3-[({1-[(2-амино-6-фтор-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 8);
({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 9);
3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 10);
({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 11);
3-[({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 12);
[(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 15);
3-{[(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 16);
[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 17);
3-{[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 18);
({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 19);
3-[({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 20);
({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 21);
3-[({1-[(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 22);
({1-[(2-амино-6-этокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 23);
3-[({1-[(2-амино-6-этокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 24);
({1-[(2-амино-6-метил-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 25);
3-[({1-[(2-амино-6-метил-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 26);
[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 31);
8,8-диметил-3-{[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метил}-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 32);
[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 37);
3-{[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 38);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 45);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 46);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2,6-диамино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 47);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 48);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 49);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-диметиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 52);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-изопропиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 53);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 54);
бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 58);
бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 61);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 62);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 63);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 64);
[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 65);
{[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 66);
3-({[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 68);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 69);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 70);
бис{[(этоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 71);
бис{[(изобутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 72);
3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 74);
3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил 2-метилпропаноат (соединение 78);
3-({[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 79);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пирролидинил)-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил 1-пирролидинкарбоксилат (соединение 80);
3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пиперидинил)-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил 1-пиперидинкарбоксилат (соединение 81);
3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-(4-морфолинил)-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил 4-морфолинкарбоксилат (соединение 82);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 83);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 84);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 85);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-циклопентил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил циклопентанкарбоксилат (соединение 86);
3-({[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 87);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 88);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 89);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил)окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 90);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-циклопентил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил циклопентанкарбоксилат (соединение 91);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 92);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 93);
{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 95);
{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 96);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 97);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 98);
{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 99);
{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}-метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 100);
{[1-({2-амино-[6-(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}-метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 101);
({1-[(2,6-диамино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 102);
({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 103);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-З,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 105);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 106);
3-[({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 107);
3-({[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 108);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}-2-метилциклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 109);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 110);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 112);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 113);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 114);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 115);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 116);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 117);
3-({[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 118);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 119);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 120);
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 121);
[{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино]метилфосфоновая кислота (соединение 122);
[{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(этил)амино]метилфосфоновая кислота (соединение 125);
3-{[{(1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 126);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино}метилфосфонат (соединение 127);
3-{[{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(этил)амино]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 129);
[Е)-2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоновая кислота (соединение 130);
(Е)-2-{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоновая кислота (соединение 131);
(E)-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоновая кислота (соединение 132);
3-({Е)-2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 133);
3-((Е}-2-[1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 134);
(Е}-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}-1-пропенилфосфоновая кислота (соединение 137);
2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 138);
2-{1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 139);
2-{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 140);
2-[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]этилфосфоновая кислота (соединение 141);
2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 142);
2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 143);
2-{1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 144);
3-(-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 145);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 146);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 147);
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 148);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 149);
3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 150);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 151);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил)({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 152); и
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}-2,2-диметилциклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 153).
Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может быть получено способом, раскрытым ниже, и, таким образом, задачей настоящего изобретения также является разработка такого способа получения. Однако условия, в которых способ осуществляют, такие как, например, типы реагентов, растворителей, оснований, количества используемых реагентов и т.д., не ограничены теми условиями, которые раскрыты ниже. Соединение согласно настоящему изобретению также может быть просто получено путем возможного комбинирования различных синтетических способов, приведенных в настоящем описании или известных в данной области, и такое комбинирование может легко осуществить квалифицированный специалист в данной области.
Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может быть получено посредством
(а) взаимодействия соединения, представленного следующей формулой (2):
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 и Y являются такими, как ранее описано, и L представляет собой удаляемую группу, предпочтительно метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси или галоген, с соединением, представленным следующей формулой (3):
в которой Q является группой, определенной ранее, с получением соединения формулы (1),
(b) взаимодействия соединения, представленного следующей формулой (9):
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и L являются такими, как ранее описано, и R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой возможно замещенный алкил, с соединением формулы (3) с получением соединения, представленного следующей формулой (10):
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y, Q, R9 и R10 являются такими, как ранее описано, и полученное соединение формулы (10) гидролизуют в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения, представленного следующей формулой (1а):
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и Q являются такими, как ранее описано, и, при необходимости,
с) в соединение формулы (1а) вводят группы R4' и R5' с получением соединения, представленного следующей формулой (1b):
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и Q являются такими, как описано ранее, и R4' и R5' представляют собой R4 и R5 за исключением водорода соответственно, или далее полученные таким образом соединения подвергают обычным превращениям (см. патенты США 6037335, 5935946 и 5792756).
В описанных выше вариантах (а)-(с) способа получения соединения формулы (1) реакции можно осуществлять в растворителе и в присутствии основания. В качестве растворителя может быть использован один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, дихлорметана, тетрагидрофурана, хлороформа, 1-метил-2-пирролидинона и диметилацетамида, и в качестве основания может быть использовано одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из гидрида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, трет-бутоксида калия, бис(триметилсилил)амида, амида натрия, карбоната цезия и бис(триметилсилил)амида калия. Кислота Льюиса, которая может быть использована в варианте (b) способа, включает в себя триметилсилилгалогенид. Кроме того, в варианте (с) способа для введения групп R4' и R5' в соединение формулы (1а) указанное соединение подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом в присутствии основания с образованием простого эфира или обрабатывают тионилхлоридом, оксалилхлоридом или пятихлористым фосфором с получением дихлорфосфонатного производного, которое затем подвергают взаимодействию с подходящим спиртом или амином с целью получения желаемого соединения.
Фосфонатное соединение формулы (2), используемое в качестве исходного материала в указанном выше способе, является само по себе новым соединением. Поэтому другой задачей настоящего изобретения является создание соединения формулы (2).
Соединение формулы (2), где Y означает O, R1 означает водород и каждый из R2, R3, R7 и R8 означает водород или алкил, то есть соединение следующей формулы (8) может быть получено посредством (i) взаимодействия этилгликолята, спиртовая группа которого защищена, представленного следующей формулой (4):
в которой P1 представляет собой блокирующую спирт группу, предпочтительно бензил (Bn), тетрагидропиранил (ТНР), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS) или трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), с этилмагнийбромидом [C2H5MgBr] или соответствующим алкилмагнийбромидом или алкилмагнийхлоридом в присутствии тетраизопропоксида титана [Ti(OiPr)4], и (ii) последующего взаимодействия полученного циклопропанола, представленного следующей формулой (5):
в которой P1 является группой, описанной ранее, и каждая из R2', R3', R7' и R8' групп представляет собой водород или алкил, в присутствии основания с соединением, представленным следующей формулой (6) с образованием простого эфира:
в которой L, R4 и R5 являются такими, как описано ранее, с получением фосфатного соединения формулы (7):
в которой P1, R2', R3', R7', R8', R4 и R5 являются такими, как описано ранее, и (iii) с последующим удалением блокирующей спирт группы полученного соединения формулы (7) и введением удаляемой группы (L) с получением соединения, представленного следующей формулой (8):
в которой L, R2', R3', R7', R8', R4 и R5 являются такими, как описано ранее.
Способ получения простейшего соединения формулы (8) (то есть все R2', R3', R7' и R8' являются водородами) кратко описан в виде следующей схемы реакции 1:
Схема реакции 1
Относительно специфических условий реакции указанного выше способа можно обратиться к следующим препаратам и примерам.
Кроме того, соединение формулы (2), где Y означает -СН2-, и каждый из R1, R2, R3, R7 и R8 означает водород, то есть соединение следующей формулы (11):
в которой L, R4 и R5 являются такими, как описано ранее, может быть получено способом, описанным на следующей схеме реакции 2:
Схема реакции 2
Схема реакции 2 кратко описана ниже. (i) Согласно известному способу (см. JOC, 1975, Vol. 40, 2969-2970) диалкилмалонат подвергают взаимодействию с дигалогенэтаном с получением малоновой кислоты, где циклопропильная группа введена в положение 2 данной кислоты. (ii) Малоновую кислоту восстанавливают с получением диола, одну гидроксильную группу которого защищают подходящей защитной группой (Р1 является такой, как описано выше). Затем другую гидроксильную группу окисляют до альдегидной группы. (iii) Полученное альдегидное соединение подвергают взаимодействию с тетраалкилметилендифосфонатом с получением желаемого фосфонатного соединения. (iv) Полученное таким образом фосфонатное соединение восстанавливают с получением соединения, не имеющего ненасыщенную связь, блокирующую спирт группу (Р1) удаляют и удаляемую группу (L) вводят с получением соединения формулы (11).
Кроме того, соединение формулы (2), где Y означает -N(CH3)- и каждый из R1, R2, R3, R7 и R8 означает водород, то есть соединение следующей формулы (12):
в которой L, R4 и R5 являются такими, как описано ранее, может быть получено способом, описанным в следующей схеме реакции 3:
Схема реакции 3
Схема реакции 3 кратко описана ниже. (i) Диэтил 1,1-циклопропилдикарбоксилат избирательно гидролизуют с получением монокарбоновой кислоты. (ii) Аминогруппу вводят в монокарбоновую кислоту согласно известной реакции Курциуса (см.: S.Linke, G.T.Tisue and W.Lowowski, J.Am.Chem.Soc. 1967, 89, 6308). (iii) Аминогруппу защищают подходящей защитной группой [Р2 может быть карбаматом или различными бензильными защитными группами, или алкильной группой (метил, этил и т.д.)]. (iv) Расположенную напротив сложноэфирную группу восстанавливают до гидроксильной группы, которую затем защищают (Р1 является такой, как описано ранее). (v) Блокированное защитными группами соединение подвергают взаимодействию с метилйодидом в присутствии гидрида натрия с целью введения метильной группы в аминогруппу. (vi) Блокирующую аминогруппу удаляют и полученное соединение подвергают взаимодействию с диалкилбромметилфосфонатом с получением желаемого фосфонатного соединения. (vii) Блокирующую спиртогруппу (Р1) удаляют из таким образом полученного фосфонатного соединения и затем вводят удаляемую группу (L) с получением соединения формулы (12).
Относительно специфических условий реакции из указанных выше способов можно обратиться к следующим препаратам и примерам.
По окончании реакции полученный продукт можно далее разделить и очистить обычными способами, такими как, например, хроматография, перекристаллизация и т.д.
Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению можно эффективно использовать в качестве противовирусного агента. Поэтому задачей настоящего изобретения также является создание композиции для лечения вирусных заболеваний, которая включает в себя соединение формулы (1) в качестве активного ингредиента, его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или изомер вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
При использовании активного соединения согласно настоящему изобретению для клинических целей предпочтительно вводить его в количестве, колеблющемся обычно от 0,1 до 10000 мг, предпочтительно от 0,5 до 100 мг на кг веса тела в день. Общая ежедневная доза может быть введена за один прием или в несколько приемов. Однако отдельная вводимая больному доза может варьировать в зависимости от используемого специфического соединения, веса тела, пола или санитарных условий больного, диеты, времени или способа введения, скорости выделения, соотношения агента в смеси, тяжести заболевания, которое подвергается лечению, и т.д.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в виде инъекций или пероральных препаратов.
Препараты для инъекций например, стерилизованная водная или маслянистая суспензия для инъекции, могут быть получены известным способом, используя подходящий диспергирующий агент, смачивающий агент или суспендирующий агент. Растворители, которые могут быть использованы для приготовления препаратов для инъекций, включают в себя воду, жидкость Рингера и изотонический раствор NaCl, и, кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды может быть использовано стерилизованное нелетучее масло. Любое нестимулирующее нелетучее масло, включая моно-, диглицериды, может быть использовано с этой целью. Жирная кислота, такая как олеиновая кислота, также может быть использована для приготовления препаратов для инъекций.
В качестве твердого препарата для перорального введения могут быть упомянуты капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы и т.д., предпочтительно капсулы и таблетки. Также желательно, чтобы таблетки и пилюли были приготовлены в виде покрытого энтеросолюбильной оболочкой препарата. Твердые препараты могут быть приготовлены путем смешивания активного соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению, по крайней мере, с одним носителем, выбранным из группы, состоящей из неактивных разбавителей, таких как сахароза, лактоза, крахмал и т.д., смазывающих агентов, таких как стеарат магния, дезинтегрирующего агента и связывающего агента.
Когда соединение согласно настоящему изобретению клинически применяют для достижения желаемого противовирусного эффекта, активное соединение формулы (1) может быть введено с одним или более веществами, выбранными из известных противораковых или противовирусных агентов. В качестве противораковых или противовирусных агентов, которые могут быть введены вместе с соединением согласно настоящему изобретению, можно упомянуть 5-фторурацил, цисплатин, доксорубицин, таксол, гемцитабин, ламивудин и т.д.
Однако препараты, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, не ограничиваются описанными выше препаратами, но могут содержать любые вещества, используемые для лечения или профилактики рака или вирусных заболеваний.
Настоящее изобретение будет подробнее описано в следующих примерах и экспериментах. Однако следует понимать, что указанные примеры и эксперименты предназначены для иллюстрирования настоящего изобретения, но они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример получения 1
Синтез 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропанола
Согласно описанию в ссылке (см.: Syn. Lett. 07, 1053-1054 (1999) указанное в заголовке соединение получали следующим образом. 12 г (35 ммоль) Этил 2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}ацетата растворяли в 200 мл тетрагидрофурана (THF) и к раствору добавляли 2,2 мл титантетраизопропоксида. К смеси медленно добавляли 29,2 мл этилмагнийбромида (3,0 М в THF) и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли 20 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Приблизительно 150 мл тетрагидрофурана (THF), используемого в качестве растворителя, удаляли перегонкой при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагировали дважды 200 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт перегоняли при пониженном давлении с получением 11,4 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) (0,44 (кв, 2Н), 0,78 (кв, 2Н), 1,09 (с, 9Н), 3,67 (с, 2Н), 7,41 (м, 6Н), 7,70 (м, 4Н)
ESI: 344 (M+NH4)+, C20H26O2Si
Пример получения 2
Синтез диизопропил {[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]окси}метилфосфоната
Соединение (6,5 г), синтезированное согласно примеру получения 1, растворяли в 10 мл диметилформамида (DMF), к раствору добавляли 32 мл трет-бутоксида лития (1,0 М в THF), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К смеси добавляли 7,0 г диизопропилбромметилфосфоната и затем температуру повышали до 40°С, и смесь перемешивали в течение 4 часов. Диметилформамид (DMF) удаляли перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляли 40 мл насыщенного раствора хлористого аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт перегоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/н-гексан=1/1, об./об.) с получением 6,8 г (выход 70%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,53 (м, 2Н), 0,88 (м, 2Н), 1,07 (с, 9Н), 1,29 (т, 12Н), 3,78 (с, 2Н), 3,98 (д, 6Н), 4,75 (м, 2Н), 7,40 (м, 6Н), 7,67 (м, 4Н).
Пример получения 3
Синтез диизопропил{1-[(гидроксиметил)циклопропил]-окси}метилфосфоната
Соединение (8,3 г), синтезированное согласно примеру получения 2, растворяли в 100 мл метанола, к раствору добавляли 3,1 г фтористого аммония и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. По окончании реакции метанол удаляли перегонкой при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 3,6 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,60 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н), 1,28 (д, 12Н), 2,5 (уш. с, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 3,83 (д, 2Н), 4,82 (м, 2Н)
ESI: 267 (M+1)+, C11H23O4P
Пример получения 4
Синтез {1-[(диизопропоксифосфорил)метокси]-циклопропил}метилметансульфоната
Соединение (1,5 г), синтезированное согласно примеру получения 3, растворяли в 50 мл дихлорметана, к раствору добавляли 0,85 мл триэтиламина и 0,84 г метансульфонилхлорида и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали дихлорметаном и дихлорметановый экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/гексан=1/1, об./об.) с получением 1,63 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,77 (м, 2Н), 1,09 (м, 2Н), 1,32 (м, 12Н), 3,10 (с, 3Н), 3,82 (м, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,71 (м, 2Н)
Пример получения 5
Синтез диизопропил({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-циклопропил}окси)метилфосфоната
Соединение (430 мг), синтезированное согласно примеру получения 4, растворяли в 18 мл диметилформамида, к раствору добавляли 57,6 мг (60% чистоты) гидрида натрия и 162 мг аденина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником свыше 4 часов. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 201 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,86 (т, 2Н), 1,01 (т, 2Н), 1,24 (д, 6Н), 1,34 (д, 6Н), 3,86 (д, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,71 (м, 2Н), 5,97 (уш. с, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н)
ESI: 384 (M+1)+, C16H25N5O4P
Пример получения 6
Синтез диизопропил({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната
Соединение (1,64 г), синтезированное согласно примеру получения 4, растворяли в 70 мл диметилформамида, к раствору добавляли 219 мг (60% чистоты) гидрида натрия и 773 мг 2-амино-6-хлор-9Н-пурина и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при нагревании вплоть до температуры 80°С. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 765 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,80 (т, 2Н), 1,02 (т, 2Н), 1,27 (д, 6Н), 1,28 (д, 6Н), 3,82 (д, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 5,13 (уш. с, 2Н), 8,15 (с, 1Н)
ESI: 418 (M+1)+, C16H25ClN5O4P
Пример получения 7
Синтез диизопропил[(1{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат
Соединение (118 мг), синтезированное согласно примеру получения 4, и тимин подвергали взаимодействию согласно такому же способу, который описан в примере получения 6, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 26 мг (выход 21%).
1H ЯМР (CDCl3) (0,82 (т, 2Н), 0,95 (т, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 1,92 (с, 3Н), 3,74 (д, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 4,71 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)
ESI: 375 (M+1)+, C16H27N2O6P
Пример получения 8
Синтез 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-2-метилциклопропанола
Согласно описанию в сообщении (см.: Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999) указанное в заголовке соединение получали следующим образом: 50 г (146 ммоль) этил 2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}ацетата растворяли в 700 мл тетрагидрофурана (THF) и добавляли 30,0 мл титантетраизопропоксида. К смеси медленно добавляли 290 мл пропилмагнийхлорида (2,0 М в THF) при -10°С и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли 200 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Тетрагидрофуран (THF), используемый в качестве растворителя, удаляли перегонкой при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагировали дважды 200 мл н-гексана. н-Гексановый экстракт перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 42 г указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,06 (т, 1Н), 0,88 (дд, 2Н), 0,97 (д, 3Н), 1,09 (с, 9Н), 1,1 (м, 1Н), 2,78 (с, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 7,41 (м, 6Н), 7,70 (м, 4Н)
ESI: 363 (M+Na)+, C21H28O2Si
Пример получения 9
Синтез диизопропил {[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоната
Соединение (4,2 г), синтезированное согласно примеру получения 8, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 2, что приводило к получению 3,3 г указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,04 (т, 1Н), 0,96 (дд, 1Н), 0,97 (д, 3Н), 1,05 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н), 1,23 (т, 12Н), 3,72 (д, 1Н), 3,95 (д, 2Н), 3,98 (д, 1Н), 4,75 (м, 2Н), 7,40 (м, 6Н), 7,68 (м, 4Н)
Пример получения 10
Синтез диизопропил{1-[(гидроксиметил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоната
Соединение (3,3 г), синтезированное согласно примеру получения 9, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 3, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 1,7 г.
1H ЯМР (CDCl3) (0,03 (т, 1Н), 0,95 (дд, 1Н), 0,96 (м, 1Н), 1,11 (д, 3Н), 1,35 (д, 12Н), 2,17 (уш. с, 1Н), 3,80 (д, 2Н), 3,96 (д, 1Н), 4,80 (м, 2Н)
ESI: 303 (M+Na)+, C12H22O5P
Пример получения 11
Синтез диизопропил({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоната
Соединение (1,5 г), синтезированное согласно примеру получения 10, растворяли в 50 мл дихлорметана, добавляли 0,85 мл триэтиламина и 0,84 г метансульфонилхлорида и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали дихлорметаном и дихлорметановый экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток использовали в следующей реакции без какой-либо очистки.
1H ЯМР (CDCl3) (0,42 (м, 1Н), 1,12 (д, 3Н), 1,25 (м, 1Н), 1,32 (м, 12Н), 1,33 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 3,76 (м, 2Н), 4,31 (д, 1Н), 4,71 (д, 1Н), 4,76 (м, 2Н)
Полученный таким образом метансульфонат (430 мг) растворяли в 18 мл диметилформамида и добавляли 57,6 мг (60% чистоты) гидрида натрия и 162 мг аденина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником свыше 4 часов. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 201 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,53 (т, 1Н), 1,13 (д, 3Н), 1,15 (м, 1Н), 1,30 (м, 12Н), 1,41 (м, 1Н), 1,85 (уш. с, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 4,43 (м, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 5,65 (уш. с, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н)
ESI: 398 (M+1)+, C17H28N5O4P
Пример получения 12
Синтез диизопропил({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 10, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 11, за исключением того, что 6-хлоргуанин (2-амино-6-хлор-9Н-пурин) применяли вместо аденина с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,47 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 1,12 (м, 4Н), 1,24 (дд, J=2,8 Гц, 6,4 Гц, 6Н), 1,28 (т, J=6,0 Гц, 6Н), 1,38 (м, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 5,13 (уш. с, 2Н), 8,15 (с, 1Н)
ESI: 432 (M+1)+, C17H27ClN5O4P
Пример получения 13
Синтез диизопропил[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}-2-метилциклопропил)окси]метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 10, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 11, за исключением того, что тимин применяли вместо аденина, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,48 (т, 1Н), 1,10 (м, 4Н), 1,24 (дд, 6Н), 1,28 (т, J=6Н), 1,38 (м, 1Н), 1,92 (с, 3Н), 3,80 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)
ESI: 389 (M+1)+, C17H29N2O6P
Пример получения 14
Синтез 1-(этоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты
Диэтил 1,1-циклопропандикарбоксилат (20 г) гидролизовали в 1N NaOH (107 мл) и этаноле (220 мл) в течение 16 часов и этанол удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаточный исходный материал удаляли, используя этилацетат, и водный слой подкисляли 1N HCl. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 94%.
1H ЯМР (CDCl3) (1,06 (т, 3Н), 1,53 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 4,21 (кв, 2Н)
ESI: 159 (M+1)+, C7H10O4
Пример получения 15
Синтез этил 1-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклопропанкарбоксилата
Карбоновую кислоту (16 г), синтезированную согласно примеру получения 14, растворяли в дихлорметане, добавляли по каплям 10,8 мл оксалилхлорида и 2 капли диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и перегоняли при пониженном давлении с получением этоксикарбонил 1,1-циклопропанкарбонилхлорида. Указанное соединение, неочищенное, растворяли в 30 мл диметилформамида и полученный раствор охлаждали водой со льдом. Затем добавляли 36 г NaN3 и взаимодействие осуществляли при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор экстрагировали 100 мл воды и 200 мл диэтилового эфира и эфирный экстракт концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали на колонке с силикагелем с получением азидного соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (1,28 (т, 3Н), 1,54 (м, 4Н), 4,19 (кв, 2Н)
К полученному таким образом азидному соединению (13 г) по каплям добавляли 11 мл бензилового спирта и реакционную смесь нагревали до температуры 100°С, при которой реагенты энергично взаимодействовали друг с другом с образованием газа. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение еще 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и перегоняли при пониженном давлении для удаления бензилового спирта. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (1,19 (м, 5Н), 1,54 (м, 2Н), 4,11 (м, 2Н), 5,15 (уш. с, 2Н), 7,32 (м, 5Н)
Пример получения 16
Синтез бензил 1-{[трет-бутил(дифенилсилил)окси]метилциклопропил}(метил)карбамата
Карбоксилат (13,2 г), синтезированный согласно примеру получения 15, растворяли в диэтиловом эфире, к раствору медленно по каплям добавляли 1,3 г LiBH4. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и по каплям добавляли 50 мл метанола и 5 мл 1N HCl. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, осадок удаляли с помощью фильтра, работающего под разрежением, и растворитель из фильтрата удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением бензил 1-(гидроксиметил)циклопропилкарбамата.
Указанное соединение (9,3 г) растворяли в дихлорметане и надлежащим образом добавляли 4,2 г имидазола и 13,5 мл трет-бутилдифенилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением бензил 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропилкарбамата.
1H ЯМР (CDCl3) (0,71-1,19 (м, 4Н), 1,04 (с, 9Н), 3,68 (уш. с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 7,25-7,45 (м, 11Н), 7,62 (д, 4Н)
Полученный таким образом карбамат (5,5 г) растворяли в THF, по каплям добавляли 3,5 мл метилйодида (MeJ) и затем добавляли 1 г NaH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем экстрагировали 100 мл диэтилового эфира и 100 мл воды. Экстракт диэтилового эфира концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,78-0,84 (м, 4Н), 1,03 (с, 9Н), 3,03 (с, 3Н), 3,55-3,80 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 7,24-7,45 (м, 11Н), 7,61 (м, 4Н)
Пример получения 17
Синтез диизопропил [1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил)(метил)амино]метил-фосфоната
Карбамат (1,0 г), синтезированный согласно примеру получения 16, растворяли в этаноле, добавляли 100 мг 10%-ного Pd/C и реакционную смесь подвергали гидрированию в атмосфере водорода. По окончании реакции растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-N-метилциклопропанамина.
1H ЯМР (CDCl3) (0,36 (м, 2Н), 0,65 (м, 2Н), 1,05 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 3,57 (с, 2Н), 7,37-7,45 (м, 11Н), 7,66 (д, 4Н)
Полученный таким образом метилциклопропанамин (1,0 г) растворяли в дихлорметане, к раствору по каплям добавляли 1,03 мл диизопропилэтиламина и 1,3 мл (диизопропилфосфорил)метилтрифторметансульфоната. Реакцию осуществляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов и затем реакционную смесь экстрагировали 100 мл диэтилового эфира и 100 мл воды. Растворитель из эфирного экстракта удаляли посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,42 (м, 2Н), 0,69 (м, 2Н), 1,04 (с, 9Н), 1,25 (д, 6Н), 1,30 (д, 6Н), 2,62 (с, 3Н), 3,25 (д, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 7,39 (м, 6Н), 7,65 (д, 4Н)
Пример получения 18
Синтез диизопропил(1-{[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино)метилфосфоната
Соединение (0,32 г), синтезированное согласно примеру получения 17, растворяли в метаноле и по каплям добавляли 1,5 г фтористого аммония. Реакцию осуществляли при перемешивании при 60°С в течение 24 часов, и затем растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением метиламиндиизопропилметилфосфон 1,1-циклопропанэтилового спирта.
1H ЯМР (CDCl3) (0,56 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 2,56 (с, 3Н), 3,11 (д, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н)
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 4 и 5, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3) (0,78 (м, 2Н), 0,86 (м, 2Н), 1,25 (м, 12Н), 2,35 (с, 3Н), 4,10 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 5,13 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н)
ESI: 397 (M+1)+, C17H29N6O3P
Пример получения 19
Синтез диизопропил(1-{[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино)метилфосфоната
Соединение (0,32 г), синтезированное согласно примеру получения 17, растворяли в метаноле и по каплям добавляли 1,5 г фтористого аммония. Реакцию осуществляли при перемешивании при 60°С в течение 24 часов и затем растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением метиламиндиизопропилметилфосфон 1,1-циклопропанэтилового спирта.
1H ЯМР (CDCl3) (0,56 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 2,56 (с, 3Н), 3,11 (д, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н)
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 4 и 6, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): (0,79 (м, 2Н), 0,89 (м, 2Н), 1,26 (м, 12Н), 2,38 (с, 3Н), 2,76 (д, 2Н, J=7 Гц), 4,11 (с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 5,13 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н)
ESI: 431 (M+1)+, C17H28ClN6O3P
Пример получения 20
Синтез диизопропил[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)(метил)амино]метилфосфоната
Соединение (0,32 г), синтезированное согласно примеру получения 17, растворяли в метаноле и по каплям добавляли 1,5 г фтористого аммония. Реакцию осуществляли при перемешивании при 60°С в течение 24 часов и затем растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением метиламиндиизопропилметилфосфон 1,1-циклопропанэтилового спирта.
1H ЯМР (CDCl3) (0,56 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 2,56 (с, 3Н), 3,11 (д, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н)
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах получения 4 и 7, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3) (0,79 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 1,31 (м, 12Н), 1,92 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 3,75 (д, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)
Пример получения 21
Синтез 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты
В 187 мл 50%-ного NaOH растворяли 15 г диэтилмалоната при комнатной температуре. Затем добавляли бензилтриэтиламмонийхлорид (21,3 г) и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли 1,2-дибромэтан (12,3 г), и полученную смесь перемешивали в течение более 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления по каплям концентрированной серной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении с получением 6,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) (1,88 (с, 4Н)
Пример получения 22
Синтез [1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]метанола
Литийалюминийгидрид (LAH) 15,3 г растворяли в 39 г тетрагидрофурана и медленно по каплям при 0°С добавляли 11,7 г карбоновой кислоты, полученной согласно примеру получения 21. Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 17 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10%-ного раствора HCl при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 8,2 г диольного соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,56 (с, 4Н), 2,22 (с, 2Н), 3,63 (с, 4Н)
Полученное таким образом соединение (400 мг) растворяли в 12 мл THF, добавляли 184 мг NaH и 1,16 г трет-бутилдифенилсилилхлорида (TBDPSCl) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,33 (т, 2Н), 0,48 (т, 2Н), 1,23 (с, 9Н), 3,59 (д, 4Н), 7,42 (м, 6Н), 7,68 (м, 4Н)
Пример получения 23
Синтез диэтил(Е)-2-[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]винилфосфоната
Соединение (2 г), синтезированное согласно примеру получения 22, растворяли в 50 мл дихлорметана и добавляли при комнатной температуре 1,03 г N-оксида N-метилморфолина и 103 мг тетрапропиламмонийперрутената (ТРАР). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением 2,0 г альдегидного соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (1,03 (с, 9Н), 1,04 (т, 2Н), 1,05 (т, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 7,37 (м, 6Н), 7,64 (м, 4Н), 9,10 (с, 1Н)
Тетраэтилметилендифосфонат (1,7 г) растворяли в 60 мл тетрагидрофурана (THF). Затем при -78°С добавляли 264 мг NaH и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли 1,9 г альдегидного соединения, полученного выше. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 2,32 г указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,76 (т, 2Н), 0,81 (т, 2Н), 1,04 (с, 9Н), 1,31 (т, 6Н), 3,71 (с, 2Н), 4,05 (м, 4Н), 5,70 (м, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 7,43 (м, 6Н), 7,64 (д, 4Н)
ESI: 501 (M+1)+, C28H41O4PSi
Пример получения 24
Синтез диэтил 2-[1-(гидроксиметил)циклопропил]винилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 23, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 3, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3) (0,76 (т, 2Н), 0,81 (т, 2Н), 1,04 (с, 9Н), 1,31 (т, 6Н), 3,71 (с, 2Н), 4,05 (м, 4Н), 5,70 (м, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 7,43 (м, 6Н), 7,64 (д, 4Н)
ESI: 501 (M+1)+, C28H41O4PSi
Пример получения 25
Синтез диэтил 2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 24, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах получения 4 и 5, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3) (1,07 (т, 2Н), 1,19 (т, 2Н), 1,22 (т, 6Н), 3,93 (с, 4Н), 4,33 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 5,63 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н)
ESI: 352 (M+1)+, C15H22N5O3P
Пример получения 26
Синтез диэтил 2-{1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 24, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах получения 4 и 6, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3) (1,06 (т, 2Н), 1,15 (т, 2Н), 1,23 (т, 6Н), 3,93 (с, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,59 (м, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н)
ESI: 386 (M+1)+, C15H21ClN5O3P
Пример получения 27
Синтез диэтил 2-(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)винилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 24, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах получения 4 и 7, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3) (0,93 (т, 2Н), 1,01 (т, 2Н), 1,24 (т, 6Н), 1,92 (с, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 3,96 (м, 4Н), 5,49 (м, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)
ESI: 343 (M+1)+, C15H23N2O5P
Пример получения 28
Синтез 1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-2,2-диметилциклопропанола
Согласно описанию в сообщении (см.: Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999) указанное в заголовке соединение получали следующим образом. Растворяли 10 г (29 ммоль) этил 2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}ацетата в 100 мл тетрагидрофурана (THF) и добавляли 6,0 мл титантетраизопропоксида. К смеси медленно добавляли 37 мл изобутилмагнийбромида (2,0 М в THF) при -10°С и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли 50 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Тетрагидрофуран (THF), используемый в качестве растворителя, удаляли посредством перегонки при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагировали дважды 500 мл н-гексана. н-Гексановый экстракт перегоняли при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,25 (д, 1Н), 0,51 (д, 2Н), 0,99 (с, 3Н), 1,07 (с, 9Н), 1,22 (с, 3Н), 3,71 (д, 1Н), 3,91 (д, 1Н), 7,41 (м, 6Н), 7,70 (м, 4Н)
ESI: 355 (M+1)+, C22H30O2Si
Пример получения 29
Синтез диизопропил{[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-метил)-2,2-диметилциклопропил]окси}метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 28, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 2, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3) (0,29 (д, 1Н), 0,60 (д, 1Н), 1,06 (с, 3Н), 1,09 (с, 9Н), 1,27 (с, 3Н), 1,30 (м, 12Н), 3,75 (м, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 4,72 (м, 2Н), 7,41 (м, 6Н), 7,67 (м, 4Н)
ESI: 519 (M+1)+, C28H43O5PSi
Пример получения 30
Синтез диизопропил{1-[(гидроксиметил)-2,2-диметилциклопропил]окси}метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 29, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 3, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3) (0,39 (д, 1Н), 0,59 (д, 1Н), 1,13 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,33 (д, 12Н), 3,76 (м, 2Н), 3,86 (м, 2Н), 4,76 (м, 2Н)
ESI: 295 (M+1)+, C13H27O4P
Пример получения 31
Синтез диизопропил({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 30, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 11, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): (0,62 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 0,81 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 1,10 (с, 3Н), 1,23 (м, 15Н), 3,72 (дд, J=15,1, 11,0 Гц, 1Н), 3,85 (дд, J=15,1, 5,5 Гц, 1Н), 4,28 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 4,58 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 4,68 (м, 2Н), 5,79 (уш. с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н)
ESI: 412 (M+1)+, C18H30N5O4P
Пример получения 32
Синтез диизопропил({1-[(2-амино-6-йод-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 30, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 12, за исключением того, что 6-йодгуанин применяли вместо 6-хлоргуанина, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): (0,58 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,80 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,10 (с, 3Н), 1,24 (м, 8Н), 3,72 (дд, J=13,0, 11,0 Гц, 1Н), 3,88 (дд, J=13,0, 9,3 Гц, 1Н), 4,08 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 5,05 (уш. с, 1Н), 8,10 (с, 1Н)
ESI: 538 (M+1)+, C18H29IN5O4P
Пример получения 33
Синтез диизопропил[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}-2,2-диметилциклопропил)окси]метилфосфоната
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 30, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере получения 13, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3) (0,58 (д, 1Н), 0,80 (д, 1Н), 1,10 (с, 3Н), 1,24 (дд, 6Н), 1,28 (т, 6Н), 1,58 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н), 3,72 (дд, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н)
ESI: 403 (M+1)+, C18H31N2O6P
Пример получения 34
Синтез 1-[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]-1-метилового спирта
В 150 мл дихлорметана растворяли 6 г соединения, синтезированного согласно примеру получения 22. Затем добавляли при комнатной температуре 3,0 г N-оксида и 103 мг тетрапропиламмонийперрутената (ТРАР). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 часа при комнатной температуре и реакцию гасили путем добавления 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением 6,0 г альдегидного соединения, которое использовали для последующей реакции без дальнейшей очистки.
В 350 мл THF растворяли 5,23 г альдегида. Раствор охлаждали до -78°С, и к раствору медленно добавляли 10,3 мл метилмагнийбромида (3,0 М раствор) и затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию гасили путем добавления 0,5 мл воды и 0,5 мл метанола и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/н-гексан=1/8, об./об.) с получением 3,57 г указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,22 (м, 1Н), 0,39 (м, 2Н), 0,61 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н), 1,24 (д, 3Н), 3,3 (д, 1Н), 3,47 (с, 2Н), 3,9 (д, 1Н), 7,43 (м, 6Н), 7,64 (м, 6Н)
Пример получения 35
Синтез диэтил(Е)-2-1-[1-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)циклопропил]-1-пропенилфосфоната
В 10 мл дихлорметана растворяли 4 г соединения, синтезированного согласно примеру получения 34, добавляли при комнатной температуре 2,1 г N-оксида н-морфолина и 209 мг тетрапропиламмонийперрутената (ТРАР). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 часа при комнатной температуре и реакцию гасили путем добавления 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением 4,0 г соединения, которое использовали в последующей реакции без дальнейшей очистки.
Тетраэтилметилендифосфонат (2,7 г) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана (THF) при -78°С и добавляли 4 мл н-бутиллития. Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли 1,0 г кетонного соединения, приготовленного, как указано выше. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 654 мг указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,58 (м, 1Н), 0,69 (м, 2Н), 1,02 (с, 9Н), 1,20 (т, 6Н), 2,09 (д, 3Н), 3,59 (с, 2Н), 4,05 (м, 4Н), 5,61 (д, 1Н), 7,38 (м, 6Н), 7,63 (д, 4Н)
Пример 1
Синтез ({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 1)
Соединение (159 мг), синтезированное согласно примеру получения 5, растворяли в 15 мл дихлорметана, добавляли 1,27 г триметилсилилбромида и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. По окончании реакции реакционную смесь экстрагировали водой и водный экстракт перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) с получением 0,89 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1H ЯМР (MeOH-d4) (1,02 (д, 4Н), 3,95 (д, 2Н), 4,55 (с, 2н), 8,40 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н)
ESI: 300 (M+1)+, C10H14N5O4P
Пример 2
Синтез 3-[({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалата (соединение 2)
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в сообщении (см.: J. Med. Chem., 37 (12), 1857 (1994)) и патенте США 5663159 (1998).
Соединение (1,00 г), полученное согласно примеру 1, растворяли в 150 мл сухого диметилформамида и добавляли 2,08 г (7,32 ммоль) N,N'-дициклогексил-4-морфолинкарбоксамидина и 2,75 г (18,3 ммоль) хлорметилпивалата. После того как приблизительно через 1 час реакционная смесь стала гомогенной, ее перемешивали в течение 5 дней при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток фракционировали посредством 50 мл воды и 50 мл толуола для отделения органического слоя. Водный слой экстрагировали дважды 50 мл толуола. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: смесь метанол/дихлорметан=1/20, об./об.) с получением 0,59 г (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) (0,91 (м, 2Н), 1,12 (м, 2Н), 1,20 (м, 18Н), 1,90 (уш. с, 2Н), 3,90 (д, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 5,65 (м, 4Н), 8,14 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н)
ESI: 528 (M+1)+, C22H34N5O8P
Пример 3
Синтез ({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 3)
Соединение (73 г), синтезированное согласно примеру получения 6, использовали далее для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением 46 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения.
Пример 4
Синтез ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 5)
Соединение (41 мг), полученное согласно примеру 3, растворяли в 5 мл 2N хлористоводородной кислоты и нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Воду удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением 37 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,98 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н), 3,92 (д, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 9,20 (с, 1Н)
ESI: 316 (M+1)+, C10H14N5O5P
Пример 5
Синтез ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 9)
Соединение (150 мг), полученное согласно примеру получения 6, растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, добавляли 15 мг 5%-ного палладия-на-угле и соединение восстанавливали в атмосфере водорода при давлении, составляющем 1 атм., в течение 18 часов. По окончании реакции палладий-на-угле удаляли путем фильтрации на фильтре, работающем под разрежением, и фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 130 мг диизопропилового соединения (ESI: 384 (M+1)+, C16H26N5O4P). Данное соединение обрабатывали триметилсилилбромидом согласно такому же способу, который описан в примере 1, с получением 91 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,94 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н), 3,93 (д, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 8,66 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н)
ESI: 300 (M+1)+, C10H14N5O4P
Пример 6
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалата (соединение 10)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 2, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3-d4) (0,90 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 1,20 (м, 18Н), 3,96 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,65 (м, 4Н), 8,03 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)
ESI: 528 (M+1)+, C22H34N5O8P
Пример 7
Синтез ({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 11)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 6, (200 мг) растворяли в 20 мл этанола, добавляли 53 мл триэтиламина и 82 мг циклопропиламина, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 178 мг (выход 85%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,59 (т, 2Н), 0,83 (м, 4Н), 1,00 (т, 2Н), 1,24 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н), 3,0 (уш. с, 1Н), 3,80 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 4,71 (уш. с, 2Н), 5,71 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н)
Полученное таким образом соединение обрабатывали триметилсилилбромидом согласно такому же способу, который описан в примере 1, что привело к указанному в заголовке соединению в количестве 128 мг (выход 90%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,86 (м, 2Н), 0,94 (м, 2Н), 1,02 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н), 2,90 (уш. с, 1Н), 3,93 (д, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 8,43 (уш. с, 1Н)
ESI: 355 (M+1)+, C13H19N6O4P
Пример 8
Синтез ({1-[(2-амино-6-этиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 13)
Соединение (115 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 31 мл триэтиламина и 0,07 мл этиламина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 104 мг (выход 89%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,82 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н), 1,24 (д, 6Н), 1,27 (т, 3Н), 1,29 (д, 6Н), 3,60 (уш. с, 2Н), 3,81 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,65 (м, 4Н), 5,50 (уш. с, 1Н), 7,78 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 75 мг (выход 90%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 1,31 (т, 3Н), 3,59 (уш. с, 2Н), 3,92 (д, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 9,95 (уш. с, 1Н)
ESI: 343 (M+1)+, C13H19N6O4P
Пример 9
Синтез [(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 15)
Соединение (115 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 38,6 мл триэтиламина и 1,74 мл N,N-диметиламина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 119 мг (выход 81%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,75 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н), 1,16 (д, 6Н), 1,22 (д, 6Н), 3,3 (уш. с, 6Н), 3,74 (д, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 4,60 (м, 2Н), 4,69 (уш. с, 2Н), 7,68 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 86 мг (выход 90%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 3,30 (уш. с, 6Н), 3,90 (д, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 7,92 (уш. с, 1Н)
ESI: 343 (M+1)+, C12H19N6O4P
Пример 10
Синтез [(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 17)
Соединение (133 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,049 мл триэтиламина и 0,082 мл изопропиламина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 95 мг (выход 68%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,83 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 1,28 (м, 18Н), 3,79 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,60 (уш. с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 5,40 (уш. с, 1Н), 7,77 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 72 мг (выход 91%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 1,34 (д, 6Н), 3,30 (уш. с, 1Н), 3,90 (д, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 8,01 (уш. с, 1Н)
ESI: 357 (M+1)+, C12H19N6O4P
Пример 11
Синтез ({1-[(2,6-диамино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 19)
Соединение (246 мг), синтезированное согласно примеру получения 4, и 2,6-диаминопурин подвергали взаимодействию таким же способом, который описан в примере получения 5, что приводило к диизопропиловому соединению в количестве 78,5 мг (выход 29%).
1H ЯМР (CDCl3) (0,85 (т, 2Н), 1,00 (т, 2Н), 1,25 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н), 1,83 (уш. с, 2Н), 3,82 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 5,39 (д, 2Н), 7,85 (с, 1Н)
ESI: 399 (M+1)+, C16H27N6O4P
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 72 мг (выход 91%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6+CF3COOH) (0,70 (м, 2Н), 0,82 (м, 2Н), 3,58 (д, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 8,16 (уш. с, 1Н).
ESI: 315 (М+1)+, С10Н15N6О4Р
Пример 12
Синтез ({1-[(2-амино-6-этокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 23)
Производное 6-хлоргуанина (100 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 10 мл этанола, добавляли 32 мл триэтиламина и 53 мг метоксида натрия и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10 мл воды. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном и перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением соединения, у которого положение 6 гуанина было замещено этоксигруппой.
1H ЯМР (CDCl3) (0,83 (т, 2Н), 1,00 (т, 2Н), 1,24-1,28 (м, 12Н), 1,45 (т, 3Н), 3,82 (д, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 4,53 (м, 2Н), 4,67 (м, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 7,90 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,99 (т, 2Н), 1,06 (т, 2Н), 1,48 (т, 3Н), 3,91 (д, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 9,18 (с, 1Н)
ESI: 344 (M+1)+, C12H18N5O5P
Пример 13
Синтез ({1-[(2-амино-6-метил-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 25)
Колбу объемом 10 мл сушили под вакуумом и постепенно вносили 53 мг (0,238 ммоль) бромистого цинка в атмосфере азота. По каплям добавляли 2 мл сухого тетрагидрофурана, температуру снижали до -78°С, добавляли 0,08 мл (20,238 ммоль) метилмагнийбромида и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, постепенно добавляли приблизительно 10 моль% палладийтетракистрифенилфосфина. К данному реакционному раствору по каплям добавляли 50 мг (0,119 ммоль) соединения, полученного посредством процедуры 6, в 1 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь нагревали в течение 1 часа. Растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении, остаток разделяли посредством воды и этилацетата и органический слой концентрировали путем перегонки при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь метиленхлорид/метанол=90/10, об./об.) с получением 20 мг (выход 42%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,95 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 1,17 (д, 6Н), 1,23 (д, 6Н), 2,59 (с, 3Н), 4,02 (с, 1Н), 4,10 (с, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,59 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н)
ESI: 398 (M+1)+, C17H28N5O4P
Синтезированное таким образом соединение использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 8,0 мг (выход 50%).
1H ЯМР (D2O) (0,87 (м, 2Н), 1,02 (м, 2Н), 3,79 (с, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 8,25 (с, 1Н)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
Пример 14
Синтез [(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 31)
Соединение (19 мг), синтезированное согласно примеру получения 7, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 14 мг (выход 95%).
ESI: 291 (M+1)+, C10H11N2O6P
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,82 (т, 2Н), 0,97 (т, 2Н), 1,87 (с, 3Н), 3,83 (д, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 7,55 (с, 1Н)
Пример 15
Синтез [(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 37)
Соединение (134 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,049 мл триэтиламина и 0,085 мл морфолина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 66 мг (выход 44%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,83 (м, 2Н), 0,99 (м, 2Н), 1,24 (д, 6Н), 1,30 (д, 6Н), 3,79 (м, 6Н), 4,18 (с, 2Н), 4,21 (уш. с, 4Н), 4,67 (м, 2Н), 4,80 (уш. с, 2Н), 7,78 (с, 1Н)
ESI: 469 (M+1)+, C20H33N6O5P
Синтезированное таким образом соединение обрабатывали посредством триметилсилилбромида тем же способом, который описан в примере 1, что привело к указанному в заголовке соединению в количестве 49 мг (выход 91%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н), 3,81 (м, 4Н), 3,92 (д, 2Н), 4,40 (уш. с, 6Н), 7,87 (с, 1Н)
ESI: 384 (M+1)+, C14H21N6O5P
Пример 16
Синтез [(1-{[2-амино-6-(1-пиперидинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 39)
Соединение (154 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,049 мл триэтиламина и 0,11 мл пиперидина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 123 мг (выход 72%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,80 (м, 2Н), 0,99 (м, 2Н), 1,22 (д, 6Н), 1,26 (д, 6Н), 1,63 (м, 4Н), 1,67 (м, 2Н), 3,78 (д, 2Н), 4,14 (с, 6Н), 4,54 (уш. с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н)
ESI: 467 (M+1)+, C21H35N6O4P
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 87 мг (выход 91%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н), 1,73 (м, 4Н), 1,79 (м, 2Н), 3,90 (д, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,43 (уш. с, 4Н), 7,89 (с, 1Н)
ESI: 383 (M+1)+, C15H23N6O4P
Пример 17
Синтез [(1-{[2-амино-6-(4-метил-1-пиперазинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 41)
Соединение (128 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,10 мл 4-метил-1-пиперазина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 123 мг (выход 83%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,80 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н), 1,21 (д, 6Н), 1,27 (д, 6Н), 2,30 (с, 3Н), 2,48 (м, 4Н), 3,78 (д, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,22 (уш. с, 4Н), 4,57 (с, 2Н), 4,66 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н)
ESI: 482 (M+1)+, C21H36N7O4P
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 87 мг (выход 85%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,89 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,72 (м, 4Н), 3,91 (д, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,89 (м, 2Н), 5,70 (уш. с, 2Н), 7,91 (с, 1Н)
ESI: 398 (M+1)+, C15H24N7O4P
Пример 18
Синтез [(1-{[2-амино-6-(1-пирролидинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновой кислоты (соединение 43)
Соединение (122 мг), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 20 мл этанола, добавляли 0,07 мл пирролидина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Для остановки реакции добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/метанол=20/1, об./об.) с получением 110 мг (выход 83%) диизопропилового соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,78 (м, 2Н), 0,96 (м, 2Н), 1,20 (д, 6Н), 1,26 (д, 6Н), 2,00 (уш. с, 4Н), 3,60 (уш., 3Н), 3,78 (д, 2Н), 4,09 (уш., 2Н), 4,12 (с, 2Н), 4,63 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н)
ESI: 453 (M+1)+, C20H33N6O4P
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению в количестве 76 мг (выход 85%).
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,94 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н), 2,15 (м, 4Н), 3,76 (м, 2Н), 3,91 (д, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 5,70 (уш. с, 2Н), 8,42 (с, 1Н)
ESI: 369 (M+1)+, C14H21N6O4P
Пример 19
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноата (соединение 74)
Соединение (100 мг), синтезированное согласно примеру 5, растворяли в диметилформамиде (2 мл) и затем подвергали взаимодействию с хлорметил 3-метилбутиратом в присутствии триэтиламина (3 эквивалента) при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 41%.
1H ЯМР (CDCl3) (0,89 (т, 2Н), 0,94 (д, 12Н), 1,04 (т, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,22 (д, 4Н), 3,97 (д, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,65 (м, 4Н), 8,00 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)
ESI: 527 (M+1)+, C23H35N4O8P
Пример 20
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфадек-1-ил бутирата (соединение 75)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметилбутиратом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 24%.
1H ЯМР (CDCl3) (0,88 (т, 2Н), 0,92 (д, 6Н), 1,60 (м, 4Н), 2,32 (т, 4Н), 3,96 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 5,62 (м, 4Н), 8,00 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н)
ESI: 499 (M+1)+, C21H31N4O8P
Пример 21
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метил]-8-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил 2-метилпропаноата (соединение 78)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметилизобутиратом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 21%.
1H ЯМР (CDCl3) (0,84 (т, 2Н), 0,97 (т, 2Н), 1,11 (д, 12Н), 2,52 (м, 2Н), 3,91 (д, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,58 (м, 4Н), 7,96 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н)
ESI: 499 (M+1)+, C21H31N4O8P
Пример 22
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пирролидинил)-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил 1-пирролидинкарбоксилата (соединение 80)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметил 1-пирролидинкарбоксилатом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 35%.
1H ЯМР (CDCl3) (0,82 (т, 2Н), 0,87 (м, 8Н), 0,98 (т, 2Н), 1,57 (д, 4Н), 2,26 (т, 4Н), 3,91 (д, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,57 (м, 4Н), 7,98 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н)
ESI: 553 (M+1)+, C23H33N6O8P
Пример 23
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пиперидинил)-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил 1-пиперидинкарбоксилата (соединение 81)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметил 1-пиперидинкарбоксилатом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 39%.
1H ЯМР (CDCl3) (0,86 (т, 2Н), 1,02 (т, 2Н), 1,47-1,58 (уш. м, 12Н), 3,40 (уш. м, 8Н), 3,99 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 5,69 (м, 4Н), 8,00 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н)
ESI: 581 (M+1)+, C25H37N6O8P
Пример 24
Синтез 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-(4-морфолинил)-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил 4-морфолинкарбоксилата (соединение 82)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, подвергали взаимодействию с хлорметил 4-морфолинкарбоксилатом таким же способом, который описан в примере 19, при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем и получали указанное в заголовке соединение с выходом 40%.
1H ЯМР (CDCl3) (0,89 (т, 2Н), 1,03 (т, 2Н), 3,47 (уш. м, 8Н), 3,65 (уш. м, 8Н), 4,00 (д, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 5,70 (м, 4Н), 8,07 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)
ESI: 586 (M+1)+, C23H33N6O10P
Пример 25
Синтез {[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 66)
Производное 6-хлоргуанина (4,86 г), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 85 мл метанола и добавляли 1,4 г триэтиламина и 2,9 г 4-метилтиокрезола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды и метанол удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали на колонке с силикагелем с получением соединения, у которого положение 6 гуанина было замещено 4-метилфенилтиогруппой.
1H ЯМР (CDCl3) (0,84 (т, 2Н), 1,02 (т, 2Н), 1,25-1,31 (м, 12Н), 2,40 (с, 3Н), 4,20 (д, 2Н), 4,69 (м, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 8,00 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, и затем перекристаллизовывали из смеси метанол-диэтиловый эфир (1/20, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,98 (т, 2Н), 1,06 (т, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 3,92 (д, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 9,05 (с, 1Н)
ESI: 421 (M+1)+, C18H21N4O4PS
Пример 26
Синтез 3-({[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалата (соединение 68)
Метилфосфоновую кислоту, синтезированную согласно примеру 25, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 2, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (CDCl3) (0,82 (т, 2Н), 0,98 (т, 2Н), 1,18 (с, 18Н), 2,36 (с, 3Н), 3,93 (д, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 5,60 (м, 4Н), 7,18 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,88 (с, 1Н)
ESI: 649 (M+1)+, C30H41N4O8PS
Пример 27
Синтез {[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 96)
Производное 6-хлоргуанина (4,86 г), синтезированное согласно примеру получения 6, растворяли в 85 мл метанола и добавляли 1,4 г триэтиламина и 2,9 г 4-метокситиокрезола. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакцию останавливали путем добавления 20 мл воды и метанол удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали на колонке с силикагелем с получением соединения, у которого положение 6 гуанина было замещено 4-метоксифенилтиогруппой.
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, и затем перекристаллизовывали из смеси метанол-диэтиловый эфир (1/20, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,77 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,92 (д, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 7,59 (д, 2Н), 8,09 (с, 1Н)
ESI: 438 (M+1)+, C17H20N5O5PS
Пример 28
Синтез {[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 95)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 6, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 27, за исключением того, что 4-нитротиокрезол применяли вместо 4-метокситиокрезола, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,86 (м, 2Н), 0,95 (м, 2Н), 3,82 (д, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 7,81 (д, 2Н), 8,22 (д, 2Н), 8,72 (с, 1Н)
ESI: 453 (M+1)+, C16H17N6O6PS
Пример 29
Синтез ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 97)
Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, использовали впоследствии для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примерах 3 и 4, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,73 (т, 1Н), 1,15 (м, 1Н), 1,21 (д, 3Н), 1,38 (т, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,69 (д, 1Н), 9,12 (с, 1Н)
Пример 30
Синтез {[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 99)
Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 27, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,67 (т, 2Н), 1,13 (м, 2Н), 1,20 (д, 3Н), 1,45 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,94 (м, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,68 (д, 1Н), 7,09 (д, 2Н), 7,59 (д, 2Н), 9,00 (с, 1Н)
ESI: 452 (M+1)+, C18H22N5O5PS
Пример 31
Синтез {[1-({2-амино-[6-(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 101)
Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 25, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,68 (т, 1Н), 1,15 (м, 1Н), 1,20 (д, 3Н), 1,45 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 3,84 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,68 (д, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 9,05 (с, 1Н)
ESI: 436 (M+1)+, C18H22N5O4PS
Пример 32
Синтез {[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновой кислоты (соединение 100)
Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, использовали далее для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 28, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,49 (т, 1Н), 0,93 (м, 1Н), 1,00 (д, 3Н), 1,25 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 4,53 (д, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 8,14 (д, 2Н), 9,10 (с, 1Н)
ESI: 467 (M+1)+, C17H19N6O6PS
Пример 33
Синтез ({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 103)
Производное аденина, синтезированное согласно примеру получения 11, использовали для реакции, осуществляемой тем же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,64 (т, 1Н), 1,09 (м, 1Н), 1,20 (д, 3Н), 1,43 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
Пример 34
Синтез бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната (соединение 69)
Соединение (187 мг), синтезированное согласно примеру 5, смешивали с 6 мл N-метил-2-пирролидона и добавляли 300 мг триэтиламина и 150 мг хлорметил трет-бутилкарбоната. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10 мл воды, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,86 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н), 1,47 (с, 18Н), 4,01 (д, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 5,00 (уш. с, 2Н), 5,61 (м, 4Н), 7,99 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)
ESI: 344 (M+1)+, C22H34N5O10P
Пример 35
Синтез бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната (соединение 70)
Соединение (100 мг), синтезированное согласно примеру 5, смешивали с 5 мл N-метил-2-пирролидона и добавляли 110 мг триэтиламина и 150 мг хлорметилизопропилкарбоната. Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления 10 мл воды, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт перегоняли при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,88 (с, 2Н), 1,06 (с, 2Н), 1,29 (д, 2Н), 1,31 (д, 2Н), 4,01 (д, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 4,92 (м, 2Н), 5,01 (уш. с, 2Н), 5,64 (м, 4Н), 7,99 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н)
ESI: 532 (M+1)+, C20H30N5O10P
Пример 36
Синтез ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 146)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 32, впоследствии использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах 1 и 4, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,78 (д, 1Н), 0,82 (д, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 3,90 (д, 1Н), 3,91 (д, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 9,12 (с, 1Н)
ESI: 344 (M+1)+, C12H18N5O5P
Пример 37
Синтез ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 147)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 32, использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 5, что приводило к соединению, у которого положение 6 гуанина было восстановлено водородом.
1H ЯМР (CDCl3) (0,60 (д, 1Н), 0,82 (д, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,22 (м, 15Н), 3,73 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 4,13 (д, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 4,98 (уш. с, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение использовали далее для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,74 (д, 1Н), 0,81 (д, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н), 3,91 (д, 2Н), 4,49 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н)
ESI: 328 (M+1)+, C12H18N5O4P
Пример 38
Синтез ({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 148)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 31, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,77 (д, 1Н), 0,79 (д, 1Н), 1,25 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 3,90 (д, 2Н), 4,61 (д, 1Н), 4,70 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н)
ESI: 328 (M+1)+, C12H18N5O4P
Пример 39
Синтез (Е)-2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)винилфосфоновой кислоты (соединение 130)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 26, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением производного фосфоновой кислоты.
1H ЯМР (МеОН-d4) (1,07 (т, 2Н), 1,33 (т, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 5,76 (дд, 1Н), 6,45 (дд, 1Н), 9,18 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 4, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (МеОН-d4) (1,08 (т, 2Н), 1,34 (т, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 5,78 (дд, 1Н), 6,46 (дд, 1Н), 9,11 (с, 1Н)
ESI: 312 (M+1)+, C11H14N5O4P
Пример 40
Синтез 2-{1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновой кислоты (соединение 139)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 26, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,58 (т, 2Н), 0,85 (т, 2Н), 1,42 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 5,78 (дд, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н)
ESI: 298 (M+1)+, C11H16N5O3P
Пример 41
Синтез (Е)-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}винилфосфоновой кислоты (соединение 132)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 25, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,94 (т, 2Н), 1,20 (т, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 5,63 (дд, 1Н), 6,37 (дд, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н)
ESI: 296 (M+1)+, C11H14N5O3P
Пример 42
Синтез 2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновой кислоты (соединение 140)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 25, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,58 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н)
ESI: 298 (M+1)+, C11H16N5O3P
Пример 43
Синтез 2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновой кислоты (соединение 138)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 26, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 12, с получением соединения, у которого положение 6 гуанина замещено этоксигруппой.
1H ЯМР (МеОН-d4) (1,00 (т, 2Н), 1,10 (т, 2Н), 1,16-1,21 (м, 9Н), 3,90 (м, 4Н), 4,01 (м, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 5,58 (дд, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 7,62 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение (80 мг) растворяли в метаноле и осуществляли реакцию в атмосфере водорода в присутствии 20 мг 10%-ного Pd/C с получением соединения, у которого двойная связь была восстановлена.
1H ЯМР (CDCl3) (0,49 (т, 2Н), 0,66 (т, 2Н), 1,21 (т, 6Н), 1,42 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 3,99 (м, 6Н), 4,96 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н)
Синтезированное таким образом соединение далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,60 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 9,12 (с, 1Н)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
Пример 44
Синтез 2-{1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновой кислоты (соединение 144)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 35, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 24, 26 и примере 5, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,62-0,77 (м, 4Н), 1,04 (д, 3Н), 1,52 (м, 2Н), 1,90 (м, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н)
ESI: 312 (M+1)+, C12H18N5O3P
Пример 45
Синтез (Е)-2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}-1-пропенилфосфоновой кислоты (соединение 137)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 35, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 24, 25 и примере 1, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,86 (т, 2Н), 1,10 (т, 2Н), 2,19 (д, 3Н), 4,38 (с, 2Н), 5,23 (д, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н)
ESI: 310 (M+1)+, C12H16N5O3P
Пример 46
Синтез 2-{1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновой кислоты (соединение 143)
Соединение, синтезированное согласно примеру получения 35, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примерах получения 24, 25 и примере 5, что приводило к указанному в заголовке соединению.
1H ЯМР (МеОН-d4) (0,65 (т, 2Н), 0,78 (т, 2Н), 0,95 (м, 1Н), 1,00 (д, 3Н), 1,53 (с, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 4,3 (кв, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н)
ESI: 312 (M+1)+, C12H18N5O3P
Пример 47
Синтез бис(2,2,2-трифторэтил) ({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната (соединение 48)
К метилфосфоновой кислоте (150 мг), синтезированной согласно примеру 1, добавляли по каплям дихлорметан, затем добавляли по каплям 0,73 мл N,N-диэтилтриметилсилиламина и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный сосуд вносили оксалилхлорид (0,15 мл) и 2 капли диметилформамида. Смесь перемешивали еще 2 часа и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли 10 мл пиридина и 2 мл трифторэтанола и реакцию осуществляли при перемешивании в течение 16 часов. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CD3OD) (1,02 (м, 4Н), 4,30 (д, 2Н), 4,53 (м, 6Н), 8,40 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н)
ESI: 464 [M+H]+: C14H16F6N5O4P
Пример 48
Синтез бис(2,2,2-трифторэтил) ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоната (соединение 49)
Соединение, синтезированное согласно примеру 5, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 47, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,88 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н), 4,07 (д, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 4,33 (м, 4Н), 5,06 (уш. с, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н)
ESI: 464 [M+H]+, C14H16F6N5O4P
Пример 49
Синтез бис(2,2,2-трифторэтил) [1-({2-амино-[6-(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоната (соединение 62)
Соединение, синтезированное согласно примеру 25, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 47, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,88 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 4,06 (д, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 4,33 (м, 4Н), 4,76 (уш. с, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 7,82 (с, 1Н)
ESI: 586 [M+H]+, C21H22F6N5O4PS
Пример 50
Синтез бис(2,2,2-трифторэтил) [(1-{[2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоната (соединение 45)
Соединение, синтезированное согласно примеру 4, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 47, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,91 (м, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 4,08 (д, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,35 (м, 4Н), 4,70 (с, 2Н), 7,69 (с, 1Н)
MW=478 [M+H]+ 479 C14H16F6N5O5P
Пример 51
Синтез бис(2,2,2-трифторэтил)(1-{[2-амино-6-циклопропиламино-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоната (соединение 50)
Соединение, синтезированное согласно примеру 7, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 47, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) (0,60 (уш. с, 2Н), 0,84 (уш. с, 4Н), 1,01 (м, 2Н), 2,98 (уш. с, 1Н), 4,05 (д, 2Н), 4,14 (м, 4Н), 4,70 (уш. с, 2Н), 5,67 (уш. с, 1Н), 7,60 (с, 1Н)
ESI: 519, [M+H]+, C17H21F6N6O4P
Пример 52
Синтез ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновой кислоты (соединение 98)
Производное 6-хлоргуанина, синтезированное согласно примеру получения 12, далее использовали для реакции, осуществляемой таким же способом, который описан в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (MeOH-d4) (0,68 (т, 1Н), 1,13 (м, 1Н), 1,21 (д, 3Н), 1,42 (т, 1Н), 3,84 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,66 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
Соединение согласно настоящему изобретению оказывает мощное фармакологическое действие по отношению к клеточной линии гепатита В, HepG2.2.15, и к трансгенной мыши, широко используется для разработки терапевтического агента против гепатита В при внутривенном и пероральном введении. Условия эксперимента и полученные результаты описаны ниже.
Эксперимент 1
Определение и анализ ингибиторного действия по отношению к вирусу гепатита В (HBV)
(1) Культура клеток и обработка лекарственными препаратами
Клетки HepG2.2.15 (M.A.Shells et al., P.N.A.S. 84, 1005 (1987)), линию клеток гепатокарциномы, продуцирующую вирус гепатита В, культивировали в среде DMEM (GIBCO BRL, #430-2200), содержащей 10% FBS (фетальная бычья сыворотка, GIBCO BRL, #16000-044), 1% АВАМ (антибиотическое-антимикотическое средство, GIBCO BRL, #16000-028) и 400 мкг/мл генетицина (Sigma, #G-9516), в Т-75 колбе в условиях инкубатора с 5% СО2 и 37°С при разведении в отношении 1:3 с интервалом в 3 дня. Клетки распределяли в 96-луночном планшете в количестве 4×104/лунку и затем, когда достигалось 80-90% плотности клеток, старую среду заменяли 200 мкл среды DMEM, содержащей 2% FBS, 1% ABAM и 400 мкг/мл генетицина. Раствор лекарственного средства последовательно разбавляли каждый раз пятикратно, от 100 М до 0,16 М. Для того, чтобы снизить до минимума экспериментальную ошибку, каждую обработку соответствующими лекарственными средствами повторяли 2-3 раза. Среду меняли каждые два дня. На 10-й день после обработки лекарственным препаратом отбирали 100 мкл среды и определяли степень ингибирования лекарственным препаратом репликации вируса с помощью количественного метода PCR (полимеразная цепная реакция).
(2) Определение цитотоксичности
После того, как 100 мкл среды отбирали на 10-й день после обработки лекарственным препаратом, к каждой лунке добавляли раствор 7,5 мг/мл МТТ (Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide, Amresco, #0793-5G) в количестве 30 мкл/лунку и каждую клетку культивировали в течение 2 часов при 37°С в инкубаторе в атмосфере 5% СО2. Раствор отбрасывали и к каждой лунке добавляли раствор изопропанола, содержащего 10% Тритона Х-100 и 0,4 мкл концентрированной HCl, в количестве 120 мкл/лунку. Таким образом, окрашенные клетки были перенесены в изопропанольный раствор посредством встряхивания в течение 2 часов. Затем измеряли абсорбцию при 540 нм с помощью Elisa Reader.
(3) Оценка ингибиторного действия по отношению к репликации вируса гепатита В, осуществляемая с помощью PCR
Степень ингибирования лекарственными препаратами репликации вируса гепатита В определяли, используя раствор культуры клеток, собранный на 10-й день после обработки таким лекарственным препаратом. Раствор культуры клеток, обработанной каждым лекарственным препаратом, разбавляли в десять раз дистиллированной водой и подвергали предобработке, чтобы разрушить клетки путем нагревания их в течение 15 минут при 95°С. Для амплификации генного фрагмента с помощью PCR, состоящего из 320 пар оснований, основание в 2001 положении, которое является консервативным во всех подштаммах вируса гепатита В, и основание в 2319 положении, которое находится между сердцевиной гена антигена и полимеразным геном, использовали в качестве 5'-концевого и 3'-концевого праймера, соответственно. Затем оценивали количество ДНК генома вируса гепатита В и на этой основе определяли ингибиторное действие, которое оказывали лекарственные препараты на репликацию вируса гепатита В.
Вначале, раствор культуры клеток вируса гепатита В, которую не обрабатывали лекарственным препаратом, последовательно разбавляли и амплифицировали посредством PCR. Амплифицированную ДНК подвергали электрофорезу в 2%-ном агарозном геле и окрашивали этидийбромидом (EtBr), чтобы проанализировать с помощью IS-1000 (Innotech Scientific Corporation) Digital Imaging System. Затем проводили анализ раствора культуры клеток, обработанной лекарственным препаратом, используя разбавление в той области, где сохранялась линейность. ДНК, полученную из культур клеток, обработанных лекарственным препаратом, амплифицировали посредством такого же метода PCR, подвергали электрофорезу в 2%-ном агарозном геле, окрашивали этидийбромидом и анализировали с помощью IS-1000. Степень ингибирования лекарственными препаратами репликации вируса оценивали количественно путем расчета отношения испытуемых культур клеток к контрольной культуре клеток. В таблице 8 суммированы данные ингибиторного действия (фармакологическая активность и токсичность) типичных соединений согласно настоящему изобретению.
Таблица 8 | ||
Соединение № | ЕС50 (мкМ) в HBV | CC50 (мкМ) в HepG2.2.15 |
Сравнительное соединение PMEA | 5,0 | >500 |
1 | >1,0 | >1000 |
2 | >0,1 | >1000 |
3 | >0,5 | >1000 |
5 | >0,1 | >1000 |
9 | >0,3 | >1000 |
10 | >0,08 | >1000 |
11 | >20 | >1000 |
13 | >1,0 | >1000 |
15 | >0,8 | >1000 |
17 | >0,5 | >1000 |
19 | >0,3 | >1000 |
23 | >0,1 | >1000 |
25 | >5,0 | >1000 |
31 | >50 | >1000 |
37 | >5,0 | >1000 |
41 | >1,0 | >1000 |
45 | >0,5 | >1000 |
46 | >1,0 | >1000 |
62 | >0,5 | >1000 |
66 | >0,1 | >1000 |
69 | >1,0 | >1000 |
95 | >0,5 | >1000 |
97 | >0,05 | >1000 |
98 | >1,0 | >1000 |
99 | >5,0 | >1000 |
100 | >0,05 | >1000 |
101 | >0,1 | >1000 |
Как видно из данных, представленных в таблице 8, соединение согласно настоящему изобретению проявляет в 4-10 раз большую активность, чем сравнительное соединение РМЕА, которое находится в фазе III клинических испытаний.
Эксперимент 2
Фармакологический тест, осуществляемый на трансгенной мыши (T/G мышь)
В следующем испытании соединения согласно изобретению вводили подкожным и пероральным путем.
Тестируемые соединения вводили 4-5-недельным HBV трансгенным мышам, которых получали от мышей FVB штамма способом, описанным в сообщении (см. Jone D.Morrey, Kevin W.Bailey, Brent E.Korba, Robert W.Sidwell, "Utilization of transgenic mice replicating high levels of hepatitis B virus for antiviral evaluation of lamivudine" Antiviral research, 1999, 42, 97-108), подкожно в течение 9 дней в количестве 10 мг/кг/день и перорально в течение 9 дней в количестве 10, 2 и 0,4 мг/кг/день, один раз в день, соответственно (использовали одинаковое число самцов и самок). Кровь отбирали из хвоста мыши и получали 5 мкл сыворотки. К указанной сыворотке добавляли 15 мл Genereleaser sol, которую затем подвергали предварительной обработке при различных температурах. ДНК HBV (вируса гепатита В) брали из предварительно обработанного раствора. ДНК амплифицировали посредством метода PCR (полимеразная цепная реакция) в присутствии 4 мкл 10 (буфера (Perkin Elmer), 0,8 мкл 10 мМ dNTP, 500 нг таких же праймеров HBV, которые использовали в эксперименте 1, 2,125 мМ MgCl2, DMSO и Taq полимеразы. С целью оценки фармакологического действия соединения согласно настоящему изобретению определяли количество ДНК вируса HBV посредством электрофореза. Результаты приведены в следующей таблице 9. В следующей таблице 9 указано, что мыши, у которых наблюдали фармакологический эффект, представляют собой мышей, чья кровь не содержит ДНК HBV.
Таблица 9 | |||
Соединение № | Количество (мг/кг/день) | Результаты* | Способ введения |
23 | 10 | 4/4 | Подкожный |
66 | 10 | 4/4 | Подкожный |
97 | 10 | 4/4 | Подкожный |
95 | 10 | 3/4 | Подкожный |
98 | 10 | 4/4 | Подкожный |
РМЕА дипивоксил | 2 | 1/3 | Пероральный |
РМЕА дипивоксил | 0,4 | 1/6 | Пероральный |
10 | 2 | 4/4 | Пероральный |
10 | 0,4 | 5/6 | Пероральный |
*Результаты указывают число мышей, у которых наблюдали фармакологоческий эффект/число всех мышей в опыте. |
Как видно из представленной выше таблицы, соединение согласно настоящему изобретению оказывает мощное терапевтическое действие в отношении гепатита В у испытуемых животных при пероральном или подкожном введении. В частности, так как соединение согласно настоящему изобретению показало лучшие результаты, чем сравнительное соединение РМЕА, которое находится в фазе III клинических испытаний, полагают, что соединение согласно настоящему изобретению может быть эффективно применено для лечения гепатита В.
Claims (16)
1. Ациклическое нуклеозидфосфонатное производное, представленное следующей формулой (1)
в которой
R2, R3 независимо друг от друга представляют собой водород или C1-С7-алкил,
R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород или С1-С4-алкил,
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород или представляют собой С1-С4-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами или представляют собой -(СН2)m-OC(=O)-R6, где m означает целое число от 1 до 5 и R6 представляет собой С1-С7-алкил или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода,
Y представляет собой -О-, -CH(Z)-,=C(Z)-,-N(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси или галоген, или представляет собой С1-С7-алкил,
Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:
где
X1 представляет собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляет собой С1-С7-алкил, C1-C5-алкокси, или представляет собой С6-С10-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, C1-С6-алкилом или С1-С4-алкокси, или представляет собой C1-C7-алкиламино, ди(С1-С7-алкил) амино, С3-С6-циклоалкиламино, или структуру где n означает целое число 1 или 2 и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой C1-C7-алкил),
X2 представляет собой водород, амино,
X3 представляет собой водород или С1-С7-алкил,
X4 представляет собой амино,
его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
2. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль серной кислоты, метансульфокислоты или галоидводородной кислоты.
3. Соединение по п.1, где
R1, R2, R3, R7 и R8 представляют собой водород,
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С1-С4-алкил, возможно замещенный одним или более атомами фтора или представляют собой -(CH2)m-OC(=O)-R6, где m означает целое число от 1 до 5 и R6 представляет собой С1-С7-алкил, C1-C5-алкокси или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,
Y представляет собой -О- или -N(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси, С1-С7-алкил,
Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:
где
X1 представляет собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляет собой С1-С7-алкил, С1-С5-алкокси, или представляет собой С6-С10-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, C1-С6-алкилом или С1-С4-алкокси, или представляет собой С1-С7-алкиламино, ди (С1-С7-алкил) амино, С3-С6-циклоалкиламино или структуру, где n означает целое число 1 или 2 и Y1 представляет собой О, СН2 или N-R (R представляет собой С1-С7алкил) и
X2 представляет собой водород, амино, X3 представляет собой водород или С1-С7-алкил, X4 представляет собой амино.
4. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, представляющей следующие соединения:
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 1);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 2);
({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 3);
3-[({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 4);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 5);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 6);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 9);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 10);
({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9H-пурин-9-ил) метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 11);
[(1-{[2-аминс-6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил) окси]метилфосфоновая кислота (соединение 15);
3-{[(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 16);
[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 17);
3-{[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 18);
({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 19);
3-[({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси) метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 20);
({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 21);
3-[({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 22);
({1-[(2-амино-6-этокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 23);
3-[({1-[(2-амино-6-этокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 24);
[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 31);
8,8-диметил-3-{[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил-циклопропил)окси]метил}-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 32);
[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 37);
3-{[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 38);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 45);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил) метил] циклопропил} окси) метилфосфонат (соединение 46);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 47);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси) метилфосфонат (соединение 48);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил] циклопропил}окси) метилфосфонат (соединение 49);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-диметиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 52);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-изопропиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 53);
бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 54);
бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 58);
бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 61);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 62);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 63);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 64);
[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 65);
{[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 66);
3-({[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 68);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 69);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 70);
бис{[(этоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 71);
бис{[(изобутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 72);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 74);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил 2-метилпропаноат (соединение 78);
3-({[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 79);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пирролидинил)-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил 1-пирролидинкарбоксилат (соединение 80);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пиперидинил)-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил 1-пиперидинкарбоксилат (соединение 81);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-(4-морфолинил)-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил 4-морфолинкарбоксилат (соединение 82);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 83);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 84);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 85);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-циклопентил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил циклопентанкарбоксилат (соединение 86);
3-({[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 87);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 88);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 89);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 90);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-циклопентил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфагепт-1-ил циклопентанкарбоксилат (соединение 91);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 92);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 93);
{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 95);
{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 96);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 97);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 98);
{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 99);
{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 100);
{[1-({2-амино-[6-(4-метилфенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 101);
({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 102);
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 103);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 105);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 106);
3-[({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 107);
3-({[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 108);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}-2-метилциклопропил)скси]метилфосфонат (соединение 109);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]-2-метилциклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 110);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}-{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 112);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 113);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2- метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 114);
бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 115);
бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 116);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}{[1-({2-амино-[6-(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 117);
3-({[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)-2-метилциклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 118);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 119);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 120);
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}амино)метилфосфоновая кислота (соединение 121);
[{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино]метилфосфоновая кислота (соединение 122);
[{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(этил)амино]метилфосфоновая кислота (соединение 125);
3-{({(1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил} (метил) амино]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 126);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}(метил)амино]метилфосфонат (соединение 127);
3-{[{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил} (этил) амино] метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4, 6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 129);
2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил] циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 138);
2-{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 139);
2-{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}этилфосфоновая кислота (соединение 140);
2-[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9H-пурин-9-ил}метил)циклопропил]этилфосфоновая кислота (соединение 141);
2-{1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 142);
2-{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 143);
2-{1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропилфосфоновая кислота (соединение 144);
3-(-2-{1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}пропил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 145);
({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 146);
({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 147);
({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 148);
3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 149);
3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 150);
3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 151);
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]-2,2-диметилциклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 152); и
бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}[(1-{[2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил]метил}-2,2-диметилциклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 153).
5. Соединение по п.1, где представляет собой одинарную связь, R1, R3, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, R2 представляет собой водород или метил, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой трет-бутилкарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил или 2,2,2-трифторэтил, Y представляет собой -О-, Q представляет собой
где X1 представляет собой водород, гидрокси, этокси, 4-метоксифенилтио или 4-нитрофенилтио, X2 представляет собой амино.
6. Способ получения соединения формулы (1), как определено в п.1, отличающийся тем, что соединение, представленное следующей формулой (2)
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 и Y являются такими, как определено в п.1, L представляет собой удаляемую группу, включающую метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси группу или галоген взаимодействует с соединением, представленным следующей формулой (3):
QH (3)
в которой Q является группой, определенной в п.1, с получением соединения формулы (1).
7. Способ получения соединения формулы (1), как определено в п.1, отличающийся тем, что соединение, представленное следующей формулой (9)
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и L являются такими, как описано в п.6, и R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой
возможно замещенный алкил, взаимодействует с соединением формулы (3)
QH (3)
в которой Q является группой, определенной в п.1,
с получением соединения, представленного следующей формулой (10)
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y, Q, R9 и R10 являются такими, как ранее описано, и полученное соединение формулы (10) гидролизуют в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения, представленного следующей формулой (1а):
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и Q являются такими, как выше описано, или
группы R4' и R5' вводят в соединение формулы (1а) с получением соединения, представленного следующей формулой (1b):
в которой R1, R2, R3, R7, R8, Y и Q являются такими, как описано выше, и R4' и R5' представляют собой R4 и R5, за исключением водорода, соответственно.
9. Применение ациклического нуклеозидфосфонатного производного формулы (1), его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера для лечения гепатита В.
10. Соединение по п.1, представляющее собой ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)-метилфосфоновую кислоту.
11. Соединение по п.1, представляющее собой({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновую кислоту.
12. Соединение по п.1, представляющее собой 3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2, 4, 6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат.
13. Применение ациклического нуклеозидфосфонатного производного формулы (1), его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера в получении лекарственного средства для лечения гепатита B.
14. Применение по п.13, где ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1) является ({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)-метилфосфоновая кислота.
15. Применение по п.13, где ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1) является ({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопролил}окси)метилфосфоновая кислота.
16. Применение по п.13, где ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1) является 3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил) метил] циклопропил}окси) метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20010003087 | 2001-01-19 | ||
KR2001/3087 | 2001-01-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003125372A RU2003125372A (ru) | 2005-01-20 |
RU2266294C2 true RU2266294C2 (ru) | 2005-12-20 |
Family
ID=36241797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003125372/04A RU2266294C2 (ru) | 2001-01-19 | 2002-01-18 | Новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли и способ получения этих соединений |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7157448B2 (ru) |
EP (1) | EP1358198B1 (ru) |
JP (1) | JP3959348B2 (ru) |
KR (1) | KR100441638B1 (ru) |
CN (1) | CN100347185C (ru) |
AR (1) | AR035933A1 (ru) |
AT (1) | ATE478887T1 (ru) |
AU (1) | AU2002230230B2 (ru) |
BR (1) | BR0206165A (ru) |
CA (1) | CA2433591C (ru) |
DE (1) | DE60237429D1 (ru) |
DK (1) | DK1358198T3 (ru) |
EG (1) | EG24382A (ru) |
ES (1) | ES2350197T3 (ru) |
HK (1) | HK1062017A1 (ru) |
MX (1) | MXPA03006001A (ru) |
MY (1) | MY141789A (ru) |
NZ (1) | NZ526632A (ru) |
PL (1) | PL212730B1 (ru) |
PT (1) | PT1358198E (ru) |
RU (1) | RU2266294C2 (ru) |
WO (1) | WO2002057288A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200304181B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2464272C2 (ru) * | 2006-11-24 | 2012-10-20 | Юнивесити Колледж Кардифф Кэнсалтэнтс Лимитед | Арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных средств для лечения вирусного гепатита с |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY141789A (en) | 2001-01-19 | 2010-06-30 | Lg Chem Investment Ltd | Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same. |
CA2440809A1 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Conforma Therapeutics Corp. | Methods for treating genetically-defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors |
EP2336133A1 (en) | 2001-10-30 | 2011-06-22 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
WO2004029064A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Lg Life Sciences Ltd. | (+)-trans-isomers of (1-phosphonomethoxy-2-alkylcyclopropyl) methyl nucleoside derivatives, process for the preparation of stereoisomers thereof, and use of antiviral agents thereof |
BRPI0414533A (pt) * | 2003-09-18 | 2006-11-07 | Conforma Therapeutics Corp | composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90 |
KR20050062940A (ko) * | 2003-12-19 | 2005-06-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 디이소프로필((1-((2-아미노-6-할로-9h-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법 |
KR20050062944A (ko) * | 2003-12-19 | 2005-06-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9h-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법 |
TW200533358A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Nucleoside phosphonate derivatives useful in the treatment of hiv infections |
KR101033290B1 (ko) * | 2004-07-02 | 2011-05-09 | 주식회사 엘지생명과학 | 다이아이소프로필((1-(하이드록시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트의 새로운 제조 방법 |
EP1831235B1 (en) | 2004-12-16 | 2013-02-20 | The Regents of The University of California | Lung-targeted drugs |
EP1869027A4 (en) * | 2005-03-30 | 2010-06-23 | Conforma Therapeutics Corp | ALKYNYL-PYRROLOPYRIMIDINES AND CORRESPONDING ANALOGS AS HSP90 INHIBITORS |
WO2007100837A2 (en) * | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Illumination Management Solutions, Inc. | An improved led device for wide beam generation |
US8434912B2 (en) * | 2006-02-27 | 2013-05-07 | Illumination Management Solutions, Inc. | LED device for wide beam generation |
CL2008000070A1 (es) * | 2007-01-17 | 2008-07-25 | Lg Life Sciences Ltd | Monosal del acido maleico (3-[({1-[(2-amino-9h-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3 lambda 5-fosfanon-1-il-pivalato; composicion farmaceutica que comprende a dicha monosal; y uso para el tratamiento del virus h |
EP2420239B1 (en) | 2007-04-13 | 2015-01-14 | Southern Research Institute | Clomipramine as anti-angiogenic agent |
CA2684214C (en) * | 2007-05-21 | 2012-04-17 | Illumination Management Solutions, Inc. | An improved led device for wide beam generation and method of making the same |
MX2011001685A (es) * | 2008-08-14 | 2011-08-17 | Cooper Technologies Co | Dispositivos de led para la generacion de dispersion amplia de haz. |
WO2010065663A2 (en) * | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Illumination Management Solutions, Inc. | An led replacement lamp and a method of replacing preexisting luminaires with led lighting assemblies |
CN102093422B (zh) | 2009-12-10 | 2015-02-25 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 |
CN102286026B (zh) * | 2010-06-18 | 2014-07-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 无环核苷酸类似物的盐及其晶型和药物组合物 |
NZ611438A (en) | 2010-12-10 | 2015-06-26 | Sigmapharm Lab Llc | Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs |
CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
RS57796B1 (sr) | 2013-03-15 | 2018-12-31 | Univ California | Diestri acikličnog nukleozid fosfonata |
CN104119385B (zh) * | 2014-07-24 | 2017-04-05 | 廖国超 | 核苷类似物的磷酸酯前药及其应用 |
SG11201701957XA (en) | 2014-09-15 | 2017-04-27 | Univ California | Nucleotide analogs |
CN106432330B (zh) * | 2015-08-11 | 2019-02-01 | 天津科伦药物研究有限公司 | Lb80380药物的中间体化合物及其制备方法和用途 |
EP3350191B9 (en) | 2015-09-15 | 2021-12-22 | The Regents of the University of California | Nucleotide analogs |
CN107849074A (zh) * | 2016-01-19 | 2018-03-27 | 四川海思科制药有限公司 | 一种核苷类似物的烷氧烷基酯前药及其应用 |
CN106977548A (zh) * | 2016-01-19 | 2017-07-25 | 四川海思科制药有限公司 | 倍司福韦复合物及其制备方法和用途 |
KR102623581B1 (ko) | 2016-07-18 | 2024-01-11 | 일동제약(주) | 항바이러스성 약물의 오로트산염, 이의 제조 방법 및 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물 |
CN108276443A (zh) * | 2017-01-06 | 2018-07-13 | 米文君 | 一种新的化合物及其用途 |
KR102096144B1 (ko) * | 2017-07-03 | 2020-04-01 | 주식회사 엘지화학 | 포스포네이트 뉴클레오사이드계 b형 간염 치료제 합성용 중간체 화합물의 연속식 제조방법 |
CN108997429B (zh) * | 2018-07-27 | 2020-10-30 | 广州粤美医药科技有限公司 | 一种制备贝西福韦的方法 |
CN113735863A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-12-03 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | Wee1抑制剂adavosertib的制备工艺 |
CN113880883A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-01-04 | 奥锐特药业股份有限公司 | 核苷类磷酸酯前药的制备方法 |
CN114560463B (zh) * | 2022-03-23 | 2023-10-20 | 福州大学 | 一种核壳结构的氮掺杂碳壳包裹碳化钼核微米球材料的制备方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1494321A (en) * | 1974-08-08 | 1977-12-07 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
US5688778A (en) * | 1989-05-15 | 1997-11-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nucleoside analogs |
GB8922076D0 (en) | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
US5177104A (en) | 1990-04-03 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids |
US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
DK0465297T3 (da) * | 1990-07-04 | 1996-02-19 | Merrell Pharma Inc | 9-Purinylphosphonsyre-derivater |
DK0481214T3 (da) * | 1990-09-14 | 1999-02-22 | Acad Of Science Czech Republic | Prolægemidler af phosphonater |
ES2139588T3 (es) * | 1991-03-05 | 2000-02-16 | Ajinomoto Kk | Derivado de ciclopropano. |
US5817647A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines |
ATE199906T1 (de) * | 1993-06-29 | 2001-04-15 | Mitsubishi Chem Corp | Phosphonat-nukleotid ester-derivate |
CA2171868A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Petr Alexander | Method for dosing therapeutic compounds |
WO1995022330A1 (en) | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
IT1270008B (it) | 1994-09-23 | 1997-04-16 | Ist Superiore Sanita | Derivati purinici ed 8-azapurinici atti al trattamento terapeutico dell'aids |
US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
US5874577A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Medichem Research, Inc. | Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof |
US5877166A (en) * | 1996-04-29 | 1999-03-02 | Sri International | Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents |
US5922695A (en) * | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
US5935946A (en) * | 1997-07-25 | 1999-08-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
TR200000398T2 (tr) | 1997-08-15 | 2000-07-21 | Medivir Ab | Hepatit B virüsü (HBV) retroviral ters transkriptaz ve DNA polimeraz inhibe edicilerini içeren antiviraller gibi nükleozidlerin analogları. |
MY141789A (en) | 2001-01-19 | 2010-06-30 | Lg Chem Investment Ltd | Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same. |
EP1490015B1 (en) * | 2002-03-15 | 2009-09-23 | Wayne State University | Novel 2-amino-9-((2-hydroxymethyl) cyclopropylidenemethyl) purines as antiviral agents |
WO2004029064A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Lg Life Sciences Ltd. | (+)-trans-isomers of (1-phosphonomethoxy-2-alkylcyclopropyl) methyl nucleoside derivatives, process for the preparation of stereoisomers thereof, and use of antiviral agents thereof |
-
2002
- 2002-01-16 MY MYPI20020143A patent/MY141789A/en unknown
- 2002-01-18 ES ES02711484T patent/ES2350197T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 PT PT02711484T patent/PT1358198E/pt unknown
- 2002-01-18 DE DE60237429T patent/DE60237429D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 WO PCT/KR2002/000086 patent/WO2002057288A1/en active IP Right Grant
- 2002-01-18 NZ NZ526632A patent/NZ526632A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 CN CNB028037774A patent/CN100347185C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 AU AU2002230230A patent/AU2002230230B2/en not_active Ceased
- 2002-01-18 PL PL373670A patent/PL212730B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 DK DK02711484.2T patent/DK1358198T3/da active
- 2002-01-18 BR BR0206165-1A patent/BR0206165A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 EP EP02711484A patent/EP1358198B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-18 MX MXPA03006001A patent/MXPA03006001A/es active IP Right Grant
- 2002-01-18 AT AT02711484T patent/ATE478887T1/de active
- 2002-01-18 JP JP2002557964A patent/JP3959348B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 US US10/450,780 patent/US7157448B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 KR KR10-2002-0003051A patent/KR100441638B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-01-18 RU RU2003125372/04A patent/RU2266294C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-18 CA CA002433591A patent/CA2433591C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-19 EG EG20020063A patent/EG24382A/xx active
- 2002-01-21 AR ARP020100197A patent/AR035933A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-05-29 ZA ZA200304181A patent/ZA200304181B/en unknown
-
2004
- 2004-04-29 HK HK04103052.5A patent/HK1062017A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-20 US US11/455,679 patent/US7605147B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-09 US US12/585,229 patent/US7723319B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
RYBAK R.J. et. al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. June 2000, p.1506-1511. ONISHI T. et.al. Tetrahedron Letters. 1999, 40, p.8845-8847. YOKOMATSU T. et.al. Tetrahedron. 2000, 56, p.7090-7108. * |
ГАЛЕГОВ Г.А. и др. Биоорг. химия. 1997, т.23, №11, с.906-909. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2464272C2 (ru) * | 2006-11-24 | 2012-10-20 | Юнивесити Колледж Кардифф Кэнсалтэнтс Лимитед | Арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных средств для лечения вирусного гепатита с |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2266294C2 (ru) | Новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли и способ получения этих соединений | |
AU2002230230A1 (en) | Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same | |
US8193167B2 (en) | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof | |
US20060052346A1 (en) | Nucleoside phosphonate derivatives useful in the treatment of HIV infections | |
JP2743099B2 (ja) | 炭素環状ヌクレオシドおよびヌクレオチド | |
JP2017031212A (ja) | ヌクレオチドアナログ | |
JPH04230694A (ja) | ホスホナート類のプロドラッグ | |
KR20020093824A (ko) | 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 | |
EP1866319A1 (en) | Phosphono-pent-2-en-1-yl nucleosides and analogs | |
HU225970B1 (en) | Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl-substituted alkenyl purine and pyrimidine derivatives, and pharmaceutical preparations containing them | |
US20060111324A1 (en) | (+)-Ttrans-isomers of (1-phosphonomethoxy-2-alkylcyclopropyl)methyl nucleoside derivatives, process for the preparation of stereoisomers thereof, and use of antiviral agents thereof | |
JP3172801B2 (ja) | 抗ウィルス剤としてのキラル2−(ホスホノメトキシ)プロピルグアニン | |
TWI323263B (en) | Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same | |
NZ325704A (en) | Nucleotide analogs | |
KR20070018868A (ko) | Hiv 감염 치료에 유용한 뉴클레오사이드 포스포네이트유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170119 |